CN101735197B - 一种伊马替尼的合成方法 - Google Patents

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本发明公开了一种伊马替尼的合成方法。该合成方法是以4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺为原料和单氰胺加成得到中间体4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)，中间体(II)和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶缩合得到中间体4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)，中间体(III)和取代苯磺酰氯反应得到中间体4-[取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)，最后中间体(IV)与甲基哌嗪反应得到伊马替尼(V)。该路线工艺简单、条件温和、产品纯度高、收率高、成本较低、利于工业化生产。

Description

一种伊马替尼的合成方法
技术领域
本发明属于药品制备技术领域，特别是涉及一种伊马替尼的合成方法。
背景技术
伊马替尼是用于制备甲磺酸伊马替尼的前体，其是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，临床上用于治疗各种肿瘤，尤其用于治疗慢性骨髓细胞白血病(CML)，最初由瑞士诺华(Novartis)公司研制成功，并于2001年获得FDA批准上市。2002年2月，FDA又批准该药作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。该药的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺。
关于伊马替尼的合成方法有过很多报道，比如EP0564409(US5521184)、US2006/0149061，US20060223817，WO2003/066613，US2004/0248918，WO2004/074502，WO2004/0108699，WO2008/051597，CN1077713，CN1900073，CN101016293等专利，总结起来主要有以下四种：
其中第一种方法是用4-(4-甲基哌嗪基-1-亚甲基)-苯甲酸甲酯或苯甲酰氯和3-硝基-4-甲基苯胺反应而得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，随后还原得到N-(3-氨基-4甲基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-亚甲基)苯甲酰胺，之后再和单氰胺在正丁醇的浓盐酸溶液中反应得到N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-亚甲基)苯甲酰胺，最后再和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶反应得到伊马替尼(V)，上述反应的反应式见图1。
第二种方法是在硝酸的乙醇溶液中使2-氨基-4-硝基甲苯和单氰胺反应而得到2-甲基-5-硝基苯基胍，然后将产物和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶反应而得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基胺，再和4-(4-甲基-哌嗪基甲基)苯甲酰氯反应得到伊马替尼(V)，上述反应的反应式见图2。
第三种方法是以3-溴-4-甲基-4-甲基苯胺和4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酸甲酯为原料和苯甲酰氯反应而得到N-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酰胺，再与4-(3-吡啶基)-2嘧啶基胺(通过3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶和单氰胺反应而得到伊马替尼(V)。也可以3-硝基-4-甲基-4-甲基苯胺和4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酸甲酯或苯甲酰氯进行反应而得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酰胺，还原后得到N-(3-氨基基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪基甲基)苯甲酰胺，再和4-(3-吡啶基)-2嘧啶基氯反应而得到伊马替尼(V)，上述反应的反应式见图3。
第四种方法是将N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺用氯化锡还原而得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，接着再与4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与N-甲基哌嗪生成伊马替尼(V)，上述反应的反应式见图4。
但是，上述四种合成方法均存在原料价格贵、部分原料毒性较大、反应步骤长、反应条件苛刻等缺点，因此不适于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种原料价格低、反应步骤短且反应条件温和的伊马替尼的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供的伊马替尼的合成方法包括按顺序进行的下列步骤：
1)在有机溶剂中，4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺与单氰胺反应而得到中间体4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)；
2)在有机溶剂中，将中间体4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶反应而得到中间体4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)；
3)然后将中间体4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)与取代苯磺酰氯在有机溶剂中反应而得到中间体4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)；
4)最后在有机溶剂中将中间体4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)与单甲基哌嗪反应即可得到伊马替尼(V)。上述反应过程见图5。
所述的步骤1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异戊醇中的一种；4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺和单氰胺的摩尔比为1∶1～10；反应温度在50～150℃之间；反应时间为10～40小时。
所述的步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇的异戊醇中的一种；4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶的摩尔比为1∶0.8～1.5；反应温度在50～150℃之间，反应时间为10～40小时。
所述的步骤3)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的一种；4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)和取代苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.8～2.0；反应温度在-20～80℃之间，反应时间为1～40小时；取代苯磺酰氯或中间体(IV)中的取代基R为甲基、苯基、对甲苯基、4-氯苯基，2，5-二氯苯基或4-硝基苯基中的一种。
所述的步骤4)中的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、三氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇和丙醇中的一种；4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)和单甲基哌嗪的摩尔比为1∶1.0～4.0；反应在40～150℃下进行的；反应时间为5～50小时。
所述的步骤4)中还加入有作为缚酸剂的4-二甲氨基吡啶和三乙胺。
本发明提供的伊马替尼的合成方法是以4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺为原料，在有机溶剂中与单氰胺反应而得到中间体4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)，中间体(II)和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶缩合而得到中间体(III)，中间体(III)和取代苯磺酰氯反应而得到中间体(IV)，最后中间体(IV)与甲基哌嗪反应得到伊马替尼(V)。该方法具有工艺简单、条件温和、产品纯度高、收率高、成本较低、利于工业化生产等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的伊马替尼的合成方法进行详细说明。
实施例1
4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)的制备
在25ml四口瓶中加入0.8g(2.44mmol)4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺，然后加入8ml正丁醇，搅拌下升温至回流，滴加0.62g浓盐酸，再加入1.8g(21.4mmol)单氰胺的水溶液(50％浓度)，反应过夜后，加入氢氧化钠调至碱性后过滤，脱去滤液中溶剂，柱层析，干燥后得到0.66g浅黄色固体。收率为70.2％。
4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)的制备
在25ml四口瓶中加入15ml异丙醇、0.7g(2.13mmol)4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺和0.38g(2.13mmol)3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶，搅拌下升温至回流过夜后，降温析晶得到亮黄色固体0.50g，收率为60.5％。
4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)的制备
在25ml四口瓶中加入0.54g(1.31mmol)4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，5ml三氯甲烷，0.02g 4-二甲氨基吡啶和0.172g三乙胺，搅拌溶解后，降温到0℃，慢慢加入0.29g(1.31mmol)对硝基苯磺酰氯，加完后保温5小时，反应完全，加入3.24ml盐酸(1N)，分液，水洗，干燥后脱去溶剂，得到黄色油状物0.71g，收率为90％。
伊马替尼的制备
在25ml圆底烧瓶中加入0.22g(2.2mmol)单甲基哌嗪和5ml三氯甲烷，再加入0.585g的碳酸钾溶液(30％)，再加入0.76g(1.27mmol)4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，搅拌回流15小时后，加入适量水分液，有机相脱去溶剂后，柱层析后，干燥得到0.54g白色固体，收率为85％。
甲磺酸伊马替尼的制备
将0.5g(1.62mmol)伊马替尼加入到5ml乙醇中，搅拌升温至回流，慢慢滴入0.098g(1.62mmol)甲基磺酸，回流30分钟后慢慢降温析出晶体。抽滤干燥得到0.42g类白色固体，收率为69.5％。
实施例2：
4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)的制备
在100ml四口瓶中加入4g(15.6mmol)4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺，然后加入25ml异丙醇，搅拌下升温至回流，滴加浓盐酸3.1g，再加入6.56g(78.1mmol)单氰胺的水溶液(50％浓度)，反应过夜后，加入氢氧化钠调至碱性后过滤，脱去滤液中溶剂，加入少量水溶解后冷却慢慢析晶，抽滤干燥后得到3.63g浅黄色固体。收率为78.1％。
4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)的制备
在100ml四口瓶中加入25ml异戊醇、5g(15.3mmol)4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺和3.2g(18.1mmol)3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶，搅拌下升温至回流过夜后，降温析晶得到亮黄色固体4.5g，收率为65.5％。
4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)的制备
在100ml四口瓶中加入5g(12.1mmol)4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺、27ml二氯甲烷、0.12g  4-二甲氨基吡啶和1.59g三乙胺，搅拌溶解后，降温到0℃，慢慢加入2.68g(12.1mmol)对硝基苯磺酰氯，加完后保温5小时，反应完全，加入30ml盐酸(1N)，分液，水洗，干燥后脱去溶剂，得到黄色油状物7.03g，收率为97％。
伊马替尼的制备
在100ml网底烧瓶中加入1.0g(10mmol)单甲基哌嗪和25ml二氯甲烷，再加入3.85g的碳酸钾溶液(30％浓度)，再加入5g(8.4mmol)4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，搅拌回流15小时后，加入适量水分液，有机相脱去溶剂后，加入异丙醇重结晶，得到3.92g白色固体，收率为94.9％，纯度为99.5％。
甲磺酸伊马替尼的制备
将2.0g(6.48mmol)伊马替尼加入到20ml异丙醇中，搅拌升温至回流，慢慢滴入0.39g(6.48mmol)甲基磺酸，回流30分钟后慢慢降温析出晶体。抽滤干燥得到1.9g类白色固体，收率为79.5％，纯度为99.8％。
实施例3
4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)的制备
在250ml四口瓶中加入10g(30.5mmol)4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺，然后加入62.5ml乙醇，搅拌下升温至回流，滴加浓盐酸7.75g，再加入6.1g(76.2mmol)单氰胺的水溶液(50％浓度)，反应过夜后，加入氢氧化钠调至碱性后过滤，脱去滤液中溶剂，加入少量水溶解后冷却慢慢析晶，抽滤干燥后得到9.7g浅黄色固体，收率为80％。
4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)的制备
在100ml四口瓶中加入45ml异戊醇、9g(27.5mmol)4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺和5.76g(32.7mmol)3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶，搅拌下升温至回流，过夜后加入少量乙酸乙酯，降温析晶得到亮黄色固体8.1g，收率70％。
4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)的制备
在100ml四口瓶中加入8g(19.36mmol)4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，43ml二氯甲烷，0.19g 4-二甲氨基吡啶和2.54g三乙胺，搅拌溶解后，降温到0℃，慢慢加入4.3g(19.36mmol)对硝基苯磺酰氯，加完后保温5小时，反应完全，加入48ml盐酸(1N)，分液，水洗，干燥后脱去溶剂，得到黄色油状物10.6g，收率为92％。
伊马替尼的制备
在100ml圆底烧瓶中加入2.2g(22mmol)单甲基哌嗪和55ml二氯甲烷，再加入8.46g的碳酸钾溶液(30％浓度)，再加入11g(18.4mmol)4-[(4-硝基)苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，搅拌回流15小时后，加入适量水分液，有机相脱去溶剂后，加入丙醇重结晶，得到8.62g白色固体，收率为92％。
甲磺酸伊马替尼的制备
将4.0g(12.96mmol)伊马替尼加入到40ml甲醇中，搅拌升温至回流，慢慢滴入0.79g(12.96mmol)甲基磺酸，回流30分钟后慢慢降温析出晶体。抽滤干燥得到3.9g类白色固体，纯度为99.6％。

Claims (6)

1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述的伊马替尼的合成方法包括按顺序进行的下列步骤：
1)在有机溶剂中，4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺与单氰胺反应而得到中间体4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)；有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异戊醇中的一种；
2)在有机溶剂中，将中间体4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶反应而得到中间体4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)；有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇中的一种；
3)然后将中间体4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)与取代苯磺酰氯在有机溶剂中反应而得到中间体4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)；有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的一种；取代苯磺酰氯或中间体(IV)中的取代基为甲基、苯基、对甲苯基、4-氯苯基，2，5-二氯苯基或4-硝基苯基中的一种；
4)最后在有机溶剂中将中间体4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)与单甲基哌嗪反应即可得到伊马替尼(V)；有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、三氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇和丙醇中的一种。
2.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)中4-羟甲基-N-[4-甲基-3-氨基苯基]苯甲酰胺和单氰胺的摩尔比为1∶1～10；反应温度在50～150℃之间；反应时间为10～40小时。
3.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述的步骤2)中4-羟甲基-N-(3-胍基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(II)和3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶的摩尔比为1∶0.8～1.5；反应温度在50～150℃之间，反应时间为10～40小时。
4.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述的步骤3)中4-羟甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(III)和取代苯磺酰氯的摩尔比为1∶0.8～2.0；反应温度在-20～80℃之间，反应时间为1～40小时。
5.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述的步骤4)中4-[4-取代苯磺酸甲酯基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺(IV)和单甲基哌嗪的摩尔比为1∶1.0-4.0；反应在40～150℃下进行的；反应时间为5～50小时。
6.根据权利要求1所述的伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述的步骤4)中还加入有作为缚酸剂的4-二甲氨基吡啶和三乙胺。
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