CN105218440A - 一种高纯瑞戈非尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度瑞戈非尼(化合物I)的改进制备方法。具体地，公开了具有如下结构的化合物3(瑞戈非尼中间体)的制备方法，进而由化合物3工业化制备具有极佳纯度的瑞戈非尼。所述方法中采用相转移催化剂，操作简便、环境友好、能够有效抑制杂质的生成，对设备要求低，适用于工业化大规模生产高纯度的瑞戈非尼。

Description

一种高纯瑞戈非尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及通常被称为瑞戈非尼(Regorafenib)，即N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的高纯品的制备方法。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)的中文名为：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲，英文名为：
1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea。商品名：Stivarga。结构式如下：
瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型的多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由Bayer(拜耳)公司发现并开发。2012年9月，美国FDA批准其用于治疗转移性结直肠癌。2013年2月其新适应症(晚期胃肠道间质瘤)通过FDA优先审评程序获批。该药物因用于治疗罕有疾病而同时获得孤儿药资格。
瑞戈非尼(Regorafenib)的合成方法报道较少，并且报道的合成方法都因其局限性限制了其在工业上的应用。
专利WO2005009961公开了瑞戈非尼及其盐的实例合成，如合成方法一。
合成方法一
该路线有如下缺点：(1)第一步反应需要高温100℃反应16小时以上，反应周期长；(2)第二步反应需要室温72小时以上，反应周期长；(3)第一步反应中有不可避免的杂质A、杂质B-1、杂质C-1、杂质3-1和杂质D-1(都有5～20％)生成，进而导致最终产物里的杂质(杂质A、杂质B、杂质C和杂质D)难以除去，得不到高纯度的瑞戈非尼成品。
专利WO2008043446中虽然公开了瑞戈非尼的制备方法，但是所述方法存在以下缺点：(1)除杂质效果差，所得产物纯度低(实施例1.1)；(2)析晶条件苛刻(-20℃蒸发溶剂，结晶)，不利于工业化(实施例1.2)；(3)析晶周期长(1～2周，实施例1.3、实施例1.4)，进而限制了瑞戈非尼的工业化生产。
合成方法二
专利WO2011128261中的工作实施例公开了合成瑞戈非尼的优化方法(合成方法三)，该方法存在如下缺点：(1)保护、脱保护，步骤多、操作繁琐；(2)阶段1的反应液颜色非常深，呈深黑色，后处理萃取、分层操作非常困难；(3)阶段1的反应中，杂质A、杂质B-1、杂质C-1也不可避免地生成(在5％以上)；(4)阶段3，瑞戈非尼粗品需要先成盐、再游离才能得到瑞戈非尼成品；(5)析晶过程需要晶种诱导。
合成方法三
参考文献《精细化工中间体》，2012，42(6)，31-34页中表述了一种制备瑞戈非尼的优化工艺，如合成路线四。该方法存在以下缺点：(1)步骤1的反应液纯度低(～50％以下)，杂质多，导致最终瑞戈非尼成品里的杂质A、杂质B、杂质C和杂质D超标；(2)中间体3需要柱层析纯化才能除去杂质，不利于工业化生产。
合成方法四
因此，开发一种步骤少、工艺简便、生产周期短、便于工业化生产的制备高纯度的瑞戈非尼的合成方法十分必要，而且还具有很大的商业价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于设计一条新颖的、原料易得、步骤少、便于工业化生产的通用的制备高纯度N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲(化合物I)的方法。
本发明所述高纯度瑞戈非尼是指纯度不低于99.5％，任意单一杂质不高于0.10％，总杂质不超过0.5％的瑞戈非尼。
本发明所述瑞戈非尼的制备方法包括以下步骤：
步骤1)，
化合物1在相转移催化剂(PTC)、碱1的作用下于第一有机溶剂中，于40～120℃，优选为50℃至100℃的温度下，与化合物2结构中的酚羟基发生醚化反应，合成化合物3。
步骤2)，
化合物3于第二有机溶剂中与化合物4混合，于-20℃～150℃，优选为0℃至80℃的温度下，反应制得瑞戈非尼。
其中，
X为离去基团，选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，优选为氯或溴。
所述相转移催化剂(PTC)为具有如下结构的化合物：
R1R2R3R4N+X4 -
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，X4为卤素(例如氟、氯或溴)、硫酸氢根或羟基。
优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵。
基于起始原料化合物1的用量，所述相转移催化剂(PTC)的用量为0.05～1.0摩尔当量。优选的是0.1～0.5摩尔当量。
所述碱1的结构是其中，M为碱金属离子，优选钾或钠离子；R为C数为1～4的烷烃或H原子，优选甲基、乙基、叔丁基；
优选地，所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其组合；更优选为氢氧化钾、叔丁醇钾。
所述第一有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或几种组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
所述第二有机溶剂优选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种组合；优选地，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或其组合。
具体地，
本发明所述瑞戈非尼的制备方法步骤1)，特征在于其包括下列阶段：
(a)将化合物1和相转移催化剂分散于第一有机溶剂形成第一有机混合物；
(b)将碱1、化合物2加入上述所得混合物；
(c)于反应温度下进行反应；
(d)反应结束后，将化合物3从反应液中分离；
其中，
所述反应温度为40～120℃，优选为50℃至100℃。
所述阶段(d)中化合物3的分离是通过以下几种分离方式实现的：
分离方式(一)，其特征在于包括以下操作：
(1)将反应液与水混合、淬灭反应；
(2)用第一有机溶剂萃取反应液得第四有机溶液，浓缩第四有机溶液得残余物；
(3)向所得残余物中加入反溶剂，得混悬液；
(4)将固体从混悬液中分离。
其中，所述第四有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或几种组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
所述反溶剂选自水、醚类。醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚等中的一种或其组合。优选地，反溶剂为水。
分离方式(二)，其特征在于包括以下操作：
(1)将反应液浓缩得残余物；
(2)向所得残余物中加入反溶剂，得混悬液；
(3)将固体从混悬液中分离。
所述反溶剂选自水、醚类。醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚等中的一种或其组合。优选地，反溶剂为水。
本发明所述瑞戈非尼的制备方法步骤2)，特征在于其包括下列阶段：
(e)将化合物3分散于第二有机溶剂，得第二有机分散液；
(f)将化合物4分散于第三有机溶剂，得第三有机溶液；
(g)于反应温度下，将化合物4或其第三有机分散液与所得第二有机分散液混合；
(h)将固体从混悬液中分离。
其中，所述第三有机有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或几种组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
所述反应温度为-20℃～120℃，优选为0℃至60℃的温度下。
有益效果
本发明提供的瑞戈非尼制备方法与现有的工艺相比，有以下优点：
步骤1)，相转移催化剂(PTC)的引入，降低了反应条件，避免了100度以上反应16小时的过高反应温度对设备的苛刻要求，方便了操作。
步骤1)，相转移催化剂(PTC)的使用，增强了化合物2中酚羟基的反应选择性，更有利于酚羟基的O与化合物1中4位C发生偶联，生成目标产物化合物3。有效地避免了杂质3-1的生成、有效地控制杂质A在3％以下、有效地控制杂质C-1在1％以下、有效地控制杂质D-1在0.3％以下，反应液纯度在95％以上。
步骤1)，相转移催化剂的使用，避免了使用原来工艺中必需的而又难以回收的水溶性溶剂(如NMP、DMF、DMSO、DMAC等)的使用。本发明提供的制备方法使溶剂回收成为可能，降低了成本。同时，减少了废液排放，实现了绿色化学，环境友好，更适合工业化大生产。
本发明所述瑞戈非尼制备工艺制得的中间体化合物3的纯度在95％以上，杂质A不高于3％，其他杂质均不会高于1％。经过后续步骤2)，杂质可以进一步得到有效控制。
利用本发明所述制备方法得到的化合物3进行步骤2)操作，可以得到高纯度的瑞戈非尼成品。
本发明所述高纯度的瑞戈非尼是指，纯度在99.5％以上，单一杂质不超过0.10％，总杂质不超过0.5％。
具体实施方式
不需进一步详细说明，本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。其中，实施例1是4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)的合成，实施例2是瑞戈非尼的合成，实施例3是瑞戈非尼的进一步精制方法.对比实施例1相转移催化剂空白对照试验，对比实施例2是重复专利WO2005009961中报道方法制备瑞戈非尼。
实施例中瑞戈非尼(化合物I)的起始物料N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(化合物1)和4-氨基-3-氟苯酚(化合物2)均参照文献WO2005009961中工作实施例的公开方法制备，另一起始物料4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯(化合物4)参照WO00/42012中公开方法制备。
实施例1：4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)的合成
实施例1.1
将N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(化合物1，17g)、四丁基溴化铵(3.22g)加入340ml四氢呋喃中，搅拌均匀。加入叔丁醇钠(碱1，10g)。升温至50℃，加入3-氟-4氨基苯酚(化合物2，13.9g)，继续反应8小时。反应结束后，向反应体系中加入水淬灭，用二氯甲烷萃取反应液。分层、收集有机层，浓缩得残余物。用二氯甲烷将残余物溶解后，加入甲基叔丁基醚，搅拌，析出固体后过滤，收集滤饼，烘干得4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)。
产率：23g，88.5％
化学纯度(HPLC)：98.4％
MS：[M+1]+＝262.09
实施例1.2
将N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(化合物1，17g)、四丁基溴化铵(16.1g)加入340ml乙酸乙酯中，搅拌均匀。加入氢氧化钠(碱1，4g)。升温至70℃，加入3-氟-4氨基苯酚(化合物2，13.9g)，继续反应8小时。反应结束后，向反应体系中加入水淬灭，用二氯甲烷萃取反应液。分层、收集有机层，浓缩得残余物。用二氯甲烷将残余物溶解后，加入甲基叔丁基醚，搅拌，析出固体后过滤，收集滤饼，烘干得4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)。
产率：24g，91.9％
化学纯度(HPLC)：98.3％
实施例1.3
将N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(化合物1，17g)、四丁基溴化铵(6.4g)加入340ml甲苯中，搅拌均匀。加入乙醇钠(碱1，6.9g)。升温至110℃，加入3-氟-4氨基苯酚(化合物2，13.9g)，继续反应8小时。反应结束后，向反应体系中加入水淬灭，用甲苯萃取反应液。分层、收集有机层，浓缩得残余物。用二氯甲烷将残余物溶解后，加入异丙醚，搅拌，析出固体后过滤，收集滤饼，烘干得4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)。
产率：18g，68.9％。
实施例1.4
将N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(化合物1，17g)、四丁基硫酸氢铵(0.3g)加入340ml乙酸乙酯中，搅拌均匀。加入氢氧化钠(碱1，8.1g)。升温至50℃，加入3-氟-4氨基苯酚(化合物2，13.9g)，继续反应8小时。反应结束后，将反应液浓缩至近干得残余物。向残余物中加入水，搅拌均匀后，过滤，收集滤饼，烘干得4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)。
产率：20g，76.6％。
对比实施例1
4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)的合成
将N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(化合物1，17g)加入340ml乙酸乙酯中，搅拌均匀。加入氢氧化钠(碱1，8.1g)。升温至70℃，加入3-氟-4氨基苯酚(化合物2，13.9g)，继续反应24小时后，将反应液浓缩至近干得残余物。向残余物中加入水，搅拌均匀后，过滤，收集滤饼，烘干得粗品4-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(化合物3)。
产率：18g，74.6％
化学纯度：5.4％，原料剩余80％以上反应不能继续进行。
实施例2：
4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(瑞戈非尼，化合物I)的合成
实施例2.1
将化合物3(13g)分散于100ml二氯甲烷中，冷却至-10度。在此温度下将化合物4(12g)的乙酸乙酯溶液滴加入反应液中，继续搅拌5小时。反应完成后，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤饼，烘干得化合物I。
产率：21g，87.1％
化学纯度(HPLC)：99.7％，最大单一杂质0.06％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δH2.78(d，J＝4.9，3H)，7.03-7.08(m，1H)，7.16(dd，J＝2.6，5.6，1H)，7.32(dd，J＝2.7，11.6，1H)，7.39(d，J＝2.5，1H)，7.60(s，2H)，8.07-8.18(m，2H)，8.50(d，J＝5.7，1H)，8.72(s，1H)，8.74-8.80(m，1H)，9.50(s，1H).
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：
δC165.95，164.18，154.19，153.00，152.62，152.23，150.95，148.56，139.47，132.57，127.14，125.39，124.33，123.42，123.04，122.16，117.58，117.11，114.61，109.68，109.50，26.48.
19F-NMR(470MHz，DMSO-d6)：δF-61.52ppm，-124.48ppm.
MS：[M+1]+＝483.06
实施例2.2
将化合物3(13g)分散于100ml二氯甲烷中，冷却至10度。在此温度下将化合物4(12g)的二氯甲烷溶液滴加入反应液中，继续搅拌5小时。反应完成后，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤饼，烘干得化合物I。
产率：22g，91.3％
化学纯度(HPLC)：99.6％，最大单一杂质0.07％
实施例2.3
将化合物3(13g)分散于100ml四氢呋喃中，加热至40度。在此温度下将化合物4(12g)的乙酸乙酯溶液滴加入反应液中，继续搅拌5小时。反应完成后，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼，烘干得化合物I。
产率：19g，78.9％
化学纯度(HPLC)：99.6％，最大单一杂质0.05％。
实施例2.4
将化合物3(13g)分散于100ml甲苯中，加热至110度。在此温度下将化合物4(12g)的乙酸乙酯溶液滴加入反应液中，继续搅拌5小时。反应完成后，过滤，用甲苯洗涤滤饼，收集滤饼，烘干得化合物I。
产率：18g，74.6％
化学纯度(HPLC)：99.6％，最大单一杂质0.08％
实施例3
高纯瑞戈非尼的进一步纯化方法：
将实施例2所得的高纯瑞戈非尼(5g)分散于丙酮(20ml)中，20-40度滴加水100ml，待析出沉淀后，继续搅拌2小时。过滤，丙酮/水洗涤滤饼，收集滤饼，烘干得瑞戈非尼精品。纯度100％。
对比实施例2
4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(瑞戈非尼，化合物I)的合成
步骤1)中间体3的合成
将化合物2(1g)分散于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，降温至0度，加入叔丁醇钾(0.88g)，搅拌30分钟。将化合物1(1.2g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液加入反应液中。升温至100度，反应16小时。反应结束后，降至室温，加入水40ml，再用乙酸乙酯80ml提取反应液4次。合并收集乙酸乙酯层，用水60ml洗涤2次。再用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，浓缩滤液得到残余物。
产率：1.1g，53.6％
化学纯度(HPLC)：78.5％
有关物质：杂质A：：10.3％；杂质B-1：5.6％；杂质C-1：3.9％；杂质D-1：1.1％。
步骤2)瑞戈非尼的合成
将上述步骤1)所得中间体3(1.1g)分散于10ml甲苯中，加入化合物4(0.97g)，搅拌反应72小时。反应结束后，浓缩反应液得残余物。向残余物中加入乙醚搅拌2小时后，过滤，收集滤饼，烘干得瑞戈非尼。
产率：1.08g，53.7％
化学纯度(HPLC)：95.8％
有关物质：杂质A：1.3％；杂质B：0.9％；杂质C：1.03％；杂质D：0.8％。该方法所得瑞戈非尼粗品难以通过常规结晶方法纯化，需要柱层析分离纯化。

Claims (10)

1.一种制备高纯度N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲(化合物I)的方法，特征在于其包括下列步骤：
①步骤1)，化合物1在相转移催化剂(PTC)、碱1的作用下于第一有机溶剂中，于40～120℃，优选为50℃至100℃的温度下，与化合物2结构中的酚羟基发生醚化反应，合成化合物3。
②步骤2)，化合物3于第二有机溶剂中与化合物4混合，于-20℃～150℃，优选为0℃至80℃的温度下，反应制得瑞戈非尼。
其中，
X1为离去基团，选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)，优选为氯或溴。
2.根据权利要求1所述化合物I的制备方法，特征在于其所述相转移催化剂结构为
R1R2R3R4N+X4 -
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，X4为卤素(例如氟、氯或溴)、硫酸氢根或羟基。
优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵。
3.根据权利要求1所述化合物I的制备方法，特征在于其所述碱1结构为
其中，M为碱金属离子，优选钾或钠离子；R为C数为1～4的烷烃或H原子，优选甲基、乙基、叔丁基；
优选地，所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其组合；更优选为氢氧化钾、叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，特征在于其步骤1)包括下列阶段：
(a)将化合物1和相转移催化剂分散于第一有机溶剂形成第一有机混合物；
(b)将碱1、化合物2加入上述所得混合物；
(c)于反应温度下进行反应；
(d)反应结束后，将化合物3从反应液中分离。
其步骤2)包括下列阶段：
(e)将化合物3分散于第二有机溶剂，得第二有机分散液；
(f)将化合物4分散于第三有机溶剂，得第三有机溶液；
(g)于反应温度下，将化合物4或其第三有机分散液与所得第二有机分散液混合；
(h)将固体从混悬液中分离。
5.根据权利要求1、4和5所述的化合物I的制备方法，特征在于其所述第一、第二有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或几种组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
6.根据权利要求1、4所述的化合物I的制备方法，步骤1)的特征在于其所述反应温度为40～120℃，优选为50℃至100℃；相转移催化剂的用量为基于起始原料化合物1的用量，所述相转移催化剂(PTC)的用量为0.05～1.0摩尔当量。优选的是0.1～0.5摩尔当量。
7.根据权利要求1、4所述的化合物I的制备方法，步骤1)的特征在于其阶段(d)化合物3的分离方式(一)包括下列操作：
(1)将反应液与水混合、淬灭反应；
(2)用第四有机溶剂萃取反应液得第四有机溶液，浓缩第四有机溶液得残余物；
(3)向所得残余物中加入反溶剂，得混悬液；
(4)将固体从混悬液中分离。
分离方式(二)包括下列操作
(1)将反应液浓缩得残余物；
(2)向所得残余物中加入反溶剂，得混悬液；
(3)将固体从混悬液中分离。
8.根据权利要求1、4和10所述的化合物I的制备方法，步骤1)中阶段(d)的特征在于其所述所述第四有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或几种组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
9.根据权利要求1、4、10和11所述的化合物I的制备方法，步骤1)中阶段(d)的特征在于其所述反溶剂选自水、醚类。醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚等中的一种或其组合。优选地，反溶剂为水。
10.根据权利要求1、5所述化合物I的制备方法，步骤2)的特征在于所述反应温度为-20℃～120℃，优选为0℃至60℃；所述第三有机有机溶剂优选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲苯中的一种或几种组合；更优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或其组合。
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