JP2016528248A - Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬としての置換イミダゾール - Google Patents

Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬としての置換イミダゾール Download PDF

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Abstract

疼痛を含む、様々な疾患、症候群、状態、及び障害を処置するための化合物、組成物、及び方法を開示する。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表される：【化１】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＧは、本明細書で定義される。

Description

（関連出願の相互参照）
該当なし。
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
カルシウムイオンは、生体及び細胞の生理学及び生化学において基本的役割を果たす。イオンチャネルを介したカルシウムの細胞への流入は、遺伝子発現、信号伝達、神経伝達物質放出、筋収縮、及びホルモン分泌などの、様々な細胞応答及び生理反応をもたらす。イオンチャネルは、開口型、すなわちイオン流にチャネルを開閉するものによって分類される。電位開口型イオンチャネルは、原形質膜間の電圧勾配によって開閉するのに対し、リガンド開口型イオンチャネルは、チャネルへのリガンドの結合によって開閉する。電位開口型カルシウムチャネルの分類は、（ｉ）高電位活性型チャネルである、Ｌ、Ｎ、Ｐ、及びＱ型チャネルなど；（ｉｉ）中電位活性型のＲ型チャネル；並びに（ｉｉｉ）低電位活性型のＴ型チャネルの、３つのグループに分けられる。
Ｎ型カルシウムチャネルは、主に中枢及び末梢ニューロンに分布し、主としてシナプス前神経終末に局在する。このチャネルは、脱分極を誘発する神経終末からの神経伝達物質の放出に必要なカルシウム流を調節する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛信号の伝達は、とりわけ、脊髄に位置するＮ型カルシウムチャネルによって媒介される。浅後角でのＮ型カルシウムチャネルの阻害により、膜興奮性及び神経伝達物質放出が低下し、疼痛の緩和がもたらされる。更に、Ｎ型カルシウムチャネルが欠損したノックアウトマウスは、疼痛の動物モデルにおいて侵害受容行動の減少を示す。
Ｎ型カルシウムチャネルは、神経障害性疼痛に関連したニューロン感作過程の進行及び維持に影響することが示されており、したがって鎮痛剤の開発に魅力的な標的を与える。現在、３つのＮ型カルシウムチャネル調節剤が疼痛の処置に承認されている：Ｐｒｉａｌｔ（登録商標）として市販され、Ｎ型カルシウムチャネルを潜在的及び選択的に遮断し、重度慢性疼痛の管理に指示されるω−コノトキシンＭＶＩＩＡ（ジコノチド）；Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）として市販されるガバペンチン；及びＬｙｒｉｃａ（登録商標）として市販され、Ｎ型カルシウムチャネルのα２δサブユニットに高い親和性で結合し、線維筋痛症、糖尿病性神経痛、及び／又はヘルペス後の神経痛様疼痛の処置に指示されるプレガバリンである。
Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬を提供することが、本発明の目的である。式（Ｉ）の化合物の投与により、疼痛を処置、改善又は予防する方法を提供することも、本発明の目的である。また、疼痛を処置、改善又は予防するのに有用な式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供することも、本発明の目的である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
Ｒ1は、
ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に独立して置換されているフェニルであって、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；
ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イルメチル；
ｉｖ）フェニルメチルであって、フェニルメチルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｖ）のフェニルメチルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルメチル；
ｖ）フェニルスルホニルであって、フェニルスルホニルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｖ）のフェニルスルホニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルスルホニル；
ｖｉ）Ｃ1〜4アルキルスルホニル；
ｖｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル；又は
ｖｉｉｉ）トリフルオロメチルスルホニルであり、
Ｒ2は、
ｉ）Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されているフェニル；
ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはヒドロキシの置換基で任意に置換されている、へテロアリール；
ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；又は
ｉｖ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
Ｒ3は、水素、クロロ、及びメチルからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３である、
Figure 2016528248
 化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩を目的とする。
同様に、本発明は、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態とを含む、それらよりなる、及び／又は本質的にそれらよりなる、医薬組成物を提供する。
更に本発明により、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物を含む、それらよりなる、及び／又は本質的にそれらよりなる、医薬組成物を製造するプロセスが提供される。
更に本発明は、疼痛及びかかる疼痛をもたらす疾患などの、疾患、症候群又は状態がＮ型カルシウムチャネルの調節によって影響を受ける、ヒト又はその他の哺乳動物などの被験体において、Ｎ型カルシウムチャネルにより調節される障害を式（Ｉ）の化合物を用いて処置又は改善する方法を提供する。
更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同一でも又は異なってもよい状態を意味する。
単独又は置換基の一部として使用するかに関わらず、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ1〜8）は、独立してアルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一でも又は異なってもよい。
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含有し、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含有する。
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３〜１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルがあげられる。
用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」は、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキル環を指す。シクロアルキル環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環員を有する非芳香族性の単環又は二環系を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される。前記ヘテロシクリルという用語の範囲には、１〜２員が窒素である５〜７員の非芳香族環、又は、０、１若しくは２員が窒素であり、２員以下が酸素若しくは硫黄であり、少なくとも１員が窒素、酸素若しくは硫黄のいずれかでなければならない５〜７員の非芳香族環が含まれ、この場合、前記環は、０〜１個の不飽和結合を任意に含み、前記環が６又は７員のものである場合、２個以下の不飽和結合を任意に含む。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。前記「ヘテロシクリル」という用語は、二環式を形成するために架橋した、２つの５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。
ヘテロシクリルが二環式の場合、前記ヘテロシクリルの両環は、非芳香であり、及び、少なくとも１つの環は、ヘテロ原子環員を含む。複素環基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（例えば、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルがあげられる。特に断らない限り、前記複素環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に付着している。
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。特に断らない限り、ベンゾ縮合複素環は、ベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基に付着している。
「アリール」という用語は、不飽和で芳香族性の、６〜１０個の炭素員の単環又は二環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルがあげられる。
「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される。前記ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、前記環は、炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子員を有する。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄があげられる。５員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、それに加えて、３個以下の更なる窒素を含む。６員環の場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくは、１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３個の窒素原子を有する場合については、最大で２個の窒素原子が近接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルがあげられる。特に断らない限り、前記ヘテロアリールは、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に付着している。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）基を指す。
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称で出現する場合はいつでも、前記名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記で与えた制限を含むものとして解釈されるものとする。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、アルキル部分、アリール部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として出現する、より大きな置換基の中でのアルキル部の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定された炭素原子数は、特定された所定の範囲内に含まれる、全ての独立員を含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含み、並びに、それらの部分的組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2，Ｃ1〜3，Ｃ1〜4，Ｃ1〜5，Ｃ2〜6，Ｃ3〜6，Ｃ4〜6，Ｃ5〜6，Ｃ2〜5等）を含むであろう。
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が、最初に記載され、続けて、付着点に向かって近接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を意味する。
Figure 2016528248
立体中心における「Ｒ」という用語は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置のものであることを指定し、同様に、「Ｓ」という用語は、その立体中心が純粋にＳ配置のものであることを意味する。本願明細書で使用する場合、立体中心における「*Ｒ」又は「*Ｓ」という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか不明であることを指定するのに使用される。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ−及びＳ−配置の混合物として存在する立体中心を意味する。同様に、「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」という用語は、Ｒ−及びＳ−配置の混合物として存在し、その分子内の別の立体中心に対してその配置が不明である立体中心を意味する。
１個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を含む化合物であって、両方とも立体化学的結合指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合指定を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合指定を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体化学的結合指定なしで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ−及びＳ−配置の混合である。立体化学的結合指定を付して図示されている未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学が図示された通りのものである。
特に断らない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立にあることが意図されている。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
「被験体」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味し、処置、観察又は試験の対象である。
「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の兆候の緩和又は部分的緩和を含む、生物学的又は医療的応答を引き出す本発明の化合物を含む、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
「組成物」という用語は、治療的に有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬」という用語は、Ｎ型カルシウムチャネルと相互作用し、その機能活性を実質的に低下又は消失させ、それによってチャネルを介したカルシウムイオンの流入及び細胞内カルシウム濃度の上昇を低減する化合物を包含することを意図する。
「Ｎ型カルシウムチャネルにより調節される」という用語は、例えば、疼痛、かかる疼痛をもたらす疾患、及びかかる疼痛の緩和をもたらす処置などの、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害によって影響を受ける状態を含む、Ｎ型カルシウムチャネルの調節によって影響を受ける状態を指すために使用される。
本明細書で使用するとき、特に断らない限り、用語「影響を及ぼす」又は「影響を受ける」は（Ｎ型カルシウムチャネルの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、かかる疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み；並びに／あるいはかかる疾患、症候群、状態又は障害の１種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を処置、改善、及び／又は予防する方法において有用である。かかる方法は、かかる処置、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳動物、及びヒトなどの被験体に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態の治療上有効な量を投与する工程を含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、並びにかかる疼痛を生じる疾患、症候群、状態若しくは障害を処置、改善及び／又は予防するのに有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、急性疼痛、炎症性疼痛、及び／又は神経障害性疼痛を処置、改善、及び／又は予防するのに有用であり、これには本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を、必要とする被験体に投与する工程が含まれる。
急性疼痛は、本明細書で使用するとき、急速に発現し、様々な重症度からなり得るが、自己限定的であり、比較的短期間のものである、疼痛を指す。急性疼痛の例としては、限定するものではないが、術後疼痛、外科術後疼痛、歯痛、火傷、日焼け、虫／動物の咬傷及び刺し傷、頭痛、及び／又は急性外傷若しくは損傷に関連する任意の疼痛があげられる。
炎症性疼痛は、限定するのもではないが、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛（low back pain）、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、神経因性若しくは過活動性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛（sinus headache）、緊張性頭痛、又はくも膜炎を含む、炎症性の疾患、状態、症候群、又は障害から生じる疼痛を指す。
本発明の更なる実施形態は、神経障害性疼痛を処置、改善及び／又は予防するための方法を目的とする。神経障害性疼痛は、癌性疼痛、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、化学療法誘発性疼痛、疼痛慢性化、神経根痛（radicular pain）、ＨＩＶ疼痛、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎（migrating neuritis）、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛（migrainous neuralgia）、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、ヘルペス後神経痛、カウザルギー、紅神経痛（red neuralgia）、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む、末梢又は中枢神経系への損傷に伴う疾患、症候群、状態、及び／又は障害を指す。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
ａ）Ｒ1は、
ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；
ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉｉ）フェニルメチルであって、フェニルメチルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｉｉ）のフェニルメチルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルメチル；
ｉｖ）フェニルスルホニルであって、フェニルスルホニルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｖ）のフェニルスルホニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルスルホニル；
ｖ）Ｃ1〜4アルキルスルホニル；
又は
ｖｉ）トリフルオロメチルスルホニルであり、
ｂ）Ｒ1は、
ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；又は
ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリールであり、
ｃ）Ｒ1は、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在し、
ｄ）Ｒ2は、
ｉ）Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で置換されたフェニル；
ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシ若しくはトリフルオロメトキシの置換基で任意に置換されている、へテロアリール；
ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；又は
ｉｖ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
ｅ）Ｒ2は、
ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されたフェニル；
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリール；又は
ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
ｆ）Ｒ2は、
ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されたフェニル；又は
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
ｇ）Ｒ2は、
ｉ）メトキシで置換されたフェニル；又は
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
ｈ）Ｒ3は水素であり、
ｉ）ＧはＧ１又はＧ２であり、
Figure 2016528248
 ｊ）ＧはＧ１であり、
Figure 2016528248
 ｋ）ＧはＧ２であり、
Figure 2016528248
 上記実施形態ａ）〜ｋ）の任意の組み合わせに関するが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される、化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
Ｒ1は、
ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；
ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリール；
ｉｉｉ）フェニルメチルであって、フェニルメチルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｉｉ）のフェニルメチルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルメチル；
ｉｖ）フェニルスルホニルであって、フェニルスルホニルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｖ）のフェニルスルホニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルスルホニル；
ｖ）Ｃ1〜4アルキルスルホニル；又は
ｖｉ）トリフルオロメチルスルホニルであり、
Ｒ2は、
ｉ）Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で置換されたフェニル；
ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシ若しくはトリフルオロメトキシの置換基で任意に置換されている、へテロアリール；
ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；又は
ｉｖ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
Ｒ3は、水素、クロロ、又はメチルであり、
ＧはＧ１又はＧ２である、
Figure 2016528248
 化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
Ｒ1は、
ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；又は
ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリールであり、
Ｒ2は、
ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されたフェニル；
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリール；又は
ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
Ｒ3は水素であり、
ＧはＧ１又はＧ２である、
Figure 2016528248
 化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
Ｒ1は、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在し、
Ｒ2は、
ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されたフェニル；又は
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
Ｒ3は水素であり、
ＧはＧ１又はＧ２である、
Figure 2016528248
 化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
Ｒ1は、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在し、
Ｒ2は、
ｉ）メトキシで置換されたフェニル；又は
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
Ｒ3は水素であり、
ＧはＧ１又はＧ２である、
Figure 2016528248
 化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
Ｒ1は、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在し、
Ｒ2は、
ｉ）メトキシで置換されたフェニル；又は
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
Ｒ3は水素であり、
ＧはＧ１である、
Figure 2016528248
 化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
本発明は、式Ｉの化合物であって、
Figure 2016528248
 式中、
Ｒ1は、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されたフェニルであるが、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在し、
Ｒ2は、
ｉ）メトキシで置換されたフェニル；又は
ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
Ｒ3は水素であり、
ＧはＧ２である、
Figure 2016528248
 化合物、
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2016528248
 式（Ｉ）は次のものからなる群から選択される化合物、
Ｃｐｄ １、４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ２、４−［１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ３、２−エトキシ−５−［２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ピリジン；
Ｃｐｄ ４、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ５、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルピリジン；
Ｃｐｄ ６、２−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−５−メチルピリジン；
Ｃｐｄ ７、２−（２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ８、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルピリミジン；
Ｃｐｄ ９、３−（１−（３−クロロベンジル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ １０、３−［１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ １１、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ １２、４−［２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １３、４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ １４、２−クロロ−５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １５、４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １６、２−メトキシ−３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン；
Ｃｐｄ １７、２−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ １８、４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ １９、２−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ２０、３−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−４−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ２１、４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ２２、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ２３、３−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ２４、３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ２５、５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ２６、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
Ｃｐｄ ２７、３−［１−（２−クロロベンジル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ２８、３−［１−（４−クロロベンジル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ２９、４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ３０、３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ３１、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ３２、３−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ３３、４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ３４、２−メトキシ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ３５、２−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ３６、３−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ３７、２−メトキシ−５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ３８、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ３９、５−クロロ−２−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ピリジン；
Ｃｐｄ ４０、３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ４１、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ４２、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ４３、４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ４４、３−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ４５、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ４６、３−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ４７、２−［１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピラジン；
Ｃｐｄ ４８、３−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ４９、５−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−４−メトキシピリミジン；
Ｃｐｄ ５０、２−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピラジン；
Ｃｐｄ ５１、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−エトキシピリジン；
Ｃｐｄ ５２、３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−エトキシピリジン；
Ｃｐｄ ５３、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
Ｃｐｄ ５４、２−メトキシ−３−｛４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝ピリジン；
Ｃｐｄ ５５、１−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ５６、１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ５７、４−［２−シクロプロピル−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ５８、４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ５９、５−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
Ｃｐｄ ６０、２−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−エトキシピラジン；
Ｃｐｄ ６１、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ６２、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ６３、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ６４、３−［１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ６５、３−［１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ６６、４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ６７、２−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ６８、３−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ６９、３−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ７０、２−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ７１、３−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ７２、３−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ７３、３−フルオロ−５−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ７４、２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イミダゾル−１−イル］−ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ７５、３−［１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ７６、３−フルオロ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ７７、２−メトキシ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ７８、２−クロロ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ７９、２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８０、２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８１、２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８２、２，６−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８３、３，５−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８４、２−クロロ−５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８５、２−メトキシ−５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８６、４−［２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８７、４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８８、２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシピラジン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ８９、４−（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ９０、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ９１、４−［５−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ ９２、３−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ９３、３−［５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
Ｃｐｄ ９４、２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ９５、１−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ９６、２−（２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ９７、１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ９８、１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ ９９、４−｛［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １００、５−｛［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］メチル｝ピリミジン；
Ｃｐｄ １０１、３−｛［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １０２、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １０３、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １０４、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １０５、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １０６、４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １０７、４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １０８、４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １０９、４−｛２−（２−メトキシフェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル｝−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １１０、４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １１１、４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １１２、４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １１３、４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １１４、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １１５、４−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １１６、２−フルオロ−５−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １１７、２−フルオロ−５−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １１８、２−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １１９、２−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １２０、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
Ｃｐｄ １２１、４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １２２、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピリジン−２−オール；
Ｃｐｄ １２３、２−クロロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
Ｃｐｄ １２４、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ １２５、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
Ｃｐｄ １２６、２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
及びその医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩があげられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合は、その適切な医薬的に許容可能な塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、及び４級アンモニウム塩のような適切な有機リガンドと形成された塩、を挙げることができる。このため、代表的な医薬的に許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩があげられる。
前記医薬的に許容可能な塩の調製に使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸（2, 2-dichloroactic acid）、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸；並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基があげられる。
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボにおいて必要な化合物に容易に変換可能な、前記化合物の機能的誘導体であろう。このため、本発明の処置又は予防の方法の実施形態では、「投与すること」という用語は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていない場合があるが、患者への投与後にインビボにおいて特定の化合物に変換する化合物による、記載された種々の疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて、それらは、エナンチオマーとして存在する可能性がある。前記化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、さらに、ジアステレオマーとして存在する可能性がある。全てのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。さらに、前記化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、前記化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含されることを意図する。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。前記化合物を、ラセミ体で調製してもよく、又は、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸等の光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、前記化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる、医薬組成物を含む組成物を目的とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（−）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、さらにより好ましくは約２％未満、さらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2016528248
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む、それよりなる、及び本質的にそれよりなる、医薬組成物を含む組成物であって、その組成物は上記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、さらにより好ましくは約２％未満、さらにより好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2016528248
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセス中に、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるものなどの、従来の保護基によって達成することができる。前記保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に公知の方法を使用して除去されてもよい。
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な溶媒和物を含む）は、単独で投与されることができるが、それらは、通常、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物として投与されるであろう。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態（dosage form）、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１種の投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で、前記化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物を投与し得る更なる経口投与形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤及び懸濁剤があげられ、それぞれ、着香剤及び着色剤を任意に含む。
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布することができる。例えば、それらを、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる、クリームの中に組み込むことができる。それらは、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤を含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる軟膏に、必要に応じて任意の安定剤及び保存料と共に組み込んでもよい。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与があげられる。
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、前記組成物は、少なくとも１つの適切なキャリア、適切な賦形剤及び適切な希釈剤も含むであろう。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液の形態で最も良く使用され、前記滅菌水溶液は、溶液を血液と等張に保つ塩及び単糖等の他の物質を十分含んでもよい。
口腔又は舌下投与について、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤され得る錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な希釈剤、及び／又は医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することにより調製できる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤等があげられ、粉剤、カプセル剤、及び錠剤などの経口固体製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等があげられる。吸収及び崩壊の主要な部位を調節するために、経口固体製剤を、糖などの物質で任意に被覆することができ、又は、腸溶性コートをすることができる。−非経口投与の場合、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤は、水性キャリアを、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療的に有効な量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。
経口投与の場合、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日量を１回に投与してもよく、１日当たりの総量を１日に２回、３回及び４回に分割した用量を投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物の投与される最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、処置される具体的な被験体に関連する要因、例えば、被験体の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じるであろう。したがって、上記投与量は、平均的な場合の代表例である。当然、より高いか又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在し、このようなものも本発明の範囲内に含まれ得る。
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている被験体のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬として、式（Ｉ）の化合物は、疾患、症候群、状態、又は障害がＮ型カルシウムチャネルの調節によって影響を受ける動物、哺乳動物及びヒトなどの被験体で、その疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び／又は予防するための方法において有用である。かかる方法は、かかる処置又は予防を必要とする動物、哺乳動物及びヒトなどの被験体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疼痛若しくは神経障害性疼痛などの疼痛、又はかかる疼痛を生じる疾患、症候群、状態若しくは障害を予防又は処置するために有用である。
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物を、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明は、スキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
以下の溶媒、試薬、又は科学用語は、その略語によって表すことがある。
Figure 2016528248
スキームＡは、Ｒ2が本明細書で定義されるように任意に置換されているフェニル又は任意に置換されているヘテロアリールである、本発明の特定の化合物の合成経路を示す。
Figure 2016528248
式ａ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献で既知の方法により調製され得る。式ａ１の化合物を、トリメチルアルミニウムなどの適切なルイス酸の存在下でトルエンなどの非プロトン性有機溶媒中で約０℃〜約７０℃の温度で式ａ２の化合物と反応させると、式ａ３の化合物を得ることができる。式ａ３の化合物を、炭酸水素ナトリウムなどの適切な無機塩基の存在下で約１００℃で式ａ４の化合物で処理すると、式（Ｉ）−Ａの化合物を得ることができる。式（Ｉ）−Ａの化合物を、ＮＣＳで処理すると、式（Ｉ）−Ａ１の化合物を得ることができる。
あるいは、式ａ６の適切に置換されたカルボン酸化合物（市販されているか、又は科学文献で既知の方法により調製される）を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で約０℃〜室温の温度で塩化オキサリル、塩化チオニルなどの適切な塩素化剤の作用によってその相当する酸クロリドに変換させると、式ａ７の化合物を得ることができる。式ａ７の化合物を、トリエチルアミンなどの非求核性第３アミン塩基の存在下でジクロロメタンなどの有機溶媒中で約０℃〜室温の温度で式ａ２の適切に置換されたアミンで処理すると、式ａ８のアミドに変換することができる。式ａ８の化合物の式ａ３の化合物への変換は、クロロホルムなどの有機溶媒中でほぼ室温で五塩化リンなどの塩素化試薬で処理し、続いて約０℃の温度でアンモニアガスと反応させることにより達成することができる。
スキームＢは、Ｒ1が本明細書で定義されるように任意に置換されているフェニルである、本発明の特定の化合物の合成経路を示す。
Figure 2016528248
式ｂ１の化合物を、シアン化亜鉛、遷移金属触媒、ジメチルホルムアミド、及び適切なリガンドの存在下でその相当するシアン化フェニルに変換させると、Ｒ1がシアノ置換フェニル環である式（Ｉ）−Ｂの化合物を得ることができる。
スキームＣは、Ｒ1が本明細書で定義されるように任意に置換されているフェニルスルホニル又はアルキルスルホニルである、本発明の特定の化合物の合成経路を示す。
Figure 2016528248
式ａ１の化合物を、トリメチルアルミニウムなどの適切なルイス酸の存在下でトルエンなどの非プロトン性有機溶媒中で約０℃〜約７０℃の温度で塩化アンモニウムと反応させると、式ｃ１の化合物を得ることができる。式ｃ１の化合物を、炭酸水素ナトリウムなどの適切な無機塩基の存在下で約１００℃で式ａ４の化合物と反応させると、式ｃ２の化合物を得ることができる。式ｃ２の化合物を、トリエチルアミンなどの非求核性第３アミン塩基の存在下でジクロロメタンなどの有機溶媒中で約０℃〜室温の温度で、適切に置換された塩化スルホニルで処理すると、式（Ｉ）−Ｃの化合物を得ることができる。
スキームＤは、Ｒ1dが本発明の範囲で定義されるように任意に置換されているフェニルメチル又はヘテロアリール−メチル基である、本発明の特定の化合物の合成経路を示す。
Figure 2016528248
式ｃ２の化合物を、適切なフェニルメチルハライド又はヘテロアリールメチルハライドの存在下でＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、又はＣｓ2ＣＯ3などの無機塩基と反応させると、式（Ｉ）−Ｄの化合物を得ることができる。
スキームＥは、ＧがＧ２である本発明の特定の化合物の合成経路を示す。
Figure 2016528248
市販のエトキシエチレンを、０℃でアルキルリチウム塩基、臭化有機マグネシウムなどの有機強塩基で処理し、続いて化合物ｅ１を添加すると、化合物ｅ２を得ることができる。化合物ｅ２を、酢酸、ＮＢＳ中などで０℃〜室温で臭化水素などの臭素化試薬で処理すると、化合物ｅ３を得ることができる。式ａ３の化合物を、炭酸水素ナトリウムなどの適切な無機塩基の存在下で約１００℃で式ｅ３の化合物で処理すると、式（Ｉ）−Ｅの化合物を得ることができる。
スキームＦは、ＧがＧ２である式（Ｉ）−Ｆ１の特定の化合物を式（Ｉ）−Ｆ２及び（Ｉ）−Ｆ３の化合物へ変換する経路を示す。
Figure 2016528248
スキームＥに記載の方法に従って調製された式（Ｉ）−Ｆ１の化合物を、シアン化亜鉛、遷移金属触媒、ジメチルホルムアミド、及び適切なリガンドの存在下で式（Ｉ）−Ｆ２の化合物（ここでのＧはＧ３である）に変換することができる。式（Ｉ）−Ｆ２の化合物の反応は、Ｍｎ（ｔｍｈｄ）3の存在下で約０℃〜室温の温度で酸素雰囲気中でトリフェニルシランなどの水素化物供給源の作用によって起こり、式（Ｉ）−Ｆ３の化合物を得ることができる。
具体的実施例
本明細書で報告する収率は、精製物を意味し（特に明記しない限り）、最適化されていない。分析用ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４アルミニウム背面プレートで実施した。化合物は、紫外線で可視化し、及び／又はヨウ素、過マンガン酸カリウム、若しくはニンヒドリン溶液のいずれかで染色した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（１００〜２００Ｍ）又はフラッシュクロマトグラフィーで実施した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＢＢＯ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｏｂｓｅｒｖｅ）及びＢＢＦＯ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｏｂｓｅｒｖｅ）プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を参照することにより低磁場での百万分率（ｐｐｍ）で表す。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ ｓ（ブロードシングレット）として指定する。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位で与える。ＬＣ−ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）技術を使用して実施した。
Ａ．化学中間体の調製
（実施例１）
中間体Ａ１；Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−メトキシベンズイミドアミドの調製
Figure 2016528248
２−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）中で０℃で撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（９０ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。次に反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いてトルエン１００ｍＬ中の４−アミノベンゾニトリル（８．６ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱して１６時間加熱した。ＬＣＭＳで終了を確認した後、反応混合物を氷水でクエンチし、水性層を珪藻土のパッドに通して濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た。（１２．８ｇ、６８％）。
上記の実施例に記載した同様のプロトコルを使用することにより、適切な出発物質を使用して表１に記載の中間体を調製した。
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
（実施例２）
中間体Ａ−６３；２−メトキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ニコチンイミドアミドの調製
Figure 2016528248
工程１．２−メトキシ−ニコチノイルクロリド：２−メトキシニコチン酸（２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でＮ2雰囲気下で撹拌した溶液に、塩化オキサリル（２ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いて触媒量のＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了時に、溶媒を減圧下で不活性雰囲気中で除去し、表題化合物を濃厚液として得た（２．１ｇ、９８％）。
工程２．２−メトキシ−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド：６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１．８ｇ、０．００１１ｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でＮ2雰囲気下で撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−メトキシ−ニコチノイルクロリド（２ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了時に、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭ及び水に分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（２．０２ｇ、６１．３％）。ＬＣＭＳ：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３．２−メトキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ニコチンイミドアミド：ＰＣｌ5（０．１７ｇ、０．００８４ｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）中で室温でＮ2雰囲気下で撹拌した溶液に、２−メトキシ−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド（０．５ｇ、０．００１６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６１℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、続いてアンモニアガスを１時間バブリングした。反応物をＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＤＣＭ及び水に分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．２５ｇ、５０．７％）。ＬＣＭＳ−２９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
上記の実施例に記載した同様のプロトコルを使用することにより、適切な出発物質を使用して図１に記載の化合物を調製した。
Figure 2016528248
（実施例３）
中間体Ａ７１；２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル）エタノンの調製
Figure 2016528248
工程１．２，２，６，６−テトラメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン：２，６−ジメチルヘプタ−２，５−ジエン−４−オン（１００ｇ、０．７２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に６Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）を加え、次に反応混合物を４５℃まで加熱して７日間加熱した。終了時に、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の液体として得た。（収率２８ｇ、２５％）
工程２．２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル：２，２，６，６−テトラメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）をジメトキシエタン（４００ｍＬ）中で撹拌した溶液に、トシルメチルイソシアニド（４８．７ｇ、０．２４９ｅｑ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２４．１ｇ、０．３２６）を室温で加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３．８ｇ、０．４８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。これを室温で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃でジエチルエーテルで希釈した後、濾過し、残留物を更にジエチルエーテルで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、表題化合物を黄色の半固体として得た（２２ｇ、６８％）。
工程３．２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸：２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２２ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を水（４００ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＫＯＨ（４５ｇ、０．８１５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間還流させた。反応の終了をＴＬＣで確認した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１３ｇ、５２％）。
工程４．２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド：２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２．７ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、塩化オキサリル（３．６ｇ、０．０２８９ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮し、表題化合物を黒色の濃厚液として得た（２．６ｇ、粗製）。これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程５．２−ジアゾ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン：２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロリド（２．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣで確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物の粗製残留物を黒色の濃厚液として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。（２．５ｇ、粗製）
工程６．２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル）エタノン：
Figure 2016528248
２−ジアゾ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（２．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、含水臭化水素酸（８ｍＬ）を０℃で滴下した。撹拌を０℃で３時間続行した。反応の終了をＴＬＣで確認した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物の粗製残留物を黄色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。（２．４ｇ、粗製）。
工程７．１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン：２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、Ｅｔ2Ｏ中）（４．７ｍＬ、０．００３６ｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応物を徐々に室温まで到達させ、一晩撹拌した。反応終了後、反応物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を濃厚液として得た。（１．５４ｇ、７０％）。
工程８．２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン：
Figure 2016528248
１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（０．１５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で撹拌した溶液に、Ｂｒ2溶液（０．０６ｍＬ、０．００１２ｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を一晩撹拌した。反応終了後、反応物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。収率：０．３５ｇ（粗製）。
（実施例４）
中間体Ａ７２；２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンの調製
Figure 2016528248
工程１．１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン：２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（０．５ｇ、０．００３ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、Ｅｔ2Ｏ中）（１．１９ｍＬ、０．００３６ｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応物を徐々に室温まで到達させ、一晩撹拌した。反応終了後、反応物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の固体として得た。（０．２５ｇ、４２．３％）
工程２．２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン：１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、Ｂｒ2溶液（０．０７８ｍＬ、０．００１５ｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を一晩撹拌した。反応終了後、反応物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。収率：０．３５ｇ（粗製）。
（実施例５）
中間体Ａ７４；２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールの調製
Figure 2016528248
工程１．２−メトキシベンズイミドアミド：塩化アンモニウム（６ｇ、０．１１３ｍｏｌ）をトルエン（８０ｍｌ）中で０℃で撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（２．９７ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いてトルエン（１０ｍＬ）中の２−メトキシベンゾニトリル（５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を加えた。次に反応物を７０℃まで加熱して１６時間加熱した。終了後、反応物を氷水でクエンチし、珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た（４．５ｇ、８０％）。
工程２．２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール：２−メトキシベンズイミドアミドＡ７３（０．６ｇ、０．００４ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノンＡ７１（１．０４ｇ、０．００４ｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨＣＯ3（１ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間還流させた。終了後、反応物を氷水でクエンチした。水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た（０．５ｇ、粗製）。
（実施例６）
中間体Ａ７５：２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノンの調製
Figure 2016528248
工程１．１−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン：エトキシエテン（１．８４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、tＢｕＬｉ（１６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を徐々に１０℃まで戻し、続いて２，２，６，６−テトラメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。含水メタノール（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝１：１）中のＨＣｌ（３ｍＬ）の添加により反応物をクエンチした。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を灰白色の固体（１．２ｇ）として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２．（下記参照）
工程３．２，２，６，６−テトラメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール：乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチニル−トリメチル−シラン（５．５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物をその温度で４５分間撹拌し、続いて乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を粘着性の白色の固体として得た。粗製の生成物を精製することなく次の工程に回した。収率：８．０ｇ、粗製。
工程４．４−エチニル−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール：２，２，６，６−テトラメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（８．０ｇ、０．０３１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１０．８６ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させて残留物を得て、残留物に水を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機部分を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の生成物を得て、これをｎ−ペンタンと共に粉砕し、精製した生成物を灰白色の固体として得た。（収率：３．５ｇ、６１％）。
工程５．１−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン：ＨｇＯ（０．１８５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をアセトン／Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ／４ｍＬ）中で撹拌した溶液に、Ｈ2ＳＯ4（０．０３ｍＬ）を加え、混合物を６０℃まで加熱し、続いてアセトン（１０ｍＬ）中の４−エチニル−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（３）（２．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をその温度で滴下した。出発物質の消費後（ＴＬＣ）、反応混合物を濃縮し、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の生成物を得た。収率：２．５ｇ（８７％）。
工程２．２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン：
Figure 2016528248
１−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（１．１ｇ、０．００５４ｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（３０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、０℃でＨＢｒ／ＡｃＯＨを２滴加え、続いてＣＨＣｌ3（２ｍＬ）中のＢｒ2（０．３ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）を加えた。温度を徐々に室温まで上げ、反応混合物を４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ溶液をＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を濃厚液として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。収率：１．２ｇ（粗製）。
Ｂ．最終化合物の調製
（実施例７）
化合物１：４−（２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2016528248
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−メトキシベンズイミドアミドＡ１（２．５ｇ、０．００９９ｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノンＡ７１（３．２４ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ3（１．６７ｇ、０．０１９９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間還流させた。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、氷水でクエンチした。水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物１を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７に記載したプロトコルと同様のプロトコルを使用して、適切に置換されたアミジン中間体を用いて表２に記載の化合物を調製した。
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
 *化合物１２４及び１２５は、それぞれ化合物３８及び６２の合成中に得られた副生成物であった。
（実施例８）
化合物７４：２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イミダゾル−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2016528248
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール６３（０．１７ｇ，０．０００３４ｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．０８ｇ，０．０００６８ｍｏｌ）をＮ2下で加えた。反応混合物を更にＮ2で３０分間パージし、次に１６０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物７４を淡黄色の固体として得た。収率：０．１１ｇ（７２．８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．５４〜７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．０１〜２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８に記載したプロトコルと同様のプロトコルを使用して、適切に置換された臭化物中間体を用いて表３に記載の化合物を調製した。
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
（実施例９）
化合物９０：１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016528248
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズイミドアミドＡ ３８（０．２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンＡ７２（０．３ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ3（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間還流させた。反応終了後、珪藻土のパッドに通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、粗製の混合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収率：０．０５５ｇ、１７％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例１０）
化合物９１：４−（５−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2016528248
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル、Ｃｐｄ ４３（０．０５５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＣＳ（０．０１７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応終了後、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た。収率：０．０２ｇ、３４％。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例１１）
化合物９２：３−（５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2016528248
化合物９１の合成に関して実施例１０に記載した方法を使用して、化合物９２を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ ３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４４４．４６［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例１２）
化合物９３：３−（５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン
Figure 2016528248
化合物９１の合成に関して実施例１０に記載した方法を使用して、化合物９３を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６ ＆ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．２ ＆ ７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ４６０．４４［Ｍ＋Ｈ］+
（実施例１３）
化合物９４：２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）１（（トリフルオロメチル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016528248
２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２ｇ、０．０００６ｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で０℃で撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．１２９ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を１分間にわたって滴下した。反応混合物を０℃で撹拌し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３６ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。終了後、反応物を氷水でクエンチし、次に酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た。収率：３７ｍｇ、２４％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０〜７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４７．４［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例１４）
化合物９５：１−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2016528248
２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１ｇ、０．０００３１ｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．０００７９ｍｏｌ）を０℃でＮ2雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド（０．０５３ｇ、０．０００３８ｍｏｌ）を加え、次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で冷却してクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た。収率：０．０１２ｇ、１０％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，１９Ｈ）；ＬＣＭＳ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
上記の実施例に記載した同様のプロトコルを使用することにより、適切に置換されたアリール若しくはアルキルスルホニルクロリド又はスルホン酸無水物を用いて表４に記載の化合物を調製した。
Figure 2016528248
（実施例１５）
化合物９９：４−（（２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016528248
２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１ｇ、０．０００３１ｍｏｌ）をＴＨＦ中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（０．０３１ｇ、０．０００７９１ｍｏｌ）を０℃でＮ2雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、続いて４−シアノベンジルブロミド（０．０７４ｇ、０．０００３４ｍｏｌ）を加えた。次に反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で冷却してクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た。（０．０８１ｇ、５９．５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］+。
上記の実施例に記載した同様のプロトコルを使用することにより、適切に置換された臭化物化合物を用いて表５に記載の化合物を調製した。
Figure 2016528248
（実施例１６）
化合物１０２：４−（１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2016528248
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズイミドアミドＡ ３９（０．３７ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノンＡ ７５（０．４ｇ、０．００１４ｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（０．２４ｇ、０．００２８６ｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製残留物を酢酸エチル及び水に分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た。収率：０．１２ｇ、２０％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
上記の実施例に記載した同様のプロトコルを使用することにより、適切に置換されたアミジン中間体を用いて表６に記載の化合物を調製した。
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
（実施例１７）
化合物１１６：２−フルオロ−５−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル
Figure 2016528248
工程１．化合物１２６．２−フルオロ−５−（２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル．４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（０．１６ｇ、０．０００６３５ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でＮ2雰囲気下で撹拌した溶液に、それぞれ添加前に窒素で１５分間パージしたＺｎ（ＣＮ）2（０．０７５ｇ、０．００２１２ｍｏｌ）及びテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０．１８４ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に５分間パージし、１６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色の固体として得た。（０．０９ｇ、６３．３％）、ＬＣＭＳ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２．化合物１１６：２−フルオロ−５−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル．２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾル−１−イル］−ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．０００２０８ｍｏｌ）及びＭｎ（ｔｍｈｄ）3（０．０２５ｇ、０．０００４１７２ｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（７ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中で０℃で撹拌した溶液に、フェニルシラン（０．０４５ｇ、０．０００４１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で酸素雰囲気下で３時間撹拌した。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を更に食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチルを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た（０．０５ｇ、５６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ ７．５４〜７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５０．３．２［Ｍ＋Ｈ］+
上記の実施例に記載した同様のプロトコルを使用することにより、適切に置換された臭化物中間体を用いて表７に記載の化合物を調製した。
Figure 2016528248
（実施例１８）
化合物１２２：３−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2016528248
３−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン（３２０ｍｇ）の撹拌溶液に、０〜５℃で含水ＨＢｒ（４７％）２ｍＬを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１０％ ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。ＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物を用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収率：０．０１５ｇ（４８．５％）；ＬＣＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+
以下に例示する表８の化合物は、本明細書に記載のスキーム及び具体的実施例に従って調製した。
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
生物学的実施例
インビトロアッセイ
（実施例１）
機能的アッセイ：カルシウム流入アッセイ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ，Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いたＣａ流入アッセイを利用して、新たなＮ型Ｃａチャネル拮抗薬を同定した（Ｄａｉら（２００８）、Ｂｅｌａｄｒｅｄｅｔｔｉら（２００９））。細胞培養試薬はすべてＨｙＣｌｏｎｅから入手し、他の試薬はＦｉｓｈｅｒから入手した。ヒトＮ型Ｃａチャネルを発現する組換えＨＥＫ ２９３細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）は、５％ ＣＯ2中で３７℃で１０％ ＦＢＳ及び選択抗生物質を含むＤＭＥＭ Ｆ１２中に維持した。
ＣａＶ２．２細胞がその培養フラスコ中で７５％〜８５％コンフルエントになったら、フラスコから回収し、カウントし、黒色壁部・透明底部の３８４ウェルアッセイプレートにウェル当たり１３，０００〜１５，０００細胞（５０μＬ）で播種した。細胞を５％ＣＯ2中で３０℃で一晩培養した。培地を除去し、３７℃及び３０℃でそれぞれ３０分間暗所で細胞にＦｌｕｏ８染料（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ）を添加した。細胞を洗浄バッファ（１６ｍＭ Ｈｅｒｅｐ ｐＨ７．２、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭグルコース、１４０ｍＭ塩化コリン、及び２ｍＭ ＫＣｌ）で４回洗浄し、最終洗浄後に１５μＬのバッファを残した。段階的に希釈した式（Ｉ）の化合物を細胞プレートに添加した。プレートを暗所で１５分間培養した。細胞を１００ｍＭ ＫＣｌで脱分極させ、Ｃａ流入を測定した。データを化合物の濃度に対する阻害％としてプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍの非線形回帰分析を使用してＩＣ50値を得た。得られたデータを表９に示す。
（実施例２）
電気生理学的応答の測定
ＱＰａｔｃｈ（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を用いた電気生理学的特性の測定には、上記の組換え細胞系を使用した。細胞を上記のように培養物中に維持した。試験前にフラスコを３０℃に移し、４８〜７２時間培養した。アッセイ当日に細胞を分離して採取した。細胞ペレットをＳＭＦ４ＨＥＫ（ＨｙＣｌｏｎｅ）／２５ｍＭ ＨＥＰＳ中に２〜５百万／ｍＬで再懸濁し、アッセイ開始前にＱＰａｔｃｈのＱＳｔｉｒｒｅｒ上に３０〜６０分間置いた。
細胞内バッファは、９７．９ｍＭ ＣｓＣｌ、２７ｍＭ ＣｓＦ、８．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＮａＣｌ、０．３ｍＭ ＧＴＰ、３ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰを含み、ｐＨ〜７．３（ＣｓＯＨで調整）、及び〜２８０ｍＯｓｍであった。細胞外バッファは、１３２ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、０．８ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコースを含み、ｐＨ〜７．４（ＮａＯＨ／ＨＣｌで調整）、及び〜３００ｍＯｓｍであった。マイクロタイタープレート／基準バッファは、１４０ｍＭ ＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭ ＢａＣｌ2、０．８ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨ〜７．４（ＴＥＡ−ＯＨ／ＨＣｌで調整）、及び〜３００ｍＯｓｍであった。
細胞をＱＰａｔｃｈ ４８プレートに移し、ギガシールを形成した。プレートを細胞内及び細胞外バッファで灌流させた。基準バッファで希釈した化合物を細胞外側に適用し、Ｆｉｎｌｅｙら（２０１０）により記載された電圧プロトコルに従って試験した。簡単に言うと、細胞を−８０ｍＶの静止電位から＋２０ｍＶまで脱分極させ、電流を記録した。データを化合物の濃度に対する阻害％としてプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍの非線形回帰分析を使用してＩＣ50値を得た。得られたデータを表９に記載する。各化合物の濃度範囲は、そのＱｐａｔｃｈ値に含まれる。
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
Figure 2016528248
インビボアッセイ
（実施例３）
完全フロイントアジュバント（Complete Freud's Adjuvant）（ＣＦＡ）誘発性機械的アロディニア
動物は、到着後に１〜２週間、１２時間の明暗サイクルを備えた温度制御室で順応させ、標準的な飼料及び水に自由にアクセスさせた。
ＣＦＡ（Ｓｉｇｍａ）は、１：１の濃度（ＣＦＡの１ｍｇ／ｍＬをＰＢＳの１ｍＬに希釈）から足底内に注射した（７５μｇ／１５０μＬ）。機械的アロディニアを誘発させるＣＦＡは、２日目（ＣＦＡ注射の４８時間後）にＶｏｎ Ｆｒｅｙ試験によって定量化し、動物はｉＰＷＴ反応（Ｄｉｘｏｎ １９８０）に基づいてランダム化した。試験には＜５．０ｇのＰＷＴを示す動物を選択した。動物に式（Ｉ）の化合物をその薬物動態特性に基づく適切な経路で投与した。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを使用して反応を測定した。同側脚での感度が対側脚での感度に近い場合、最大可能効果（％ ＭＰＥ）を１００％とした。賦形薬を処方した動物の値を０％とみなした。化合物の効果をこれらの値に基づいて決定した。得られたデータを以下の表１０に記載する。
（実施例４）
神経障害性疼痛の坐骨神経結紮モデル
Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ（１９９２）により記載されるように、左側Ｌ５及びＬ６の坐骨神経を脊柱に隣接して分離し、後根神経節に対して末端側で５−０絹縫合糸を用いて結紮した。ＧＬＵｔｕｒｅ局所的組織接着剤の助けを借りて切開部を閉じた。手術の１４日後（試験化合物投与の１日前）、０．４〜１５．１ｇの範囲で校正された８本のＶｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを使用して機械的アロディニアを定量化した（Ｎｉｅｌｓｅｎら、２００５）。ラットをつり下げ金網格子の上で個別のプラスチック容器に入れ、少なくとも１５分間試験室に順応させた。フィラメントは、わずかな座屈を生じるのに十分な力で足底中央の脚面に垂直に適用し、フィラメントを外した直後に急に脚を引っ込める、縮み上がる、舐める、及び／又は噛みつくような反応を示すまで、６〜８秒間所定の位置に維持した（Ｎｉｅｌｓｅｎら、２００５）。機械的感度の上昇（同側脚の引っ込み試験のカットオフ＜４．０ｇ）を示したラットを選択し、ランダム化した。式（Ｉ）の試験化合物を投与し、反応をＴｍａｘで測定した。同側脚での感度が対側脚での感度に近い場合、最大可能効果（％ ＭＰＥ）を１００％とした。賦形薬を処方した動物の値を０％とみなした。化合物の効果をこれらの値に基づいて決定した。得られたデータを以下の表１０に記載する。
参考文献
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Ｄｉｘｏｎ，ＷＪ，「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ」．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９８０，２０，４４１〜４６２。
Ｆｉｎｌｅｙ ＦＡ，Ｌｕｂｉｎ ＭＬ，Ｎｅｅｐｅｒ ＭＰ，Ｂｅｃｋ Ｅ，Ｌｉｕ Ｙ，Ｆｌｏｒｅｓ ＣＭ，Ｑｉｎ Ｎ．「Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｍｕｌｔｉａｓｓａｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｎ−ｔｙｐｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」．Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２０１０；８（６），６８５〜６９４。
Ｋｉｍ，ＳＨ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ，ＪＭ．，「Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｏｄｅｌ Ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ Ｂｙ Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ Ｓｐｉｎａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｒａｔ」．Ｐａｉｎ，１９９２，５０，３５５〜３６３。
Ｎｉｅｌｓｅｎ ＣＫ，Ｌｅｗｉｓ ＲＪ，Ａｌｅｗｏｏｄ Ｄ，Ｄｒｉｎｋｗａｔｅｒ Ｒ，Ｐａｌａｎｔ Ｅ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｍ，Ｙａｋｓｈ ＴＬ，ＭｃＣｕｍｂｅｒ Ｄ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ ＭＴ．「Ａｎｔｉ−ａｌｌｏｄｙｎｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃ−ｃｏｎｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｘｅｎ２１７４，ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」．Ｐａｉｎ，２００５，１〜１３。
Figure 2016528248
上記の明細書は例示のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例、及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     式中、
    Ｒ1が、
    ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に独立して置換されているフェニルであって、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；
    ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリール；
    ｉｉｉ）ピリミジン−５−イルメチル；
    ｉｖ）フェニルメチルであって、前記フェニルメチルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｖ）のフェニルメチルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルメチル；
    ｖ）フェニルスルホニルであって、前記フェニルスルホニルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｖ）のフェニルスルホニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルスルホニル；
    ｖｉ）Ｃ1〜4アルキルスルホニル；
    ｖｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキルスルホニル；又は
    ｖｉｉｉ）トリフルオロメチルスルホニルであり、
    Ｒ2が、
    ｉ）Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で任意に置換されているフェニル；
    ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、若しくはヒドロキシの置換基で任意に置換されている、へテロアリール；
    ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；又は
    ｉｖ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
    Ｒ3が、水素、クロロ、又はメチルからなる群から選択され、
    Ｇが、Ｇ１、Ｇ２、又はＧ３である、
    Figure 2016528248
     化合物、
    並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｒ1が、
    ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；
    ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換される、ヘテロアリール；
    ｉｉｉ）フェニルメチルであって、前記フェニルメチルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｉｉ）のフェニルメチルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルメチル；
    ｉｖ）フェニルスルホニルであって、前記フェニルスルホニルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｖ）のフェニルスルホニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルスルホニル；
    ｖ）Ｃ1〜4アルキルスルホニル；又は
    ｖｉ）トリフルオロメチルスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、
    ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ1が、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換さているフェニルであって、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在するフェニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ2が、
    ｉ）Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
    ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシ若しくはトリフルオロメトキシの置換基で任意に置換されている、へテロアリール；
    ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；又は
    ｉｖ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ2が、
    ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されているフェニル；
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリール；又は
    ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ2が、
    ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されているフェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ2が、
    ｉ）メトキシで置換されているフェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
  10. ＧがＧ１又はＧ２である、請求項１に記載の化合物
    Figure 2016528248
  11. ＧがＧ１である、請求項１０に記載の化合物
    Figure 2016528248
  12. ＧがＧ２である、請求項１１に記載の化合物
    Figure 2016528248
  13. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     式中、
    Ｒ1が、
    ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；
    ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリール；
    ｉｉｉ）フェニルメチルであって、前記フェニルメチルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｉｉ）のフェニルメチルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルメチル；
    ｉｖ）フェニルスルホニルであって、前記フェニルスルホニルのフェニル部分は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で任意に独立して置換されているが、但し、グループ（ｉｖ）のフェニルスルホニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルスルホニル；
    ｖ）Ｃ1〜4アルキルスルホニル；又は
    ｖｉ）トリフルオロメチルスルホニルであり、
    Ｒ2が、
    ｉ）Ｃ1〜4アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
    ｉｉ）ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシ若しくはトリフルオロメトキシの置換基で任意に置換されている、へテロアリール；
    ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；又は
    ｉｖ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
    Ｒ3が、水素、クロロ、又はメチルからなる群から選択され、
    ＧがＧ１又はＧ２である、
    Figure 2016528248
     化合物、
    並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容可能な塩形態。
  14. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     式中、
    Ｒ1が、
    ｉ）クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、ジフルオロメトキシ、及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、グループ（ｉ）のフェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニルであるヘテロアリールであって、前記ピリジニルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはＣ1〜4アルコキシの１又は２個の置換基で任意に独立して置換されている、ヘテロアリールであり、
    Ｒ2が、
    ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されているフェニル；
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリール；又は
    ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル−（Ｃ1〜2）アルキルであり、
    Ｒ3は水素であり、
    ＧがＧ１又はＧ２である、
    Figure 2016528248
     化合物、
    並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容可能な塩形態。
  15. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     式中、
    Ｒ1が、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルであり、
    Ｒ2が、
    ｉ）Ｃ1〜4アルコシキで置換されたフェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜4アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
    Ｒ3は水素であり、
    ＧがＧ１又はＧ２である、
    Figure 2016528248
     化合物、
    並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容可能な塩形態。
  16. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     式中、
    Ｒ1が、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルであり、
    Ｒ2が、
    ｉ）メトキシで置換されたフェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
    Ｒ3は水素であり、
    ＧがＧ１又はＧ２である、
    Figure 2016528248
     化合物、
    並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容可能な塩形態。
  17. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     式中、
    Ｒ1が、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルであり、
    Ｒ2が、
    ｉ）メトキシで置換されたフェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
    Ｒ3は水素であり、
    ＧがＧ１である、
    Figure 2016528248
     化合物、
    並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容可能な塩形態。
  18. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     式中、
    Ｒ1が、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、及びメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基で独立して置換されているフェニルであって、但し、フェニルが１個の置換基で置換されている場合、その置換基は４位に存在する、フェニルであり、
    Ｒ2が、
    ｉ）メトキシで置換されたフェニル；又は
    ｉｉ）ピリジニル及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ1〜2アルコキシで任意に置換されている、へテロアリールであり、
    Ｒ3は水素であり、
    ＧがＧ２である、
    Figure 2016528248
     化合物、
    並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び医薬的に許容可能な塩形態。
  19. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2016528248
     Ｃｐｄ １、４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ２、４−［１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ３、２−エトキシ−５−［２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ピリジン；
    Ｃｐｄ ４、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ５、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルピリジン；
    Ｃｐｄ ６、２−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−５−メチルピリジン；
    Ｃｐｄ ７、２−（２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ８、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルピリミジン；
    Ｃｐｄ ９、３−（１−（３−クロロベンジル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ １０、３−［１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ １１、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ １２、４−［２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １３、４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ １４、２−クロロ−５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １５、４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １６、２−メトキシ−３−（４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン；
    Ｃｐｄ １７、２−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ １８、４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ １９、２−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ２０、３−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−４−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ２１、４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ２２、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ２３、３−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ２４、３−［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ２５、５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ２６、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
    Ｃｐｄ ２７、３−［１−（２−クロロベンジル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ２８、３−［１−（４−クロロベンジル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ２９、４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ３０、３−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ３１、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ３２、３−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ３３、４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ３４、２−メトキシ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ３５、２−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ３６、３−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ３７、２−メトキシ−５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ３８、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ３９、５−クロロ−２−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ピリジン；
    Ｃｐｄ ４０、３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ４１、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ４２、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ４３、４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ４４、３−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ４５、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ４６、３−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ４７、２−［１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピラジン；
    Ｃｐｄ ４８、３−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ４９、５−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−４−メトキシピリミジン；
    Ｃｐｄ ５０、２−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−メトキシピラジン；
    Ｃｐｄ ５１、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−エトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ５２、３−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−エトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ５３、５−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    Ｃｐｄ ５４、２−メトキシ−３−｛４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾル−２−イル｝ピリジン；
    Ｃｐｄ ５５、１−（４−クロロフェニル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ５６、１−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ５７、４−［２−シクロプロピル−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ５８、４−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ５９、５−［２−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    Ｃｐｄ ６０、２−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−３−エトキシピラジン；
    Ｃｐｄ ６１、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ６２、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ６３、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ６４、３−［１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ６５、３−［１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ６６、４−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ６７、２−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ６８、３−（１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ６９、３−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ７０、２−（１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−３−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ７１、３−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ７２、３−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ７３、３−フルオロ−５−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ７４、２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イミダゾル−１−イル］−ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ７５、３−［１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ７６、３−フルオロ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ７７、２−メトキシ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ７８、２−クロロ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ７９、２−フルオロ−５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８０、２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８１、２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８２、２，６−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８３、３，５−ジフルオロ−４−（２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８４、２−クロロ−５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８５、２−メトキシ−５−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８６、４−［２−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８７、４−［２−（３−メトキシピラジン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８８、２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシピラジン−２−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ８９、４−（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ９０、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ９１、４−［５−クロロ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ ９２、３−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ９３、３−［５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−２−メトキシピリジン；
    Ｃｐｄ ９４、２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ９５、１−（シクロプロピルスルホニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ９６、２−（２−メトキシフェニル）−１−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ９７、１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ９８、１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ ９９、４−｛［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １００、５−｛［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］メチル｝ピリミジン；
    Ｃｐｄ １０１、３−｛［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １０２、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １０３、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １０４、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １０５、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １０６、４−［１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １０７、４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １０８、４−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １０９、４−｛２−（２−メトキシフェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル｝−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １１０、４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １１１、４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １１２、４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １１３、４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １１４、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １１５、４−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １１６、２−フルオロ−５−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １１７、２−フルオロ−５−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １１８、２−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １１９、２−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １２０、４−［１−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
    Ｃｐｄ １２１、４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １２２、３−［１−（４−クロロフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピリジン−２−オール；
    Ｃｐｄ １２３、２−クロロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    Ｃｐｄ １２４、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ １２５、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール；
    Ｃｐｄ １２６、２−フルオロ−４−［２−（２−メトキシフェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］ベンゾニトリル；
    からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容可能な塩形態。
  20. 請求項１又は１９に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリア、医薬的に許容可能な賦形剤及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
  21. 前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 処置を必要とする被験体の炎症性疼痛を処置するための方法であって、治療上有効な量の請求項１又は１９に記載の化合物を、前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  24. 前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、神経因性／過活動性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項２３に記載の方法。
  25. 処置を必要とする被験体の神経障害性疼痛を処置するための方法であって、治療上有効な量の請求項１又は１９に記載の化合物を、前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  26. 前記神経障害性疼痛が、癌性疼痛、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、化学療法誘発性疼痛、疼痛慢性化、神経根痛、ＨＩＶ疼痛、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、ヘルペス後神経痛、カウザルギー、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛である、請求項２５に記載の方法。
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