CN101993463A - 一种卡培他滨及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及卡培他滨及其中间体的制备方法,通过改变5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物与氯甲酸正戊酯合成式I化合物的反应条件,发现其在碳酸氢盐做碱条件下,原料转化率高、副反应少;同时申请人研究发现,采用了碘取代和羟基保护后的肌苷反应从而制得5-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖,简化了后处理过程,提高了收率。5-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖是合成式I化合物的原料,而式I化合物又是卡培他滨的重要中间体,本发明中整个卡培他滨合成工艺收率高、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域,尤其是涉及一种卡培他滨及其中间体的制备方法。
背景技术
卡培他滨(商品名:希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物,是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂,其本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶,它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化,从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害,对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。
由于卡培他滨的药物用途及其较好的疗效,卡培他滨的合成工艺研究近年来成为了研究热点。其中研究最广泛的是以5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物为原料合成卡培他滨,如朱仁发等[合成化学,2008,第16卷,第1期,120-122],总收率53%(以5-氟胞嘧啶为准):
陈越磊等[中国药物化学杂志,2004,277-279]
以上现有技术工艺涉及到有毒的气体和原料,而且申请人在考察5’-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸戊酯进行反应时发现利用现有技术中普遍采用的吡啶做碱,不但收率低,而且副产物很多,后处理困难,这也造成了卡培他滨制备的高成本。
现有技术WO2008/09245A中制备5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物的重要原料5’-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖的反应式如下:
在该专利实施例1中公开了制备中间产物5-碘代-5-脱氧肌苷,收率为90%,纯度>98%。但申请人根据该现有技术WO2008/09245A1中的方法不保护羟基,进行碘代反应,在后处理中发现大部分产物为三苯基氧膦和三苯基膦,碘代产物收率仅为35%左右(本发明实施方式中1.3参比实施例)。而且现有技术[J.Med.Chem.,2007,50(22),5463-5470;J.Org.Chem.,1988,53(21),5046-5050;Org.Biomol.Chem.,2006,4,2898-2905]中类似化合物上碘的后处理都是过柱纯化,不适合工业化生产。为了提高5-碘代-5-脱氧肌苷的收率、提高纯度、简化后处理过程,申请人经过大量的实验研究发现碘代后立即进行羟基保护不但能提高5-碘代-5-脱氧肌苷的收率,提高其纯度,而且大大简化了后处理过程。
发明内容
本发明所解决的技术问题之一是寻找一种5’-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸正戊酯反应充分、副产物少的反应条件。
本发明所解决的另一个技术问题是提供一种收率高、成本低的卡培他滨的制备工艺。
因此,为了解决上述技术问题,本发明采用的技术方案如下:
本发明一方面提供了一种以式III化合物与氯甲酸正戊酯为原料制备式I化合物的方法,其特征在于将式III化合物溶于有机溶剂中,加入碳酸氢盐后加热回流,滴加含有氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液,反应完全后加水将有机层洗至中性,水层用有机溶剂萃取,合并有机层,旋干;其中所述的碳酸氢盐优选自碳酸氢钠或碳酸氢钾;所述的有机溶剂优选自1,2-二氯乙烷、丁酮、四氢呋喃,更优选自1,2-二氯乙烷;所述的式III化合物优选自由5-氟胞嘧啶和式II化合物反应制备。
其中R为甲基或苯基
其中式II化合物的制备方法优选自将式VI肌苷依次进行卤素取代和羟基保护转化成式V化合物,然后经还原、脱糖苷基;
其中X为I、Br
这里的式V化合物的合成优选自将式VI肌苷、三苯基膦加入吡啶中,冰浴下缓慢加入碘或NBS,反应完全后旋蒸除去部分溶剂,冰浴下滴加乙酸酐,室温反应完全后加入乙酸乙酯,析出固体后过滤,滤液用饱和硫代硫酸钠的氯化钠溶液洗涤后干燥,旋蒸除去溶剂后将所得物质用乙酸乙酯溶解,冷却析晶。
本发明再一方面提供一种合成卡培他滨的方法,其特征在于含有以下步骤:
1)式VI肌苷溶于吡啶,加入三苯基膦,冰浴下加入碘或NBS,反应完全后旋蒸除去部分溶剂,冰浴下滴加乙酸酐,室温反应完全后加入乙酸乙酯,析出固体后过滤,滤液除去未反应的碘后干燥,旋蒸除去溶剂、乙酸乙酯重结晶得V化合物;式V化合物经还原、脱糖苷基得5-脱氧-2,3,4-三-O-乙酰基-D-核糖;
2)将5-氟胞嘧啶、六甲基胺烷(HMDS)加入到甲苯中,回流至溶清,反应完全后,加入5-脱氧-2,3,4-三-O-乙酰基-D-核糖、二氯甲烷,冰浴下滴加含有无水SnCl4的二氯甲烷溶液,反应完全后用NaHCO3调pH值到8,加入硅藻土搅拌后过滤,水层用二氯甲烷萃取,合并有机相,旋掉溶剂后得式III化合物;
3)将式III化合物溶于有机溶剂中,加热回流后加入碳酸氢盐,滴加含有氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液,反应完全后加水将有机层洗至中性,水层用有机溶剂萃取,合并有机层,旋干得式I化合物,式I化合物经脱羧反应后得卡培他滨。
本发明与现有技术相比,其优点在于:
1、5’-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸正戊酯反应充分、副产物少、收率高。
2、5’-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖(式II)的合成中,采用了碘取代和羟基保护制得较纯的式V化合物,简化了后处理过程,提高了式II化合物的收率。
3、整个卡培他滨合成工艺收率高、工艺简单可操作。
具体实施方式
本发明实施例给出了完整的合成卡培他滨的工艺,但本发明并不限于该具体实施方式。
1、2’,3’-二-O-乙酰基-5’-卤素-肌苷的合成
1.12’,3’-二-O-乙酰基-5’-碘-肌苷的合成
将80g(298mmol)式VI肌苷、86g(328mmol)三苯基膦(TPP)加入400ml吡啶中,冰浴中放置半小时后分批缓慢加入101.5g(400mmol)碘,自然升温反应过夜,反应完全后旋掉部分溶剂,冰浴中放置半小时后,滴加50ml含有67g(656mmol)乙酸酐的吡啶溶液,升至室温过夜,反应完全后加入乙酸乙酯,析出固体,过滤,滤液用饱和硫代硫酸钠的氯化钠溶液洗涤,干燥,旋掉溶剂,加少量乙酸乙酯溶解,冷却析晶,过滤得白色固体114g,收率83%。TLC:式V-a化合物的Rf为0.46(CH2Cl2∶CH3OH=12∶1);
式V-a化合物1H-NMR(CDCl3)δ:2.08(s,3H),2.16(s,3H),3.52~3.58(m,2H),4.29(m,1H),5.53(t,1H),5.95(t,1H),6.15(d,1H),8.16(d,2H)。
1.2制备2’,3’,-二-O-乙酰基-5’-溴-肌苷的合成
将20g(75mmol)式VI肌苷、29g(112mmol)三苯基膦(TPP)加入100ml吡啶中,冰浴中放置半小时后分批缓慢加入150ml含有20g(112mmol)NBS的吡啶溶液,自然升温反应过夜,反应完全后旋掉部分溶剂,冰浴放置半小时后,滴加15ml含有23g(225mmol)乙酸酐的吡啶溶液,升至室温过夜,反应完全后加入乙酸乙酯,析出固体,过滤,滤液用饱和硫代硫酸钠的氯化钠溶液洗涤,干燥,旋掉溶剂,加少量乙酸乙酯溶解,冷却析晶,过滤得白色固体25g,收率81%。
TLC:式V-b化合物的Rf为0.45(CH2Cl2∶CH3OH=12∶1);
式V-b化合物1H-NMR(CDCl3)δ:2.15(s,6H),4.37~4.47(d,2H),4.43(m,1H),5.60(t,1H),5.87(t,1H),6.15(d,1H),8.00(s,1H),8.14(s,1H)。
1.3参比实施例(WO2008/09245A1中实施例1)
20g(75mmol)肌苷与催化剂18.0g咪唑和26.0g三苯基膦加入120mlDMF中搅拌,油浴加热,反应温度控制在80-120℃,分批加入碘24.0g,反应6小时,TLC检测反应结束后加入30ml甲醇中和,搅拌半小时,加入100ml8%的亚硫酸饱和氯化钠溶液,搅拌半小时,静置,冷冻析晶,过滤,滤饼TLC,全部是三苯基氧膦(Rf:0.85)和三苯基膦(Rf:0.95)。向滤液中再次加入8%亚硫酸饱和氯化钠溶液,静置析晶过夜,过滤,滤饼为产物和少量三苯基氧膦,滤液中TLC显示有大量的式V-a化合物(Rf:0.60)。用乙酸乙酯萃取滤液2次,无水硫酸钠干燥,旋掉溶剂后加入少量水,析出白色固体,TLC为产物和少量三苯基氧膦,式V-a化合物的粗收率为35%。
注:TLC展开体系CH2Cl2∶CH3OH=6∶1。
2、5-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖的合成
将10g(21.64mmol)式V-a化合物2’,3’-二-O-乙酰基-5’-碘-肌苷溶于400ml甲醇中,加入4.38g(43.27mmol)三乙胺和0.5g Pd/C(含量10%),通入氢气,室温反应过夜。反应完全后过滤,滤液旋干得固体产物。将产物、醋酸、乙酸酐加入反应瓶中,加热至75℃反应4小时,加入催化量的(0.17~0.34g,1~2mmol)对甲苯磺酸,继续反应2小时,反应完全后过滤,滤液用乙酸乙酯萃取3次,饱和食盐水洗,干燥,过滤,旋掉部分溶剂,冷却析晶得白色固体,收率:78%。
TLC:式II化合物的Rf为0.50(CH2Cl2∶CH3OH=12∶1);
式II化合物1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(t,3H),2.06~2.10(t,9H),4.22~4.31(m,1H),5.09(t,1H),5.32(t,1H),6.10(s,1H)。
2.2用式V-b化合物2’,3’-二-O-乙酰基-5’-溴-肌苷9.0g(21.64mmol)替代2.1中的式V-a化合物2’,3’-二-O-乙酰基-5’-碘-肌苷,式II化合物的收率:63%(63%是从肌苷算起,如果从V-b算,2.1反应式收率为77.8%)。
3、2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的合成(参照Bioorg.Med.Chem.8(2000)1697-1706)
将30g(232mmol)5-氟胞嘧啶、37.49g(232mmol)六甲基胺烷(HMDS)、加入到120ml甲苯中,回流3小时后旋蒸除去甲苯,加入69.5g(267mmol)5-脱氧-2,3,4-三-O-乙酰基-D-核糖(式II)、350ml二氯甲烷,冰浴下滴加35ml含有73g(279mmol)无水SnCl4的二氯甲烷溶液,自然升至室温,反应完全后将反应液加入500ml含有118g(1405mmol)NaHCO3的水溶液调pH值到8,加入硅藻土后搅拌2小时,过滤,水层用二氯甲烷萃取2次,合并有机相,旋掉溶剂,得式III-a化合物的粗品。
TLC:式III-a化合物的Rf为0.28(CH2Cl2∶CH3OH=12∶1)。
HPLC的色谱条件:
流动相:乙腈∶甲醇∶磷酸盐缓冲液(PH6.7)=3∶1∶3。
柱子:kromasil C1825cm。
保留时间:3.0min(式III-a化合物的)。
异丙醇重结晶后:HPLC纯度98.22%;熔点:191.5-192.2℃。
4、式I化合物的合成
4.12’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷(式I-a)的合成
将第3步中制得式III-a的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-胞苷加入到550ml 1,2-二氯乙烷中制成溶液,向其中加入25g(300mmol)NaHCO3,加热至回流后,缓慢滴加50ml含有45g(300mmol)氯甲酸正戊酯的1,2-二氯乙烷溶液,滴加时间大于0.5小时,回流条件下反应完全(TLC监测反应)后加水将有机层洗至中性,水层用200ml二氯甲烷萃取1次,合并有机层,旋干得粗品114g。
HPLC条件同第3步。HPLC保留时间:10.3min(式I-a化合物)。HPLC纯度:96.65%。
TLC:式I-a化合物的Rf为0.43(CH2Cl2∶CH3OH=15∶1)。
4.22’,3’-二-O-苯甲酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷(式I-b)的合成
用1.14g(2.60mmmol)的2’,3’-二-O-苯甲酰基-5’-脱氧-5-氟-胞苷(式III-b)替换4.1中2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-胞苷(式III-a)粗品,得到2’,3’-二-O-苯甲酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷(式I-b)1.34g,粗品收率为94.5%。
4.3不同碳酸氢盐和溶剂条件下合成2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷
用表1中的条件替换4.1中的相应的条件,其他条件不变
表1
4.4不同碱存在条件下,2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(式III-a)与氯甲酸正戊酯反应情况对比,由表2的结果可知,2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(式III-a)与氯甲酸正戊酯在除碳酸氢盐外的其他碱条件下进行反应,不但副产物多,而且反应不完全,容易造成后处理困难,也会因此影响反应的总收率。
表2
注1:杂质情况相同,杂质1:Rf为0.58(CH2Cl2∶CH3OH=40∶1);杂质2:Rf为0.44(CH2Cl2∶CH3OH=40∶1)
注2:杂质Rf为0.45(CH2Cl2∶CH3OH=40∶1)
5、卡培他滨的合成
将4.1中制得的114g粗品溶于500ml 95%乙醇,冰浴下缓慢滴加50ml含有16.7g(417mmol)NaOH的水溶液,反应完全后,醋酸调节pH值到6,旋掉乙醇,加入400ml二氯甲烷和200ml水,搅拌均匀后分出有机层,分别用150ml饱和食盐水洗2次,水层再分别用200ml二氯甲烷萃取2次,合并有机层,无水硫酸钠干燥至澄清透明,旋掉溶剂,得粗品91.4g。
91.4g粗品用470ml乙酸乙酯重结晶,过滤、干燥得56.7g白色固体。
总收率为67.9%(以5-氟胞嘧啶为准)。
TLC:卡培他滨的Rf为0.28(CH2Cl2∶CH3OH=12∶1);
HPLC条件同第3步,保留时间:4.2min(卡培他滨),纯度:99.80%;
卡培他滨的熔点:119.4-120.5℃。
卡培他滨1H-NMR(CDCl3)δ:0.89~0.93(t,3H),1.34~1.40(m,7H),1.69~1.73(t,2H),2.38(brs,2H),3.93(s,1H),4.19~4.24(m,3H),4.34(m,1H),5.65(s,1H),7.83(s,1H),10.12(s,1H)。
用4.2中的制得的式I-b的粗品替换5.1中的4.1中制得式I-a的粗品,其他条件不变,制得卡培他滨0.81g,乙酸乙酯重结晶、过滤、干燥后得0.69g白色固体。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、丁酮、四氢呋喃。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的式III化合物是由5-氟胞嘧啶和式II化合物反应制得。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述的式II化合物的制备方法为将式VI肌苷依次进行卤素取代和羟基保护转化成式V化合物,然后经还原、脱糖苷基。
其中X为碘或溴
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于式V化合物的合成工艺为将式VI肌苷、三苯基膦加入吡啶中,冰浴下缓慢加入碘或NBS,反应完全后旋蒸除去部分溶剂,冰浴下滴加乙酸酐,室温反应完全后加入乙酸乙酯,析出固体后过滤,滤液用饱和硫代硫酸钠的氯化钠溶液洗涤后干燥,旋蒸除去溶剂后将所得物质用乙酸乙酯溶解,冷却析晶。
8.一种卡培他滨的制备方法,其特征在于包含以下反应步骤:
1)式VI肌苷溶于吡啶,加入三苯基膦,冰浴下加入碘或NBS,反应完全后旋蒸除去部分溶剂,冰浴下滴加乙酸酐,室温反应完全后加入乙酸乙酯,析出固体后过滤,滤液除去未反应的碘后干燥,旋蒸除去溶剂、乙酸乙酯重结晶得V化合物;式V化合物经还原、脱糖苷基得5-脱氧-2,3,4-三-O-乙酰基-D-核糖;
2)将5-氟胞嘧啶、六甲基胺烷(HMDS)加入到甲苯中,回流至溶清,反应完全后,加入5-脱氧-2,3,4-三-O-乙酰基-D-核糖、二氯乙烷,冰浴下滴加含有无水SnCl4的二氯乙烷溶液,反应完全后用NaHCO3调pH值到8,加入硅藻土搅拌后过滤,水层用二氯乙烷萃取,合并有机相,旋掉部分溶剂后得式III化合物;
3)将式III化合物溶于有机溶剂中,加热回流后加入碳酸氢盐,滴加含有氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液,反应完全后加水将有机层洗至中性,水层用有机溶剂萃取,合并有机层,旋干得式I化合物,式I化合物经脱羧反应后得卡培他滨。
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