CN102731368B - 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明的方法涉及一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）以化合物2为起始原料，在0°C至80°C，经还原生成化合物3；（2）化合物3脱水生成化合物4;（3）化合物4在0°C至70°C条件下，经Pd-C催化，H2还原生成化合物5；（4）化合物5经进一步反应生成5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物1。其反应式为：其中R1是酯基，羧基、羟甲基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苄胺或R3是C1-C9烷基，芳基或苄基；R2是是氢、C1-C9烷基、芳基、羟甲基、苄基或R4是C1-C9烷基，芳基或苄基；上述各基团为不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代。

Description

一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成，更具体的说，涉及一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法。 
背景技术
由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（Klaus Müller,Christoph Faeh, Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow，S.;Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.Process Res.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.Fluorine Chem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.FluorineChem.,2006,127,992）。 
哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及过氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(IV)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT1D和5-HT1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多（Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999，42，2087-2104）。结构式(V)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（Barrow J.C.,Lindsley C.W.,Shipe W.D.,Yang Z.;WO2007002361）。结构式(VI)和(VII)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(VIII)类化合物据报道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。 
在哌啶类化合物中，在3-位为氨基及酰基取代时，5-位引入二氟取代基的方法很少，尤其是当4-位为氢原子取代时，仅有如下几种方式： 
1、专利（WO2006123257A2）报道，由1-对氟苯甲酰基保护的3-哌啶酮，在低温条件下，用氟试剂DAST直接氟代，可得到5,5-二氟取代的哌啶化合物（反应式1）。 
反应式1 
2、专利（WO2009109576A1，US2010216839）报道，氨基保护的哌啶酮化合物，氟试剂DAST直接氟代，以中等的收率得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反应式2）。 
反应式2 
3、Surmont,Riccardo等人（Organic and Biomolecular Chemistry 2010,8,204514-4517）报道，以5,5-二氟-3-卤代哌啶为原料，用叠氮化钠叠氮化后，氢化还原得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反应式3）。 
反应式3 
4、Cochi,Anne等人（Organic Letters 2011,13,164442-4445）报道，以二氟吡喃甲酸酯为原料，经四氢铝锂还原，叠氮化后，氢化还原得到5,5-二氟-3-氨基哌啶化合物（反应式4）。 
反应式4 
以上方法中专利（WO2006123257A2）及专利（WO2009109576A1，US2010216839），给出了相似的方法，通过羰基的直接氟化得到5,5-二氟-3-取代哌啶化合物；Surmont,Riccardo等人及Cochi,Anne等人的方法也几乎是相同的，只是最初原料不同，其都通过叠氮化哌啶中间体。第一和第二个例子，均用到昂贵的氟代试剂DAST，且容易生成烯氟副产物，此副产物与产物难以分离，因而很难放大及工业化生产；后两个例子的起始原料也是用氟代试剂氟化方法制备，起始原料的合成也容易形成烯氟副产物，且也需要昂贵的氟代试剂，均不宜放大。 
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中制备5,5-二氟-3-取代哌啶化合物存在的成本高，产物难以纯化，不能实现工业化生产等不足，而提供一种反应条件相对温和，产物单一、收率高，可容易的进行放大工业化生产的制备该化合物的方法。 
为实现本发明的目的，本发明的技术方案是： 
一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤： 
（1）以N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2）为起始原料，在0°C至80°C，经还原生成N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）； 
（2）N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）脱水生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）; 
（3）N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4），在0°C至70°C条件下，经Pd-C催化，H2还原生成5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（5）； 
（4）5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯(5)经进一步反应生成5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物（1）。 
其反应式为： 
其中R1是酯基、羧基、羟甲基、氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苄胺或 R3是C1-C9烷基，芳基或苄基；R2是是氢、C1-C9烷基、芳基、羟甲基、苄基或 R4是C1-C9烷基，芳基或苄基；上述各基团为不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（1）中，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉/醋酸、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、氢气等中的一种。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（1）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮中的一种。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（2），包括步骤： 
1）N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）与甲基磺酰氯反应生成N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）； 
2）N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）在碱存在的条件下，脱去甲基磺酸分子得到N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）；具体反应式如下： 
在本发明的一更优选实施例中，步骤2）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类或卤代烃类溶剂中的一种。 
在本发明的一更优选实施例中，步骤2）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基氨中的一种或两种以上的混合物。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（2），包括步骤： 
N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）在五氧化二磷作用下，脱水生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）。 
本发明的另一目的是提供一种N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-氨基哌啶的制备方法，该方法包括以下步骤： 
（1a）N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2），在0°C至80°C，经还原生成N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）； 
（2a）N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）与甲基磺酰氯反应生成N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）； 
（3a）N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）在碱存在的条件下，脱去甲基磺酸分子生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）; 
（4a）N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）在0°C至70°C，二碳酸二叔丁酯（Boc2O）存在下，经Pd-C催化，H2还原，反应生成N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（6）； 
（5a）N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（6）在碱存在下，水解生成N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸（7）； 
（6a）N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸（7）与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）反应生成式N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-苄氧羰基氨基哌啶（8）； 
（7a）N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-5-苄氧羰基氨基哌啶（8）脱去苄氧羰基生成N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-氨基哌啶（9）。 
其反应式为： 
在本发明的一优选实施例中，步骤（1a）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮中的一种。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（1a）中，所用还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉/醋酸、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、氢气等中的一种。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（3a）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类或卤代烃类溶剂。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（3a）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基氨等。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（4a）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮中的一种。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（5a）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或两种以上的混合物。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（7a）中，所用的溶剂为醚类、酯类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种。 
本发明的再一目的是提供一种N-苄氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法，该方法包括以下步骤： 
（1b）N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2），在0°C至80°C，经还原生成N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）； 
（2b）N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）在五氧化二磷作用下，脱水生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）。 
（3b）N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）在酸存在下，经Pd-C催化，H2还原，反应生成5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（5a）。 
（4b）5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（5a）与氯甲酸苄酯反应生成N-苄氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（10）。 
其反应式为： 
在本发明的一优选实施例中，步骤（1b）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮中的一种。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（3b）中，所述酸为乙酸、硫酸、盐酸、磷酸或五氧化二磷中的一种。 
在本发明的一优选实施例中，步骤（4b）中，所用溶剂为醚类、酯类、苯类或卤代烃类溶剂， 
本发明的方法是以N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯为起始原料合成5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物，没有用到昂贵的氟代试剂，且产物单一，避免了生成烯氟副产物所造成的产物分离困难，且该方法的反应条件相对温和，产物单一、收率高，可容易的进行放大，工业化生产。 
具体实施方式
本发明提供了制备化合物1的过程，在此描述本发明的化合物的制备过程。 
贯穿这种过程的以下描述中应该可以理解，在合适时，将在各种反应物和中间体上，以有机合成领域的技术人员可以容易理解的方式增加合适的保护基，随后移除。例如“有机合成中的保护基团”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中描述了使用这种保护基的常规步骤以及合适的保护基的例子。也可以理解，通过化学操控从一种基团或取代基转换为另一 种基团或取代基可以在向终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中转换的可能类型只由通往状态的过程中的分子或转换中使用的试剂携带的功能的内在不相容性来限制。有机合成领域的技术人员可以容易理解这种内在不相容性，以及通过适当的顺序进行合适的转换和合成步骤来克服它们的方法。下文给出了转换的例子，可以理解，所描述的转换不仅局限于例示转换中的通用基团或取代基。“Comprehensive Organic Transformations–A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)描述了其它合适反应的参考和说明。中间体和终产物的纯化方法包括例如在柱或转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，这些方法都是本领域技术人员容易理解的。 
除非有不同的解释，取代基和基团的定义和化合物1中一样。 
除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16°C到25°C之间的温度。 
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。 
实施例1:制备N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3） 
N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2）55g用1L甲苯溶解，室温下加入10.5g硼氢化钠，氮气保护下室温搅拌72小时。反应完后加入300ml水，用1N稀盐酸调PH值至8，分液，水相用乙酸乙酯（500ml*2）萃取，有机相合并，硫酸钠干燥浓缩后用乙酸乙酯石油醚重结晶，得N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）顺反异构混合物39.6g，收率72%。 
顺式-N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯(3-1)：1HNMR(300MHzCDCl3)δ(ppm)7.34~7.26(br,5H),4.30~4.23(br,1H),4.23~4.16(dd,2H),3.74~3.57(dd,2H),3.01~2.89(br,4H),2.72~2.64(m,2H),1.30~1.24(dd,3H)； 
反式-N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3-2）：1HNMR(300MHzCDCl3)δ(ppm)7.34~7.26(m,5H),4.21~4.16(m,2H),4.08~3.99(br,1H),3.72~3.56(dd,2H),3.14~3.08(br,2H),2.96~2.87(t,1H),2.71~2.68(s,1H),2.42~2.25(m,2H),1.30~1.25(br,3H)； 
MS-ESI:cal.299;found:300(M+H+),322(M+Na+)。 
实施例2:制备N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a） 
N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）20g溶于150ml干燥四氢呋喃中，加入16.8g三乙胺，0.1gDMAP，氮气保护下冷却至5℃，滴加入9.5g甲基磺酰氯，滴完后反应液自然升至室温，并在室温下反应15小时。反应完后，反应液倒入100ml冰水中，分液，水层用乙酸乙酯（100ml*2）萃取，有机层合并，硫酸钠干燥浓缩后得N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）21g粗产物。 
实施例3:制备N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4） 
N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）21g粗产物溶于100ml干燥吡啶，随后加入6.3g叔丁醇钾，氮气保护下加热回流反应8小时。反应降至室温后倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯（100ml*3）萃取，有机层干燥后浓缩，残余物柱层析（乙酸乙酯/石油醚）纯化得N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）产物10.2g，收率65%。 
1HNMR(300MHz CDCl3)δ(ppm)7.35~7.26(m,5H),6.78(s,1H),4.28~4.22(dd,2H),3.75(s,2H),3.36~3.32(m,2H),2.91~2.86(t,2H),1.33~1.29(t,3H)； 
MS-ESI:cal.281;found:282(M+H+)。 
实施例4:制备N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯(6) 
N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）15g溶于400ml乙酸乙酯中，加入1.5g10%钯碳，17.5g二碳酸二叔丁酯（Boc2O），室温下常压加氢反应15小时。反应完后过滤，滤液浓缩干得到N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯产物（6）14.5g，收率93%。 
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)4.49~4.17(br,2H),4.17~4.10(dd,2H),3.05~2.68(br,3H),2.55~2.38(br,1H),2.09~1.83(m,1H),1.44(s,9H),1.26~1.20(m,3H)； 
MS-ESI:cal.293;found:316(M+Na+),348(M+Na++MeOH)。 
当酯基为甲酯时可得甲酯类似物N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸甲酯（6-1） 
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)4.43~4.17(br,1H),3.66(s,3H),3.00~2.62(m,4H),2.43~2.38(m,1H),2.00~1.83(m,1H),1.41(s,9H)； 
MS-ESI:cal.279;found:302(M+Na+),334(M+Na++MeOH)。 
实施例5:制备N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸（7） 
N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（6）16g溶于100ml四氢呋喃中，随后加入100ml水，4.5g氢氧化锂，加热至50℃反应3小时，反应降温至0℃，用稀盐酸调节PH至8，减压浓缩除去四氢呋喃，随后再降温至0-5℃，用稀盐酸调PH至6，用乙酸乙酯（150ml*4）萃取，合并有机相，有机层干燥浓缩后用乙 酸乙酯石油醚重结晶得产物N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸（7）12g，收率80%。 
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)4.18~3.90(br,2H),3.52~2.74(m,2H),2.62~2.49(br,1H),2.38~2.20(br,1H),2.18~1.93(m,1H),1.36(s,9H)； 
MS-ESI:cal.265;found:288(M+Na+),320(M+Na++MeOH)。 
实施例6:制备N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-苄氧羰基氨基哌啶（8） 
N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸（7）12g溶于200ml干燥四氢呋喃，随后加入DPPA13.8g，三乙胺6.9g，苯甲醇5.4g，氮气保护下加热至回流，反应15小时。反应液降温后倒入300ml饱和碳酸氢钠溶液中，分出有机相，水层用乙酸乙酯（200ml*2）萃取，合并有机相并用硫酸钠干燥，溶剂浓缩，所得粗产物柱层析（淋洗剂：乙酸乙酯/石油醚），得产物N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-苄氧羰基氨基哌啶（8）14g，收率83.6%。 
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35~7.24(m,5H),5.22~5.10(m,2H),5.08(s,2H),4.13~3.59(br,2H),3.42~3.18(br,2H),2.24~2.05(m,2H),1.45(s,9H)； 
MS-ESI:cal.370;found:393(M+Na+),425(M+Na++MeOH)。 
实施例7:制备N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-氨基哌啶（9） 
N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-苄氧羰基氨基哌啶（8）14g溶于200ml乙酸乙酯中，加入10%钯碳1.4g，室温下加氢反应15小时。反应液过滤，滤液浓缩得N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-氨基哌啶（9）8.5g，收率95.5%。 
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)4.17~3.83(br,2H),3.24~3.15(m,2H),2.84~2.60(br,1H),2.41~2.29(m,1H),1.79~1.63(br,1H),1.55(s,2H),1.48(s, 9H);MS-ESI:cal.236;found:237(M+H+)。 
实施例8:制备N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4） 
N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）31g溶于100ml甲苯，加入17.7g五氧化二磷，密封加热至140℃反应24小时。反应冷却至室温后倒入100ml冰水中，碳酸钾调PH值至8，乙酸乙酯（200ml*3）萃取，有机相干燥后浓缩，残余物柱层析（乙酸乙酯/石油醚）纯化得产物N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）19.8g，收率68%。 
1HNMR(300MHz CDCl3)δ(ppm)7.35~7.26(m,5H),6.78(s,1H),4.28~4.22(dd,2H),3.75(s,2H),3.36~3.32(m,2H),2.91~2.86(t,2H),1.33~1.29(t,3H)；MS-ESI:cal.281;found:282(M+H+)。 
实施例9:制备5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（5a） 
N-苄基-5,5-二氟-1,2,5,6-四氢哌啶-3-碳酸乙酯（4）0.9g（3.2mmol）溶于50ml95%乙醇中，加入2ml（1N）稀盐酸，0.1g（10%）钯碳，室温下加氢反应15小时，反应液过滤。滤液减压浓缩至干，得5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（5a）粗产物0.6g。 
当酯基为甲酯时可得到可得到甲酯类似物5,5-二氟-3-哌啶甲酸甲酯盐酸盐（5a-1） 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ(ppm)10.07(br,1H),3.64(s,3H),3.42~3.17(m,5H),3.11~3.01(m,1H),2.47~2.06(m,2H); 
MS-ESI:cal215;found:180(M-HCl+H+)。 
实施例10:制备N-苄氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（10） 
将实施例9制备所得的5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（5a）加入30ml二氯甲烷，0.97g（9.6mmol）三乙胺，反应液氮气保护下冰浴至0℃，滴加0.66g（3.8mmol）氯甲酸苄酯，滴完，反应液升温至室温，反应2小时。反应液倒入30ml冰水中，分液，水层用二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相后依次用碳酸钾饱和溶液，氯化钠饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析提纯得到液体产物N-苄氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（10）0.78g，收率74.5%。 
1HNMR(300MHz CDCl3):δ(ppm)7.36~7.32(br,5H),5.16(s,2H),4.58~4.28(br,2H),4.21~4.14(dd,2H),3.17~2.76(br,3H),2.41~2.58(br,1H),2.16~1.91(m,1H),1.29~1.24(dd,3H)； 
MS-ESI:cal327;found:328(M+H+),350(M+Na+)。 

Claims (10)

1.一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）以N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2）为起始原料，在0℃至80℃，经还原生成N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）；
（2）N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）脱水生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）;
（3）N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4），在0℃至70℃条件下，经Pd-C催化，H2还原生成5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（5）；
（4）5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（5）经进一步反应生成5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物（1）；
其反应式为：
其中R1是羧基、氨基、或R3是C1-C9烷基；R2是氢或R4是C1-C9烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、锌粉/醋酸、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2），包括步骤：
N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）在脱水剂五氧化二磷作用下，脱水生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）。
5.一种N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2），在0℃至80℃，经还原生成N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）；
（2）N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）与甲基磺酰氯反应生成N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）；
（3）N-苄基-5,5-二氟-4-甲基磺酰氧基-3-哌啶甲酸乙酯（3a）在碱存在的条件下，脱去甲基磺酸分子生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）;
（4）N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）在0℃至70℃，二碳酸二叔丁酯（Boc2O）存在下，经Pd-C催化，H2还原，反应生成N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（6）；
（5）N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（6）在碱存在下，水解生成N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸（7）；
（6）N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸（7）与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）反应生成N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-苄氧羰基氨基哌啶（8）；
（7）N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-苄氧羰基氨基哌啶（8）脱去苄氧羰基生成N-叔丁氧羰基-5,5-二氟-3-氨基哌啶（9）；
其反应式为：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类或卤代烃类溶剂。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺。
8.根据权利要5所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所用溶剂为醚类、酯类、醇类、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或丙酮中的一种。
9.一种N-苄氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）N-苄基-5,5-二氟-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯（2），在0℃至80℃，经还原生成N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）；
（2）N-苄基-5,5-二氟-4-羟基-3-哌啶甲酸乙酯（3）在五氧化二磷作用下，脱水生成N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）；
（3）N-苄基-5,5-二氟-3-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶（4）在酸存在下，经Pd-C催化，H2还原，反应生成5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（5a）；
（4）5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（5a）与氯甲酸苄酯反应生成N-苄氧羰基-5,5-二氟-3-哌啶甲酸乙酯（10）；
其反应式为：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所用溶剂为醚类、酯类、苯类或卤代烃类溶剂。
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