KR20080076971A - 브라디키닌 길항물질인 신규 페난트리딘 유도체 - Google Patents

브라디키닌 길항물질인 신규 페난트리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 페난트리딘 유도체, 및 그의 광학 대장체 또는 라세미체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물; 그의 제조방법; 그를 함유하는 약학적 조성물; 및 통증 및 염증 과정의 치료 또는 예방에서 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure 112008045730067-PCT00022
(I)
식 중에서,
R1 는 수소원자 또는 C1-C4 알킬 기이고; R2는 (1) 수소원자, 단 R1 및 R2가 동시에 수소원자일 수 없고; (2) -(CH2)n-NRaRb, (3) -(CH2)n-CO-NRaRb, (4) -(CH2VX-Q, (5) -CHRc-NRaRb 로부터 선택되며; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소원자와 합쳐져서 독립적으로 서로 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리이고; 상기 고리는 -CO-NRaRb, C1-C4 알킬, 4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일)-벤질 또는 4-(l, 4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-벤질에 의 해 경우에 따라 치환되며; R3, R4, R5, R6 및 R7는 수소원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 아세틸 기이며; n 는 1 내지 4의 정수이고; Ra 및 Rb 는 수소원자, 경우에 따라 치환된 C1-C4 알킬 기이거나, 또는 Ra, Rb 및 이들이 부착된 질소원자는 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족 4-7원 고리를 형성하고; 상기 고리는 1-피페리디닐, 2- 피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜 기에 의해 치환되며; Rc는 메틸, 히드록시메틸, 벤질 또는 페닐 기이고; m은 0 내지 6의 정수이고; X는 단일 결합, O 또는 S이며; Q는 [l,4']비피페리디닐-1'-일, 4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일, -(CH2)n-NH-(C=NH)-NH2 또는 -(CH2)m-(C=NH)-NH2 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐기이거나; 또는 4-피페리디닐 기에 의해 경우에 따라 치환된 4- 피페리디닐 기; 또는 -(CH2)m-NRaRb 기에 의해 경우에 따라 치환된 C5-C7 시클로알킬 기임.
페난트리딘 유도체, 브라디키닌 길항물질

Description

브라디키닌 길항물질인 신규 페난트리딘 유도체{NEW PHENANTHRIDINE DERIVATIVES AS BRADYKININ ANTAGONISTS}
본 발명은 통증 및 염증 과정의 치료 또는 예방에 유용한 화학식(I)의 신규 페나트리딘 유도체 및 그의 광학 대장체 또는 라세미체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에도 관한 것이다.
키닌은 혈장 및 말초 조직에서 조직 손상 또는 감염에 이어 칼리크레인 효소에 의한 키니노겐의 촉매적 분해에 의해 형성된 내생 펩티드이다. 키닌은 통증과 염증을 수반하는 병원생리학적 과정에 중요한 역할을 한다. 이들의 생물학적 작용은 B1 및 B2로 표시되는 2개의 G-단백질 커플링된 막 수용체에 의해 매개된다. B1 및 B2 수용체는 클로닝되었고[Biochem . Biophys . Res . Commun ., 184 (1992) 260-268 및 J. Biol . Chem ., 269 (1994) 21583-21586] 또 이들의 발현을 조절하는 메카니즘, 자가 유지성 및 신호 작용은 상당히 연구되어져 있다[Pharmacol . Rev ., 57 (2005) 27-77].
키닌, 브라디키닌(BK) 및 칼리딘(LysBK)의 제1 세트는 우선적으로 구성적으로 발현되어 급속하게 B2 수용체를 감도감소(desensitizing)하는 것을 통하여 작용 하며, 많은 조직에 분포되어 있다. 한편, 이들의 활성 카르복시펩티다아제 대사물질인 키닌, desArg9BK (DABK) 및 LysdesArg9BK (LysDABK)의 제2 세트는 비-병리적 조건하에서는 거의 발현되지 않는 유도성이고 감도감소시키지 않는 B1 수용체를 활성화시킨다. 일반적으로, B1 수용체는 다양한 성질의 손상(조직 외상, 감염 등) 이후에 즉시 나타난다. 이러한 B1 수용체 상향조절은 다양한 유형의 손상에 대한 조직의 초기반응 및 후기 반응에 중요한 역할을 하는 효소, 수용체, 오타코이드, 사이토카인 및 케모카인의 국소 공발현(결국 상향조절)을 포함하는 일반화된 반응의 일부인 것으로 보인다.
동물 모델에서, 만성 염증 질병에서 B2에서 B1으로의 작용의 우세성의 변화가 존재하는 것이 알려져 있다. B2 수용체는 염증 및 통증 반응의 급성기(acute phase)에 관여되는 반면에, B1 수용체는 상기 반응의 만성기에 관여한다. 염증 및 통증 전달에서 키닌 수용체의 관여는 브라디키닌 B1 수용체가 결핍된 마우스에 대한 연구의 결과에 의해 지지되었다. B1 수용체 결핍 마우스는 감각 기능에서 야생형 마우스와 상이하여서, 유독한 화학 자극 및 열 자극에 대하여 증가된 진통 임계성과 염증 부위에서 다형핵 백혈구 축적의 급격한 감소를 나타낸다[PNAS, 97 (2000) 8140-8145 및 Neuropharmacology 41 (2201) 1006-1012]. 또한 B1 수용체 결핍 마우스에서 가장 원초적인 발견은 감각에서 중앙 키닌 수용체의 역할에 대한 직접적인 증거로서, B1-수용체 녹아웃(knockout) 마우스에서 보인 통각감퇴가 척추에서 중앙 감각 감소에 부분적으로 기인한다는 것을 제시한다.
말초에서 B1 수용체의 기저 발현의 증거와 별도로 최근 들어 점점 많은 증거가 B1 수용체는 척추 및 일부 고급 구조를 비롯한 일부 뉴런 요소에서 중추적으로 구성적으로 발현됨을 보여준다. 이들 수용체의 기능은 불분명하지만 이들은 통증 전달 및 통각과민에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, B1 수용체 길항물질은 말초 부위를 통하여 뿐만 아니라 중앙 B1 수용체를 차단하면 진통제 효과의 폭넓은 스펙트럼을 갖는 것으로 통증을 경감하는데 유용한 것으로 믿어진다.[NeuroReport 11 (2000) 4003-4005; NeuroReport, 12 (2001) 2311-2313; Neuroscience 107 (2001) 665-673 및 Neuroscience Letters 294 (2000) 175-178].
과학적 데이터를 기초로 하여, 브라디키닌 수용체는 여러가지 방법으로 통증 및 통각과민의 매개에 관여한다. B1 수용체 길항물질은 다양한 작용 모드를 가질 수 있다. 이들은 (1) 감각 뉴런(마크로파아지, 피브로블라스트 또는 내피세포) 이외의 세포로부터 다른 내인성 발통물질(algogenic) 매개체 (프로스타글란딘, 사이토카인 및 산화질소)의 방출 억제를 통하여 감각 수용기(nociceptor)에 대한 간접적 (말초) 효과; 및 (2) B1 수용체(구성적으로)를 발현하는 유도될 수 있는 감각수용체에 대한 직접 (말초)효과;및 (3) 척추의 표재 척수후각(superficial dorsal horn) 통증과정에 대한 중추효과를 갖는다.
따라서 경구 활성 비펩티드 브라디키닌 B1 수용체 길항물질은 만성 염증 통증 치료에 강력한 치료제일 수 있었다.
발명의 요약
본 발명자는 브라디키닌 B1 수용체에 대한 높은 친화성 및 브라디키닌 B2 수용체에 대한 선택성을 갖는 페나트리딘 유도체류를 발견하였다. 선택성은 특히 화합물의 바람직하지 않은 부작용이 다소 현저할 때 특히 중요하다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 페나트리딘 유도체 및 그의 광학 대장체 또는 라세미체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112008045730067-PCT00001
식 중에서,
R1 는 수소원자 또는 C1-C4 알킬 기이고;
R2는 (1) 수소원자, 단 R1 및 R2가 동시에 수소원자일 수 없고; (2) -(CH2)n-NRaRb, (3) -(CH2)n-CO-NRaRb, (4) -(CH2VX-Q, (5) -CHRc-NRaRb 로부터 선택되며; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소원자와 합쳐져서 독립적으로 서로 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리이고; 상기 고 리는 -CO-NRaRb, C1-C4 알킬, 4-(4,5-디히드로-lH- 이미다졸-2-일)-벤질 또는 4-(l, 4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-벤질에 의해 경우에 따라 치환되며;
R3, R4, R5, R6 및 R7는 수소원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 아세틸 기이며;
n 는 1 내지 4의 정수이고;
Ra 및 Rb 는 수소원자, 경우에 따라 치환된 C1-C4 알킬 기이거나, 또는 Ra, Rb 및 이들이 부착된 질소원자는 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족 4-7원 고리를 형성하고; 상기 고리는 1-피페리디닐, 2- 피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜 기에 의해 치환되며;
Rc는 메틸, 히드록시메틸, 벤질 또는 페닐 기이고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
X는 단일 결합, O 또는 S이며;
Q는 [l,4']비피페리디닐-1'-일, 4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일, -(CH2)n-NH-(C=NH)-NH2 또는 -(CH2)m-(C=NH)-NH2 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐기이거나; 또는 4-피페리디닐 기에 의해 경우에 따라 치환된 4- 피페리디닐 기; 또는 -(CH2)m-NRaRb 기에 의해 경우에 따라 치환된 C5-C7 시클로알킬 기임.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 광학 대장체 또는 라세미체 또는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 화합물의 합성, 이들 화합물을 함유하는 의약의 화학적 및 약학적 제조뿐만 아니라 본 발명의 화학식(I)의 화합물 유효량을 그대로 또는 의약으로서 사람을 비롯한 치료할 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 화합물의 치료방법이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 브라디키닌 B1 수용체 길항물질 페나트리딘 유도체에 관한 것이다:
Figure 112008045730067-PCT00002
(I)
식 중에서,
R1 는 수소원자 또는 C1-C4 알킬 기이고;
R2는 (1) 수소원자, 단 R1 및 R2가 동시에 수소원자일 수 없고; (2) -(CH2)n-NRaRb, (3) -(CH2)n-CO-NRaRb, (4) -(CH2VX-Q, (5) -CHRc-NRaRb 로부터 선택되며; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소원자와 합쳐져서 독립적으로 서로 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리이고; 상기 고리는 -CO-NRaRb, C1-C4 알킬, 4-(4,5-디히드로-lH- 이미다졸-2-일)-벤질 또는 4-(l, 4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-벤질에 의해 경우에 따라 치환되며;
R3, R4, R5, R6 및 R7는 수소원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 아세틸 기이며;
n 는 1 내지 4의 정수이고;
Ra 및 Rb 는 수소원자, 경우에 따라 치환된 C1-C4 알킬 기이거나, 또는 Ra, Rb 및 이들이 부착된 질소원자는 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족 4-7원 고리를 형성하고; 상기 고리는 1-피페리디닐, 2- 피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜 기에 의해 치환되며;
Rc는 메틸, 히드록시메틸, 벤질 또는 페닐 기이고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
X는 단일 결합, O 또는 S이며;
Q는 [l,4']비피페리디닐-1'-일, 4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일, -(CH2)n-NH-(C=NH)-NH2 또는 -(CH2)m-(C=NH)-NH2 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐기이거나; 또는 4-피페리디닐 기에 의해 경우에 따라 치환된 4-피페리디닐 기; 또는 -(CH2)m-NRaRb 기에 의해 경우에 따라 치환된 C5-C7 시클로알킬 기임.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 광학 대장체 또는 라세미체 또는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식(I)의 화합물의 합성, 이들 화합물을 함유하는 의약의 화학적 및 약학적 제조뿐만 아니라 본 발명의 화학식(I)의 화합물 유효량을 그대로 또는 의약으로서 사람을 비롯한 치료할 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 화합물의 치료방법이다.
용어 "할로겐" 치환기는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 본 발명에서 사용된 용어 C1-C4 알킬기는 메틸, 에틸, n- 및 이소프로필 및 상이한 부틸기를 의미한다. 이들 C1-C4 알킬기는 C1-C4 알콕시기 및 C1-C4 알콕시카르보닐기에 존재할 수 있다.
Ra 및 Rb의 의미에서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 예컨대 피페리딘, 피롤리 딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 일 수 있다.
Ra 및 Rb의 의미에서 C1-C4 알킬기는 예컨대 4-피페리디닐, 1-피롤리디닐 또는 피페라지닐기에 의해 치환될 수 있다.
R1 및 R2의 의미에서 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족 4-7원 고리는 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 일 수 있다.
본 발명은 산 또는 염기에 의해 형성된 화학식(I)의 화합물의 염에도 관한 것이다.
산 부가염의 형성을 위해서는 유기 또는 무기 산이 사용될 수 있다. 적합한 무기 산은 예컨대 염산, 황산 및 인산일 수 있다. 일가 유기 산의 대표예는 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 및 상이한 부티르산, 발레르산 및 카프르산일 수 있다. 이가 유기 산의 대표예는 예컨대 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산 및 숙신산일 수 있다. 다른 유기 산은 히드록시산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 또는 방향족 카르복시산, 예컨대 벤조산 또는 살리실산 뿐만 아니라 지방족 및 방향족 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산이 사용될 수 있다. 특히 유용한 부가염은 산 성분 자체가 투여량에서 치료 효과를 갖지 않거나 또는 활성성분의 효과에 나쁜 영향을 갖지 않는 것이다. 이들 산 부가염은 약학적으로 허용되는 산 부가염이다. 약학적으로 허용되는 산 부가염에 속하지 않는 산 부가염이 본 발명에 포함되는 이유는 소정 경우에 이들이 소망하는 화합물의 정제 및 단리에서 유용할 수 있기 때문이다.
염기에 의해 형성된 염 중에서 중요한 것은 알칼리금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 뿐만 아니라 암모니아 또는 유기 아민에 의해 형성된 염이다. 후술한 염기는 다른 치환기, 예컨대 히드록시 또는 아미노 기를 가질 수 있으며, 생성물의 용해도 및 취급성에 영향을 줄 수 있다. 염기에 의해 형성된 염은 약학적으로 허용되는 염기 부가염이다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)의 화합물은, 하기 화학식(II)의 보론산 유도체를 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 존재하에서, 하기 화학식(III)의 2-브로모아닐린과 반응시켜 얻어진 하기 화학식(IV)의 아미노-비페닐 유도체를 하기 화학식(V)의 설포클로라이드 유도체를 사용하여 설포닐화시킨 다음 형성된 하기 화학식(VI)의 설폰아미드 유도체를 문헌[J. Org. Chem. 63 (1998) 5211-5215]에 기재된 방법에 따라 고리화 반응처리시키고 또 얻어진 하기 화학식(VII)의 페난트리딘 아세트산 에스테르 유도체를 염기 존재하에서 하에서 가수분해하여 하기 화학식(VIII)의 페나트리딘 아세트산 유도체를 얻은 다음, 이것을 하기 화학식(IX)의 아민 유도체와 반응시켜 화학식(I)의 페난트리딘 유도체를 얻으며, 이 경우 신규 치환에 의해 및/또는 기존의 것을 변형 또는 제거하는 것에 의해, 및/또는 염 형성 및/또는 염으로부터 화합물을 방출시키는 것에 의해 다른 화학식(I)의 화합물로 변환시키는 것에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112008045730067-PCT00003
식 중에서, R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같음.
Figure 112008045730067-PCT00004
Figure 112008045730067-PCT00005
식 중에서, R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같음.
Figure 112008045730067-PCT00006
식 중에서, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같음.
Figure 112008045730067-PCT00007
식 중에서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음.
Figure 112008045730067-PCT00008
식 중에서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고 또 R은 C1-C4 알킬 기임.
Figure 112008045730067-PCT00009
식 중에서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음.
Figure 112008045730067-PCT00010
식 중에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음.
설포닐 반응은 바람직하게는 적합한 용매 중, 바람직하게는 염기 존재하에서 실시된다. 이 반응에 이어 박층 크로마토그래피를 실시한다. 필요한 반응 시간은 6-20 시간이다. 반응 혼합물의 가공은 상이한 방법으로 실시할 수 있다.
a) 반응 혼합물을 농축시키고 그 생성물을 결정화 또는 추출에 의해 단리한다. 조 생성물이 충분히 순수하지 않으면, 컬럼 크로마토그래피는 Kieselgel 60을 흡착제로 사용하고 상이한 용매 계, 예컨대 n-헥산/에틸아세테이트, 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 또는 클로로포름/아세톤을 용리액으로 사용하 여 정상 상으로 실시하거나, 또는 YMC-Pack ODS-AQ 형 팩킹(YMC 제조) 및 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 용리액으로 사용하여 역상으로 실시한다.
b) 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 그 생성물을 여과 또는 추출에 의해 단리한다. 조 생성물을 결정화하거나 또는 상술한 바와 같이 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
아미드 결합 형성은 화학식(VIII)의 카르복시산으로부터 활성 유도체를 제조한 다음 염기 존재하에서 화학식(IX)의 아민과 반응시키는 것에 의해 실시한다.
카르복시산을 활성 유도체로 변형하는 것은 그자리에서 적합한 용매(예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 염소화된 탄화수소 또는 탄화수소) 중에서 아미드 결합 형성 동안 실시된다. 활성 유도체는 산 클로라이드(예컨대 카르복시산과 염화티오닐로부터 제조), 혼합된 무수물(예컨대 염기, 예컨대 트리에틸아민 존재하에서 카르복시산과 이소부틸 클로로포르메이트로부터 제조), 활성 에스테르(예컨대 염기, 예컨대 트리에틸아민 존재하에서 카르복시산과 히드록시벤즈트리아졸(HOBt) 및 디시클로헥실-카르보디이미드(DCC) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)로부터 제조), 산 아지드(예컨대 카르복시산 히드라지드로부터 제조)일 수 있다. 활성 유도체는 0℃ 내지 실온의 온도에서 제조할 수 있다. 적합한 화학식(IX)의 아민은 아민의 방출에 필요한 염기, 예컨대 트리에틸아민 존재하에서 염기로서 또는 무기산과의 염으로서 얻어진 용액 또는 현탁액에 부가된다. 축합 반응에 이어 박층 크로마토그래피를 실시한다. 필요한 반응 시간은 6-20 시간이다. 반응 혼합물의 가공은 상이한 방법으로 실시할 수 있다.
반응 혼합물이 현탁액이면, 석출물을 여과하고, 물 및/또는 무기 용매로 세척한 다음 적합한 용매로부터 재결정화하여 순수한 생성물을 얻는다. 결정화가 순수한 생성물을 초래하지 않으면, 그것을 정제하기 위해 컬럼 크로마토그래피를 실시할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피는 Kieselgel 60을 흡착제로 사용하고 상이한 용매 계, 예컨대 톨루엔/메탄올, 클로로포름/메탄올 또는 톨루엔/아세톤을 용리액으로 사용하여 정상 상으로 실시하거나, 또는 YMC-Pack ODS-AQ 형 팩킹(YMC 제조) 및 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산을 용리액으로 사용하여 역상으로 실시한다. 반응 혼합물이 아미드 결합 형성 반응의 말기에 용액이면, 농축하고, 그 잔류물을 결정화하거나 또는 적합한 유기 용매로 추출하며 소정 경우에 상술한 바와 같은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 생성물의 구조는 IR, NMR 및 질량 분광계로 측정한다.
얻어진 화학식(I)의 아미드 유도체는 제조 방법과 독립적으로 다른 치환기를 도입하거나 및/또는 기존의 것을 변형하거나 및/또는 제거하는 것에 의해 다른 화학식(I)의 화합물로 변형될 수 있고, 및/또는 산에 의한 염을 형성하고 및/또는 얻어진 산 부가염으로부터 염기 처리에 의해 화학식(I)의 벤즈아미드 유도체를 방출하거나 및/또는 화학식(I)의 유리 설폰아미드 유도체를 염기 처리에 의해 염으로 변형시킬 수 있다.
화학식(II)의 보론산 및 화학식(V)의 염화 설포닐은 시중에서 구입할 수 있다. 화학식(IX)이 아민 대부분은 상이한 공지 방법으로 합성될 수 있다. 화학식(IX)의 일부 신규 아민의 합성은 실시예에 기재되어 있다. 이하의 과정을 따라서 화학식(IX)의 다른 아민도 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물은 그대로 사용되거나 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 이들 조성물(약물)은 고체, 액체 또는 반액체 형태 및 약학적 첨가제 및 보조 물질이 부가될 수 있으며, 담체, 부형제, 희석제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, pH 및 삼투압 영향제, 향미제 또는 방향제 뿐만 아니라 배합물 촉진 또는 배합물 제공 첨가제가 흔히 사용된다.
치료 효과를 발휘하기 위하여 필요한 투여량은 다양한 범위내일 수 있고 또 특별한 경우에서 치료할 환자의 질병의 단계, 상태, 및 체중뿐만 아니라 활성성분에 대한 환자의 감도, 투여 경로 및 매일 투여 회수에 따라서 개인의 필요에 맞게 할 수 있다. 사용되는 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 환자에 대해 잘 알고 있는 주치의에 의해 안전하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 활성성분을 함유하는 약학적 조성물은 보통 단일 투여 단위에서 0.01 내지 100 mg의 활성성분을 함유한다. 일부 조성물에서는 상기 정의한 상한 또는 하한을 초과한 활성성분 양도 물론 사용가능하다.
약학적 조성물의 고체 형태는 예컨대 정제, 드라제, 캡슐, 알약 또는 주사약 제조에 유용한 동결건조된 분말 앰플일 수 있다. 액체 조성물은 주사가능하고 주입가능한 조성물, 액체 의약, 팩킹 액체 및 드롭이다. 반액체 조성물은 연고, 발삼, 크림, 세이킹 크림 및 좌약이다.
간단한 투여를 위해, 약학적 조성물이 1회, 또는 몇 회 또는 그의 절반, 1/3 또는 1/4로 투여할 활성성분의 양을 함유하는 단위 투여량을 포함하는 것이 적합하다. 이러한 투여 단위는 예컨대 소망하는 활성성분을 정확하게 투여하기 위해 정제를 반으로 나누거나 1부분으로 나누는 것을 촉진하는 홈을 갖게 분말화될 수 있다.
정제는 활성성분 함량이 위를 통과한 후에 방출되도록 산 용해성 층으로 코팅될 수 있다. 유사한 효과는 활성성분을 캡슐화하는 것에 의해 달성될 수 있다.
경구 투여용 약학적 조성물은 예컨대 락토오스 또는 녹말을 부형제, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀루로오스, 폴리비닐 피롤리딘 또는 녹말 페이스트를 결합제로서 또는 과립화제로서 함유한다. 감자 녹말 미세결정성 셀룰로오스는 붕해제로서 부가되지만, 울트라아밀로펙틴 또는 포름알데히드 카제인이 사용될 수 있다. 활석, 콜로이드성 규산, 스테아린, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘이 항접착제 및 윤활제로서 사용될 수 있다.
정제는 습윤 과립화에 이어 압착에 의해 제조될 수 있다. 혼합된 활성성분 및 부형제 뿐만 아니라 붕해제는 적합한 장치 중에서 결합제의 수성, 알코올성 또는 수성 알코올성 용액으로 과립화된 다음 과립물을 건조한다. 다른 붕해제, 윤활제 및 항접착제는 건조된 과립에 부가되며 그 혼합물을 압축하여 정제화한다. 이 경우 정제는 투여를 용이하게 하기 위해 반으로 나누는 홈을 갖게 제조된다.
정제는 활성성분 및 적합한 보조제의 혼합물을 압축함으로써 직접 제조할 수 있다. 이 경우, 정제는 약학적 과정에 흔히 사용되는 첨가제, 예컨대 안정화제, 향미제, 착색제, 당, 셀룰로오스 유도체(메틸- 또는 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰오스 등), 폴리비닐 피롤리돈, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 식품 착색제, 식품 레이스, 방향제, 산화철 안료 등을 사용함으로써 코팅될 수 있다. 캡슐의 경우, 활성성분과 보조제의 혼합물은 캡슐에 충전된다.
액체 및 경구 조성물, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭서는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착색제 및 향미제를 사용하여 제조할 수 있다.
직장 투여를 위해, 조성물은 좌약 또는 관장약으로 제제화된다. 좌약은 활성성분 이외에 담체를 함유할 수 있고, 소위 아뎁스 프로(adeps pro) 좌약이라 칭한다. 담체는 식뭉 오일, 예컨대 수소화된 식물 오일, C12-C18 지방산의 트리글리세리드 (바람직하게는 담체는 상품명 Witepsol로 시판됨)일 수 있다. 활성성분은 용융된 아뎁스 프로 좌약과 균일하게 혼합되어 좌약으로 성형된다.
비경구 투여를 위해 조성물은 주사액으로 제제화될 수 있다. 주사액을 제조하기 위해, 활성 성분을 이 경우에는 용해화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄-모노라우레이트, -모노올레에이트 또는 모노스테아레이트 (Tween 20, Tween 60, Tween 80) 존재하에서, 희석 수 및/또는 상이한 유기 용매, 예컨대 글리콜에테르에 용해시킨다. 주사액은 보존제, 예컨대 에틸디아미노 테트라아세테이트와 같은 상이한 보조제 뿐만 아니라 pH 조절제 및 완충제를 함유할 수 있고 또 소정 경우에서 국소 마취제, 예컨대 리도카인을 함유할 수 있다. 본 발명의 활성성분을 함유하는 주사액은 앰플에 충전되기 전에 여과되며 충전후 멸균된다.
활성성분이 흡습성이면, 이것은 동결건조에 의해 안정화될 수 있다.
브라디키닌 B1 수용체 길항물질은 예컨대 국제 특허출원 WO200075107호, WO 02076964호, WO 04054584호, WO 02099388호 및 WO 05004810호에 기재되어 있다.
용도
본 발명의 화합물은 브라디키닌 수용체 길항물질, 특히 선택적 브라디키닌 B 1 수용체 길항물질이므로, 통증 및 염증과정의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 화합물은 만성 통증, 특히 염증 통증, 통각과민, 뼈 및 관절 통증(관절염), 반복적인 운동 통증, 근근막통증 (근육 손상, 섬유근통), 내장통증 (궤양성 대장염, 췌장염, 방광염, 포도막염), 수술 통증(일반 외과수술, 산부과학적), 수술후 통증(외과 수술후 통증 증후군), 외상후 통증(예컨대 염좌 또는 골절), 신경통증(포진후 신경통, 신경 손상, 환지통, 홑신경병증, 다신경병증) 치과 통증 및 암 통증을 비롯한 통증 치료에 효과적일 수 있다. 또한 협심증, 월경, 당뇨병성 혈관병증, 포스트 모세관 내성 또는 체도염과 관련된 당뇨병 증상 (예컨대 고혈당증, 이뇨, 단백우레아 및 증가된 니트리트 및 칼리크레인 뇨 배설), 당뇨병증 통각과민과 관련된 통증 치료를 위해서도 사용될 수 있다. 또한 상기 화합물은 혈관부종, 아테롬성동맥경화, 패혈증 쇼크 등의 치료에서 항혈액량감소증 및/또는 항-고혈압제로서 및 패혈증 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 위장관 또는 자궁의 연축 치료를 위해 평활근 이완제로서 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 부가적으로 염증성 피부 질환, 예컨대 건선 및 여드름의 치료, 및 화상 및 일광화상(UV-홍반 및 통증)과 같은 피부 손상치료에도 사용될 수 있다. 상기 화합물은 다양한 기원의 염증 통증(예컨대 류마티스성 관절염, 류마티스성 질환, 건초염, 간 질환, 자극성 장 증후군, 염증성 장 질환, 크론씨 질병, 신장염, 알레르기성 비염, 혈관운동성 비염, 포도막 염, 질염), 알레르기를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 염증성 기도 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡기 스트레스 증후군, 기관지염, 폐렴, 천식을 치료하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다. 이들은 천식에서 기도 과민반응을 제어, 제한 또는 역전시키기 위해, 고유 및 외부 천식, 예컨대 알레르기성 천식(아토피성 또는 비아토피성), 직업성 천식, 바이러스성 또는 세균성 악화된 천식, 기타 비알레르기성 천식, "씩씩거리는 유아 증후군" 뿐만 아니라 운동 유도된 기관지수축을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 알루미늄 침착증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첨모탈락증, 철침착증, 규소폐증, 연초중독증 및 면폐증과 같은 진폐증에 대하여 효과적일 수 있다. 부가적으로, 이들은 일부 신경 장애, 예컨대 다발경화증, 알츠하이머 질환, 간질, 뇌부종, 군발성 두통 및 편두통을 비롯한 두통에서 예방적 및 급성 용도로 뿐만 아니라 뇌손상에 효과적일 수 있다.
생물학적 평가
세포 발현 재조합 인간 B1 및 B2 수용체에서 플레이트 리더 형광측도계를 이용하여 세포질 칼슘 이온 농도를 측정함으로써 시험관내에서 B1 및 B2 수용체에서 길항물질 효능의 평가
세포 배양
재조합 인간 B1을 안정하게 발현하는 CHO (중국 햄스터 난소)(CHO-B1, Eurosceen) 또는 B2를 안정하게 발현하는 CHO(CHO-B2, Perkin Elmer 제조)는 10% 우태아 혈청(FCS), 100 U/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신, 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B, 최소 필수 배지 이글(MEM), 비필수 아미노산 용액, 600 ㎍/ml G418, 1% 피루베이트 (B2 세포주의 경우)를 함유하는 듈베코 변성 이글 배지(DMEM)에서 배양하였다. 세포를 37℃, 습한 배양기 중, 5% CO2/95% 공기 분위기하에 두고 일주일에 3회 1:4로 통과시켰다. 세포를 표준 96-웰 마이크로플레이트상에서 1.5 - 2.5 x 104 세포/웰로 플레이팅하고, 세포질 칼슘 이온 농도([Ca2 +]i)의 측정은 세포 플레이팅 이후에 1-2일에 실시하였다.
세포질 칼슘 농도의 형광 측정
[Ca2 +]i 의 측정은 인간 B1 및 B2 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-B1 및 CHO-B2 세포 상에서 실시하였다. 세포를 표준 96-웰 마이크로플레이트에서 생장시키고 측정하기 전에 형광 Ca2 + -민감성 염료, 플루오-4/AM (2 μM)을 로딩하였다: 칼슘 배지를 제거한 후 염료를 세포에 부가하고(에세이 완충액에 용해: 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2mM CaCl2, 10 mM HEPES, 20 mM D-글루코오스, 2 mM 프로베네시드, 100㎕/웰) 또 세포를 37℃의 습한 배양기중, 5% CO2/95% 공기 분위기하에서 40-120분간 배양하였다. 염료 로딩을 중지시키기 위하여, 세포를 에세이 완충액으로 2회 세척하였다. 세척한 후, 다양한 농도의 시험 화합물(DMSO 스톡 용액으로부터 세포외 배지에서 희석, 최종 DMSO 농도는 <0.1%였음) 또는 완충액을 실험 조건에 따라 각 웰에 부가하였다. 37℃에서 20-25분간 배양한 후, 기저선 및 작용물질-발생된 [Ca2 +]i 의 변화를 컬럼별로 플레이트 리더 형광계(Fluoroskan Ascent, Labsystems 제조)로써 측정하였다. 방출의 여기 및 검출은 플레이트의 바닥으로부터 실시하였다. 플루오로-4에 사용된 필터: 여기 필터 - 485 nm, 방출 필터 - 538 nm. 전체 측정 과정은 37℃에서 실시하였고 커스텀 소프트웨어에 의해 제어하였다. 시험 화합물의 억제 효능은 작용물질-발생된 [Ca2 +]i 증가 감소를 상이한 농도의 화합물 존재하에서 측정함으로써 평가하였다. 작용물질은 CHO-B1의 경우 LysDABK이었고 또 CHO-B2 세포의 경우 브라디키닌이었다. 작용물질은 EC80 농도로 적용되었고, EC80 값은 매일 투여된 투여량-반응 곡선으로부터 유도하였다. 형광 데이터는 ΔF/F (기저선에 기준화된 형광 변화)로서 표현하였다. 단일 플레이트에서 모든 치료는 복수의 웰에서 측정하였다. 모든 웰로부터 동일 치료로써 얻은 데이터를 평균하고 그 평균값을 분석에 이용하였다. 단일 농도 점에서 화합물의 억제 효능은 대조용 작용물질 반응의 억제%로서 나타내었다. 시그모이달 농도-억제 곡선을 데이터에 맞추고(적어도 3회의 독립적인 실험으로 유도됨) 또 IC50 값은 화합물에 의해 유발된 최대 억제의 1/2을 생성하는 농도로서 측정하였다.
표 1에는 상기 시험에서 측정된 가장 효과적인 본 발명의 화합물 및 조사된 참고 화합물의 일부를 수록하였다.
Figure 112008045730067-PCT00011
참고 화합물은 다음과 같다:
70002460: 4- {2-[(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-5- {[4-/(4-<l-메틸-에틸>-1 - 피페라지닐)-카르보닐/-1-피페리디닐]-설포닐}-벤조일}-모르폴 린
[특허번호 WO200075107]
70003770: (±)-N-[l-(4-아미노메틸-벤질)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일- 에틸]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-3-페닐-프로피온아미드
[특허번호 WO02076964]
70004287: 2-[l-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-3-옥소-l,2,3,4-테트라히드로퀴 노옥살린-2(R)-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일)- 페닐]-에틸}-아세트아미드 [특허번호 WO04054584]
70004387: (±)-N-[4-(l,4'-비피페리딘)-l'-일-페닐]-N'-[2,3- 디히드로-5-(4-메틸- 페닐)-2-옥소-l-프로필-lH-l,4-벤조디아제 핀-3-일]-우레아
[특허번호 WO02099388]
수용체 결합 에세이
1. 인간 재조합 브라디키닌 B1 수용체 결합
결합 에세이는 Euroscreen Technical Data Sheet (Cat. No.: ES-091)에 따라서 인간의 재조합 브라디키닌 수용체(CHO 세포에서 발현) 상에서 실시하였다. 20 ㎍ 단백질/튜브를 방사성리간드로서 [3,4-프롤릴-3,4-3H(N)]-[Des-Arg10] 칼리딘과 함께 배양하였다. 비 특이적 결합은 10 μM Lys-des-Arg9-브라디키닌 존재하에서 결정하였다. 최종 배양 부피는 250 ㎕ 이었다. 샘플을 25℃에서 15분간 배양한 다음 0.5 % PEI에서 1시간 이상 동안 예비침지된 GF/B 필터를 통하여 급속하게 진공 여과하였다. 방사능활성은 액체 신틸레이션 분광계에 의해 측정하였다.
표 2에는 상기 시험에서 측정된 가장 효과적인 본 발명의 화합물 및 조사된 참고 화합물의 일부를 수록하였다.
Figure 112008045730067-PCT00012
참고 화합물은 다음과 같다:
70002460: 4-{2-[(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-5-{[4-/(4-<l-메틸-에틸>-1-피 페라지닐)-카르보닐/-1-피페리디닐]-설포닐}-벤조일}-모르폴린
[특허번호 WO 200075107]
70003770: (±)-N-[l-(4-아미노메틸-벤질)-2-옥소-2-피롤리딘-l-일-에틸]-3- (나프탈렌-2-설포닐아미노)-3-페닐-프로피온아미드
[특허번호 WO02076964]
70004287: 2-[l-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-3-옥소-l,2,3,4-테트라히드로퀴 노옥살린-2(R)-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일)- 페닐]-에틸}-아세트아미드
[특허번호 WO04054584]
70004387: (±)-N-[4-(l ,4'-비피페리딘)-l'-일-페닐]-N'-[2,3-디히드로-5- (4-메틸-페닐)-2-옥소-l-프로필-lH-l,4-벤조디아제핀-3-일]-우 레아
[특허번호 WO02099388]
2. 인간 재조합 브라디키닌 B2 수용체 결합
결합 에세이는 Receptor Biology Technical Data Sheet (Cat. No.: RBHB2M)에 따라서 최소의 변형을 가하여 인간의 재조합 브라디키닌 수용체(CHO 세포에서 발현) 상에서 실시하였다. 8.4 ㎍ 단백질/튜브를 방사성리간드로서 [2,3-프롤릴-3,4-3H(N)]-브라디키닌과 함께 배양하였다. 비 특이적 결합은 5 μM 브라디키닌 존재하에서 결정하였다. 최종 배양 부피는 200 ㎕ 이었다. 샘플을 +4℃에서 90분간 배양한 다음 0.5 % PEI에서 1시간 이상 동안 예비침지된 GF/B 필터를 통하여 급속하게 진공 여과하였다. 방사능활성은 액체 신틸레이션 분광계에 의해 측정하였다.
화합물들은 기능적 및 결합 에세이에 따라 인간 B2 수용체에 비하여 인간 B1 수용체의 경우 높은 친화성과 선택성(>50 배)을 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물 및 약학적 조성물의 합성은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 자세히 나타낸다.
참고 실시예 1
2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 에틸아민
a) 2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]- 이소인돌 -1,3- 디온
1-피리딘-4-일-피페라진 [Org. Lett. 4 (2002) 737-740] (1.0g, 6.12 밀리몰), N-(2-브로모에틸)-프탈이미디드 (1.71 g, 6.74 밀리몰), 탄산칼륨 (0.85 g, 6.12 밀리몰), 요오드화칼륨 (1.02 g, 6.12 밀리몰) 및 디메틸 포름아미드 (10 mL)를 70℃에서 24시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하여 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 조 생성물을 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) (Merck 제조)를 흡착제로 사용하고 또 클로로포름: 메탄올:NH4OH = 10:1:0.1을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.52 g(74%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
b) 2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 에틸아민
2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (1.52 g, 4.52 밀리몰), 에탄올(47.5 mL), 물 (2.5 mL) 및 히드라진 수화물(98%, 0.438 mL, 9.04 밀리몰)의 교반되는 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 냉각시키고 또 디에틸 에테르 (100 mL)를 사용하여 희석시켰다. 석출된 결정을 여과해내서, 디에틸 에 테르로 세척한 다음 여액은 농축시켰다. 잔류물을 N 수산화나트륨 (25 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(4 x 25 mL)을 사용하여 추출하고, 모아진 유기층을 염수(25 mL)로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 0.58 g (62%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
참고 실시예 2
2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]- 에틸아민 디히드로클로라이드
a) 4-[2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-에틸]- 벤조니트릴
아르곤하에서, 4-(2-히드록시-에틸)-벤조니트릴 [Helv. Chin. Acta 64 (1981) 1688-1703] (4.49 g, 30.5 밀리몰), 프탈이미드 (4.94 g, 33.55 밀리몰), 트리페닐포스핀 (8.8 g, 33.55 밀리몰) 및 디메틸 포름아미드 (100 mL)의 용액을 0℃에서 20분간 교반한 다음 디에틸 아조디카르복실레이트 (7.59 mL, 48.8 밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 이렇게 하여 얻은 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 얼음물(740 mL)에 부었다. 석출된 생성물을 여과해내고, 물로 세척한 다음 건조하였다. 조 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화시켜 7.83 g(93%)의 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.
b) 2-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 이소인돌 -1,3- 디온
건조 염화수소를 4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-벤조니트릴 (7.83 g, 28.3 밀리몰)이 에탄올(400 mL)에 용해된 얼음 냉각 용액을 통하여 3시간 동안 기포발생시킨 다음 이렇게 하여 얻은 혼합물을 8℃에서 철야로 유지 하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 무수 에탄올(400 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민(2.0 mL, 297.7 밀리몰)을 부가한 다음 그 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄(400mL)과 진한 수산화 암모늄 (400 mL) 사이에 분배시키고, 상들을 분리하고 수상은 디클로로메탄(2 x 200 mL)을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 또 농축하였다. 조 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화시켜 5.58 g (62%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
c) 2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]- 에틸아민 디히드로클로라이드
2-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 (5.58 g, 17.47 밀리몰), 에탄올 (140 mL) 및 히드라진 수화물 (98%, 6.57 mL, 135.4 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄(250 mL)과 N 수산화나트륨(250 mL) 사이에 분배시키고, 상들을 분리하며 또 수상을 디클로로메탄(6 x 250 mL)을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 또 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 용액의 pH는 염화수소의 메탄올 용액을 부가하는 것에 의해 5로 조정한 다음 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (200 mL)를 부가한 후, 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 석출된 결정을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켜 4.11 g (90%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
참고 실시예 3
(3-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 프로필아민 트리히드로클로라이드
a) 3-[1,4'] 비피페리딜 -1'-일-프로필)- 카르밤산 t-부틸 에스테르
4-피페리디노피페리딘 (알드리히 제조)(2.0 g, 11.88 밀리몰), (3-브로모-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 [Eur . J. Med . Chem . Chim , Ther. 37 (2002) 573-0584](3.96 g, 16.63 밀리몰), 디메틸 포름아미드 (130 mL) 및 탄산칼륨(1.64 g, 11.88 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 물(150 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(3 x 150 mL)을 사용하여 추출하고, 모아진 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 또 농축시켰다. 조 생성물을 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) (Merck 제조)을 흡착제로 하고 클로로포름:메탄올:NH4OH = 10:1:0.1을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피처리하여 2.27 g (59%)의 표제 화합물을 오일로 얻었다.
b) 3-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)- 프로필아민 트리히드로클로라이드
(3-[1,4']비피페리디닐-1'-일-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (2.15 g, 6.6 밀리몰), 무수 디옥산(40 mL) 및 6.5 N 염화수소가 디옥산(22 mL)에 용해된 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 디에틸 에테르로 희석시키고 또 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과해 내고 디에틸 에테르로 세척한 다음 건조시켜 2.03 g (92%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다.
참고 실시예 4
트랜스-4-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 시클로헥실아민 디히드로클로라이드
a) 트랜스-2-{1-[4-(N-t- 부톡시카르보닐 )-아미노]- 시클로헥실 }-에탄올
트랜스-2-{1-[4-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 [J. Med. Chem. 43 (2000) 1878-1885] (28.5g, 105.2 밀리몰)이 무수 테트라히드로푸란(500 mL)에 용해된 용액을 -2℃로 냉각시키고, 수소화 리튬 알루미늄 (5.4 g, 142 밀리몰)을 조금씩 부가하고 그 혼합물을 -2℃에서 60분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (15 mL)로 급냉시킨 다음 염수(43 ml)를 0℃에서 서서히 혼합물에 부가하였다. 석출된 염을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (100 ml)로부터 재결정화시켜 23.7 g(93%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
b) 메탄설폰산 트랜스-2-(4-t- 부톡시카르보닐아미노 - 시클로헥실 )-에틸 에스테르
무수 디클로로메탄(150 mL) 중에 트랜스-2-{1-[4-(N-t-부톡시카르보닐)-아미노]-시클로헥실}-에탄올 (15 g, 62 밀리몰) 및 트리에틸아민(10.5 mL, 75 밀리몰)이 용해된 교반되는 용액에, 디클로메탄(25 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (5.7 mL, 73.4 밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 용액을 물로 3회 추출하였다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 13.0 g(65%)의 표제 화합물을 얻었다.
c) 트랜스-[4-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 시클로헥실 ]- 카르밤산 t-부틸 에스테 르
아세토니트릴 (40 mL) 중의 메탄설폰산 트랜스-2-(4-t-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-에틸 에스테르 (3.2 g, 10 밀리몰), 탄산칼륨 (1.4 g, 10 밀리몰) 및 피롤리딘(1.25 mL, 15 밀리몰)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 또 물(200 mL)에 부었다. 석출된 백색 결정을 여과하고 물로 세척하여 1.9 g (64%)의 표제 화합물을 얻었다.
d) 트랜스-4-(4- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 시클로헥실아민 디히드로클로라이드
참고실시예 3/b에서 기재된 방법에 따라서 트랜스-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-시클로헥실]-카르밤산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
참고 실시예 5
2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)- 에틸아민 테트라히드로클로라이드
a) 2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에탄올 트리히드로클로라이드
1-(2-피리딜)-피페라진 (알드리히 제조)(4.6 mL, 30 밀리몰), 2-브로모에탄올 (2.5 mL, 35 밀리몰), 탄산칼륨 (4.8 g, 35 밀리몰) 및 1-부탄올(60 mL)의 교반되는 혼합물을 철야로 환류시키고, 추가량의 2-브로모에탄올(2.5 mL, 35 밀리몰)을 부가하고 그 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 석출된 염을 여과해내고 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시키고 또 물(150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 또 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 용액의 pH는 염화수소가 에틸 아세테이트에 용해된 용액을 부가 함으로써 5로 조정한 다음 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (150 mL)를 부가한 후, 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 석출된 결정을 여과해내며 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 4.8 g(50%)의 표제 화합물을 얻었다.
b) 2-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]- 이소인돌 -1,3- 디온
참고 실시예 2/a에 기재된 방법에 따라서 2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에탄올 (10% 수산화나트륨 용액으로 트리히드로클로라이드 염으로부터 방출되고 디클로로메탄으로 추출됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) 2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)- 에틸아민 테트라히드로클로라이드
참고 실시예 2/c에 기재된 방법에 따라서 2-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
참고 실시예 6
4-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-벤질]-피페리딘
a) (4- 시아노 -벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르
4-시아노-벤질 브로마이드 (41.8 g, 0.213 몰) 및 트리에틸 포스파이트 (42 mL, 0.244몰)의 혼합물을 딘-스타크 트랩을 구비한 플라스크 중 150℃에서 6시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 진공에서 증류시켜 52.2 g(97%)의 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-(1-벤질-피페리딘-4- 일리덴메틸 )- 벤조니트릴
아르곤하에서, 디메틸포름아미드(260 mL) 중에 N-벤질-4-피페리돈 (알드리히 제조)(26.0 g, 0.137 몰) 및 (4-시아노-벤질)-포스폰산 디에틸 에스테르 (36.6 g, 0.1445 몰)의 교반되는 혼합물에 수소화나트륨(60%, 7.8 g, 0.195 몰)을 0℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 에탄올(10 mL)을 적가하고, 이렇게하여 얻은 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, 또 디에틸 에테르 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck 제조)를 흡착제로 사용하고 또 n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 34.65 g(87%)의 표제 화합물을 오일로 얻었다.
c) 4-(1-벤질-피페리딘-4- 일리덴메틸 )- 벤즈이미드산 에틸 에스테르
에탄올(300 mL) 중의 4-(1-벤질-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤조니트릴 (14 g, 48.6 밀리몰), 클로로포름 (10 mL) 및 6 M 염화수소의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류하는 고체를 다시 에탄올(400 mL)에 용해시키고 또 진공에서 농축시켜 16.4 g(92.4 %)의 표제 화합물을 얻었고, 이것은 더 이상 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
d) 1-벤질-4-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 벤질리덴 ]-피페리딘
에탄올(250 mL) 중에 4-(1-벤질-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤즈이미드산 에틸 에스테르 (6.8 g, 18.3 밀리몰)의 용액에 에틸렌디아민 (2.45 mL, 36.6 밀리몰)을 부가하고 그 혼합물을 실온에서 철야로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 반복해서 에탄올(100 mL)에 용해시키고 또 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck 제조)를 흡착제로 사용하고 또 클로로포름: 메탄올: NH4OH = 9:2:0.1을 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마트그래피에 의해 정제하여 2.7 g (44.6 %)의 표제 화합물을 얻었다.
e) 4-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-벤질]-피페리딘
에탄올(20 mL) 중에 1-벤질-4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질리덴]-피페리딘 (0.1 g, 0.3 밀리몰)이 용해된 교반되는 용액에, 암모늄 포르메이트 (0.19 g, 3 밀리몰) 및 10 % Pd/C (20 mg)을 부가하고 그 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 촉매를 여과해내고, 그 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류하는 조 물질을 염기성 산화알루미늄 (150 메쉬, 알드리히 제조)를 흡착제로 사용하고 클로로포름 중의 10% 메탄올을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 68 mg (92%)의 표제 화합물을 얻었다.
참고 실시예 7
2-(4-피페리딘-4- 일메틸 - 페닐 )-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리미딘
a) 2-[4-(1-벤질-피페리딘-4- 일리덴메틸 )- 페닐 ]-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리미딘
참고 실시예 6/d에 기재된 방법에 따라서 4-(1-벤질-피페리딘-4-일리덴메틸)-벤즈이미드산 에틸 에스테르 및 1,2-디아미노-프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(4-피페리딘-4- 일메틸 )- 페닐 ]-1,4,5,6- 테트라히드로 -피리미딘
참고 실시예 6/e에 기재된 방법에 따라서 2-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일리덴메 틸)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
참고 실시예 8
2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 프로필아민
a) 2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-프로필]- 이소인돌 -1,3- 디온
참고 실시예 1/a에 기재된 방법에 따라서 1-피리딘-4-일-피페라진 [Org.Lett. 4(2002) 737-740] 및 N-(2-브로모프로필)-프탈이미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 프로필아민
참고 실시예 1/b에 기재된 방법에 따라서 2-[2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8- 플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) 4'- 플루오로 -비페닐-2- 일아민
디글라임(30 mL)에 2-브로모아닐린(1.72 g, 10.0 밀리몰)이 용해된 교반되는 뇽액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (O) (0.13g, 0.3 밀림로) 및 2.0 M 탄산나트륨 수용액 (15 mL, 30.0 밀리몰)을 부가하였다. 별도의 플라스크에서, 4-플루오로페닐보론산 (2.23 g, 16.0 밀리몰)을 에탄올(8 mL)에 용해시키고 2-브로모아닐린을 함유하는 혼합물을 상기 보론산 용액에 부가하였다. 수득한 갈색 반응 혼합 물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 포화 염화 암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 또 농축시켰다. 잔류물을 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck 제조)를 흡착제로 사용하고 또 n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1을 용리액으로 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올로부터 재결정화한 후 1.8 g(60%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
b) 3,4- 디클로로 -N-(4'- 플루오로 -비페닐-2-일)- 벤젠설폰아미드
피리딘(20 mL)에 4'-플루오로-비페닐-2-일아민 (2.17 g, 11.6 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(13 mg, 0.11 밀리몰)이 용해된 교반되는 용액에 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 (4.23 g, 17.4 밀리몰)를 0℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 농축시켰다. 그 잔류물을 클로로포름(50 mL)과 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 수상을 분리하고 클로로포름(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 2-프로판올로부터 생성물을 결정화하여 3.58 g(78%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
c) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8- 플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
100 mL 들이 2가지 플라스크에서 나트륨 아세테이트 (370 mg, 4.5 밀리몰)을 150℃, 진공에서 2시간 동안 건조시킨 다음 팔라듐 아세테이트 (100.8 g, 0.45 밀리몰), 구리(II) 아세테이트 수화물(90.0 mg, 0.45 밀리몰), 3,4-디클로로-N-(4'- 플루오로-비페닐-2-일)-벤젠설폰아미드 (3.58 g, 9 밀리몰), 메틸 아크릴레이트 (2.32 g, 27 밀리몰), 4Å 분자체 (3.6 g) 및 디메틸 포름아미드 (45 mL)를 부가하고, 그 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각후 반응 혼합물을 농축시키고, 물(50 mL)로 희석한 다음 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 또 농축시켰다. 잔류물을 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)을 흡착제(Merck 제조)로 사용하고 또 n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1을 용리액으로 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.91 g(44%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
d) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8- 플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산
테트라히드로푸란 및 물(30 mL)의 1:1 혼합물 중에 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8-플루오로-5,6-디히드로페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.48 g, 1 밀리몰)이 용해된 교반되는 용액에, 수산화리튬 일수화물(105 mg, 2.5 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물(25 mL)의 혼합물에 용해시키고 1N 염화수소 용액으로 산성화시켰다. 수상을 분리하고 에탈 아세티이트 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 또 농축시켜 0.46 g(98%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
e) 2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8- 플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클 로라이드
무수 디메틸 포름아미드 (5 mL)에 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8-플루오로-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (210 mg, 0.45 밀리몰), 트리에틸 아민(0.07 mL, 1.5 밀리몰) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.19 g, 0.5 밀리몰)이 용해된 용액을 실온에서 5분간 교반한 후 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)(131 mg, 0.5 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물의 pH는 트리에틸아민을 부가함으로써 8로 조정하였고, 이렇게 하여 얻은 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 보존적 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올: NH4OH = 5:1:0.1)시켜 382 mg(75%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
MS(EI) 638.1 (MH+)
실시예 2
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) N-비페닐-2-일-3,4- 디클로로 - 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 2-아미노비페닐(알드리히 제조)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 N-비페닐-2-일-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) 2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로페난트리딘-6-일]-아세트산 및 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (EI) 620.5 (MH+)
실시예 3
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4- 일피페리딘 -1-일]-에틸]- 아세트아미드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸아민 (참고 실시예 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 637.3 (MH+)
실시예 4
트랜스-2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)- 시크로헥실 ]- 아세트아미드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 트랜스-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-시클로헥실아민 디클로로히드리드 (참고 실시예 4)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 627.2 (MH+)
실시예 5
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{4-[4-(4,5-디히드로-1H- 이미다졸 -2-일)-벤질]-피페리딘-1-일}- 에타논
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-피페리딘 (참고 실시예 6)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 674.3 (MH+)
실시예 6
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-1-{4-[4-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-벤질]-피페리딘-1-일}- 에타논
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 2-(4-피페리딘-4-일메틸-페닐)- 1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘 (참고실시예 7)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 688.3 (MH+)
실시예 7
N-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-에틸]-2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 -페난트리딘-6-일]- 아세트아미드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 4-(2-아미노-에틸)-벤조니트릴 [J. Am . Chem . Soc . 125 (2003) 7516-7517]로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 577.2 (MH+)
실시예 8
N-(4-[1,4'] 비피페리딘 -1'-일- 페닐 )-2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 4-[1,4']비피페리디닐1-1'-페닐아민 [J. Med . Chem . 46 (2003) 1803-1806]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 690.3 (MH+)
실시예 9
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-[3-(4- 피리 , 4딘 -4-일-피페라진-1-일)-프로필]- 아세트아미드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-프로필아민 (참고실시예 8)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 651.2 (MH+)
실시예 10
N-(3-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일-프로필)-2-[5-3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6-디 히 드로- 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 3-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-프로필아민 트리히드로클로라이드 (참고실시예 3)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 655.68 (MH+)
실시예 11
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-[2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸]- 아세트아미드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 2c) 및 2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸아민 테트라히드로클로라이드 (참고실시예 5)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 637.3 (MH+)
실시예 12
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{[(피페리딘-4- 일메틸 )- 카르바모일 ]- 메틸 }- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) {2-[5-(3,4- 디히드로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세틸 아미노}-아세트산 메틸 에스테르
[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산(실시예 2c) (225 mg, 0.5 밀리몰), 트리에틸아민 (0.14 mL, 1 밀리몰) 및 HBTU [O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] (208 mg, 0.55 밀리몰)이 무수 디메틸 포름아미드(5 mL)에 용해된 용액을 실온에서 5분간 교반한 다음 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (63 mg, 0.5 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물의 pH는 트리에틸아민을 부가함으로써 8로 조정하였고, 이렇게 하여 얻은 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 보존적 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올 : NH4OH = 15:1:0.1)에 의해 정제하여 248 mg(95%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻는다.
b) {2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세틸아미노 }-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 {2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세틸아미노}-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) 4-[2-{2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세틸아미노}- 아세틸아미노 )- 메틸 ]-피페리딘-1-카르복시산 삼차부틸 에스테르
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 {2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세틸아미노}-아세트산 및 4-아미노메틸-피페리딘-1-일-카르복시산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) 2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{[(피페리딘-4- 일메틸 )- 카르바모일 ]- 메틸 }- 아세트아미드 히드로클로라이드
4-[2-{2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세틸아미노}-아세틸아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복시산 삼차부틸 에스테르 (140 mg, 0.2 밀리몰)이 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해된 용액에 에틸 아세테이트 94 mL, 9.6 밀리몰) 중의 2.4M 염화수소를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 디에틸 에테르 (25 mL)로 희석시켰다. 석출된 생성물을 여과해내고 디에틸 에테르로 세척하여 127 mg(87%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
MS (EI) 602.2 (MH+)
실시예 13
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{[(2-피페리딘-4-일- 에틸카르바모일 )- 메틸 }- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) 4-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세틸 아미노}- 아세틸아미노 )-에틸]-피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 {2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디 히드로-페난트리딘-6-일]-아세틸아미노}-아세트산 (실시예 12b) 및 4-(2-아미노-에틸)-피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{[(2-피페리딘-4-일- 에틸카르바모일 )- 메틸 }- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 12d에 기재된 방법에 따라서 4-[2-(2-{2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세틸아미노}-아세틸아미노)-에틸]-피페리딘-1-카르복시산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 616.2 (MH+)
실시예 14
N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}-2-[5-(톨루엔-4- 설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) N-비페닐-2-일-4- 메틸 - 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 2-아미노비페닐 (알드리히 제조) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) [5-(톨루엔-4- 설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 [5-(톨루엔-4-설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [5-(톨루엔-4- 설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [5-(톨루엔-4-설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}-2-[5-(톨루엔-4-설포닐)-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(톨루엔-4-설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 및 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 565.7 (MH+)
실시예 15
N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}-2-[5-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) N-비페닐-2-일-2,4,4- 트리메틸 - 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 2-아미노비페닐 (알드리히 제조) 및 2,4,6-트리메틸-벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) [5-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 N-비페닐-2-일-2,4,6-트리메틸-벤젠설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [5-(2,4,6- 트리메틸 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트 산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [5-(2,4,6-트리메틸-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}-2-[5-(4- 메톡시 -벤젠설포닐)-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(2,4,6-트리메틸-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 및 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}-2-[5-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) N-비페닐-2-일-4- 메톡시 - 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 2-아미노비페닐 (알드리히 제조) 및 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) [5-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 N-비페닐-2-일-2,4,6-트리메틸-벤젠설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [5-(4- 메톡시 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}-2-[5-(4- 메톡시 -벤젠설포닐)-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 및 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI) 581.6 (MH+)
실시예 17
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-10- 메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) 2'- 메톡시 -비페닐-2- 일아민
실시예 1a에 기재된 방법에 따라서 2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3,4- 디클로로 -N-(2'- 메톡시 -비페닐-2-일)- 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 2'-메톡시-비페닐-2-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-10- 메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 3,4-디히드로-N-(2'-메톡시-비페닐-2-일)-벤젠설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-10- 메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-10-메톡시-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
e) 2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-10- 메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-10-메톡시-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 및 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)로부터 제조하였다.
실시예 18
2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) 2',4'- 디플루오로 -비페닐-2- 일아민
실시예 1a에 기재된 방법에 따라서 2,4-디플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3,4- 디클로로 -N-(2',4'- 디플루오로 -비페닐-2-일)- 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 2',4'-디플루오로-비페닐-2-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 3,4-디클로로-N-(2',4'-디플루오로-비페닐-2-일)-벤젠설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6일]-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8,10-디플루오로-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
e) 2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디플루오로 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히 드로클로라이드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8,10-디플루오로-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 및 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)로부터 제조하였다. MS(EI) 656.1 (MH+)
실시예 19
2-[8-아세틸-5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
a) 4'-아세틸-비페닐-2- 일아민
실시예 1a에 기재된 방법에 따라서 4-아세틸페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) N-(4'-아세틸-비페닐-2-일)-3,4- 디클로로 - 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 4'-아세틸-비페닐-2-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [8-아세틸-5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 N-(4'-아세틸-비페닐-2-일)-3,4-디클로로-벤젠설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) [8-아세틸-5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6일]-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [8-아세틸-5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조 하였다.
e) 2-[8-아세틸-5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6일]-N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1e에 기재된 방법에 따라서 [8-아세틸-5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 및 2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 2)로부터 제조하였다. MS(EI) 662.3 (MH+)
실시예 20
N-[2-(4- 카르밤이미도일 - 페닐 )-에틸]-2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-5,6-디히드로- 페난트리딘 -6-일]- 아세트아미드
에탄올(10 mL) 중의 9M 염화수소에 N-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트아미드 (실시예 7) (200 mg, 0.35 밀리몰)이 용해된 용액을 실온에서 철야로 방치하고 그 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 에탄올(10 mL)에 용해시키고 또 탄산 암모늄 (335 mg, 3.5 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 보존적 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄: 메탄올: NH4OH = 5:1:0.1)에 의해 정제하여 113 mg(55%)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다. MS(EI) 594.1 (MH+).
실시예 21
트랜스-2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-10- 메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-[4-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )- 시클로헥실 ]- 아세트아미드
무수 디메틸 포름아미드 (10 mL)에 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-10-메톡시-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 (실시예 17/d) (0.163g, 0.34 밀리몰), 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.1 밀리몰) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (0.152 g, 0.4 밀리몰)이 용해된 용액을 실온에서 5분간 교반한 다음 트랜스-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-시클로헥실아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 4) (0.09 g, 0.34 밀리몰)를 부가하였다. 반응 혼합물의 pH는 트리에틸아민을 부가함으로써 8로 조정하였고, 이렇게 하여 얻은 혼합물은 실온에서 철야로 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)으로 처리하고, 석출된 결정을 여과해내며 물로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck 제조)를 흡착제로 사용하고 또 클로로포름: 메탄올: NH4OH = 9:1:0.1을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르에 의해 결정화하여 0.135 g(60%)의 표제 화합물을 얻었다. MS(EI) 657.2(MH+).
실시예 22
트랜스-2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N-[4-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 )- 시클로헥실 ]- 아세트아미드
a) 2',4'- 디메톡시 -비페닐-2- 일아민
실시예 1a에 기재된 방법에 따라서 2,4-디메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3,4- 디클로로 -N-[2',4'- 디메톡시 -비페닐-2-일)- 벤젠설폰아미드
실시예 1b에 기재된 방법에 따라서 2',4'-디메톡시-비페닐-2-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산 메틸 에스테르
실시예 1c에 기재된 방법에 따라서 3,4-디클로로-N-(2',4'-디메톡시-비페닐-2-일)-벤젠설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
d) [5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리딘 -6-일]-아세트산
실시예 1d에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8,10-디메톡시-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
e) 2-[5-(3,4- 디클로로 - 벤젠설포닐 )-8,10- 디메톡시 -5,6- 디히드로 - 페난트리 딘-6-일]-N-{2-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-에틸}- 아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 21에 기재된 방법에 따라서 [5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8,10-디메톡시-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트산 및 트랜스-4-(2-피롤리딘-1-일-에 틸)-시클로헥실아민 디히드로클로라이드 (참고 실시예 4)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(EI) 687.2(MH+).
실시예 23
약학적 조성물의 제조
a) 정제:
화학식(I)의 활성성분 0.01-50%, 락토오스 15-50%, 감자 녹말 15-50%, 폴리비닐 피롤리돈 5-15%, 활석 1-5%, 스테아르산 마그네슘 0.01-3%, 콜로이드 이산화 실리콘 1-3% 및 울트라아밀로펙틴 2-7%를 혼합한 다음 습윤 과립화에 의해 과립화하고 압축하여 정제로 만들었다.
b) 드라제 , 필름코팅된 정제:
상술한 방법에 따라 제조한 정제를 장- 또는 위용매 필름, 또는 당 및 활석으로 구성된 층에 의해 코팅된다. 드라제는 밀랍 및 카르누바 왁스의 혼합물에 의해 연마된다.
c) 캡슐:
화학식(I)의 활성성분 0.01-50%, 황산 나트륨 라우릴 1-5%, 녹말 15-50%, 락토오스 15-50%, 콜로이드 이산화 실리콘 1-3% 및 스테아르산 마그네슘 0.01-3%를 완전히 혼합하고, 그 혼합물을 체질하고 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
d) 현탁액:
성분: 화학식(I)의 활성성분 0.01-15%, 수산화나트륨 0.1-2%, 시트르산 0.1- 3%, 니파긴(나트륨 메틸 4-히드록시벤조에이트) 0.05-2%, 니파졸 0.005-0.02%, 카르보폴 (폴리아크릴산) 0.01-0.5%, 96% 에탄올 0.01-3%, 향미제 0.1-1%, 소르비톨 (70% 수용액) 20-70% 및 증류수 30-50%.
20 ml 증류수에 니파긴 및 시트르산이 용해된 용액에 카르보폴을 급격한 교반하에서 소량씩 부가하고 그 용액을 10-12시간 동안 방치하였다. 이어 1 ml 증류수 중의 수산화나트륨, 소르비톨의 수용액 및 마지막으로 에탄올성 라즈베리 향을 교반하면서 부가하였다. 이 담체에 활성 성분을 소량씩 부가하고 담지 균질화기를 이용하여 현탁시켰다. 마지막으로, 현탁액을 소망하는 부피까지 증류수를 이용하여 충전시키고 현탁 시럽을 콜로이드 분쇄장치를 통과시켰다.
e) 좌약:
각 좌약을 제조하기 위하여 화학식(I)의 활성성분 0.01-15% 및 락토오스 1-20%를 완전히 혼합한 다음 아뎁스 프로 좌약(예컨대 Witepsol 4) 50-95%를 용융시키고 35℃로 냉각시키고 활성성분과 락토오스의 혼합물을 균질기를 이용하여 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 냉각된 주형에서 성형하였다.
f) 동결건조된 분말 앰플 조성물:
주사에 사용하기 위해 증류수에 의해 만니톨 또는 락토오스 5% 용액을 제조하고 그 용액을 여과하여 멸균 용액을 얻었다. 주사에 사용하기 위해 증류수에 의해 화학식(I)의 활성 성분 0.01-5% 용액을 제조하고 이 용액을 여과하여 멸균 용액을 얻었다. 이들 2개 용액을 무균 조건하에서 혼합하고, 1 ml 부분씩 앰플에 충전시키고 앰플의 내용물을 동결건조시키고 앰플을 질소하에서 밀봉시켰다. 앰플의 내 용물은 투여하기 전에, 멸균수 또는 0.9% (생리학적) 멸균 염화나트륨 수용액에 용해시켰다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)의 신규 브라디키닌 B1 수용체 길항물질 페난트리딘 유도체 및 그의 광학 대장체 또는 라세미체 및/또는 염 및/또는 수화물 및/또는 용매화물:
    Figure 112008045730067-PCT00013
    (I)
    식 중에서,
    R1 는 수소원자 또는 C1-C4 알킬 기이고;
    R2는 (1) 수소원자, 단 R1 및 R2가 동시에 수소원자일 수 없고; (2) -(CH2)n-NRaRb, (3) -(CH2)n-CO-NRaRb, (4) -(CH2VX-Q, (5) -CHRc-NRaRb 로부터 선택되며; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 질소원자와 합쳐져서 독립적으로 서로 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 4-7 원 헤테로시클릭 고리이고; 상기 고리는 -CO-NRaRb, C1-C4 알킬, 4-(4,5-디히드로-lH- 이미다졸-2-일)-벤질 또는 4-(l, 4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-벤질에 의해 경우에 따라 치환되며;
    R3, R4, R5, R6 및 R7는 수소원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 아세틸 기이며;
    n 는 1 내지 4의 정수이고;
    Ra 및 Rb 는 수소원자, 경우에 따라 치환된 C1-C4 알킬 기이거나, 또는 Ra, Rb 및 이들이 부착된 질소원자는 O, S 및 N로부터 선택된 1-3 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족 4-7원 고리를 형성하고; 상기 고리는 1-피페리디닐, 2- 피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피리딜 또는 4-피리딜 기에 의해 치환되며;
    Rc는 메틸, 히드록시메틸, 벤질 또는 페닐 기이고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    X는 단일 결합, O 또는 S이며;
    Q는 [l,4']비피페리디닐-1'-일, 4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일, -(CH2)n-NH-(C=NH)-NH2 또는 -(CH2)m-(C=NH)-NH2 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐기이거나; 또는 4-피페리디닐 기에 의해 경우에 따라 치환된 4- 피페리디닐 기; 또는 -(CH2)m-NRaRb 기에 의해 경우에 따라 치환된 C5-C7 시클로알킬 기임.
  2. 제 1항에 있어서,
    2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8-플루오로-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드 히드로클로라이드, 2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드 히드로클로라이드, 2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-{2-[4-일피페리딘-1-일]-에틸]-아세트아미드, 트랜스-2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-시클로헥실]-아세트아미드, 2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-{4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-피페리딘-1-일}-에타논, 2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-1-{4-[4-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-벤질]-피페리딘-1-일}-에타논, N-(4-[1,4']비피페리딘-1'-일-페닐)-2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트아미드, 2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-[3-(4-피리미딘-4-일-피페라진-1-일)-프로필]-아세트아미드, N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-2-[5-(톨루엔-4-설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트아미드 히드로클로라이드, N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-2-[5-(2,4,6-트리메틸-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트아미드 히드로클로라이드, N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-2-[5-(4-메톡시-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트아미드 히드로클로라이드, 2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-10-메톡시-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드 히드로클로라이드, 2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8,10-디플루오로-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드 히드로클로라이드, 2-[8-아세틸-5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-에틸}-아세트아미드 히드로클로라이드, N-[2-(4-카르밤이미도일-페닐)-에틸]-2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-아세트아미드 또는 트랜스-2-[5-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-10-메톡시-5,6-디히드로-페난트리딘-6-일]-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)-시클로헥실]-아세트아미드로부터 선택되는 화합물.
  3. 하기 화학식(II)의 보론산 유도체를 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 존재하에서, 하기 화학식(III)의 2-브로모아닐린과 반응시켜 얻어진 하기 화학식(IV)의 아미노-비페닐 유도체를 하기 화학식(V)의 설포클로라이드 유도체를 사용하여 설포닐화시킨 다음 형성된 하기 화학식(VI)의 설폰아미드 유도체를 문헌[J. Org. Chem. 63 (1998) 5211-5215]에 기재된 방법에 따라 고리화 반응처리시키고 또 얻어진 하기 화학식(VII)의 페난트리딘 아세트산 에스테르 유도체를 염기 존재하에서 하에서 가수분해하여 하기 화학식(VIII)의 페나트리딘 아세트산 유도체를 얻은 다음, 이것을 하기 화학식(IX)의 아민 유도체와 반응시켜 화학식(I)의 페난트리딘 유도체를 얻는 것을 포함하는 제1항에 따른 화학식(I)의 화합 물의 제조방법:
    Figure 112008045730067-PCT00014
    (II)
    식 중에서, R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같음.
    Figure 112008045730067-PCT00015
    (III)
    Figure 112008045730067-PCT00016
    (IV)
    식 중에서, R6 및 R7 은 상기 정의된 바와 같음.
    Figure 112008045730067-PCT00017
    (V)
    식 중에서, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같음.
    Figure 112008045730067-PCT00018
    (VI)
    식 중에서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음.
    Figure 112008045730067-PCT00019
    (VII)
    식 중에서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고 또 R은 C1-C4 알킬 기임.
    Figure 112008045730067-PCT00020
    (VIII)
    식 중에서, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같음.
    Figure 112008045730067-PCT00021
    (IX)
    식 중에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음.
  4. 신규 치환기 도입에 의해 및/또는 기존의 것을 변형 또는 제거하는 것에 의해, 및/또는 염 형성 및/또는 염으로부터 화합물을 방출시키는 것에 의해 화학식(I)의 화합물을 다른 화학식(I)의 화합물로 변환시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조방법.
  5. 2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸아민, 트랜스-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-시클로헥실아민 디히드로클로라이드, 2-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-에틸아민 테트라히드로클로라이드, 4-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-벤질]-피페리 딘, 2-(4-피페리딘-4-일메틸-페닐)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘, 2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-프로필아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식(IX)의 화합물.
  6. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 광학 대장체 또는 라세미체 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물 치료 유효량 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 브라디키닌 수용체의 억제를 필요로 하는 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 그의 광학 대장체 또는 라세미체 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 용도.
  8. 제 7항에 있어서, 브라디키닌 수용체는 브라디키닌 B1 수용체인 용도.
  9. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 그의 광학 대장체 또는 라세미체 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물 치료 유료량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 브라디키닌 수용체의 억제를 필요로 하는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 브라디키닌 수용체가 브라디키닌 B1 수용체인 치료 및/또는 예방 방법.
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