CN102731474B - 一种伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种伊马替尼的制备方法，含有如下步骤：①将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺加入反应器中，控制温度为-15～15℃；②滴加N-甲基哌嗪，使之与4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺进行胺化反应，滴加完毕，控制温度为-15～15℃继续反应；③将②中得到的反应液滴加到析晶溶剂中，滴加完毕，继续搅拌，有大量晶体析出；④过滤，干燥，得到伊马替尼。
Description
技术领域
本发明涉及一种伊马替尼的制备方法。
背景技术
伊马替尼，英文名为imatinib，化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺。伊马替尼具有如下结构式：
其甲磺酸盐商品名为Gleevec，是由瑞士诺华公司(Novartis)开发的第一个以癌细胞作用机理为理论指导设计的抗癌药物。2001年5月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为口服抗癌新药上市，用于治疗慢性骨髓性白血病。2002年2月，FDA又批准它作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。
Novartis申请的美国专利US5521184公开了伊马替尼及其药学上可接受的盐，以及包含伊马替尼在内的通式化合物的制备方法。使得伊马替尼的获得成为可能。
在此之后，许多文献和专利对伊马替尼的制备方法进行了不断的探索研究。
中国专利CN200710067344.4公开了以N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺和2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，制备伊马替尼的方法。
中国专利CN200810033189.9公开了以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺和4-甲基-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮反应制备伊马替尼的方法。
中国专利CN200780039244.9公开了以4-甲基-N-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-1，3-苯二胺及其类似物为原料制备伊马替尼的方法。
WO2008130944公开了固相合成嘧啶胺化合物(如伊马替尼)的方法。US20060173182公开了以N-(2-甲基-5-氨基苯-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺和4-(4-甲基-哌嗪甲基)苯甲酰基卤化物为原料制备伊马替尼的方法。
中国专利201010283894.1公开了以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸为起始原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下，制备伊马替尼。
中国专利201010274002.1公开了以4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺作为原料，制备伊马替尼的方法。
另有多篇以“4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺”和“N-甲基哌嗪”为原料，制备伊马替尼的方法公开，如WO2004108699、《伊马替尼合成工艺的改进》(昌盛，陈娜，董金华，沈阳药科大学学报，2010，Vol 27(5)，361-364.)和《Acid-Base Profiling of Imatinib(Gleevec)and Its Fragments》(J.Med.Chem.2005，48，249-255)。
其中WO2004108699公开了将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪置于适宜的杂化胺反应体系中，在20-30℃进行反应，制备伊马替尼。其Example 1公开了具体制备方法，将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪置于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在20-40℃反应，然后采用氯仿萃取3次，合并有机相，5％氢氧化钠水溶液洗涤有机相2次，浓缩后采用乙酸乙酯重结晶得到伊马替尼，操作过程非常繁琐。在此温度范围内进行反应时，副反应明显，反应收率很低(61％)。
《伊马替尼合成工艺的改进》公开的方法与WO2004108699类似，在室温下进行反应，需要使用催化剂碘化钾，采用氯仿萃取3次，5％氢氧化钠水溶液洗涤有机相3次，浓缩后采用乙酸乙酯重结晶得到伊马替尼，其收率为61％。不仅操作繁琐，还需要使用催化剂，并且收率很低。
《Acid-Base Profiling of Imatinib(Gleevec)and Its Fragments》公开的方法是在乙腈体系中，以4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪为原料，加热回流6小时。之后进行浓缩，冷却至0℃，过滤，使用乙腈进行重结晶得到伊马替尼，收率也很低，仅为68％。
可见，使用4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺和N-甲基哌嗪为原料制备伊马替尼，是一种被广泛使用的方法，但是从2004年WO2004108699公开这种方法，直到2010年《伊马替尼合成工艺的改进》出版以来，一直存在着反应后处理繁琐、收率低(仅为60％左右)的严重问题。迫切需要寻求一种操作简便、收率高的制备伊马替尼的方法。
发明内容
本发明的发明人针对现有方法公开的以“4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺”和“N-甲基哌嗪”为原料，制备伊马替尼方法的缺陷，提供了一种反应操作过程简单，反应收率明显提高的伊马替尼的制备方法。
本方法具有以下3点优势：
①采用低温进行胺化反应，减少副反应的发生，提高收率，收率达到85％以上，远远高于现有技术公开的61％和68％；
在制备中所使用的“4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺”这种原料，其工业级原料的售价为8000～10000元/公斤，价格昂贵，在投料量为1公斤情况下，按照现有技术报道的最高收率68％计算，有32％的原料没有转化成目标产物伊马替尼，损失的32％的原料成本即为2560～3200元；本发明大大提高了收率，极大减少了成本损失。
②采用将反应体系加入反溶剂中直接析晶的办法来替代萃取、浓缩、重结晶的后处理方法，简化操作，析晶过程稳定。现有技术采用乙酸乙酯和乙腈对伊马替尼进行重结晶，本发明的发明人在实践中发现：伊马替尼在乙酸乙酯中的溶解度很小，想要实现重结晶的目的，乙酸乙酯的用量至少为伊马替尼的500倍量，溶剂用量如此之大，这在生产中是非常不实用的；而乙腈为毒性极大的二类溶剂，溶残限度仅为0.041％，会给工业生产带来很多不便。
③在简化操作的同时，并不以牺牲产品质量为代价，所得的伊马替尼，其纯度均在99.0％左右。在有机合成领域，对于中间体的纯度要求一般只要在98.0％以上，即可以很好地满足后续反应的需求，本发明得到的伊马替尼，在进一步用于制备甲磺酸盐的时候，其纯度足以满足要求。
反应路线如下：
本发明提供的伊马替尼的制备方法，含有如下步骤：
①将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺、DMF加入反应器中，控制温度为-15～15℃；
②滴加N-甲基哌嗪，使之与4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺进行胺化反应，滴加完毕，控制温度为-15～15℃继续反应；
③将②中得到的反应液滴加到析晶溶剂中，滴加完毕，继续搅拌，有大量晶体析出；
④过滤，干燥，得到伊马替尼。
其中步骤①和②中的温度优选为-5～0℃，步骤③的温度优选20～30℃。
其中N-甲基哌嗪与4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺的摩尔比大于1∶1。
其中步骤③中的析晶溶剂选自以下三种体系之一：(1)水；(2)单一的可与DMF互溶的有机溶剂；(3)与水互溶的有机溶剂和水以任意比例混合的混合体系。
其中与水互溶的有机溶剂选自醇(如无水乙醇、无水甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇)、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合体系。与DMF互溶的有机溶剂选自脂肪烃、醚、酯、醇、酮、四氢呋喃、乙腈或二氧杂环己烷。
其中析晶溶剂优选水与无水乙醇体积比为1∶1～10∶1的混合体系，更优选水与无水乙醇体积比为5∶1的混合体系。
其中步骤③中的析晶溶剂体系中可以加入一定比例的伊马替尼晶体作为晶种。晶种的比例为1％～10％，优选2～5％。
其中在步骤①中进一步在反应器中加入有机碱或无机碱作为缚酸剂。所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
实验结果证实采用纯化水∶无水乙醇＝5∶1作为析晶溶剂系统析晶体系稳定，更换两者比例或采用单一有机溶剂析晶稳定性较差。如果将无水乙醇更换为其他性质相似有机溶剂(例如异丙醇、无水甲醇、丙酮等)理论上也有可行性，由于无水乙醇工业应用最广泛，因此本工艺选用无水乙醇。
附图说明
附图1本发明方法制备得到的伊马替尼产品的高效液相色谱图。
其中13.193min对应的峰为伊马替尼的峰，其纯度为99.10％。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、无水碳酸钾(6.5g，47.1mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到-10℃后滴加N-甲基哌嗪(7.0g，69.9mmol)，滴加完毕-10～-5℃保温反应8h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂(水∶丙酮＝5∶1)，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末9.8g，收率85％，纯度98.6％。
实施例2、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到-5℃后滴加N-甲基哌嗪(11.7g，117mmol)，滴加完毕-5～0℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂(水∶无水乙醇＝5∶1)，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末10.2g，收率89％，纯度99.1％。
实施例3、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到0～5℃后滴加N-甲基哌嗪(18.6g，186mmol)，滴加完毕0～5℃保温反应4h，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂(纯化水∶无水甲醇＝5∶1)，滴加完毕保温析晶2h，过滤，纯化水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末9.3g，收率85％，纯度98.1％。
实施例4、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到5℃后滴加N-甲基哌嗪(11.7g，117mmol)，滴加完毕5～10℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂(蒸馏水∶四氢呋喃＝5∶1)，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末9.0g，收率89％，纯度98.7％。
实施例5、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到-5℃后滴加N-甲基哌嗪(5.8g，58.3mmol)，滴加完毕-5～0℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂异丙醇中，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末8.5g，收率84％，纯度98.5％。
实施例6、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、无水碳酸钠(4.9g，46.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到-5℃后滴加N-甲基哌嗪(3.5g，，35.0mmol)，滴加完毕-5～0℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂四氢呋喃中，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末9.2g，收率89％，纯度98.3％。
实施例7、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到10℃后滴加N-甲基哌嗪(9.3g，93.2mmol)，滴加完毕10～15℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂(纯化水∶无水乙醇＝5∶1)，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末9.3g，收率87％，纯度98.0％。
实施例8、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系降温到10℃后滴加N-甲基哌嗪(11.7g，117mmol)，滴加完毕10～15℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂无水甲醇中，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末8.3g，收率84％，纯度98.5％。
本发明中，严格控制4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺与N-甲基哌嗪反应时的反应温度，不需要如WO2004108699、《伊马替尼合成工艺的改进》和《Acid-Base Profiling of Imatinib(Gleevec)and Its Fragments》所述的繁琐的后处理方法，获得了令人满意的伊马替尼产品，为了进一步说明本发明严格控制反应温度所带来的有益效果，发明人按照WO2004108699公开的反应温度20-40℃，分别取20℃和30℃这两个温度，采用最优选的析晶溶剂(水∶无水乙醇＝5∶1)按照本发明的处理方法，制备伊马替尼，如下述对比例所述：
对比例1、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，在20℃条件下滴加N-甲基哌嗪(14.0g，140mmol)，滴加完毕20～30℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂析晶溶剂(水∶无水乙醇＝5∶1)，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末7.8g，收率68％，纯度96.3％。
对比例2、将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺(10.0g，23.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，将反应体系升温到30℃后滴加N-甲基哌嗪(11.5g，117mmol)，滴加完毕30～40℃保温反应4h，TLC检测反应完全，室温条件下将反应液置于滴液漏斗中滴加到析晶溶剂(水∶无水乙醇＝5∶1)，滴加完毕保温析晶2h，过滤，蒸馏水淋洗四次，丙酮淋洗一次，真空干燥得淡黄色固体粉末7.6g，收率69％，纯度95.1％。
可见，当反应温度较高时，所获得的伊马替尼产品收率受到很大影响，并且在使用简化的后处理方式后，所得到的产品纯度也较差，远远不能和本发明的技术方案获得的伊马替尼相比。
Claims (12)
1.一种伊马替尼的制备方法，含有如下步骤：
①将4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺加入反应器中，控制温度为-15～15℃；
②滴加N-甲基哌嗪，使之与4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺进行胺化反应，滴加完毕，控制温度为-15～15℃继续反应；
③将②中得到的反应液滴加到析晶溶剂中，滴加完毕，继续搅拌，有大量晶体析出；
④过滤，干燥，得到伊马替尼。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤①和②中控制温度为-5～0℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于N-甲基哌嗪与4-氯甲基-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-嘧啶-2-氨基)苯基]苯甲酰胺的摩尔比大于1∶1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤③中的析晶溶剂选自以下三种体系之一：(1)水；(2)单一的可与DMF互溶的有机溶剂；(3)与水互溶的有机溶剂和水以任意比例混合的混合体系。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述与水互溶的有机溶剂选自醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合体系，与DMF互溶的有机溶剂选自脂肪烃、醚、酯、醇、酮、四氢呋喃、乙腈或二氧杂环己烷。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述醇选自无水乙醇、无水甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇或异戊醇。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤③中的析晶溶剂选自水与无水乙醇体积比为1∶1～10∶1的混合体系。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤③中的析晶溶剂选自水与无水乙醇体积比为5∶1的混合体系。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于向步骤③中的析晶溶剂体系中加入一定比例的伊马替尼作为晶种。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于晶种的比例为1％～10％。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于在步骤①中进一步在反应器中加入有机碱或无机碱作为缚酸剂。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺，无机碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
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