MX2007016216A - Agenes del receptor de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de Formula I o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, los cuales tienen actividad agonista inversa o antagonista del receptor de histamina H3, asi como tambien a metodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de Formula I, asi como tambien metodos para usarlos para tratar obesidad, deficiencias cognitivas, narcolepsia y otras enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3. (Ver formula (I)).

Description

AGENTES DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H3, PREPARACIÓN USOS TERAPÉUTICOS Esta solicitud de patente reclama el beneficio de la solicitud de patente estadounidense provisional No. 60/696,257 presentada el 1 de julido de 2005. La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aril-metanona-pirrolidinil-metil-pirrolidinilo, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a métodos de tratamiento de estos compuestos y composiciones, y a intermediarios y métodos para elaborar estos compuestos. El receptor de histamina H3 es relativamente especifico de la neurona, e inhibe la liberación de un número de monoaminas, que incluyen, histamina. El receptor de histamina H3, es un autoreceptor presináptico, y hetero-receptor, localizado tanto en el sistema nervioso central como periférico. El receptor de histamina H3 regula la libración de histamina y otros neurotransmisores, tales como serotonina y acetilcolina. Estos son ejemplos de respuestas celulares mediadas por el receptor H3. Evidencia reciente sugiere que el receptor H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in vitro, asi como también in vivo (es decir, es activo en la ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden exhibir esta actividad. Un antagonista del receptor de histamina H3 o agonista inverso, podrá por lo tanto, esperar incrementar la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro. Un agonista del receptor de histamina H3 por el contrario, conduce a una inhibición de la bioslntesis de histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3, podrían ser importantes mediadores de la actividad neuronal, y de las actividades de otras células que pueden expresar este receptor. El antagonismo selectivo o agonismo inverso del receptor de histamina H3, eleva los niveles cerebrales de histamina, y otras monoaminas, e inhibe las actividades tales como consumo de alimento, mientras minimiza las consecuencias periféricas no especificas. Por este mecanismo, los agonistas inversos o antagonistas, inducen un despertar prolongado, función cognitiva mejorada, reducción en absorción de alimentos y normalización de los reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor de histamina H3 es un objetivo importante para nuevos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, ajustes de humor y atención, deficiencias cognitivas, obesidad, vértigos, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y cinetosis. La histamina media su actividad via cuatro subtipos receptores H1R, H2R, H3R y un receptor recientemente identificado designado GPRv53 [(Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2000)], y nombres alternativos para el receptor son PORT3 o H4R. Aunque se han desarrollado ligandos relativamente selectivos para H1R, H2R y H3R, se han desarrollado algunos ligandos específicos que pueden distinguir H3R de H4R. El H4R es un receptor ampliamente distribuido encontrado a niveles elevados en leucocitos humanos. La activación o inhibición de este receptor, podria resultar en efectos colaterales indeseables cuando se dirige el antagonismo del receptor H3R. La identificación del receptor H4R ha cambiado fundamentalmente la biología de la histamina, y debe ser considerado en el desarrollo de antagonistas del receptor de histamina H3. Algunos antagonistas del receptor de histamina H3 fueron creados, los cuales se parecen a la histamina en que poseen un anillo imidazol, en general, sustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468). Estos compuestos que contienen imidazol tienen la desventaja de escasa penetración de la barrera hematoencefálica, interacción con proteinas del citocromo P-450, y toxicidades hepáticas y oculares. Recientemente, se han descrito otros ligandos imidazoles y no imidazoles del receptor de la histamina H3, tales como aquellos del documento WO 2002076925. Existe una necesidad de tratamientos mejorados usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados, que actúan como agonistas del receptor de histamina H3, agonistas inversos o antagonistas, para modular la actividad del receptor H3, y tratar las enfermedades que podrían beneficiar de la modulación del receptor H3. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica, basada en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos de aril-metanona-pirrolidinil-metil-pirrolidinilo que tienen alta afinidad, selectividad y actividad potente al receptor de histamina H3. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I: J ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Rl es independientemente -N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N (R2) S02-CH2-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4 ) , -N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4), -N-morfolinilo, N(R2)C(0)NH(R3) , -C (0) N (R2 ) (R3 ) , -S02N (R2 ) (R3 ) , -S02-N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4 ) , -S02-N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R ) , -S02-N-morfolinilo, o -X- (CH2) n~R5 (en donde X = -S- o -CH2- y n es 0, 1, 2, 3, ó 4); en donde cuando n es 0 entonces (CH2)n es un enlace; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es independientemente -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alquileno (C2-C4 ) -N-pirrolidinilo, alquileno (C2-C4 ) -N-piperidinilo, -alquileno (C2-C4)-N-morfolinilo, -alquileno (C1-C4 ) -2-piridinilo, -alquileno (C1-C4) -3-piridinilo, ó -alquileno (C1-C4 ) -4-piridinilo; R4 es independientemente -CH3, -CF3, -CN, ó -S02CH3; R5 es independientemente -N (R2 ) alquilo (C1-C6) , (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -N (R2 ) (cicloalquilo (C3-C7)), -N(R2) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, -N-piperazin-N-metilo, -2- piridinilo, -3-piridinilo, -4-piridinilo, -2-pirimidinilo, ó -4-pirimidinilo, siempre que, sin embargo, que en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es -N(R2) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -N(R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N (R2 ) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo; R6 es independientemente -H ó -alquilo (C?~C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); y R7 es independientemente -H ó -alquilo (C?~C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) . La presente invención proporciona compuestos que muestran un enlace de alta afinidad y selectivo para el receptor de histamina H3, y de este modo, son útiles como agonistas inversos o antagonistas del receptor de histamina H3. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son empleados como antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de histamina H3, pero tienen poca o ninguna afinidad de enlace de GPRv53. Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. La presente invención además proporciona un método para el tratamiento de obesidad o trastornos cognitivos, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina H3. Los términos generales usados en la descripción de compuestos, composiciones y métodos descritos en este documento, portan sus significados usuales. A través de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "GPRv53", significa un receptor de histamina nuevo recientemente identificado como se describe en Oda, et al . , supra . Nombres alternativos para este receptor son PORT3 o H4R. El término "H3R", significa el receptor de histamina H3 que inhibe la liberación de un número de monoaminas, que incluyen histamina. El término "H1R" significa el subtipo del receptor de histamina Hl. El término "H2R" significa el subtipo del receptor de histamina H2. El término "antagonistas del receptor H3R" es definido como un compuesto de la presente invención con la capacidad para bloquear la producción de cAMP estimulada por forscolina, en respuesta al agonista R(-) a-metilhistamina. El término "agonista inverso de H3R", es definido como un compuesto de la presente invención, con la capacidad para inhibir la actividad constitutiva de H3R. "Agonistas inversos o antagonistas H3R selectivos", significan un compuesto de la presente invención, que tiene una afinidad mayor para el receptor de histamina H3 que para el receptor de histamina GPRv53. En las fórmulas generales del presente documento, los términos quimicos generales tienen sus significados usuales . "Alquileno (C?-C4)", es un radical hidrocarbildiilo saturado de configuración lineal o ramificada, elaborado de 1 hasta 4 átomos de carbono. Incluidos dentro del alcance de este término están, metileno, 1, 2-etan-diilo, 1, 1-etan-diilo, 1, 3-propan-diilo, 1, 2-propan-diilo, 1, 3-butan-diilo, 1,4-butan-diilo y similares, "alquileno (C2-C4 ) "J es un radical hidrocarbildiilo saturado de configuración lineal o ramificada elaborado de 2 hasta 4 átomos de carbono. Incluidos dentro del alcance de este término están, 1,2-etan-diilo, 1, 3-propan-diilo, 1, 2-propan-diilo, 1, 3-butan-diilo, 1, 4-butan-diilo y similares. "Alquilo (C?-C3)", son uno a tres átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo y similares, opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos, y "alquilo (C?-C4 ) 'J son uno a cuatro átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, y similares, y formas ramificadas o isoméricas de los mismos, opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos y "alquilo (Ci-Cß)" son uno a seis átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y similares, y formas ramificadas o isoméricas de los mismos, opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos . "Cicloalquilo (C3-C7)", significa un anillo con tres a siete átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo y cicioheptilo.

"N-piperidinilo" es D "-N-pirrolidinilo" es -O "-N-morfolinilo " es G-N o "-N-piperazin-N-metilo " es '•—N N— : en donde las lineas punteadas representan los puntos de unión. "Halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo y yodo . El término "opcionalmente sustituido" como se usa en este documento, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o insustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Además, cuando se usan los términos "independientemente", "son independientemente", y "seleccionados independientemente de", se debe entender que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes. Ciertos de los términos definidos anteriormente, pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y después de tal incidencia, cada término debe ser definido independientemente del otro. El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales vivos. Los animales vivos son animales originados para producción alimenticia. Los rumiantes o "que mastican dos veces", tales como vacas, toros, novillas, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes, son ejemplos de animales vivos. Otros ejemplos de animales vivos incluyen cerdos y aves (aves de corral) , tales como pollitos, patos, pavos y gansos. Aún otros ejemplos de animales vivos incluyen pescados, moluscos y crustáceos, originados en acuacultura. También están incluidos animales exóticos usados en la producción de alimentos tales como lagartos, búfalos de la India y rátidas (por ejemplo, emúes, ñandúes o avestruces) . El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular, un ser humano. Los términos "tratamiento", "tratando" y "tratar", como se usan en este documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de prevenir, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, disminuir, detener, retardar o invertir el progreso o severidad de una enfermedad, trastorno o condición patológica descrita en este documento, que incluye la mejora o el alivio de los síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. Como se usa en este documento, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de compuesto de la presente invención, que es capaz de aliviar los síntomas de las varias condiciones patológicas descritas en este documento. La dosis especifica de un compuesto administrado de conformidad con esta invención, por su puesto, será determinado por las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado de ser del paciente, y la condición patológica a ser tratada. En general, el término "farmacéutico", cuando se usa como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico a organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a sales de los compuestos de Fórmula I, los cuales son sustancialmente no tóxicos a los organismos vivos. Véase por ejemplo, Berge, S. M, Bighiey, L. D., y Monkhouse, D.C., "Pharceutical Salts", J. Pharm. Saci., 66:1, 1977. La presente invención también abarca sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. "Composición", significa una composición farmacéutica y está propuesta para abarcar un producto farmacéutico que comprende el (los) ingrediente (s) activo (s) que incluyen compuesto (s) de Fórmula I y sus ingrediente (s) inerte (s) que elaboran el portador. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactivos para proporcionar un medio dentro del cual se efectúa la reacción deseada. El término "forma de dosificación unitaria" significa unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéutico adecuado. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I como se describe en detalle anteriormente. Mientras todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : Rl es independientemente -N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R ) , -N (R2) S02-CH2-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4 ) , -N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4), -N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4 ) , -N-morfolinilo, N(R2)C(0)NH(R3) ; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es independientemente -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alquileno (C2-C4 ) -N-pirrolidinilo, alquileno (C2-C4 ) -N-piperidinilo, -alquileno (C2-C4)-N-morfolinilo, -alquileno (C1-C4 ) -2-piridinilo, -alquileno (C1-C4) -3-piridinilo, ó -alquileno (C1-C4 ) -4-piridinilo; R4 es independientemente -CH3, -CF3, -CN, ó -S02CH3; R6 es independientemente -H ó -CH3; y R7 es independientemente -H ó -CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Rl es independientemente -C (O) N (R2) (R3) ; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es independientemente -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alquileno (C2-C4) -N-pirrolidinilo, alquileno (C2-C4 ) -N-piperidinilo, -alquileno (C2-C4)-N-morfolinilo, -alquileno (C1-C4 ) -2-piridinilo, -alquileno (C1-C4) -3-piridinilo, ó -alquileno (C1-C4 ) -4-piridinilo; R6 es independientemente -H ó -CH3; y R7 es independientemente -H ó -CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Rl es independientemente -S02N(R2) (R3) , -S02-N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4 ) , -S02-N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R ) , -S02-N-morfolinilo; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es independientemente -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alquileno (C2-C4) -N-pirrolidinilo, alquileno (C2-C4 ) -N-piperidinilo, -alquileno (C2-C4)-N-morfolinilo, -alquileno (C1-C4 ) -2-piridinilo, -alquileno (C1-C4) -3-piridinilo, ó -alquileno (C1-C4 ) -4-piridinilo; R4 es independientemente -CH3, -CF3, -CN, ó -S02CH3; R6 es independientemente -H ó -CH3; y R7 es independientemente -H ó -CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Rl es independientemente -X-(CH2)n-R5 (en donde X = -CH2- y n es 0, 1, 2, 3, ó 4); en donde cuando n es 0 entonces (CH2)n es un enlace; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R5 es independientemente -N (R2 ) alquilo (C1-C6) , (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -N(R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N(R2) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, -N-piperazin-N-metilo, -2- piridinilo, -3-piridinilo, -4-piridinilo, -2-pirimidinilo, ó -4-pirimidinilo, siempre que, sin embargo, que en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es -N(R2) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -N(R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N (R2 ) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo; R6 es independientemente -H ó -CH3; y R7 es independientemente -H ó -CH3. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : Rl es independientemente -X-(CH2)n-R5 (en donde X = -S- o -CH2- y n es 0, 1, 2, 3, ó 4); en donde cuando n es 0 entonces (CH2)n es un enlace; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) ; R5 es independientemente -N (R2) alquilo (C1-C6) , (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -N (R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N(R2) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, -N-piperazin-N-metilo, -2- piridinilo, -3-piridinilo, -4-piridinilo, -2-pirimidinilo, ó -4-pirimidinilo, siempre que, sin embargo, que en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es -N(R2) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -N(R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N (R2 ) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo; R6 es independientemente -H ó -CH3; y R7 es independientemente -H ó -CH3. En otra modalidad, la presente invención es un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I: (I) o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde: Rl es independientemente -N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N (R2) S02-CH2-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R ) , -N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R ) , -N-morfolinilo, N(R2)C(0)NH(R3) , -C (O) N (R2 ) (R3 ) , -S02N (R2 ) (R3 ) , -S02-N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R ) , -S02-N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4 ) , -S02-N-morfolinilo, o -X-(CH2)n-R5 (en donde X = -S- o -CH2- y n es 0, 1, 2, 3, ó 4) ; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4); R3 es independientemente -alquilo (C1-C6) , alquileno (C2-C4 ) -N-pirrolidinilo, -alquileno (C2-C4)-N-piperidinilo, -alquileno (C2-C4 ) -N-morfolinilo, -alquileno (C1-C4) -2-piridinilo, -alquileno (C1-C4 ) -3-piridinilo, ó -alquileno (C1-C4) -4-piridinilo; R4 es independientemente -CH3, -CF3, -CN, ó -S02Me; R5 es independientemente -N (R2) alquilo (C1-C6) , -N(R2) (cicloalquilo) , -N (R2) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, -N-piperazin-N-metilo, -2-piridinilo, -3-piridinilo, -4-piridinilo, -2-pirimidinilo, ó -4-pirimidinilo. Siempre que, sin embargo, que en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es -N(R2) alquilo (C1-C6) -N(R2) (cicloalquilo) , -N (R2) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo; R6 es independientemente -H ó -alquilo (C?-C3) ; R7 es independientemente -H ó -alquilo (C!-C3) .

Se proporcionan modalidades adicionales de la invención, en donde cada una de las modalidades descritas en este documento anteriormente, es además reducida como se describe en las siguientes referencias. Específicamente, cada una de las preferencias abajo, es independientemente combinada entre si con las modalidades anteriores, y la combinación particular proporciona otra modalidad en la cual, la variable indicada en la preferencia es reducida de conformidad con la preferencia. En una modalidad preferida, Rl es -N(R2)(R3), - N (R2) S02-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N (R2 ) S02 (-CH2-fenilo) (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4 ) , -N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4), -N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4), -N-morfolinilo, o -N (R2) C (O) NH (R3) . En una modalidad preferida Rl es -C(0)N(R2) (R3) . En una modalidad preferida, Rl es -S02N (R2) (R3) , -S02-N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4), -S02-N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4), o -S02-N-morfolinilo. En una modalidad preferida Rl es - X-(CH2)n-R5 (en donde X = -S- y n es 0, 1, 2, 3, ó 4), en donde cuando n es 0 entonces (CH2)n es un enlace; siempre que, sin embargo, cuando en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es - N(R2)alquilo (C?-C6) , -N (R2 ) (cicloalquilo C3-C7) , -N(R2)(CH2) fenilo, -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo. En una modalidad preferida Rl es - X- (CH2)n-R5 (en donde X = -CH - y n es 0, 1, 2, 3, ó 4), en donde cuando n es 0 entonces (CH2)n es un enlace; siempre que, sin embargo, en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es -N(R2) alquilo (C?-C6) , -N (R2 ) (cicloalquilo (C3-C7) ) , -N(R2)(CH2) fenilo, -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo. En una modalidad preferida Rl es independientemente -N (H) -CH2-CH2-N-pirrolidinilo; -N (H) -CH2-CH2-CH2-N-piperdinilo; -N (H) -CH2-CH2-CH2-CH3; -N (-CH2-CH3) (-CH2-CH3) ; -N-piperidinilo; -N (H) -C (O) -N (H) -CH2-CH2-CH2-CH3; -S02-N (-CH2CH3) (-CH2CH3) ; -N (-CH3) (-CH3) ; -CH2-CH2-N (H) (-ciclopentilo) ; -CH2-CH2-CH2-N (H) (-ciclopentilo) ; -CH2-CH2-N(H) (-CH2-fenilo) ; -CH2-CH2-N-piperdinilo; -CH2-CH2-N-pirrolidinilo; -CH2-CH2-CH2-N-pirrolidinilo; -CH2-CH2(-N-piperazinil-N-metilo) ; -CH2-CH2-N (-CH2-CH3) (-CH2-CH3) ; -C(0)N(H) (-CH2-CH2-CH2 (-N-pirrolidinilo) ; -S02-N-pirrolidinilo; -S02-N-morfolinilo; -S02-N-pirrolidinilo-3-S02CH3; -N(H) ( -S02-CH2-f enilo) ; -N (H) (-S02-f enilo-4-S02CH3) ; -N(-CH3) (-S02-fenilo-4-S02CH3) ; -S-CH2-CH2-CH2-4-piridinilo; -S-CH2-CH2-CH2-3-piridinilo; -S-4-piridinilo; -C (O) N (H) -CH2-CH2-3-piridinilo; -S-4-pirimidinilo; y -S-3-piridinilo. Preferiblemente, R2 es -H. Preferiblemente R2 es -alquilo (C?-C3) . Preferiblemente R2 es metilo o etilo. Preferiblemente R3 es -alquilo (Ci-Cß) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) . Preferiblemente R4 es -S02CH3. Preferiblemente X es -S-. Preferiblemente n es 2 ó 3. Preferiblemente R6 es -H. Preferiblemente R7 es -H. Preferiblemente R6 es -H y R7 es -H. Preferiblemente R6 y R7 son independientemente -H ó -CH3. Preferiblemente R6 es -CH3 y R7 es -H. Modalidades adicionales de la invención incluyen los compuestos de Fórmulas XI a X28, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Una modalidad adicional de la invención son cualquiera de las nuevas preparaciones de intermediarios descritos en este documento, los cuales son empleados para preparar los antagonistas del receptor de histamina H3 o agonistas inversos de fórmulas I, ó XI a X28.

Tabla 1 25 La presente invención además, proporciona un agonista o agonista inverso de Fórmula I, el cual está caracterizado por tener poca o ninguna afinidad de enlace para el receptor de histamina GPRv53. Debido a su interacción con el receptor de histamina H3, los presentes compuestos son empleados en el tratamiento de un intervalo amplio de condiciones y trastornos en los cuales, una interacción con el receptor de histamina H3 es benéfica. De este modo, los métodos de esta invención abarcan una administración profiláctica y terapéutica de un compuesto o composición farmacéutica de Fórmula I. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas de Fórmula I pueden proporcionar un método para incrementar selectivamente, los niveles de histamina en células, o incrementar la histamina liberada por las células, poniendo en contacto las células con un antagonista o agonista inverso del receptor de histamina H3, el antagonista o antagonista inverso siendo un compuesto de fórmula I. De este modo, los compuestos o composiciones farmacéuticas de Fórmula I, pueden encontrar uso por ejemplo, para prevenir, tratar y/o aliviar enfermedades o condiciones del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrino, mientras se reduce y/o elimina uno o más de los efectos colaterales indeseados, asociados con los tratamientos actuales. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; para uso en la inhibición del receptor de histamina H3; para uso en la inhibición de la respuesta celular mediada por el receptor de histamina H3 es un mamífero; para uso para incrementar la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor de H3 en un mamífero; para uso en el tratamiento de una enfermedad que se origina de actividad excesiva del receptor de histamina H3; y para uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso en un mamífero, que incluyen pero no se limitan a obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de memoria, demencia, trastornos de cognición tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad de déficit de atención, trastorno bipolar, déficit cognitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, deterioro cognitivo medio, migraña, alteración del humor, y alteración de atención, cinetosis, inflamación neurogénica, trastorno compulsivo obsesivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y crisis o convulsiones; trastornos del sueño tales como narcolepsia, disfunción vestibular tal como enfermedad de Menier; dolor, abuso de fármaco, depresión, epilepsia, desambientación fisiológica, despertar deteriorado, síndrome de Tourette y vértigo. La presente invención además, se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; para la manufactura de un medicamento para inhibir el receptor de histamina H3; para la manufactura de un medicamento para inhibir la respuesta celular mediada por el receptor de histamina H3 es un mamífero; para la manufactura de un medicamento para incrementar la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor de H3 en el cerebro del mamífero; para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se origina de actividad excesiva del receptor de histamina H3; para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de trastornos cognitivos en un mamífero; y para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del sistema nervioso en un mamífero, que incluye pero no se limita a obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de memoria, demencia y trastornos de cognición tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad de déficit de atención, trastorno bipolar, déficit cognitivo en trastornos psiquiátricos, déficit de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, deterioro cognitivo medio, migraña, alteración del humor, y alteración de atención, cinetosis, inflamación neurogénica, trastorno compulsivo obsesivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y crisis o convulsiones; trastornos del sueño tales como narcolepsia, disfunción vestibular tal como enfermedad de Menier; dolor, abuso de fármaco, depresión, epilepsia, desambientación fisiológica, despertar deteriorado, síndrome de Tourette y vértigo. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos son usados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones y enfermedades mediadas por el receptor de histamina H3. La presente invención además proporciona: un método para tratar condiciones que resultan de excesiva actividad del receptor de histamina H3 en un mamífero; un método para inhibir la actividad del receptor de histamina H3 en un mamífero; un método para inhibir la respuesta celular mediada por el receptor de histamina H3 en un mamífero; un método para incrementar la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro de un mamífero; un método para tratar trastornos cognitivos en un mamífero; un método para tratar trastornos del sistema nervioso en un mamífero, que incluye pero no se limita a, obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de atención, procesos de memoria, déficit de aprendizaje, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia y crisis o convulsiones; tales métodos comprenden administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe el receptor de histamina H3 de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . La presente invención además proporciona un método para tratar condiciones que resultan de excesiva actividad del receptor de histamina H3 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad que inhibe el receptor de histamina H3 de una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula I ó II o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, una composición farmacéutica de Fórmula I, puede ser empleada en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad en el cual, la modulación de la actividad del receptor de histamina H3 tiene un efecto benéfico. La presente invención además proporciona un antagonista o agonista inverso de Fórmula I, el cual se caracteriza por tener una mayor afinidad para el receptor de histamina H3, comparado con la afinidad para los receptores de histamina H1R, H2R o H4R. En todavía otra modalidad de la invención, los presentes compuestos son usados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de gasto de energia o regulación del apetito. En una modalidad adicional de la invención, el tratamiento de un paciente con los presentes compuestos, es combinado con dieta y/o ejercicio. En otra modalidad, los compuestos intermediarios son empleados para preparar compuestos finales de la invención. Además, las modalidades de la presente invención incluyen la sintesis de los ejemplos nombrados en este documento por métodos incluidos en este documento, y suplementados por métodos conocidos en la técnica, para crear ligandos de topografía de emisión de positrón (PET), que se enlazan a receptores de histamina H3 y son empleados para la formación de imágenes PET. La invención incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos también. De este modo, como un experto en la técnica sabe, ciertos arilos pueden existir en formas tautoméricas. Tales variaciones están contempladas para estar dentro del alcance de la invención. Se entenderá que, como se usa en este documento, referencias a los compuestos de Fórmula I significan también incluir las sales farmacéuticas, sus enantiómeros y mezclas racémicas de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se indica que cualquiera de los enantiómeros, como enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas racémicas de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la invención. La designación " ==* " se refiere a un enlace que sobresale hacia adelante del plano de la página. La designación " •• " se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página. La designación " -??" " se refiere a un enlace en donde la estereoquímica no está definida. Los compuestos de Fórmula I, cuando existen como una mezcla diastereomérica, pueden ser separados en pares diastereoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccional de un solvente adecuado, tal como, metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros asi obtenido, puede ser separado en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, por el uso de un ácido ópticamente activo como un agente de resolución. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de Fórmula I, se puede obtener por sintesis estereoespecifica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida, o a través de sintesis enantioselectiva. Los estereoisómeros y enantiómeros de compuestos de Fórmula I, se pueden preparar por uno de habilidad ordinaria en la técnica, utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como aquellos descritos por J. Jacques, et al . , "Enantiomers, Racemates, y Resolutions," John Wiley y Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds," (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada el 29 de Abril de 1998. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular estándares, usando métodos bien conocidos por aquellas personas expertas en la técnica. Tales solvatos también están contemplados por estar dentro del alcance de la presente invención. La invención también abarca profármacos de los presentes compuestos, los cuales en administración se someten a conversión quimica por procesos metabólicos antes de llegar a ser sustancias farmacológicamente activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto de la presente invención. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los compuestos de Fórmula I, pueden ser preparados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales están ilustrados en los procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. El orden particular de etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I, es dependiente del compuesto particular a ser sintetizado, el compuesto de partida, y la responsabilidad relativa de las porciones sustituidas. Los reactivos o materiales de partida son fácilmente disponibles para uno de habilidad en la técnica, en la magnitud de no ser comercialmente disponible, son fácilmente sintetizados por uno de habilidad ordinaria en la técnica, siguiendo procedimientos estándares comúnmente empleados en la técnica, junto con varios procedimientos y esquemas de reacción expuestos abajo. Los siguientes Esquemas de Reacción, Procedimientos, Preparaciones y Ejemplos, se proporcionan para aclarar mejor la práctica de la presente invención, y no se deben interpretar en alguna forma para limitar el alcance de la misma. Aquellos expertos en la técnica, reconocerán que se pueden hacer varias modificaciones mientras no se separe del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la especificación, son indicativas del nivel de aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece esta invención. Los términos y abreviaturas usados en este documento, tienen su significado normal, a menos que se designe de otro modo. Por ejemplo, como se usa en este documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas; "CCD" se refiere a cromatografía de capa delgada; "CLAR" se refiere a cromatografía liquida de alta resolución; "Rf" se refiere al actor de retención; "Rt' tiempo de retención; "d" se refiere a partes por millón de campo bajo de tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas; "EM(IS)" se refiere a espectrometría de masas de roció iónico; "APCl" se refiere a ionización quimica atmosférica"; "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "1H RMN" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón; "TA" se refiere a temperatura ambiente"; "PS-Triamina" es poliestireno de Tris-(2-aminoetil) amina; "PS-Carbodiimida" o "PS-CDI" se refiere a N-Ciclohexilcarbodiimida-N' -propiloximetil poliestireno; "PS-DIEA" se refiere a N-N- (Diisopropil) aminometilpoliestireno (agente antistático inorgánico al 1%); "PS-DMAP", se refiere a N- (metilpoliestireno) -4- (metilamino) piridina; "Boc" o "BOC" se refiere a t-butil-carbamato; "HOBt" es 1-hidroxibenzotriazol; "MeOH" se refiere a metanol; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "EtOAc", se refiere a acetato de etilo.

ESQUEMAS DE REACCIÓN GENERALES: ESQUEMA DE REACCIÓN A En el Esquema de Reacción A, Ra es H, o las sales de ácido correspondientes. En el Esquema de Reacción 1, Etapa 1, los ácidos carboxilicos o la sal de litio, sodio o potasio del ácido, en donde Ra puede ser H, Li, Na o K, son convertidos a las amidas correspondientes usando un número de diferentes métodos de acoplamiento conocidos en la literatura. Algunos de estos métodos se describen en Klausner & Bodansky, Synthesis, 1972, 453-463. Por ejemplo, el ácido 4- (piperidin-1-sulfonil) -benzoico (en donde Rl = 4- (piperidin-1-sulfonilo) o la sal de litio o sodio correspondiente, es suspendido en un solvente orgánico adecuado tal como diclorometano, DMF o mezclas de los mismos. Se agrega un agente de acoplamiento de amida adecuado, es decir, TBTU o se agrega HATU, o EDC, DCC, etc., seguido por HOBt, etc., a temperatura ambiente. Una base amida, tal como diisopropiletilamina y amina adecuada en este caso, (S) (+) -1- (2-pirrolidinilmetil)pirrolidina, se agrega a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente por un periodo de 8-48 horas. La reacción se apaga por adición de agua. La mezcla resultante puede ser extraída, concentrada y purificada de conformidad con las técnicas bien conocidas en el arte. Alternativamente, se puede formar el cloruro de ácido correspondiente a partir del ácido o sal correspondiente del mismo, usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y algunas gotas de DMF, y tratar con una amina adecuada para dar la amida deseada. Por ejemplo, 1.00 g de ácido 4- (2-cloroetil) benzoico (en donde Rl = 4- (2-cloroetilo) ) , es disuelto en 10 ml de cloruro de tionilo y se agita bajo reflujo por un periodo de 1-12 horas y se remueve el exceso de cloruro de tionilo in vacuo. El residuo es disuelto en un solvente adecuado, en este caso, CH2C12 para hacer una solución de cloruro de ácido y se agrega a una solución de una amina adecuada, en este caso, (S) (+ )-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina y un depurador de protón es decir, trietilamina en CH2C12. La mezcla se agita a temperatura ambiente por un periodo de 30 minutos hasta 12 horas. La mezcla resultante puede ser concentrada, extraída y purificada de conformidad con las técnicas bien conocidas en el arte.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 En el Esquema de Reacción B, Y es cualquier grupo que contiene un grupo funcional que puede ser además modificado a Rl via una alquilación, acilación, oxidación, reducción, sulfonilación, desplazamiento, etc. En el Esquema de Reacción B, Etapa 1, los ácidos carboxilicos son convertidos a las pirrolidinilmetilpirrolidin amidas por los métodos descritos en el Esquema de Reacción A (etapa 1). Por ejemplo, (4-fluoro-fenil) -2- (pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona (en donde Y = F) , es tratada con un nucleófilo adecuado, en este caso, 2-pirrolidin-1-il-etilamina en un solvente adecuado tal como DMSO y KF/A1203 al 33% y la reacción se calienta por 1-3 dias para proporcionar [4- (2-pirrolidin-l-il-etilamino) -fenil] - (2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona. Por ejemplo, 4- (2-cloro-etil) -fenil] - (2-pirrolidin- 1-il) -metanona (en donde Y = 2 cloroetilo) , es tratada con un nucleófilo adecuado, en este caso, ciclopentilamina en un solvente adecuado tal como DMF y con Nal y la reacción se calienta por 1-3 dias para proporcionar [4- (2-ciclopentilamino-etil) -fenil] - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona . Por ejemplo, (4-bromo-fenil) - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il) metanona (en donde Y = Br) , es tratada con un nucleófilo adecuado, en este caso, 4-mercaptopiridina en un solvente adecuado tal como DMF con carbonato de potasio y la reacción se calienta a reflujo por 1-3 dias para proporcionar [4- (piridin-4-sulfanil) -fenil] - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona .

ESQUEMA D? REACCIÓN C En el Esquema de Reacción C, Z = NH2 o SH y Rb pueden ser, pero no se limitan a los esteres de metilo, etilo o bencilo correspondientes. En el Esquema de Reacción C, Etapa 1 (en donde Z = NH2) , el grupo amino puede ser convertido a Rl por acilación, sulfonilación, alquilación o desplazamiento. Por ejemplo, éster metilico del ácido 4-amino-benzoico, es tratado con un haluro de sulfonilo, en este caso, cloruro de 4-metansulfonil bencensulfonilo, en un solvente adecuado, tal como una mezcla 1:1 de diclorometano y piridina a temperatura ambiente por 2-24 horas para proporcionar, éster metilico del ácido 4- (4-metansulfonil-l-bencensulfonilamino) -benzoico.

Alternativamente, en donde Z = SH, el grupo tiol puede ser convertido a Rl por alquilación de un haluro de alquilo o éster metilico de metansulfonilo. Por ejemplo, el éster metilico del ácido 4-mercaptobenzoico es tratado con un agente de alquilación, en este caso, éster 3-piridin-4-il-propilo del ácido metansulfónico (preparado por sulfonilación del alcohol) en un solvente adecuado tal como DMF en la presencia de carbonato de potasio, y calentado por 2-24 horas para proporcionar éster metilico del ácido 4- (3-piridin-4-il-propilsulfanil) -benzoico. En el Esquema de Reacción C, Etapa 2, los esteres resultantes (en donde Rb = Me, Et, Bz, etc.), pueden ser saponificados usando condiciones estándares para proporcionar los ácidos carboxilicos correspondientes o la sal de litio, sodio o potasio del ácido, en donde Ra puede ser H, Li, Na o K. Por ejemplo, el éster metilico del ácido 3-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilmetil) -benzoico es disuelto en un solvente adecuado tal como MeOH o dioxano y se agrega ÍM de LiOH. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche o puede ser calentada a 50°C por 30 minutos a 18 horas. El solvente es removido in vacuo y el ácido o la sal son aislados de conformidad con las técnicas bien conocidas en el arte. En el Esquema de Reacción 3, los ácidos carboxilicos o las sales de litio, sodio o potasio correspondientes (en donde Ra = H, Li, Na, K) , son convertidas a las amidas de pirrolidinilmetilpirrolidina por los métodos descritos en el Esquema de Reacción A, Etapa 1.

ESQUEMA DE REACCIÓN D En el Esquema de Reacción D, Rc es un grupo alquilo tal como C(0)NHRc = Rl . En el Esquema de Reacción D, Etapa 1, el cloruro de ácido es acilado con un grupo alquilo para dar una amida . Por ejemplo, cloruro de éster monometilico del ácido tereftálico se trata con se trata con alquilamina, en este caso 3-piperidinopropilamina y trietilamina, en un solvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente por 1-12 horas para proporcionar la amida deseada, éster metilico del ácido N- (3-pipridin-l-il-propil) -tereftalámico.

En el Esquema de Reacción D, Etapa 2, el éster metilico es convertido directamente a la amida pirrolidina por tratamiento con 1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina y trimetil aluminio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2-24 horas para proporcionar N- (3-piperidin-l-il-propil) -4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -benzamina. Alternativamente, en el Esquema de Reacción D, Etapa 3, el éster metilico puede ser saponificado a los ácidos carboxilicos correspondientes o la sal de litio, sodio o potasio del ácido (en donde Rb = H, Li, Na o K) como se describe en el Esquema de Reacción C (Etapa 2) . En el Esquema de Reacción D, Etapa 3, los ácidos carboxilicos o las sales de litio, sodio o potasio correspondientes (en donde Rb = H, Li, Na, K) se convierten a las amidas pirrolidinilmetilpirrolidina por los métodos descritos en el Esquema de Reacción A, Etapa 1.

Preparaciones y Ejemplo! Intermediario 1 ( -Flt.oro-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidi¡-l- il) -metanona Se disuelven (S)(+)-l-(2-Pirrolidinilmetil) pirrolidina (1.07 g, 6.93 mmol) y trietilamina (763 mg, 7.56 mmol) en diclorometano (20 ml) y enfriado a 0°C. Se agrega cloruro de 4-fluorobenzoilo (1.00 g, 6.3 mmol) en diclorometano (2 ml) a la mezcla a 0°C y se agita a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de silice (CH2C12:2 M NH3 en MeOH = 40:1) para dar 1.45 (83%) del compuesto del titulo. EM (APCI+) 277(M+1)+.

Ejemplo 1 [4- (2-Pirrolidin-l-il-etilamino) -fenil] - (2- (S) -pirroli in-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Procedimiento A: Se combinan (4-fluoro-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona (352 mg, 1.27 mmol) y 2-pirrolidin-1-il-etilamina (913 mg, 8.0 mmol) en un vial de 4.0 ml con DMSO (2 ml) , seguido por adición de KF/A1203 al 33% (320 mg) . El vial se calienta a 160°C por 3 dias. La mezcla de reacción se filtra y lo filtrado se diluye con CH2C12, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 , y se evapora. El material crudo se purifica por cromatografía en gel de silice (CH2C12:2M NH3 en MeOH = 20:1) para dar 69 mg (15%) del compuesto del titulo. EM (APCI+) 371 (M+l)+.

Ejemplo 2 [4- (3-Piperidin-l-il-propilamino) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -me anona Se prepara (S) - [4- (3-Dietilamino-propilamino) -fenil] - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona a partir de (4-Fluoro-fenil) - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona y 3-piperidin propilamina en una manera sustancialmente similar al Procedimiento A. EM (APCI+) 399 (M+H) +.

Lo 3 4-3E ?tila-aino-fenil) - (2- (S) =pirrolidin~X=ilmetil=pirrolidin-l- il) -metanona Se prepara ( 4-Butilamino-fenil ) - ( 2- ( S ) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il ) -metanona a partir de ( 4-Fluoro- fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y n-butilamina en una manera sustancialmente similar al Procedimiento A. EM (APCI+) 330 (M+H)+.

Ejemplo 4-Dietilamino-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetiX-pirroXidin- 1-il) -metanona Se prepara ( -Dietilamino-fenil) - (2- (S) -pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona a partir de (4-Fluoro-fenil) - (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona y dietilamina en una manera sustancialmente similar a Procedimiento A. EM (APCI+) 330 (M+H)+.

Lo 5 (4-Piperidin-l-il-fenil) - (2- (S) -pirrolidira-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Procedimiento B: Se colocan ácido 4-Piperidin-l-il benzoico (96 mg, 0.47 mmol), (S) ( +) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (86 mg, 0.56 mmol), y PS-carbodiimida (424 mg, 0.56 mmol) en el vial de reacción con 5% de DMF en diclorometano (5 ml) y se mezcla bien. El vial de reacción se sella con una tapa de Teflón a temperatura ambiente por 3 dias. La mezcla de reacción se filtra y se lava con diclorometano. Lo filtrado se conecta y el residuo resultante purificado por cromatografía en columna de gel de silice (CH2C12: 2M NH3 en MeOH = 45:1) para dar 50 mg (31%) del compuesto del titulo. EM (APCI+) 342 (M+H)+. l-B til-3- [4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1- carbonil) -fenil] -urea Se prepara el compuesto del titulo a partir de ácido 4-(3-butil ureido) benzoico (CAS 51739-79-8) en una manera sustancialmente similar al Procedimiento B. EM (APCI+) 373 (M+H)+.

Ejemplo 7 N,N=Dipropil-4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirroIidira~l~ carbonil) -bencensul onamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de ácido 4-dipropil benzoico en una manera sustancialmente similar al Procedimiento B. EM (APCI+) 422 (M+H)+.

Ejemplo 8 (4-Dime ilamino-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo a partir de ácido 4-metilaminobenzoico en una manera sustancialmente similar al Procedimiento B. EM (APCI+) 302 (M+H)+.

Intermediario 2 [4- (2-Cloro-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin=l-ilmetil= pirrolidin-1-il) -metanona Procedimiento C : Se disuelve ácido 4- (2-cloroetil) benzoico (1.00 g, 5.4 mmol) en cloruro de tionilo (6.0 ml) y se agita a 50°C por 30 minutos. Se remueve exceso de cloruro de tionilo in vacuo y el residuo se disuelve en diclorometano (2 ml) para hacer una solución del cloruro ácido. Se disuelven trietilamina (656 mg, 6.5 mmol) y (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (1.00 g, 6.5 mmol) en diclorometano (30 ml) y se enfria a 0°C. Se agrega solución de cloruro ácido a esta mezcla a 0°C y se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de silice (CH2C12: 2M NH3 en MeOH = 40:1) para dar 1.35 g (80%) del compuesto del titulo. EM (APCI+ ) 321 (M+H)+.

Ejemplo 9 [4- (2-Ciclopentilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirro idira-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) - etanon© Procedimiento D : Se combinan [4- (2-Cloro-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona (190 mg, 0.59 mmol) y ciclopentilamina (151 mg, 1.77 mmol) en un vial de 4.0 ml con 5% de DMF in tetrahidrofurano (2 ml) , seguido por la adición de yoduro de sodio (10 mg) . El vial se sella con un tapón de Teflón y se calienta a 100°C por 3 dias y después se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo gas de nitrógeno y se purifica por cromatografía en columna de gel de silice (CH2C12:2M NH3 en MeOH = 20:1) para dar 46 mg (22%) del compuesto del titulo. EM (APCI+) 370 (M+H)+.

Ejemplo 10 Diclorhidrato de [4- (2-Ciclopentilamino-etil) -fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona 2HCI Se disuelve [4- (2-Ciclopentilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona (100 mg) en éter y se agrega por goteo 1 equivalente de ÍM HCl en éter. Lo precipitado resultante se filtra y se seca bajo vacio para proporcionar la sal de diclorhidrato de (95 mg, 79%). EM(ES+) 370.2 (M+H)+.

Ejemplo 11 [4- (2-Bencilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se prepara el ejemplo 12 a partir del intermediario 2 y bencilamina en una manera sustancialmente similar al Procedimiento D. EM (APCI+) 392 (M+H)+.

Ejemplo 12 1- (2-Piperidin-l-il-etil) -fenil] - (2- (S) -pi rolidisa-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona Se prepara el ejemplo 12 a partir del Intermediario 2 y piperidina en una manera sustancialmente Similar al Procedimiento D. EM (APCI+) 370 (M+H)+.

Lo 13 [4- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanone Se prepara el ejemplo 13 a partir del intermediario 2 y pirrolidina en una manera sustancialmente similar al Procedimiento D. EM (APCI+) 356 (M+H)+.

Ejemplo 14 (S) - (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (3- pirrolidin-1-il-propil) - enil] -metanona Se prepara el ejemplo 14 a partir del ácido 4- (3-bromo-propil) -benzoico (CAS 6309-79; Schmid, C. R., et. al. Bioorg. Me . Chem . Lett . 9 (1999) 523) en una manera sustancialmente similar al Procedimiento B y D. EM (APCI+) 370 (M+H)+.

Ejemplo 15 {4- [2- (4-Metil-piperazin-l-il) -etil] -fenil}- (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -a@tanona Se prepara el ejemplo 15 a partir del intermediario 1 y 1-metilpiperazina en una manera sustancialmente similar al Procedimiento D. EM (APCI+) 385 (M+H)+.

Ejemplo 16 [4- (2-Dietilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-X-ilmatil- pirrolidin-1-il) -metanona Se prepara el ejemplo 16 a partir del intermediario 2 y dietilamina en una manera sustancialmente similar al Procedimiento D. EM (APCI+) 358 (M+H)+.

Intermediario 3 Éster metilico del ácido N- (3-Piperidin-l=il-propil) - tereftalámico Se disuelven trietilamina (250 mg, 2.5 mmol) y 3-piperidinopropilamina (284 mg, 2.0 mmol) en CH2C12 (5 ml) . Se agrega cloruro del éster monometilico del ácido tereftálico (197 mg, 2.0 mmol) en 2.0 ml de CH2C12 a la mezcla. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se diluye con CH2C12 y se lava con salmuera. La capa orgánica separada se seca sobre Na2S04 y se evapora. El material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de silice (CH2C12:2 M NH3 en MeOH) para dar 473 mg (78%) del compuesto del titulo. EM (APCI+) 305 (M+H)+.

Ejemplo 17 N- (3-Piperidin-l-il-propil) -4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmotil- pirrolidin-1-carbonil) -bensamina Procedimiento Se disuelve (S)(+)-l-(2- Pirrolidinilmetil) pirrolidina (287 mg, 1.86 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y se agrega trimetilaluminio (0.92 ml, 2.0M solución en tolueno). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Se disuelve éster metilico del ácido N- (3-piperidin-l-il-propil) -tereftalámico (470 mg, 1.54 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la solución se agrega a la mezcla de reacción y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12 y se lava con salmuera. La capa orgánica separada se seca sobre Na2S04 y se evapora. El material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de silice (CH2C12:2M NH3 en MeOH = 10:1) para dar 490 mg (74%) del compuesto del titulo. EM (APCI+) 427 (M+H)+.

Intermediario 4 Acido 4- (Piperidin-l-sulfonilo) -benzoico Procedimiento F: Se disuelven ácido 4- (Clorosulfonil) benzoico (CAS 10130-89-9) (441 mg, 2.0 mmol) y trietilamina (202 mg, 2.0 mmol) en diclorometano (20 ml) y se agita bajo nitrógeno mientras se agrega piperidina (340 mg, 4.0 mmol) en diclorometano (5 ml) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de 18 horas la mezcla de reacción se concentra. El material crudo se somete a suspensión en NaHC03 acuoso, se lava con éster dietilico y se separa. Se agrega acetato de etilo a la capa acuosa y el pH se ajusta a 2 con ÍN de HCl. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x) . Los extractos EtOAc se combinan, se lavan son salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de silice (gradiente 0-8% MeOH/CH2Cl2) para dar 350 mg (65%) del compuesto del titulo. EM (ES+) 270.1 (M+H) +.

Ejemplo 18 [ - ( iperidin-1-sulfonil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil- pirrolidin-1-il) -metanona Procedimiento G: Se agrega en porciones ácido 4- (piperidin-1-sulfonil) -benzamida (323 mg, 1.2 mmol) agitado en 10% DMF/CH2C12 como clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-carbodiimida (EDCl) (287 mg, 1.5 mmol). Se agrega hidroxibenzotriazol (203 mg, 1.5 mmol) y la reacción se agita a temperatura ambiente por 30-40 minutos. Se agregan N,N-diisopropiletilamina (0.47 ml, 2.7 mmol)) y (S)(+)-l-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (CAS 51207-66-0) (154 mg, 1.0 mmol) y la reacción se agita 18 horas. La reacción se diluye con CH2C12, se lava con NaHC03 acuoso y salmuera, se seca (Na2S0 ) y se concentra in vacuo . La mezcla cruda se purifica por cromatografía SCX (se lava con MeOH, después se somete a elución con M NH3/MeOH) y cromatografía en columna de gel de silice (gradiente: 100% CH2C12 a 10% 2M NH3 en MeOH/CH2Cl2) para dar 250 mg (61%) del compuesto del titulo. (EM (ES+) 406.2 (M+H)+.

Intermediario 5 Ácido 4- (Morfolin-4-sulfonilo) -benzoico Se prepara el intermediario del titulo a partir del ácido 4- (clorosulfonil)benzoico (CAS 10130-89-9) ( 662 mg, 3.0 mmol) y morfolina (522 mg, 6.0 mmol) en una manera sustancialmente similar al Procedimiento F para proporcionar 450 mg (55%) del compuesto del titulo. EM (ES+) 272.3 (M+H)+.

Ejemplo 19 [4- (Morfolin-4-sulfonil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-iXsaetil- pirrolidin-1-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo a partir de ácido 4- (morfolin-4-sulfonil) -benzoico (407 mg, 1.5 mmol) y (S) (+)-l-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (CAS 51207-66-0) (193 mg, 1.2 mmol) en una manera sustancialmente similar al Procedimiento G para proporcionar 175 mg (34%) del compuesto del titulo. EM(ES+) 408.3 (M+H) +.

Intermediario 6 Ácido 4- (3-Metansulfonil-pirrolidin=l=sulfonil) -benzoico Se prepara el intermediario de titulo a partir del ácido 4-(clorosulfonil)benzoico (CAS 10130-89-9) (375 mg, 1.7 mmol) y 3- (metilsulfonil)pirrolidina (CAS 433980-62-2) (343 mg, 2.3 mmol) en una manera sustancialmente similar al Procedimiento F para proporcionar 250 mg (44%) del compuesto del titulo. EM (ES-) 332.0. (M-H)".

Ejemplo 20 [4- (3-Metansulfonil-pirrolidin-1-sulfonil) -fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo a partir del ácido 4- (3-metansulfonil-pirrolidin-l-sulfonil) -benzoico (230 mg, 0.69 mmol) y (S) ( +) -1- (2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (CAS 51207-66-0) (88 mg, 0.57 mmol) en una manera sustancialmente similar al Procedimiento G para proporcionar 133 mg (50%) del compuesto del titulo. EM(ES+) 470.2 (M+ H)+.

Intermediario 7 Ester metilico del ácido 4- (4-Metansulfonil- bencensulfonilamino) -benzoico A una solución agitada de éster metilico del ácido 4-amino-benzóico (0.594 g, 3.93 mmol) en una mezcla de diclorometano (15 ml) /piridina (15 ml) se agrega cloruro de 4-metansulfonil bencensulfonilo (1.0 g, 3.93 mmol) y la mezcla se deja reaccionar por 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con ÍM de HCl. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra para dar 1.26 g (87%) del compuesto del titulo. EM (ES-) (M/e) 368.0 (M-l)".

Intermediario 8 Ácido 4- (4-Metansulfonil-bencenesulfonilamino) -benzoico A una solución agitada del éster metilico de ácido 4- (4-metansulfonil-bencensulfonilamino) -benzoico (0.456 g, 1.26 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) /metanol (10 ml) se agrega 2N de hidróxido de sodio (2 ml, 4.0 mmol) y la reacción se calienta a reflujo por 1 hora. La reacción después se concentra a sequedad y el residuo se disuelve en 95% de diclorometano/5% de isopropanol y se lava con 0.1N de HCl. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.403 g (90%) del compuesto del titulo puro. EM (ES-) m/e 354.0 (M-l)".

Ejemplo 21 Clorhidrato de C-fenil-N- [4- (2= (S) =pirrolidin-l-ilm©til- pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -metansulfonamida A una suspensión agitada de ácido 4-fenilmetansulfonilamino-benzoico (CAS 536-95-8, disponible de Aldrich) (0.300 g, 1.03 mmol), en diclorometano (10 ml) se agrega cloruro de oxalilo (0.262 g, 2.06 mmol) y 1 gota de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción después se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en tolueno (10 ml) y se concentra nuevamente. El residuo se disuelve en diclorometano (6 ml) y se agrega a un matraz que contiene (S) (+)-l- (2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (0.154 g, 1.0 mmol) y N-metilmorfolina (0.111 g, 1.1 mmol) y se agita por 20 minutos. La reacción se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a un sólido. Lo sólido se disuelve en diclorometano (1 ml) y se agrega éter dietilico/hexano 2:1. Lo sólido resultante se filtra y se seca para dar la base libre pura del compuesto del titulo. La base libre (0.021 g, 0.049 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) y se agrega ÍM de HCl anhidro en éter dietilico (0.1 ml) para precipitar el compuesto del titulo deseado como un sólido blanco. EM (ES+) m/e 428.2 (M+l)+ (base libre) .

Ejemplo 22 i-Metansulfonil-N- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin- 1-carbonil) -fenil] -bencenesulfonamida Se prepara el compuesto del titulo sustancialmente de conformidad con el procedimiento para la base libre de clorhidrato de C-fenil-N- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -metansulfonamida (Ejemplo 21) usando el compuesto del titulo del Intermediario 8 (ácido 4-(4-metansulfonil-bencenesulfonilamino) -benzoico) (0.270 g, 0.761 mmol), cloruro de oxalilo (0.145 g, 1.14 mmol), 1 gota de N, N-dimetilformamida, N-metilmorfolina (0.081 g, 0.8 mmol), y (S) ( + ) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (0.115 g, 0.75 mmol) en una mezcla 1:1 de diclorometano/acetonitrilo. La reacción se purifica por cromatografía radial para proporcionar 0.338 g (90%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (ES+) m/e 492.1 (M+l)+.

Ejemplo 23 Clorhidrato de -Metansulfonil-N-metil-N- [4- (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] - bencensulfonamida A una solución agitada de 4-metansulfonil-N- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida (Ejemplo 22) (0.028 g, 0.057 mmol) en 2 ml diclorometano (2 ml) se agrega 2 M de (trimetilsilil) diazometano en hexano (0.063 ml, 0.126 mmol) y se deja reaccionar por 5 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano y se lava con 0.1 N de HCl. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a un sólido aceitoso. Lo sólido aceitoso se convierte a la sal de clorhidrato de conformidad con la preparación del compuesto del titulo del Ejemplo 23 (clorhidrato de C-fenil-N- [4- (2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-carbonyl) -fenil] -metansulfonamida) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido. EM (ES+) m/e 506.1 (M+l)+.

Intermediario 9 Éster 3-piridin-4-il-propilico del ácido metansulfónico Procedimiento I : A una solución agitada de 3-piridin-4-il-propan-l- ol (0.71 ml, 5.47 mmol) en diclorometano (20 ml) en un baño helado a 0°C, se agrega trietilamina (0.95 ml, 6.83 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.44 ml, 5.74 mmol) y el baño helado se remueve. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 minutos, después de este tiempo la reacción se completa. El producto se deja en solución se usa como en la reacción subsecuente.

Intermediario 10 Éster metilico del ácido 4- (3-Piridin-4-il-propilsulfanil) - benzoico Procedimiento J: A una solución agitada de éster metilico del ácido 4-mercapto-benzoico (506 mg, 3.01 mmol) y carbonato de potasio (1.245 g, 9.01 mmol) en dimetilformamida (10 ml), se agrega éster 3-piridin-4-il-propilico del ácido metansulfónico (véase intermediario 14) en diclorometano (11 ml, 2.73 mmol). El diclorometano se remueve in vacuo y después la reacción se calienta a 100°C por 4 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se lava con agua mientras se extrae con acetato de etilo. La porción orgánica se concentra in vacuo . El residuo resultante se purifica usando cromatografía radial, levigando con metanol y diclorometano para obtener 174 mg (22%) del compuesto del titulo. M (ES+) m/e 288.1 (M+l)+.

Intermediario 11 Sal de sodio del ácido 4- (3-Piridin-4-il-propilsulfas.il) - benzoico Procedimiento : Se calienta una solución agitada de éster metilico del ácido 4- (3-piridin-4-il-propilsulfanil) -benzoico (174 mg, 0.605 mmol) (Intermediario 10) y 2N de hidróxido de sodio (0.42 ml, 0.848 mmol) en tetrahidrofurano/metanol 1:1 (4 ml) a temperatura a reflujo por 18 horas. La reacción se deja enfriar y después se concentra in vacuo para obtener 180 mg (99%) del compuesto del titulo. EM (ES+) m/e 274.0 (M+l)+.

Intermediario 12 (4-Bromo-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin- i1)metanona Procedimiento L: A una solución agitada de éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilico del ácido 4-bromobenzoico (3.5 g, 11.7 mmol) [CAS: 80586-82-9] en tetrahidrofurano (0.15 M) , se agrega (S) - ( + ) -1- (2-pirrolidinilmetil)pirrolidina (1.9 ml, 11.7 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo por 4 horas. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se lava con agua mientras se extrae con 10% de isopropanol/diclorometano. La porción orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo resultante se purifica en una columna del gel de silice, levigando con 2M de amoniaco en metanol y diclorometano para obtener 2.80 g (/1%) del compuesto del titulo. EM (ES+) m/e 337.1 (M+l)+.

Intermediario 13 Éster metilico del ácido N- (2-Piridin-3-il-etil) - tere talámico Procedimiento M: A una solución agitada de éster monometilico del ácido tereftalámico (500 mg, 2.5 mmol) y cloruro de oxalilo (0.44 ml, 5.03 mmol) en diclorometano (20 ml), se agrega 3 gotas de dimetilformamida en la reacción se agita por 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentra in vacuo y después se redisuelve en diclorometano. La solución se agrega lentamente a una solución de partida de 3- (2-aminoetil) piridina (308 mg, 2.52 mmol) y n-metilmorfolina (0.28 ml, 2.52 mmol) en diclorometano (20 ml) . Después de 20 minutos, la reacción se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se extrae con 10% de isopropanol/diclorometano. La porción orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo resultante se purifica usando cromatografía radial, levigando con metanol y diclorometano para obtener 613 mg (86%) del compuesto del titulo. EM (ES+) m/e 285.1 (M+l)+.

Intermediario 14 Ácido 4- (Piridin-3-ilsulfanil) -benzoico Procedimiento N: Se calientan una mezcla de 3-yodopiridina (823 mg, 4.01 mmol), metil-4-merca?tobenzoato (500 mg, 2.97 mmol), carbonato de potasio (677 mg, 4.90 mmol) y polvo de cobre (4 mg, 0.653 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a reflujo por 18 horas. Lo calentado se remueve y la reacción se filtra a través de Celite® con diclorometano. Lo filtrado se concentra in vacuo y el residuo se recristaliza a partir de éter y hexano para obtener 689 mg (99%) del compuesto del titulo. EM (ES+) m/e 232.20 (M+l)+.

Ejemplo 24 Diclorhidrato de [4- (3-Piridin-4-il-propilsulfanil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Procedimiento O: Se agrega 2-cloro-4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazina (106 mg, 0.605 mmol) a una solución agitada de sal de sodio del ácido 4- (3-piridin-4-il-propilsulfanil) -benzoico (180 mg, 0.605 mmol) (Intermediario 11) y N-metil morfolina (0.13 ml, 1.21 mmol) en diclorometano (6 ml) en un baño helado a 0°C.

El baño helado se remueve y la reacción se agita por 30 minutos. Se agrega (S) -(+) -1- (2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (93 mg, 0.605 mmol) y la agitación continua a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se extrae con diclorometano.

La capa orgánica se seca son sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo resultante se purifica usando cromatografía en gel de silice, levigando con 2 M de amoniaco en metanol y diclorometano. La base libre resultante se disuelve en una cantidad minima de diclorometano y se agrega ÍM de ácido clorhídrico en éter hasta que la solución llega a ser turbia. Se agrega éter/hexanos (1/1) y el material se concentra in vacuo para proporcionar 100 mg (34%) del compuesto del titulo. EM (ES+) m/e 410.3 (M+l)+.

Ejemplo 25 Diclorhidrato de [4- (3-Piridin-3-il-propilsul anil) -£®nil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo sustancialmente de conformidad con los Procedimientos I hasta K, y Procedimiento O, partiendo con 3-piridin-3-il-propan-l-ol . EM (ES+) m/e 410.3 (M+l)+.

Ejemplo 26 Diclorhidrato de [4- (Piridin-4-ilsulfanil) -fenil] - (2- (¡S) pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Procedimiento : A una solución de partida de ( 4-bromo-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-il)metanona (95 mg, 0.282 mmol) (Véase intermediario 12), 4-mercaptopiridina (63 mg, 0.563 mmol) y bromuro de cobre (8 mg, 0.563 mmol) en tolueno, se agrega 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.08 ml, 0.563 mmol) y la reacción se calienta a reflujo. Después de 2 horas se agrega más bromuro de cobre (80 mg, 5.63 mmol) y el calentamiento continúa. Esto se repite después de dos horas adicionales y el reflujo continúa por 18 horas. Después de este tiempo, no se observa el producto de formación. La reacción se concentra in vacuo . Se agregan dimetilformamida (2 ml) y carbonato de potasio (85 mg, 0.620 mmol) y la reacción se calienta a reflujo por 48 horas. El calor se remueve y la reacción continúa a temperatura ambiente por 48 horas. La reacción se filtra a través de Celite® y después se lava con agua mientras se extrae con acetato de etilo. La porción orgánica se concentra in vacuo . El residuo resultante se purifica usando cromatografía radial levigando con 2M de amoniaco en metanol y diclorometano. La base libre resultante se disuelve en una cantidad minima de diclorometano y se agrega ÍM de ácido clorhídrico en éter hasta que la solución llega a ser turbia. Se agrega éter/hexanos (1/1) y el material se concentra in vacuo para proporcionar 34 mg (27%) del compuesto del titulo. EM (ES+) m/e 368.2 (M+l)+.

Ejemplo 27 Diclorhidrato de N- (2-Piridin-3-il-etil) -4- (2- (S) -pirrolidin- 1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -benzamida Se prepara el compuesto del titulo sustancialmente de conformidad con los Procedimientos K hasta O, partiendo con éster metilico del ácido N- (2-piridin-3-il-etil) -tereftalámico (Intermediario 13). EM (ES+) m/e 407.3 (M+l)+.

Ejemplo 28 Dielorhidrato de [4- (Pirimidin-4-ilsulfanil) -fenil] - (2- (S) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona tí- Se prepara el compuesto del titulo sustancialmente de conformidad con el Procedimiento P partiendo con pirimidin-4-tiol. EM (ES+) m/e 369.2 (M+l)+.

Ejemplo 29 Diclorhidrato de [4- (Piridin-3-ilsulfanil) -fenil] - (2- ÍS) - pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona Se prepara el compuesto del titulo sustancialmente de conformidad con el Procedimiento M partiendo con ácido 4- (piridin-3-ilsulfanil) -benzoico (Intermediario 14). La base libre resultante se disuelve en una cantidad minima de diclorometano y se agrega ÍM de ácido clorhídrico en éster hasta que la solución llega a ser turbia. Se agrega éter/hexanos (1/1) y el material se concentra in vacuo para proporcionar la sal. EM (ES+) m/e 368.2 (M+l)+. El tiempo óptimo para realizar las reacciones de los Esquemas de Reacción, Preparaciones y Procedimientos se puede determinar monitoreando el proceso de la reacción via técnicas cromatográficas convencionales. El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden ser protegidos o modificados en un punto conveniente en la sintesis por métodos bien conocidos en la técnica. (Por ejemplo, véase: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons Inc., 1999). Además, se prefiere conducir las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón, o particularmente, nitrógeno. La selección del solvente generalmente no es critica, tanto como el solvente empleado es inerte para la reacción en curso y solubiliza suficientemente los reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos son preferiblemente aislados y purificados antes de su uso en reacciones subsecuentes. Algunos ejemplos pueden cristalizarse de la solución de reacción durante su formación y después colectados por filtración, o el solvente de reacción puede ser removido por extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y productos finales de Fórmula I pueden ser además purificados, si se desea por técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tal como gel de silice o alúmina. Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica es un una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias sustancialmente clasificadas que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa inventiva es una dosis unitaria de preparación puede ser generalmente variada o ajustada de aproximadamente 0.01 miligramo hasta aproximadamente 1,000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 500 miligramos, y tipicamente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 miligramos, de conformidad con la aplicación particular. La dosificación actual empleada puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso del paciente y severidad de la condición a ser tratada. Tales técnicas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Generalmente, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede ser administrados 1 o 2 veces por dia. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar rápidamente liberación sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente. Formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de matrices poliméricas de liberación controlada o velocidades de desintegración variadas impregnadas con los componentes activos, y preparadas en forma de tableta o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas encapsuladas o impregnadas.

Sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al . , HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al . , "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Enero de 1977. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de formas. Más preferiblemente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones y procesos para preparar las mismas, son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, ava et al . , eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995). A pesar que el número de antagonistas H3R se conocen en la técnica, ninguno puede demostrar ser fármaco contra obesidad o cognitivo satisfactorio. Existe una evidencia incrementada que histamina juega un papel importante en homeostasis de energia. La histamina, que actúa como un neurotransmisor en el hipotálamo, suprime el apetito. La histamina es casi amina ubiquitosa encontrada en muchos tipos de células y se une a una familia de receptores acoplados a la proteina G (GPCRs) . Esta familia proporciona un mecanismo por el cual la histamina puede provocar distintas respuestas celulares en base a la distribución del receptor. Tanto H1R como H2R son ampliamente distribuidas. H3R es principalmente expresada en el cerebro, notablemente en el tálamo núcleo caudado. Se encuentra mayor densidad de expresión de H3R en el centro de alimentación del cerebro. Se ha identificado recientemente un nuevo receptor GPRv53 de histamina. El GPRv35 se encuentra en niveles altos en células de glóbulos blancos periféricos; únicamente se han identificado niveles bajos en el cerebro por algunos investigadores, mientras otros no se pueden detectar en el cerebro. Sin embargo, cualquier fármaco descubierto refuerza lo iniciado al rededor de H3R, puede considerar GPRv53 asi como los otros subtipos. Los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente evaluados usando un Ensayo de Proximidad de Escintilación de inhibición competitiva (SPA) en base a un ensayo de enlace H3R usando [3H]a metilhistamina como ligando. Lineas celulares estables, que incluyen pero no se limita a HEK pueden ser transfectadas con ADNc que codifica H3R para preparar membranas usadas para el ensayo de enlace. Se ilustra abajo técnicas (Preparación de las Membranas del Subtipo del Receptor Histamina) para los subtipos del receptor de histamina. Membranas aisladas se describen en (Preparación de Membranas del Subtipo de Receptor Histamina) se usan en un ensayo [35S]GTPXS funcional. El enlace de [35S]GTPXS a membranas indica actividad agonista. Los compuestos de la invención de Fórmula I se prueban por su capacidad de inhibir el enlace en la presencia de agonistas. Alternativamente, las mismas lineas celulares transfectadas se usan para un ensayo cAMP, en donde agonistas H3R inhiben la sintesis de forscolina activada de cAMP. Los compuestos de fórmula I se prueban por su capacidad para permitir la sintesis de AMP estimulada por forscolina en la presencia de agonistas.

A. Preparación de membranas de H1R: Se clona ADNc para el receptor de histamina humano (H1R) en un vector de expresión de mamífero, que contiene el promotor CMV (pcADN3.1 (+ ) , Invitrogen) y se transfecta en células HEK293 usando el Reactivo de Transfección FuGENE (Roche Diagnostics Corporation) . Las lineas transfectadas se seleccionan usando G418 (500 µ/ml) . Las colonias que sobreviven a la selección, se hacen crecer y se prueban para histamina enlazada a crecimiento celular en discos de 96 cavidades, usando un ensayo de proximidad de escintilación (SPA) en base a ensayo de enlace del radioligando. Brevemente, las células que representan clones seleccionados individuales, se hacen crecer como monocapas confluentes en discos de 96 cavidades (Placas de Fondo Claro Costar, #3632) sembrando las cavidades con 25,000 células y haciéndolas crecer por 48 horas (37°C, 5% de C02) . El medio de crecimiento se remueve y las cavidades se enjuagan dos veces con PBS (Ca2+ o Mg2+ negativo) . Para enlace total, las células se someten a ensayo en una reacción SPA que contienen 50 mM Tris-HCl (amortiguador de ensayo), pH 7.6, 1 mg de germinado de trigo que aglutina perlas SPA (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), y O.dnM 3H-pirilamina (Net-594, NEN) (volumen total por cavidad = 200 µl) . Se agrega Astemizol (10 µM, Sigma #A6424) a cavidades apropiadas para determinar enlaces no específicos. Las placas se recuperan con FasCal y se incuban a temperatura ambiente por 120 minutos. Después de la incubación, las placas se centrifugan a 1,000 rpm (~800 g) por 10 minutos a temperatura ambiente. Las placas se cuantifican en un contador de escintilación Wallac Trilux 1450 Microbeta. Se seleccionan varios clones como positivo para enlace, y se usa un clon único (H1R40) para preparar membranas para estudios de enlace. Las pellas celulares, que representan ~10 gramos, se resuspenden en 30 ml de amortiguador de ensayo, se mezclan por vórtice y se centrifugan (40,000 g a 4°C) por 10 minutos. La suspensión de pella, lo sometido a vórtice y la centrifugación se repiten 2 veces más. La pella celular final se resuspende en 30 ml y se homogeniza con un Homogenizador Polytron Tissue. La determinación de proteina se realiza usando el Reactivo de Ensayo de Proteina Coomassie Plus (Pierce). Se usan cinco microgramos de proteina por cavidad en el ensayo de enlace del receptor SPA.

B. Preparación de membranas de H2R: Se clonó ADNc para el receptor de histamina humana 2, expresó y transfectó en células HEK 293 como se describe anteriormente. El enlace de histamina a células, se ensayó por SPA descrito anteriormente. Para enlace total, las células se ensayaron en una reacción de SPA que contiene 50 mM de Tris-HCl (amortiguador de ensayo), pH 7.6, 1 mg de perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), y 6.2 nM 3H-tiotidina (Net-688, NEN) (volumen total por cavidad = 200 µl) . Se agregó cimetidina (10 µM, Sigma #C4522) a cavidades apropiadas para determinar el enlace no especifico. Se seleccionaron varios clones como positivos para enlace, y se usó un clon único (H2R10) , para preparar las membranas para estudios de enlace. Se usaron cinco microgramos de proteina por cavidad en el ensayo de enlace al receptor SPA.

C. Preparación de membranas de H3R: Se clonó ADNc para el receptor de histamina humano 3 (H3R) , y se expresó como se describe en (A. Preparación de membranas H1R) , anteriores. Las células transfectadas fueron seleccionadas usando G418 (500 µl/ml), se hicieron crecer y probaron para enlace de histamina por el SPA descrito anteriormente. Para enlace total, las células se sometieron a ensayo en una reacción SPA descrita anteriormente, que contiene 50 mM de Tris-HCl (amortiguador de ensayo), pH 7.6, 1 mg de perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001), y 1 nM de (3H)-n-alfa-metilhistamina (NEN, NET1027) (volumen total por cavidad = 200 µl). Se agregó tioperimida para determinar el enlace no especifico. Se seleccionaron varios clones como positivos para enlace, y se usó un clon único (H3R8) para preparar membranas para estudios de enlace descritos anteriormente. Se usaron cinco microgramos de proteina por cavidad en un ensayo de enlace al receptor SPA.

Los compuestos de conformidad con la invención, preferiblemente tienen un valor Ki no mayor de 5 µM como se determina por el Ensayo de Enlace al Receptor de Histamina H3 descrito en este documento. Más preferiblemente, los compuestos de conformidad con la invención, tienen un valor Ki de menos de 1 µM. Todos los compuestos expuestos en los ejemplos, tienen un Ki para el receptor de H3 de menos de 1 uM. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen un valor Ki de menos de 500 nM, y aún más preferido, de menos de 100 nM como se determina por el Ensayo de Enlace al Receptor de Histamina H3 descrito en este documento. Los compuestos más preferidos de la invención, exhiben afinidad para el receptor H3 mayor de 20 nM. Además, los compuestos de conformidad con la invención, preferiblemente tienen una afinidad de enlace superior al receptor de histamina H3 que al receptor GPRv53.

D. Preparación de membranas de GPRv53 Se clonó ADNc para el receptor humano GPRv53 y se expresó como se describe en (A. Preparación de membranas H1R) , anterior. Las células transfectadas fueron seleccionadas, probadas por enlace a histamina y se seleccionaron. 50 células HEK293 GPRv53, se hicieron crecer a confluencia de DMEM/F12 (Gibco) , suplementada con FBS al 5% y 500 ug/ml de G418 y se lavaron con PBS de Dulbecco (Gibco) y se cosecharon por raspado. Las células completas fueron homogenizadas con un Tissuemizer Polytron en amortiguador de enlace, 50 mM de Tris pH 7.5. Los lisados celulares, 50 ug se incubaron en discos de 96 cavidades con 3 nM (3H) de Histamina y compuestos en amortiguador de enlace por 2 horas a temperatura ambiente. Los lisados fueron filtrados a través de filtros de fibra de vidrio (Perkin Elmer) con un cosechador celular Tomtec. Los filtros se contaron hojas escintiladoras de fusión (Perkin Elmer), en un contador de Escintilación Microbeta Wallac Trilux 1450, por 5 minutos.

Ensayos Farmacológicos ELISA de cAMP Células HEK293 H3R8, preparadas como se describe anteriormente, se sembraron a una densidad de 50,000 células/cavidad y se hicieron crecer durante la noche en DMEM/F12 (Gibco) , suplementado con FBS al 5% y 500 ug/ml de G418. Al siguiente dia, se removió medio de cultivo de tejido y se reemplazó con 50 µl de medio de cultivo celular que contiene, 4 mM de 3-isobutil-l-metilxantina (Sigma) , y se incubó por 20 minutos a temperatura ambiente. Los antagonistas se agregaron en 50 µl de medio de cultivo celular y se incubaron por 20 minutos a temperatura ambiente. El agonista R(-)a metilhistamina (RBl) a una respuesta de dosis de lxlO"10 a 1-xlO"5 M, se agregó entonces a las cavidades en 50 µM de medio de cultivo celular y se incubó por 5 minutos a temperatura ambiente. Después, 50 µl de medio de cultivo celular que contiene 20 µM de Forscolina (Sigma), se agregó a cada cavidad y se incubó por 20 minutos a temperatura ambiente. El medio de cultivo de tejido se removió y las células se sometieron a lisis en 0.1M de HCl y se midió el cAMP por ELISA (Assay Designs, Inc.).

Ensayo de Enlace de [35S] GTP?S [S] La actividad antagonista de los compuestos seleccionados se probó por inhibición de enlace [35S]GTP?[S] a las membranas H3R en la presencia de agonistas. Los ensayos de inhibición se corrieron a temperatura ambiente en 20 mM de HEPES, 10 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, y 10 uM de GDP a pH 7.4, en un volumen final de 200 ul en placas Costar de 96 cavidades. Las membranas se aislaron de lineas de células HEK293 que expresan H3R8 (20 ug/cavidad) y se agregó GPD a cada cavidad en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo. Los antagonistas entonces se agregaron a las cavidades en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo y se incubaron por 15 minutos a temperatura ambiente. La R(-)alfa metilhistamina (RBl) agonista a ya sea una respuesta de dosis de lxlO"10 a 1-xlO"5 M o se fijó a concentración de 100 nM en donde entonces se agregaron a las cavidades en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo y se incubó por 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó GTP?[35S] a cada cavidad en un volumen de 50 µl de amortiguador de ensayo a una concentración final de 200 pM, seguido por la adición de 50 µl de 20 mg/ml de perlas de SPA revestidas con WGA (Amersham) . Las placas fueron contadas en contador de escintilación Microbeta Wallac Trilux 1450 por 1 minuto. Los compuestos que inhiben más de 50% del enlace especifico del ligando radioactivo al receptor, fueron serialmente diluidos para determinar el K[i] (nM) . El Ki en la H3R humana se da abajo para el compuesto indicado.

Tabla 2 10

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Rl es independientemente -N(R2)(R3), -N(R2)S02-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), - (R2) S02-CH2-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4), -N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4), -N-morfolinilo, -N (R2) C (O) NH (R3) , C(0)N(R2) (R3) , -S02N(R2) (R3) , -S02-N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4), -S02-N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4), -S02-N-morfolinilo, o -X-(CH2)n-R5 (en donde X = -S- o -CH2- y n es 0, 1, 2, 3, ó 4); en donde cuando n es 0 entonces (CH2)n es un enlace; R2 es independientemente -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R3 es independientemente -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alquileno (C2-C4 ) -N-pirrolidinilo, alquileno (C2-C4 ) -N-piperidinilo, -alquileno (C2-C4)-N-morfolinilo, -alquileno (C1-C4 ) -2-piridinilo, -alquileno (C1-C4) -3-piridinilo, ó -alquileno (C1-C4 ) -4-piridinilo; R4 es independientemente -CH3, -CF3, -CN, ó -S02CH3; R5 es independientemente -N (R2 ) alquilo (C1-C6) , (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -N(R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N(R2) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, -N-piperazin-N-metilo, -2-piridinilo, -3-piridinilo, -4-piridinilo, -2-pirimidinilo, ó -4-pirimidinilo, siempre que, sin embargo, que en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es -N(R2) alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -N(R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N (R2) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo; R6 es independientemente -H ó -alquilo (C?-C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) ; y R7 es independientemente -H ó -alquilo (C?~C3) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos).

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es -N(R2)(R3), -N(R2) S02-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N (R2) S02-CH2-fenilo (en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con R4), -N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4), -N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4 ) , -N-morfolinilo, o -N (R2 ) C (0) NH (R3) .

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es -C (0) N (R2) (R3) .

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es -S02N (R2) (R3) , -S02-N-pirrolidinilo (en donde la pirrolidina es opcionalmente sustituida con R4), -S02-N-piperidinilo (en donde la piperidina es opcionalmente sustituida con R4 ) , o -S02-N-morfolinilo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es o -X-(CH2)n-R5 (en donde X = -S- o -CH2- y n es 0, 1, 2, 3, ó 4), en donde cuando n es 0 entonces (CH2)n es un enlace; siempre que en donde X es -S- y n es 0 ó 1, entonces R5 no es -N (R2) alquilo (C1-C6), -N(R2) (cicloalquilo (C3-C7)), -N (R2 ) (-CH2-fenilo) , -N-pirrolidinilo, -N-piperidinilo, -N-morfolinilo, o -N-piperazin-N-metilo .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es independientemente -N (H) -CH2-CH2-N-pirrolidinilo; -N(H)-CH2-CH2-CH2-N-piperdinilo; -N (H) -CH2-CH2-CH2-CH3; -N(-CH2-CH3) (-CH2-CH3) ; -N-piperidinilo; -N (H) -C (0) -N (H) -CH2-CH2-CH2-CH3; -S02-N (-CH2CH3) (-CH2CH3) ; -N (-CH3) (-CH3) ; -CH2-CH2-N (H) (-ciclopentilo); -CH2-CH2-CH2-N (H) (-ciclopentilo) ; -CH2-CH2-N(H) (-CH2-fenilo) ; -CH2-CH2-N-piperdinilo; -CH2-CH2-N-pirrolidinilo; -CH2-CH2-CH2-N-pirrolidinilo; -CH2-CH2(-N-piperazinil-N-metilo) ; -CH2-CH2-N (-CH2-CH3) (-CH2-CH3) ; -C(0)N(H) (-CH2-CH2-CH2 (-N-pirrolidinilo) ; -S02-N-pirrolidinilo; -S02-N-morfolinilo; -S02-N-pirrolidinilo-3-S02CH3; -N(H) (-S02-CH2-fenilo) ; -N (H) (-S02-fenilo-4-S02CH3) ; -N(-CH3) (-S02-fenilo-4-S02CH3) ; -S-CH2-CH2-CH2-4-piridinilo; -S-CH2-CH2-CH2-3-piridinilo; -S-4-piridinilo; -C (0) N (H) -CH2-CH2-3-piridinilo; -S-4-pirimidinilo; o -S-3-piridinilo.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R6 y R7 son independientemente, -H o -CH3.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R6 es -CH3 y R7 es H.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R6 es -H y R7 es H.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de fórmula XI a X28 : Numero de fórmula Estructura 25 o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables .

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [4- (2-Pirrolidin-l-il-etilamino) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; [4- (3-Piperidin-l-il-propilamino) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (4-Butilamino-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; (4-Dietilamino-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; (4-Piperidin-l-il-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; l-Butil-3- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -urea; N,N-Dipropil-4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil ) -bencensulfonamida; (4-Dimetilamino-fenil) - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; [4- (2-Ciclopentilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; Diclorhidrato de [4- (2-Ciclopentilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; [4- (2-Bencilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; [4-(2-Piperidin-l-il-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; [4-(2-Pirrolidin-l-il-etil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; (S) - (2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) - [4- (3-pirrolidin-1-il-propil) -fenil] -metanona; {4- [2- (4-Metil-piperazin-l-il) -etil] -fenil}- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; [4- (2-Dietilamino-etil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; N- (3-Piperidin-l-il-propil) -4- (2- (S) -pirrolidin-1- ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -benzamina; [4- (Piperidin-1-sulfonil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; [4- (Morfolin-4-sulfonil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; [4- (3-Metansulfonil-pirrolidin-1-sulfonil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; Clorhidrato de C-Fenil-N- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -metansulfonamida; 4-Metansulfonil-N- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida; Clorhidrato de 4-Metansulfonil-N-metil-N- [4- (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-carbonil) -fenil] -bencensulfonamida; Diclorhidrato de [4- (3-Piridin-4-il-propilsulfanil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; Diclorhidrato de [4- (3-Piridin-3-il-propilsulfanil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il) -metanona; Diclorhidrato de [4- (Piridin-4-ilsulfanil) -fenil] -(2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; Diclorhidrato de N- (2-Piridin-3-il-etil) -4- (2- (S) -pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil) -benzamida; Clorhidrato de [4- (Pirimidin-4-ilsulfanil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; y Diclorhidrato de [4- (Piridin-3-ilsulfanil) -fenil] - (2- (S) -pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-l-il) -metanona; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un portador farmacéuticamente aceptable.

13. Un método para tratar la obesidad, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el antagonista o agonista inverso es una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12.

15. Un método para tratar un deterioro cognitivo, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el antagonista es una composición 96 La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula I o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, los cuales tienen actividad agonista inversa o antagonista del receptor de histamina H3, asi como también a métodos para preparar tales compuestos. En otra modalidad, la invención describe composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I, asi como también métodos para usarlos para tratar obesidad, deficiencias cognitivas, narcolepsia y otras enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3. (I) farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12.

17. El uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo, como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.