JP2007230906A - N,n−ジメチルカルバモイルメチル4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬品の製造中間体として有用なN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの新規製造法を提供すること。
【解決手段】2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸とを塩基の存在下、水、もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で反応することを特徴とする、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法。本発明の方法は、高反応率で進行し、また反応後の後処理も簡便である。
【選択図】なし
【解決手段】2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸とを塩基の存在下、水、もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で反応することを特徴とする、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法。本発明の方法は、高反応率で進行し、また反応後の後処理も簡便である。
【選択図】なし
Description
本発明は医薬品の製造に有用な合成中間体であるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法に関する。
医薬品、例えば急性膵炎の治療薬であるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐(4‐グアニジノベンゾイルオキシ)フェニルアセテート・メタンスルフォン酸塩(以下、メシル酸カモスタット)の製造に用いられるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法としては、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸とを例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばアセトニトリルのような有機溶媒中で反応し、反応溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣を再結晶することで取得する方法が知られている(例えば特許文献1)。しかしながら反応に過剰量の4‐ヒドロキシフェニル酢酸を使用し、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドからの反応収率は58%である。また、反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、製造工程中にアセトニトリルの減圧濃縮工程を含むことから、廃液、排気といった観点からの環境への負荷が懸念されるものである。さらに、本反応を詳細に解析した結果、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート中の不純物として、式(II)で表されるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテートが含まれることが明らかとなった。
本発明者らは上記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、かかる2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドもしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸との縮合反応において、反応溶媒を水もしくは水と混合性のある有機溶媒との混合溶媒とすることで、高反応率でN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートが得られることを見出した。さらに驚くべきことに、反応混合物を冷却もしくは水で希釈して冷却するだけでN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートを結晶として取得することが可能であり、有機溶剤の減圧濃縮工程の回避に成功するとともに、環境に優しいN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法を確立することに成功した。
すなわち本発明は、以下のとおりである。
1)2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドもしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸とを塩基の存在下、水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で反応することを特徴とする、式(I)で表されるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法。
2)反応溶媒が水である前記1記載の方法。
3)塩基が3級アミンもしくは芳香族アミンである前記1記載の方法。
4)塩基が水酸化無機塩、炭酸塩、水酸化4級アンモニウム塩もしくはフッ化無機塩である前記1記載の方法。
5)反応生成物中に、下記物理化学的特性で特定される類縁物質を含有する前記1記載の方法。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ2,98、2.99、3.00、3.10 (each s,CH3),4.08,4.22,4.83(each s,CH2)
6)類縁物質の含有量が、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートに対して10質量%以下である前記1記載の方法。
7)反応混合液から直接又は反応液を水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒で希釈することでN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートを結晶化させることを特徴とする前記1記載の方法。
8)反応生成物中に、式(II)で表されるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテートが含まれないことを特徴とする前記1記載の方法。
1)2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドもしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸とを塩基の存在下、水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で反応することを特徴とする、式(I)で表されるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法。
3)塩基が3級アミンもしくは芳香族アミンである前記1記載の方法。
4)塩基が水酸化無機塩、炭酸塩、水酸化4級アンモニウム塩もしくはフッ化無機塩である前記1記載の方法。
5)反応生成物中に、下記物理化学的特性で特定される類縁物質を含有する前記1記載の方法。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ2,98、2.99、3.00、3.10 (each s,CH3),4.08,4.22,4.83(each s,CH2)
6)類縁物質の含有量が、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートに対して10質量%以下である前記1記載の方法。
7)反応混合液から直接又は反応液を水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒で希釈することでN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートを結晶化させることを特徴とする前記1記載の方法。
8)反応生成物中に、式(II)で表されるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテートが含まれないことを特徴とする前記1記載の方法。
本発明によれば、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸との縮合反応を水中、もしくは含水溶媒を用いて高反応率で進行させ、また反応後の後処理を簡便とすることで、廃液、排気といった観点からの環境負荷を低減させることができる。
本発明におけるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造は、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドと4‐ヒドロキシフェニル酢酸との縮合反応を塩基の存在下、水、もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒中で、高反応率で行うことができる。
2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドは4‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して1.0−2.0当量用いられるが、1.0−1.3当量が好適である。2当量以上の2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドの使用は反応時間の短縮効果があるが、化学経済的な観点からは好ましいものではない。
2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドは4‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して1.0−2.0当量用いられるが、1.0−1.3当量が好適である。2当量以上の2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド、もしくは2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドの使用は反応時間の短縮効果があるが、化学経済的な観点からは好ましいものではない。
本発明における水と相溶性のある有機溶媒としては、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、N,N−ジメチルフォルムアミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。水と相溶性のある有機溶媒は水に対して0.1〜1000容積パーセントが用いられる。反応に用いられる溶媒は4‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して10〜2000重量パーセントが用いられるが、30〜500重量パーセントが好適である。また、水と相溶性のある有機溶媒として4‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して1〜2当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンといった有機アミン類が用いられる場合、塩基は不要である。
本発明における塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンといった有機アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムといった水酸化無機塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムといった炭酸塩、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドといった水酸化4級アンモニウム塩、もしくは、フッ化カリウム、フッ化セシウムといったフッ化無機塩の使用が可能である。塩基は4‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して0.8〜3当量用いられるが、1〜1.3当量が好適である。
本発明の反応温度は反応が進行すれば特に限定するものではないが、40℃から反応に用いられる溶媒の沸点が好ましく、60〜95℃が好適である。また本発明の反応時間は反応が完結する時間であればよく、0.5〜24時間が好ましく、1〜8時間が好適である。
本発明の反応終了後の後処理は、反応液中に生じた結晶を濾取するだけでもよいが、好ましくは反応液を4‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して100〜2000重量%、好ましくは500〜1000重量%の水で希釈後、冷却することで取得率を向上させることが可能である。
本発明の反応温度は反応が進行すれば特に限定するものではないが、40℃から反応に用いられる溶媒の沸点が好ましく、60〜95℃が好適である。また本発明の反応時間は反応が完結する時間であればよく、0.5〜24時間が好ましく、1〜8時間が好適である。
本発明の反応終了後の後処理は、反応液中に生じた結晶を濾取するだけでもよいが、好ましくは反応液を4‐ヒドロキシフェニル酢酸に対して100〜2000重量%、好ましくは500〜1000重量%の水で希釈後、冷却することで取得率を向上させることが可能である。
このようにして得られたN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの純度であるが、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4−アセトキシフェニルアセテートを全く含んでおらず、先行技術(例えば特許文献1)に従って製造したサンプルと比較してより高純度品の医薬品製造に供される中間体であることが高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた分析結果から明らかとなった。また、本発明の方法によれば、反応生成物中に下記物理化学的特性を有する類縁物質が生成し、特段の精製を行わない限り、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート中に微量含まれていることが特徴である。類縁物質の量は、通常、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートに対して10重量%以下である。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ2,98、2.99、3.00、3.10 (each s,CH3),4.08,4.22,4.83(each s,CH2)
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ2,98、2.99、3.00、3.10 (each s,CH3),4.08,4.22,4.83(each s,CH2)
また、本発明の方法に従って製造したN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートは、後述の参考例4に示したように、メシル酸カモスタットへと変換できることが確認されている。
得られたN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートからメシル酸カモスタット(式(III))への変換は、特許文献1や特開2002−114755号公報に記載されているように、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートとグアニジノ安息香酸クロリド塩酸塩とを有機溶媒、例えばアセトニトリル中塩基、例えばピリジンの存在下で縮合することで可能である。また、特開平9−309873号公報、特開2004−284982号公報に記載されているように、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートとグアニジノ安息香酸とをジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくは水溶性エステル化剤、例えば2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム存在下で直接縮合してメシル酸カモスタットを得ることも可能である。
得られたN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートからメシル酸カモスタット(式(III))への変換は、特許文献1や特開2002−114755号公報に記載されているように、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートとグアニジノ安息香酸クロリド塩酸塩とを有機溶媒、例えばアセトニトリル中塩基、例えばピリジンの存在下で縮合することで可能である。また、特開平9−309873号公報、特開2004−284982号公報に記載されているように、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートとグアニジノ安息香酸とをジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくは水溶性エステル化剤、例えば2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム存在下で直接縮合してメシル酸カモスタットを得ることも可能である。
本発明の実施に用いられる2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドは下記非特許文献1に準じて、ジメチルアミン塩酸塩もしくはジメチルアミン水溶液と2−ブロモアセチルブロミドから合成できる。2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミドは非特許文献1に準じて合成できるが、市販品(例えばメルク社)をそのまま用いることも可能である。4‐ヒドロキシフェニル酢酸は市販品(例えば和光純薬工業株式会社)をそのまま用いることができる。
非特許文献1:ダブリュー、イー、ウエーバー(W.E.Weaver,et.al)ら、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソシアティー、1947年、69巻、515頁(J.Am.Chem.Soc.Vol.69,1947,515)
非特許文献1:ダブリュー、イー、ウエーバー(W.E.Weaver,et.al)ら、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソシアティー、1947年、69巻、515頁(J.Am.Chem.Soc.Vol.69,1947,515)
以下に本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
実施例中のHPLC(高速液体クロマトグラフィー)分析は以下の条件で行った。
カラム:YMCパックODS−AQ、AQ−312(ワイエムシー社製、6x150mm、充填剤5μm)
溶出液:アセトニトリル:水(0.5%トリフルオロ酢酸)=20:80、1mL/min.
検出:UV254nm
実施例中のHPLC(高速液体クロマトグラフィー)分析は以下の条件で行った。
カラム:YMCパックODS−AQ、AQ−312(ワイエムシー社製、6x150mm、充填剤5μm)
溶出液:アセトニトリル:水(0.5%トリフルオロ酢酸)=20:80、1mL/min.
検出:UV254nm
実施例1
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート、及び類縁物質の製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、34.08g、224mmol)、トリエチルアミン(分子量101.19、24.93g、246mmol)、2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量121.57、30.19g、248mmol)を水23mLに溶解し、80℃にて5時間攪拌した。反応液に水207mLを加え、5℃にて2時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、冷水70mLにて洗浄した。結晶を70℃にて通風乾燥し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート43.47g(分子量237.26、183mmol、82%)を取得した。母液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル50mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製(クロロフォルム:メタノール=85:15)し、類縁物質16mgを得た。
N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート
HPLC相対面積比:99.75%
1H−NMR(270MHz、CDCl3)δ2.92(s,3H),2.94(s,3H),3.64(s,2H),4.70(s,2H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),7.22(s,1H)
IR(KBr disk) 3150,1740,1650,1610,1595,1520,1455,1130,1050cm−1
FAB−MS;m/z=238(M++1)
類縁物質
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ2,98、2.99、3.00、3.10(each s,CH3),4.08,4.22,4.83(each s,CH2),
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート、及び類縁物質の製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、34.08g、224mmol)、トリエチルアミン(分子量101.19、24.93g、246mmol)、2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量121.57、30.19g、248mmol)を水23mLに溶解し、80℃にて5時間攪拌した。反応液に水207mLを加え、5℃にて2時間攪拌し、析出した結晶を濾取し、冷水70mLにて洗浄した。結晶を70℃にて通風乾燥し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート43.47g(分子量237.26、183mmol、82%)を取得した。母液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル50mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製(クロロフォルム:メタノール=85:15)し、類縁物質16mgを得た。
N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート
HPLC相対面積比:99.75%
1H−NMR(270MHz、CDCl3)δ2.92(s,3H),2.94(s,3H),3.64(s,2H),4.70(s,2H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),7.22(s,1H)
IR(KBr disk) 3150,1740,1650,1610,1595,1520,1455,1130,1050cm−1
FAB−MS;m/z=238(M++1)
類縁物質
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ2,98、2.99、3.00、3.10(each s,CH3),4.08,4.22,4.83(each s,CH2),
実施例2
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、1.52g、10mmol)、水酸化ナトリウム(分子量40、0.41g、10.25mmol)、2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量121.57、1.34g、11mmol)を水10mLに溶解し、60℃にて8時間攪拌した。反応液を5℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、冷水10mLにて洗浄した。結晶を60〜70℃にて通風乾燥し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート0.95g(分子量237.26、4.0mmol、40%)を取得した。
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、1.52g、10mmol)、水酸化ナトリウム(分子量40、0.41g、10.25mmol)、2‐クロロ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量121.57、1.34g、11mmol)を水10mLに溶解し、60℃にて8時間攪拌した。反応液を5℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、冷水10mLにて洗浄した。結晶を60〜70℃にて通風乾燥し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート0.95g(分子量237.26、4.0mmol、40%)を取得した。
実施例3
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、18.40g、121mmol)、トリエチルアミン(分子量101.19、12.20g、121mmol)、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量166.02、22.00g、133mmol)を水16mLに溶解し、80℃にて7時間攪拌した。反応液に水143mLを加え、5℃にて2時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。結晶を40℃にて減圧乾燥し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート10.20g(分子量237.26、43mmol、36%)を取得した。
HPLC相対面積比:99.48%
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、18.40g、121mmol)、トリエチルアミン(分子量101.19、12.20g、121mmol)、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量166.02、22.00g、133mmol)を水16mLに溶解し、80℃にて7時間攪拌した。反応液に水143mLを加え、5℃にて2時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。結晶を40℃にて減圧乾燥し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート10.20g(分子量237.26、43mmol、36%)を取得した。
HPLC相対面積比:99.48%
比較例1
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、32.20g、212mmol)、トリエチルアミン(分子量101.19、28.90g、286mmol)、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量166.02、27.00g、163mmol)をアセトニトリル407mLに溶解し、7時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水212mLを加え、12時間冷却した。析出した結晶を濾取し、結晶を40℃にて減圧乾燥することで、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート19.10g(分子量237.26、81mmol、49%)を取得した。このようにして得られたN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートを下記のHPLC条件で分析した結果、HPLC相対面積比として約6%の式(II)で表されるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテートが含まれていた。
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(分子量152.15、32.20g、212mmol)、トリエチルアミン(分子量101.19、28.90g、286mmol)、2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド(分子量166.02、27.00g、163mmol)をアセトニトリル407mLに溶解し、7時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水212mLを加え、12時間冷却した。析出した結晶を濾取し、結晶を40℃にて減圧乾燥することで、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート19.10g(分子量237.26、81mmol、49%)を取得した。このようにして得られたN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートを下記のHPLC条件で分析した結果、HPLC相対面積比として約6%の式(II)で表されるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテートが含まれていた。
カラム:YMCパックODS−A、A−312(ワイエムシー社製、6x150mm、充填剤5μm)
溶出液:メタノール:水(0.1%1−ラウリル硫酸ナトリウム):水(0.5%1−ヘプタンスルフォン酸ナトリウム):酢酸=540:200:20:1、1mL/min.
検出:UV254nm
参考例1
[2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドの製造]
50%ジメチルアミン水溶液200g(2.22mol)を冷却し、2−ブロモアセチルブロミド179g(0.89mol)のクロロフォルム100mL溶液を反応温度が20℃を超えないように加えた。反応液をクロロフォルム100mLで2回抽出し、減圧濃縮後、残渣を真空蒸留(390−540Pa)し、77.5〜80℃の留分として2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド23g(0.14mol、16%)を得た。
EI−MS;m/z=165、167(M+、1:1)
[2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミドの製造]
50%ジメチルアミン水溶液200g(2.22mol)を冷却し、2−ブロモアセチルブロミド179g(0.89mol)のクロロフォルム100mL溶液を反応温度が20℃を超えないように加えた。反応液をクロロフォルム100mLで2回抽出し、減圧濃縮後、残渣を真空蒸留(390−540Pa)し、77.5〜80℃の留分として2‐ブロモ‐N,N‐ジメチルアセトアミド23g(0.14mol、16%)を得た。
EI−MS;m/z=165、167(M+、1:1)
参考例2
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテートの製造]
N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート(分子量237.26、0.10g、0.42mmol)をピリジン1mL、無水酢酸1mLに溶解し、20℃にて24時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン20mLに溶解し減圧濃縮した。この操作を2回繰り返し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテート0.12g(分子量279.30、0.43mmol、100%)を得た。
FAB−MS;280(M++1)
[N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテートの製造]
N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート(分子量237.26、0.10g、0.42mmol)をピリジン1mL、無水酢酸1mLに溶解し、20℃にて24時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン20mLに溶解し減圧濃縮した。この操作を2回繰り返し、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐アセトキシフェニルアセテート0.12g(分子量279.30、0.43mmol、100%)を得た。
FAB−MS;280(M++1)
参考例3
[4‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩の製造]
4‐グアニジノ安息香酸・塩酸塩(分子量215.64、6.45g、29.9mmol)をトルエン15mL、オキシ塩化リン9mL(分子量153.33、14.8g、96.6mmol)に懸濁し、90℃にて5時間反応した。反応液を15℃まで冷却後、結晶を濾取し、4‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩3.51g(分子量234.09、15.0mmol、50%)を得た。
[4‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩の製造]
4‐グアニジノ安息香酸・塩酸塩(分子量215.64、6.45g、29.9mmol)をトルエン15mL、オキシ塩化リン9mL(分子量153.33、14.8g、96.6mmol)に懸濁し、90℃にて5時間反応した。反応液を15℃まで冷却後、結晶を濾取し、4‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩3.51g(分子量234.09、15.0mmol、50%)を得た。
参考例4
[メシル酸カモスタットの合成]
実施例1で得られるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート(分子量237.26、4.74g、20.0mmol)と参考例4で得られる4‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩(分子量237.26、4.81g、20.5mmol)をアセトニトリル20mLに懸濁し、ピリジン(分子量79.10、1.98g、25.0mmol)をアセトニトリル5mLに溶解した溶液を加え、20℃にて26時間反応した。反応混合物を50℃とし、ピリジン(分子量79.10、2.00g、25.3mmol)、メタンスルフォン酸(分子量96.10、2.50g、26.0mmol)を、アセトニトリル10mLを用いて溶液として加え、20℃まで冷却後、24時間攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾別し、母液の半量を減圧濃縮した。残渣を2−プロパノールに溶解し、不溶物を除去した溶液にメシル酸カモスタットの結晶を少量加えて24時間攪拌し、析出した結晶を濾取後、減圧下に乾燥し、メシル酸カモスタット1.36g(分子量494.53、2.8mmol、28%)を得た。
1H−NMR(270MHz、DMSO−d6)δ2.38(s,3H),2.82(s,3H),2.91(s,3H),3.82(s,2H),4.81(s,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.79(s,4H),8.16(d,J=8.5Hz, 2H),10.17(s,1H).
[メシル酸カモスタットの合成]
実施例1で得られるN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテート(分子量237.26、4.74g、20.0mmol)と参考例4で得られる4‐グアニジノ安息香酸クロリド・塩酸塩(分子量237.26、4.81g、20.5mmol)をアセトニトリル20mLに懸濁し、ピリジン(分子量79.10、1.98g、25.0mmol)をアセトニトリル5mLに溶解した溶液を加え、20℃にて26時間反応した。反応混合物を50℃とし、ピリジン(分子量79.10、2.00g、25.3mmol)、メタンスルフォン酸(分子量96.10、2.50g、26.0mmol)を、アセトニトリル10mLを用いて溶液として加え、20℃まで冷却後、24時間攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾別し、母液の半量を減圧濃縮した。残渣を2−プロパノールに溶解し、不溶物を除去した溶液にメシル酸カモスタットの結晶を少量加えて24時間攪拌し、析出した結晶を濾取後、減圧下に乾燥し、メシル酸カモスタット1.36g(分子量494.53、2.8mmol、28%)を得た。
1H−NMR(270MHz、DMSO−d6)δ2.38(s,3H),2.82(s,3H),2.91(s,3H),3.82(s,2H),4.81(s,2H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.79(s,4H),8.16(d,J=8.5Hz, 2H),10.17(s,1H).
本発明により、高反応率で反応後の後処理が簡便なN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法が提供される。N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートは医薬品の製造に有用な合成中間体である。
Claims (8)
- 反応溶媒が水である請求項1記載の方法。
- 塩基が3級アミンもしくは芳香族アミンである請求項1記載の方法。
- 塩基が水酸化無機塩、炭酸塩、水酸化4級アンモニウム塩もしくはフッ化無機塩である請求項1記載の方法。
- 反応生成物中に下記物理化学的特性で特定される類縁物質を含有する請求項1記載の方法。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ2,98、2.99、3.00、3.10 (each s,CH3),4.08,4.22,4.83(each s,CH2) - 類縁物質の含有量が、N,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートに対して10重量%以下である請求項1記載の方法。
- 反応混合液から直接又は反応液を水もしくは水と相溶性のある有機溶媒との混合溶媒で希釈することでN,N−ジメチルカルバモイルメチル 4‐ヒドロキシフェニルアセテートを結晶化させることを特徴とする請求項1記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006054333A JP2007230906A (ja) | 2006-03-01 | 2006-03-01 | N,n−ジメチルカルバモイルメチル4‐ヒドロキシフェニルアセテートの製造法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN113683534A (zh) * | 2020-05-18 | 2021-11-23 | 天津药物研究院有限公司 | 甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途 |
-
2006
- 2006-03-01 JP JP2006054333A patent/JP2007230906A/ja active Pending
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