CN105658644B

CN105658644B - 取代咪唑用作n型钙通道阻滞剂

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Publication number: CN105658644B
Application number: CN201380078912.4A
Authority: CN
Inventors: R.巴克塔瓦特查拉姆; I.阿马德; S.巴图拉; H.J.M.吉森; S.瓦迪维鲁; M.瓦尔
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2013-08-16
Filing date: 2013-08-16
Publication date: 2018-10-02
Anticipated expiration: 2033-08-16
Also published as: JP2016528248A; EP3033337B1; EP3033337A1; HK1223939A1; CA2921298C; AU2013397913B2; EA029711B1; WO2015023289A1; CN105658644A; CA2921298A1; MX2016002043A; ES2665995T3; IL243683A0; SG11201600846WA; JP6239113B2; EA201690400A1; KR20160043047A; AU2013397913A1

Abstract

本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示：其中R¹、R²、R³和G如本文所定义。

Description

取代咪唑用作N型钙通道阻滞剂

相关申请的交叉引用

不适用。

关于联邦政府资助研发项目的声明

下文所述的本发明研发项目未受联邦政府资助。

背景技术

钙离子在生物体及细胞的生理学和生物化学机制中起基础性作用。钙离子通过离子通道进入细胞这一过程介导各种各样的细胞反应和生理反应，包括基因表达、信号传导、神经递质释放、肌肉收缩和激素分泌。离子通道的分类依据是门控特性、或开关离子流通道的物质。电压门控离子通道的打开或关闭取决于质膜两侧的电压梯度，而配体门控离子通道的打开或关闭取决于配体与通道的结合。根据电压门控钙通道的分类，将其划分为三组：(i)高电压激活的通道，包括L、N、P和Q型通道；(ii)中电压激活的R型通道；(iii)低电压激活的T型通道。

N型钙通道主要分布于中枢和周围神经元，且主要位于突触前神经末梢。这种通道调节去极化诱发突触末端释放神经递质这一现象所需的钙流动。疼痛信号从外周组织传输到中枢神经系统(CNS)尤其是由位于脊髓内的N型钙通道介导的。背角浅层中的N型钙通道受抑制会导致膜兴奋性下降、神经递质释放量减少，从而缓解疼痛。此外，用缺失N型钙通道的基因敲除小鼠建立动物疼痛模型，这种小鼠表现出的疼痛行为减少。

现已证明，N型钙通道可介导与神经病理性疼痛相关的神经元敏化过程的发育和维持，从而为镇痛药物的开发提供有吸引力的靶点。目前有三种被批准用于治疗疼痛的N型钙通道调节剂：ω-芋螺毒素MVIIA(齐考诺肽)，商品名为能够强效而选择性地阻断N型钙通道，用于管理严重的慢性疼痛；加巴喷丁(商品名为)和普瑞巴林(商品名为)，这两种调节剂以高亲和力结合N型钙通道的α2δ亚基，用于治疗纤维肌痛、糖尿病性神经疼痛和/或带状疱疹后神经痛。

本发明的一个目标是提供N型钙通道阻滞剂。本发明的另一个目标是提供一种通过施用式(I)的化合物，来治疗、减轻或预防疼痛的方法。本发明的又一个目标是提供一种可用于治疗、减轻或预防疼痛的包含式(I)的化合物的药物组合物。

发明内容

本发明涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐，

其中：

R¹为

i)苯基，其任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、二氟甲氧基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

ii)杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

iii)嘧啶-5-基甲基；

iv)苯基甲基，其中该苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

v)苯基磺酰基，其中该苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(v)组的苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

vi)C_1-4烷基磺酰基；

vii)C_3-7环烷基磺酰基；或

viii)三氟甲基磺酰基；

R²为

i)苯基，其任选地被选自下列的取代基取代：C_1-4烷氧基和三氟甲氧基；

ii)杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基或羟基；

iii)C_3-7环烷基；或

iv)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

R³选自氢、氯、甲基；

G为G1、G2或G3，

本发明还特别提供了一种药物组合物，该药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂，以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。

本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。

本发明还特别提供了用式(I)的化合物治疗或缓解患有疾病、综合征或病症的受试者(包括人或其他哺乳动物)体内N型钙通道调节障碍的方法；这些疾病、综合征或病症(例如疼痛和导致这种疼痛的疾病)受到调节N型钙通道这一操作的影响。

本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的方法。

具体实施方式

关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。

术语“烷基”不管是单独使用、还是用作取代基的一部分，都指具有1至8个碳原子的直链或支链碳链。因此，指定的碳原子数(例如C_1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数，或指较大的含烷基取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基如(C_1-6烷基)₂氨基-中，二烷基氨基的C_1-6烷基可能相同，也可能不同。

术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”的定义如上。

术语“烯基”和“炔基”是指具有两个或两个以上碳原子的直链或支链碳链，其中烯基链至少含一个双键，炔基链至少含一个三键。

术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的单环或多环烃环。这类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。

术语“苯并稠合的环烷基”是指稠合至苯环的五元至八元单环环烷基环。形成环烷基环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。

术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环或二环环系，这些环成员包括碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子。术语“杂环基”囊括下列非芳族环状环：含5至7个环成员，其中1至2个环成员为氮；含5至7个环成员，其中环成员都不为氮、或者1或2个环成员为氮，这些非芳族环状环最多有2个环成员为氧或硫，并且至少必须有一个环成员为氮、氧或硫；其中任选地，这种环不含不饱和键、或只含一个不饱和键，并且任选地，如果这种环含6或7个环成员，则最多含两个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个五元单环杂环烷基。这类基团既不被视为完全属于芳族、也不被称为杂芳基。如果杂环为二环，则两个杂环都不属于芳族，而且至少一个环含杂原子环成员。杂环基的例子包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环与其侧基在能得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。

术语“苯并稠合的杂环基”是指稠合至苯环的五元至七元单环杂环。这种杂环含碳原子和1至4个杂原子，其中杂原子独立地选自N、O和S。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环与其侧基在苯环中的碳原子处连接。

术语“芳基”是指含6至10个碳原子环成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的例子包括苯基和萘基。

术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，其中杂原子独立地选自N、O和S。术语“杂芳基”囊括含5或6个环成员、其中的环由碳原子组成并至少有一个杂原子环成员的芳族环。合适的杂原子包括氮、氧和硫。就五元环来说，杂芳基环优选含一个氮、氧或硫环成员，此外最多额外含三个氮原子。就六元环来说，杂芳基环优选含一至三个氮原子。在六元环具有三个氮原子的情况下，最多两个氮原子是相邻的。杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基与其侧基在能得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。

术语“卤素”或“卤代基”是指氟、氯、溴和碘。

术语“甲酰基”是指–C(＝O)H这种基团。

术语“氧代基”是指(＝O)这种基团。

每当术语“烷基”或“芳基”或这两个术语中的任一种作为前缀词根出现在取代基名称(例如芳基烷基、烷基氨基)中时，应当理解，这种名称包括上文针对“烷基”和“芳基”给出的那些限定。指定的碳原子数(如C₁-C₆)独立地指烷基部分、芳基部分中，或烷基作为前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子数。就烷基和烷氧基取代基来说，指定的碳原子数包括给出的规定范围囊括的全部独立成员。例如，C_1-6烷基包括单个甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，及其子组合(例如C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_2-6、C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_2-5等)。

一般来讲，根据本发明全文使用的标准命名原则，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝着连接点方向后跟的相邻官能团。因此，举例来说，“C₁-C₆烷基羰基”取代基是指由下式表示的基团：

立构中心处的术语“R”是指，该立构中心纯粹为本领域所定义的R-构型；与此类似，术语“S”意味着该立构中心纯粹为S-构型。本文在立构中心处使用术语“R”或“S”，是为了指明该立构中心具有某种存粹的构型，但不清楚具体是哪种构型。本文使用的术语“RS”，是指立构中心的构型由R-构型和S-构型混合而成。与此类似，术语“RS”或“SR”是指立构中心的构型由R-构型和S-构型混合而成，并且该立构中心相对分子内另一立构中心来说，其构型未知。

只含一个未绘出立体键标号的立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含两个都未绘出立体键标号的立构中心的化合物是四种非对映体的混合物。含两个都标记为“RS”、而且都绘出立体键标号的立构中心的化合物，是具有绘出的相对立体化学性质的双组分混合物。含两个都标记为“RS”、而且都绘出立体键标号的立构中心的化合物，是具有未知的相对立体化学性质的双组分混合物。未绘出立体键标号且未标记的立构中心的构型由R-构型和S-构型混合而成。就绘出立体键标号但未标记的立构中心来说，其具备描绘出的绝对立体化学性质。

除非另外指明，否则认为对分子中特定位置处的任何取代基或变量的限定，独立于对该分子中其他位置处的这种取代基或变量的限定。应当理解，本领域的普通技术人员可以选择式(I)的化合物上的取代基和取代模式，来提供化学稳定且可轻易用本领域已知技术及本文示出的那些方法合成的化合物。

术语“受试者”指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员寻求的动物或人类体内组织系统的生物响应或药物响应，这种响应包括减轻或部分减轻正在治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。

术语“组合物”是指包含治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的多种规定成分组合产生的任何产品。

术语“N型钙通道阻滞剂”旨在涵盖这样的化合物，其与N型钙通道相互作用，基本上减轻甚至消除N型钙通道的功能活性，从而减少流经该通道的钙离子流量、并减慢细胞内钙浓度升高的速度。

术语“N型钙通道调节的”用来指受到调节N型钙通道这一操作影响的病症，包括受到抑制N型钙通道这一操作影响的病症，例如疼痛、引发这种疼痛的疾病以及减轻这种疼痛的治疗。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受到……影响”(用来指受到抑制N型钙通道这一操作影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应当包括降低所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现出现的频率和/或严重程度；并且/或者包括预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍发展。

在用于治疗、缓解和/或预防受到抑制N型钙通道这一操作影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法中，可以使用式(I)的化合物。这类方法包括下列步骤、由下列步骤组成和/或基本上由下列步骤组成：向受试者(包括需要治疗、缓解和/或预防前述疾病、综合征、病症或障碍的动物、哺乳动物和人类)施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。具体地，式(I)的化合物可用于治疗、缓解和/或预防疼痛，以及造成这种疼痛的疾病、综合征、病症或障碍。更具体地，式(I)的化合物可用于治疗、缓解和/或预防急性疼痛、炎性疼痛和/或神经病理性疼痛，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所定义的式(I)的化合物。

本文使用的“急性疼痛”，是指来势迅猛的疼痛，这种疼痛可能有多种烈度，但具有自限性，且持续时间较短。急性疼痛的例子包括但不限于术后痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫/动物叮咬伤、头痛和/或任何与急性创伤或损伤相关的疼痛。

炎性疼痛是指炎性疾病、病症、综合征或障碍引起的疼痛，包括但不限于炎性肠疾病、肠易激综合征、内脏痛、偏头痛、术后痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩阵痛、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、发热(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蛰伤、神经性或活动过渡性膀胱(障碍)、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、月经痛、子宫内膜异位症、物理创伤引发的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。

本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、缓解和/或预防神经病理性疼痛的方法。神经病理性疼痛是指涉及外周或中枢神经系统损伤的疾病、综合征、病症和/或障碍，包括癌性疼痛、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、化疗引起的疼痛、疼痛迁延化(pain chronification)、神经根痛、HIV疼痛、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口腔神经病理性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)、神经根病变、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅脑神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。

本发明的实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐，

其中：

a)R¹为

i)苯基，其独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、二氟甲氧基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

ii)杂芳基，其为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

iii)苯基甲基，其中该苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(iii)组的苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

iv)苯基磺酰基，其中该苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

v)C_1-4烷基磺酰基；

或

vi)三氟甲基磺酰基；

b)R¹为

i)苯基，其独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、甲基、二氟甲氧基和C_1-2烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；或

ii)杂芳基，其为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基或C_1-4烷氧基；

c)R¹为苯基，该苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲基；前提条件是当该苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

d)R²为

i)苯基，其被选自下列的取代基取代：C_1-4烷氧基和三氟甲氧基；

ii)杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列取代基取代：C_1-4烷氧基或三氟甲氧基；

iii)C_3-7环烷基；或

iv)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

e)R²为

i)苯基，其被C_1-4烷氧基取代；

ii)杂芳基，其选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷氧基取代；或

iii)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

f)R²为

i)苯基，其被C_1-4烷氧基取代；或

ii)杂芳基，其选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷氧基取代；

g)R²为

i)苯基，其被甲氧基取代；或

ii)杂芳基，其选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-2烷氧基取代；

h)R³为氢；

i)G为G1或G2；

j)G为G1；

k)G为G2；

以及上述实施例a)至k)的任意组合，前提条件是应当理解，排除同一取代基的不同实施例结合得到的组合。

本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐形式，

其中：

R¹为

v)C_1-4烷基磺酰基；或

vi)三氟甲基磺酰基；

R²为

iii)C_3-7环烷基；或

iv)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

R³为氢、氯或甲基；

G为G1或G2；

其中：

R¹为

R²为

i)苯基，其被C_1-4烷氧基取代；

iii)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

R³为氢；

G为G1或G2；

其中：

R¹为苯基，该苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲基；前提条件是当该苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

R²为

i)苯基，其被C_1-4烷氧基取代；或

R³为氢；

G为G1或G2；

其中：

R²为

i)苯基，其被甲氧基取代；或

R³为氢；

G为G1或G2；

其中：

R²为

i)苯基，其被甲氧基取代；或

R³为氢；

G为G1；

其中：

R²为

i)苯基，其被甲氧基取代；或

R³为氢；

G为G2；

本发明的其他实施例涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐形式，

该化合物选自：

化合物1，4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物2，4-[1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡啶；

化合物3，2-乙氧基-5-[2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]吡啶；

化合物4，1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物5，5-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基吡啶；

化合物6，2-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-5-甲基吡啶；

化合物7，2-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物8，5-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基嘧啶；

化合物9，3-(1-(3-氯苄基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基吡啶；

化合物10，3-[1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物11，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物12，4-[2-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物13，4-[1-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡啶；

化合物14，2-氯-5-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物15，4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲腈；

化合物16，2-甲氧基-3-(4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；

化合物17，2-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡啶；

化合物18，4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡啶；

化合物19，2-[1-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡啶；

化合物20，3-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基吡啶；

化合物21，4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲腈；

化合物22，5-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲腈；

化合物23，3-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物24，3-[1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物25，5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基苯甲腈；

化合物26，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑；

化合物27，3-[1-(2-氯苄基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物28，3-[1-(4-氯苄基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物29，4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；

化合物30，3-[1-(2,4-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物31，3-(1-(2,3-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基吡啶；

化合物32，3-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物33，4-[1-(3,4-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡啶；

化合物34，2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物35，2-[1-(3,4-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡啶；

化合物36，3-氟-4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物37，2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物38，1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物39，5-氯-2-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]吡啶；

化合物40，3-[1-(3,4-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物41，1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物42，1-(3,4-二氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物43，4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物44，3-[1-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物45，1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物46，3-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物47，2-[1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡嗪；

化合物48，3-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物49，5-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲氧基嘧啶；

化合物50，2-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲氧基吡嗪；

化合物51，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-乙氧基吡啶；

化合物52，3-[1-(3,4-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-乙氧基吡啶；

化合物53，5-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶；

化合物54，2-甲氧基-3-{4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-2-基}吡啶；

化合物55，1-(4-氯苯基)-2-(环丙基甲基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物56，1-(4-氯苯基)-2-环丙基-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物57，4-[2-环丙基-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物58，4-[2-(环丙基甲基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物59，5-[2-(环丙基甲基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-(三氟甲基)吡啶；

化合物60，2-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-3-乙氧基吡嗪；

化合物61，1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物62，1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物63，1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物64，3-[1-(3-溴-4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物65，3-[1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物66，4-(1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-3-甲氧基吡啶；

化合物67，2-(1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-3-甲氧基吡啶；

化合物68，3-(1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基吡啶；

化合物69，3-(1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基吡啶；

化合物70，2-(1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-3-甲氧基吡啶；

化合物71，3-(1-(2,5-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基吡啶；

化合物72，3-(1-(3,5-二氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基吡啶；

化合物73，3-氟-5-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈；

化合物74，2-氟-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-吡喃-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲腈；

化合物75，3-[1-(6-乙氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物76，3-氟-4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物77，2-甲氧基-4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物78，2-氯-4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物79，2-氟-5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物80，2-氟-4-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物81，2-氟-4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物82，2,6-二氟-4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈；

化合物83，3,5-二氟-4-(2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈；

化合物84，2-氯-5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物85，2-甲氧基-5-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物86，4-[2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物87，4-[2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物88，2-氟-4-(2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈；

化合物89，4-(2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲腈；

化合物90，1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物91，4-[5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物92，3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物93，3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶；

化合物94，2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-1H-咪唑；

化合物95，1-(环丙基磺酰基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物96，2-(2-甲氧基苯基)-1-[(2-甲基丙基)磺酰基]-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物97，1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物98，1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物99，4-{[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯甲腈；

化合物100，5-{[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}嘧啶；

化合物101，3-{[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯甲腈；

化合物102，4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物103，4-[1-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物104，4-[1-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物105，4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物106，4-[1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物107，4-[1-(3,4-二氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物108，4-[1-(3,4-二氟苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物109，4-{2-(2-甲氧基苯基)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑-4-基}-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物110，4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物111，4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物112，4-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物113，4-[1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物114，4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物115，4-[4-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物116，2-氟-5-[4-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物117，2-氟-5-[4-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物118，2-氟-4-[4-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物119，2-氟-4-[4-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物120，4-[1-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇；

化合物121，4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈；

化合物122，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-2-醇；

化合物123，2-氯-4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈；

化合物124，1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物125，1-(4-溴-3-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑；

化合物126，2-氟-4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈。

在药物中使用盐形式的式(I)的化合物时，盐形式的式(I)的化合物是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。式(I)的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，可(例如)通过将式(I)的化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的药学上可接受的酸的溶液混合，来形成酸加成盐。此外，如果式(I)的化合物带酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1,8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下酸：乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸；和以下碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。

本发明的实施例包括式(I)的化合物的前药。一般来讲，这类前药是式(I)的化合物的官能衍生物，在体内可轻易转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防方法实施例中，术语“施用”涵盖用明确公开的化合物，或可能未明确公开、但在给予患者后会在体内转化成指定化合物的化合物治疗或预防前述多种疾病、病症、综合征和障碍。例如，H.Bundgaard编辑的“Design of Prodrugs”(Elsevier,1985)描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。

根据本发明实施例的化合物至少有一个手性中心时，相应地，会以对映体的形式存在。根据本发明实施例的化合物有两个或两个以上手性中心时，还会以非对映体的形式存在。应当理解，所有这些异构体及其混合物均属于本发明的范围。另外，这些化合物的某些晶型可作为多晶型物存在，因而也属于本发明的范围。此外，某些这类化合物可与水形成溶剂化物(即，水合物)、或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也属于本发明的范围。技术人员会理解，本文使用的术语“化合物”包括溶剂化的式(I)的化合物。

如果用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法产生了立体异构体的混合物，则可利用诸如制备色谱法之类的常规技术来分离这些异构体。可将这些化合物制备成外消旋形式，或者，可利用对映体特异性合成或拆分来制备各单独对映体。可(例如)采用标准技术将这些化合物拆分成它们的组分对映体，其中标准技术诸如与有旋光活性的酸(如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-1-酒石酸)成盐，然后分级结晶，再生游离碱，来形成非对映体对。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后色谱分离，除去手性助剂，来拆分这些化合物。或者，可使用手性HPLC柱拆分化合物。

本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，该组合物包含式(I)的化合物的(+)-对映体、由式(I)的化合物的(+)-对映体组成和/或基本上由式(I)的化合物的(+)-对映体组成，其中所述组合物基本上不含式(I)的化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，“基本上不含”意味着式(I)的化合物的(-)-异构体少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，甚至更优选少于约1％，计算公式如下：

本发明的另一个实施例为一种组合物，包括药物组合物，该组合物包含式(I)的化合物的(-)-对映体、由式(I)的化合物的(-)-对映体组成、基本上由式(I)的化合物的(-)-对映体组成，其中所述组合物基本上不含式(I)的化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，“基本上不含”意味着式(I)的化合物的(+)-异构体少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，甚至更优选少于约1％，计算公式如下：

在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何方法中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规的保护基团实现，例如下列文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry，第二版，J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,1991；T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons,1999。可使用本领域已知的方法，在后续阶段很方便地除去保护基团。

尽管可单独施用本发明实施例的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)，但一般将这些化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据预期的施用途径和标准药用或兽医实践来选择)混合再施用。因此，本发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，该组合物包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。

举例来说，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何适宜的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂以及它们的组合混合。

含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可酌情一次性至少以一种剂型施用。也可以施用持续释放制剂形式的这种化合物。

可包含本发明化合物的另外的口服剂型包括酏剂、溶液、糖浆和混悬剂；各剂型任选地含有矫味剂与着色剂。

或者，式(I)的化合物可通过吸入(吸入气管或鼻内)施用或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者，能以洗剂、溶液、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将式(I)的化合物掺入霜膏，该霜膏包含聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液、由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成和/或基本上由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成。式(I)的化合物也能以占霜膏重量约1％至约10％的浓度掺入油膏剂，该油膏剂包含白蜡或白软石蜡基料以及任意稳定剂和防腐剂(如果需要)、由前述物质组成和/或基本上由前述物质组成。另选的施用方式包括使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用式(I)的化合物。

本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可以肠胃外注射，例如海绵体内注射、静脉内注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射或鞘内注射。在这种情况下，这些组合物至少还将包含适宜载体、适宜赋形剂和适宜稀释剂的其中一者。

就肠胃外施用来说，本发明的药用组合物最好以无菌水溶液形式使用，该无菌水溶液可能含有其他物质(例如足量的盐和单糖)，来保证与血液等渗。

就口腔含化施用或舌下施用来说，本发明的药用组合物能以片剂或锭剂的形式施用，其中片剂或锭剂能以常规方式配制。

另举一例，可依据常规药物配混技术，将至少一种式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合，来制备含有至少一种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物。前述载体、赋形剂和稀释剂可呈现各种各样的形式，具体取决于所需的施用途径(例如口服、肠胃外施用等)。因此，就液态口服制剂如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液来说，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；就固态口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂来说，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。就肠胃外施用来说，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，而且可加入其他成分来增大组合物的溶解度、延长组合物的保质期。也可利用含水载体，连同适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备注射用混悬剂或溶液。

在每日大约向平均体重70kg的人群给药1至4次的方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含的活性成分的剂量范围为约0.1mg至约3000mg，或该范围内的任何特定量或范围；具体地，约1mg至约1000mg，或该范围内的任何特定量或范围；或者更具体地，约10mg至约500mg，或该范围内的任何特定量或范围；但是，本领域的技术人员清楚地知道，式(I)的化合物的治疗有效量会随着正在治疗的疾病、综合征、病症和障碍改变而变化。

就口服施用来说，药物组合物优选以大约含有0.01毫克、10毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。

有利的是，式(I)的化合物能以单次日剂量施用，或者每日总剂量能以每日两次、三次、四次的分剂量施用。

待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可轻易确定，而且会随用到的具体化合物、施用模式、制剂强度改变以及疾病、综合征、病症或障碍进展而变化。此外，与正接受治疗的具体受试者相关的多种因素(包括受试者的性别、年龄、体重、饮食，以及施用时间)会导致需要调整剂量，来实现适当的治疗水平和想得到的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在应选用较高或较低剂量范围的个别情况，这类情况也属于本发明的范围。

只要受试者需要式(I)的化合物，就可以在任何前述组合物和给药方案中施用式(I)的化合物，或者可借助前述组合物和本领域制定的给药方案施用式(I)的化合物。

式(I)的化合物作为N型钙通道阻滞剂，可在用于治疗和/或预防受试者的疾病、综合征、病症或障碍的方法中使用，受试者包括动物、哺乳动物和人类，这些疾病、综合征、病症或障碍受到调节N型钙通道这一操作影响。这种方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物，或者盐或溶剂化物形式的式(I)的化合物，其中受试者包括需要治疗或预防前述疾病、综合征、病症或障碍的动物、哺乳动物和人类。具体地，式(I)的化合物可用于预防或治疗疼痛(例如炎性疼痛或神经病理性疼痛)，或造成这种疼痛的疾病、综合征、病症或障碍。

通用合成方法

可根据下文将描述的、并将在随后的方案和实例中举例说明的通用合成方法来合成本发明的代表性化合物。由于这些方案只用于举例说明，所以不应将本发明理解为受其中描述的化学反应和条件的限制。这些方案和实例中使用的各种起始物可商购获得，也可采用本领域技术人员熟知的方法制备。变量的定义在文中给出。

下列溶剂、试剂或科学术语可用它们的缩写表示：

TLC 薄层色谱法

DCM 二氯甲烷

DCE 1,2-二氯乙烷

THF 四氢呋喃

MeOH 甲醇

EtOH 乙醇

IPA 异丙醇

n-BuOH 正丁醇

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 二乙醚

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

Et₃N 三乙胺

DMSO 二甲基亚砜

DIPEA 二异丙基乙胺(Hunig碱)

HEK 人胚肾

MeI 甲基碘

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

TFA 三氟乙酸

PTSA 对甲苯磺酸

AcOH 乙酸

Boc 叔丁氧羰基

Cat 催化剂

mL 毫升

mol 摩尔

mmol 毫摩尔

h 小时

min 分钟

g 克

mg 毫克

μL 微升

eq 当量

rt或RT 室温、环境温度，约27℃

MS 质谱法

NA 不适用

NE无效

tmhd 二叔戊酰基甲烷根合

(Dipivaloylmethanato)

方案A示出了本发明某些化合物的合成路线，其中，R²是本文定义的任选被取代的苯基或任选被取代的杂芳基。

方案A

式a1的化合物可商购获得，也可采用科学文献中已知的方法制备。式a1的化合物可以在存在适当的路易斯酸(如三甲基铝等)的情况下，在非质子有机溶剂(如甲苯)中，以及约0℃至约70℃的温度下，与式a2的化合物反应，得到式a3的化合物。然后，可以在存在适当的无机碱(如碳酸氢钠)的情况下，在大约100℃的温度下，用式a4的化合物处理式a3的化合物，得到式(I)-A的化合物。接着可用NCS处理式(I)-A的化合物，得到式(I)-A1的化合物。

或者，可以在有机溶剂(如二氯甲烷)中以及约0℃至室温的温度下，利用适当的氯化剂(如草酰氯、亚硫酰氯等)，将被恰当取代的式a6的羧酸化合物(商购获得，或者采用科学文献中已知的方法制备得到)转变成相应的酰氯，得到式a7的化合物。然后，可以在存在非亲核叔胺碱(如三乙胺)的情况下，在有机溶剂(如二氯甲烷)中，以及约0℃至室温的温度下，用被恰当取代的式a2胺处理式a7的化合物，使其转变成式a8酰胺。接着可在有机溶剂(如氯仿)中以及大约室温的温度下，先用氯化试剂(如五氯化磷)处理式a8的化合物，随后与氨气在大约0℃的温度下反应，使式a8的化合物转变成式a3的化合物。

方案B示出了本发明某些化合物的合成路线，其中，R¹是本文定义的任选被取代的苯基。

方案B

可在存在氰化锌、过渡金属催化剂、二甲基甲酰胺和适宜配体的情况下，将式b1的化合物转变为相应的苯基氰化物，得到式(I)-B的化合物，其中R¹是氰基取代的苯环。

方案C示出了本发明某些化合物的合成路线，其中，R¹是本文定义的任选被取代的苯基磺酰基或烷基磺酰基。

方案C

可以在存在适当的路易斯酸(如三甲基铝等)的情况下，在非质子有机溶剂(如甲苯)中，以及约0℃至约70℃的温度下，用氯化铵处理式a1的化合物，得到式c1的化合物。然后，可以在存在适当的无机碱(如碳酸氢钠)的情况下，在大约100℃的温度下，让式c1的化合物与式a4的化合物反应，得到式c2的化合物。接着可在存在非亲核叔胺碱(如三乙胺)的情况下，在有机溶剂(如二氯甲烷)中，以及约0℃至室温的温度下，用被恰当取代的磺酰氯处理式c2的化合物，得到式(I)-C的化合物。

方案D示出了本发明某些化合物的合成路线，其中，R^1d是由本发明范围限定的任选被取代的苯基甲基或杂芳基甲基。

方案D

式c2的化合物可以在存在适当的苯基甲基卤化物或杂芳基甲基卤化物的情况下，与无机碱(如NaH、K₂CO₃或Cs₂CO₃)反应，得到式(I)-D的化合物。

方案E示出了本发明某些化合物的合成路线，其中G为G2。

方案E

可以在0℃温度下，用有机强碱(如烷基锂碱)、有机镁溴化物等处理商购获得的乙氧基乙烯，然后加入化合物e1，得到化合物e2。然后可以在0℃至室温的温度下，用溴化试剂(如溶于乙酸的溴化氢、NBS等)处理化合物e2，得到化合物e3。接着可以在存在适当的无机碱(如碳酸氢钠)的情况下，在大约100℃的温度下，用式e3的化合物处理式a3的化合物，得到式(I)-E的化合物。

方案F示出了将某些式(I)-F1的化合物(其中G为G2)转变为式(I)-F2和式(I)-F3的化合物的路线。

方案F

可以在存在氰化锌、过渡金属催化剂、二甲基甲酰胺和适宜配体的情况下，将根据方案E所述方法制备的式(I)-F1的化合物转变为式(I)-F2的化合物(其中G为G3)。然后可以在存在Mn(tmhd)₃的情况下，在约0℃至室温的温度下以及氧气氛中，让式(I)-F2的化合物与氢化物源(如三苯基硅烷等)反应，得到式(I)-F3的化合物。

具体实例

本文报道的产量是指纯化产品的产量(除非另外指明)，还是未优化过的产量。用Merck公司的硅胶60F254铝板执行TLC分析。用紫外光和/或用碘、高锰酸钾或茚三酮溶液染色，使化合物显现出来。采用硅胶(100至200目)柱层析或急骤层析法执行快速柱层析。使用配备BBO(宽频观察)和BBFO(宽频氟观察)探针的Bruker Avance-400MHz核磁共振波谱仪记录¹H-NMR光谱。低场化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位，参考标准为四甲基硅烷(TMS)(内标)。分裂模式被指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br s(宽单峰)。偶合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。使用电喷雾电离(ESI)技术执行LC-MS分析。

A.制备化学中间体

实例1

制备中间体A1：N-(4-氰基苯基)-2-甲氧基苯甲脒

在0℃温度下，向经搅拌的2-甲氧基苄腈(10g,0.075mol)的甲苯(200ml)溶液中逐滴加入三甲基铝(90mL,0.09mol)，10min内滴加完毕。在室温下搅拌反应混合物3h，然后添加4-氨基苄腈(8.6g,0.074mol)的甲苯(100mL)溶液。将反应混合物加热到70℃，维持16h。使用LC-MS确认反应完成后，加冰水淬灭反应混合物；用硅藻土垫过滤水层，然后用乙酸乙酯洗涤得到的滤液。用乙酸乙酯萃取水层两次，每次100mL。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到白色固体，即标题化合物(12.8g,68％)。

采用与前述实例中描述的方案类似的方案，用适当的起始物制得表1中示出的中间体。

表1

实例2

制备中间体A-63：2-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)烟碱脒

步骤1.2-甲氧基烟酰氯：在0℃温度和N₂气氛下，向经搅拌的2-甲氧基烟酸(2g,0.013mol)的DCM(20mL)溶液中逐滴加入草酰氯(2mL,0.026mol)，然后加入催化量的DMF(两滴)。在室温下搅拌反应混合物2h。反应完成后，在惰性气氛中减压除去溶剂，得到粘稠液体，即标题化合物(2.1g,98％)。

步骤2.2-甲氧基-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-烟酰胺在0℃温度和N₂气氛下，向经搅拌的6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.8g,0.0011mol)的DCM(20mL)溶液中加入三乙胺(4.9mL,0.035mol)，然后逐滴加入2-甲氧基-烟酰氯(2g,0.0011mol)的DCM(5mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物2h。反应完成后，蒸发掉溶剂，用DCM萃取所得残余物，得到有机层和水层。分离有机层，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再浓缩，得到灰白色固体，即标题化合物(2.02g,61.3％)。LCMS:298.1[M+H]⁺。

步骤3.2-甲氧基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)烟碱脒：在室温下和N₂气氛下，向经搅拌的PCl₅(0.17g,0.0084mol)的氯仿(5mL)溶液中加入2-甲氧基-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-烟酰胺(0.5g,0.00168mol)。在61℃温度下搅拌反应混合物30min。将反应混合物冷却至0℃，接着用氨气鼓泡1h。然后，加NaHCO₃淬灭反应，用DCM萃取反应混合物，得到有机层和水层。分离有机层，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再浓缩，得到灰白色固体，即标题化合物(0.25g,50.7％)。LCMS-297.1[M+H]⁺。

采用与前述实例中描述的方案类似的方案，用适当的起始物制得图1示出的化合物。

实例3

制备中间体A71：2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃基)乙酮

步骤1.2,2,6,6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮：向经搅拌的2,6-二甲基庚-2,5-二烯-4-酮(100g,0.724mol)溶液中加入6N HCl(600mL)，然后将反应混合物加热至45℃，维持7天。反应结束后，加冰水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(4×150mL)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到黄色液体，即标题化合物(28g,25％)。

步骤2.2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈：在室温下，向经搅拌的2,2,6,6-四甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(30g,0.192mol)的二甲氧基乙烷(400mL)溶液中加入对甲基磺酰甲基异腈(48.7g,0.249eq)，然后加入叔丁醇(24.1g,0.326)。将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入叔丁醇钾(53.8g,0.48mol)。室温搅拌12h。在0℃温度下用二乙醚稀释反应混合物，过滤，然后用二乙醚进一步洗涤残余物。浓缩得到的滤液，得到黄色半固体，即标题化合物(22g,68％)。

步骤3.2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸：向经搅拌的2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(22g,0.131mol)的水(400mL)溶液中加入KOH(45g,0.815mol)，使反应混合物回流8h。使用TLC确认反应已完成。用水稀释反应混合物，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)。用1N HCl酸化水层，然后用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到浅黄色固体，即标题化合物(13g,52％)。

步骤4.2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯：在0℃温度下，向经搅拌的2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸(2.7g,0.0144mol)的DCM(30mL)溶液中加入草酰氯(3.6g,0.0289mol)。在室温下搅拌反应混合物3h，然后浓缩，得到黑色粘稠液体，即标题化合物(2.6g，粗产物)。未进一步纯化该化合物，直接将其用于下一步。

步骤5.2-重氮基-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮：在0℃温度下，向经搅拌的2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(2.6g,0.012mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.9g,0.025mol)，室温下搅拌12h。使用TLC确认反应已完成。减压浓缩反应混合物，得到黑色粘稠液体，即标题化合物的粗制残余物(2.5g，粗产物)；未进一步纯化该残余物，直接将其用于下一步。

步骤6.2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃基)乙酮：

在0℃温度下，向经搅拌的2-重氮基-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(2.5g,0.011mol)的二乙醚(20mL)溶液中逐滴加入氢溴酸水溶液(8mL)。在0℃温度下继续搅拌3h。使用TLC确认反应已完成。用10％NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭反应混合物。合并有机层，置于Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到黄色液体，即标题化合物的粗制残余物(2.4g，粗产物)；未进一步纯化该残余物，直接将其用于下一步。

步骤7.1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮：在-78℃温度下，向经搅拌的2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(2g,0.012mol)的THF(25mL)溶液中加入MeMgBr(3M，溶于Et₂O)(4.7mL,0.0036mol)，使反应温度缓缓升至室温，搅拌过夜。反应完成后，在0℃温度下，用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2×75mL)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到粘稠液体，即标题化合物(1.54g,70％)。

步骤8.2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮：

在0℃温度下，向经搅拌的1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(0.15g,0.0008mol)的EtOH(3mL)溶液中加入Br₂溶液(0.06mL,0.0012mol)，搅拌过夜。反应完成后，用冰水稀释反应混合物，然后用DCM萃取(2×50mL)。合并有机萃取物，用NaHCO₃、盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，减压浓缩，得到粗制标题化合物；未纯化该粗产物，直接将其用于后续步骤。产量：0.35g(粗产物)。

实例4

制备中间体A72：2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮

步骤1.1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮：在-78℃温度下，向经搅拌的2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(0.5g,0.003mol)的THF(5mL)溶液中加入EtMgBr(3M，溶于Et₂O)(1.19mL,0.0036mol)，使反应温度缓缓升至室温，搅拌过夜。反应完成后，在0℃温度下，用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2×10mL)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到无色固体，即标题化合物(0.25g,42.3％)。

步骤2.2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮：在0℃温度下，向经搅拌的1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮(0.2g,0.001mol)的EtOH(5mL)溶液中加入Br₂溶液(0.078mL,0.0015mol)，搅拌过夜。反应完成后，用冰水稀释反应混合物，然后用DCM萃取(2×50mL)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，减压浓缩，得到粗制标题化合物；未纯化该粗产物，直接将其用于后续步骤。产量：0.35g(粗产物)。

实例5

制备中间体A74：2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)- 1H-咪唑

步骤1.2-甲氧基苯甲脒：在0℃温度下，向经搅拌的氯化铵(6g,0.113mol)的甲苯(80mL)溶液中逐滴加入三甲基铝(2.97g,0.041mol)，10min内滴加完毕。在室温下搅拌反应混合物3h，然后添加2-甲氧基苄腈(5g,0.037mol)的甲苯(10mL)溶液。然后将反应物加热至70℃，维持16h。反应完成后，加冰水淬灭反应，用硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到固体，即标题化合物(4.5g,80％)。

步骤2.2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑：向经搅拌的2-甲氧基苯甲脒A73(0.6g,0.004mol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮A71(1.04g,0.004mol)，然后加入NaHCO₃(1g,0.012mol)。将反应混合物回流5h。反应完成后，用冰水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取水层三次，每次25mL。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到白色固体，即标题化合物(0.5g，粗产物)。

实例6

制备中间体A75：2-溴-1-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮

步骤1.1-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮：在-78℃温度下，向经搅拌的乙氧基乙烯(1.84g,25.5mmol)的THF(40mL)溶液中加入叔丁基锂(16mL,25.6mmol)。使反应混合物温度缓缓升至10℃，然后加入2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2g,12.8mmol)。室温下搅拌混合物16h。添加HCl(3mL)的甲醇水溶液(20mL，MeOH:H₂O＝1:1)，淬灭反应。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，减压浓缩，得到灰白色固体，即粗制标题化合物(1.2g)。未进一步纯化该粗产物，直接将其用于下一步。

步骤2.(见下文)

步骤3.2,2,6,6-四甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-四氢-吡喃-4-醇在-78℃温度下，向乙炔基三甲基硅烷(5.5mL,38.4mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入正丁基锂(32mL,38.4mmol)，在该温度下搅拌混合物45min，然后在-78℃温度下，加入2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-酮(5.0g,32mmol)的无水THF(25mL)溶液。搅拌混合物1h，用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，然后置于Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到粘稠白色固体状产物。未纯化该粗产物，直接将其用于下一步。产量：8.0g(粗产物)。

步骤4.4-乙炔基-2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-醇向经搅拌的2,2,6,6-四甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-四氢-吡喃-4-醇(8.0g,0.031mol)的MeOH(120mL)溶液中加入碳酸钾(10.86g,0.078mol)，在室温下搅拌混合物12h。蒸发掉MeOH，得到残余物，向其中加水。用乙酸乙酯萃取混合物三次，每次100mL。用盐水溶液洗涤有机部分，置于Na₂SO₄上方干燥，过滤，再减压浓缩，得到粗产物；加正戊烷，把该粗产物研成粉，得到灰白色固体，即纯化的产物。产量：(3.5g,61％)。

步骤5.1-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮向经搅拌的HgO(0.185g,0.085mmol)的丙酮/H₂O(30mL/4mL)溶液中加入H₂SO₄(0.03mL)，将混合物加热至60℃，随后在该温度下逐滴加入4-乙炔基-2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-醇(3)(2.6g,1.42mmol)的丙酮(10mL)溶液。待起始物耗尽后(TLC)，浓缩反应混合物，用冷水(50mL)稀释，然后用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，然后置于Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到粗产物。产量：2.5g(87％)

步骤2.2-溴-1-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮。

在0℃向搅拌后的1-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(1.1g,0.0054mol)的CHCl₃(30mL)溶液中加入两滴HBr/AcOH，然后加入Br₂(0.3mL,0.006mol)的CHCl₃(2mL)溶液。将温度逐渐升高至室温并搅拌反应混合物4h。反应结束后，使用DCM(100mL)稀释反应混合物。将DCM溶液用NaHCO₃、盐水洗涤、无水Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩，以提供粘稠液体形式的粗制标题化合物，该化合物直接用于下一阶段，无需进一步纯化。产量：1.2g(粗产物)。

B.最终化合物的制备

实例7

化合物1：4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈

向搅拌后的N-(4-氰基苯基)-2-甲氧基苯甲脒A1(2.5g,0.0099mol)与2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮A71(3.24g,0.0123mol)的二氧杂环己烷(50mL)溶液加入NaHCO₃(1.67g,0.0199mol)，并使反应混合物在100℃下回流5h。反应结束后，该反应混合物经减压浓缩并用冰水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取水层两次，每次150mL。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到白色固体形式的标题化合物1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61–7.57(m,3H),7.38–7.34(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(t,J＝6.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.27(s,3H),3.24-3.22(m,1H),2.06–2.02(m,2H),1.50–1.44(m,2H),1.36(s,6H),1.25(s,6H)；LCMS:416.3(M+H)⁺。

采用与实例7所述的那些方案类似的方案，已通过适当取代的脒中间体而制备出表2所述的化合物。

表2

*化合物124和125分别为当合成化合物38和62时生成的副产物。

实例8

化合物74：2-氟-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)- 咪唑-1-基]-苯甲腈

在N₂下向(3-溴-4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-1H-咪唑63(0.17g,0.00034mol)的DMF(10mL)溶液中加入Zn(CN)₂(0.08g,0.00068mol)。反应混合物进一步使用N₂吹扫30min，之后在160℃下搅拌1h。然后使用冰水淬灭反应并使用乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物74。产量：0.11g(72.8％)。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ7.54-7.57(dd,J＝5.2Hz,2.8Hz,1H),7.41-7.43(dd,J＝5.2Hz,2.8Hz,1H),7.31-7.38(m,2H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.23(m,1H),2.01-2.05(dd,J＝12.8Hz,3.2Hz,2H),1.43-1.50(m,2H),1.36(s,6H),1.26(s,6H)。LCMS:487.2[M+H]⁺。

采用与实例8所述的那些方案类似的方案，已通过适当取代的溴化物中间体而制备出表3所述的化合物。

表3

实例9

化合物90：1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-4-(2,2,6,6-四甲基四氢- 2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑

向搅拌后的N-(4-氯苯基)-2-甲氧基苯甲脒A38(0.2g,0.07mmol)与2-溴-1-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-酮A72(0.3g,0.108mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液加入NaHCO₃(0.13g,0.15mmol)。将该反应混合物在100℃下回流12h。反应结束后通过硅藻土垫过滤。所得滤液经减压浓缩后得到粗制混合物。将残余物上样到硅胶(100至200目)柱中，用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱层析纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物。产量：0.055g(17％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.28–7.23(m,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.16–3.18(m,1H),2.11(s,3H),1.87(t,J＝12.8Hz,2H),1.75–1.72(m,2H),1.36(s,6H),1.26(s,6H)；LCMS:439.3[M+H]⁺。

实例10

化合物91：4-(5-氯-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃- 4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈

在0℃向4-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈，化合物43，(0.055g,0.012mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入NCS(0.017g,0.013mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热5h。反应结束之后，用水淬灭反应并使用DCM(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。在硅胶(100至200目)上用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱色谱法纯化，得到白色固体形式的标题化合物。产量：0.02g(34％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.16–8.14(m,1H),7.89–7.86(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.27–7.25(m,1H),6.97–6.94(m,1H),3.45(s,3H),3.34–3.26(m,1H),1.82–1.76(m,4H),1.37(s,6H),1.27(s,6H)；LCMS:451.2[M+H]⁺。

实例11

化合物92：3-(5-氯-1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 咪唑-2-基)-2-甲氧基吡啶

使用实例10所述的用于合成化合物91的步骤来制备化合物92。¹H NMR(DMSO,400MHz)8.17(dd,J＝1.6&4.8Hz,1H),7.88(dd,J＝1.6&3.6Hz,1H),7.28-7.24(m,4H),7.07-7.04(m,1H),3.46(s,3H),3.18(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.30(s,6H),1.16(s,6H)；LCMS 444.46[M+H]⁺。

实例12

化合物93：3-(5-氯-1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 咪唑-2-基)-2-甲氧基吡啶

使用实例10所述的用于合成化合物91的步骤来制备化合物93。¹H NMR(DMSO,400MHz)：8.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.81(dd,J＝1.6&5.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(dd,J＝5.2&7.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.32-3.20(m,1H),1.90-1.80(m,4H),1.37(s,6H),1.26(s,6H)；LCMS 460.44[M+H]⁺

实例13

化合物94：2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)1((三氟甲基)磺酰基)-1H-咪唑

在0℃下，在1min内向搅拌后的2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(0.2g,0.0006mol)的DCM(10mL)溶液中逐滴加入三乙胺(0.129g,0.0012mol)。在0℃下搅拌该反应混合物，然后加入三氟甲磺酸酐(0.36g,0.0012mol)并在室温下搅拌12h。反应结束后，使用冰水淬灭反应，然后使用乙酸乙酯(3×25mL)进行萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。在硅胶(100至200目)上用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱色谱法纯化，得到白色固体形式的标题化合物。产量：37mg(24％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)7.67(s,1H),7.50-7.55(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.16(s,1H),1.87(dd,J＝2.8Hz,J＝12.8Hz,2H),1.34(t,J＝12.4Hz,2H),1.26(s,6H),1.14(s,6H)；LCMS:447.4[M+H]⁺。

实例14

化合物95：1-(环丙基磺酰基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H- 吡喃-4-基)-1H-咪唑

在0℃及N₂环境下，向搅拌后的2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(0.1g,0.00031mol)的THF(3mL)溶液中分批加入NaH(0.031g,0.00079mol)。将反应混合物搅拌15min之后，加入环丙基磺酰氯(0.053g,0.00038mol)，然后在室温下搅拌反应混合物16h。冷却反应混合物并用水淬灭，使用乙酸乙酯(2×20mL)进行萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。在硅胶(100至200目)上用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱色谱法纯化，得到白色固体形式的标题化合物。产量：0.012g(10％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,2H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.27(s,1H),1.89(s,2H),1.25-1.15(m,19H)；LCMS 419.2[M+H]⁺。

采用与前述实例所述的那些方案类似的方案，已通过适当取代的芳基、烷基磺酰氯或磺酸酐而制备出表4所述的化合物。

表4

实例15

化合物99：4-((2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 咪唑-1-基)甲基)苯甲腈

在0℃及N₂环境下，向搅拌后的2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑(0.1g,0.00031mol)的THF溶液中分批加入NaH(0.031g,0.000791mol)。将该反应混合物搅拌15min之后，加入4-氰基溴化苄(0.074g,0.00034mol)。然后在室温下搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却并用水淬灭，并使用乙酸乙酯(2×20mL)进行萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。在硅胶(100至200目)上用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱色谱法纯化，得到白色固体形式的标题化合物。(0.081g,59.5％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.90(s,2H),3.60(s,3H),3.10(t,J＝12.8Hz,1H),2.0(dd,J＝2.4Hz,2.0Hz,2H),1.23(s,6H),1.13(s,6H)；LCMS:430.5[M+H]⁺。

采用与前述实例所述的那些方案类似的方案，已通过适当取代的溴化物化合物而制备出表5所述的化合物。

表5

实例16

化合物102：4-(1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇

向搅拌后的N-(4-氯苯基)-2-甲氧基苯甲脒A 39(0.37g,0.0014mol)的二氧杂环乙烷(15mL)溶液中加入2-溴-1-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-乙酮A 75(0.4g,0.0014mol)与NaHCO₃(0.24g,0.00286mol)，并且将该混合物在85℃下搅拌5h。蒸发溶剂，所得粗残余物在水层与乙酸乙酯层间进行分配。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。在硅胶(100至200目)上用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱色谱法纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物。产量：0.12g(20％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)7.47-7.45(m,1H),7.40–7.35(m,3H),7.26(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,1H),3.21(s,3H),1.87–1.76(m,4H),1.44(s,H),1.10(s,6H)；LCMS:441.2[M+H]⁺。

采用与前述实例所述的那些方案类似的方案，已通过适当取代的脒中间体而制备出表6所述的化合物。

表6

实例17

化合物116：2-氟-5-(4-(4-羟基-2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基)-苯甲腈

步骤1.化合物126.2-氟-5-(2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢- 2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈。在N₂环境下，向搅拌后的4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-醇(0.16g,0.000635mol)的DMF(5mL)溶液中加入Zn(CN)₂(0.075g,0.00212mol)和四(三苯基膦)钯(0.184g,0.00015mol)，每次加样之前使用氮气吹扫15min。将反应混合物进一步吹扫5min并在160℃下搅拌1.5h。将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，然后置于无水Na₂SO₄上方干燥；过滤，再减压浓缩，得到残余物。在硅胶(100至200目)上用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱色谱法纯化，得到白色固体形式的标题化合物。(0.09g,63.3％)，LCMS:432.3[M+H]⁺。

步骤2.化合物116：2-氟-5-[4-(4-羟-2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-(2- 甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-苯甲腈。在0℃下，向搅拌后的2-氟-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲腈(0.09g,0.000208mol)溶液以及Mn(tmhd)₃(0.025g,0.0004172mol)的i-PrOH(7mL)和DCM(1mL)溶液中加入苯基硅烷(0.045g,0.000417mol)，并在氧气环境下由0℃到室温搅拌反应混合物3h。加入饱和Na₂S₂O₃溶液(2mL)并搅拌混合物2h。再用盐水(10mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。在硅胶(100至200目)上用乙酸乙酯的己烷溶液进行柱色谱法纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物(0.05g,56％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.54-7.56(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.38-7.43(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),3.38(s,3H),2.06(d,J＝13.2Hz,2H),1.90(d,J＝13.6Hz,2H),1.56(s,6H),1.26(s,6H)；LCMS:450.3.2[M+H]⁺

采用与前述实例所述的那些方案类似的方案，已通过适当取代的溴化物化合物而制备出表7所述的中间体。

表7

实例18

化合物122：3-(1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮

在0-5℃下，向搅拌后的3-(1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基吡啶(320mg)溶液中加入2mL含水HBr(47％)，并在室温下搅拌混合物16小时。使用10％的NaHCO₃溶液(30ml)淬灭反应，并用10％的MeOH的DCM溶液(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物。在硅胶(100至200目)上用MeOH和DCM的混合物进行柱色谱法纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物。产量：0.015g(48.5％)；LCMS 412.2[M+H]⁺

表8中的化合物(如下文所示)根据本文所述的方案和具体实例制备。

表8.式(I)的化合物

生物学实例

体外测定

实例1

功能测定：钙流动测定

使用功能性药物筛选系统(FDSS,Hamamatsu)进行钙流动测定，以鉴别新型N型钙通道拮抗剂(Dai等人，2008,Beladredetti等人，2009)。所有的细胞培养试剂均购自HyClone，其他试剂购自Fisher。在37℃且含5％CO₂的环境下，用含10％FBS和选择性抗生素的DMEM F12培养表达人N型钙通道的重组HEK 293细胞(Millipore)。

当培养瓶中的CaV2.2细胞融合率达到75％-85％时，将细胞移出培养瓶并计数，以每孔13,000-15,000个细胞(50μL)的浓度涂布到384孔黑壁透明底分析板。在30℃和5％的CO₂环境下过夜培养细胞。除去培养基，在黑暗条件下，分别在37℃和30℃下用Fluo8染料(AAT Bioquest)对细胞进行染色，每次30分钟。用清洗缓冲液(16mM Herep pH 7.2、2mMCaCl₂、1mM MgCl₂、5mM葡萄糖、140mM氯化胆碱和2mM KCl)清洗细胞四次，最后一次清洗后保留15μL缓冲液。将梯度稀释的式(I)的化合物涂布到细胞平板上。在黑暗条件下温育平板15分钟。用100mM KCl对细胞进行去极化处理并测定钙流动。用所得数据绘图，以化合物浓度为横轴，以抑制百分比为纵轴，并用Graphpad Prism非线性回归分析生成IC₅₀值。所得数据示于表9中。

实例2

电生理响应的测量

用QPatch(Sophion)测量上文所述的重组细胞系的电生理特性。按上述方法培养细胞。实验前，将培养瓶在30℃下温育48-72小时。测定当天分离并收集细胞。以200万-500万/mL的浓度将细胞沉淀物重悬于SMF4HEK(HyClone)/25mM HEPS中，并在测定开始前将其置于QPatch的QStirrer上30-60分钟。

胞内缓冲液含97.9mM CsCl、27mM CsF、8.2mM EGTA、10mM HEPES、2mM NaCl、0.3mMGTP、3mM Mg-ATP，并用CsOH调节至约7.3的pH值和约280mOsm的渗透压。胞外缓冲液含132mMNaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl₂、0.8mM MgCl₂、10mM HEPES、10mM葡萄糖，并用NaOH/HCl调节至约7.4的pH值和约300mOsm的渗透压。微量滴定板/参照缓冲液含140mM TEA-Cl、10mMBaCl₂、0.8mM MgCl₂、10mM HEPES，并用TEA-OH/HCl调节至约7.4的pH值和约300mOsm的渗透压。

将细胞转移至QPatch 48板并形成千兆封口。板上灌注了胞内和胞外缓冲液。向胞外位点施加用参照缓冲液稀释的化合物并按照Finley等人(2010)所描述的电压法进行测试。简而言之，让细胞从-80mV的静息电位开始去极化直到+20mV并记录电流。用所得数据绘图，以化合物浓度为横轴，以抑制百分比为纵轴，并用Graphpad Prism非线性回归分析生成IC₅₀值。所得数据记录于表9中。每种化合物浓度范围及其Qpatch值均在其中。

表9

FDSS和Qpatch测定数据

体内测定

实例3

完全弗氏佐剂(CFA)诱导的机械触摸痛

动物送达后，在12小时光照/黑暗循环的控温室内适应1-2周，期间让其自由取食标准的实验室食物和水。

用1mL PBS以1:1的比例稀释1mg/mL的CFA(Sigma)，并进行足底皮下注射(75μg/150μL)。在第二天(注射CFA的48小时后)用Von frey测痛法对CFA诱导的机械触摸痛进行定量，并根据iPWT响应(Dixon 1980)将动物随机化分组。选择PWT<5.0g的动物用于测试。根据动物的药代动力学特性，通过合适的途径将式(I)的化合物给予动物。用Von-Frey纤维丝测定响应。如果身体同侧的爪与对侧爪的敏感度相差无几，则最大镇痛效应(MPE％)为100％。经溶媒处理的动物所得的值为0％。根据这些数据确定化合物效应。所得数据记录于下表10中。

实例4

神经病理性疼痛的坐骨神经结扎模型

分离脊柱附近的左L5和L6脊神经，并在背根神经节远端用5-0缝合丝线结扎，如Kim和Chung(1992)所述。用GLUture局部组织粘合剂辅助闭合切口。术后14天(给予受试化合物的前一天)，用八根von Frey纤维丝对机械触摸痛定量，在0.4-15.1g范围内校正(Nielsen等人，2005年)。将大鼠置于底部为网格的悬空独立塑料容器中并让大鼠在其中至少适应15分钟。用纤维丝垂直接触爪正中的表面，并施加足以造成轻微弯曲的力，保持6-8秒，直到一拿走纤维丝就会出现明显的收爪、缩腿、舔舐和/或啃咬等响应为止(Nielsen等人，2005)。选择机械敏感度上升的大鼠(同侧收爪测试临界值<4.0g)并随机化分组。给予式(I)的受试化合物并测定在Tmax下的响应。如果身体同侧的爪与对侧爪的敏感度相差无几，则最大镇痛效应(MPE％)为100％。经溶媒处理的动物所得的值为0％。根据这些数据确定化合物效应。所得数据记录于下表10中。

参考文献

Dai,G,Haedo RJ,Warren VA,Ratliff KS,Bugianesi RM,Rush A等人：A high-throughput assay for evaluating state-dependence and subtype selectivity ofCaV2calcium channel inhibitors.Assay Drug Dev Technol,2008,6,195-212。

Beladredetti F,Tringham E,Eduljee C,Jiang X,Dong H,Hendricson A等人，“A fluorescence-based high throughput screening assay for the identificationof T-type calcium channel blockers”。Assay and Drug Development Technologies,2009,7,266-280。

Dixon,WJ,“Efficient analysis of experimental observations”。Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,1980,20,441-462。

Finley FA,Lubin ML,Neeper MP,Beck E,Liu Y,Flores CM,Qin N.“Anintegrated multiassay approach to the discovery of small-molecule N-typevoltage-gated calcium channel antagonists”。Assay and Drug DevelopmentTechnologies,2010；8(6),685-694。

Kim,SH和Chung,JM.,“An Experimental Model For Peripheral NeuropathyProduced By Segmental Spinal Nerve Ligation In The Rat”。Pain,1992,50,355-363。

Nielsen CK,Lewis RJ,Alewood D,Drinkwater R,Palant E,Patterson M,YakshTL,McCumber D和Smith MT。“Anti-allodynic efficacy of the c-conopeptide,Xen2174,in rats with neuropathic pain”。Pain,2005,1–13。

表10

CFA和SNL体内数据

尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应当理解，本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims

1.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，

其中

R¹为

i)苯基，所述苯基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、二氟甲氧基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

iii)嘧啶-5-基甲基；

iv)苯基甲基，其中所述苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

v)苯基磺酰基，其中所述苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(v)组的苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

vi)C_1-4烷基磺酰基；

vii)C_3-7环烷基磺酰基；或

viii)三氟甲基磺酰基；

R²为

i)苯基，所述苯基任选地被选自下列的取代基取代：C_1-4烷氧基和三氟甲氧基；

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲氧基或羟基；

iii)C_3-7环烷基；或

iv)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

R³选自氢、氯或甲基；

G为G1、G2或G3，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为

i)苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、二氟甲氧基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

ii)杂芳基，所述杂芳基为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

iii)苯基甲基，其中所述苯基甲基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(iii)组的苯基甲基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

iv)苯基磺酰基，其中所述苯基磺酰基的苯基部分任选独立地被一个或两个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；前提条件是当第(iv)组的苯基磺酰基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

v)C_1-4烷基磺酰基；或

vi)三氟甲基磺酰基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹为

i)苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、甲基、二氟甲氧基和C_1-2烷氧基；前提条件是当第(i)组的苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；或

ii)杂芳基，所述杂芳基为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基或C_1-4烷氧基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R¹为苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲基；前提条件是当所述苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R²为

i)苯基，所述苯基被选自下列的取代基取代：C_1-4烷氧基和三氟甲氧基；

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被下列取代基取代：C_1-4烷氧基或三氟甲氧基；

iii)C_3-7环烷基；或

iv)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R²为

i)苯基，所述苯基被C_1-4烷氧基取代；

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷氧基取代；或

iii)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R²为

i)苯基，所述苯基被C_1-4烷氧基取代；或

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷氧基取代。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R²为

i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-2烷氧基取代。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R³为氢。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中G为G1或G2；

11.根据权利要求10所述的化合物，其中G为G1；

12.根据权利要求10所述的化合物，其中G为G2；

13.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，

其中

R¹为

v)C_1-4烷基磺酰基；或

vi)三氟甲基磺酰基；

R²为

iii)C_3-7环烷基；或

iv)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

R³选自氢、氯或甲基；

G为G1或G2；

14.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，

其中

R¹为

ii)杂芳基，所述杂芳基为吡啶基；其中所述吡啶基任选独立地被一个或两个下列取代基取代：氯、氟、溴、氰基、三氟甲基或C_1-4烷氧基；

R²为

i)苯基，所述苯基被C_1-4烷氧基取代；

iii)C_3-7环烷基-(C_1-2)烷基；

R³为氢；

G为G1或G2；

15.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，

其中

R¹为苯基，所述苯基独立地被一至三个选自下列的取代基取代：氯、氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲基；前提条件是当所述苯基被单个取代基取代时，该取代基位于4位；

R²为

i)苯基，所述苯基被C_1-4烷氧基取代；或

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-4烷氧基取代；

R³为氢；

G为G1或G2；

16.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，

其中

R²为

i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或

ii)杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和吡嗪基；其中所述杂芳基任选地被C_1-2烷氧基取代；

R³为氢；

G为G1或G2；

17.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，

其中

R²为

i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或

R³为氢；

G为G1；

18.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐形式，

其中

R²为

i)苯基，所述苯基被甲氧基取代；或

R³为氢；

G为G2；

19.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐形式，

所述化合物选自：

化合物74，2-氟-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-四氢-吡喃-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲腈；

20.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或19所述的化合物，以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。

22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或混悬剂。

23.权利要求1或19所述的化合物在制造用于治疗对其有需要的受试者的炎性疼痛的药物中的用途，所述用途包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1或19所述的化合物。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述炎性疼痛是由以下所致：炎性肠疾病、肠易激综合征、内脏痛、偏头痛、术后痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、发热(pyresis)、烧伤、晒伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蛰伤、神经性/活动过度性膀胱(障碍)、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、月经痛、子宫内膜异位症、物理创伤引发的疼痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。

25.根据权利要求23所述的用途，其中所述炎性疼痛是由以下所致：背痛、蛇咬伤或头痛。

26.根据权利要求23所述的用途，其中所述炎性疼痛是由疼痛所致。

27.权利要求1或19所述的化合物在制造用于治疗对其有需要的受试者的神经病理性疼痛的药物中的用途，所述用途包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1或19所述的化合物。

28.根据权利要求27所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是癌症疼痛、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、化疗引起的疼痛、疼痛迁延化(painchronification)、神经根痛、HIV疼痛、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口腔神经病理性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)、神经根病变、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅脑神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。

29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物38，1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物51，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-乙氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

31.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物11，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物111，4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

33.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物102，4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物1，4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物92，3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

36.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是化合物38，1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

37.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是化合物51，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-乙氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

38.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是化合物11，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

39.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是化合物111，4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

40.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是化合物102，4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

41.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是化合物1，4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

42.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是化合物92，3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

43.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是化合物38，1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

44.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是化合物51，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-乙氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

45.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是化合物11，3-[1-(4-氯苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

46.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是化合物111，4-[1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

47.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是化合物102，4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-醇，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

48.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是化合物1，4-[2-(2-甲氧基苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-基]苯甲腈，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。

49.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是化合物92，3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-4-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基吡啶，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。