CN104926900B - 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 - Google Patents

一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104926900B
CN104926900B CN201410109971.XA CN201410109971A CN104926900B CN 104926900 B CN104926900 B CN 104926900B CN 201410109971 A CN201410109971 A CN 201410109971A CN 104926900 B CN104926900 B CN 104926900B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
capecitabine
reaction
compound
formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410109971.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104926900A (zh
Inventor
安晓霞
吕峰
闫丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410109971.XA priority Critical patent/CN104926900B/zh
Publication of CN104926900A publication Critical patent/CN104926900A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104926900B publication Critical patent/CN104926900B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，所述方法包括如下反应路线：

Description

一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
卡培他滨是第一个氟代胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，其化学名为：[1-(5-脱氧-β-D-呋喃糖基)-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基]-甲酸正戊酯。其化学结构式如下：
由瑞士罗氏公司研制，于1998年9月获得美国FDA批准用于治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，2003年4月以相同适应症在日本注册上市。2001年FDA又批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗。
关于卡培他滨的合成路线目前报道的主要有以下几种：
路线1：以5’-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，经过乙酰化选择性保护、氮烷基化、水解三步反应得到卡培他滨中间体，其合成路线如下：
路线2：与路线1类似，以5’-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，只是将羟基的保护基由原来的乙酰氧基变为戊氧甲酰基，同时与氨基进行N烷基化反应，然后经过选择性水解两步反应得到卡培他滨，其合成路线如下：
路线3：以核糖为原料，经过羟基保护、糖基化、脱甲基、氮烷基化、水解等七步反应转化得到卡培他滨，其合成路线如下：
路线4：以消旋的三乙酰氧基呋喃核糖为原料，通过与5-氟胞嘧啶，然后经过酰氯反应得到酰化产物，再通过水解反应得到卡培他滨，其合成路线如下：
路线5：直接以1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-β-呋喃核糖为原料，通过与5-氟胞嘧啶进行糖基化反应、N-烷基化反应和水解三步反应合成卡培他滨，其合成路线如下：
由上述制备卡培他滨的路线可以看出，式I所示的如下化合物：
是制备卡培他滨的重要中间体。但现有文献报道的合成该中间体的制备方法普遍存在收率不高，杂质较多问题，不利于卡培他滨的工业化。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，以实现高收率制备高纯度式I所示的卡培他滨中间体，以满足卡培他滨的工业化需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，包括如下反应路线：
其中：反应a是由5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷(HMDS)进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为H或羟基的保护基。
作为优选方案，所述的R为乙酰氧基。
作为优选方案，所述方法包括如下操作：
a)在无氧条件下，将5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷加入有机溶剂A中，在酸催化下进行回流反应；反应结束，降至室温；
b)向上述反应体系中加入式II所示化合物和有机溶剂B，搅拌溶清后降温至-1～1℃，然后滴加路易斯酸与有机溶剂B的混合溶液，滴加速率需控制反应体系的內温在5～10℃并在3～10小时内滴加完毕；滴毕，在5～10℃搅拌反应；
c)反应结束，进行后处理，得到式I所示的卡培他滨中间体。
作为进一步优选方案，所述的有机溶剂A选用甲苯。
作为进一步优选方案，所述的酸选用甲磺酸。
作为进一步优选方案，所述的有机溶剂B选用二氯甲烷。
作为进一步优选方案，所述的路易斯酸选用无水四氯化锡。
作为进一步优选方案，所述的路易斯酸与式II所示化合物的摩尔比为(0.5～2.0):1，以(1.0～1.5):1最佳。
作为进一步优选方案，所述的后处理包括如下操作：将反应液缓慢倒入无机碱水溶液中，搅拌，对分离出的溶液进行分层，收集有机相，洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩干溶剂，所得固体即为式I所示的卡培他滨中间体。
本发明人通过研究糖基化反应机理：
认为只有避免产生较多的σ-络合物才是提高收率和产品质量的重点。本发明通过对路易斯酸的滴加温度和滴加速率的严格控制，实现了高收率(摩尔收率可达97％以上)制备高纯度(HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％)式I所示的卡培他滨中间体，有利于后续制备高纯度卡培他滨，符合卡培他滨的工业化要求，具有显著性实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1
在氮气保护下，将14g 5-氟胞嘧啶和23.5mL HMDS、0.25mL甲磺酸加入50mL甲苯中，加热至回流，反应结束(约反应3～3.5小时)，降至室温；在氮气保护下，将反应液转移至三口烧瓶中，然后向反应体系中加入24.5g三乙酰核糖和100mL二氯甲烷，搅拌溶清后用冰盐水浴冷却到-1～1℃，再滴加11.8mL无水四氯化锡与30mL二氯甲烷的混合溶液，滴加速率需控制反应体系的內温在5～10℃并在3～4小时内滴加完毕；滴毕，在5～10℃搅拌反应；反应结束，将反应液缓慢倒入碳酸氢钠水溶液中，搅拌，对分离出的溶液进行分层，收集有机相，用蒸馏水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩干溶剂，得到淡黄色固体(即：式I所示的卡培他滨中间体)31g，摩尔收率≥97％，HPLC纯度为99.36％，单个最大杂质含量为0.19％。
实施例2
参照实施例1，本实施例对比了在其它条件均相同的情况下，不同的路易斯酸滴加温度对所得式I所示的卡培他滨中间体的质量影响。
表1反应条件及所得产品质量
由表1可见：路易斯酸的滴加温度对产品质量具有明显影响，采用本发明所述的滴加温度范围(5～10℃)可使式I所示的卡培他滨中间体的HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％。
实施例3
参照实施例1，本实施例对比了在其它条件均相同的情况下，不同的路易斯酸滴加时间对所得式I所示的卡培他滨中间体的质量影响。
表2反应条件及所得产品质量
由表2可见：路易斯酸的滴加时间对产品质量具有明显影响，采用本发明所述的滴加时间范围(3～10小时)可使式I所示的卡培他滨中间体的HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％。
综上实验可见：本发明通过对路易斯酸的滴加温度和滴加速率的严格控制，实现了高收率(摩尔收率可达97％以上)制备高纯度(HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％)式I所示的卡培他滨中间体，有利于后续制备高纯度卡培他滨，符合卡培他滨的工业化要求，具有显著性实用价值。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，包括如下反应路线：
其中：反应a是由5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为乙酰氧基；其特征在于，所述方法包括如下操作：
a)在无氧条件下，将5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷加入甲苯中，在甲磺酸催化下进行回流反应；反应结束，降至室温；
b)向上述反应体系中加入式II所示化合物和二氯甲烷，搅拌溶清后降温至-1～1℃，然后滴加无水四氯化锡与二氯甲烷的混合溶液，滴加速率需控制反应体系的内温在5～10℃并在3～10小时内滴加完毕；滴毕，在5～10℃搅拌反应；
c)反应结束，进行后处理，得到式I所示的卡培他滨中间体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：无水四氯化锡与式II所示化合物的摩尔比为(0.5～2.0):1。
CN201410109971.XA 2014-03-22 2014-03-22 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 Active CN104926900B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410109971.XA CN104926900B (zh) 2014-03-22 2014-03-22 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410109971.XA CN104926900B (zh) 2014-03-22 2014-03-22 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104926900A CN104926900A (zh) 2015-09-23
CN104926900B true CN104926900B (zh) 2019-08-09

Family

ID=54114344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410109971.XA Active CN104926900B (zh) 2014-03-22 2014-03-22 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104926900B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108440623A (zh) * 2018-04-09 2018-08-24 重庆三圣实业股份有限公司 一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品
CN113321693A (zh) * 2021-05-25 2021-08-31 神隆医药（常熟）有限公司 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法
CN114409620A (zh) * 2022-02-18 2022-04-29 海南普利制药股份有限公司 一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN102190695A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 齐鲁制药有限公司 5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
CN102993253A (zh) * 2012-12-18 2013-03-27 浙江先锋科技有限公司 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190695A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 齐鲁制药有限公司 5’-脱氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN102993253A (zh) * 2012-12-18 2013-03-27 浙江先锋科技有限公司 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104926900A (zh) 2015-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103864670B (zh) 阿普司特的制备方法
CN103910679A (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN104926900B (zh) 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法
CN103304437A (zh) 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法
CN107001294A (zh) 一种用于制备钆布醇的方法
CN105330582B (zh) (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN111303020B (zh) 一种5-氯-2-（吡啶-3-基）吡啶-3-胺的合成方法
EP4186915A1 (en) Method for synthesizing c-nucleoside compound
CN106674248B (zh) 一种斑蝥素的合成工艺
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN116854749A (zh) 一种合成核苷酸中间体的方法
CN107235853B (zh) 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法
CN113620961B (zh) 化合物sch-79797的合成方法
CN108164423A (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN111269128B (zh) 1,1′-(六-2,4-二炔-1,6-二基)双(3-烷基脲)类化合物的合成方法
KR20230087479A (ko) 신규한 중간체, 그 제조방법 및 용도
CN103664960B (zh) 普纳替尼的制备方法
CN102827080B (zh) 一种伊伐布雷定的合成方法及其中间产物
CN104447776A (zh) 一种新型杂环有机化合物及其制备方法
CN108164451B (zh) 一种活性生物碱Misszrtlide的合成方法
CN102127061B (zh) 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法
EP3026047A1 (en) Method for producing heterocyclic compound
CN105272852B (zh) 一种依泽替米贝中间体及其制备方法
CN108314689A (zh) 4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法
CN106317064B (zh) 溴甲纳曲酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant