EA015419B1 - Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина - Google Patents
Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина Download PDFInfo
- Publication number
- EA015419B1 EA015419B1 EA200801549A EA200801549A EA015419B1 EA 015419 B1 EA015419 B1 EA 015419B1 EA 200801549 A EA200801549 A EA 200801549A EA 200801549 A EA200801549 A EA 200801549A EA 015419 B1 EA015419 B1 EA 015419B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dihydrophenanthridin
- dichlorobenzylsulfonyl
- group
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title 1
- -1 4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims abstract description 13
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 9
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- KKEYIALDGNUEBK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)cyclohexan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N)CCC1CCN1CCCC1 KKEYIALDGNUEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 8
- ARAKDFCHDPBEHV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine Chemical compound C=1C=C(C=2NCCCN=2)C=CC=1CC1CCNCC1 ARAKDFCHDPBEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000017916 BDKRB1 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 claims description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXPKLIOWLBFVFY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenyl]methyl]piperidine Chemical compound C=1C=C(C=2NCCN=2)C=CC=1CC1CCNCC1 LXPKLIOWLBFVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthrridine Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108060003359 BDKRB1 Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 abstract description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 abstract 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HYQWEQIVIZKSRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenyl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CCN)=CC=C1C1=NCCN1 HYQWEQIVIZKSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 6
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 101000738546 Homo sapiens Protein PTHB1 Proteins 0.000 description 5
- GZBMLSLTMSFJGJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl]ethyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NCCC1=CC=C(C=C1)C=1NCCN=1 GZBMLSLTMSFJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 102000051324 human BBS9 Human genes 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIEYODUODMABOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1N AIEYODUODMABOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JOSFILYUPREPOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F JOSFILYUPREPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNXBLMVGSDCADN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1N RNXBLMVGSDCADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSGCLJMSDWOQAM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1N ZSGCLJMSDWOQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRYNNTWJJMYNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 OIRYNNTWJJMYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKHCHXXVIZOWSC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenyl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(C=C1)=CC=C1C1=NCCN1 RKHCHXXVIZOWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZGBBAAWCANEGA-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-benzylpiperidin-4-ylidene)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C=C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BZGBBAAWCANEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044231 Bradykinin B1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108050008513 Bradykinin receptor B1 Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- WUYFJGLMOZDUJH-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(CS(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 WUYFJGLMOZDUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1F QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(OC)=C1 SQTUYFKNCCBFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DRYGYFAFCNDLEJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1Cl DRYGYFAFCNDLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFXSKSTBDKZFF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 VEFXSKSTBDKZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMSWUZCYBDABQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(CS(N)(=O)=O)C=C1 PGMSWUZCYBDABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALKUHLLMWYIAT-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 JALKUHLLMWYIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBZMHJHMDGZGW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)phenyl]methylidene]piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1=CC(C=C1)=CC=C1C1=NCCN1 LYBZMHJHMDGZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IFJRVKLENBHXHL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethanamine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CCN)CCN1C1=CC=CC=N1 IFJRVKLENBHXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQXMQBFAUXDOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=NC=C1 JYQXMQBFAUXDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAUHGPTIRQKOT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(1-benzylpiperidin-4-ylidene)methyl]phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCC1=CC(C=C1)=CC=C1C1=NCCCN1 DHAUHGPTIRQKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanol Chemical compound OCCC1CCCCC1 QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGAKXJYIITZJSG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-1-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(CCCN)CCC1N1CCCCC1 ZGAKXJYIITZJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVXAYVDIRGGMW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCCBr DIVXAYVDIRGGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISQVXMPIWWGOO-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN=CN1 NISQVXMPIWWGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTGJOLODNFUSG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzonitrile Chemical compound NCCC1=CC=C(C#N)C=C1 XRTGJOLODNFUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSJBNYPTGMZIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)benzonitrile Chemical compound OCCC1=CC=C(C#N)C=C1 RBSJBNYPTGMZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKVIEKNLEUPOLX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]benzonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1=CC=C(C#N)C=C1 VKVIEKNLEUPOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017915 BDKRB2 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- IUOAFUIPSKBBLR-SHTZXODSSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCC2)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCCC2)CC1 IUOAFUIPSKBBLR-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 1
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068790 Ligament pain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- HJQDNYQRGBOMCE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCNC(=O)C)CCN1C1=CC=NC=C1 HJQDNYQRGBOMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXRHQJMSIAPNSN-HAQNSBGRSA-N N1(CCCC1)CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(O)=O Chemical compound N1(CCCC1)CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(O)=O OXRHQJMSIAPNSN-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- ICCFICYRAVUJNK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1CCCCC1 ICCFICYRAVUJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTSGNHVJKMDZGL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(4-methylphenyl)sulfonyl-6h-phenanthridin-6-yl]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C(CC(=O)OC)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZTSGNHVJKMDZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical group COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QAZQWSJUEFFTCE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCNC(=O)C)CCN1C1=CC=CC=N1 QAZQWSJUEFFTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BPEKIFBCNLGMKD-UHFFFAOYSA-N propan-1-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCN BPEKIFBCNLGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCN)CC1 LBQDLHPFISVBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным фенантридина формулы (I)где Rявляется атомом водорода или С-Салкильной группой; Rвыбран из (1) атома водорода с условием, что Rи Rне могут быть одновременно атомом водорода; (2) -(CH)-NRR, (3) -(CH)-CO-NRR, (4) -(CH)-X-Q, (5) -(CHR-NRR; или Rи Rвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N; где указанное кольцо не обязательно замещено -CO-NRR, C-Cалкилом, 4-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)бензилом или 4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)бензилом; R, R, R, Rи Rявляются независимо один от другого атомом водорода, атомом галогена, трифторметилом, С-Салкилом, С-Салкокси- или ацетильной группой; n является целым числом от 1 до 4; Rи Rявляются атомом водорода, не обязательно замещенными С-Салкильной группой, или R, Rи атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N; где указанное кольцо не обязательно замещено 1-пиперидинильной, 2-пиперидинильной, 4-пиперидинильной, 2-пиридильной или 4-пиридильной группой; Rявляется метильной, гидроксиметильной, бензильной или фенильной группой; m является целым числом от 0 до 6; X является одинарной связью, О или S; Q является фенильной группой, не обязательно замещенной [1,4']-бипиперидинил-1'-ильной, 4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ильной, -(CH)-NH-(C=NH)-NHили -(CH)-(C=NH)-NHгруппой; или 4-пиперидинильной группой, не обязательно замещенной 4-пиперидинильной группой; или С-Сциклоалкильной группой, не обязательно замещенной -(CH)-NRRгруппой, и их оптическим антиподам, или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам; к процессам их производства, к фармакологическим композициям, включающим их, и к их применению в лечении
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным фенантридина формулы (I) и их оптическим антиподам, или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам, пригодным для лечения или профилактики болезненных и воспалительных процессов. Настоящее изобретение также относится к процессам производства соединений формулы (I) и к фармакологическим композициям, содержащим их.
Уровень техники
Кинины являются эндогенными пептидами, образующимися в плазме и периферических тканях в ответ на повреждение ткани или инфекцию, сопровождающиеся каталитическим расщеплением кининогенов калликреиновыми ферментами. Кинины играют важную роль в патофизиологических процессах, сопровождающих боль и воспаление. Их биологическая роль опосредована двумя связанными с Сбелком мембранными рецепторами, обозначаемыми как В1 и В2. Как В1, так и В2 рецепторы были клонированы [Вюсйет. Вюрйуз. Кез. Соттип., 184 (1992) 260-268 и I. ΒίοΙ. Сйет., 269 (1994) 21583-21586], и механизмы, регулирующие их экспрессию, самоподдержание и сигнальную функцию, интенсивно исследуются |Р11агтасо1. Ксу., 57 (2005) 27-77].
Первая группа кининов, брадикинин (ВК) и каллидин (ЬузВК) предпочтительно действует посредством стимуляции постоянно экспрессируемых и быстро десенсибилизирующихся В2 рецепторов, которые широко распространены во многих тканях. С другой стороны, их активные карбоксипептидазные метаболиты, вторая группа кининов, Бе§Агд9ВК (ОЛВК) и ЬузбезАг^ВК (БухЭЛВК) активируют индуцибельные и недесенсибилизирующиеся В1-рецепторы, которые редко экспрессируются в непатологических условиях. Обычно В1 рецепторы быстро появляются после повреждения различной природы (травма тканей, инфекция и т.д.). Поэтому позитивная регуляция В 1-рецептора кажется частью генерализованного ответа, который включает локальную совместную экспрессию (в результате позитивной регуляции) ферментов, рецепторов, аутокоидов, цитокинов и хемокинов, которые, как известно, играют роль в раннем и позднем ответе тканей на различные типы повреждения.
На животных моделях было продемонстрировано, что имеется переключение преобладания функции от В2 на В1 при хронических воспалительных состояниях. В то время как В2 рецептор вовлечен в острую фазу воспалительного и болевого ответа, В1 рецептор вовлекается в хроническую фазу данного ответа. Вовлечение кининовых рецепторов в воспаление и передачу сигнала боли было подтверждено результатами исследования на мышах, не имеющих В1 рецепторы брадикинина. В1-Рецептордефицитные мыши отличались от мышей дикого типа по сенсорным функциям, проявлению повышенного анальгетического порога на повреждающие химические и тепловые стимулы и по резкому уменьшению накопления полиморфно-ядерных лейкоцитов в местах воспаления [ΡΝΑ8, 97 (2000) 8140-8145 и №игор11агтасо1оду 41 (2201) 006-1012]. Далее наиболее интересной находкой у В1-рецептордефицитных мышей было прямое доказательство роли центральных кининовых рецепторов в ноцицепции, позволяющее предположить, что гипоальгезия, наблюдаемая у В1-рецептор-нокаутных мышей, частично обусловлена сниженной центральной сенсибилизацией спинного мозга. Однако за исключением вышеуказанных изменений, В1-нокаутные мыши были явно нормальными, без каких-либо заметных патологических изменений.
Помимо доказательств основной экспрессии В1 рецепторов на периферии, все больше и больше доказательств демонстрируют, что В1 рецепторы постоянно экспрессируются центрально в некоторых нейрональных элементах, включая спинной мозг, а также некоторые высшие структуры. Функция этих рецепторов неясна, но они вовлечены в передачу сигнала боли и гипералгезию. Таким образом, считается, что антагонисты В1 рецептора пригодны для облегчения боли не только в периферических участках, но также возможно, обладают более широким спектром анальгезирующих эффектов, если они также блокируют центральные В1 рецепторы [№игоК.ероп 11 (2000) 4003-4005; №игоК.ероП, 12 (2001) 23112313; №иго8С1епсе 107 (2001) 665-673 и №иго8С1епсе Ьейегз 294 (2000) 175-178].
На основе научных данных рецепторы брадикинина вовлечены в опосредование боли и гиперальгезии несколькими путями. Антагонисты В1 рецепторов могут иметь различные способы действия. Они оказывают (I) непрямые (периферические) эффекты на ноцицепторы посредством ингибирования высвобождения других альгогенных медиаторов (простагландинов, цитокинов и оксида азота) из клеток, иных чем сенсорные нейроны (макрофаги, фибробласты или эндотелиальные клетки); (2) прямые (периферические) эффекты на ноцицепторы, экспрессирующие В1 рецепторы (постоянно) или при индукции, и (3) центральные эффекты на боль, возникающую в поверхностном спинном роге спинного мозга.
Таким образом, активные при пероральном приеме непептидные антагонисты рецепторов брадикинина могут быть потенциальными терапевтическими агентами в лечении хронической воспалительной боли.
Раскрытие изобретения
Мы обнаружили класс производных фенантридина, которые обладают высокой аффинностью к В1 рецепторам брадикинина и избирательностью (селективностью), не реагируя с В2 рецепторами брадикинина. Избирательность особенно важна, поскольку нежелательные побочные эффекты соединений вы
- 1 015419 ражены гораздо меньше.
Настоящее изобретение относится к новым производным фенантридина формулы (I)
где Я1 является атомом водорода или С1-С4 алкильной группой;
Я2 выбран из (1) атома водорода при условии, что Я1 и Я2 не могут быть одновременно атомом водорода; (2) -(СН;)..-\Я:Я . (3) -(СН;)..-СС)-\Я:Я . (4) -(СЩЦ-Х-Р. (5) -СНЯ'-\Я:Я ; или
Я1 и Я2 вместе с атомом азота. к которому они присоединены. образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо. включающее 1-3 гетероатома. выбранных из О. 8 и Ν; где указанное кольцо не обязательно замещено -СО-NЯаЯь. С1-С4 алкилом. 4-(4.5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензилом или 4-(1.4.5.6тетрагидропиримидин-2-ил)бензилом;
Я3. Я4. Я5. Я6 и Я7 являются независимо один от другого атомом водорода. атомом галогена. трифторметилом. С1-С4 алкилом. С1-С4 алкокси- или ацетильной группой;
п является целым числом от 1 до 4;
Яа и Яь являются атомом водорода. не обязательно замещенным С1-С4 алкильной группой. или Яа. Яь и атом азота. к которому они присоединены. вместе образуют насыщенное. частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо. включающее 1-3 гетероатома. выбранных из О. 8 и Ν; где указанное кольцо не обязательно замещено 1-пиперидинильной. 2-пиперидинильной. 4-пиперидинильной. 2-пиридильной или 4-пиридильной группой;
Яс является метильной. гидроксиметильной. бензильной или фенильной группой;
т является целым числом от 0 до 6;
X является одинарной связью. О или 8;
О является фенильной группой. при необходимости замещенной [1.4']-бипиперидинил-1'-ильной. 4.5-дигидро-1Н-имидазол-2-ильной. -(ΟΗ2)η-ΝΗ-^=ΝΗ)-ΝΗ2 или -(СН2)т-(С=NΗ)-NΗ2 группой; или 4пиперидинильной группой. не обязательно замещенной 4-пиперидинильной группой; или С5-С7 циклоалкильной группой. не обязательно замещенной -(СΗ2)т-NЯаЯь группой.
и их оптическим антиподам. или рацематам. и/или солям. и/или гидратам. и/или сольватам.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям. включающим соединения формулы (I) или их оптические антиподы. или рацематы. или соли. или гидраты. или сольваты в качестве активного ингредиента.
Далее объектами настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое или фармацевтическое производство медикаментов. включающих данные соединения. а также способы лечения данными соединениями. что означает введение лечимым млекопитающим. включая человека. эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения как таковых или в качестве медикамента.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к новым антагонистам В1 рецептора брадикинина - производным фенантридина формулы (I)
где Я1 является атомом водорода или С1-С4 алкильной группой;
Я2 выбран из (1) атома водорода при условии. что Я1 и Я2 не могут быть одновременно атомом водорода; (2) -(СН;)..-\Я:Я . (3) -(СН2)п-СО-МЯаЯь. (4) -(СЩЦ-Х-Р. (5) -СНЯс-МЯаЯь; или
- 2 015419
Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν; где указанное кольцо при необходимости замещено
-СО^Я'Я1’. С1-С4 алкилом, 4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензилом или 4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)бензилом;
Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 являются независимо один от другого атомом водорода, атомом галогена, трифторметилом, С1 -С4 алкилом, С1 -С4 алкокси- или ацетильной группой;
η является целым числом от 1 до 4;
Яа и Яь являются атомом водорода, при необходимости замещенными С1-С4 алкильной группой, или Яа, Яь и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из из О, 8 и Ν; где указанное кольцо при необходимости замещено 1-пиперидинильной, 2-пиперидинильной, 4пиперидинильной, 2-пиридильной или 4-пиридильной группой;
Яс является метильной, гидроксиметильной, бензильной или фенильной группой;
т является целым числом от 0 до 6;
X является одинарной связью, О или 8;
О является фенильной группой, при необходимости замещенной [1,4']-бипиперидинил-1'-ильной, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ильной, -(СН2),-ΝΗ-(ί.’=ΝΗ)-ΝΗ2 или -^Η2)ιη-^=ΝΗ)-ΝΗ2 группой; или 4пиперидинильной группой, не обязательно замещенной 4-пиперидинильной группой; или С5-С7 циклоалкильной группой, не обязательно замещенной -(СΗ2)т-NЯаЯь группой, и их оптическим антиподам, или рацематам, и/или солям, и/или гидратам, и/или сольватам.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I) или их оптические антиподы, или рацематы, или соли, или гидраты, или сольваты в качестве активного ингредиента.
Далее объектами настоящего изобретения являются синтез соединений формулы (I) и химическое или фармацевтическое производство медикаментов, включающих данные соединения, а также способы лечения данными соединениями, что означает введение лечимым млекопитающим, включая человека, эффективного количества/количеств соединений формулы (I) настоящего изобретения как таковых или в качестве медикамента.
Термин галогеновый заместитель обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода.
Термин С1-С4 алкильная группа, использованный в представленном описании, обозначает метильные, этильные, пропильные и изопропильные и различные бутильные группы. Эти С1-С4 алкильные группы могут быть в С1-С4 алкоксильных группах и С1-С4 алкоксикарбонильных группах.
4-7-Членное гетероциклическое кольцо в значении Я1 и Я2 может быть, например, приперидином, пирролидином, пиперазином, гомопиперазином, морфолином, тиоморфолином и тому подобным.
С1-С4 Алкильная группа в значении Я1 и Я2 может быть замещена, например, 4-пиперидинильной, 1-пирролидинильной или пиперазинильной группой.
Насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7 членное кольцо в значении Я1 и Я2 может быть, например, пиперидином, пирролидином, пиперазином, гомопиперазином, морфолином, тиоморфолином и тому подобным.
Изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованными с кислотами или основаниями.
Как органические, так и неорганические кислоты могут применяться для образования солей присоединения кислот. Подходящими неорганическими кислотами могут быть, например, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Представителями одновалентных органических кислот могут быть, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, и различные бутановые кислоты, валериановые кислоты и каприновые кислоты. Представителями двухвалентных органических кислот могут быть, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Могут применяться также другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонная кислота, винная кислота, или ароматические карбоновые кислоты, например бензойная кислота или салициловая кислота, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Особо ценной группой солей присоединения кислоты являются те, в которых кислый компонент сам по себе не имеет лечебного эффекта в применяемой дозе или не оказывает нежелательного влияния на эффект активного ингредиента. Эти соли присоединения кислоты являются фармацевтически пригодными солями присоединения кислоты. Причиной, по которой соли присоединения кислоты, не принадлежащие к фармацевтически пригодным солям присоединения кислоты, применяются в настоящем изобретении, является то, что в данном случае они могут иметь преимущество при очистке и выделении желаемых соединений.
Среди солей, образованных с основаниями, особо важными являются соли, образованные щелочными металлами, например натрием, калием, щелочно-земельными металлами, например кальцием и магнием, а также аммиаком или органическими аминами. Последние основания могут иметь дополни
- 3 015419 тельные заместители, например гидрокси- или аминогруппы, которые могут влиять, например, на растворимость и обработку продукта. Соли, образованные основаниями, являются фармацевтически пригодными солями присоединения основания.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) могут быть синтезированы в реакции производного бороновой кислоты формулы (II)
где значение В6 и В7 соответствует вышеописанному, с 2-броманилином формулы (III)
в присутствии катализатора, предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), до получения аминобифенилпроизводного формулы (IV)
где значение В6 и В7 соответствует определенному выше, сульфонилированного с производным сульфохлорида формулы (V)
где значение В3, В4 и В5 соответствует определенному выше, и образованного сульфонамидного производного формулы (VI)
где значение В3, В4, В5, В6 и В7 соответствует определенному выше, подвергается реакции циклизации в соответствии со способом, описанным в литературе [1. Огд. Сйет. 63 (1998) 5211-5215], и полученное производное эфира фенантридина и уксусной кислоты формулы (VII)
- 4 015419
(VII) где значение Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 соответствует определенному выше, а Я является С1-С4 алкильной группой, гидролизуется в присутствии основания до получения фенантридинового производного уксусной кислоты формулы (VIII) к5
(УШ) где значение Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 соответствует определенному выше, затем последнее реагирует с аминовым производным формулы (IX) /К1 ΗΝ (IX) где значение Я1 и Я2 соответствует вышеописанному, и полученное производное фенантридина формулы (I) в данном случае может быть преобразовано в другое соединение формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модификации или удаления существующих, и/или образования солей, и/или высвобождения соединения из солей.
Реакцию сульфонилирования предпочтительно выполняют в надлежащем растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси можно осуществлять различными способами.
A) Реакционную смесь концентрируют, и продукт выделяют кристаллизацией или экстракцией. Если сырой продукт является недостаточно чистым, для его очистки можно применить колоночную хроматографию. Колоночную хроматографию проводят или в нормальной фазе, с применением Кизельгеля 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например, н-гексана/этилацетата, хлороформа/метанола, дихлорметана/этилацетата или хлороформа/ацетона в качестве элюента, или в обращенной фазе, с применением колонки типа УМС-Раск ОЭЗ-Аф (производства УМС) и ацетонитрила/воды/трифторуксусной кислоты в качестве элюента.
B) Реакционную смесь наливают в воду со льдом, а продукт выделяют фильтрацией или экстракцией. Сырой продукт кристаллизуют или очищают колоночной хроматографией, как описано выше. Структуру продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.
Образование амидной связи предпочтительно осуществляют путем приготовления активного производного карбоновой кислоты формулы (VIII), которая реагирует с амином формулы (IX) предпочтительно в присутствии основания.
Преобразование карбоновой кислоты в активное производное может быть проведено ίη δίΐιι во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, диметилформамиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или углеводородах). Активные производные могут быть хлоридными кислотами (например, приготовленными из карбоновой кислоты и тионилхлорида), смешанными ангидридами (например, приготовленными из карбоновой кислоты и изобутилхлорформиата в присутствии основания, например триэтиламина), активными эфирами (например, приготовленными из карбоновой кислоты и гидроксибензтриазола (НОВ!) и дициклогексилкарбодиимидом (ЭСС) или О-бензотриазол-1
- 5 015419 ил-Х,Х,Х',Х'-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (НВТИ) в присутствии основания, например триэтиламина), азидами кислот (например, приготовленными из гидразида карбоновой кислоты). Активные производные могут быть приготовлены при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Подходящий амин формулы (IX) добавляют в качестве основания или соли, образованной с неорганической кислотой, к полученному таким образом раствору или суспензии в присутствии основания, например триэтиламина, необходимого для высвобождения амина. Реакции конденсации сопровождаются тонкослойной хроматографией. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработка реакционной смеси может осуществляться различными способами.
Когда реакционная смесь является суспензией, осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и/или органическим растворителем и проводят перекристаллизацию из подходящего растворителя до получения чистого продукта. Если кристаллизация не дает чистый продукт, то может применяться колоночная хроматография для его очистки. Колоночную хроматографию проводят или в нормальной фазе, с применением Кизельгеля 60 в качестве адсорбента и различных систем растворителей, например толуола/метанола, хлороформа/метанола или толуола/ацетона в качестве элюента, или в обращенной фазе с применением колонки типа УМС-Раск ОЭ8-ЛО (производства УМС) и ацетонитрила/воды/трифторуксусной кислоты в качестве элюента. Если реакционная смесь является раствором в конце реакции образования амидной связи, его концентрируют, а осадок кристаллизуют или экстрагируют с подходящим органическим растворителем и в данном случае очищают колоночной хроматографией, как описано выше. Структуры продуктов определяют с помощью ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.
Полученные амидные производные формулы (I) независимо от способа приготовления в данном случае могут быть преобразованы в другое соединение формулы (I) ведением дополнительных заместителей, и/или их модификацией, и/или удалением существующих, и/или образованием солей с кислотами, и/или высвобождением бензамидных производных формулы (I) из полученных солей присоединения кислот путем обработки основанием, и/или свободные сульфонамидные производные формулы (I) могут быть преобразованы в соль путем обработки основанием.
Бороновые кислоты формулы (II) и сульфонилхлориды формулы (V) являются коммерчески доступными. Большинство аминов формулы (IX) может быть синтезировано различными известными способами. Синтез некоторых новых аминов формулы (IX) описан в примерах. Следуя этим процедурам, можно также приготовить другие амины формулы (IX).
Соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически пригодные соли, или гидраты, или сольваты могут применяться как таковые, или в подходящей форме фармацевтических композиций. Эти композиции (лекарства) могут быть в твердой, жидкой или полужидкой форме и могут быть добавлены фармацевтические адъюванты и вспомогательные материалы, которые обычно применяются на практике, такие как носители, наполнители, разбавители, стабилизаторы, увлажняющие агенты или эмульгаторы, агенты, влияющие на рН и осмотическое давление, вкусовые и ароматизирующие, а также поддерживающие и обеспечивающие рецептуру добавок.
Дозировка, требуемая для проявления лечебного эффекта, может варьировать в широких пределах и быть приспособлена к индивидуальным требованиям в каждом частном случае, в зависимости от стадии заболевания, состояния и веса тела пациента, которому назначено лечение, а также чувствительности пациента к активному ингредиенту, способу применения и числу ежедневных приемов. Действительная доза применяемого активного ингредиента может безопасно быть определена лечащим врачом, сведущим в данной области техники, знающим пациента, которому назначено лечение.
Фармацевтические композиции, включающие активный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением, обычно включают от 0,01 до 100 мг активного ингредиента в отдельной форме дозирования. Конечно, возможно, что количество активного ингредиента в некоторых композициях может выходить за верхний или нижний пределы, указанные выше.
Твердыми формами фармацевтических композиций могут быть, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли или ампулы с лиофилизированным порошком, пригодные для приготовления инъекций. Жидкими композициями являются композиции для введения и инфузии, жидкие медикаменты, упакованные жидкости и капли. Полужидкими композициями могут быть мази, бальзамы, кремы, микстуры для встряхивания и суппозитории.
Для простого введения подходит фармацевтическая композиция, включающая единицы дозирования, содержащие количество активного ингредиента, предназначенного для применения единовременно, или несколько раз, или его половину, третью или четвертую часть. Такими единицами дозирования являются, например, таблетки, которые могут быть снабжены бороздками, дающими половину или четвертую часть таблетки, чтобы точно вводить требуемое количество активного ингредиента.
Таблетки могут быть покрыты кислото-растворимым слоем, чтобы достичь высвобождения содержимого активного ингредиента после прохождения через желудок. Такие таблетки являются таблетками с энтеросолюбильным покрытием. Подобный эффект может достигаться также путем инкапсулирования активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального применения могут включать, например, лактозу или крахмал в качестве наполнителей, натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинил
- 6 015419 пирролидон или крахмальную пасту в качестве связующих или гранулирующих агентов. Картофельный крахмал или микрокристаллическая целлюлоза добавляются как дезинтегрирующие агенты, но ультраамилопектин или формальдегид-казеин также могут применяться. Тальк, коллоидная кремниевая кислота, стеарин, стеарат кальция или магния могут применяться в качестве антиадгезивных средств и любрикантов.
Таблетки могут быть произведены, например, влажным гранулированием с последующим прессованием. Смешанные активные ингредиенты и наполнители, так же, как и в данном случае часть дезинтегрантов, гранулируют в водном, спиртовом или водно-спиртовом растворе связующих агентов в подходящем оборудовании, а затем высушивают гранулят. В высушенный гранулят добавляют другие дезинтегранты, любриканты и антиадгезивные агенты и прессуют смесь в таблетки. В данном случае таблетки делают с бороздкой, разделяющей на две части, для облегчения применения.
Таблетки могут быть сделаны непосредственно из смеси активного ингредиента и подходящих вспомогательных веществ путем прессования. В данном случае таблетки могут быть покрыты с применением добавок, обычно используемых в фармацевтической практике, например стабилизаторов, вкусовых веществ, красящих агентов, таких как сахар, производные целлюлозы (метил- или этилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и т.д.), поливинилпирролидон, фосфат кальция, карбонат кальция, пищевые красители, пищевые добавки, ароматические агенты, пигменты из оксида железа и т. д. В случае капсул смесью активного ингредиента и вспомогательных веществ наполняют капсулы.
Жидкие пероральные композиции, например суспензии, сиропы, эликсиры могут быть приготовлены с применением воды, гликолей, масел, спиртов, красящих и вкусовых агентов.
Для ректального применения композиция составляется в виде суппозиториев или клистиров. Суппозиторий может включать помимо активного ингредиента носитель, так называемый адепс для суппозитория. Носителями могут быть растительные масла, такие как гидрогенированные растительные масла, триглицериды С12-С18 жирных кислот (предпочтительно носители под торговым наименованием Айер801). Активный ингредиент гомогенно смешивают с расплавленным адепсом для суппозитория и отливают суппозитории.
Для парентерального применения композицию составляют в виде раствора для инъекций. Для производства раствора для инъекций активные ингредиенты растворяют в дистиллированной воде и/или различных органических растворителях, таких как гликоль-эфиры, в данном случае в присутствии солюбилизаторов, например полиоксиэтиленсорбитана-монолаурата, -моноолеата, или моностеарата (Твин 20, Твин 60, Твин 80). Раствор для инъекций может также включать различные вспомогательные вещества, такие как консервирующие агенты, например этилендиаминтетраацетат, а также агенты, регулирующие рН и буферы, и в отдельном случае местные анестетики, например лидокаин. Раствор для инъекций, содержащий активный ингредиент изобретения, фильтруют перед розливом в ампулы и стерилизуют после розлива.
Если активный ингредиент является гигроскопичным, он может затем быть стабилизирован лиофилизацией.
Антагонисты В1 рецептора брадикинина описаны, например, в следующих международных заявках на изобретение: АО 200075107, АО 02076964, АО 04054584, АО 02099388, АО 05004810.
Применение
Соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецептора брадикинина, в частности избирательными антагонистами В1 рецепторов брадикинина, соответственно, они пригодны для лечения или профилактики болезненных и воспалительных процессов. Соединения могут быть эффективными в лечении боли, включая, например, хроническую боль, в частности боль, вызванную воспалением, гиперальгезию, боль в костях и связках (остеоартрит), синдром повторяющихся движений, мышечнофасциальную боль (повреждение мышц, фибромиалгия), висцеральную боль (язвенный колит, панкреатит, цистит, увеит), периоперативную боль (общая хирургия, гинекология), постоперативную боль (постхирургический болевой синдром), посттравматическую боль (например, растяжения или перелом), невропатологическую боль (постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, фантомная боль лимба, мононейропатия, полинейропатия), зубную боль, и боль при онкологии. Далее для лечения боли, связанной с ангиной, менструацией, диабетической васкулопатией, посткапиллярной резистентностью или симптомами диабета, связанными с инсулитом (например, гипергликемией, нарушением диуреза, протеинурией, и повышенной экскрецией нитритов и калликреина с мочой), диабетической гиперальгезией. Далее соединения могут применяться для лечения ангиоэдемы, атеросклероза, септического шока, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов, и сепсиса. Они могут применяться в качестве релаксантов гладких мышц для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Далее соединения данного изобретения могут дополнительно применяться для лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и эдема, и повреждений кожи, включая ожоги и солнечные ожоги (УФ-эритема и боль). Соединения могут применяться для лечения воспалительной боли различного происхождения (например, ревматоидного артрита, ревматического заболевания, теносиновита, заболевания печени, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, нефрита, аллергического ринита, вазомоторного ринита, увеита, гингивита), аллергий. Такие со
- 7 015419 единения могут применяться для лечения заболевания воздухоносных путей, например хронического обструктивного заболевания легких, респираторного дистресс-синдрома взрослых, бронхита, пневмонии, астмы. Они могут применяться для контроля, ограничения или обращения гиперактивности воздухоносных путей при астме, лечения эндогенной астмы и экзогенной астмы, включая аллергическую астму (атоническую или неатопическую), профессиональную астму, астму, отягощенную бактериальной или вирусной инфекцией, другие неаллергические астмы, синдром одышки у детей, а также бронхоконстрикцию физического напряжения. Они могут быть эффективными против пневмокониоза, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, филоз, сидероз., силикоз, табакоз и биссиноз. Дополнительно они могут быть эффективными при некоторых неврологических заболеваниях, например рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, эпилепсии, отеке головного мозга, головной боли, включая гистаминовую головную боль, мигрень, включая профилактику и применение в остром периоде, а также закрытую травму головы.
Биологическая оценка.
Оценка антагонистической мощности в отношении В1 и В2 рецепторов ίη νΐίτο посредством измерения концентрации ионов кальция в цитозоле с флуориметром для сканирования микропланшетов, в клетках, экспрессирующих рекомбинантные человеческие В1 и В2 рецепторы.
Культура клеток.
Клетки яичников китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рекомбинантный человеческий В1 (СНО-В1, Еигозсгееп) или В2 (СНО-В2, Регкш-Е1тег) рецепторы культивировали в Дульбекко модифицированной среде Игла (ИМЕМ), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (РС8), 100 ед./мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальной эссенциальной среды Игла (МЕМ), раствор заменимых аминокислот, 600 мкг/мл 0418, 1% пируват (для В2 клеточной линии). Клетки хранили при 37°С в увлажненном инкубаторе в атмосфере 5%СО2/95% воздуха и пересеивали 1:4 три раза в неделю. Клетки вносили на планшет по 1,5-2,5х104 клеток/лунку в стандартный 96-луночный планшет; измерение концентрации ионов кальция в цитозоле ([Са2+]1) проводили 1-2 дня спустя после помещения клеток на планшет.
Флуоресцентное измерение концентрации кальция в цитозоле.
Измерение [Са2+]1 проводили на СНО-В1 и СНО-В2 клетках, стабильно экспрессирующих человеческие В1 и В2 рецепторы соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микропланшетах и перед измерением нагружали флуоресцентной [Са2+]-чувствительной краской, флуо-4/АМ (2 мкМ): после удаления культуральной среды добавляли к клеткам краситель (растворенный в буфере для анализа: 145 мМ ЛаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 10 мМ НЕРЕ8, 20 мМ И-глюкоза, 2 мМ пробенецид, 100 млк/лунку) и инкубировали клетки при 37°С в увлажненном инкубаторе в атмосфере 5% СО2/95% воздуха в течение 40-120 мин. Для остановки нагрузки красителем клетки отмывали дважды буфером для анализа. После отмывания различные концентрации анализируемых соединений (разведенных в экстрацеллюлярной среде от ДМСО маточного раствора, конечная концентрация ДМСО была <0,1%) или буфер добавляли в каждую лунку, в зависимости от экспериментальной установки. После инкубации при 37°С в течение 20-25 мин измеряли базовую линию и вызванные агонистом изменения [Са2+]1 от колонки к колонке с флуориметром для сканирования микропланшетов (Ииогозкап ЛзссШ. ЬаЬзуйетз). Возбуждение и детекцию эмиссии проводили со дна планшетов. Использованные фильтры для Е1ио-4: фильтр возбуждения - 485 нм, фильтр эмиссии - 538 нм. В целом процесс измерения проводили при 37°С и контролировали с обычным программным обеспечением. Ингибирующую мощность анализируемых соединений оценивали путем измерения уменьшения вызванного агонистом повышения [Са2+]1 в присутствии различных концентраций соединений. Агонистами были Ьу&ОАВК для СНО-В1 и брадикинин для СНО-В2 клеток. Агонисты вносили в концентрации ЕС80, значения ЕС80 были получены из ежедневно определяемых кривых ответа на дозу. Данные флуоресценции выражали в виде ΔΕ/Р (данные флуоресценции, нормализованные по отношению к базовой линии). Все обработки на отдельном планшете измеряли во многих лунках. Данные ото всех лунок с одной и той же обработки усредняли и среднее значение использовали для анализа. Ингибирующую мощность соединения в отдельной точке концентрации выражали как процент ингибирования контрольного ответа на агонист. Сигмоидальные кривые концентрации/ингибирования подгоняли к данным (полученным по крайней мере по трем независимым экспериментам), и определяли значения 1С50 как концентрацию, вызывающую половину от максимального ингибирования, вызываемого соединением.
В табл. 1 перечислены наиболее эффективные соединения данного изобретения и некоторые из исследованных контрольных соединений, оцененных в данном анализе.
- 8 015419
Таблица 1
| № примера | В1 функц. | Код контрольного соединения | В1 функц. |
| 1 | +++ | 70002460 | ++ |
| 2 | +-Н- | 70003770 | + |
| 3 | +-Н- | 70004287 | +++ |
| 4 | 70004387 | ++ | |
| 5 | +++ | ||
| 6 | +++ | ||
| 7 | [ | ||
| 8 | |||
| 9 | +++ | ||
| 14 | -н-+ | ||
| 15 | +++ | ||
| 16 | +++ | ||
| 17 | +++ | ||
| 18 | +++. | ||
| 19 | +Ή- | ||
| 20 | +++ | ||
| 21 | +++ |
+ 1С50>0,5 мкМ ++ 1С50 между 0,1 и 0,5 мкМ +++ 1С50<0,1 мкм
Контрольными соединениями были следующие:
70002460: 4-{2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-{[4-/(4-<метил-этил>-1-пиперазинил)карбонил/-1-пиперидинил]сульфонил}бензоил}морфолин (АО 200075107),
70003770: (+) -Ν- [ 1 -(4-аминометилбензил)-2-оксо-2-пирролидин-1 -ил-этил]-3 -(нафтален-2-сульфониламино)-3-фенилпропионамид (АО 02076964),
70004287: 2-[1-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2(В)-ил]-Ы-{2[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамид (АО 04054584),
70004387: (±)-Ы-[4-(1,4'-бипиперидин)-Г-ил-фенил]-Ы'-[2,3-дигидро-5-(4-метил-фенил)-2-оксо-1пропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (АО 02099388).
Анализы связывания с рецепторами
1. Связывание с рекомбинантным человеческим рецептором В1 к брадикинину.
Анализы связывания проводили на человеческих рекомбинантных рецепторах-1 к брадикинину (экспрессируемых на СНО клетках) в соответствии с Перечнем технических данных Еитоксгееп (Кат. № Е8-091). 20 мкг белка/пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-3Н(Х)]-[Пе8-Атд10]-каллиндином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Ьук-бек-Атд9брадикинина. Конечный объем инкубации составил 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25°С, а затем быстро фильтровали через СЕ/В фильтры, предварительно промытые в течение по крайней мере 1 ч 0,5% РЕ1. Радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляционной спектроскопией.
В табл. 2 перечислены наиболее эффективные соединения из данного изобретения и некоторые из исследованных контрольных соединений, оцененных в данном анализе.
- 9 015419
Таблица 2
| № примера | В1 функц. | Код контрольного соединения | В1 функц. |
| 1 | -н-+ | 70002460 | -н-+ |
| 2 | +++ | 70003770 | + |
| 3 | +++ | 70004287 | -Н-+ |
| 4 | Ή-+ | 70004387 | -ннь |
| 5 | +++ | ||
| 6 | _|_Н_ | ||
| 8 | +++ | ||
| 9 | +++ | ||
| 14 | +++ | ||
| 15 | +++ | ||
| 16 | +++ | ||
| 17 | +++ | ||
| 18 | +++ | ||
| 19 | -НН- | ||
| 20 | +++ | ||
| 21 | +++ |
+ Κί>0,5 мкМ ++ Κι между 0,1 и 0,5 мкМ +++ Κί<0,1 мкм
Контрольными соединениями были следующие:
70002460: 4-{2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-{[4-/(4-<метилэтил>-1-пиперазинил)карбонил/-1-пиперидинил]сульфонил}бензоил}морфолин (\νϋ 200075107),
70003770: (+)-Ν-[ 1 -(4-аминометилбензил)-2-оксо-2-пирролидин-1 -ил-этил]-3 -(нафтален-2-сульфониламино)-3-фенилпропионамид (νθ 02076964),
70004287: 2-[1-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2(К)-ил]-№{2[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамид (νθ 04054584),
70004387: (+)-№[4-(1,4'-бипиперидин)-1'-ил-фенил]-№-[2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1пропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (νθ 02099388).
2. Связывание с рекомбинантным человеческим рецептором В2 к брадикинину.
Анализы связывания проводили на человеческих рекомбинантных рецепторах-2 к брадикинину (экспрессируемых на СНО клетках) в соответствии с Перечнем технических данных Ецгозсгееп (Кат. №.: КВНВ2М) с минимальными изменениями. 8,4 мкг белка/пробирку инкубировали с [2,3-пролил-3,43Н(№)]-брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Конечный объем инкубации составил 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при +4°С, а затем быстро фильтровали через СР/В фильтры, предварительно промытые в течение по крайней мере 1 ч 0,5% РЕ1. Радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляционной спектроскопией.
Соединения проявляли высокую аффинность и избирательность (боле чем 50-кратную) для человеческих В1-рецепторов по сравнению с человеческими В2-рецепторами в соответствии как с функциональным анализом, так и с анализом связывания.
Синтез соединений и фармацевтических композиций в соответствии с изобретением проиллюстрирован следующими неограничивающими примерами.
Ссылочный пример 1. Дигидрохлорид 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина.
a) 4-[2-( 1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил-этил]бензонитрил.
Раствор 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрила [НеК. СЫт. Ас1а 64 (1981) 1688-1703] (4,49 г, 30,5 ммоль), фталимида (4,94 г, 33,55 ммоль), трифенилфосфина (8,8 г, 33.55 ммоль) и диметилформамида (100 мл) перемешивали под аргоном при 0°С в течение 20 мин, затем добавляли по каплям диэтилазидокарбоксилат (7,59 мл, 48,8 мл) при 0°С. Так называемую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем вливали в ледяную воду (740 мл). Осажденный продукт отделяли фильтрацией, промывали водой и высушивали. Сырой продукт отделяли перекристаллизацией из 2-пропанола до получения 7,83 г (93%) названного соединения в виде желтого твердого вещества.
b) 2-{2-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-дион.
Сухой хлористый водород пропускали через охлажденный на льду раствор 4-[2-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)этил]бензонитрила (7,83 г, 28,3 ммоль) в этаноле (400 мл) в течение 3 ч, затем полученную таким образом смесь хранили при 8°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, осадок растворяли в сухом этаноле (400 мл), добавляли этилендиамин (2,0 мл, 29,7 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом, осадок разделяли между дихлорметаном (400 мл) и концентрированным гидроксидом
- 10 015419 аммония (400 мл), сепарировали фазы и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт отделяли перекристаллизацией из 2-пропанола до получения 5,58 г (62%) названного соединения в качестве белого твердого вещества.
с) Дигидрохлорид 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина.
Смесь 2-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}изоиндол-1,3-диона (5,58 г, 17,47 ммоль), этанола (140 мл) и гидразина гидрата (98%, 6,57 мл, 135,4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Осадок разделяли между дихлорметаном (250 мл) и 1н. гидроксидом натрия (250 мл), фазы сепарировали и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (6x250 мл). Объединенные органические слои высушивали на сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в метаноле (15 мл), рН раствора доводили до 5 добавлением метанольного раствора хлористого водорода, затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления диэтилового эфира (200 мл) суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 ч, осажденные кристаллы отделяли фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и высушивали до получения 4,11 г (90%) названного соединения в виде белого твердого вещества.
Ссылочный пример 2. Тригидрохлорид (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина.
a) трет-Бутиловый эфир 3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты.
Смесь 4-пиперидиндинопиперидина (А1бпс11) (2,0 г, 11,88 ммоль), (3-бромопропил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира [Еиг. 1. Меб. С11сш. СЫт. Т11сг. 37 (2002) 573-584] (3,96 г, 16,63 ммоль), диметилформамида (130 мл) и калия карбоната (1,64 г, 11,88 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в воде (150 мл), экстрагировали с дихлорметаном (3x150 мл), объединенные органические слои промывали рассолом (150 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии с применением Кизельгеля 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента и хлороформа:метанола:НН4ОН = 10:1:0,1 в качестве элюента до получения 2,27 г (59%) названного соединения в виде масла.
b) Тригидрохлорид 3-[1,4']бипепиридинил-1'-ил)пропиламина.
Смесь трет-бутилового эфира (3-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-пропил)карбаминовой кислоты (2,15 г, 6,6 ммоль), сухого диоксана (40 мл) и 6,5н. хлористого водорода в диоксане (22 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Очищенные кристаллы отделяли фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и высушивали до получения 2,03 г (92%) названного соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
Ссылочный пример 3. Дигидрохлорид транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина.
a) Транс-2-{1-[4-(Я-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанол.
Раствор транс-2-{1-[4-(М-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты метилового эфира [I. Меб. Сйет. 43 (2000) 1878-1885] (28,5 г, 105,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) охлаждали до -2°С, добавляли порциями лития алюминия гидрид (5,4 г, 142 ммоль) и перемешивали смесь при -2°С в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и гасили этилацетатом (15 мл), затем в смесь медленно добавляли рассол (43 мл) при 0°С. Осажденные соли фильтровали и отмывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок отделяли перекристаллизацией из диизопропилового эфира (100 мл) до получения 23,7 г (93%) названного соединения в виде белого порошка.
b) Этиловый эфир транс-2-(4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)метансульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору транс-2-{1-[4-(Ы-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил-этанола (15 г, 62 ммоль) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (5,7 мл, 73,4 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С раствор экстрагировали трехкратно водой. Органический раствор высушивали трехкратно над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом до получения 13,0 г (65%) названного соединения.
c) трет-Бутиловый эфир транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты.
Смесь метансульфоновой кислоты транс-2-(4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексил)этилового эфира (3,2 г, 10 ммоль), калия карбоната (1,4 г, 10 моль) и пирролидина (1,25 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (200 мл). Осажденные белые кристаллы отделяли фильтрацией и промывали водой до получения 1,9 г (64%) названного соединения.
б) транс-4-(2-Пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламин дигидрохлорид.
Названное соединение готовили из транс-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в соответствии со способом, описанным в ссылочном примере 2Ь.
Ссылочный пример 4. 4-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидин.
а) Диэтиловый эфир (4-цианобензил)фосфониевой кислоты.
Смесь 4-цианобензилбромида (41,8 г, 0,213 моль) и триэтилфосфита (42 мл, 0,244 моль) перемешивали во флаконе, оснащенном ловушкой Дина-Старка, при 150°С в течение 6 ч, затем реакционную смесь
- 11 015419 подвергали дистилляции под вакуумом до получения 52,2 г (97%) названного соединения.
b) 4-(1 -Бензилпиперидин-4-илиденметил)бензонитрил.
К перемешиваемой под аргоном смеси Ы-бензил-4-пиперидона (Л1бпс11) (26,0 г, 0,137 моль) и диэтилового эфира (4-цианобензил)фосфониевой кислоты (36,6 г, 0,1445 моль) в диметилформамиде (260 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 7,7 г, 0,195 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем по каплям добавляли этанол (10 мл) и полученную таким образом смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали с диэтиловым эфиром (3x300 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией с применением Кизельгеля 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) в качестве адсорбента, и η-гексана: этилацетата = 2:1 в качестве элюента до получения 34,65 г (87%) названного соединения в виде масла.
c) Этиловый эфир 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензимидной кислоты.
Смесь 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензонитрила (14 г, 48,6 ммоль), хлороформа (10 мл) и 6М хлористого водорода в этаноле (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, оставшееся твердое вещество последовательно растворяли в этаноле (400 мл) и концентрировали под вакуумом до получения 16,4 г (92,4%) названного соединения, которое применяли на следующих этапах без дальнейшей очистки.
б) 1-Бензил-4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензилиден]пиперидин.
К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензимидной кислоты этилового эфира (6,8 г, 18,3 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляли этилендиамин (2,45 мл, 36,6 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок последовательно растворяли в этаноле (100 мл) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии с испарительной колонной с применением Кизельгеля 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и хлороформа:метанола: ΝΗ4ΟΗ = 9:2:0,1 в качестве элюента до получения 2,7 г (44,6%) названного соединения.
е) 4-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-бензил]-пиперидин.
К перемешиваемому раствору 1-бензил-4-[4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензилиден]пиперидина (0,1 г, 0,3 ммоль) в этаноле (20 мл), добавляли муравьинокислый аммоний 90,19 г, 3 ммоль) и 10% Рб/С (20 мг) в смесь, нагреваемую с обратным холодильником в течение 8 ч. Катализатор отделяли фильтрацией и концентрировали фильтрат под вакуумом. Остающийся неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с применением окиси алюминия (150 меш, Л1бпс11) в качестве адсорбента и 10% метанола в хлороформе в качестве элюента до получения 68 мг (92%) названного соединения.
Ссылочный пример 5. 2-(4-Пиперидин-4-илметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
a) 2-[4-( 1-Бензилпиперидин-4-илиденметил)фенил] - 1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
Названное соединение готовили из этилового эфира 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензимидной кислоты и 1,2-диаминопропана в соответствии со способом, описанным в ссылочном примере 4б.
b) 2-(4-Пиперидин-4-илметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
Названное соединение готовили из 2-[4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)фенил]-1,4,5,6тетрагидропиримидина в соответствии со способом, описанном в ссылочном примере 4е.
Пример 1. Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8-фтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида.
a) 4'-Фторобифенил-2-иламин.
К перемешиваемому раствору 2-броманилина (1,72 г, 10,0 ммоль) в диглиме (30 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,13 г, 0,3 ммоль) и 2,0М водный раствор карбоната натрия (15 мл, 30,0 ммоль). В отдельном флаконе растворяли 4-фторфенилбороновую кислоту (2,23 г, 16,0 ммоль) в этаноле (8 мл) и смесь, содержащую 2-броманилин, добавляли к этому раствору бороновой кислоты. Полученную коричневую реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 6 ч, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии с испарительной колонной с применением Кизельгеля 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и п-гексан:этилацетата=2:1 в качестве элюента до получения, после перекристаллизации из этанола, 1,8 г (60%) названного соединения в виде белых кристаллов.
b) 3,4-Дихлор-№(4'-фторбифенил-2-ил)бензилсульфонамид.
К перемешиваемому раствору 4'-фторбифенил-2-иламина (2,17 г, 11,6 ммоль) и 4диметиламинопиридина (13 мг, 0,11 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли 3,4-дихлорбензилсульфонилхлорид (4,23 г, 17,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали. Осадок разделяли между хлороформом (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали хлороформом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт кристаллизовали из 2пропанола до получения 3,58 г (78%) названного соединения в виде белых кристаллов.
- 12 015419
с) Метиловый эфир [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8-фторо-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Ацетат натрия (370 мг, 4,5 ммоль) высушивали и 100 мл колбе с двумя горловинами при 150°С под вакуумом в течение 2 ч, затем добавляли ацетат палладия (100,8 мг, 0,45 ммоль), меди(П) ацетат гидрат (90,0 мг, 0,45 ммоль), 3,4-дихлор-№(4'-фторобифенил-2-ил)бензилсульфонамид (3,58 г, 9 ммоль), метилакрилат (2,32 г, 27 ммоль), 4А молекулярные сита (3,6 г) и диметилформамид (45 мл) и полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x30 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали путем хроматографии с испарительной колонной с применением Кизельгеля 60 (0,015-0,040 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и н-гексана: этилацетата=4:1 в качестве элюента до получения 1,91 г (44%) названного соединения в виде белых кристаллов.
б) [5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-8-фторо-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
К перемешиваемому раствору [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8-фторо-5,6-дигидрофенантридин6-ил]уксусной кислоты метилового эфира (0,48 г, 1 ммоль) в 1:1 смеси тетрагидрофурана и воды (30 мл) добавляли лития гидроксид моногидрат (105 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в смеси этилацетата (25 мл) и воды (25 мл) и подкисляли 1н. раствором гидрохлорида. Водную фазу сепарировали и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до получения 0,46 г (98%) названного соединения в виде белых кристаллов.
е) Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8-фторо-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№{2-[4(4,4-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил)ацетамид.
Раствор [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8-фторо-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты (210 мг, 0,45 ммоль), триэтиламина (0,07 мл, 1,5 ммоль) и гидрохлорида №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (0,19 мг, 0,5 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением гидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазо-2-ил)фенил]этиламина (ссылочный пример 2) (131 мг, 0,5 ммоль). Доводили рН реакционной смеси до 8 путем добавления триэтиламина и перемешивали полученную таким образом смесь при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол:NΗ4ОΗ=5:1:0.1) до получения 382 мг (75%) названного соединения в виде белых кристаллов. М8 (Ы) 638,1 (МН+).
Пример 2. Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№{2-[4(4,5 -дигидро -1 Н-имидазол-2 -ил) фенил] этил } ацетамида.
a) №Бифенил-2-ил-3,4-дихлорбензилсульфонамид.
Названное соединение готовили из 2-аминобифенила (А1бпс11) в соответствии со способом, описанным в примере1Ь.
b) Метиловый эфир [5-{3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из №бифенил-2-ил-3,4-дихлорбензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
c) [5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанном в примере 1б.
б) Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№{2-[4-(4,5дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил)ацетамида.
Названное соединение готовили из [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (ссылочный пример 2) в соответствии со способом, описанным в примере 1е. М8 (Ы) 620,5 (МН+).
Пример 3. 2-[5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№[2-(4-пиридин-4ил-пиперазин-1-ил)этил]ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и 2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)этиламин (ссылочный пример 1), в соответствии со способом, описанным в примере 1е. М8 (Ы) 637,3 (МН+).
Пример 4. транс-2-[5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№[4-(2-пиролидин-1-ил-этил)циклогексил]ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламина (ссылочный пример 4) в соответствии со способом, описанным в примере 1е. М8 (ΕΊ) 627,2 (МН+).
Пример 5. 2-[5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-1-(4-[4-(4,5-дигидро1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидин-1-ил}этанон.
- 13 015419
Названное соединение готовили из [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и 4-[4-(4.5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидина (ссылочный пример 6) в соответствии со способом. описанном в примере 1е. М8 (ЕЦ 674.3 (МН+).
Пример 6. 2-[5-(3.4-Дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]-1-{4-[4-(1.4.5.6тетрагидропиримидин-2-ил)бензил]пиперидин-1-ил}этанон.
Названное соединение готовили из [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и 2-(4-пиперидин-4-илметилфенил)-1.4.5.6-тетрагидропиримидина (ссылочный пример 7) в соответствии со способом. описанным в примере 1е. М8 (Е^ 688.3 (МН+).
Пример 7. №[2-(4-Цианофенил)этил]-2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин6-ил]ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и 4-(2-аминоэтил)бензонитрила [1. Ат. Скет. 8ос. 125 (2003) 75167517] в соответствии со способом. описанным в примере 1е. М8 (ЕЦ 577.2 (МН+).
Пример 8. №(4-[1.4']Бипиперидинил-1'-ил-фенил)-2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и 4-[1.4']бипиперидинил-1'-ил-фениламина |Л. Ме4. Скет. 46 (2003) 1803-1806] в соответствии со способом. описанным в примере 1е. М8 (ЕЦ 690.3 (МН+).
Пример 9. 2-[5-(3.4-Дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]-№[3-(4-пиридин-4ил-пиперазин-1-ил)пропил]ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и 2-(4-пиперидин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропиламин (ссылочный пример 8) в соответствии со способом. описанным в примере 1е. М8 (ЕЦ 651.2 (МН+).
Пример 10. №(3-[1.4']Бипиперидинил-1'-ил-пропил)-2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и тригидрохлорида (3-[1.4']бипиперидинил-1'-ил)пропиламина (ссылочный пример 3) в соответствии со способом. описанном в примере 1е. М8 (ЕЦ 655.68 (МН+).
Пример 11. 2-[5-(3.4-Дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]-№[2-(4-пиридин-2ил-пиперазин-1 -ил)этил] ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты (пример 2с) и тетрагидрохлорида 2-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)этиламина (ссылочный пример 5) в соответствии со способом. описанным в примере 1е. М8 (Е^ 637.3 (МН+).
Пример 12. Гидрохлорид 2-Г5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]-№ {[(пиперидин-4-илметил)карбамоил]метил}ацетамида.
a) Метиловый эфир {2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]- ацетиламино}уксусной кислоты.
Раствор [5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты (пример 2с) (225 мг. 0.5 ммоль). триэтиламина (0.14 мл. 1 ммоль) и НВТИ [О-бензотриазол-1-ил^Х.№.№тетраметилуроний гексафторфосфат] (208 мг. 0.55 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением глицинметилового эфира гидрохлорида (63 мг. 0.5 ммоль). Доводили рН реакционной смеси до 8 путем добавления триэтиламина. полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол:NΗ4ОΗ=15:1:0.1) до получения 248 мг (95%) названного соединения в виде белых кристаллов.
b) {2-[5-(3.4-Дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетиламино}уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира {2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6дигидрофенантридин-6-ил]ацетиламино}уксусной кислоты в соответствии со способом. описанном в примере 14.
c) трет-Бутиловый эфир 4-[(2-{2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетиламино }ацетиламино)метил] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение готовили из {2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6ил]ацетиламино}уксусной кислоты и трет-бутилового эфира 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом. описанном в примере 1е.
4) Гидрохлорид 2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]-№{[(пиперидин-
4-илметил) карбамоил] метил } ацетамида.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[(2-{2-[5-(3.4-дихлорбензилсульфонил)-5.6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетиламино}ацетиламино)метил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (140 мг. 0.2 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли 2.4М хлористый водород в этилацетате (4 мл. 9.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. затем разбавляли диэтиловым
- 14 015419 эфиром (25 мл). Осажденный продукт отделяли фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром до получения 127 мг (87%) названного соединения в виде белых кристаллов. М8 (Е^ 602,2 (МН+).
Пример 13. Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-[(2пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]ацетамида.
a) трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-{2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетиламино }ацетиламино)этил] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Названное соединение готовили из {2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил] ацетиламино }уксусной кислоты (пример 12Ь) и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1 карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1е.
b) Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-[(2-пиперидин-4-ил-этилкарбамоил)метил]ацетамида.
Названное соединение готовили из трет-бутилового эфира 4-[2-(2-{2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетиламино}ацетиламино)этил]пиперидин-1карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 126. М8 (Е^ 616,2 (МН+).
Пример 14. Гидрохлорид Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил)-2-[5-(толуол-4сульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида.
a) Ы-Бифенил-2-ил-4-метил-бензилсульфонамид
Названное соединение готовили из 2-аминобифенила (А16пс11) и 4-метилбензилсульфонилхлорида в соответствии со способом, описанном в примере 1Ь.
b) Метиловый эфир [5-(толуол-4-сульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из Ы-бифенил-2-ил-4-метилбензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
c) [5-(Толуол-4-сульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [5-(толуол-4-сульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 16.
6) Гидрохлорид Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(толуол-4-сульфонил)-
5,6-дигидрофенантридин-6-ил]адетамида.
Названное соединение готовили из [5-(толуол-4-сульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (ссылочный пример 2) в соответствии со способом, описанным в примере 1е. М8 (Е0 565,7 (МН+).
Пример 15. Гидрохлорид Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(2,4,6триметилбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида.
a) Ы-Бифенил-2-ил-2,4,4-метилбензилсульфонамид.
Названное соединение готовили из 2-аминобифенила (А16псБ) и 2,4,6-триметилбензилсульфонилхлорида в соответствии со способом, описанным в примере 1Ь.
b) Метиловый эфир [5-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из Ы-бифенил-2-ил-2,4,6-триметилбензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
c) [5-(2,4,6-Триметилбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [5-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)-5,6дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 16.
6) Ы-{2-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)-5,6дигидрофенантридин-6-ил]ацетамид.
Названное соединение готовили из [5-(2,4,6-триметилбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин6-ил]уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (ссылочный пример 2) в соответствии со способом, описанным в примере 1е.
Пример 16. Гидрохлорид Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(4-метоксибензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида.
a) Ы-Бифенил-2-ил-4-метоксибензилсульфонамид.
Названное соединение готовили из 2-аминобифенила (А16псБ) и 4-метоксибензилсульфонилхлорида в соответствии со способом, описанным в примере 1Ь.
b) Метиловый эфир [5-(4-метоксибензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из Ы-бифенил-2-ил-4-метоксибензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
c) [5-(4-Метоксибензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [5-(4-метоксибензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 16.
6) Г идрохлорид Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(4-метоксибензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида.
Названное соединение готовили из [5-(4-метоксибензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]
- 15 015419 уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (ссылочный пример 2) в соответствии со способом, описанным в примере 1е. М8 (ΕΙ) 581,6 (МН+).
Пример 17. Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин6-ил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида.
a) 2'-Метоксибифенил-2-иламин.
Названное соединение готовили из 2-метоксифенилбороновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1а.
b) 3,4-Дихлор-№(2'-метоксибифенил-2-ил)бензилсульфонамид.
Названное соединение готовили из 2'-метоксибифенил-2-иламина в соответствии со способом, описанным в примере 1Ь.
c) Метиловый эфир [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из 3,4-дихлор-№(2'-метоксибифенил-2-ил)бензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
ά) [5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-
5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1ά.
е) Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№ {2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида.
Данное соединение готовили из [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (ссылочный пример 2) в соответствии со способом, описанным в примере 1е.
Пример 18. Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10-дифтор-5,6-дигидрофенантридин6-ил]-№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида.
a) 2',4'-Дифторбифенил-2-иламин.
Названное соединение готовили из 2,4-дифторфенилбороновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1а.
b) 3,4-Дихлор-№(2',4'-дифторбифенил-2-ил)бензилсульфонамид.
Названное соединение готовили из 2',4'-дифторбифенил-2-иламина в соответствии со способом, описанным в примере 1Ь.
c) Метиловый эфир [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10-дифтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из 3,4-дихлор-№(2',4'-дифторбифенил-2-ил)бензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
ά) [5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-8,10-дифтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10дифтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1ά.
е) Гидрохлорид 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10-дифтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№ {2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида.
Данное соединение готовили из [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10-дифтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламина (ссылочный пример 2) в соответствии со способом, описанным в примере 1е. М8 (ΕΙ) 656,1 (МН+).
Пример 19. Гидрохлорид 2-[8-ацетил-5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил]-№{2-[4-(4,5 -дигидро -1 Н-имидазол-2 -ил) фенил] этил } ацетамида.
a) 4'-Ацетилбифенил-2-иламин.
Названное соединение готовили из 4-ацетилфенилбороновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1а.
b) N-(4'-Ацетилбифенил-2-ил)-3,4-дихлорбензилсульфонамид.
Названное соединение готовили из 4'-ацетилбифенил-2-иламина в соответствии со способом, описанным в примере 1Ь.
c) Метиловый эфир [8-ацетил-5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из №(4'-ацетилбифенил-2-ил)-3,4-дихлорбензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
ά) [8-Ацетил-5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [8-ацетил-5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-
5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1ά.
е) Гидрохлорид 2-[8-ацетил-5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-№{2[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида.
Данное соединение готовили из [8-ацетил-5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенан
- 16 015419 тридин-6-ил]уксусной кислоты и дигидрохлорида 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этиламин (ссылочный пример 2) в соответствии со способом, описанным в примере 1е. М8 (ΕΙ) 662,3 (МН+).
Пример 20. Ы-[2-(Карбамоилфенил)этил]-2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамид.
Раствор Ы-[2-(4-цианофенил)этил]-2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил]ацетамида (пример 7) (200 мг, 0,35 ммоль) в 9М хлористом водороде в этаноле (10 мл) оставляли на ночь при комнатной температуре, затем смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли карбонат аммония (335 мг, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол:ПН4ОН=5:1:0,1) до получения 113 мг (55%) названного соединения в виде белых кристаллов. М8 (ΕΙ) 594,1 (МН+).
Пример 21. транс-2-[5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-М[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил]ацетамид.
Раствор [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты (пример 17д) (0,163 г, 0,34 ммоль), триэтиламина (0,3 мл, 2,1 ммоль) и О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфата (ΗΒΤϋ) (0,152 г, 0,4 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламин (ссылочный пример 4) (0,09 г, 0,34 ммоль). Доводили рН реакционной смеси до 8 путем добавления триэтиламина, полученную таким образом смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом. Осадок обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), осажденные кристаллы отделяли фильтрацией, промывали водой и высушивали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с применением Кизельгеля 60 (0,040-0,063 мм) (Меток) в качестве адсорбента и хлороформа: метанола:NΗ4ОΗ=9:1:0,1 в качестве элюента. Продукт кристаллизовали диэтиловым эфиром до получения 0,135 г (60%) названного соединения. М8 (ΕΙ) 657,2 (МН+).
Пример 22. транс-2-[5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-8,10-диметокси-5,6-дигидрофенантридин-6ил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1 -илэтил)циклогексил]ацетамид.
a) 2',4'-Диметоксибифенил-2-иламин.
Названное соединение готовили из 2,4-диметоксифенилбороновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1а.
b) 3,4-Дихлор-Ы-(2',4'-диметоксибифенил-2-ил)бензилсульфонамид.
Названное соединение готовили из 2',4'-диметоксибифенил-2-иламина в соответствии со способом, описанным в примере 1Ь.
c) Метиловый эфир [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10-диметокси-5,6-дигидрофенантридин-6ил]уксусной кислоты.
Названное соединение готовили из 3,4-дихлор-Ы-(2',4'-диметоксибифенил-2-ил)бензилсульфонамида в соответствии со способом, описанным в примере 1с.
д) [5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-8,10-диметокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусная кислота.
Названное соединение готовили из метилового эфира [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10диметокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 1д.
е) Гидрохлорид 2-[5-(3,4-Дихлорбензилсульфонил)-8,10-диметокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]№{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида.
Названное соединение готовили из [5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10-диметокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]уксусной кислоты и дигидрохлорида транс-4-(2-пирролидин-1-ил-этил)циклогексиламин (ссылочный пример 4) в соответствии со способом, описанным в примере 21. М8 (ΕΙ)
687,2 (МН+).
Пример 23. Приготовление фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% активного ингредиента из формулы (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала,
5-15% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% магния стеарата, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7% ультра-амилопектина смешивали, затем гранулировали влажным гранулированием и прессовали в таблетки.
b) Драже, покрытые пленкой таблетки.
Таблетки, приготовленные способом, описанным выше, покрывали слоем, включающим пленку, растворяющуюся в кишечнике или в желудке, или сахаром и тальком. Драже полировали смесью пчелиного воска и воска карнаубы.
c) Капсулы.
0,01-50% активного ингредиента из формулы (I), 1-5% натрия лаурилсульфата, 15-50% крахмала, 15-50% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% магния стеарата смешивали, смесь пропускали через сито и заполняли в капсулы из твердого желатина.
д) Суспензии.
- 17 015419
Ингредиенты: 0,01-15% активного ингредиента из формулы (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0.2% нипагина (натрия метил-4-гидроксибензоата), 0,005-0,02% нипазола, 0,010,5% карбопола (полиакриловой кислоты), 0,1-5% 96% этанола, 0,1-15 вкусового агента, 20-70% сорбитола (70% водного раствора) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли карбопол маленькими порциями при энергичном смешивании и оставляли раствор на 10-12 ч. Затем добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбитола и, наконец, малиновый вкусовой агент в этаноле при перемешивании. К этому носителю добавляли активный ингредиент маленькими порциями и суспендировали с погруженным гомогенизатором. Окончательно суспензию доводили до желаемого конечного объема дистиллированной водой, пропускали сироп суспензии через перемалывающее коллоиды оборудование.
е) Суппозитории.
Для каждого суппозитория тщательно смешивали 0,01-15% активного ингредиента из формулы (I) и 1-20% лактозы, затем 50-95% адепса для суппозиториев (например, Айер§о1 4) плавили, охлаждали до 35°С и перемешивали со смесью активного ингредиента и лактозы в гомогенизаторе. Полученную смесь отливали в охлаждаемые формы.
ί) Композиции из лиофилизированного порошка для ампул.
Готовили 5% раствор маннитола или лактозы на бидистиллированной воде для инъекций и раствор фильтровали так, чтобы получить стерильный раствор. Также готовили 0,01-5% раствор активного ингредиента из формулы (I) на бидистиллированной воде для инъекций и этот раствор фильтровали так, чтобы получить стерильный раствор. Эти два раствора смешивали в асептических условиях, разливали порциями по 1 мл в ампулы, содержимое ампул лиофилизировали и ампулы запаивали под азотом. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед применением.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Антагонисты В1 рецептора брадикинина - производные фенантридина формулы (I)Я’Й*а) где Я1 является атомом водорода или С1-С4 алкильной группой;Я2 выбран из (1) атома водорода при условии, что Я1 и Я2 не могут быть одновременно атомом водорода; (2) -(СН2)п-ИЯаЯь; (3) -(СН2)п-СО-ИЯаЯь; (4) -(СН2)т-Х-9; (5) -СНЯс-ИЯаЯь; илиЯ1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν; где указанное кольцо при необходимости замещено -СО^Я'^1’. С1-С4 алкилом, 4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензилом или 4-(1,4,5,6тетрагидропиримидин-2-ил)бензилом;Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 являются независимо один от другого атомом водорода, атомом галогена, трифторметилом, С1 -С4 алкилом, С1 -С4 алкокси- или ацетильной группой;п является целым числом от 1 до 4;Яа и Яь являются атомом водорода, при необходимости замещенным С1 -С4 алкильной группой, или Яа, Яь и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое 4-7-членное кольцо, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν; где указанное кольцо при необходимости замещено 1-пиперидинильной, 2-пиперидинильной, 4пиперидинильной, 2-пиридильной или 4-пиридильной группой;Яс является метильной, гидроксиметильной, бензильной или фенильной группой;т является целым числом от 0 до 6;X является одинарной связью, О или 8;О является фенильной группой, при необходимости замещенной [1,4']-бипиперидинил-1'-ильной, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ильной, -(СН2)η-NН-(С=NН)-NН2 или -(СН2)т-(С=NН)-NН2 группой; или 4пиперидинильной группой, при необходимости замещенной 4-пиперидинильной группой; или С5-С7 циклоалкильной группой, не обязательно замещенной -(СИДт-МЯ/Я13 группой,- 18 015419 и их оптические антиподы, или рацематы, и/или соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 2. Соединения по п.1, выбранные из группы из гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8-фтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-{2-[4(4,5 -дигидро -1Н-имидазол-2 -ил) фенил] этил } ацетамида, гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-{2-[4-(4,5дигидро -1Н-имидазол-2-ил) фенил] этил } ацетамида,2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-[2-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)этил] ацетамида, транс -2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил] ацетамида,2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-1-{4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидин-1-ил}этанона,2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-1-{4-[4-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2 -ил) бензил] пиперидин-1-ил } этанона,Ы-(4-[1,4']-пиперидинил-1'-ил-фенил)-2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида,2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-[3-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропил] ацетамида, гидрохлорида Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(толуол-4-сульфонил)-5,6дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида, гидрохлорида Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(2,4,6триметилбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида, гидрохлорида Ы-{2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}-2-[5-(4метоксибензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]ацетамида, гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-{2[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида, гидрохлорида 2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-8,10-дифтор-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-{2[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)фенил]этил}ацетамида, гидрохлорида 2-[8-ацетил-5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-{2-[4(4,5 -дигидро -1 Н-имидазол-2 -ил) фенил] этил } ацетамида,Ы-[2-(4-карбамимидоилфенил)этил]-2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-5,6-дигидрофенантридин-6ил]ацетамида или транс-2-[5-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-10-метокси-5,6-дигидрофенантридин-6-ил]-Ы-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексил] ацетамида.
- 3. Способ приготовления соединений формулы (I) по п.1, включающий реакцию производного бороновой кислоты формулы (II) где значение В6 и В7 соответствует вышеописанному, с 2-броманилином формулы (III) ?“ΝΗ· (Ш) в присутствии катализатора, предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), до получения аминобифенил производного формулы (IV) где значение В6 и В7 соответствует определенному выше,- 19 015419 сульфонилированного с производным сульфохлорида формулы (V) где значение Я3, Я4 и Я5 соответствует определенному выше, и образованного сульфонамидного производного формулы (VI) где значение Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 соответствует определенному выше, подвергается реакции циклизации и полученное производное эфира фенантридина и уксусной кислоты формулы (VII) где значение Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 соответствует определенному выше, а Я является С1-С4 алкильной группой, гидролизуется в присутствии основания до получения фенантридинового производного уксусной кислоты формулы (VIII)Я6 (νπη где значение Я3, Я4, Я5, Я6 и Я7 соответствует определенному выше, затем последнее реагирует с аминовым производным формулы (IX)- 20 015419 л К1ΗΝ Хр!2 ж» где значение Я1 и Я2 соответствует вышеописанному.
- 4. Способ по п.1, включающий трансформацию соединений из формулы (I) в другие соединения формулы (I) путем введения новых заместителей и/или модификаций, или удаления существующих заместителей, и/или образования соли, и/или высвобождения соединения из солей.
- 5. Соединение формулы (IX), выбранное из группы дигидрохлорид транс-4-(2-пирролидин-1-илэтил)циклогексиламина, 4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)бензил]пиперидина, 2-(4-пиперидин-4илметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина.
- 6. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п.1, или его оптических антиподов, или рацематов, или фармацевтически пригодных солей, или гидратов, или сольватов и одного или более фармацевтически пригодных наполнителей.
- 7. Применение соединения формулы (I) по п.1, или его оптических антиподов, или рацематов, или фармацевтически пригодных солей, или гидратов, или сольватов для производства медикамента для профилактики и/или лечения состояния, требующего ингибирования рецептора брадикинина.
- 8. Применение по п.7, где рецептором брадикинина является В1 рецептор брадикинина.
- 9. Способ лечения и/или профилактики состояния, требующего ингибирования рецептора брадикинина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, или его оптических антиподов, или рацематов, или фармацевтически пригодных солей, или гидратов, или сольватов.
- 10. Способ по п.9, где рецептором брадикинина является В1 рецептор брадикинина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0501169A HU230518B1 (hu) | 2005-12-20 | 2005-12-20 | Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| PCT/HU2006/000120 WO2007072092A2 (en) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801549A1 EA200801549A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA015419B1 true EA015419B1 (ru) | 2011-08-30 |
Family
ID=89986469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801549A EA015419B1 (ru) | 2005-12-20 | 2006-12-19 | Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8034827B2 (ru) |
| EP (1) | EP1966142A2 (ru) |
| JP (1) | JP2009520013A (ru) |
| KR (1) | KR101027623B1 (ru) |
| CN (1) | CN101341125B (ru) |
| AU (1) | AU2006327896B2 (ru) |
| CA (1) | CA2632941C (ru) |
| EA (1) | EA015419B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20115216B (ru) |
| HU (1) | HU230518B1 (ru) |
| IL (1) | IL191601A0 (ru) |
| MX (1) | MX2008008200A (ru) |
| NO (1) | NO20083201L (ru) |
| NZ (1) | NZ568864A (ru) |
| TW (1) | TW200837058A (ru) |
| UA (1) | UA99707C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007072092A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200805295B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0600808A3 (en) | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2007360523A1 (en) * | 2007-10-27 | 2009-04-30 | Richter Gedeon Nyrt. | New non-peptide derivatives as bradykinin B1 antagonists |
| JP2012500800A (ja) * | 2008-08-21 | 2012-01-12 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | 神経因性疼痛の治療法 |
| CA2734859A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating cns disorders |
| TW202202495A (zh) | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物 |
| HUP2100338A1 (hu) | 2021-09-29 | 2023-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4529728A (en) * | 1983-01-13 | 1985-07-16 | Rhone-Poulenc Sante | 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity |
| WO2004054584A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Merck & Co., Inc. | Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin b1 antagonists |
| WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9913079D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| FR2822827B1 (fr) | 2001-03-28 | 2003-05-16 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| WO2002099388A2 (en) | 2001-06-07 | 2002-12-12 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine bradykinin antagonists |
| US7183281B2 (en) * | 2002-05-03 | 2007-02-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonylquinoxalone derivatives and related compounds as bradykinin antagonists |
| US6894061B2 (en) * | 2002-12-04 | 2005-05-17 | Wyeth | Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides |
| US20050020591A1 (en) * | 2002-12-13 | 2005-01-27 | Dai-Shi Su | 2-Quinoxalinone derivatives as bradykinin antagonists and novel compounds |
-
2005
- 2005-12-20 HU HU0501169A patent/HU230518B1/hu unknown
-
2006
- 2006-12-19 WO PCT/HU2006/000120 patent/WO2007072092A2/en active Application Filing
- 2006-12-19 US US12/158,606 patent/US8034827B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 KR KR1020087015459A patent/KR101027623B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 EP EP06831519A patent/EP1966142A2/en not_active Withdrawn
- 2006-12-19 AU AU2006327896A patent/AU2006327896B2/en not_active Ceased
- 2006-12-19 JP JP2008546648A patent/JP2009520013A/ja active Pending
- 2006-12-19 CA CA2632941A patent/CA2632941C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 UA UAA200809433A patent/UA99707C2/ru unknown
- 2006-12-19 MX MX2008008200A patent/MX2008008200A/es active IP Right Grant
- 2006-12-19 CN CN200680048197XA patent/CN101341125B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 NZ NZ568864A patent/NZ568864A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 EA EA200801549A patent/EA015419B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 GE GEAP200610820A patent/GEP20115216B/en unknown
-
2007
- 2007-03-09 TW TW096108271A patent/TW200837058A/zh unknown
-
2008
- 2008-05-21 IL IL191601A patent/IL191601A0/en unknown
- 2008-06-18 ZA ZA200805295A patent/ZA200805295B/xx unknown
- 2008-07-18 NO NO20083201A patent/NO20083201L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4529728A (en) * | 1983-01-13 | 1985-07-16 | Rhone-Poulenc Sante | 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity |
| WO2004054584A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Merck & Co., Inc. | Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin b1 antagonists |
| WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MARCEAU, F.: "A possible common pharmacophore in the non-peptide antagonists of the bradykinin B1 receptor" TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, ELSEVIER, HAYWARTH, GB, vol. 26, no. 3, March 2005 (2005-03), pages 116-118, XP004771633 ISSN: 0165-6147 Figure 1 * |
| MIURA, M. ET AL.: "Oxidative Cross-Coupling of N-(1,1'-biphenyl-2-yl)benzenesulfonamides or Benzoic and Naphthoic Acids with Alkenes Using a Palladium-Copper Catalyst System under Air" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 63, 1998, pages 5211-5215, XP002436259 cited in the application Abstract; tables 1 and 2: compounds 3-11; experimental section * |
| RANSOM, R.W. ET AL.: "Pharmacological characterization and radioligand binding properties of a high-affinity, nonpeptide, bradykinin B1 receptor antagonist" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, vol. 499, no. 1-2, 19 September 2004 (2004-09-19), pages 77-84, XP004567149 ISSN: 0014-2999 Figure 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0501169D0 (en) | 2006-02-28 |
| HUP0501169A3 (en) | 2008-03-28 |
| JP2009520013A (ja) | 2009-05-21 |
| ZA200805295B (en) | 2009-05-27 |
| US20090270411A1 (en) | 2009-10-29 |
| WO2007072092A2 (en) | 2007-06-28 |
| HU230518B1 (hu) | 2016-10-28 |
| US8034827B2 (en) | 2011-10-11 |
| GEP20115216B (en) | 2011-05-25 |
| WO2007072092A3 (en) | 2007-11-01 |
| HUP0501169A2 (en) | 2007-09-28 |
| NZ568864A (en) | 2011-07-29 |
| MX2008008200A (es) | 2008-11-14 |
| EA200801549A1 (ru) | 2008-10-30 |
| NO20083201L (no) | 2008-09-18 |
| CA2632941C (en) | 2012-05-08 |
| CA2632941A1 (en) | 2007-06-28 |
| TW200837058A (en) | 2008-09-16 |
| AU2006327896B2 (en) | 2012-05-31 |
| CN101341125B (zh) | 2012-10-10 |
| KR101027623B1 (ko) | 2011-04-06 |
| KR20080076971A (ko) | 2008-08-20 |
| CN101341125A (zh) | 2009-01-07 |
| IL191601A0 (en) | 2008-12-29 |
| AU2006327896A1 (en) | 2007-06-28 |
| UA99707C2 (en) | 2012-09-25 |
| EP1966142A2 (en) | 2008-09-10 |
| WO2007072092A8 (en) | 2008-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007310588B2 (en) | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists | |
| JP4589529B2 (ja) | Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| JP3989444B2 (ja) | 新規な化合物 | |
| JP4329382B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EA015419B1 (ru) | Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина | |
| EA018032B1 (ru) | Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая | |
| KR101321257B1 (ko) | 브라디키닌 길항물질인 신규 벤즈아미드 유도체 | |
| JP2000119271A (ja) | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 | |
| AU2006264651A1 (en) | G-protein coupled receptor agonists | |
| US5376666A (en) | Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl | |
| EP1445253A1 (en) | 4,4-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof | |
| US20100298299A1 (en) | non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists | |
| SK116394A3 (en) | Substituted phenylcarbamates and ureas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |