EA018032B1 - Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая - Google Patents

Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая Download PDF

Info

Publication number
EA018032B1
EA018032B1 EA200900605A EA200900605A EA018032B1 EA 018032 B1 EA018032 B1 EA 018032B1 EA 200900605 A EA200900605 A EA 200900605A EA 200900605 A EA200900605 A EA 200900605A EA 018032 B1 EA018032 B1 EA 018032B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
benzamide
phenylsulfamoyl
piperidin
dichlorophenoxy
Prior art date
Application number
EA200900605A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900605A1 (ru
Inventor
Дьюла Беке
Эва Бозо
Шандор Фаркаш
Каталин Хорнок
Дьёрдь Кешеру
Эва Шмидт
Эва Сентирмай
Иштван Ваго
Моника Ваштаг
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA200900605A1 publication Critical patent/EA200900605A1/ru
Publication of EA018032B1 publication Critical patent/EA018032B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамида формулы (I)где Rпредставляет атом водорода или C-Cалкильную группу; Rвыбирается из (1) атома водорода; (2) C-Cлинейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(СН)-NH; (4) -(СН)-ОН; (5) -(CH)-CO-NH; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или R, Rи атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; Rпредставляет собой (1) атом водорода, (2) C-Cлинейную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1H-имидазол-4-ил, -NRR, -COOR, -NH-C(=NH)-NH, -CO-NHгруппы; Rпредставляет собой (1) атом водорода, (2) -(CH)-NRRгруппу; (3) -(CH)-Х-Р группу; R, Rи Rпредставляют независимо друг от друга атом водорода; атом галогена; аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более C-Cалкильной группой; трифторметильную группу; C-Cалкокси или трифторметоксигруппу; Rпредставляет атом водорода или C-Cалкильную группу; Z выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) CHгруппы; (4) СО группы; (5) NRгруппы; n представляет целое от 0 до 6; m представляет целое от 0 до 6; X представляет собой одинарную связь или СО; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(CH)-CN, -О-СО-NRR, -NH-CO-R, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(CH)-NH-C(=NH)-NHгруппой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, S и N; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной группой -NH-CO-R, -C(=NH)-NH, C-Cалкильной группой пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и N; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамида формулы (I)
018032 Β1
где К1 представляет атом водорода или С]-С4 алкильную группу; К2 выбирается из (1) атома водорода; (2) СГС6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(ΟΗγ-ΝΕΓ; (4) -('С 112 )Ν-ΟΙ I: (5) -(0Η2)η-0Ο-ΝΗ2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или К1, К2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; К3 представляет собой (1) атом водорода, (2) СГС8 линейную или разветвленную алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1Н-имидазол-4-ил, -ЫКаКь, -СОО1Г. -ΝΗ-Ο(=ΝΗ)-ΝΗ2, -0Ο-ΝΗ2 группы; К4 представляет собой (1) атом водорода, (2) -('С112 )ΙΙ-ΝΚ<ΙΚ1, группу; (3) -1'С112,)П|-Х-Р группу; К5,1с и К7 представляют независимо друг от друга атом водорода; атом галогена; аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более СГС4 алкильной группой; трифторметильную группу; С]-С4 алкокси или трифторметоксигруппу; К8 представляет атом водорода или С]-С4 алкильную группу; Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы: (4) СО группы: (5) ΝΙΓ группы; η представляет целое от 0 до 6; т представляет целое от 0 до 6; X представляет собой одинарную связь или СО; Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-С^ -Ο-ΟΟ-ΝΚΈ'. -ΝΗСО-К.С, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(СН2)П-№Н-С(=КН)-№Н2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной группой -ΝΙ1-СО-КС. -^=ΝΗ)ΝΗ2, С1-С4 алкильной группой пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-№.аК.ь группой; К11 и Кь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) К11, Кь и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнение к атому азота, к которому К11 и Кь прикреплены), выбранного из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой; КС представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям, которые являются селективными антагонистами брадикинина В1, к способу получения таких соединений, к фармакологическим композициям, их содержащим, и к их применению в лечении и профилактике болевых и воспалительных состояний.
018032 Β1
018032 Β1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамидов формулы (I) и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, которые являются пригодными для лечения или профилактики болевых и воспалительных процессов. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и к фармакологическим композициям, содержащим такие соединения.
Предшествующий уровень техники
Кинины представляют собой эндогенные пептиды, вырабатывающиеся в плазме и периферических тканях в ответ на повреждение тканей или инфицирование вследствие каталитического расщепления кининогенов под действием каллекреиновых ферментов. Кинины играют важную роль в патофизиологических процессах, сопровождающихся болью и воспалением. Их биологические эффекты опосредуются двумя сопряженными с С-белком мембранными рецепторами, обозначаемыми В1 и В2. Оба, В1 и В2 рецепторы, были клонированы [Вюсйет. Вюрйуз. Вез. Соттип., 184 (1992) 260-268 и 1. Вю1.СЬет., 269 (1994) 21583-21586] и механизмы, регулирующие их экспрессию, самоподдержание и сигнальную функцию, находятся в стадии интенсивных изучений [Мо1. Рйагтасо1., 56 (1999) 325-333 и Т Се11. Рйузю1. 193 (2002) 275-286].
Первая группа кининов, брадикинин (ВК) и каллидин (ЬузВК), преимущественно действуют путем стимуляции нерегулируемо экспрессирующихся и быстро десенсибилизирующихся В2 рецепторов, которые широко распространены во многих тканях. С другой стороны, их активные карбоксипептидазные метаболиты, вторая группа кининов, безЛгд9ВК (ИЛВК) и Ьу5безЛгд9ВК (ЬузПЛВК), активируют индуцируемые и не десенсибилизируемые В1 рецепторы, которые редко экспрессируются при непатологических условиях. Обычно В1 рецепторы быстро образуются после повреждений различного происхождения (травма тканей, инфекции, др.). Таким образом, представляется, что активация В1 рецепторов является частью генерализованного ответа, который включает местную ко-экспрессию (в конечном счете, активацию) ферментов, рецепторов, физиологически активных веществ, цитокинов и хемокинов, которые, общеизвестно, играют ключевую роль в реакциях тканей немедленного и замедленного типа на различного вида повреждения.
На экспериментальных моделях было продемонстрировано, что наблюдается переключение доминирования функционирования от В2 к В1 в хронических воспалительных состояниях. Если В2 рецептор вовлекается в острой фазе воспалительной и болевой реакции, то В1 рецептор включается в хронической фазе этой реакции. Включение кининовых рецепторов в воспалительной и болевой трансдукции подтверждается результатами исследований на мышах с недостаточным уровнем брадикининовых В1 рецепторов. Мыши с дефицитом В1 рецепторов отличались от мышей дикого типа по сенсорным функциям, проявляя повышенные анальгезирующие пороги к вредным химическим и тепловым стимулам и резкое снижение накопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в очагах воспаления [ΡΝΆ8, 97 (2000) 8140-8145 и №игорйагтасо1о§у 41 (2001) 1006-1012]. Кроме того, наиболее оригинальной находкой у мышей с дефицитом В1 рецепторов являлось прямое доказательство участия основных кининовых рецепторов в ноцицепции, предполагая, что гипоальгезия, наблюдаемая у мышей с нокаутированными В1-рецепторами, частично возникает вследствие сниженной центральной сенсибилизации в спинном мозге. Тем не менее, независимо от вышеуказанных изменений, В1-нокаутированные мыши явно являлись нормальными без каких-либо видимых патологических изменений.
За исключением данных об основной экспрессии В1 рецепторов на периферии, в последнее время все больше данных демонстрируют, что В1 рецепторы нерегулируемо экспрессируются центрально в некоторых нейрональных элементах, включая спинной мозг и некоторые высшие структуры, так же. Функция данных рецепторов неясна, но они вовлечены в болевую трансмиссию и гиперальгезию. Следовательно, можно предположить, что антагонисты В1 рецепторов являются пригодными в снятии боли не только через периферические участки, но также, возможно, имеют более широкий спектр анальгезирующих эффектов, если они блокируют центральные В1 рецепторы, помимо всего прочего ЩенгоВероП 11 (2000) 4003-4005; №игоК.ероп, 12 (2001) 2311-2313; №иго5С1епсе 107 (2001) 665-673 и №иго5С1епсе Ье11егз 294 (2000) 175-178].
Исходя из научных данных, брадикининовые рецепторы участвуют в опосредовании боли и гиперальгезии различными способами. Антагонисты В1 рецепторов могут иметь разнообразные механизмы действия. Они имеют (1) непрямые (периферические) эффекты на ноцицепторы через ингибирование высвобождения других алгогенных медиаторов. Ν.Ε. В1 рецепторы, вырабатываемые при воспалительной индукции на клетки, прилегающие к чувствительным нейронам (макрофаги, фибробласты или эндотелиальные клетки), участвуют в высвобождении медиаторов (простогландинов, цитлкины и оксида азота), которые сенсибилизируют или активируют ноцицепторы (2) прямые (периферические) эффекты на ноцицепторы, экспрессируя В1 рецепторы (нерегулируемо) или при индукции и (3) центральные эффекты на болевой процесс в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга.
Таким образом, пероральные активные непептидные антагонисты брадикининовых В1-рецепторов могут являться потенциальными терапевтическими агентами в лечении хронической воспалительной
- 1 018032 боли.
Некоторые патенты и патентные заявки описывают антагонисты брадикининовых В1-рецепторов, которые имеют различные химические структуры. Такие документы представлены, например, в следующих международных патентных заявках: \¥О 200075107, \УО 02076964, \νϋ 04054584, \νϋ 02099388, \\'О 05004810.
Сущность изобретения
Мы обнаружили класс производных бензамидов, которые имеют высокое сродство к брадикининовым В1-рецепторам и избирательность над брадикининовыми В2 рецепторами. Избирательность является особенно важным свойством, поскольку намного меньше проявляются нежелательные побочные эффекты соединений.
Настоящее изобретение относится к новым производным фенилсульфамоилбензамидов формулы (I)
где
К1 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К2 выбирается из (1) атома водорода; (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(СН2)п-ИН2; (4) -(СН2)П-ОН; (5) -(СН2)п-СО-ИН2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или
К1, К2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-С8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1Н-имидазол-4-ил, -ИКаКь, -СООКС, -ИН-С(=ИН)-ИН2, -СО-ИН2 группы;
К4 представляет собой (1) атом водорода, (2) -(СН2)п-ИКаКь группу; (3) -(СН2)т-Х-Р группу;
К5, К6 и К7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4 алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4 алкокси, или трифторметокси группу;
К8 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) ИКС группы;
п представляет целое от 0 до 6;
т представляет целое от 0 до 6;
X представляет собой одинарную связь; или СО;
Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-СИ, -О-СО-ИКСКС, -ΝΉСО-КС, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -(СН2)п-ИН-С(=ИН)-ИН2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной, -ИН-СО-КС, -С(-ИН)ИН2, С1-С4 алкильной, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-ИКаКь группой;
Ка и Кь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) Ка, Кь и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ка и Кь прикреплены), выбранного из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой;
КС представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы или соли или гидраты или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также
- 2 018032 способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фенилсульфамоилбензамидным производным антагонистов брадикининовых В1 рецепторов формулы (I)
где
К1 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К2 выбирается из (1) атома водорода; (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы;
(3) -(СН2)п-ИН2; (4) -(СН2)П-ОН; (5) -(СН2)п-СО-ИН2; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или
К1, К2 и атом углерода, к которому они оба соединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-С8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, 1Н-имидазол-4-ил, -ИК.аКь, -СООКС, -ΝΗ-ί.’(=ΝΗ)-ΝΗ;. -ί.Ό-ΝΗ; группы;
К4 представляет собой (1) атом водорода, (2) -(СН2)п-ИК.аКь группу; (3) -(СН2)т-Х-Р группу;
К5, К6 и К7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу; или аминогруппу, замещенную одной или более Сц-С4 алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4 алкокси, или трифторметоксигруппу;
К8 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) ИК.С группы;
η представляет целое от 0 до 6;
т представляет целое от 0 до 6;
X представляет собой одинарную связь; или СО;
Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-СЫ3 -О-СО-ИК.СКС, -ΝΗСО-КС, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -('Η2)η-ΝΗ-'(=ΝΗ)-ΝΗ2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранного из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной, -НН-СО-КС, -'(=ΝΗ)ΝΗ2, С1-С4 алкильной, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СН2)т-ИНаКь группой;
Ка и Кь представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) Ка, Кь и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ка и Кь прикреплены), выбранного из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой;
КС представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптическим антиподам или рацематам и/или солям.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы или соли или гидраты или сольваты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, целями настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое и фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих такие соединения, а также способы лечения с помощью этих соединений, которые подразумевают введение нуждающемуся в лечении млекопитающему, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения, как таковых или в составе лекарственного средства.
Термин галогеновый заместитель обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин С1-С4 алкильная группа, использующийся в настоящем описании, обозначает метиловые, этиловые, нормаль
- 3 018032 ные и изопропиловые и различные бутиловые группы. Эти С; -С4 алкильные группы могут быть в составе С1-С4 алкоксигрупп и С;-С4 гидроксиалкильных групп.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении К3 и Кь может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, имидазольным, триазоловым, тетразоловым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное гетероциклическое кольцо в значении Р может быть, например, пиперидиновым, пирролидиновым, пиридиновым, пиперазиновым, гомопиперазиновым, имидазольным, триазоловым, тетразоловым, морфолиновым, тиоморфолиновым и подобным.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 8-10-членная бициклическая кольцевая система в значении Р может быть, например, индольной, бензимидазольной, бензо[1,3]диоксольной, бензотиазольной и подобной.
Изобретение относится также к солям соединения формулы (I), образованным с кислотами или основаниями.
Как органические, так и неорганические кислоты могут использоваться для образования солей, получаемых посредством добавления кислоты. Пригодными неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Представителями моновалентных органических кислот могут являться, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валерьяновые кислоты и каприновые кислоты. Представителями бивалентных органических кислот могут являться, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Также могут применяться и другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Особенно значимыми группами солей, получаемых посредством добавления кислоты, являются такие, в которых компонент кислоты сам по себе не обладает терапевтическим эффектом в применяемой дозе или он не оказывает неблагоприятного влияния на действие активного ингредиента. Такие соли, получаемые посредством добавления кислоты, являются фармацевтически пригодными солями присоединения кислот. Причиной, почему соли присоединения кислот, которые не принадлежат к фармацевтически пригодным солям присоединения кислот, принадлежат к настоящему изобретению, является то, что, в данном случае, они могут быть эффективными в очистке и выделении желаемого соединения.
Среди солей, образованных основаниями, особенно значимыми являются соли, образованные щелочными металлами, например натрием, калием, щелочно-земельными металлами, например кальцием и магнием, а также аммонием или органическими аминами. Последние основания могут иметь дополнительные заместители, например гидрокси- или аминогруппы, которые могут оказывать влияние, например, на растворимость и обработку продукта. Соли, образованные основаниями, являются фармацевтически пригодными солями присоединения оснований.
Согласно изобретению, соединение формулы (I) может быть синтезировано одним из следующих способов.
Способ а)
Производное амина формулы (II) (П) где значение К5, К6 и К7 соответствует вышеуказанному для формулы (I) - вступает в реакцию с сульфонилхлоридом формулы (III) он (Ш) затем полученное таким образом производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV)
- 4 018032
(IV) где значение Я5, Я6 и Я7 соответствует вышеописанному, вступает в реакцию с производным амина формулы (V)
(V) где значение Я1, Я2, Я3, Я4 и Я8 соответствует описанному выше, и полученное производное фенилсульфамоилбензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей и/или модификации или удаления старых и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли.
Способ Ь)
Производное фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV), полученное по способу а), взаимодействует с производным аминокислоты формулы (VI)
(VI) где значение Я1, Я2 и Я8 соответствует определенному выше, и Я представляет собой С1-С4 алкильную группу и полученное таким образом соединение формулы (VII)
где значение Я1, Я2, Я5, Я6, Я7, Я8 и Я соответствует определенному выше, гидролизируется с обеспечением производного карбоновой кислоты формулы (VIII)
где значение Я1, Я2, Я5, Я6, Я7 и Я8 соответствует указанному выше, последнее в итоге взаимодействует с производным амина формулы (IX) /
(IX) где значение Я3 и Я4 соответствует описанному выше, и полученное производное фенилсульфамоилбензамида формулы (I), в данном случае, может быть трансформировано в другое соединение формулы (I) путем включения других заместителей и/или модификации или удаления старых и/или солеобразования и/или выделения соединения из соли.
Реакция сульфонилирования предпочтительно осуществляется в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Реакции выполняются с последующей тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Выделение продукта реакции из реакционной сме
- 5 018032 си может осуществляться следующими способами.
а) Реакционную смесь концентрируют и продукт выделяют путем кристаллизации или экстракции. Если сырье не достаточно чистое, то может использоваться колоночная хроматография для его очистки. Колоночная хроматография выполняется либо на прямой фазе с использованием 1<1С5с1дс1 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например н-гексан/этилацетат, хлороформ/метанол, дихлорметан/этилацетат или хлороформ/ацетон, в качестве элюентов, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМС-Раск ΘΌδ-ЛЦ (изготовленных УМС) и ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента.
б) Реакционную смесь вливают в ледяную воду и выделяют продукт путем фильтрации или экстракции. Сырье кристаллизуют или очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше. Структуры продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР или масс-спектрометрии.
Образование амидной связи предпочтительно происходит путем получения активного производного карбоновой кислоты формулы (IV) или (VIII), которое вступает в реакцию с амином формулы (V) или (IX), соответственно, предпочтительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в активное производное может осуществляться ίη зйи во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах или их смесях). Активными производными могут являться хлорангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с тионилхлоридом), смешанные ангидриды (например, полученные из карбоновой кислоты с изобутилхлороформатом в присутствии основания, например триэтиламина), активные сложные эфиры (например, приготовленные из карбоновой кислоты вместе с гидроксибензотриазолом (НОВ!) и дициклогексил-карбодиимидом (ОСС) или Обензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфатом (НВТИ) в присутствии основания, например триэтиламина). Активные производные могут быть получены при температуре в пределе от 0°С до комнатной температуры. К полученному таким образом раствору или суспензии добавляют соответствующий амин формулы (V) или (IX) в виде основания или в виде соли, образованной с неорганической кислотой, в присутствии основания, например триэтиламина, необходимого для выделения амина Реакции конденсации сопровождаются тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси проводят различными способами.
а) Реакционную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют или экстрагируют с подходящим органическим растворителем и, в данном случае, очищают с помощью колоночной хроматографии. Колоночную хроматографию выполняют на прямой фазе с использованием в качестве адсорбента 1<1С5с1дс1 60 и в качестве элюентов различных систем растворителей, например толуен/метанол, хлороформ/метанол или толуен/ацетон, или на обращенной фазе с использованием заполнителей типа УМСРаск ОЭ8-ЛО (изготовленных УМС) и системы ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота или ацетонитрил/вода/уксусная кислота в качестве элюента.
б) Реакционную смесь непосредственно очищают при помощи колоночной хроматографии, как описано выше, с получением чистого продукта.
Структуры продуктов определяют путем ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрии.
Полученные производные бензамидов формулы (I) - независимо от способа получения - в данном случае могут быть превращены в другое соединение формулы (I) путем введения дополнительных заместителей и/или модификацией и/или удалением существующих заместителей и/или образованием солей с кислотами и/или выделением бензамидного производного формулы (I) из полученных солей присоединения кислоты путем обработки основанием, и/или свободное сульфаниламидное производное формулы (I) может быть превращено в соль путем обработки основанием.
Соединения формулы (I), содержащие свободную гидроксигруппу, могут быть превращены в ацилоксильные или сульфоксильные производные с помощью различных ацилирующих или сульфонилирующих агентов. Реакции могут осуществляться, например, в хлорированных углеводородах с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты в качестве ацилирующего агента в присутствии основания (например триэтиламина или карбоната натрия). Сульфаниламидные производные формулы (I), содержащие нитрогруппу, могут быть превращены в амины путем восстановления и амины дополнительно могут вступать в реакцию с получением амидов кислоты, как описано для ацилирования гидроксигрупп, или могут быть синтезированы карбаматные производные. Группы сложных эфиров могут быть гидролизованы и полученные свободные карбоновые кислоты могут преобразовываться в амиды при взаимодействии с подходящими производными аминами. Группа Ы-(трет-бутоксикарбонила) может отщепляться посредством органических или неорганических кислот (например, трифторуксусной кислоты или хлорида водорода). Цианогруппы могут преобразовываться в амидные, Ν-гидроксиамидиновые или различные Ν-содержащие гетероциклические группы.
Большинство аминокислот формулы (VI) и амин формулы (IX) являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены различными известными способами. Синтезы некоторых новых аминов формулы (IX) описаны в примерах. Следуя этим способам, также могут быть получены другие амины формулы (IX). Амины формулы (V) являются новыми.
Соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически пригодные соли или гидраты
- 6 018032 или сольваты могут использоваться отдельно или соответственно в форме фармацевтических композиций. Указанные композиции (лекарственные средства) могут находиться в твердой, жидкой или полужидкой форме и могут быть добавлены фармацевтический адъювант и вспомогательные материалы, стабилизаторы, увлажнители или эмульгирующие агенты, вещества, влияющие на значение рН и осмотическое давление, отдушки или ароматизаторы, а также добавки, такие как разрыхлители или наполнители.
Доза, необходимая для оказания терапевтического действия, может варьироваться в широких пределах и будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, в зависимости от стадии болезни, состояния и массы тела пациента, находящегося на излечении, а также от чувствительности пациента к активному ингредиенту, способа введения и числа обработок в день. Точная используемая доза активного ингредиента может быть без труда определена лечащим врачом на основании знаний уровня техники, а также - находящегося на излечении пациента
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент настоящего изобретения, обычно содержат от 0,01 до 100 мг активного ингредиента в одной дозированной единице. Конечно, возможно, что количество активного ингредиента в некоторых композициях превышает верхние и нижние пределы, определенные выше.
Твердыми формами фармацевтических композиций могут являться, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или лиофилизованные порошки в ампулах, пригодные для приготовления инъекций. Жидкими композициями являются инъецируемые и инфузируемые композиции, жидкие лекарственные средства, запаянные жидкости и капли. Полужидкими композициями могут быть мази, бальзамы, кремы, встряхиваемые микстуры и суппозитории.
Для простого введения желательно, чтобы фармацевтические композиции включали дозированные единицы, содержащие количество активного ингредиента, которое следует ввести однократно или за несколько раз или половину, третью или четвертую часть от них. Такими дозированными единицами являются, например, таблетки, которые могут быть разделены с помощью канавок, отделяя половину или четверть таблетки для точного введения необходимого количества активного ингредиента.
Таблетки могут быть покрыты растворимой в кислоте оболочкой для обеспечения высвобождения содержания активного ингредиента после прохождения через желудок. Такие таблетки являются покрытыми энтеросолюбильной оболочкой. Подобное действие может также достигаться инкапсулированием активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут содержать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин или крахмальную пасту в качестве связующих веществ или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу добавляют в качестве разрыхляющих агентов, а также могут использоваться ультраамилопектин или формальдегидный казеин. В качестве антиадгезивных и смазывающих средств могут использоваться тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеарат кальция или магния.
Таблетки могут быть получены, например, путем влажного гранулирования с последующим прессованием. Смешанные активные ингредиенты и наполнители, а также, в данном случае, часть разрыхляющих агентов гранулируют в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе связующего вещества с использованием подходящего оборудования, затем гранулят высушивают. К сухому грануляту добавляют другие разрыхляющие, смазывающие и антиадгезионные агенты и смесь прессуют в таблетку. В данном случае, таблетки изготовляют с канавками, делящими таблетку напополам, для каждого введения
Таблетки могут быть изготовлены прессованием непосредственно из смеси активного ингредиента и нужных вспомогательных веществ. В данном случае, таблетки могут быть покрыты с помощью добавок, широко известных в фармацевтической практике, например отдушек, красителей, таких как сахар, производных целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и т.д.), поливинилпирролидона, фосфата кальция, карбоната кальция, пищевых красителей, пищевых настоек, ароматизаторов, пигментов на основе оксида железа и т.д. В случае капсул смесь активного ингредиента и вспомогательных веществ помещают в капсулы.
Жидкие пероральные композиции, например суспензии, сиропы, эликсиры, могут быть изготовлены с помощью воды, гликолей, масел, спиртов, красителей и отдушек.
Для ректального введения композиция заключается в суппозитории или клизмы. Суппозитории, кроме активного ингредиента, могут содержать носитель, так называемые просуппозитории на основе свиного жира. Носителями могут быть растительные масла, такие как гидрированные растительные масла, триглицериды С12-С18 жирных кислот (предпочтительно носители, имеющие товарное наименование \Уйер5о1). Активный ингредиент гомогенно смешивают с расплавленными просуппозиториями на основе свиного жира и формируют суппозитории.
Для парентерального введения композицию составляют в виде инъекционного раствора. Для получения инъекции раствор, состоящий из активных ингредиентов, растворяют в дистиллированной воде и/или в различных органических растворителях, таких как гликолевые эфиры, в данном случае в присутствии растворителей, например полиоксиэтиленсорбитан-монолаурат, -моноолеат или моностеарат (Тетееи 20, Т\\ееп 60, Т\\ееп 80). Инъекционный раствор может также содержать различные вспомога
- 7 018032 тельные вещества, такие как консерванты, например этилендиаминтетраацетат, а также агенты, поддерживающие значение рН, и буферы, и, в данном случае, местное анестезирующее вещество, например лидокаин. Инъекционный раствор, содержащий активный ингредиент изобретения, фильтруют до наполнения им ампул и стерилизуют после наполнения.
Если активный ингредиент гигроскопичен, он может быть затем стабилизирован посредством лиофилизации.
Применения
Соединения настоящего изобретения являются антагонистами брадикининовых рецепторов, а именно селективными антагонистами брадикининовых В1 рецепторов, вследствие чего являются пригодными для лечения или профилактики болевых или воспалительных процессов. Соединения могут быть эффективными для лечения боли, включая, например, хроническую боль, особенно боль воспалительного характера, гиперальгезию, костную и суставную боль (остеоартрит), боль из-за повторяющихся движений, мышечно-лицевую боль (мышечная травма, фибромиалгия), висцеральная боль (язвенный колит, панкреатит, цистит, увеит), периоперационную боль (общая хирургия, гинекологическая), послеоперационную боль (послеоперационный болевой синдром), посттравматическую боль (например, растяжения или переломы), невропатическую боль (постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, фантомная боль в ампутированных конечностях, мононевропатия, полиневропатия), зубную боль и раковую боль. Кроме того, для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией, диабетической васкулопатией, посткапиллярной резистентностью или симптомами диабета, зависящего от инсулина (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выделение с мочой нитритов и каллекреина), диабетической гипералгезией. Более того, соединения могут использоваться для лечения болезни Квинке, атеросклероза, септического шока, например, в качестве противогиповолемических и/или антигипотензивных агентов и сепсиса. Они могут применяться как релаксанты гладкой мускулатуры для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут дополнительно применяться в лечении воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, и повреждений кожи, включая ожог и солнечный ожог (УФ-эритема и боль). Соединения могут использоваться в лечении воспалительной боли различного происхождения (например, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, тендосиновит, заболевание печени, синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, нефрит, аллергический ринит, вазомоторный ринит, увеит, гингивит), аллергий. Такие соединения могут применяться терапевтически для лечения воспалительного заболевания дыхательных путей, например хронического обструктивного заболевания легких, синдрома расстройства дыхания у взрослых, бронхита, пневмонии, астмы. Они могут использоваться для контролирования, ограничения или изменения гиперреактивности дыхательных путей при астме, для лечения наследственной и приобретенной астмы, включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), профессиональную астму, астму, отягощенную вирусной или бактериальной инфекцией, другие неаллергические астмы, синдром бронхита новорожденных, а также вызванный физической нагрузкой бронхостеноз. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, включая алюминиевый пневмокониоз, антракоз, асбестовый пневмокониоз, вызванный вдыханием пыли пневмокониоз, птилоз, сидероз, силикоз, табачный пневмокониоз и пневмокониоз от вдыхания хлопковой пыли. Дополнительно, они могут являться эффективными для некоторых неврологических нарушений, например, против рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, эпилепсии, отека мозга, головной боли, включая сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, мигрени, включая профилактику и применение в период приступа, а также закрытой травмы головы.
Биологическое определение
Функциональный анализ.
Оценка активности антагониста на В1 и В2 рецепторах ίη νίίτο путем измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ячеечным флуориметрическим счетчиком в клетках, экспрессирующих рекомбинантные человеческие В1 или В2 рецепторы.
Культура клеток
Клетки яичника китайского хомяка (СНО-клетки), стабильно экспрессирующие рекомбинантные человеческие В1-рецепторы (СНО-В1, Еитоксгееп) или В2-рецепторы (СНО-В2, Реткш-Е1шет), культивировали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (БС8), 100 Мкг/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальную эссенциальную среду Игла (ΜΕΜ), раствор неэссенциальных аминокислот, 600 мкг/мл 0418, 1% пируват (для В2-клеточной линии). Клетки хранили при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, и пересевали 1:4 три раза в неделю. Клетки высеивали в концентрации 1,5-2,5х104 клеток/лунку на 96-луночные микропланшеты, измерения цитоплазматической концентрации ионов кальция ([Са2+]1) осуществляли через 1-2 дня после высеивания.
Флуориметрическое измерение цитоплазматической концентрации кальция
Измерения [Са2+]1 выполняли на СНО-В1 и СНО-В2 клетках, стабильно экспрессирующих человеческие В1 и В2 рецепторы, соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микро
- 8 018032 планшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са2+-чувствительным красителем, Дио-4/АМ (2 мкм): после удаления культуральной среды к клеткам добавляли краситель (растворенный в аналитическом буфере: 145 мМ №10’1. 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 10 мМ НЕРЕ8, 20 мМ И-глюкозы, 2 мМ пробенецида, 100 мкл/лунку) и клетки инкубировали при 37°С во влажной камере в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха, в течение 40-120 мин. Для прекращения окрашивания нагруженные клетки дважды промывали аналитическим буфером. После промывания, в зависимости от экспериментальной установки, в каждую лунку добавляли тестируемые соединения с различными концентрациями (разведенные во внеклеточном буфере из основного раствора ИМ8О, итоговая концентрация ИМ8О составляла <0,1%) или буфер. После инкубации при 37°С в течение 20-25 мин, измеряли исходный уровень и вызванные агонистом изменения концентрации [Са2+]1 по столбцам с помощью ячеечного флуориметрического счетчика (Ииогоккап Аксеи!, ЬаЬзузГешз). Возбуждение и определение поглощения осуществляли со дна лунки. Используемые фильтры для Е1ио-4: возбуждающий фильтр - 485 нм, поглощающий фильтр - 538 нм. Всю процедуру измерения проводили при 37°С и под контролем специального программного обеспечения. Ингибирующая способность тестовых соединений оценивалась посредством измерения снижения в повышении |Са2'|,, вызванного агонистами, в присутствии различных концентраций соединений. Агонистами являлись ЬузИАВК для СНО-В1 и брадикинин для СНО-В2 клеток. Агонисты применялись при концентрации ЕС80, при этом уровни ЕС80 определяли из ежедневно установленных кривых дозовой зависимости. Данные о флуоресценции выражали как ΔΕ/Р (изменение флуоресценции по отношению к исходному значению). Все обработки на одной планшете измеряли в многочисленных лунках Данные из всех лунок с одинаковыми обработками усредняли и для анализа использовали средние значения. Ингибирующая способность соединения в точке единичной концентрации выражали как ингибирование в процентах отклика на контрольный агонист. Сигмоидальные кривые концентрация - ингибирование соответствовали данным (полученным, по меньшей мере, из трех независимых исследований) и 1С50-значения определяли как концентрацию, которая вызывает половину от максимального ингибирования, вызванного соединением.
Исследуемыми исходными соединениями, измеренными в функциональном тесте и тесте связывания, являются следующие:
1) 4-{2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-{4-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1-пиперидинил]сульфонил}бензоил}морфонил (ИУР-8АА164, Вг. 1. Рйатшасо1.144 (2005) 889-899); К1 8 нМ; 1С50 : 33 нМ;
2) (К)-Н-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-фенил-этил)-1-пропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-№-{4-[4-(4пиридинил)-1-пиперазинил]фенил}мочевина (1. Меб. Сйеш. 46 (2003) 1803-1806); К1 0,59 нМ; 1С50 1,9 нМ;
3) №[4-(,4'-бипиперидин)-Г-илфенил]-№-[(3К)-2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1-пропил-1Н1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (1. Меб. Сйеш. 46 (2003) 1803-1806); К1 13,4 нМ; 1С50 64,5 нМ
Величины К1 и 1С50, измеренные нами, для исходных соединений хорошо согласуются с величинами, приведенными в литературе.
В табл. 1 перечислены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в функциональном анализе.
Таблица 1
Номер примера В1 функц. Номер примера В1 функц.
1 ++++ 25 ++++
2 ++++ 27 ++++
3 +-1-1--1- 28 ++++
4 ++++ 29 ++++
5 +++ 30 +шн-
6 ++++ 31 ++++
7 ++++ 37 ++++
8 ++++ 39 ++++
10 ++++ 48 ++++
11 +++ 49 ++++
12 ++++ 50 ++++
13 +НШ+ 54 1--1-1-1-
14 ++++ 56 ++++
15 ++++ 60 ++++
16 -Н-++ 61 ++++
18 ++++ 62 ++++
22 ++++ 63 ++++
23 1 1 1 ί 66 ++++
+ 1С50 > 0,5 мкМ ++ 1С50 составляет между 0,1 и 0,5 мкМ +++ 1С50 составляет между 20 и 100 нМ ++++ 1С50 < 20 нМ
- 9 018032
Исследование связывания рецептора 1. Связывание человеческого рекомбинантного брадикининового В1 рецептора
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин1 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом Еигоксгееи (Са!.Ио.:Е§-091). 20 мкг протеина на пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-3Н(Ы)]-[Пе8-Лгд10] Каллидином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Бук-бек-Лгд9Брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СЕ/В, предварительно вымоченных в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% РЕБ. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
В табл. II приведены наиболее эффективные соединения данного изобретения, измеренные в анализе связывания.
Таблица II
Номер примера В1 связывание Номер примера В1связывание
1 ++++ 29 ++++
2 ++++ 30 ++++
3 ++++ 31 ++++
4 ++++ 35 ++++
5 +++ 37 ++++
6 ++++ 39 ++++
7 +4-++ 43 ++++
8 ++++ 48 ί-Η-Η
10 ++++ 49 -н-++
И +++ 50 ++++
12 ++++ 54 ++++
13 ++++ 56 ++++
14 ++++ 59 ++++
15 ++++ 60 ++++
16 ++++ 61 ++++
18 ++++ 62 ++++
22 ++++ 63 ++++
23 ++++ 66 ++++
25 ++++ 73 ++++
27 ++++ 103 ·|·1 1 +
28 ++++ ++++
+ К1 > 0,5 мкМ ++ К1 составляет между 0,1 и 0,5 мкМ +++ К1 составляет между 20 и 100 нМ ++++ К1 < 20 нМ
2. Связывание человеческих рекомбинантных В2-рецепторов брадикинина
Анализы связывания выполняли на человеческих рекомбинантных брадикинин2 рецепторах (экспрессирующихся в СНО-клетках) в соответствии с техническим паспортом биологических рецепторов (Са!.Ио.:КВНВ2М) с небольшими модификациями. 8,4 мкг протеина на пробирку инкубировали с [2,3,пролил-3,4-3Н(Ы)]-Брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Итоговый инкубационный объем составлял 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при +4°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через фильтры СЕ/В, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% РЕБ. Радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
Соединения проявляли более высокое сродство и избирательность (>50 кратно) для человеческого В1 рецептора по сравнению с человеческим В2 рецептором в функциональном анализе и анализе связывания.
Синтез соединений и фармацевтических композиций по изобретению иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Справочный пример 1. Трет-бутиловый эфир 4-[(2-Аминоацетиламино)метил]пиперидин-1карбоновой кислоты
а) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-Бензилоксикарбониламиноацетиламино)метил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Раствор Ζ-глицина (Л1бпс11) (1,95 г, 9,32 ммоль), НОВ! [1-гидроксибензотриазол] (1,26 г, 9,32 ммоль) и ЕИС гидрохлорида [Ы-(3-диметиламинопропил)-Н-этилкарбодиимид] (1,79 г, 9,32 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин перед добавлением третбутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Е1ика) (2,0 г, 9,32 ммоль) реакцион
- 10 018032 ную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали под вакуумом, Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), экстрагировали хлороформом (3x50 мл), объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 1<1С5с1дс1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол = 25:1 в качестве элюента с выходом 3,57 г (94,5%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ)
428,2 (М+Ыа+).
Ь) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемую суспензию трет-бутилового эфира 4-[(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,57 г, 8,80 ммоль) и 10% Рб/С (0,36 г) в системе метанол:уксусная кислота: вода 5:1:1 гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и системы хлороформ: метанол:аммония гидроксид = 25:1:0,1 в качестве элюента с выходом 1,62 г (64,0%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ) 294,3 (М+Ыа+).
Справочный пример 2. Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1карбоновой кислоты
a) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)этил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1карбоновой кислоты [Вюотд. Меб. Сйеш. Ье11.; 13 (2003) 2167-2172] и Ζ-глицина по способу, описанному в справочном примере 1/а. МС (ЭУ) 442,2 (М+Ыа+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/Ь. МС (ЭУ) 286,2 (МН+).
Справочный пример 3. Тригидрохлорид (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламин
а) Трет-бутиловый эфир (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты
Смесь 4-пиперидинопиперидина (А1бг1сП) (2,0 г, 11,88 ммоль), трет-бутилового эфира (3-бромпропил)-карбаминовой кислоты [Еиг. 1. Меб. Сйеш. СЫш. Тйет. 37 (2002) 573-584] (3,96 г, 16,63 ммоль), диметилформамид (130 мл) и карбоната калия (1,64 г, 11,88 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (150 мл), экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл), объединенные органические слои промывали соленой водой (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырье очищали с помошью колоночной хроматографии, используя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему хлороформ:метанол:гидроксид аммония = 10:1:0,1 в качестве элюента с получением 2,27 г (59%) названного соединения в виде масла. Ь) Тригидрохлорид 3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропиламина
Смесь трет-бутилового эфира (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты (2,15 г, 6,6 ммоль), сухой диоксан (40 мл) и 6,5 N хлорид гидрогена в диоксане (22 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с выходом 2,03 г (92%) названного соединения в виде бежевого твердого вещества. Т.пл.: 305-307°С.
Справочный пример 4. Дигидрохлорид транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламин
a) Транс-2-(1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил)этанол
Раствор метилового эфира транс-2-{1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты [1. Меб. Сйеш. 43 (2000) 1878-1885] (28,5 г, 105,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до -2°С, частями добавляли литийалюминийгидрид (5,4 г, 142 ммоль) и смесь перемешивали при -2°С в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и закаливали в этилацетате (15 мл), затем к смеси медленно добавляли соленую воду (43 мл) при 0°С. Осажденные соли фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира (100 мл) с выходом 23,7 г (93%) названного соединения в виде белого порошка.
Т.пл.: 100-102°С.
b) Транс-2-('4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этиловыйэфир метансульфоновой кислоты
К перемешиваемому раствору транс-2-{1-[4-Щ-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола (15 г, 62 ммоль) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (5,7 мл, 73,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, раствор эстрагировали три раза водой. Органический раствор высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с выходом 13,0 г (65%) названного соединения. Т.пл.: 116°С.
c) Трет-бутиловый эфир транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты
Смесь транс-2-(4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этилового эфира метансульфоновой ки
- 11 018032 слоты (3,2 г, 10 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и пирролидина (1,25 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (200 мл). Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали водой с выходом 1,9 г (64%) названного соединения.
Т.пл.: 110°С
й) Транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина дигидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3/Ь.
Т.пл.: 331-336°С
Справочный пример 5. Трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
a) Трет-бутиловый эфир 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,12 г, 8,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,33 мл, 9,57 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,74 мл, 9,57 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После тушения реакции метанолом (1 мл) смесь промывали водой, насыщали раствором гидрогенкарбоната и воды, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,73 г (97%) названного соединения.
b) Трет-бутиловый эфир 4-(3-цианопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,35 г, 4,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли цианид калия (0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3 x50мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 0,919 г (87%) названного соединения.
c) Трет-бутиловый эфир 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору из трет-бутилового эфира 4-(3-цианопропил)пиперидин-1карбоновой кислоты (0,896 г, 3,55 ммоль) и гидрата гидроксида лития (0,447 г, 10,65 ммоль) в смеси диоксана (56 мл) и воды (14 мл) добавляли 10% Рй/С (90 мг) и никель Ренея (0,42 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при 50°С в течение 3 ч, затем катализаторы отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1еке1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и системы метанол: гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 0,493 г (54%) названного соединения. МС (ЭУ) 257,2 (МН+).
Справочный пример 6. Трет-бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
a) Трет-бутиловый эфир 4-(3-азидопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-метансульфонилоксипропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5/а) (1,35 г, 4,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляли азид натрия (0,33 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом (3x50мл). Объединенные органические слои промывали водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с выходом 1,08 г (96%) названного соединения. МС (ЭУ) 291,3 (М+Ыа+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3-азидопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,738 г, 6,48 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляли воду (0,49 мл) и трифенилфосфин (3,4 г, 12,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1еке1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему метанол:гидроксид аммония = 10:1 в качестве элюента с выходом 1,498 д (95%) названного соединения. МС (ЭУ) 243,2 (МН+).
Справочный пример 7. Дигидрохлорид Н-(4-аминометилбензил)гуанидина
a) Трет-бутиловый эфир (4-(М,Ы'-дитрет-бутоксикарбонил-гуанидинометил-бензилкарбаминовой кислоты
Смесь из трет-бутилового эфира (4-аминометилбензил)карбаминовой кислоты (А1йг1сН) (0,47 г, 2 ммоль), 1-метил-дитрет-бутокситиомочевины [1. Огд. СНет. 52 (1987) 1700-1703] (0,6 г, 2 ммоль), НдС12 (0,56 г, 2 ммоль) и диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Осажденные соли профильтровывали и фильтрат к концентрировали в вакууме. Остаток масла растворяли в хлороформе (70 мл), промывали водой (3x40 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с выходом 0,65 г (68%) названного соединения.
b) Дигидрохлорид Ы-(4-аминометилбензил)гуанидина
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира (4-(М,Ы'-дитрет-бутоксикарбонилгуанидинометилбензил))карбаминовой кислоты по способу, описанному в справочном примере 3/Ь.
Справочный пример 8. 2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламин
а) 2-[2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1 -ил)пропил]изоиндол- 1,3-дион
- 12 018032
Названное соединение получали из 1-пиридин-4-ил-пиперазина [Огд. ЬсП. 4 (2002) 737-740] и N-(2бромпропил)-фталимида по способу, описанному в справочном примере 1/а.
Ь) 2-(4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламин
Названное соединение получали из 2-[2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропил]изоиндол-1,3диона по способу, описанному в справочном примере 1/Ь.
Пример 1. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
a) 2,4-Дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Смесь из 1-фтор-2-нитробензола (4,8 мл, 45,42 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 моль) и 2,4дихлор-фенола (8,16 г, 50,06 ммоль) в сухом диметилформамиде (70 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Твердые частицы отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между диэтиловым эфиром и 1Ν гидроксидом натрия, органический слой промывали 1Ν гидроксидом натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 11,69 г (91%) названного соединения в виде желтоватого масла, которое отверждалось в состоянии покоя. Т.пл.: 58-59°С. МС (ЭУ) 285,2 (МН+). Ьй. [СНет. Не!егосус1. Сотрб. (Епд1. Тгап81.) 11 (1975) 1356-1358]
Т.пл.: 57-58°С.
b) 2-[2,4-Дихлорфенокси]фениламин [СНет. ЛЬз!г. 84 (1976) 164313η]
К перемешиваемому раствору из 2,4-дихлор-1-(2-нитрофенокси)бензола (3,5 г, 12,32 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли дигидрат хлорида олова (13,89 г, 61,6 ммоль) и смесь нагревали в течение 2 ч перед гашением насыщенным раствором кобшт гидрогенкарбоната натрия (192 мл). Органическую фазу разделяли и водную фазу промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом 3,1 г (99%) названного соединения в виде желтоватого масла: МС (ЭУ) 255,2 (МН4).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору 2-(2,4-дихлорфенокси)фениламина (0,5 г, 1,97 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) добавляли 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (0,45 г, 1,97 ммоль) порционно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 1Ν соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 1Ν соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографической колонки, используя К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 294:6:1 в качестве элюента с выходом 0,6 г (70%) названного соединения в виде светло-розового твердого вещества, которое кристаллизовали из системы диэтиловый эфир-петролейный эфир.
Масс-спектр (ЭУ) 439,3 (мН4).
б) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (3,07 г, 7,0 ммоль), триэтиламина (1,0 мл, 7,1 ммоль) и НВТи [О-бензотриазол-1-ил-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (Лбуапсеб СНет. ТесН.)] (3,21 г, 8,45 ммоль) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) (1,9 г, 7,0 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрогенкрбоната натрия (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрогенкарбоната натрия, водой и соленой водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и систему толуен:ацетон = 2:1 в качестве элюента с выходом 2,86 г (59%) названного соединения в виде светло желтоватого аморфного твердого вещества. МС (ЭУ) 714 (М+Να').
е) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,07 г, 1,55 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли 9М гидроген хлорид в этаноле (0,91 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли диэтиловый эфир (36 мл), осажденные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с выходом 0,655 г (67%) названного соединения. МС (ЭУ) 592,1 (МН+).
- 13 018032
Пример 2. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)дифенилсульфамоил]-Ы-[(3-пиперидин-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
a) Этиловый эфир {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино)уксусной кислоты
Раствор из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (8,207 г, 18,7 ммоль), триэтиламина (5,2 мл, 37,4 ммоль) и НВТи (8,24 г, 21,7 ммоль) в сухом диметилформамиде (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением глицин этилового эфира гидрохлорида (Αΐάποίι) (2,614 г, 18,7 ммоль). рН реакционной смеси доводили до 8 посредством добавления триэтиламина, таким образом полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл), осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Сырье очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 1<1С5с1дс1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и систему н-гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента с выходом 7,68 г (78%) названного соединения. МС (ЭУ) 524 (МН+).
b) {4-(2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
К перемешиваемому раствору этилового эфира {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (7,68 г, 14,67 ммоль) в смесь из тетрагидрофурана (36 мл), воды (18 мл) и метанола (18 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (3,09 г, 73,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в воде, подкисленной 1М соляной кислоты, осажденный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 6,76 г (93%) названного соединения в виде желтоватого твердого вещества. МС (ЭУ) 496,2 (МН+).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{2-оксо-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)пиперазин-1-ил]этил}бензамид
К перемешиваемому раствору {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензиламино}уксусной кислоты (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси из дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) добавляли 3пиперидин-1-ил-пропиламин (ЕМКА-Сйеш1е) (14 мг, 0,1 ммоль), НВТИ (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем очищали колоночной хроматографией с использованием К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и градиентного элюирования, начиная с 100% А элюента и перерабатывая к смеси из 70% А и 30% В элюента через 15 мин (элюент А: хлороформ; элюент В: метанол, содержащий 5% гидроксид аммония) с выходом 50,2 мг (95%) названного соединения. МС (ЭУ) 620,2 (МН+).
Пример 3.
4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоилметил]}бензамида трифторацетат
a) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
К перемешиваемому раствору из 2-(4-бромфенокси)фениламина |1 С.’11ет.. Бос. (1930) 1202, 1206] (1,708 г, 6,5 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли 4-хлосульфонилбензойную кислоту (1,66 г, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем вливали в ледяную воду (100 мл). Осажденные кристаллы фильтровали, промывали водой и высушивали с выходом 2,37 г (81%) названного соединения. МС (ЭУ) 449,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 724,2 (М+Ыа+).
c) 4-[2-(4-Бромфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида трифторацетат
К охлажденному в ледяной воде раствору из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,80 г, 1,14 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали. Остаток размельчали в порошок вместе с диэтиловым эфиром, фильтровали высушивали с получением 0,748 г (82%) названного соединения в виде белого аморфного твердого вещества МС (ЭУ) 602,1 (МН+)
Пример 4. 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-Ы-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида трифторацетат
а) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойная кислота
В атмосфере аргона к охлажденному в ледяной воде раствору из 2-(4-бромфенокси)-5-фторфениламина [Уакидаки ΖηίΜιί; 87 (1967) 591, 594; Скет.АЬйг.; 67 (1967) 73282] (0,43 г, 1,52 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли порционно 4-хлорсульфонилбензойнаую кислоту (0,34 г, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь концентрировали в вакууме, остаток обрабатывали 1Ν соляной кислотой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 1Ν соляной кислотой, водой и соленой водой, высушивали
- 14 018032 над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток размельчали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,31 г (43%) названного соединения в виде светло розового твердого вещества. МС (ЭУ) 467,9 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензойной кислоты и глицин этилового эфира гидрохлорида (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 552,0 (МН+).
c) {4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ)
524,2 (МН+).
б) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Б1ика) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 743,3 (М+Иа+).
е) 4-[2-(4-Бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-И-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]-1метил}бензамида монотрифторацетат
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 620,2 (МН+).
Пример 5. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоилметил] }бензамида гидрохлорид
a) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-феноксифениламина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 3/а. МС (ЭУ) 370,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил) пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 645,2 (М+Иа+).
c) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 523,2 (МН+).
Пример 6. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{2-фенил-1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил]этил}бензамида гидрохлорид
a) Метиловый эфир 2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино-3-фенил- пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1/с) и гидрохлорида метилового эфира (ОЬ)-фенилаланина по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 600,2 (МН+).
b) 2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}-3-фенилпропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира 2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}-3-фенилпропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 586,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}-3фенил-пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}3-фенилпропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 804,1 (М+Иа+).
б) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{2-фенил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] бензоиламино } -3 -фенилпропиониламино)метил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 682,2 (МН+).
Пример 7. 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
а) 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 5-фтор-2-феноксифениламина [Вюогд. Меб. СНет.; 12 (2004)
- 15 018032
423-438] по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 388,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(5-фтор-2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6.
МС (ЭУ) 641,2 (МН+).
c) 4-(5-Фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(5-фтор-2феноксифенилсульфамоилбензоиламино)ацетиламино]метил})пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 8. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Н-{(8)-1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил]этил)бензамида гидрохлорид
a) Бензиловый эфир (8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоилбензоиламино}пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1/с) и бензилового эфира (8)-2-аминопропионовой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 600,2 (МН+).
b) (8)-2-{4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовая кислота
Названное соединение получали из бензилового эфира (8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь.
МС (ЭУ) 510,1 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[((8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 706,1 (МН+).
6) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{(8)-1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил]этил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[((8)-2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}пропиониламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 606,1 (МН+).
Пример 9. 4-(Бифенил-2-илсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида гидрохлорид
a) 4-(Бифенил-2-илсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-аминобифенила (А16псй) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 354,1 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-амино-ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 629,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-(бифенил-2-илсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(бифенил-2-илсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 507,2 (МН+).
Пример 10. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-(2-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 659,2 (М+Ыа+).
b) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 537,2 (МН+).
Пример 11. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил] -Ν-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида гидрохлорид
- 16 018032
a) 2,4-Дихлор-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 2-фтор-4-метокси-1-нитробензола |1 Меб. С’Нст.; 33 (1990) 286291] и 2,4-дихлорфенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 315,1 (МН4).
b) 2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифениламин
Названное соединение получали из 2,4-дихлор-1-(5-метокси-2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь. МС (ЭУ) 285,2 (МН+).
c) 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 469,1 (МН+).
б) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил] -пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 744,2 (М+Ыа+).
е) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил]-Ы-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4метоксифенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. М8 (ЕЦ 622,2 (МН+).
Пример 12. Гидрохлорид 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида
a) 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-фторфенокси)фениламина [Не1у. СЫт, Ас1а; 48 (1965) 336347] по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 388,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 663,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-[2-(4-Фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{ [(пиперидин-4- илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 13. Гидрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида
a) 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 5-фтор-2-(4-фторфенокси)фениламина [Уакидаки Ζа88Ы; 88 (1968) 1361, 1365; С’кет.АЬЧг.; 70 (1969) 68312] по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 406,3 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 695,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-[5-Фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 573,2 (МН4).
Пример 14. Гидрохлорид Ы-{[(1-карбамоилпиперидин-4-илметил)]карбамоилметил}-4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида
a) Трет-бутиловый эфир (терт-бутоксикарбонилимино-{4-[(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-ил}метил)карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида (пример 1/е) (176 мг, 0,28 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли Ы,М'-бис(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (А1бг1сП) (160 мг, 0,5 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (52 мкл, 0,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией, используя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и систему этилацетат:н-гексан = 5:1 в качестве элюента с получением 150 мг (64%) названного соединения.
b) Гидрохлорид Ы-{[(1-карбамимидоилпиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(2,4-дихлор
- 17 018032 фенокси)фенилсульфамоил]бензамид
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (трет-бутоксикарбонилимино-{4-[(2-{4-[2(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-ил}метил)карбаминовой кислоты (140 мг, 0,17 ммоль) в этилацетате (0,5 мл) добавляли 2,5 М гидроген хлорида в этилацетате (3,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме с получением 110 мг (98%) названного соединения. МС (ЭУ) 634,1 (МН+).
Пример 15. Гидрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 681,3 (М+№+).
b) Г идрохлорид 4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{ [(пиперидин-4- илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 559,4 (МН+).
Пример 16. Гидрохлорид №[(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-(2-бензилоксикарбониламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из Ζ-глицина и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 400,2 (М+№Г).
b) Ацетат трет-бутилового эфира 4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-бензилоксикарбониламиноацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/Ь. МС (ЭУ) 244,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-Бензилоксикарбониламиноацетиламино)ацетил]пиперазин-1карбоновой кислоты
Названное соединение, получали из Ζ-глицина и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 457,1 (Μ+Ν;·ι').
6) Ацетат трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-бензилоксикарбониламиноацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в справочном примере 1/Ь. МС (ЭУ) 301,2 (МН+).
е) Трет-бутиловый эфир 4-(2-{2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}ацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и ацетата третбутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 674,4 (Μ+Ν;·ι').
ί) Гидрохлорид №[(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-(2-{2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}ацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е, с последующей очисткой ВЭЖХ. МС (ЭУ) 552,2 (МН+).
Пример 17. Гидрохлорид 4-(2-бензилфенилсульфамоил)-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида
a) 4-(2-Бензилфенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-бензиланалина (Л16пс11) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 368,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 643,2 (М+№Г).
c) Гидрохлорид 4-(2-бензилфенилсульфамоил)-№{[(пиперидин-4- илметил)карбамоил]метил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-бензилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 521,5 (МН+).
- 18 018032
Пример 18. Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-Ы-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
a) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-аминобензофенола (А16пс11) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 382,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 657,2 (М+Ыа+).
c) Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 535,2 (МН+).
Пример 19. Трифторацетат Ы-метил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-М-{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида
a) Метиловый эфир {метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира саркозина (А16пс11) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ)
455,2 (МН+).
b) {Метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусная кислота
Названное соединение получали из метилового эфира {метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 441,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[(2-{метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из {метил-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоил]амино}уксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 659,2 (М+Ыа+).
6) Трифторацетат Ы-метил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-М-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(2-{метил-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоил] амино}ацетиламино)метил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 537,2 (МН+).
Пример 20. Гидрохлорид Ы-{1-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2(феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Метиловый эфир 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира α-аминоизомасляной кислоты |Со11сс1. Схссй Сйсш. Соттип.; 63 (1998) 85-93] по способу, описанному в примере 1/6. МС(ЭУ) 469,1 (МН+).
b) 2-Метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 455,1 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 673,4 (М+Ыа+).
6) Гидрохлорид Ы-{1-Метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-метил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино] пропиониламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 551,2 (МН+).
Пример 21. Трифторацетат Ы-{(§)-2-Метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пропил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Трет-бутиловый эфир (8)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида трет-бутилового эфира Ь-валина (А16г1сН) по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 547,2 (М+Ыа+).
b) (8)-3-Метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляная кислота
- 19 018032
К раствору трет-бутилового эфира (8)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты (0,56 г, 1,07 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали с получением 0,467 г (93%) названного. МС (ЭУ) 469,2 (МН+).
с) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (5)-3-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/ά. МС (ЭУ) 687,2 (М+Ыа+).
ά) Трифторацетат Ы-{(§)-2-метил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пропил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-3-метил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 565,2 (МН+).
Пример 22. Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида
a) Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты (пример 1/с) и трет-бутилового эфира 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 2) по способу, описанному в примере 1/ά. МС (ЭУ) 728,2 (М+Ыа+).
b) Ацетат 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е, с последующей очисткой с помощью ВЭЖХ МС (ЭУ) 606,2 (МН+).
Пример 23. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-1-ил-этилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-пиперидин-1-ил-этиламина (ЕМКЛ-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 2/с. М8 (Е1) 606,2 (МН+).
Пример 24. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил)-Ы-{ [(2-диметиламиноэтил)метилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина (Λ1άι%1ι) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+).
Пример 25. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[(3-диметиламинопропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-диметиламино-1-пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+).
Пример 26. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[(3-диэтиламинопропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-диэтиламино-1-пропиламина (Ника) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 608,2 (МН+).
Пример 27. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]- №[(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-морфолин-4-ил пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 622,2 (МН+).
Пример 28. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{ [3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 29. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил-[(3-имидазол-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 3-имидазол-1-ил-пропиламина (Л10пс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 603,2 (МН+).
Пример 30. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Щ(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)
- 20 018032 метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-морфолин-4-ил-этиламина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 608,2 (МН+).
Пример 31. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)метил] бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-пирролидин-1-ил-этиламина (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 592,2 (МН4).
Пример 32. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-диизопропиламино-1-этиламина (Р1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 622,2 (МН+).
Пример 3 3. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(2-диметиламино-1 -метилэтилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 2-диметиламино-1-метилэтиламина (Р1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 580,2 (МН+).
Пример 34. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-метиламиноэтилкарбамоил)метил]бензамида
К перемешиваемому раствору {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) (42 мг, 0,085 ммоль) в смеси дихлорметана (2 мл) и диметилформамида (0,2 мл) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)метилкарбаминовой кислоты (Ника) (17 мг, 0,1 ммоль), добавляли НВТи (46 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем затем очищали колоночной хроматографией с использованием К1е8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Μе^ск) и градиентного элюирования, начиная с 100% элюента А и перерабатывая 100% элюент В через 20 мин (элюеит А: н-гексан; элюент В: этилацетат). Очищенное соединение растворяли в этилацетате (0,5 мл), добавляли 2,5М соляной кислоты в этилацетате (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осажденный продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом с получением 31 мг (62%) названного соединения. МС (ЭУ) 552,2 (МН+).
Пример 3 5. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -N-[(3 -диметиламино-2,2-диметилпропилкарбамоил)метил] бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и НН2.2-тетраметил-1.3-пропандиамин (Л1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. Μ8 (ΕΙ) 608,2 (МН+).
Пример 36. 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-№{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамид гидрохлорид
a) 3 -Диэтиламино-1 -(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 3-диэтиламинофенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 287,1 (МН+).
b) 2-(3 -Диэтиламинофенокси)фениламин
Названное соединение получали из 3-диэтиламино-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь.
c) 4-[2-(3-Диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(3-диэтиламинофенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 441,1 (МН+).
б) Гидрохлорид 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(3-диэтиламинофенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 594,3 (МН+).
Пример 37. Гидрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамид
a) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлорфенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 329,3 (МН+).
b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь. МС (ЭУ) 300,2 (МН+).
c) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
- 21 018032
Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с.
б) Г идрохлорид 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 12) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 637,1 (МН+).
Пример 38. Диметилкарбаминовой кислоты 4-[2-(2-(4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)этил]фениловый эфир
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и диметилкарбаминовой кислоты 4-(2-аминоэтил)фенилового эфира |\УО 2003093245] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 686,2 (МН+).
Пример 39. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-гуанидинометилбензилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида Ы-(4-аминометилбензил)гуанидина (справочный пример 7) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 656,2 (МН+).
Пример 40. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-{ [метил-(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и метил-(2-пиридин-2-ил-этил)амина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 614,3 (МН+).
Пример 41. №{[Бис-(3-диметиламинопропил)карбамоил]метил}-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и №(3-диметиламинопропил)-№,№-диметилпропан-1,3-диамина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 665,2 (МН+).
Пример 42. Метиловый эфир 2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)-(8)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-ропионовой кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлор-фенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида метилового эфира Ь-гистидина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 647,2 (МН+).
Пример 43. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-{ [метил-(2-пиридин-4-илэтил)карбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и метил-(2-пиридин-4-ил-этил)амина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 614,2 (МН+).
Пример 44.
Гидрохлорид метилового эфира 2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)-(8)-5-гуанидинопентановой кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида метилового эфира Ь-аргинина (Е1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 666,2 (МН+).
Пример 45. Метиловый эфир (8)-2-Амино-6-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)гексановая кислота
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и дигидрохлорида метилового эфира Ь-лизина (Васйет) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 638,2 (МН+).
Пример 46.
Метиловый эфир (8)-2-(2-{4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}ацетиламино)янтарной кислоты
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и гидрохлорида метилового эфира Ь-аспарагина (Васйет) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 666,2 (МН+).
Пример 47. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-№[(3 -пиперидин-1 -ил-пропилкарбамоил)метил] бензамид
a) Этиловый эфир [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензиламино]уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида этилового эфира глицина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 455,2 (МН+).
b) [4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-феноксифенилсульфамоил)
- 22 018032 бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 427,2 (МН+).
с) 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(3-пиперидин-1-ил-пропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и 3-пиперидин-1-ил-пропиламина (ЕМКА-Сйеш1е) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
551,2 (МН+).
Пример 48. Ы-[(3-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-пропилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и тригидрохлорида 3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропиламина (справочный пример 3) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 49. Ы-[(4-[1,4']Бипиперидинил-1'-ил-фенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-фениламина [1. Мей. Сйет. 46 (2003) 1803-1806] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 668,4 (МН+).
Пример 50. Транс-4-(2-феноксифенилсульфамоил)-М-{ [4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 605,2 (МН+).
Пример 51. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Ы-{[3-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламина (справочный пример 8) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 629,2 (МН+).
Пример 52. Ν-{ [(2-Диметиламиноэтил)метилкарбамоил]метил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина (А1йпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 511,2 (МН+).
Пример 53. Гидрохлорид №[(2-метиламиноэтилкарбамоил)метил]-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и трет-бутилового эфира (2-аминоэтил)метилкарбаминовой кислоты (Е1ика) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 483,2 (МН+).
Пример 54. №[(3-Диметиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-диметиламино-1-пропиламина (А1йг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 511,2 (МН+).
Пример 55. №[(3-Диэтиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-диэтиламино-1-пропиламина (Е1ика) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 539,2 (МН+).
Пример 56. Ν-{ [3-(2-Метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоилметил] }-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропиламина (А1йпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 565,2 (МН+).
Пример 57. №[(3-Имидазол-1-ил-пропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-имидазол-1-ил-пропиламина (А1йг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 534,2 (МН+).
Пример 5 8. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил) -Ы-[(2-пирролидин-1 -ил-этилкарбамоил)метил] бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 2-пирролидин-1-ил-этиламина (А1йг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 523,2 (МН+).
Пример 59. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-4-илбутилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}
- 23 018032 уксусной кислоты (пример 2/Ь) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 60. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсулъфамоил]-№(пиперидин-4илкарбамоилметил)бензамида
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидинкарбоновой кислоты (Ника) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 578,2 (МН+).
Пример 61. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-пиперидин-4-илпропилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и трет-бутилового эфира 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 6) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 620,2 (МН+).
Пример 62. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-№[(4-пиперидин-1-ил-циклогексилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 4-пиперидин-1-ил-циклогексиламина |Т Ат. Сйет. §ос. 68 (1946) 1296] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 660,2 (МН+).
Пример 63. 4-[2-(2,4-Дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ы-[(4-пиперидин-1 -ил-бутилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 2/Ь) и 4-пиперидин-1-ил-бутиламина [I. Меб. Сйет. 45 (2002) 1128-1141] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 634,2 (МН+).
Пример 64. Гидрохлорид №{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензамида
a) 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметилфенокси)фениламина [I. Сйет. §ос. Регкт Тгапк. 1, (1976) 1279-1285] по способу, описанному в примере 3/а. МС (ЭУ) 438,0 (МН+).
b) Г идрохлорид Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4-трифторметилфенокси)- фенилсульфамоил]бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметилфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 591,2 (МН+).
Пример 65. Гидрохлорид №{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида
a) 4-[2-{4-Трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-трифторметоксифенокси)фениламина [I. Меб. Сйет. 13 (1970) 295-297] по способу, описанному в примере 3/а. МС (ЭУ) 454,1 (МН+).
b) Г идрохлорид Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензамида
Названное соединение получали из 4-[2-(4-трифторметоксифенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 607,2 (МН+).
Пример 66. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример АНЬ) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (А1бпсй) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 509,2 (МН+).
Пример 67. Гидрохлорид метилового эфира (8)-6-амино-2-{2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}гексановой кислоты
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорида метилового эфира Н-(трет-бутоксикарбонил)-й-лизина (Ника) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 569,2 (МН+).
Пример 68. №Карбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и карбоната аммония по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 426,2 (МН+).
Пример 69. №[(2-Гидроксиэтилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорид этаноламина (А1бпсй) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
470,2 (МН+).
Пример 70. N-[(3-Гидроксипропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсулъфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорида 3-амино-1-пропанола (А1бпсй) по способу, описанному в примере 2/с.
- 24 018032
МС (ЭУ) 484,2 (МН+).
Пример 71. Ы-[(4-Гидроксибутилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и гидрохлорид 4-амино-1-бутанола (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 498,2 (МН+).
Пример 72. Ы-циклогептилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклогептиламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 522,2 (МН+).
Пример 73. Ы-[(4-Цианометилфенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и (4-аминофенил)ацетонитрила (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 74. Ы-Циклогексилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклогексиламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 508,2 (МН+).
Пример 75. Ы-Циклопентилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклопентиламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 494,2 (МН+).
Пример 76. Ы-(2-Ацетиламинофенилкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и Ы-(2-аминофенил)ацетамида (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 559,2 (МН+).
Пример 77. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-циклогексилкарбамоилметил-бензамид
a) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-аминобензофенола по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 382,2 (МН+).
b) Этиловый эфир [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 867,2 (МН+).
c) [4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 439,2 (МН+).
б) 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-циклогексилкарбамоилметил-бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты и циклогексиламина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 520,2 (МН+).
Пример 78. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-[(4-[1,4']бипиперидинил-Г-ил-фенилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и 4-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-фениламин [I. Меб. Сйеш. 46 (2003) 1803-1806] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 680,2 (МН+).
Пример 79. транс-4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-{ [4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 617,2 (МН+).
Пример 80. Гидрохлорид 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Р1ика) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 521,2 (МН+).
Пример 81. 4-(2-Бензоилфенилсульфамоил)-Ы-[(4-пиперидин-1 -ил-циклогексилкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и 4-пиперидин-1-ил-циклогексиламина [I. Ат. Сйет. 8ос. 68 (1946) 1296] по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 603,2 (МН+).
Пример 82. Ы-{1-[(1-Этилпиперидин-4-илметил)]карбамоил-1-метилэтил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из 2-метил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты (пример 20/Ь) и С-(1-этилпиперидин-4-ил)метиламина [Еиг. 1. Меб. СБет. СЫт.
- 25 018032
Ткег. 34 (1999) 329-342] по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 579,2 (МН+).
Пример 83. Гидрохлорид 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-[(4-пиперидин-4-ил-бутилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и трет-бутилового эфира 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 5) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 565,2 (МН+).
Пример 84. Трифторацетат Ы-(8)-2-(4-гидроксифенил)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоилэтил]-4(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Метиловый эфир (8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и метилового эфира Ь-тирозина (А1йпск) по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 547,2 (МН+).
b) (8)-3-(4-Гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 533,2 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 751,2 (М+Ыа+).
й) Трифторацетат Ы-{(8)-2-(4-гидроксифенил)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(<8)-3-(4-гидроксифенил)-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 629,2 (МН+).
Пример 85. Дитрифторацетат Ы-{(8)-5-амино-1-[(пиперидин-4-илметид)карбамоил]пентил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамид
a) Метиловый эфир (8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и метилового эфира Ы-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-лизина [Ви11. Скет. 8ос. 1ри. 37 (1964) 1471-1477] по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 634,4 (М+Ыа+).
b) (8)-6-трет-Бутоксикарбониламино-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 598,2 (МН+).
c) трет-бутиловый эфир 4-({(8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино] гексаниламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (5)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексановой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/й. МС(ЭУ) 816,2 (М+Ыа+).
й) Дитрифторацетат Ы-(8)-5-амино-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]пентил-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-6-трет-бутоксикарбониламино-2[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]гексаниламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 594,2 (МН+).
Пример 86. Трифторацетат 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-Ы-{1-[(пиперидин-4илметил)карбамоил] циклопропил} бензамида
a) Метиловый эфир 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метил-1-аминоциклопропанкарбоксилата (81дта) по способу, описанному в примере 1/й. МС (ЭУ) 467,1 (МН+).
b) 1-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 453,1 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-[({-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]- циклопропанкарбонил)амино}метил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]
- 26 018032 циклопропанкарбоновой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 671,2 (М+№1').
б) Трифторацетат 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-№{1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]циклопропил}бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[({1-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]циклопропанкарбонил}амино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 549,2 (МН+).
Пример 87. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)Ж-фенилкарбамоилметилбензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и анилина по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 502,1 (МН+).
Пример 88. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)-Щ(5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоил)метил]бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (А1бпс11) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 578,2 (МН+).
Пример 89. 4-(2-Феноксифенилсульфамоил)Ж-([1,3,4]тиадиазол-2-илкарбамоилметил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и [1,3,4]тиадиазол-2-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
510.2 (МН+).
Пример 90. №[(1Н-Индол-6-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 1Н-индол-6-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 91. №[(1Н-Бензоимидазол-1 -илкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 1Н-бензимидазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 542,2 (МН+).
Пример 92. №[(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-фенокеифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-иламина (АВСК) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 582,2 (МН+).
Пример 93. №[(4-Метилтиазол-2-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 4-метилтиазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
523.2 (МН+).
Пример 94. №(Бензотиазол-2-илкарбамоилметил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и бензотиазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
559.2 (МН+).
Пример 95. №[(4-Циано-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3-амино-1Н-пиразол-4-карбонитрила (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 517,2 (МН+).
Пример 96. №[(5-Метилтиазол-2-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 5-метилтиазол-2-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
523.2 (МН+).
Пример 97. №[(5-Метил-2Н-пиразол-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 5-метил-2Н-пиразол-3-иламина (А1бг1сП) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 506,1 (МН+).
Пример 98. №[(6-Ацетиламинопиридин-3-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и №(5-аминопиридин-2-ил)ацетаинида (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 560,1 (МН+).
Пример 99. №[(1Н-Индол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кисло
- 27 018032 ты (пример 47/Ь) и 1Н-индол-4-иламина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,1 (МН+).
Пример 100. №(Бензотиазол-6-илкарбамоилметил)-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и бензотиазол-6-иламина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ)
559,2 (МН+).
Пример 101. №[(1Н-Индол-5-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 1Н-индол-5-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 541,2 (МН+).
Пример 102. №[(3,5-Диметилизоксазол-4-илкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и 3,5-диметилизоксазол-4-иламина (А1бг1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 521,2 (МН+).
Пример 103. Гидрохлорид 4-(2-фениламинофенилсульфамоил)-№{[(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида
a) 4-(2-Фениламинофенилсульфамоил)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-амино-дифениламина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 369,2 (МН+).
b) Трет-бутиловый эфир 4-({2-[4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензойной кислоты и третбутилового эфира 4-[(2-аминоацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (справочный пример 1) по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 622,2 (МН+).
c) Г идрохлорид 4-(2-Фениламинофенилсульфамоил)-№{ [(пиперидин-4-илметил)карбамо- ил]метил}бензамид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({2-[4-(2-фениламинофенилсульфамоил)бензоиламино]ацетиламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 522,2 (МН+).
Пример 104. Трифторацетат №{(8)-2-гидрокси-1-(пиперидин-4-илметил)карбамоилэтил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
a) Метиловый эфир (8)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира Ь-серина (А1бпсН) по способу, описанному в примере 1/б.
b) (8)-3-Гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовая кислота
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-3-гидрокси-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 457,3 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропиониламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Названное соединение получали из (8)-3-гидрокси-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]пропионовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/б. МС (ЭУ) 675,2 (М+Να').
б) Трифторацетат №{(8)-2-гидрокси-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}-4-(2феноксифенилсульфамоил)бензамида
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-3-гидрокси-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино] пропиониламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 3/с. МС (ЭУ) 553,2 (МН+).
Пример 105. (8)-2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]глутаровой кислоты 5-амид 1[(пиперидин-4-илметил)амид]гидрохлорид
a) Метиловый эфир (8)-4-карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты
Названное соединение получали из 4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензойной кислоты (пример 5/а) и гидрохлорида метилового эфира Ь-глутамина (8епп СНеткак) по способу, описанному в примере 1/б.
b) (8)-4-Карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты
Названное соединение получали из метилового эфира (8)-4-карбамоил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 498,3 (МН+).
c) Трет-бутиловый эфир 4-({(8)-4-карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 28 018032
Названное соединение получали из (8)-4-карбамоил-2-[4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]масляной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 716,2 (М+Νί).
6) (8)-2-[4-(2-Феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]глутаровой кислоты 5-амид 1-[(пиперидин4-илметил)амид]гидрохлорид
Названное соединение получали из трет-бутилового эфира 4-({(8)-4-карбамоил-2-[4-(2феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]бутириламино}метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 1/е. МС (ЭУ) 594,5 (МН+).
Пример 106. №Циклооктилкарбамоилметил-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамид
Названное соединение получали из [4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 47/Ь) и циклооктиламина (А16г1сН) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 536,2 (МН+).
Пример 107. Гидрохлорид 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-№[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из [4-(2-бензоилфенилсульфамоил)бензоиламино]уксусной кислоты (пример 77/с) и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [Вюогд. Ме6. Сйет. Ьей.; 13 (2003) 2167-2172,] по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 549,2 (МН+).
Пример 108. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-Щ(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамид
a) 4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из (2-аминофенил)-(2,4-дихлорфенил)метанона [ЗуиШекк, (1980) 677-688] и 4-хлорсульфонилбензойной кислоты по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 451 (МН+).
b) Этиловый эфир {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1/6. МС (ЭУ) 536,1 (МН+).
c) {4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 508 (МН+).
6) Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-Щ(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]бензамида
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты [Вюогд. Ме6. Сйет. Ьей; 13 (2003) 2167-2172,] по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 618,4 (МН+).
Пример 109. транс-4-[2-(2,4-Дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-№{[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 108/с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 686,2 (МН+).
Пример 110. Гидрохлорид 4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]-№(пиперидин-4илкарбамоилметил)бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2,4-дихлорбензоил)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты (пример 108/с) и трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Иика) по способу, описанному в примере 34, МС (ЭУ) 589,3 (МН+).
Пример 111. транс-4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
a) 2-Хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фторфенола по способу, описанному в примере 1/а.
b) 2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 2-хлор-4-фтор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь.
c) 4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(2-хлор-4-фторфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 422,1 (МН+).
6) Этиловый эфир{4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты Названное соединение получали из 4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1/6.
е) {4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 479 (МН+).
ί) транс-4-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-№{[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогек
- 29 018032 силкарбамоил] метил} бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(2-хлор-4-фторфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 657,4 (МН+).
Пример 112. транс-4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоли]-И-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
a) 4-Бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензол
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-фенола по способу, описанному в примере 1/а. МС (ЭУ) 329,3 (МН+).
b) 2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фениламин
Названное соединение получали из 4-бром-2-хлор-1-(2-нитрофенокси)бензола по способу, описанному в примере 1/Ь. МС (ЭУ) 300,2 (МН+).
c) 4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-(4-бром-2-хлорфенокси)фениламина по способу, описанному в примере 1/с. МС (ЭУ) 483,4 (МН+).
б) Этиловый эфир {4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты
Названное соединение получали из 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензойной кислоты и гидрохлорида этилового эфира глицина по способу, описанному в примере 1/б.
е) {4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусная кислота
Названное соединение получали из этилового эфира {4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты по способу, описанному в примере 2/Ь. МС (ЭУ) 541,1 (МН+).
ί) транс-4-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамид
Названное соединение получали из {4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]бензоиламино}уксусной кислоты и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (справочный пример 4) по способу, описанному в примере 2/с. МС (ЭУ) 719,4 (МН+).
Пример 113. Получение фармацевтических композиций
a) Таблетки:
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7% ультраамилопектина перемешивали, затем гранулировали с помощью влажной грануляции и прессовали в таблетки.
b) Драже, таблетки, покрытые пленкой
Таблетки, изготовленные по вышеописанному способу, покрывали слоем, состоящим из энтеро- и гастрорастворимой пленкой или из сахара и талька. Драже шлифовали с помощью смеси из пчелиного воска и карнаубского воска.
c) Капсулы
0,01-50% активного ингредиента формулы (1), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 1550% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешивали, смесь пропускали через сито и наполняли ею твердые желатиновые капсулы.
б) Суспензии
Ингредиенты: 0,01-15% активного ингредиента формулы (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил 4-гидроксибензоат энатрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,010,5% карбонола (полиакриловая кислота), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-1% отдушки, 20-70% сорбита (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли небольшими порциями карбонол при энергичном перемешивании и оставляли раствор стоять в течение 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и в конце спиртовой экстракт с привкусом малины. К полученному носителю добавляли активный ингредиент небольшими дозами и суспендировали с погружением в гомогенизатор. Итоговую суспензию разбавляли до требуемого окончательного объема дистиллированной водой и суспензию в виде сиропа пропускали через коллоидное мельничное оборудование.
е) Свечи
Для каждой свечи тщательно перемешивали 0,01-15% активного ингредиента формулы (I) и 1-20% лактозы, затем расплавляли 50-95% адепса па свечу (например, ^Йер8о1 4), охлаждали до 35°С и смесь из активного ингредиента и лактозы перемешивали с помощью гомогенизатора. Полученную смесь формировали в охлажденных формах.
ί) Лиофилизированные порошковые композиции в ампулах
Готовили 5% раствор маннитола или лактозы с бидистиллированной водой для инъекционного применения, после чего раствор фильтровали таким образом, чтобы сделать его стерильным. Также го
- 30 018032 товили 0,01-5% раствор активного ингредиента формулы (Т) с бидистиллированной водой для инъекционного применения и этот раствор фильтровали, чтобы сделать его стерильным. Эти два растворы перемешивали в асептических условиях, наполняли ампулы дозой 1 мл, содержимое ампул лиофилизировали и ампулы запаивали в атмосфере азота. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед введением.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фенилсульфамоилбензамидные производные антагонистов брадикининовых В1 рецепторов формулы (I) ©
    где В1 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
    В2 выбирается из (1) атома водорода; (2) С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы; (3) -(ΟΗ2)η-ΝΗ2; (4) -(СН2)П-ОН; (5) -(СЩ^-СО-ИЩ; (6) бензила, необязательно замещенного гидроксигруппой или атомом галогена; или
    В1, В2 и атом углерода, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо;
    В3 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-С8 линейную или разветвленную алькильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, Ш-имидазол-4-ил, -ΝΚ/'Κ.1’. -СООВс, -ΝΗ-ί.’(=ΝΗ)-ΝΗ;. -ί,Ό-ΝΗ группы;
    В4 представляет собой (1) атом водорода, (2) группу; (3) -(СН2)т-Х-Р группу;
    В5, В6 и В7 представляют, независимо друг от друга, атом водорода; атом галогена; аминогруппу или аминогруппу, замещенную одной или более С1-С4 алкильной группой; трифторметильную группу; С1-С4 алкокси или трифторметоксигруппу;
    В8 представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
    Ζ выбирается из (1) одинарной связи; (2) атома кислорода; (3) СН2 группы; (4) СО группы; (5) ИВС группы;
    η представляет целое число от 1 до 6;
    т представляет целое число от 0 до 6;
    X представляет собой одинарную связь или СО;
    Р выбирается из (1) фенильной группы, необязательно замещенной -(СЩ^-СИ, -О-СО-ИВсВс, -ΝΗСО-Вс, [1,4']бипиперидинил-1'-ил или -^Η2)η-ΝΗ-^=ΝΗ)-ΝΗ2 группой; (2) насыщенного или ароматического 4-7-членного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν; где указанное кольцо необязательно замещено одним или более атомом галогена, трифторметильной группой, -ИИ-СО-Вс, ^=ΝΗ)-ΝΗ2, С1-С4 алкильной группой, пиридин-4-ил, пиперидин-1-ил; (3) системы, состоящей из насыщенного или ароматического 9-членного бициклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из О и Ν; где указанная кольцевая система необязательно замещена одним или более атомом галогена; (4) С5-С8 циклоалкильной группы, необязательно замещенной -(СИ2)т-NВаВЬ группой;
    Ва и ВЬ представляют собой (1) атом водорода; (2) линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу; (3) Ва, ВЬ и атом азота, к которому они оба прикреплены, вместе формируют насыщенное или ароматическое 5-6-членное кольцо, содержащее 0-1 гетероатома (в дополнении к атому азота, к которому Ва и ВЬ прикреплены), выбранных из О и Ν; где указанное кольцо является необязательно замещенным С1-С4 алкильной группой;
    Вс представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; и их оптические антиподы или рацематы и/или соли.
  2. 2. Соединение п.1, выбранное из группы, состоящей из гидрохлорида 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-[(3-пиперидин-1-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; трифторацетата 4-[2-(4-бромфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; монотрифторацетата 4-[2-(4-бромфенокси)-5-фторфенилсульфамоил]-И-{ [(пиперидин-4- илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{2фенил-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}бензамида; гидрохлорида 4-(5-фтор-2-феноксифенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4- 31 018032 дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{(§)-1-[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}бензамида; гидрохлорида 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)-4-метоксифенилсульфамоил] -Ν-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-И-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил] метил} бензамида; гидрохлорида 4-[5 -фтор-2 -(4-фторфенокси)фенилсульфамоил] -Ν[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида Ν-{ [(1-карбамимидоилпиперидин-4илметил)карбамоил]метил}-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]бензамида; гидрохлорида 4-[5фтор-2-(4-фторфенокси)фенилсульфамоил]-И-{[(2-пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида №[(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; гидрохлорида 4-(2-бензоилфенилсульфамоил)-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; ацетата 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пиперидин-1-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-диметиламинопропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-морфолин-4-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-имидазол-1-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(3-диметиламино-2,2диметилпропилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)фенилсульфамоил]-И-{ [(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-гуанидинометилбензилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-{[метил-(2-пиридин-4-илэтил)карбамоил]метил}бензамида; N-[(3[ 1,4']бипиперидинил- 1'-илпропилкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; N-[(4[ 1,4']бипиперидинил- 1'-илфенилкарбамоил)метил] -4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; транс-4(2-феноксифенилсульфамоил)-И-{[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексилкарбамоил]метил}бензамида; №[(3-диметиламинопропилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; Ν-{[3-(2метилпиперидин-1-ил)пропилкарбамоил]метил}-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-4-илбутилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-(пиперидин-4-илкарбамоилметил)бензамида; гидрохлорида 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил] -Ν-[(3 -пиперидин-4-илпропилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-1-илциклогексилкарбамоил)метил]бензамида; 4-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенилсульфамоил]-Ы-[(4-пиперидин-1илбутилкарбамоил)метил]бензамида; гидрохлорида 4-(2-феноксифенилсульфамоил)-И-(пиперидин-4илкарбамоилметил)бензамида; гидрохлорида 4-(2-фениламинофенилсульфамоил)-Ы-{ [(пиперидин-4илметил)карбамоил]метил}бензамида или №[(4-цианометилфенилкарбамоил)метил]-4-(2-феноксифенилсульфамоил)бензамида.
  3. 3. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие производного амина формулы (II) (И) где значения В5, В6 и В7 соответствуют вышеуказанным для формулы (I) с сульфонилхлоридом формулы (III) затем взаимодействие полученного таким образом производного фенилсульфамоил бензойной кислоты формулы (IV)
    - 32 018032 где значения К5, К6 и К7 соответствуют вышеописанным с производным амина формулы (V) где значения К1, К2, К3, К4 и К8 соответствуют описанным выше с получением производного фенилсульфамоил бензамида формулы (I) или его оптических антиподов или рацематов и/или фармацевтически пригодных солей, и/или гидратов, и/или сольватов;
  4. 4. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие производного фенилсульфамоилбензойной кислоты формулы (IV), полученного по способу, описанному в п.3, с где значения К1, К2 и К8 соответствуют определенным выше и К представляет собой С1 -С4 алкильную группу, и гидролизирование полученного таким образом соединения формулы (VII) где значения К1, К2, К5, К6, К7, К8 и К соответствуют определенным выше, с обеспечением производного карбоновой кислоты формулы (VIII) где значения К1, К2, К5, К6, К7 и К8 соответствуют указанным выше, при этом последнее в итоге взаимодействует с производным амина формулы (IX) /’ нч<
    (IX) где значения К3 и К4 соответствуют описанным выше, с получением производного фенилсульфамоил бензамида формулы (I) или его оптических антиподов или рацематов, и/или фармацевтически пригодных солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  5. 5. Способ по п.3, который включает трансформацию соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модифицирования или удаления старых, и/или солеобразования, и/или выделения соединения из соли.
  6. 6. Способ по п.4, который включает трансформацию соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модифицирования или удаления старых, и/или солеобразования, и/или выделения соединения из соли.
  7. 7. Соединение формулы (V), представляющее собой трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-аминоацетиламино)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая брадикининовые рецепторы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его оптических антиподов или
    - 33 018032 рацематов, или фармацевически пригодных его солей, или гидрата, или сольвата и один или более фармацевтически пригодных носителей.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200900605A 2006-10-27 2007-10-27 Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая EA018032B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0600809A HUP0600809A3 (en) 2006-10-27 2006-10-27 New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/HU2007/000103 WO2008050167A1 (en) 2006-10-27 2007-10-27 New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900605A1 EA200900605A1 (ru) 2009-08-28
EA018032B1 true EA018032B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=89987106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900605A EA018032B1 (ru) 2006-10-27 2007-10-27 Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20100105686A1 (ru)
EP (1) EP2057116B1 (ru)
JP (1) JP2010507643A (ru)
KR (1) KR20090076926A (ru)
CN (1) CN101528680A (ru)
AU (1) AU2007310587A1 (ru)
BR (1) BRPI0718494A2 (ru)
CA (1) CA2667481C (ru)
EA (1) EA018032B1 (ru)
GE (1) GEP20125393B (ru)
HU (1) HUP0600809A3 (ru)
IL (1) IL197586A0 (ru)
MA (1) MA30912B1 (ru)
MX (1) MX2009004528A (ru)
MY (1) MY155039A (ru)
NO (1) NO20092049L (ru)
NZ (1) NZ575765A (ru)
TN (1) TN2009000108A1 (ru)
WO (1) WO2008050167A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200911761A (en) 2007-08-29 2009-03-16 Boehringer Ingelheim Int New B1-antagonists
NZ584912A (en) * 2007-10-27 2012-04-27 Richter Gedeon Nyrt New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
US20100048629A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Allyson Gage Methods for treating neuropathic pain
AU2009282822A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating CNS disorders
HU230067B1 (hu) * 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
EP2401256B1 (de) * 2009-02-26 2013-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Verbindungen als Bradykinin-B1-Antagonisten
CA2790952C (en) * 2010-02-23 2017-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as bradykinin b1 antagonists
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
CN104151248B (zh) * 2014-07-17 2016-02-17 陕西师范大学 双咪唑丹磺酰衍生物阳离子型荧光探针及其合成方法和应用
CN104693075B (zh) * 2015-02-13 2016-05-11 程涛 p18小分子抑制剂及在人造血干细胞体外扩增中的用途
CN106601606B (zh) * 2015-10-19 2019-09-20 中芯国际集成电路制造(上海)有限公司 Nmos器件、半导体装置及其制造方法
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
KR20210150011A (ko) * 2020-06-03 2021-12-10 주식회사 삼오파마켐 프로베네시드 및 아르기닌의 아미드 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
WO2007072092A2 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE19624668A1 (de) * 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden
JP3786578B2 (ja) * 1997-11-18 2006-06-14 帝人ファーマ株式会社 環状アミン誘導体、およびその薬剤としての使用法
GB9804885D0 (en) * 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
US6017961A (en) * 1999-07-08 2000-01-25 Flores; John Anthony Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO
WO2001098268A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ATE408611T1 (de) * 2001-07-24 2008-10-15 Richter Gedeon Nyrt Piperidine als nmda-rezeptorantagonisten
US20070105902A1 (en) * 2003-11-12 2007-05-10 Lindsley Craig W 4-Phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ584912A (en) * 2007-10-27 2012-04-27 Richter Gedeon Nyrt New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
US20100048629A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Allyson Gage Methods for treating neuropathic pain
AU2009282822A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating CNS disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
WO2005004810A2 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
WO2007072092A2 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2667481A1 (en) 2008-05-02
IL197586A0 (en) 2009-12-24
MX2009004528A (es) 2009-07-02
HUP0600809A3 (en) 2008-09-29
MA30912B1 (fr) 2009-11-02
EA200900605A1 (ru) 2009-08-28
GEP20125393B (en) 2012-02-10
AU2007310587A1 (en) 2008-05-02
US20120295910A1 (en) 2012-11-22
CA2667481C (en) 2012-09-25
CN101528680A (zh) 2009-09-09
WO2008050167A1 (en) 2008-05-02
EP2057116A1 (en) 2009-05-13
BRPI0718494A2 (pt) 2014-01-21
MY155039A (en) 2015-08-28
TN2009000108A1 (en) 2010-08-19
HUP0600809A2 (en) 2008-08-28
NO20092049L (no) 2009-07-17
US20100105686A1 (en) 2010-04-29
KR20090076926A (ko) 2009-07-13
JP2010507643A (ja) 2010-03-11
EP2057116B1 (en) 2013-02-13
HU0600809D0 (en) 2006-12-28
NZ575765A (en) 2011-12-22
US20130029991A1 (en) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
KR101432112B1 (ko) 도파민 ｄ3 수용체 리간드로서의 신규 카보닐화된 (아자)사이클로헥산
JP5274470B2 (ja) ブラジキニン拮抗剤としての新規ベンズアミド誘導体
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
EA018046B1 (ru) Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая
NZ511481A (en) Benzamide derivatives and their use as apoB-100 secretion inhibitors
EA015419B1 (ru) Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина
EP1904442B1 (en) Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
JP5666468B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤
US20100298299A1 (en) non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
JP2007517855A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU