CN102993253A - 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的方法,所述方法包括:采用能分离重复使用多次的高分子负载路易斯酸催化1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖与双硅烷化的5-氟胞嘧啶发生糖基化反应,反应液经分离、提纯制得高纯度的卡培他滨重要中间体2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。本方法中催化剂性能稳定、高效,易从反应体系中分离、无污染,立体选择性单一,反应液中α型异构体含量小于1.4%,可通过重结晶除去,产品光学纯度可达99.6%,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工中间体合成技术领域,具体涉及一种医药中间体2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,这种中间体用于制备抗肿瘤药物卡培他滨等。
背景技术
卡培他滨(capecitabine)化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷,是由罗氏(Roche)制药公司研发的口服核苷类抗肿瘤药物。临床上主要用于治疗转移性结肠直肠癌、乳腺癌、结肠癌以及胃癌等恶性肿瘤。由于卡培他滨上市以来抗癌谱宽、不良反应少,因而具有广阔的市场前景。2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷是合成核苷类抗肿瘤药卡培他滨的重要中间体。
现有的技术中,2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法主要有以下几种:
Drugs of the Future 1996,21(4),358中报道了以5’-脱氧-5-氟胞苷为原料,与乙酸酐直接发生乙酰化反应制备2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的方法,如下反应式所示:
在上述反应中,原料5’-脱氧-5-氟胞苷制备方法繁琐复杂,而且生产成本较高,不适合工业化生产的条件。
以1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖作为原料,与硅烷化的5-氟胞嘧啶在路易斯酸的催化下发生糖基化反应,是制备2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的主要方法,其中,四氯化锡作为路易斯酸催化剂最为常见(US2008300399、US5453497、 CN1035675、Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000,8(7),1697、Nuclear Medicinal and Bioiogy 2004,31(8),1033),如下反应式所示:
在上述反应中,首先用六甲基二硅胺烷对5-氟胞嘧啶进行硅烷化保护,再在四氯化锡催化下与1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖发生反应生成2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。四氯化锡在空气中强烈水解,腐蚀性极强,属于危险化学品,对环境以及操作人员伤害较大,在工业生产上有一定的操作难度,而且产品收率较低,质量差,难以直接重结晶得到符合要求的目标产物。
使用Me3SiCl-NaI作为催化剂直接催化1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖与5-氟胞嘧啶的反应也有报道(US5472949、CN1035617、US2009020754),如下反应式所示:
中国专利CN201010154873报道了无水氯化锌替代二氯化锡作为路易斯酸催化剂的方法,如下反应式所示:
此外,美国专利US7365188报道了三氟甲磺酸作为路易斯酸催化剂催化1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖与硅烷化保护的5-氟胞嘧啶的反应,如下反应式所示:
由于三氟甲磺酸价格昂贵且毒性较大,导致生产成本较高,对环境伤害较大,因此该方法在工业化生产中没有实用性价值。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明的目的在于提供一种高纯度的卡培他滨重要中间体2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的化学制备方法。首先,使用N,N-二甲基甲酰胺作为添加剂促进5-氟胞嘧啶的双硅烷化保护;其次,提供一种稳定、高效,易从反应体系中分离、无污染,反应立体选择性单一的高分子路易斯酸催化剂,优化2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的合成工艺,适合工业化生产。
所述的一种2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述方法包括:以能分离重复使用多次的高分子负载路易斯酸为催化剂,使1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖与双硅烷化的5-氟胞嘧啶发生糖基化反应,得到的反应液经分离、提纯制得卡培他滨重要中间体2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。
所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂为高分子负载四氯化钛、高分子负载四氯化锡、高分子负载三氯化铁、高分子负载氯化锌、高分子负载氯化镍、高分子负载氯化铜中的任意一种。
所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂能分离重复使用,分离重复使用方法为将反应完成后过滤的滤渣用水、乙醇洗涤,烘干后直接用于反应,其重复使用至少18次。
所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷发生双硅烷化反应,反应中使用添加剂N,N-二甲基甲酰胺促进5-氟胞嘧啶的双硅烷化保护。
所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷的投料摩尔比为1:1~3。
所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶的质量与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.05~2。
所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶与1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖的投料摩尔比为1:0.8~1.2。
所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶与高分子负载路易斯酸催化剂的投料质量比为1:0.1~2。
其制备路线如下式所示:
通过采用上述技术,与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
1)本发明使用添加剂N,N-二甲基甲酰胺促进5-氟胞嘧啶的双硅烷化保护,缩短反应的时间,减少了反应体系中的杂质,降低了后续操作的难度;
2)本发明提供的催化剂性能稳定、高效,易从反应体系中分离、无污染、反应立体选择性单一,可重复多次使用,避免了价格昂贵、高毒性催化剂的使用,降低了生产成本,减小了对环境的伤害;
3)本发明选用的催化剂立体选择性单一,反应液中α型异构体含量可小于1.4%,且重结晶可以直接除去,产品光学纯度可达99.6%,适合工业化生产。
具体的实施方式
下面结合具体的实施案例对本发明进一步描述。应该理解为,本发明实施案例的制备方法仅用于说明本发明,而不是对本发明的限制,本发明的保护范围并不仅限于此,在本发明的构思前提下,对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施案例1 2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备
将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)悬浮于180mL无水甲苯中,加入12mL无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷(240mL,1.1mol),45min加热至117℃完全溶清,冷却至70℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(234g,0.9mol)、高分子负载四氯化钛(50g)和1200mL的无水二氯甲烷反应3h,过滤,滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤,收集滤液和洗液水洗(100mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用800mL乙醇重结晶得到白色固体264.7g,收率为89.3%,光学纯度99.5%,熔点189~191℃。
实施案例2 将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)悬浮于180mL无水甲苯中,加入8mL无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷(240mL,1.1mol),1h加热至118℃全部溶清,冷却至70℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(312.3g,1.2mol)、高分子负载三氯化铁(20g)和1200mL的无水二氯甲烷反应5h,过滤,滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤,收集滤液和洗液水洗(100mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用800mL乙醇重结晶得到白色固体268.7g,收率为81.6%,光学纯度99.2%,熔点189~191℃。
实施案例3 将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)加入180mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,加入六甲基二硅胺烷(240mL,1.1mol),30min加热至119℃全部溶清,冷却至80℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(234g,0.9mol)、高分子负载氯化铜(150g)和1500mL的无水1,2-二氯乙烷反应2h,过滤,滤饼用1,2-二氯乙烷(80mL×3)洗涤,收集滤液和洗液水洗(100mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用800mL乙醇重结晶得到白色固体258.1g,收率为87.1%,光学纯度98.9%,熔点188~189℃。
实施案例4 将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)加入12mL无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷(655mL,3mol)中,15min加热至117℃全部溶清,冷却至60℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(260g,1mol)、高分子负载氯化镍(50g)和1200mL的无水二氯甲烷反应3h,过滤,滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤,收集滤液和洗液水洗(100mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用900mL乙醇重结晶得到白色固体300.6g,收率为91.3%,光学纯度99.6%,熔点189~190℃。
实施案例5 将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)悬浮于180mL无水甲苯中,加入12mL无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷(240mL,1.1mol),45min加热至117℃完全溶清,冷却至70℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(260g,1mol)、高分子负载四氯化锡(58g)和1100mL的无水二氯甲烷反应2h,过滤,滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤,收集滤液和洗液水洗(100mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用900mL乙醇重结晶得到白色固体298g,收率为90.5%,光学纯度99.6%,熔点189~191℃。
实施案例6 将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)悬浮于180mL无水甲苯中,加入12mL无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷(240mL,1.1mol),45min加热至117℃完全溶清,冷却至70℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(260g,1mol)、高分子负载氯化锌(55g)和800mL的无水乙腈反应2h,过滤,滤液减压浓缩,加入二氯甲烷550mL、水150mL,分层,有机相水洗(100mL×2),无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用900mL乙醇重结晶得到白色固体292.1g,收率为88.7%,光学纯度99.4%,熔点189~191℃。
实施案例7 将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)悬浮于180mL无水甲苯中,加入12mL无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷(240mL,1.1mol),45min加热至117℃完全溶清,冷却至70℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(260g,1mol)、第八次回收的高分子负载四氯化钛(80g)和1200mL的无水二氯甲烷反应3h,过滤,滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤,收集滤液和洗液水洗(100mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用800mL乙醇重结晶得到白色固体256.5g,收率为77.9%,光学纯度99.1%,熔点189~191℃。
实施案例8 将5-氟胞嘧啶(129g,1mol)悬浮于180mL无水甲苯中,加入12mL无水N,N-二甲基甲酰胺、六甲基二硅胺烷(240mL,1.1mol),45min加热至117℃完全溶清,冷却至70℃,减压蒸干,室温条件下加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(260g,1mol)、第十五次回收的高分子负载四氯化锡(100g)和1200mL的无水二氯甲烷反应2.5h,过滤,滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤,收集滤液和洗液水洗(100mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余物用550mL乙醇重结晶得到白色固体179.1g,收率为54.4%,光学纯度99.2%,熔点189~190℃。
Claims (8)
1.一种2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述方法包括:以能分离重复使用多次的高分子负载路易斯酸为催化剂,使1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖与双硅烷化的5-氟胞嘧啶发生糖基化反应,得到的反应液经分离、提纯制得卡培他滨重要中间体2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷。
2.根据权利要求1所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂为高分子负载四氯化钛、高分子负载四氯化锡、高分子负载三氯化铁、高分子负载氯化锌、高分子负载氯化镍、高分子负载氯化铜中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的高分子负载路易斯酸催化剂能分离重复使用,分离重复使用方法为将反应完成后过滤的滤渣用水、乙醇洗涤,烘干后直接用于反应,其重复使用至少18次。
4.根据权利要求1所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷发生双硅烷化反应,反应中使用添加剂N,N-二甲基甲酰胺促进5-氟胞嘧啶的双硅烷化保护。
5.根据权利要求4所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷的投料摩尔比为1:1~3。
6.根据权利要求4所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶的质量与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.05~2。
7.根据权利要求1所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶与1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖的投料摩尔比为1:0.8~1.2。
8.根据权利要求1所述的2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于所述的5-氟胞嘧啶与高分子负载路易斯酸催化剂的投料质量比为1:0.1~2。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 317021, Taizhou City, Zhejiang Province, Yongquan Town, Taizhou City, after the Jing Yan tou Applicant after: ZHEJIANG XIANFENG SCIENCE TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 317021, Taizhou City, Zhejiang Province, Yongquan Town, Taizhou City, after the Jing Yan tou Applicant before: Zhejiang Xianfeng Technology Co., Ltd. |
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COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ZHEJIANG XIANFENG TECHNOLOGY CO., LTD. TO: ZHEJIANG XIANFENG TECHNOLOGIESCO., LTD. |
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |