CN102190695A - 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 - Google Patents
5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102190695A CN102190695A CN2010101266659A CN201010126665A CN102190695A CN 102190695 A CN102190695 A CN 102190695A CN 2010101266659 A CN2010101266659 A CN 2010101266659A CN 201010126665 A CN201010126665 A CN 201010126665A CN 102190695 A CN102190695 A CN 102190695A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- add
- deoxidation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(nc([*+])nc1)c1F Chemical compound *c(nc([*+])nc1)c1F 0.000 description 1
- WNPDRFUCTAPBRM-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC1N(C(N)=C(C=N1)F)C1=O Chemical compound CC(C(C1OC(C)=O)OC(C)=O)OC1N(C(N)=C(C=N1)F)C1=O WNPDRFUCTAPBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N NC(C(F)=CN1)=NC1=O Chemical compound NC(C(F)=CN1)=NC1=O XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学领域,提供了一种新的5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法,通过调整路易斯酸,特别是无水四氯化锡在反应中的加入顺序,采用无水四氯化锡与2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III)直接混合的方式进行制备,避免了现有技术中苛刻的低温反应条件,并且反应产率明显提高,摩尔收率达95%以上,产物纯度高,纯度可达到98%以上,不需要进行进一步的精制,在提高收率、降低成本的同时,更加适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种合成核苷类抗肿瘤药物卡培他滨的关键中间体5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法。
背景技术
5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷(化合物I)是合成核苷类抗肿瘤药物卡培他滨的关键中间体。其结构式如下:
目前报道的5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷(化合物I)及其衍生物的制备方法主要有:如专利EP0602478、WO2005063786、WO2008131062、WO2008145403、WO2009066892、WO2009071726、CN200910045416.4所述,以5-氟胞嘧啶为起始原料,使用硅烷化试剂对5-氟胞嘧啶进行保护生成2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);然后化合物III在惰性有机溶剂存在下,先加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖(化合物IV),然后再滴加四氯化锡或三氟甲磺酸三甲基硅酯进行反应得到化合物I。
上述方法无一例外的均采用先加入化合物III、化合物IV,混合后再加入无水四氯化锡等路易斯酸,这就要求在低温(-5~5℃)下滴加,采用上述的方法制备有以下缺点:①工艺放热剧烈,温度难以控制,尤其是工业规模化生产过程中,温度控制就需要很长的滴加时间,可控性差;②如果温度控制不好则N-异构化杂质增加明显,提高了工艺控制难度,严重影响收率;③滴加时间长,反应时间长,生产周期长;④所得最终产品纯度低,需要经过结晶提纯,后处理十分繁琐。
由于上述缺点的存在,因而及其不利于5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的规模型工业化生产。
发明内容
本发明针对上述制备方法存在的不足,提供一种新的5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法,通过调整路易斯酸,特别是无水四氯化锡在反应中的加入顺序,采用无水四氯化锡与2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶直接混合,再加入化合物IV 5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖的方式进行制备,避免了现有技术中苛刻的低温反应条件,并使反应产率明显提高,摩尔收率达95%以上,得到产物纯度高,纯度可达到98%以上,不需要进行进一步的精制,在提高收率、降低成本的同时,更加适合规模工业化生产。
本发明提供的具体技术方案是:将2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶与路易斯酸,特别是无水四氯化锡直接混合,然后加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖反应得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷。
为了方便描述,本发明中,将5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷简称为化合物I;将5-氟胞嘧啶简称为化合物II;将2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶简称为化合物III;将5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖简称为化合物IV。
由此,本发明所述的化合物I,5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法如下:
(1)将化合物III溶解于惰性有机溶剂中,首先与路易斯酸,特别是无水四氯化锡直接混合;
(2)然后加入化合物IV反应得到化合物I。
其化学反应式如下:
其中化合物III可根据现有技术公开的方法制备,如可按化合物II与硅烷化试剂反应得到化合物III。
现有的技术中,均是采用加入化合物III、化合物IV,混合后,再加入无水四氯化锡等路易斯酸的制备化合物I的工艺,会发生剧烈发热以及N-异构化的问题,致使反应周期长,这些也是困扰化合物I制备的问题。放热剧烈对于规模化生产十分不利,对于反应设备也提出很高的要求,而且非常危险;N-异构化则会影响产物的收率,更重要的是影响药物的安全性。同时在反应过程中,向化合物III、化合物IV的混合溶液中加入四氯化锡,化合物III容易去保护又回到化合物II的形式,使化合物II转化率降低。
在本发明中,发明人采用了在制备化合物I的过程中,将化合物III与路易斯酸特别是无水四氯化锡首先混合,即使无水四氯化锡的溶解放热,也不会对化合物III产生影响,因为该反应的反应机理为:四氯化锡先与化合物IV反应,得到产物再与化合物III反应得到化合物I,即化合物III不与四氯化锡发生反应,即使在高温条件下化合物III也是稳定。同时,采用这种加入顺序,其反应杂质N-异构化产物的量也会明显减少,由现有工艺的N-异构化的含量7~15%降低到<2%。由于几乎不存在化合物III去保护形成原材料II的情况,原材料的转化率明显提高,几乎达到100%。这样就提高了最终的产率,有利于规模化生产;由于原料选择性的提高,使最终获得的化合物I的纯度大大提高,一般可以达到98%以上,降低了对产物后处理的要求,所得最终产品不需要进行二次纯化,使成本大大降低。
本发明所述的制备方法中,首先将化合物III溶于惰性有机溶剂,后续的投料次序为:先加入路易斯酸特别是无水四氯化锡,后加入化合物IV进行反应,得到化合物I,其中所采用的惰性有机溶剂选自二氯甲烷,三氯甲烷,丙酮,四氢呋喃,二甲基甲酰胺,甲苯的一种或几种。
另外在加入化合物IV 5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖时,本发明不需控制特定低温,优选-20~40℃,更优选10~39℃,其中不需控制特定低温,是指不需要特定控制在5℃以下,这是由于路易斯酸在之前已经被一次性的加入到了反应中,因此不再需要进行单独的控制温度,这样就大大降低了工艺的难度,更加适合规模化生产和提高产率。为了适应不同的生产设备,化合物IV在加入到反应时,可以一次性加入,也可以分批加入。
本发明所述的制备方法中,加入化合物IV 5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖时,可以直接加入固体,或者是加入化合物IV溶于惰性有机溶剂的溶液。加入化合物I V的惰性有机溶剂的溶液,可在反应温度较高时更具有工业化优势,其中溶解有化合物IV的惰性有机溶剂的溶液可以事先配置好。其中所采用的惰性有机溶剂与溶解化合物III的惰性有机溶剂相同,选自二氯甲烷,三氯甲烷,丙酮,四氢呋喃,二甲基甲酰胺,甲苯的一种或几种。如化合物I V/二氯甲烷溶液,化合物IV/三氯甲烷溶液,化合物IV/丙酮溶液,化合物IV/四氢呋喃溶液,化合物IV/二甲基甲酰胺溶液,化合物IV/甲苯溶液,化合物IV/二氯甲烷+三氯甲烷溶液等等。
综上所述,本发明所提供的最佳制备方法具体如下:首先将化合物III溶于惰性有机溶剂,搅拌溶解,加入无水四氯化锡,再直接加入化合物IV 5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖,室温搅拌,反应得到化合物I。
本申请提供的5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法,大大降低了原料的浪费,提高了其转化率,使得最终产品的纯度也得到了极大的提高,只需要对所得的化合物I经过简单的碱洗涤,干燥后就可以直接用于合成核苷类抗肿瘤药物卡培他滨中间体的下步合成。
综上所述,本发明通过调整无水四氯化锡在反应中的加入顺序,采用无水四氯化锡与2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III)直接混合,再加入化合物IV 5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖的方式进行制备,避免了现有技术中苛刻的低温反应条件,并使反应产率明显提高,摩尔收率达95%以上,得到产物纯度高,产物纯度可达到98%以上,不需要进行进一步的精制,在提高收率、降低成本的同时,更加适合规模型工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容做进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在200L反应釜中,加入75L(463mol)六甲基二硅氮烷,搅拌下加入10Kg(77.6mol)5-氟胞嘧啶,升温回流,待完全溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入100L二氯甲烷,室温下搅拌溶解,加入无水四氯化锡9060ml(77.6mol),搅拌下加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖20.12Kg(77.6mol),搅拌2h,加入14L纯化水,然后分批加入13.04Kg碳酸氢钠粉末。加毕后搅拌1.5h,抽滤除去不溶物,所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液减压蒸干得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷白色固体24.76Kg,收率97.0%,HPLC纯度99.20%,N-异构化的杂质为0.32%。
实施例2
在20L反应釜中,加入7500ml(46.3mol)六甲基二硅氮烷,加入1000g(7.76mol)5-氟胞嘧啶,升温回流,待完全溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入10L二氯甲烷、无水四氯化锡906ml(7.76mol),反应体系在40℃左右回流,搅拌下加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖2012g(7.76mol),保持该温度搅拌2h,降至室温加入1.4L纯化水,然后分批加入1304g碳酸氢钠粉末。加毕后搅拌1.5h,抽滤除去不溶物,所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液减压蒸干得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷白色固体2440g,收率95.60%,HPLC纯度98.20%,N-异构化的杂质为0.51%。
实施例3
在20L反应釜上,接好尾气(氨气)吸收装置备用,加入2500ml(15.4mol)六甲基二硅氮烷,甲苯5000ml搅拌下加入1000g(7.76mol)5-氟胞嘧啶,升温回流反应溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入10L二氯甲烷,室温下搅拌溶解,加入无水四氯化锡906ml(7.76mol),反应体系在40℃左右回流,搅拌下直接加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖2012g(7.76mol),降至室温搅拌1.5h,加入1.4L纯化水,然后加入1304g碳酸氢钠粉末搅拌1-1.5h,抽滤除去不溶物所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液减压蒸干得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷白色固体2458g,收率96.30%,HPLC纯度99.40%,N-异构化的杂质为0.58%。
实施例4
在200L反应釜中,加入75L(463mol)六甲基二硅氮烷,搅拌下加入10Kg(77.6mol)5-氟胞嘧啶,升温回流,待完全溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入100L二氯甲烷,室温下搅拌溶解,加入无水四氯化锡9060ml(77.6mol),搅拌下加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖20.12Kg(77.6mol),搅拌2h,加入14L纯化水,然后分批加入13.04Kg碳酸氢钠粉末。加毕后搅拌1h,抽滤除去不溶物,所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;蒸去溶剂得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷,HPLC检测,纯度在98.12%,N-异构化杂质为0.73%。
直接加入吡啶4.75kg(60.19mol),降温0℃,加入氯甲酸正戊酯8.47kg(55.56mol),保持该温度反应2h,TLC分析原料消失。得到N-戊氧羰基-5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖,HPLC检测纯度在98.23%。
实施例5
在20L反应釜上,接好尾气(氨气)吸收装置备用,加入2500ml(15.4mol)六甲基二硅氮烷,甲苯5000ml搅拌下加入1000g(7.76mol)5-氟胞嘧啶,升温回流反应溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入10L三氯甲烷,室温下搅拌溶解,加入无水四氯化锡906ml(7.76mol),保持温度在25℃搅拌下直接加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖2012g(7.76mol),保持室温搅拌2h,加入1.4L纯化水,然后加入13.04g碳酸氢钠粉末搅拌1.5h,抽滤除去不溶物所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液减压蒸干得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷白色固体2509g,收率98.34%,HPLC纯度99.21%,N-异构化的杂质为0.12%。
实施例6
在20L反应釜上,接好尾气(氨气)吸收装置备用,加入2500ml(15.4mol)六甲基二硅氮烷,甲苯5000ml搅拌下加入1000g(7.76mol)5-氟胞嘧啶,升温回流反应溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入15L甲苯,室温下搅拌溶解,加入无水四氯化锡906ml(7.76mol),室温下,搅拌下直接加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖2012g(7.76mol),降至室温搅拌2.5h,加入1.4L纯化水,然后加入1304g碳酸氢钠粉末搅拌2.5h,抽滤除去不溶物所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液减压蒸干得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷白色固体2432g,收率95.29%,HPLC纯度99.39%,N-异构化的杂质为0.22%。
实施例7
在200L反应釜中,加入75L(463mol)六甲基二硅氮烷,搅拌下加入10Kg(77.6mol)5-氟胞嘧啶,升温回流,待完全溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入100L二氯甲烷,室温下搅拌溶解,加入无水四氯化锡9060ml(77.6mol),搅拌下快速滴加事先配置好的5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖20.12Kg(77.6mol)/二氯甲烷30L的溶液,搅拌2h,加入14L纯化水,然后分批加入13.04Kg碳酸氢钠粉末。加毕后搅拌1h,抽滤除去不溶物,所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;取溶液HPLC检测,纯度在98.54%,N-异构化杂质为0.38%。
直接加入吡啶4.75kg(60.19mol),降温0℃,加入氯甲酸正戊酯8.47kg(55.56mol),保持该温度反应2h,TLC分析原料消失。得到N-戊氧羰基-5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖,HPLC检测纯度在98.15%。
比较例1
在反应瓶中,加入750mL(4.63mol)六甲基二硅氮烷,搅拌下加入100g(0.776mol)5-氟胞嘧啶,升温回流,待完全溶清后减压蒸干得到油状物2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III);通氮气,降至室温,加入1L二氯甲烷,室温下搅拌溶解,加入5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖201.2g(0.776mol),降温至-5℃,保持5℃以下,在4小时内滴加入无水四氯化锡90.6ml(0.776mol),滴加完毕后保温搅拌3h,加入140mL纯化水,然后分批加入130g碳酸氢钠粉末。加毕后搅拌1-1.5h,抽滤除去不溶物,所得有机相加入适量无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液减压蒸干得到5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷白色固体165.9g,收率65.0%,HPLC纯度91.17%,N-异构化杂质为8.24%。
结论:由以上实施例和比较例可以看出,实施例相对于比较例反应时间缩短,反应产率有了明显的提高。
Claims (10)
1.5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法,其特征在于:将化合物III与路易斯酸直接混合,然后直接加入化合物IV反应得到化合物I;其中所述的化合物III为2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶,所述的化合物IV为5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖,所述的化合物I为5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的具体制备方法如下:
(1)将化合物III溶解于惰性有机溶剂中,首先与路易斯酸混合;
(2)然后直接加入化合物IV反应得到化合物I。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述的路易斯酸选自无水四氯化锡。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:首先将化合物III溶于惰性有机溶剂,后续的投料次序为:先加入路易斯酸,后加入化合物IV进行反应;所述的惰性有机溶剂选自二氯甲烷,三氯甲烷,丙酮,四氢呋喃,二甲基甲酰胺,甲苯的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:加入的化合物IV为化合物IV的固体或者溶于惰性有机溶剂的溶液。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:加入化合物IV时,反应不需要控制特定低温。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:加入化合物IV时,温度控制在-20~40℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:加入化合物IV时,温度控制在10~39℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所得化合物I经过碱洗涤,干燥后就可以直接用于卡培他滨中间体的下步合成。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:首先将化合物III溶于惰性有机溶剂,搅拌溶解后加入无水四氯化锡,再直接加入化合物IV,室温搅拌,反应得到化合物I。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010126665 CN102190695B (zh) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010126665 CN102190695B (zh) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102190695A true CN102190695A (zh) | 2011-09-21 |
CN102190695B CN102190695B (zh) | 2013-12-18 |
Family
ID=44599650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201010126665 Active CN102190695B (zh) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102190695B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102424697A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-04-25 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 2′,3′-二-o-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法 |
CN102993253A (zh) * | 2012-12-18 | 2013-03-27 | 浙江先锋科技有限公司 | 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 |
CN103570781A (zh) * | 2012-07-02 | 2014-02-12 | 国药一心制药有限公司 | 一种卡培他滨的工业化制备方法 |
CN104327138A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-04 | 齐鲁制药有限公司 | Psi-7977中间体化合物的制备方法 |
CN104926900A (zh) * | 2014-03-22 | 2015-09-23 | 上海创诺制药有限公司 | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 |
CN105566418A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1095070A (zh) * | 1992-12-18 | 1994-11-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 制备n4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法 |
CN101311184A (zh) * | 2007-05-25 | 2008-11-26 | 上海医药工业研究院 | 2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途 |
US20080300399A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Ettema Gerrit J B | Processes related to making capecitabine |
-
2010
- 2010-03-18 CN CN 201010126665 patent/CN102190695B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1095070A (zh) * | 1992-12-18 | 1994-11-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 制备n4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法 |
CN101311184A (zh) * | 2007-05-25 | 2008-11-26 | 上海医药工业研究院 | 2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途 |
US20080300399A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Ettema Gerrit J B | Processes related to making capecitabine |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
姚其正: "《核苷化学合成》", 30 June 2005, 化学工业出版社 * |
张秋荣,等: "《制药工艺学》", 31 August 2007, 郑州大学出版社 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102424697A (zh) * | 2011-10-27 | 2012-04-25 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 2′,3′-二-o-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法 |
CN103570781A (zh) * | 2012-07-02 | 2014-02-12 | 国药一心制药有限公司 | 一种卡培他滨的工业化制备方法 |
CN103570781B (zh) * | 2012-07-02 | 2016-01-13 | 国药一心制药有限公司 | 一种卡培他滨的工业化制备方法 |
CN102993253A (zh) * | 2012-12-18 | 2013-03-27 | 浙江先锋科技有限公司 | 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 |
CN102993253B (zh) * | 2012-12-18 | 2015-08-19 | 浙江先锋科技股份有限公司 | 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法 |
CN104926900A (zh) * | 2014-03-22 | 2015-09-23 | 上海创诺制药有限公司 | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 |
CN104926900B (zh) * | 2014-03-22 | 2019-08-09 | 上海创诺制药有限公司 | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 |
CN105566418A (zh) * | 2014-10-09 | 2016-05-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的合成方法 |
CN104327138A (zh) * | 2014-10-21 | 2015-02-04 | 齐鲁制药有限公司 | Psi-7977中间体化合物的制备方法 |
CN104327138B (zh) * | 2014-10-21 | 2017-05-10 | 齐鲁制药有限公司 | Psi‑7977中间体化合物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102190695B (zh) | 2013-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102190695B (zh) | 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法 | |
CN102863487B (zh) | 20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法 | |
CN106749194B (zh) | 一种替匹嘧啶的制备方法 | |
CN102675297B (zh) | 拉帕替尼的制备方法 | |
CN103965282B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
CN110563600B (zh) | 一种磷酸奥司他韦的制备方法 | |
CN107434786A (zh) | 苯并咪唑化合物及其制备方法 | |
CN108623567A (zh) | 奥斯替尼的制备方法 | |
CN105622616A (zh) | 一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法 | |
CN106397515A (zh) | 一种改良的索菲布韦制备方法 | |
CN102603718B (zh) | 西地尼布的合成方法 | |
CN104725422B (zh) | 一种米诺膦酸的制备方法 | |
CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
CN101781315A (zh) | 一种萘夫西林钠一水合物的合成方法 | |
CN103483324A (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
CN102321086B (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
CN106397516A (zh) | 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用 | |
CN102731368B (zh) | 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 | |
CN114213424B (zh) | 一种呋喃[3,2-b]并吡啶衍生物的合成方法 | |
CN114380877B (zh) | 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法 | |
CN104926900A (zh) | 一种制备式i所示的卡培他滨中间体的方法 | |
CN112341475B (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
CN103570781B (zh) | 一种卡培他滨的工业化制备方法 | |
CN102212026A (zh) | 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201022 Address after: 570314 -A, Nanhai Avenue, national hi tech Development Zone, Hainan, Haikou, 273 Patentee after: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) Co.,Ltd. Patentee after: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 250100 No. 243 industrial North Road, Licheng District, Shandong, Ji'nan Patentee before: Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |