JP2004512324A - Ｎｍｄａ受容体拮抗剤としてのアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される新規ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗カルボン酸アミド誘導体、およびラセミ体、鏡像異性体および酸および塩基で形成されるそれらの塩に関する。さらに、本発明の目的は、有効成分として、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩を含有する医薬組成物、並びに式（Ｉ）で示される化合物の合成、およびこれらの化合物を含有する医薬の化学的および医薬的製造、並びに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を処置されるべき動物−ヒトを含む−にそれ自体または医薬として投与するこれらの化合物による処置方法である。本発明の式（Ｉ）で示される新規カルボン酸アミド誘導体は、ＮＭＤＡ受容体の高い効果的かつ選択的拮抗剤であり、さらに、化合物の多くはＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的拮抗剤である。

Description

【０００１】
本発明は式（Ｉ）：
【化９】
Figure 2004512324
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、スルファモイル［ＮＨ２−ＳＯ２−］、シアノ、カルバモイル［−ＣＯＮＨ２］、ヒドロキシカルバモイル［−ＣＯ−ＮＨＯＨ］、チオカルバモイル［−ＣＳ−ＮＨ２］、アミジノ［−Ｃ＝（ＮＨ）−ＮＨ２］、ヒドロキシアミジノ［−Ｃ＝（ＮＯＨ）−ＮＨ２］、ホルミル［−ＣＨＯ］、ヒドロキシイミノ−メチル［−ＣＨ＝ＮＯＨ］、アミノ−メチル［ＣＨ２−ＮＨ２］、ヒドロキシメチル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシメチル、ハロゲンメチル、テトラゾリルまたはイミダゾリン−２−イル基、または
Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃｌ−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルホンアミド−所与の場合、１または複数のハロゲン原子によって置換されており、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミド−所与の場合、１または複数のハロゲン原子によって置換されており、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、ピペリジル−Ｃｌ−Ｃ４アルキル、−フェニルまたは−Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ基（アミノ基で置換されている）か、または、
所与の場合、ハロゲン原子、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、または脂肪族または環状アミノ基で置換されているベンジルオキシ基、または、
脂肪族または環状アミノ基で置換されている、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミド、ベンズアミド、またはベンゼンスルホニルアミド基、または、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはフェニル基で置換されている、ウレイド［−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２］またはチオウレイド基［−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２］、または
所与の場合、第１級アミノ基が１または２のＣｌ−Ｃ４アルキル基で置換されているアミジノ基［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２］（ここで、所与の場合、２個のＣｌ−Ｃ４アルキル基がそれらの間の窒素原子とともに、５−７員のヘテロ環を形成している）、または、
所与の場合、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはフェニル基で置換されている、ウレイドイミノ−メチル［−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２］、またはチオウレイドイミノ−メチル基［−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２］、または
所与の場合、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、またはフェニル基で置換されている、アミノイミノ−メチル［−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ２］基、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素原子ではなく、もし、Ｒ２がアミジノ基であり、Ｘが−ＮＨ−基のとき、−ＣＯＮＲ５Ｒ６基は、４−ベンジル−ピペリジノ基ではないか、または
【０００２】
隣接するＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４　基の２つは、所与の場合、１またはそれ以上の同一または異なる追加のヘテロ原子および−ＣＨ＝および／または−ＣＨ２−基とともに４−７員のホモ−またはヘテロ環、好ましくは、ピロール、ピロリジン、オキソ−またはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−またはチオキソ−イミダゾール、またはイミダゾリジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−またはチオオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１，４−オキサジン環であり、
【０００３】
Ｒ５およびＲ６のうち、それらの一方が水素原子のとき、他方は、１または２のヒドロキシ、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはハロゲンフェニル基で置換されているフェニルシクロヘキシル基またはＣｌ−Ｃ４アルキル基であるか、または、
【０００４】
Ｒ５およびＲ６はそれらの間の窒素とともに、飽和または不飽和４−６員のヘテロ環であり、上記ヘテロ環は、ヒドロキシ基、および／または所与の場合、フェニルまたはフェノキシ、フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）、フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ）、フェノキシ−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）、アニリノ、フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ）、［フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）］−アミノ、ベンゾイル、ヒドロキシ−ジフェニルメチル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシカルボニル−フェノキシメチルまたはベンズヒドリデン基（ここで、芳香族環は１またはそれ以上のハロゲン原子、シアノまたはヒドロキシ基、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはＣｌ−Ｃ４アルコキシ基で置換されている）で置換されており、
【０００５】
ＸおよびＹは、独立して、酸素、窒素またはイオウ原子、および−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−または−ＮＲ−基（ここで、Ｒは、水素原子またはＣｌ−Ｃ４アルキル基）である］
で示される、新規ＮＭＤＡ受容体拮抗カルボン酸アミド誘導体、それらのラセミ体、鏡像異性体および酸および塩基とともに形成される塩に関する。
【０００６】
本発明が、酸または塩基とともに形成される式（Ｉ）で示される化合物の塩、具体的には医薬的に許容される酸または塩基とともに形成される塩にもまた関するとき、式（Ｉ）で示される化合物の化合物は、特に断らなければ、遊離の化合物または塩のいずれをも表す。
【０００７】
本発明の化合物の特に重要な群は、式（Ｉａ）：
【化１０】
Figure 2004512324
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の定義と同じである］で示される化合物である。
【０００８】
式（Ｉ）で示される特に重要なカルボン酸アミド誘導体は下記のものである：
１−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−１−（４，６−ジヒドロキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４，６−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−［４−（４−メチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）］メタノン、
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５，７−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル）メタノン、
１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−［４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）］メタノン、
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（６−アセトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン、
１−［４−（４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル）］−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）メタノン、
１−［４−（４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル）］−１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル）メタノン、
１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）メタノン、
１−（４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
１−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル）］−ｌ−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−４−フェニルブチルアミド、
（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン、および
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン。
【０００９】
本発明はまた有効成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
さらに、本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物の合成、これらの化合物を含む医薬の化学的および医薬的製造、および、処置すべき哺乳動物（ヒトを含む）に本発明の化合物の式（Ｉ）で示される化合物の有効量をそのまままたは医薬製剤として投与することを特徴とするこれらの化合物による治療方法である。
【００１１】
用語、”ハロゲン”置換基（上記で定義）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいい、好ましくは、フッ素または塩素原子である。本発明の記載で用いられる用語、Ｃｌ−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、ノルマル−およびイソプロピルおよび種々のブチル基を表す。これらのＣｌ−Ｃ４アルキル基はＣｌ−Ｃ４アルコキシ基中にあってもよい。用語Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基は、水素原子ならびにＣ１−Ｃ６アルキル基およびこれに結合しているカルボニルオキシ基（−ＣＯ−Ｏ−）からなる１価のアシルオキシ基、好ましくは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、種々のブチリルオキシ、バレロイルオキシおよびカプロイルオキシ基である。
【００１２】
本発明はまた酸または塩基とともに形成される式（Ｉ）で示される塩に関する。
【００１３】
有機および無機酸の両方とも酸付加塩の形成に用いることができる。適当な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸である。１価の有機酸の代表例は、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸および種々の酪酸、吉草酸およびカプリン酸である。２価の有機酸の代表例は、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸およびコハク酸であってもよい。他の有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸などのヒドロキシ酸、または、例えば、安息香酸またはサリチル酸などの芳香族カルボン酸、並びに、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの脂肪族および芳香族スルホン酸も用いることができる。特に有用な酸付加塩群は、酸成分自体が使用投与量では治療効果を示さないか、または活性成分の作用に望ましくない影響を与えないものである。これらの酸付加塩は医薬的に許容される酸付加塩である。本発明に属する医薬的に許容される酸付加塩に属さない酸付加塩とは、所与の場合に所望の化合物の精製および分離に都合がよい酸付加塩である。
【００１４】
塩基とともに形成される塩のうち、特に重要なのは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属とともに形成される塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属とともに形成される塩、並びにアンモニアまたは有機アミンとともに形成される塩である。後者の塩基はさらに、例えば、ヒドロキシまたはアミノ基などの置換基を持ち、これらは、例えば、溶解性および生成物の取扱い性に影響を与える。
【００１５】
本発明によって、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化１１】
Figure 2004512324
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、上記式（Ｉ）の定義と同じである］で示されるカルボン酸と、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
Figure 2004512324
［式中、Ｒ５およびＲ６は、上記式（Ｉ）の定義と同じである］で示されるアミンとの間にアミド結合を形成させ、ついで、得られた式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、上記式（Ｉ）の定義と同じである］で示されるカルボン酸アミド誘導体を、所与の場合、新規な置換基を導入および／または既存の置換基の変更または除去、および／または塩形成および／または塩からの化合物の遊離によって、式（Ｉ）で示される別の化合物に変換するか、および／または得られたラセミ体を公知の方法によって光学活性な酸または塩基を用いて分割することを特徴とする方法によって合成される。
【００１６】
アミド結合の生成は、好ましくは、式（ＩＩ）で示されるカルボン酸からの活性誘導体を製造し、これを式（ＩＩＩ）で示されるアミンと、好ましくは、塩基の存在下で反応させて行う。
【００１７】
アミド結合形成は式（ＩＩ）で示されるカルボン酸の液相または固相のいずれでも行うことができる。
【００１８】
溶液中でカルボン酸の活性誘導体への変換は、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩素化炭化水素または炭化水素）中でアミド結合の形成中にインシチュで行う。活性誘導体は酸塩化物（例えば、カルボン酸と塩化チオニルから製造）、混合無水物（例えば、塩基、例えば、トリエチルアミン、の存在下、カルボン酸とイソブチルクロロホーメートから製造）、活性エステル（例えば、カルボン酸とヒドロキシべンズトリアゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはО−べンズトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）から、塩基、例えば、トリエチルアミン、の存在下製造）であってもよい。活性誘導体は室温から０℃にて製造される。得られた溶液または懸濁液に、式（ＩＩＩ）の適当なアミンを塩基として、または無機酸と形成させた塩として添加し、アミンの遊離のために必要な塩基、例えば、トリエチルアミンを別に反応混合物に添加する。縮合反応の後薄層クロマトグラフィーにかける。必要な反応時間は６−２０ｈである。反応混合物の処理は種々の方法によって行い得る。
【００１９】
反応混合物が懸濁液のとき、沈澱物を濾取し、適当な溶媒から再結晶させ、純粋な生成物を得る。もし、結晶化で純粋な生成物にならなければ、カラムクロマトグラフィーを精製のために用いることができる。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてキーゼルゲル６０、および溶出剤として、種々の溶媒系、例えば、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノールまたはトルエン／アセトンを用いる順相、またはＰｒｅｐ−Ｐａｋ−５００／Ｃ１８型充填剤（Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ製）、および溶出剤としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸を用いる逆相のいずれでも行い得る。もし、反応混合物がアシル化終了後溶液のとき、濃縮し、残渣を再結晶または上記に記載のカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲおよびマススペクトロメトリーにより決定する。
【００２０】
別法として、反応混合物は反応終了後、濃縮せずにカラムクロマトグラフィーによって精製し得る。所望の化合物を含む分画を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、構造および純度および生成物の濃度をＨＰＬＣ／ＭＳ（高圧カラムクロマトグラフィー後、マススペクトロメトリー）で決定する。
【００２１】
式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体は下記のようにして固相上で製造することができる：式（ＩＩ）で示されるカルボン酸の適当な置換エステルを不活性ガス気流下ジメチルホルムアミド中ナトリウムメトキシドの存在下７０−８０℃にてメリフィールド樹脂とともに攪拌する。過剰な反応物を種々の溶媒で樹脂から洗い出し、樹脂に固定された式（ＩＩ）で示されるカルボン酸のエステルを、還流テトラヒドロフラン中カリウムトリメチルシラノレートで樹脂に固定された式（ＩＩ）で示されるカルボン酸に変換する。ついで、過剰の反応物を再度適当な溶媒で樹脂から洗い出す。樹脂に固定された式（ＩＩ）で示されるカルボン酸をジメチルホルムアミド中ＨＢＴＵで活性エステルに変換し、反応混合物にジメチルホルムアミド中式（ＩＩＩ）で示されるアミンを添加した。混合物を、アミド化反応終了まで、例えば振盪機上で振盪した。生成物は、樹脂に固定された式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体である。式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体は樹脂から例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物で分離される。
【００２２】
得られた式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体は−製造方法とは別に−所与の場合、さらに置換基を導入、および／または変更、および／または既存の置換基の除去、および／または酸との塩の形成、および／または得られた酸付加物から塩基での処理による式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体の遊離によって、式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができ、および／または遊離の式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体は、塩基での処理により塩に変換できる。
【００２３】
例えば、Ｒｌ−Ｒ４で示されるメトキシおよびベンジルオキシ基からのメチルおよびベンジル基の分離によってフェノール誘導体になる。ベンジル基の除去は例えば、接触還元または酢酸溶液中臭化水素で行うことができ、メチル基の分離はジクロロメタン溶液中三臭素化ホウ素で行うことができる。遊離のフェノール性ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物は種々のアシル化剤またはスルホニル化剤でアシルオキシまたはスルホキシ誘導体に変換することができる。この反応は室温にて塩素化炭化水素中で、塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下、アシル化剤として酸塩化物または酸無水物を用いて行う。ニトロ基（Ｉ）を含有する式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体誘導体は、接触還元によってアミンに変換することができ、このアミンは、フェノール性ヒドロキシ基のアシル化について記載したと同様にして、さらに反応させアミドをを得ることができる。遊離のヒドロキシ基は、塩基の存在下酸酸無水物または酸ハロゲン化物によってエステル化することができる。
【００２４】
式（ＩＩ）で示されるカルボン酸および式（ＩＩＩ）で示される第１級または第２級アミンはいずれ市場から入手または種々の公知の方法によって合成することができる。市販されていない式（ＩＩ）で示されるカルボン酸の合成は、実施例に記載されている。これらの方法に従って、他の市販されていない式（ＩＩ）で示されるカルボン酸もまた製造することができる。
【００２５】
本発明の化合物および医薬的に許容される塩はそのまま、または医薬組成物の形態で適切に用いることができる。これらの組成物（医薬）は、固体、液体または半流動体であってよく、当業界で通常用いられている医薬補助剤および添加剤、例えば、担体、補形剤、希釈剤、安定剤、湿潤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧調整剤、香味剤または芳香剤、および製剤化−促進または賦形剤を添加することができる。
【００２６】
治療効果を示すのに必要な投与量は広い範囲で変えることができ、処置を受ける患者の疾患の程度、症状および体重、および有効成分に対する患者の感受性、投与経路、および一日当りの処置回数などによって変わる、具体的な症例毎の個々の条件に合わせることができる。用いられる有効成分の実際の投与量は、処置を受ける患者の情報によって当該分野の担当医によって安全に決定され得る。
【００２７】
本発明の有効成分を含有する医薬組成物は、通常単位投与形態中有効成分０．０１〜１００ｍｇを含む。ある種の組成物では当然有効成分の量は上記の上限または下限を超える場合があってもよい。
【００２８】
固体の医薬組成物の形態は、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、注射坐の調製に用いられ得る凍結乾燥粉末アンプルであってよい。液状組成物は、注射および点滴剤、液剤、包装液剤および滴剤であってもよい：半流動組成物は、軟膏、香膏、クリーム、混合振盪剤および坐剤であってもよい。
【００２９】
簡単に投与するために、医薬組成物は、１回に投与される有効成分の量、または２、３回分、または２分の１、３分の１または４分の１を含有する単位投与形態含むのが適している。そのような単位投与形態は、例えば、錠剤であり、錠剤を半分または４分の１にする溝にそって分割し、有効成分の正確な必要量を投与することができる。
【００３０】
錠剤は酸−可溶層でコーティングし、胃を通過後有効成分含有量の放出を確実にすることができる。このような錠剤は腸溶化−コーティングされている。同様の効果は有効成分をカプセル封入することによっても行い得る。
【００３１】
経口投与の医薬組成物は、例えば、賦形剤として、ラクトースまたは澱粉、結合剤または顆粒化剤として、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロリジンまたは澱粉糊を含むことができる。じゃがいも澱粉または微結晶セルロースは崩壊剤として添加できるが、ウルトラアミロペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインもまた用いることができる。タルク、珪酸コロイド、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムは抗粘着剤および滑沢剤として用いることができる。
【００３２】
錠剤は、例えば、湿式顆粒化後打錠によって製造することができる。有効成分、賦形剤および所与の場合に崩壊剤の一部の混合物を、適当な装置中で、結合剤の水性、アルコール性または水性アルコール性溶液とともに顆粒化し、ついで顆粒を乾燥させる。他の崩壊剤、滑沢剤、抗粘着剤を乾燥させた顆粒に添加し、混合物を錠剤に打錠する。所与の場合、錠剤には、投与を簡単にするために半分にする溝を入れる。
【００３３】
錠剤は、有効成分および適当な添加剤の混合物から直接打錠することによって製造することができる。所与の場合、錠剤は医薬業界で通常用いられる添加物、砂糖、セルロース誘導体（メチル−またはエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用着色剤、食用結着剤、芳香剤、酸化鉄色素などの安定剤、香味剤、着色剤、を用いて被覆することができる。カプセルの場合、有効成分および添加剤の混合物をカプセルに充填する。
【００３４】
液体経口組成物は、例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシルは、水、グリコール、油、アルコール、着色および香味剤を用いて製造することができる。
【００３５】
直腸投与のための組成物は坐剤または浣腸に製剤化される。坐剤は有効成分以外に、担体、いわゆるアデプスプロサポジトリー（ａｄｅｐｓ ｐｒｏ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）を含むことができる。担体は、水素化植物油などの植物油、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド（好ましくは、商品名ウイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）の担体）であってもよい。有効成分は溶融させたアデプスプロサポジトリーと均一に混和し、坐剤に成形する。
【００３６】
非経口投与のための組成物は注射液に製剤化する。注射液の製造のために、有効成分を、蒸留水および／または、グリコエーテルなどの種々の有機溶媒に、所与の場合、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレートまたはモノステアレート（ツイーン２０、ツイーン６０、ツイーン８０）などの可溶化剤の存在下で溶解させる。注射液はまた、例えば、エチレンジアミンテトラアセテート、およびｐＨ調整剤および緩衝剤および、所与の場合、例えば、リドカインなどの局所麻酔剤などの種々の添加剤を含有することができる。本発明の有効成分を含有する注射液は濾過され、アンプルに充填され、充填後滅菌される。
【００３７】
もし、有効成分が吸湿性のとき、凍結乾燥によって安定化される。
式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体に構造的に良く似た類似化合物は文献で公知である。
【００３８】
本発明の化合物と類似の置換インドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン誘導体は、特許Ｎｏ．ＷＯ９６１８６２８および２種の刊行物［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９，３７６９． （１９９６）、およびＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４２，４１４０． （１９９９）］に記載されている。逆転写阻害効果を有するこれらの化合物はＡＩＤＳ患者に治療に用いられ得る。
【００３９】
インドール−２−カルボン酸アミドもまたｐｐ６０Ｃ − ＳＲＣチロシンキナーゼを阻害することが公知［Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ， １０， ４８３． （２０００）］であり、従って、癌患者の治療に役立ち得る。刊行物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用については記載していない。
【００４０】
ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン誘導体は特許Ｎｏ．ＷＯ２００００１２０７４に記載されている。これらの化合物はｐ３８−ａキナーゼ阻害作用があり、従って、グラム−陰性菌による感染症および呼吸窮迫症候群にかかっている患者の治療に用いられ得る。
【００４１】
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．， ６ （７）， １４１２． （１９９７）に記載のメタノン誘導体は、トロンビン阻害作用がある。刊行物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用については記載していない。
【００４２】
驚くべきことに、この度、公知の事実に反して、構造的に類似する化合物−異なる酵素阻害作用のみがあることが知られている−本発明の式（Ｉ）で示される新規カルボン酸アミド誘導体が、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体の優れて顕著かつ選択的拮抗剤であり、さらに、化合物の多くが、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的拮抗剤であることがわかった。化合物の望ましくない副作用がより少ないから、この選択的であることは重要である。
【００４３】
ＮＭＤＡ受容体の拮抗剤は、中枢神経系における主な興奮性神経伝達物質であるグルタメートの過剰分泌に伴う多くの疾患に用いることができる。グルタメートによるＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は細胞のカルシウム過剰供給を導き得る。これは細胞機能を変化させ、ニューロンの死活にさえ至り得る細胞内事象のカスケードを引き起こし得る［ＴＩＮＳ， １０， ２９９−３０２ （１９８７）］。
【００４４】
ＮＭＤＡ受容体の構造、機能および薬理学についての知識は、分子生物学の最近の業績によって拡大している。ＮＭＤＡ受容体は、少なくとも１つのＮＲ１サブユニットおよび４つのＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ−Ｄ）の少なくとも１つから構成されるヘテロマーアセンブリーである。ＣＮＳおよび種々のＮＲ２サブユニットから構成されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的感受性における２つの空間分布は異なる。これらのうち特に興味のあるのは、制限された分布（前脳および脊髄の膠様質における高い密度）からＮＲ２Ｂサブユニットである。このサブタイプに選択的な化合物は入手可能であり［Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ． ５， ３８−４０４ （１９９９）］、脳卒中［Ｓｔｒｏｋｅ ２８， ２２４４−２２５１ （１９９７）］、外傷性脳損傷［Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７９２， ２９１−２９８ （１９９８）］、パーキンソン病［Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． １６３， ２３９−２４３ （２０００）］、神経障害性および炎症性疼痛［Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８， ６１１−６２３ （１９９９）］の動物モデルで有効であることが証明されている。ＮＭＤＡ受容体のサブタイプ選択的拮抗剤は、グルタメート結合部位またはチャンネル細孔内に作用するＮＭＤＡ受容体の非−選択的拮抗剤によって生じる面倒な副作用を殆どまたは全く示さないと予想される。
【００４５】
ＮＭＤＡ拮抗剤に応答することが知られている疾患［Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１， ５２３−５６９ （１９９８）およびＷＯ ００／００１９７国際特許出願］は、なんらかの理由（例えば、脳卒中、心臓手術）による脳虚血、アルツハイマー病などのなどの慢性神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、外傷性脳または脊髄損傷、疼痛（例えば、外傷後または術後）、および慢性的疼痛症状、例えば神経因性疼痛または癌関連疼痛である。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤はまた、癲癇、不安、うつ、偏頭痛、精神病、筋肉攣縮、多発梗塞性痴呆、他に由来する痴呆、低血糖、網膜変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜変性疾患）、喘息、耳鳴り、アミノ配糖体抗生物質−誘導聴覚損失に用いられ得る。ＮＭＤＡ拮抗剤は、疼痛のオピオイド治療に対する寛容および／または依存の軽減および、例えば、アルコール、オピオイドおよびコカインの禁断症状に用いられ得る。
【００４６】
標的化合物は上記の生物学的作用をもっているから、本発明の目的はまた、式（Ｉ）で示されるカルボン酸アミド誘導体またはそれらの塩による処置方法であり、処置されるべき哺乳動物−ヒトを含む−本発明の式（Ｉ）で示される化合物の有効量をそのまま、または医薬として投与するものである。
【００４７】
出生後の発達中に、神経細胞のＮＭＤＡ受容体のサブユニット組成物は変化しつつある。同様の変化は細胞培養物でも検出された［Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １０， １７０４−１７１５ （１９９８）］。文献のデータおよび発明者らの免疫−細胞化学試験によれば、インビトロで４−７日間培養された神経細胞は、ＮＲ１サブユニットとともに主にＮＲ２Ｂサブユニットを発現する。これらの細胞中のＮＭＤＡ拮抗性の機能試験はほとんどＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体に対する作用を反映する。ＮＭＤＡ受容体は興奮時にはカルシウムイオンを通過し得ることが知られているから、細胞に拮抗剤（ＮＭＤＡ）投与後、細胞内カルシウム濃度の上昇の測定によってＮＭＤＡ受容体の活性化を測定した。
【００４８】
プレートリーダー蛍光計による細胞内カルシウム濃度の測定によるインビトロＮＭＤＡ拮抗強度の評価
細胞内カルシウム測定は１７日齢のチャールズリバーラットの胎芽から誘導した初代新皮質細胞培養物で行った（新皮質細胞培養物の調製はＪｏｈｎｓｏｎ， Ｍ．Ｉ．； Ｂｕｎｇｅ， Ｒ． Ｐ． （１９９２）： Ｐｒｉｍａｒｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ ｇｌｉａ． Ｉｎ： Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｎｅｕｒａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ， ｅｄｓ： Ｆｅｄｏｒｏｆｆ， Ｓ．； Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．， Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， １３−３８参照）。分離後、細胞を標準的な９６−ウェルマイクロプレートに播種し、培養物をカルシウムの測定まで９５％空気−５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃に維持した。
【００４９】
培養物はインビトロで４−７日後、細胞内カルシウム測定に用いた。測定前に、細胞に蛍光Ｃａ２＋−感受性色素、Ｆｌｕｏ−４／ＡＭ（２−２．５ｐＭ）を負荷した。負荷を止めるために、細胞を測定用の溶液で２回洗滌した（１４０ ｍＭ ＮａＣｌ、５ ｍＭ ＫＣｌ、２ ｍＭ ＣａＣｌ２、５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、２０ ｍＭ グルコース、１０ μＭ ｇｌｙｃｉｎｅ， ｐＨ＝７．４）。洗滌後、被験化合物を上記溶液中細胞に添加した（９０ μｌ／ウェル）。細胞内カルシウム測定はプレートリーダー蛍光計で行った：フルオ−４−フルオルセンスなどの上昇、分子内カルシウムを４０μＭ ＮＭＤＡの添加によって誘導した。被験化合物の阻害強度は当該化合物の種々の濃度の存在下でカルシウムの上昇の減少の測定によって評価した。測定後、標準的な検量曲線をわずかな修正を加えて作成し、蛍光データをカルシウム濃度値に変換し用いた［Ｍｅｔｈ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ４０， １５５−１８１ （１９９４）］。
【００５０】
投与量−応答曲線およびＩＣ５０−値を少なくとも３つの独立した実験から得られたデータを用いて計算した。１つの濃度における阻害強度はＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表した。Ｓ字状の濃度−阻害曲線がデータに合致し、ＩＣ５０値は化合物による最大阻害の半分を示す濃度として測定した。
【００５１】
Ｔａｂｌｅ１中の本発明のこの試験で測定された最も有効な化合物のＩＣ５０値を表に挙げ（１−２欄）、それとともに試験を行った最も有効な対照化合物も挙げた（３−４欄）。
【００５２】
【表１】
Figure 2004512324
【００５３】
下記は対照化合物である：
Ｃｏ １０１２４４：１−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンジル）ピペリジン
ＥＭＤ ９５８８５：６−［３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−２−オン
ＣＰ−１０１，６０６：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール
Ｃｏ−１１１１０３：１−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン
Ｒｏ ２５６９８１：Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３−［４−（フェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−プロパノール
【００５４】
Ｔａｂｌｅ１に示すように、本発明の化合物の多くは試験に用いた公知の対照化合物の強度を超えている。
【００５５】
組換えラットＮＭＤＡ受容体を発現する細胞に対するサブユニット選択性試験
化合物のＮＲ２Ｂサブユニット選択性を証明するために、ラットＮＲｌａおよびＮＲ２Ａ、またはＮＲ２ＢサブユニットのｃＤＮＡで形質移入した細胞を用いた。刊行物記載の配列によってクローニングされた遺伝子［ｇｉ５０８８０９ （ｒａｔ ＮＲｌａ）、ｇｉ２０５７３８（ｒａｔ ＮＲ２Ｂ）， ｇｉ２９０５８０５ （ｒａｔ ＮＲ２Ａ）］を種々の抵抗性遺伝子（ＮＲｌａの場合はハイグロマイシンまたはＮＲ２サブユニットの場合はネオマイシン）を坦持する誘導可能な哺乳動物発現ベクターに挿入した。構築ベクターを、カチオン脂質形質移入法を用いてＨＥＫ２９３細胞に導入した。タンパク質発現は３μＭムリステロンＡによって誘導された。細胞を試験前３６５ｐＭケタミンの存在下４８−７５時間９５％空気−５％ＣＯ２の雰囲気下３７℃にて維持した。
【００５６】
ＮＲｌ ａ ／ＮＲ２Ｂサブユニットで形質移入した細胞のＮＭＤＡ拮抗性強度の評価−蛍光法
ＮＲｌａ／ＮＲ２Ｂ受容体を安定して発現する細胞の確立のために、形質移入細胞を選択抗生物質に４週間暴露させ、抵抗性のあるクローンを生長させた。ＮＲ２Ｂサブユニットタンパク質の発現は免疫細胞化学法に基づく流動細胞計測法によって証明した。陽性のクローンをさらに、パッチクランプ実験法で機能活性について試験した。最高のＮＭＤＡ誘発イオン−電流を産生する最良クローンを、細胞質ゾルのカルシウム濃度のＮＭＤＡ誘導上昇の測定によるＮＭＤＡ拮抗性を試験するために用いた。細胞のタンパク質発現および維持の誘導は上記と同様である。
【００５７】
細胞を標準的な９６−ウェルマイクロプレートに播種した。ＮＭＤＡ拮抗性測定のためにプレートリーダー−蛍光試験法を用いた。この方法は本質的にラット皮質ニューロンの初代培養物試験について上記に記載の方法と同様である。
【００５８】
ＮＲｌ ａ ／ＮＲ２Ａサブユニットで形質移入した細胞のＮＭＤＡ拮抗性強度の評価−パッチクランプ法
ＮＲｌａ／ＮＲ２Ａ受容体を一時的に発現し、カバーグラス上で生長させた細胞をパッチクランプ実験に用いた。標準的な技術によって全−細胞パッチクランプを記録した。細胞培養物は持続的に細胞外液（１４０ ｍＭ ＮａＣｌ， ５ ｍＭ ＫＣｌ， ５ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ， ５ ｍＭ Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ， ２ ｍＭ ＣａＣｌ２， ２０ ｍＭ グルコース， １０ μＭ グリシン， ｐＨ ７．３５）を室温にて潅流させた。３〜６ＭΩ間の抵抗をもったパッチピペットを細胞内液（１４０ｍＭ ＣｓＣｌ， １１ ｍＭ ＥＧＴＡ， および１０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ， ｐＨ ７．３）で満たした。１００ μＭ ＮＭＤＡで誘導された内部電流を、細胞から−７０ ｍＶの電圧固定を記録した。化合物は電磁石バルブで調節されるマルチバレル注射器を用いて添加した。最初にＮＭＤＡは応答が安定するまで繰り返し投与され、その後、被験化合物の存在下で添加した。阻害程度−パーセントで表示−は、被験化合物の存在下および不存在下でＮＭＤＡで誘導された最高電流から計算された。選択性率（ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ａ）は、ＮＲ１／２Ａ形質移入細胞に対する試験投与量およびＮＲ１／ＮＲ２Ｂ発現細胞に対するＮＭＤＡ拮抗性のＩＣ５０値の比率として計算した。
【００５９】
結果をＴａｂｌｅ２に示す。
【表２】
Figure 2004512324
【００６０】
＊：プレートリーダー蛍光法による分子内カルシウム濃度の測定によるＮＲｌａ／ＮＲ２Ｂサブユニットを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞で得られたデータ。３つの実験の平均
＊＊：一時的ＮＲｌａ／ＮＲ２Ａ形質移入ＨＥＫ細胞でのパッチクランプ実験の結果。
試験濃度は指示されたものである。実験３、６、２の平均は、４５ １３５７９、４５０７０００１１０３０およびＣＰ−１０１，６０６でそれぞれ示されている。
選択性：選択性率（ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ａ）、ＮＲ１／２Ａ形質移入細胞での試験濃度およびＮＲ１／ＮＲ２Ｂ発現細胞でのＩＣ５０値の比率
【００６１】
Ｔａｂｌｅ２の結果によれば、化合物４５ １３５７９および４５ ７０００１１０３およびＣＰ−１０１，６０６は、ＮＲ２Ｂサブユニット含有ＮＭＤＡ受容体に対して高い選択性を示した。
【００６２】
本発明の化合物および医薬組成物の合成を、限定する目的ではない下記の実施例によって具体的に説明する。生物学的実験で引用される化合物の番号は、実施例で製造された化合物の名称に従っている。
【００６３】
実施例１
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３５７９）
６−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １６０５−１６０８． （１９４８）］５．０ ｇ（２８．２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．４ ｍｌ（３１．６ ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン５．０ ｇ（２８． ５ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ１２．０ ｇ（３１．６ ｍｍｏｌ）（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ． Ｔｅｃｈ．）およびジメチルホルムアミド５０ ｍｌの混合物を室温にて６ｈ攪拌した。析出生成物を濾取し、エタノールから再結晶させ、標題化合物６．７５ ｇを得た（７１ ％）。
Ｍｐ：２１４−２１５℃（エタノール）
【００６４】
実施例２
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェニル−３ ， ６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３７５３）
６−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸０．８ ｇ（４．５ ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２０ ｍｌ、トリエチルアミン１．４ ｍｌ（１０．０６ ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩０．９ ｇ（４．６ ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ１．８ ｇ（４．７５ ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて６ｈ攪拌した。析出生成物を濾取し、９０％水性エタノールから２回再結晶させ、標題化合物０．２２ ｇを得た（１５．０ ％）。
Ｍｐ．：２１６−２１７℃（エタノール）
【００６５】
実施例３
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３７５４）
５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸０．８ ｇ（４．５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７ ｍｌ（５．０ ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン０．９ ｇ（５．１ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ １．８ ｇ（４．７５ ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１５ ｍｌの混合物を室温にて６ ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）、溶出剤としてトルエン：メタノール＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで、生成物をイソプロパノールから再結晶させ、標題化合物０．４７ ｇ（３１ ％）を得た。
Ｍｐ．：１９９℃（イソプロパノール）
【００６６】
実施例４
１− （ ４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３７６８）
標題化合物は、実施例２の記載に従って、４−ベンジルオキシピペリジン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４， １３９８１．（１９９８）］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：２０３−２０４℃（イソプロパノール）
【００６７】
実施例５
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェニルアミノピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３７９４）
標題化合物は、実施例３の記載に従って、４−フェニルアミノピペリド［Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３３， １８２６． （１９８５）］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：２１３℃（エタノール）
【００６８】
実施例６
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェニルエチルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３７９５）
標題化合物を、実施例３の記載に従って、４−フェニルエチルピペリジン［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２２， １３７６． （１９５７）］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：１５７−１５９℃（エタノール）
【００６９】
実施例７
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） − ｌ − （ ４−フェニルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３７９６）
標題化合物を、実施例３の記載に従って、４−フェニルピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：１０５℃（イソプロパノール）
【００７０】
実施例８
１− ［ ４−ヒドロキシ−４− （ ４−クロロフェニル ） ピペリジン−１−イル ］ −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５１３８２４）
標題化合物を、実施例３の記載に従って、４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：２２０℃（イソプロパノール）
【００７１】
実施例９
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェノキシピペリジン ） メタノン （４５ １３８２６）
標題化合物を、実施例３の記載に従って、４−フェノキシピペリジン［ＵＳ ３２６０７２３］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：１５５−１５６℃（イソプロパノール）
【００７２】
実施例１０
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェノキシ−３ ， ６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３８４６）
６−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸１．０ ｇ（５．６４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８ ｍｌ（５．７ ｍｍｏｌ）、４−フェノキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン［Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， ４８， ９６０． （１９１５．）］１．０４ｇ（５．８ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ２．１４ ｇ（５．６４ ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド１５ ｍｌの混合物を室温にて６ ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を吸着剤として、キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）、溶出剤として、トルエン：メタノール＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、ついで生成物をイソプロパノールから再結晶し、標題化合物１．１３ ｇ（５９．６ ％）を得た。
Ｍｐ．：１０２−１０３℃（イソプロパノール）
【００７３】
実施例１１
１− （ ４−ベンジルアミノピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３８４７）
標題化合物を実施例３の記載に従って、４−ベンジルアミノピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：２２０℃（イソプロパノール）
【００７４】
実施例１２
１− ［ ４− （ ４−フルオロベンジル ） ピペリジン−１−イル ］ −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３８４８）
標題化合物を実施例３の記載に従って、４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３５， ４９０３． （１９９２）］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から製造した。
Ｍｐ．：１８０−１８２℃（トルエン）
【００７５】
実施例１３
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− ［ ６−ヒドロキシ− ７ − （ ピペリジン−１−イル−メチル ） −１Ｈ−インドール−２−イル ］ メタノン （４５ １３８８０）
ジオキサン：酢酸の４：１の混合物２０ ｍｌ中１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン０．７ ｇ（２．０９ ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペリジン０．２２ ｍｌ（２．００ ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド０．０７ ｇ（２．３３ ｍｍｏｌ）の存在下２ ｈ還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を吸着剤として、キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）、溶出剤として、トルエン：メタノール＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を塩酸およびジエチルエーテルのイソプロパノール性溶液を用いて塩酸塩として分離した。収率：０．１１ ｇ（１２ ％）
Ｍｐ．：１３４℃（ジエチルエーテル−イソプロパノール）
【００７６】
実施例１４
１−［４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（４５ １３９０６）
標題化合物を４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン［Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １８， １５０． （１９６６）］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２２２℃（イソプロパノール）
【００７７】
実施例１５
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ− ５ −メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９４１）
ａ） ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７．４ ｇ（２４．９ ｍｍｏｌ）［Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ２， ３８７． （１９６５）］、メタノール１００ｍｌおよび１０ ％Ｐｄ／Ｃ触媒０．５ ｇの混合物を０．５ ｈ水素添加した。触媒を濾取し、ろ液を濃縮し、残渣をイソプロパノールから再結晶させ、標題化合物を３．７５ ｇ（３８ ％）得た。
Ｍｐ．：２４５−２４７℃（イソプロパノール）
【００７８】
ｂ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を４−ベンジルピペリジンおよび６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例１に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１５０℃（イソプロパノール）
【００７９】
実施例１６
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９４６）
ａ） ５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５．３２ ｇ（１７．９ ｍｍｏｌ）［Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ２ ３８７． （１９６５）］、メタノール１００ ｍｌおよび１０ ％ Ｐｄ／Ｃ触媒０．２ ｇの混合物を０．５ ｈ水素添加した。触媒を濾取し、ろ液を濃縮し、残渣をイソプロパノールから再結晶させ、標題化合物を２．３７ ｇ（５３ ％）得た。
Ｍｐ．：２１２℃（イソプロパノール）
【００８０】
ｂ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を４−ベンジルピペリジンおよび−５−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１０に記載の方法に従って、製造した。
Ｍｐ．：１９６℃（イソプロパノール）
【００８１】
実施例１７
１− （ ６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） − ｌ − （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３９７１）
標題化合物を４−ベンジルピペリジンおよび６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １６０５． （１９４８）］から、実施例１に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８２℃（エタノール）
【００８２】
実施例１８
１−４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ４ ， ６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９７２）
標題化合物を４−ベンジルピペリジンおよび４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２２４℃（エタノール）
【００８３】
実施例１９
１− （ ４−ベンゾイルピベリジン−１−イル ） １− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９７５）
標題化合物を４−ベンゾイルピペリジン［ＤＥ ２７０８９１３］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１９０−１９１℃（トルエン−メタノール）
【００８４】
実施例２０
１− ［ ４− （ １−ヒドロキシ−１ ， １−ジフェニルメチル ） ピペリジン−１−イル ］ −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４００１）
標題化合物をアザシクロノール（α，α−ジフェニル−４−ピペリジニル−メタノール）および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例３に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１３４−１３５℃（トルエン）
【００８５】
実施例２１
２− ｛ １− ［ １− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノイル ］ ピペリジン−４−イルメトキシ ｝ 安息香酸エチル （４５ １４０４４）
標題化合物を２−（ピペリジン−４−イル−メトキシ）安息香酸エチルおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８２℃（エタノール）
【００８６】
実施例２２
１− （ ６−アセトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４０４５）
ジクロロメタン２０ ｍｌ中１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例１）０．５ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２４ ｍｌ（１．７ ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ジクロロメタン５ ｍｌ中塩化アセチル０．１２ ｍｌ（１．７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１ ｈ攪拌し、ついで、水で洗滌し、有機層を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶させ、標題化合物を０．３５ ｇ（６２ ％）得た。
Ｍｐ．：１５９℃（エタノール）
【００８７】
実施例２３
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４０４６）
ａ）（ Ｚ ） −２−アジド−３− （ ３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル ） アクリル酸メチル
アルゴン気流中ナトリウムメトキシド溶液（ナトリウム３．８ ｇ（１６５ ｍｍｏｌ）およびメタノール９０ ｍｌから調製）に、メタノール４０ ｍｌ中３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１０．０ ｇ（４１．２ ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル１９．０ ｇ（１６５ ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を０℃にて４ ｈ攪拌し、ついで、水３００ ｍｌで希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、残渣をエタノールで結晶化させ、標題化合物９．０ ｇ（６４ ％）を得た。
Ｍｐ．：１０８℃（エタノール）
【００８８】
ｂ） ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸メチル
沸騰キシレン３００ ｍｌの攪拌溶液に、（Ｚ）−２−アジド−３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）アクリル酸メチル９．０ ｇ（２６．５ ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した。添加終了後、反応混合物をガスの発生が終了するまで還流させ（約０．５ ｈ）、ついで、室温に冷却し、析出した生成物を濾取し、イソプロパノールから再結晶させた。得られた生成物は５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸メチル［収率：５．４４ｇ（６６％）］である。
Ｍｐ．：１８９℃
【００８９】
母液を濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル＝４：１を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸メチルを得た。収率：１．８ ｇ 油状物（２２％）
【００９０】
ｃ） ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸メチル
標題化合物を、実施例２５／ａに記載の方法に従って、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸メチルから製造した。
Ｍｐ．：１３５−１３７℃（水）
【００９１】
ｄ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１０７−１０８℃（イソプロパノール）
【００９２】
ｅ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン０．５２ｇ（１．１４ ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍｌおよび１０ ％ Ｐｄ／Ｃ触媒０．０３ ｇの混合物を２ ｈ水素添加した。触媒を濾取し、ろ液を濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤としてトルエン−アセトン＝１：１を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで、生成物をイソプロパノールから再結晶させ、標題化合物０．３２ ｇ（７７ ％）を得た。
Ｍｐ．：１８６−１８７℃（イソプロパノール）
【００９３】
実施例２４
１− ［ ６− （ ２−アミノエトキシ ） −１Ｈ−インドール−２−イル ］ −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４０４７）
ａ） １− ［ ６− （ ２− ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルアミノエトキシ ） −１Ｈ−インドール−２−イル ］ −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン１．０ ｇ（２．９９ ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２０ｍｌの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート１．０ｇ（４．４６ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．０ ｇ（７．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０−９０℃にて１０ ｈ攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤としてクロロホルム：メタノール＝１０：１を用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物０．８ ｇを油状物質として得た。
【００９４】
ｂ） １− ［ ６− （ アミノエトキシ ） −１Ｈ−インドール−２−イル ］ −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン
１−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン０．８ ｇ（１．６７ ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ ｍｌの溶液に、ジクロロメタン中１０ ％トリフルオロ酢酸溶液１０ ｍｌを添加し、混合物を室温にて６ ｈ攪拌した。ついで、反応混合物を濃縮し、残渣をイソプロパノールで結晶化させた。生成物を２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液で塩基形にし、クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮し、残渣をイソプロパノールで再結晶させ、標題化合物７５ ｍｇ（１２ ％）を得た。
Ｍｐ．：１６６℃（イソプロパノール）
【００９５】
実施例２５
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４０４８）
ａ） ６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−インドール−２−カルボン酸メチル１．２２ ｇ（３．９２ ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５０ ｍｌ中トリメチルシラン酸カリウム０．７５ ｇ（５．８４ ｍｍｏｌ）の混合物を１ｈ還流させた。ついで、反応混合物を冷却し、水１００ｍｌに注ぎ、塩酸で酸性にした。析出生成物を濾取し、水で洗滌し、乾燥させ、標題化合物１．１３ ｇ（９７ ％）を得た。
Ｍｐ：２３０−２３１℃（水）
【００９６】
ｂ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１２４−１２５℃（イソプロパノール）
【００９７】
ｃ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンから、実施例２３／ｅに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２３０−２３１℃（メタノール）
【００９８】
実施例２６
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） − （ ４ ， ６−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４０７１）
ａ）（ Ｚ ） −２−アジド−３− （ ２ ， ４−ジベンジルオキシ ） アクリル酸メチル
標題化合物を２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから、実施例２３／ｅに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１７４℃（エタノール）
【００９９】
ｂ） ４ ， ６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
標題化合物を（Ｚ）−２−アジド−３−（２，４−ジベンジルオキシ）アクリル酸メチルから、実施例２３／ｂに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８０℃（イソプロパノール）
【０１００】
ｃ） ４ ， ６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標題化合物をメチル ４，６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルから、実施例１５に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ：１８０℃（水）
【０１０１】
ｄ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ４ ， ６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を４，６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから油状物質として実施例１０に記載の方法に従って製造した。
【０１０２】
ｅ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ４ ， ６−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４，６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンから実施例２３／ｅに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２４５−２４６℃（イソプロパノール）
【０１０３】
実施例２７
１− （ ４−ベンズヒドリリデンピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４０７３）
１−［４−（１−ヒドロキシ−１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例２０）２．０ ｇ（４．６９ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１５ ｍｌの混合物を室温にて１ ｈ攪拌した。生成物を水で析出させ、イソプロパノールから再結晶させ、標題化合物１．４ ｇ（７３ ％）を得た。
Ｍｐ．：１６６−１６７℃（イソプロパノール）
【０１０４】
実施例２８
１− ［ ４− （ ４−クロロベンジルオキシ ） −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ １４１３２）
標題化合物を４−（４−クロロベンジルオキシ）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１６７−１６８℃（トルエン−メタノール）
【０１０５】
実施例２９
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４１３５）
標題化合物を４−フェノキシメチルピペリジン［Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １７， １８１５． （１９８７）］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１０４℃（イソプロパノール）
【０１０６】
実施例３０
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５ ， ６−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４１３６）
ａ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５ ， ６−ジベンジルオキシ −１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を５，６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， ２， ３８７． （１９６５）］および４−ベンジルピペリジン）から実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２０７℃（トルエン−メタノール）
【０１０７】
ｂ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５ ， ６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５，６−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンから実施例２３／ｅに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２０８−２０９℃（酢酸エチル）
【０１０８】
実施例３１
１− （ ３−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４１６３）
標題化合物を３−ベンジルオキシピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１７０℃（イソプロパノール）
【０１０９】
実施例３２
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４１６４）
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例１）０．５ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン２０ ｍｌ中トリエチルアミン０．２４ ｍｌ（１．７ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン５ ｍｌ中塩化メタンスルホニル０．１２ ｍｌ（１．５５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１ ｈ攪拌し、ついで、水で洗滌し、有機層を濃縮した。残渣をエタノールから再結晶させ、標題化合物０．４ ｇ（６５ ％）を得た。
Ｍｐ．：１９９−２００℃（エタノール）
【０１１０】
実施例３３
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ２− （ ４−メトキシベンジル ） −ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ １４１８９）
６−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸１５ ｍｇ（０．０８４７ ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド０．２５ ｍｌ、トリエチルアミン０．０２６ ｍｌ（０．０８４７ ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩２０．５ ｍｇ（０．０８４７ ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド０．２５ｍｌ中ＨＢＴＵ３５ ｍｇ（０．０８４７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて６ ｈ攪拌し、ついで濃縮した。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤としてトルエン：メタノール＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーにて精製した。生成物の定性および定量は、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ１６ Ａｍｉｄｅカラム上、溶出剤として水性アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸およびエレクトロスプレーイオン化法を用いてＨＰＬＣ−ＭＳ法によって行った。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１１１】
実施例３４
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ３− （ ２−メトキシベンジル ） ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ １４１９０）
標題化合物を３−（２−メトキシベンジル）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１１２】
実施例３５
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ｛ ２− ［ １−ヒドロキシ−１− （ ３−メトキシフェニル ） メチル ］ ピペリジン−１−イル ｝ メタノン （４５ １４１９１）
標題化合物を２−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１１３】
実施例３６
１− ［ ３− （ ３ ， ４−ジメトキシベンジル ） ピペリジン−１−イル ］ −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４１９２）
標題化合物を３−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１１４】
実施例３７
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ３− （ ３ ， ４ ， ５−トリメトキシベンジル ） ピペリジン− １ −イル ］ メタノン （４５ １４１９３）
標題化合物を３−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１１５】
実施例３８
１− （ ４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） −１− （ ４ ， ６−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４２１６）
標題化合物を４−ベンジルオキシピペリジンおよび４，６−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１７８−１７９℃（トルエン−メタノール）
【０１１６】
実施例３９
１− （ ４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４２１７）
標題化合物を４−ベンジルオキシピロリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８４−１８５℃（イソプロパノール）
【０１１７】
実施例４０
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ４− （ ４−メチルベンジル ） −ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ １４２２１）
標題化合物を４−（４−メチルベンジル）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１６４℃（イソプロパノール）
【０１１８】
実施例４１
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ピバロイルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４２４７）
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（実施例１）０．５ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン２０ ｍｌおよびトリエチルアミン０．２４ ｍｌ（１．７ ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ジクロロメタン５ ｍｌ中塩化ピバロイル０．２ ｍｌ（１．６ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物室温にて１ ｈ攪拌し、ついで、水で洗滌し、有機層を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶させ、標題化合物０．０８ ｇ（８ ％）を得た。
Ｍｐ．：２３６−２３８℃（エタノール）
【０１１９】
実施例４２
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５ ， ７−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４３２３）
ａ）（ Ｚ ） −２−アジド−３− （ ３ ， ５−ジベンジルオキシ ） アクリル酸メチル
標題化合物を３，５−ジベンジルオキシベンズアルデヒドから実施例２３／ａに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１０７−１０８℃（エタノール）
【０１２０】
ｂ） ５ ， ７−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
標題化合物を（Ｚ）−２−アジド−３−（３，５−ジベンジルオキシ）アクリル酸メチルから実施例２３／ｂに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１４３−１４４℃（イソプロパノール）
【０１２１】
ｃ） ５ ， ７−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標題化合物を５，７−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルから実施例２５／ａに記載の方法に従って製造した
Ｍｐ：１９１℃（水）
【０１２２】
ｄ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５ ， ７−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を５，７−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１に記載の方法に従って製造した。粗生成物を次の工程に用いた。
【０１２３】
ｅ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５ ， ７−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン
標題化合物を１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５，７−ジベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンから実施例２３／ｅに記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１９８℃（トルエン−メタノール）
【０１２４】
実施例４３
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ３− （ ４−メトキシベンジル ） ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ ７０００１０２６）
標題化合物を３−（４−メトキシベンジル）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１２５】
実施例４４
１− ［ ４− （ ２−エトキシフェノキシ ） ピペリジン−１−イル ］ −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ ７０００１０２７）
標題化合物を４−（２−エトキシフェノキシ）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１２６】
実施例４５
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ３− （ ４−イソブトキシベンジル ） ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ ７０００ １０２９）
標題化合物を３−（４−イソブトキシベンジル）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１２７】
実施例４６
６−ヒドロキシ１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （ ４−フェニルシクロヘキシル ） アミド （４５ ７０００ １０３０）
標題化合物を４−フェニルシクロヘキシルアミン［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １０１７． （１９５２）］および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１２８】
実施例４７
１− ［ ３− （ ２−エトキシフェノキシメチル ） ピペリジン−１−イル ］ −１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ ７０００ １０３１）
標題化合物を３−（２−エトキシフェノキシメチル）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１２９】
実施例４８
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ４− （ ４−メチルベンジルオキシ ） ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ ７０００ １０３２）
標題化合物を４−（４−メチルベンジルオキシ）ピペリジンおよび６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．３３（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１３０】
実施例４９
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（４５ ７０００ １０３３）
標題化合物を４−ベンジルピペリジンおよび４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３４， １２８３． （１９９１）］から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．４（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１３１】
実施例５０
１− （ ４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） −１− （ ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ ７０００ １０３４）
標題化合物を４−ベンジルオキシピペリジンおよび４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．４（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１３２】
実施例５１
１− （ ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ４− （ ４−メチルベンジルオキシ ） ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ ７０００ １０３５）
標題化合物を４−（４−メチルベンジルオキシ）ピペリジンおよび４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．４（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１３３】
実施例５２
１− （ ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ ７０００ １０３６）
標題化合物を４−フェノキシメチルピペリジンおよび４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．４（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１３４】
実施例５３
１− （ ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ４− （ １−フェニルエトキシ ） ピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ ７０００ １０３７）
標題化合物を４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジンおよび４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．４（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１３５】
実施例５４
１− （ ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェノキシ ピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ ７０００ １０３８）
標題化合物を４−フェノキシピペリジンおよび４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から実施例３３に記載の方法に従って製造した。
Ｒｆ＝０．４（トルエン−メタノール＝４：１）
【０１３６】
実施例５５
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル ） メタノン （４５ １３８３０）
標題化合物を５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸［Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ７７， １００． （１９９４）］および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１４８−１５３℃（ジエチルエーテル）
【０１３７】
実施例５６
１−（５−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン（４５ １３８６０）
標題化合物を５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸および４−フェニルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１６０−１６２℃（ジエチルエーテル）
【０１３８】
実施例５７
１− （ ５−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル ） −１− （ ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３８６１）
標題化合物を５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸および４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８８−１９２℃（ジエチルエーテル）
【０１３９】
実施例５８
１− （ ４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシベン ゾフラン−２−イル ） メタノン （４５ １３８６２）
標題化合物を５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸および４−ベンジルオキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１４８−１５２℃（ジエチルエーテル）
【０１４０】
実施例５９
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−メトキシベンゾフラン−２−イル ） メタノン （４５ １３９５２）
標題化合物を６−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７８７． （１９４０）］および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：８８−９０℃（ジエチルエーテル）
【０１４１】
実施例６０
１− （ ４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９５３）
標題化合物を５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−ベンジルオキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８４−１８６℃（ジエチルエーテル）
【０１４２】
実施例６１
１− ［ ４− （ ４−フルオロベンジル ） ピペリジン−１−イル ］ −１− （ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９７７）
標題化合物を５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２０４−２０６℃（ジエチルエーテル）
【０１４３】
実施例６２
１− （ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェノキシ −３ ， ６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル ） メタノン （４５ １３９９４）
標題化合物を５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−フェノキシ１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１５３−１５５℃（ジエチルエーテル）
【０１４４】
実施例６３
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル ） メタノン （４５ １３９９５）
標題化合物を６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２２５４． （１９４８）］および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８３−１８６℃（ジエチルエーテル）
【０１４５】
実施例６４
１−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）メタノン（４５ １３９９７）
標題化合物を６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸および４−ベンジルオキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１４４−１４６℃（ジエチルエーテル）
【０１４６】
実施例６５
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル ） メタノン （４５ １４０５５）
ａ） ６−メトキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチル
メタノール８０ ｍｌ中６−メトキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８５， ３３７． （１９６３）］８．３ ｇ（４０ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル４．８ ｍｌを、０℃にて添加し、ついで、反応混合物を室温にて１０ ｈ攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノールで洗滌し、標題化合物６．０ ｇ（６７ ％）を得た。
Ｍｐ．：１３０−１３５℃（メタノール）
【０１４７】
ｂ） ６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチル
ジクロロメタン６０ ｍｌ中６−メトキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチル６．０ ｇ（２７ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン１０ ｍｌ中三臭化ホウ素２．６ ｍｌを滴下しながら−１５℃にて添加した。反応混合物を室温にて１０ ｈ攪拌し、ついで、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を吸着剤として、キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤として、ヘキサン−酢酸エチル＝２：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２．０ ｇ（３６ ％）を得た。
Ｍｐ．：２００−２０６℃（ヘキサン−酢酸エチル）
【０１４８】
ｃ） ６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸
６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチル（９．６ ｍｍｏｌ）２．０ ｇ、エタノール１００ ｍｌおよび水酸化カリウム１．１ ｇの攪拌混合物を１ｈ還流させた。反応混合物を１０℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗滌し、水に溶解させ、２０ ％硫酸水溶液で酸性にした。析出した結晶を濾取し、水で洗滌し、標題化合物１．８５ ｇ（９９ ％）を得た。
Ｍｐ．：１２８−１３２℃（水）
【０１４９】
ｄ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル ） メタノン
標題化合物を６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：６８−７０℃（ジエチルエーテル）
【０１５０】
実施例６６
１− （ ４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル ） メタノン （４５ １４０５６）
標題化合物を６−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸および４−ベンジルオキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１６６−１７２℃（ジエチルエーテル）
【０１５１】
実施例６７
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ニトロベンゾフラン−２−イル ） メタノン （４５ １４１５９）
標題化合物を５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸［Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ３１， ７５． （１９４８）］および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１２３−１２５℃（ジエチルエーテル）
【０１５２】
実施例６８
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ６−メトキシベンゾチアゾール−２−イル ） メタノン （４５ １４１６０）
標題化合物を６−メトキシベンゾチアゾール−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１０７−１０９℃（ジエチルエーテル）
【０１５３】
実施例６９
１− （ ５−アミノベンゾフラン−２−イル ） −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン塩酸塩 （４５ １４２０８）
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５−ニトロベンゾフラン−２−イル）メタノン（実施例６７）２．０ ｇ（５．５ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１００ ｍｌおよび１０％ Ｐｄ／Ｃ ０．２ ｇの攪拌溶液を水素添加した。反応終了後、触媒を濾取し、テトラヒドロフランで洗滌し、ろ液を濃縮した。残渣を吸着剤として、キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤として、トルエン：アセトン＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１．８ ｇ（９８ ％）を得た。
【０１５４】
得られた油状物質１ ｇをイソプロパノールに溶解させ、ジエチルエーテル中塩酸（ｐＨ＝１）にて酸性にした。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗滌し、標題化合物０．７２ ｇ（６５ ％）を得た。
Ｍｐ．：２４６−２５０℃（ジエチルエーテルイソプロパノール）
【０１５５】
実施例７０
１− （ ５−アセチルアミノベンゾフラン−２−イル ） −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４２０７）
１−（５−アミノベンゾフラン−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（実施例６９）３３０ ｍｇ（１ ｍｍｏｌ）、ピリジン６ ｍｌおよび無水酢酸３ ｍｌの混合物を、室温にて２ ｈ攪拌し、ついで、氷水に注いだ。析出した結晶を濾取し、水で洗滌し、標題化合物２８０ ｍｇ（７８ ％）を得た。
Ｍｐ．：１７９−１８４℃（ピリジン−水）
【０１５６】
実施例７１
１− （ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−フェノキシピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４２０９）
標題化合物を５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−フェノキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１５５−１５８℃（ジエチルエーテル）
【０１５７】
実施例７２
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−メタンスルホニルアミノベンゾフラン−２−イル ） メタノン （４５ １４１２０）
１−（５−アミノベンゾフラン−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（実施例６９）３３０ｍｇ（１ ｍｍｏｌ）、ピリジン６ ｍｌおよび塩化メタンスルホニル０．５ ｍｌの混合物を室温にて２ ｈ攪拌し、ついで、氷水に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層を５ ％氷冷硫酸水溶液、水、５ ％炭酸水素ナトリウム水溶液で、ついで水で再度洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤としてトルエン：アセトン＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物２８０ ｍｇ（６９ ％）を得た。
Ｍｐ．：１５５−１５８℃（ヘキサン）
【０１５８】
実施例７３
６− ［ １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノイル ］ −３Ｈ−フロ ［ ２ ， ３− ｆ］ ベンズオキサゾール−２−オン （４５ １４２５５）
ａ） ３Ｈ−フロ ［ ２ ， ３− ｆ］ ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸エチル
５−ヒドロキシ−６−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸エチル［Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ７７， １００． （１９９４）］０．９ ｇ（４．２ ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６０ ｍｌ、２０％ホスゲンのトルエン溶液３．１ ｍｌおよびトリエチルアミン２．０ ｍｌの混合物を室温にて１ ｈ攪拌した。テトラヒドロフランを真空にて留去し、残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を５ ％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ 塩酸水溶液および再度水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物１．０ ｇ（９６ ％）を油状物質として得た。
【０１５９】
ｂ） ３Ｈ−フロ ［ ２ ， ３− ｆ］ ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸
３Ｈ−フロ［２，３−ｆ］ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸エチル１．０ ｇ（４ ｍｍｏｌ）、エタノール１００ ｍｌおよび水酸化カリウム０．５ ｇの混合物を１ ｈ還流させた。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させ、２０ ％硫酸水溶液にて酸性にした。析出した結晶を濾取し、水で洗滌し、標題化合物０．８４ ｇ（９５ ％）を得た。
Ｍｐ．：１９０−１９２℃（水）
【０１６０】
ｃ） ６− ［ １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノイル ］ ３Ｈ−フロ ［ ２ ， ３− ｆ］ ベンズオキサゾール−２−オン
標題化合物を３Ｈ−フロ［２，３−ｆ］ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１２３−１２５℃（ジエチルエーテル）
【０１６１】
実施例７４
６− ［ １− （ ４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル ） メタノイル ］ −３Ｈ−フロ ［ ２ ， ３− ｆ］ ベンズオキサゾール−２−オン （４５ １４２５４）
標題化合物を３Ｈ−フロ［２，３−ｆ］ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸および４−ベンジルオキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２１７−２１９℃（ジエチルエーテル）
【０１６２】
実施例７５
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−メトキシベンゾチオフェン−２−イル ） メタノン （４５ １３９３６）
標題化合物を５−メトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２６， １３２６． （１９６１）］および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１２８−１３０℃（ジエチルエーテル）
【０１６３】
実施例７６
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシベンゾチオフェン−２−イル ） メタノン （４５ １３９５１）
ジクロロメタン１０ ｍｌ中１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５−メトキシベンゾチオフェン−２−イル）メタノン（実施例７５）０．６８ ｇ（１．９ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中１ Ｍ 三臭化ホウ素４ ｍｌを−２０ ℃にて滴下しながら添加し、反応混合物を室温にて１０ ｈ攪拌し、ついで濃縮した。残渣を５ ％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ ｍｌとともに攪拌し、析出した結晶を濾取し、水で洗滌し、標題化合物０．６３ ｇ（９４ ％）を得た。
Ｍｐ．：１６２℃（分解）（水）
【０１６４】
実施例７７
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−メトキシベンゾチオフェン−１ ， １ ’ −ジオキシド−２−イル ） メタノン （４５ １４２４３）
メタノール５０ ｍｌ中１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５−メトキシベンゾチオフェン−２−イル）メタノン（実施例 ７５）０．７２ ｇ（２ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３０ ％過酸化水素水溶液３．２ ｍｌ（５０ ｍｍｏｌ）および二酸化セレン０．０８ ｇ（０．８ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１０ ｈ攪拌した。ついで、前回と同量の過酸化水素および二酸化セレンを添加し、反応混合物をさらに５ ｈ攪拌した。この操作をさらに２回繰り返した。最終的に、混合物を濃縮し、残渣を、吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤としてクロロホルムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物０．２６ ｇ（３３ ％）を得た。
Ｍｐ．：１４７−１４９℃（ジエチルエーテル）
【０１６５】
実施例７８
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ４− （ ４−メチルベンジル ） −４−ヒドロキシピペリジン−イル ］ メタノン （４５ １４０７９）
標題化合物を６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４２， ２９９３． （１９９９）］から実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１３６−１４１℃（ジエチルエーテル）
【０１６６】
実施例７９
１− （ ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ４− （ ４−メチルベンジル ） −４−ヒドロキシピペリジン−１−イル ］ メタノン （４５ １４３０８）
標題化合物を５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２２６−２２９℃（ジエチルエーテル）
【０１６７】
実施例８０
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ヒドロキシナフタレン−２−イル ） メタノン （４５ １４２０４）
標題化合物を５−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１７４−１７６℃（ジエチルエーテル）
【０１６８】
実施例８１
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−スルホンアミドインドール−２−イル ） メタノン （４５ １４２２２）
標題化合物を５−スルホンアミドインドール−２−カルボン酸［Ａｎｎ． Ｃｈｉｍ． （Ｒｏｍｅ）， ５１， ６６３． （１９６１）］および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１７６−１７９℃（ジエチルエーテル）
【０１６９】
実施例８２
１− （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４ ２７６）
標題化合物を６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−ヒドロキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２４３−２４７℃（ジエチルエーテル）
【０１７０】
実施例８３
１− （ ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− ［ ４− （ ４−メチル ベンジル ） −３ ， ６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル ］ メタノン （４５ １４３０９）
標題化合物を５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−（４−メチルベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから、溶出剤としてクロロホルム：メタノール＝９：１を用いて、実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２２４−２２６℃（ジエチルエーテル）
【０１７１】
実施例８４
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４２０５）
標題化合物を５−ニトロインドール−２−カルボン酸（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ４６２１ （１９５８）］および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：２２０−２２４℃（ジエチルエーテル）
【０１７２】
実施例８５
１− （ ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４２４４）
１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン０．５ ｇ（１．３８ ｍｍｏｌ）、メタノール２０ ｍｌおよび１０ ％ Ｐｄ／Ｃ触媒０．１ ｇの混合物を５ ｈ水素添加した。触媒を濾取し、メタノールで洗滌し、ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、析出した結晶を濾取し、標題化合物０．２７ ｇ（５９ ％）を得た。
Ｍｐ．：１７５−１８０℃（ジエチルエーテル）
【０１７３】
実施例８６
１− （ ５−アセチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル ） −１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） メタノン （４５ １４３１０）
クロロホルム１０ ｍｌ中１−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（実施例８５）０．５ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロホルム３ ｍｌ中無水酢酸０．３ ｍｌ（３ ｍｍｏｌ）を、１０℃以下にて滴下しながら添加し、ついで、混合物を室温にて１０ ｈ攪拌した。析出した結晶を濾取し、クロロホルムで洗滌し、標題化合物０．４７ ｇ（８３ ％）を得た。
Ｍｐ．：１８３−１８５℃（クロロホルム）
【０１７４】
実施例８７
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １４３１１）
クロロホルム１０ ｍｌ中１−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（実施例８５）０．５ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４２ ｍｌの攪拌溶液に、クロロホルム３ ｍｌ中塩化メタンスルホニル０．２５ ｍｌ（３ ｍｍｏｌ）を１０℃以下にて滴下しながら添加し、ついで、反応混合物を室温にて１０ ｈ攪拌した。ついで水３０ ｍｌを混合物に添加し、有機層を分離し、水層をクロロホルム１０ ｍｌにて３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、結晶を濾取し、標題化合物０．５ ｇ（８１ ％）を得た。
Ｍｐ．：１１１−１１４℃（ジエチルエーテル）
【０１７５】
実施例８８
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−トリフルオロアセチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ ７０００ １０２０）
クロロホルム１０ ｍｌ中１−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（実施例 ８５）０．５ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４２ ｍｌの攪拌溶液に、クロロホルム５ ｍｌ中トリフルオロ無水酢酸０．４２ ｍｌ（３ ｍｍｏｌ）を１０℃以下にて滴下しながら添加し、混合物を室温にて１０ ｈ攪拌した。ついで水３０ ｍｌおよびクロロホルム３０ ｍｌを反応混合物に添加し、有機層を分離し、水層をクロロホルム２０ ｍｌにて３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し、残渣を吸着剤として、キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤として、［（酢酸ブチル：２５ ％アンモニア水：水）＝１：１：１］：酢酸エチル＝１：１９を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジエチルエーテルで結晶化させ濾取し、標題化合物０．１５ｇ（２４ ％）を得た。
Ｍｐ．：２２０−２２３℃（ジエチルエーテル）
【０１７６】
実施例８９
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ ７０００ １０２１）
クロロホルム１０ ｍｌ中１−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン（実施例 ８５）０．５ ｇ（１．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４２ ｍｌの攪拌溶液に、クロロホルム５ ｍｌ中トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４２ ｍｌ（３ ｍｍｏｌ）を１０℃以下にて滴下しながら添加し、混合物を室温にて１０ ｈ攪拌した。ついで水１００ ｍｌおよびクロロホルム１００ ｍｌを反応混合物に添加し、有機層を分離し、水層をクロロホルム２０ ｍｌにて３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮し、残渣を吸着剤として、キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤として、クロロホルム：メタノール＝９９：１を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジエチルエーテルにて結晶化し、ろ過し、標題化合物０．０４５ ｇ（６ ％）を得た。
Ｍｐ．：２１５−２１９℃（ジエチルエーテル）
【０１７７】
実施例９０
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９８５）
標題化合物を５−クロロインドール−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８２−１８３℃（ジエチルエーテル）
【０１７８】
実施例９１
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ ５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル ） メタノン （４５ １３９９３）
標題化合物を５−フルオロインドール−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１７７−１８０℃（ジエチルエーテル）
【０１７９】
実施例９２
１− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ １ ， ６−ジヒドロ−１ ， ６−ジアザ− ａｓ −インダセン−２−イル ） メタノン （４５ １４３０５）
ａ）（ Ｚ ） −２−アジド−３− （ １−インドール−５−イル ） アクリル酸メチル
窒素気流中、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール１５ ｍｌおよびナトリウム０．６６ ｇ（２９ ｍｍｏｌ）から調製）に、インドール−５−カルバルデヒド［Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １６１６． （１９６８）］１．０２ ｇ（７ ｍｍｏｌ）、アジド−酢酸メチル３．３４ ｇ（２９ ｍｍｏｌ）およびメタノール７ ｍｌの混合物を滴下しながら０ ℃にて添加し、得られた混合物をその温度で５ ｈ攪拌した。ついで、反応混合物を水５０ ｍｌで希釈し、クロロホルム５０ ｍｌを用いて３回抽出した。一緒にした有機層を水２０ ｍｌで洗滌し、層分離ろ紙でろ過し、濃縮し、標題化合物１．３ ｇ（７７ ％）を得た。
Ｍｐ．：１３０−１３３℃（クロロホルム）
【０１８０】
ｂ） １ ， ６−ジヒドロ−１ ， ６−ジアザ− ａｓ −インダセン−２−カルボン酸メチル
キシレン３６ ｍｌの沸騰溶液に、（Ｚ）−２−アジド−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）アクリル酸メチル１．０９ ｇ（４．５ ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を窒素ガスの生成が終了するまで還流させ、ついで、濃縮し、残渣をヘキサンで再結晶させ、生成物をろ過し、ヘキサンで洗滌し、標題化合物０．６ ｇ（６２ ％）を得た。
Ｍｐ．：１８３−１８４℃（ヘキサン）
【０１８１】
ｃ） １ ， ６−ジヒドロ−１ ， ６−ジアザ− ａｓ −インダセン−２−カルボン酸
１，６−ジヒドロ−１，６−ジアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸メチル０．５３ ｇ（２．５ ｍｍｏｌ）、トリメチルシラノール酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３６ ｇ（２．５ ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６．０ ｍｌの混合物を１ ｈ還流させ、さらに、トリメチルシラノール酸カリウム０．１８ ｇ（１．２５ ｍｍｏｌ）を添加し、５ ｈ還流後、反応混合物を濃縮した。残渣を水２０ ｍｌと混合し、不溶物を濾取し、塩酸０．３２ ｍｌをろ液に添加し、析出した粗生成物を濾取し、吸着剤として、キーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）および溶出剤として、クロロホルム：メタノール＝９：１を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物０．２２ ｇ（４４ ％）を得た。
Ｍｐ．：２４８−２５０℃（ジエチルエーテル）
【０１８２】
ｄ） １− （ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） −１− （ １ ， ６−ジヒドロ−１ ， ６−ジアザ− ａｓ −インダセン−２−イル ） メタノン
標題化合物を１，６−ジヒドロ−１，６−ジアザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：１８６−１８８℃（ジエチルエーテル）
【０１８３】
実施例９３
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ４−フェニルブチルアミド （４５ １３８６９）
方法Ａ（溶液中での合成）
６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸２．０ ｇ（１１．２８ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ４．２４ ｇ（１１．２８ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．５６ ｍｌ（１１．２８ ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド４０ ｍｌの混合物を室温にて１５ ｍｉｎ攪拌し、ついで、４−フェニルブチルアミン１．６８ ｇ（１１．２８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物室温にて２４ ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をクロロホルム１００ ｍｌに溶解し、８ ％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ ｍｌを用いて３回、１ Ｍ 塩酸３０ ｍｌを用いて３回、水３０ ｍｌを用いて３回洗滌した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、下記のようにしてカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた油状物質３．０２ ｇを溶出剤（これは、６０ ％アセトニトリル水溶液および０．１ ％トリフルオロ酢酸水溶液の３：２の混合物）５ ｍｌに溶解させ、Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ−ＳＯＯＩＣ １８カラムおよび上記の溶出剤を用いてカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分を濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルから結晶化させ、標題化合物１．２８ ｇ（３４ ％）を得た。
Ｍｐ．：８２−８３℃（アセトニトリル）
【０１８４】
方法Ｂ（固相合成）
ａ） 樹脂に固定された６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸メチル
メリフィールド樹脂（Ｂａｃｈｅｍ； 容量：１．２５ ｍＭ／ｇ； サイズ： １００−２００ メッシュ）５０．０ ｇ（６２．５ ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド３７５ ｍｌ、６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸メチル３５．８１ ｇ（１８７．５ ｍｍｏｌ）の混合物を２０ ｍｉｎ攪拌し、ついで、ナトリウムメトキシド１０．２ ｇ（１８８ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物７０−７７ ℃にてアルゴン気流中７ ｈ攪拌し、ついで、生成物を濾取し、ジメチルホルムアミド３００ ｍｌを用いて２回、テトラヒドロフラン３００ ｍｌを用いて２回、ジメチルホルムアミド３００ ｍｌを用いて２回、テトラヒドロフラン３００ ｍｌを用いて２回洗滌した。得られた生成物を将来使用するために湿潤のまま保存した。
【０１８５】
ｂ） 樹脂に固定された６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
アルゴン気流中、先の工程で得られたテトラヒドロフラン７００ ｍｌ中６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸メチルの混合物に、トリメチルシラノール酸カリウム４０ ｇ（３１２．５ ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌反応混合物を１ ｈ １５ ｍｉｎ還流させ、ついで、ろ過した。生成物をジメチルホルムアミド３００ ｍｌで２回、メタノール３００ ｍｌで２回、ジメチルホルムアミド３００ ｍｌで２回、メタノール３００ ｍｌで２回、ジメチルホルムアミド３００ ｍｌで２回、最終的に再度メタノール３００ ｍｌで２回洗滌した。生成物を室温にて乾燥させ、標題化合物５８．７ ｇを得た。
【０１８６】
ｃ） 樹脂に固定された６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−フェニルブチルアミド
樹脂に固定された６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸０．３ ｇ（０．３１ ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド中０．５ Ｍ ＨＢＴＵ１．９２ ｍｌ（０．９６ ｍｍｏｌ）を添加した。これを回転振盪器で１００ １／ｍｉｎの回転で２０ ｍｉｎ振盪し、ついで、ジメチルホルムアミド中１．０ Ｍ ４−フェニルブチルアミン０．９６ ｍｌ（０．９６ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を回転振盪器で１００ １／ｍｉｎの回転で６ ｈ振盪した。ついで、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド４ ｍｌで５回、ジクロロメタン４ ｍｌで３回洗滌した。．
【０１８７】
ｄ） ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ４−フェニルブチルアミド
樹脂上に固定された６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ４−フェニルブチルアミド０．３１ ｍｍｏｌおよびトリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの１：２の混合物２．１ ｍｌの混合物を、回転振盪器で１００ １／ｍｉｎの回転で２ ｈ振盪した。ついで、樹脂を濾取し、ジクロロメタン１．５ ｍｌで２回洗滌した。一緒にしたろ液を濃縮し、標題化合物を得た。
Ｒｆ＝０．５（６０ ％水性アセトニトリル：０．１ ％水性トリフルオロ酢酸＝３：２）
【０１８８】
実施例９４
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １， ２−ジフェニルエチルアミド （４５ １３８７２）
標題化合物を、実施例９３に記載の方法ＡおよびＢに従って、６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および１，２−ジフェニルエチルアミンから製造した。
Ｍｐ．： ９７−９８℃（アセトニトリル）
【０１８９】
実施例９５
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ２− （ ４−ブロモフェニル ） エチルアミド （４５ １３８７０）
標題化合物を、実施例９３に記載の方法ＡおよびＢに従って、６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンから製造した。
Ｍｐ．：１９２−１９５℃（アセトニトリル）
【０１９０】
実施例９６
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ２− （ ４−クロロフェニル ） エチルアミド （４５ １３８６８）
標題化合物を、実施例９３に記載の方法ＡおよびＢに従って、６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および２−（４−クロロフェニル）エチルアミンから製造した。
Ｍｐ．：２０５−２０７℃（アセトニトリル）
【０１９１】
実施例９７
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ３−フェニルプロピルアミド （４５ １３８６７）
標題化合物を、実施例９３に記載の方法ＡおよびＢに従って、６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および３−フェニルプロピルアミンから製造した。
Ｍｐ．：１５５−１５７℃（アセトニトリル）
【０１９２】
実施例９８
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ４−フェニルブチルアミド （４５ １４１２０）
標題化合物を、実施例９３に記載の方法ＡおよびＢに従って、５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および４−フェニルブチルアミンから製造した。
Ｍｐ．：１６４−１６６℃（ジエチルエーテル）
【０１９３】
実施例９９
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ２−ベンジルオキシエチルアミド （４５ １４１８７）
標題化合物を、実施例９３に記載の方法ＡおよびＢに従って、６−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸および２−ベンジルオキシエチルアミンから製造した。
Ｍｐ．：１４２−１４３℃（ジエチルエーテル）
【０１９４】
実施例１００
（ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） − （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル ） −メタノン （４５ ７０００１１０３）
ａ） Ｎ−ブチル−Ｎ ’ − （ ４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル ） オキザルアミド
Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）オキザルアミン酸エチルエステル［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １８， ９２６ （１９７５）］４４．０ ｇ（１６４ ｍｍｏｌ）およびトルエン３３０ ｍｌの懸濁液に、ｎ−ブチルアミン１６．８ ｍｌ（１７０ ｍｍｏｌ）を２０℃以下にて添加した。反応混合物を室温にて１０ ｈ攪拌し、ついで濃縮し、残渣をジエチルエーテルで結晶化させ、析出生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗滌し、標題化合物４５．３ ｇ（９３．３ ％）を得た。
Ｍｐ．：１２７−１２８℃（ジエチルエーテル）
【０１９５】
ｂ） Ｎ− （ ２−アミノ−４−メトキシフェニル ） −Ｎ ’ −ブチル−オキザルアミド
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）オキザルアミド２７．０ ｇ（９１ ｍｍｏｌ）、メタノール１２００ ｍｌおよび５％ Ｐｄ／Ｃ触媒７．３ ｇの混合物を３ ｈ水素添加した。反応混合物にアセトン６００ ｍｌを添加した。触媒を濾取し、アセトンで洗滌し、ろ液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで再結晶させ、標題化合物２１．８ ｇ（９０．１ ％）を得た。
Ｍｐ．：１８０−１８１℃（ジエチルエーテル）
【０１９６】
ｃ） ６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ブチルアミド
窒素気流中、Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−ブチル−オキザルアミド４１．０ ｇ（１５４ ｍｍｏｌ）を、２４０ ℃にて１０ ｍｉｎ攪拌した。混合物を室温に冷却し、ついで、アセトン３００ ｍｌを添加し、１ ｈ攪拌した。析出生成物を濾取した。ろ液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサン１５０ ｍｌと混合した。析出生成物を濾取し、ヘキサンで洗滌し、乾燥させ、標題化合物２６．５ ｇ（６９．５ ％）を得た。
Ｍｐ．：１２５−１２６℃（ｎ−ヘキサン）
【０１９７】
ｄ） ６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸 ブチルアミド２６．０ ｇ（１０５ ｍｍｏｌ）および４８ ％ 臭化水素酸水溶液７８０ ｍｌの混合物を１１０ ℃にて８ ｈ攪拌し、ついで、１２ ｈ還流させた。混合物を室温まで冷却し、析出生成物を濾取し、水でｐＨが中性になるまで洗滌し、乾燥させ、標題化合物を１４．３ ｇ（７６．２ ％）を得た。
Ｍｐ．：２０６−２０７℃（水）
【０１９８】
ｅ）（ ４−ベンジルピペリジン−１−イル ） − （ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル ） −メタノン （４５ ７０００１１０３）
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸３．０ ｇ（１６．７５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４ ｍｌ（１７．２ ｍｍｏｌ）、４−ベンジルピペリジン３．０ ｇ（１７．１ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ７．０ ｇ（１８．５ ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド１００ ｍｌの混合物を室温にて１６ ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、吸着剤としてキーゼルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ）、溶出剤としてトルエン：メタノール＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をトルエンから再結晶させ、標題化合物３．５８ ｇ（６３．５ ％）を得た。
Ｍｐ．：１８６℃（トルエン）
【０１９９】
実施例１０１
（ ６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル ） − ［ ４− （ ４−メチル −ベンジル ） −ピペリジン−１−イル ］ −メタノン （４５ ７０００１３７８）
標題化合物を６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［実施例１００ ｄ）］および４−（４−メチルベンジル）ピペリジン［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ６４，３７６３ （１９９９）］から実施例１００に記載の方法に従って製造した。
Ｍｐ．：９３℃（ジイソプロピルエーテル）
【０２００】
実施例１０２
医薬組成物の製造：
ａ） 錠剤：
有効成分０．０１−５０ ％、乳糖１５−５０ ％、ジャガイモデンプン１５−５０ ％、ポリビニルピロリドン５−１５ ％、タルク１−５ ％、ステアリン酸マグネシウム０．０１−３ ％、コロイド二酸化ケイ素１−３ ％およびウルトラアミロペクチン２−７ ％を混合し、ついで、湿式顆粒により顆粒化し、打錠した。
【０２０１】
ｂ） 糖衣錠、膜被覆錠剤：
上記の方法で製造した錠剤を腸−または胃−溶膜からなる層または砂糖およびタルクでコーティングした。糖衣錠を蜜蝋およびカルナバ蝋の混合物で艶出しした。
【０２０２】
ｃ） カプセル：
有効成分０．０１−５０ ％、ラウリル硫酸ナトリウム１−５ ％、デンプン１５−５０ ％、乳糖１５−５０ ％、コロイド二酸化ケイ素１−３ ％およびステアリン酸マグネシウム０．００１−３ ％を完全に混合し、混合物を篩にかけ、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２０３】
ｄ） 懸濁液：
成分：有効成分０．０１−１５ ％、水酸化ナトリウム０．１−２ ％、クエン酸０．１−３ ％、ニパギン（メチル−４−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム）０．１−３ ％、ニパソール０．００５−０．０２ ％、カルボポール（ポリアクリル酸）０．０１−０．５ ％、９６ ％ エタノール０．１−５ ％、香味料０．１−１ ％、ソルビトール（７０ ％ 水溶液）２０−７０ ％および蒸留水３０−５０ ％。
【０２０４】
蒸留水２０ ｍｌ中ニパギンおよびクエン酸の溶液に、激しく攪拌しながらカルボポールを少しずつ添加し、溶液を１０−１２ ｈ放置した。ついで、蒸留水１ ｍｌ中水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液および最後にエタノール性キイチゴ香料を攪拌しながら添加した。ついで、この担体に有効成分を少しずつ添加し、投げ込みホモジナイザーで懸濁させた。最後に、所望の最終容量まで蒸留水を添加し、懸濁シロップをコロイドミリング装置を通過させた。
【０２０５】
ｅ） 坐剤：
各坐剤について、有効成分０．０１−１５％および乳糖１−２０％を完全に混合し、ついで、アデプスプロサポジトリー（ａｄｅｐｓ ｐｒｏ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ、例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ ４）５０−９５％を溶解させ、３５ ℃に冷却し、有効成分および乳糖の混合物をその中にホモジナイザーで混合し、得られた混合物を冷却・成型した。
【０２０６】
ｆ） 凍結乾燥粉末製剤：
注射剤用にマンニトールまたは乳糖の５ ％溶液を蒸留水で調製し、溶液をろ過し、滅菌溶液とした。有効成分０．０１−５ ％の溶液も注射剤用の蒸留水で調製し、この溶液をろ過し、滅菌溶液とした。これら２種の溶液を無菌状態で混合し、１ ｍｌずつアンプルに充填し、アンプルの内容物を凍結乾燥させ、アンプルを窒素気流中密封した。投与前に、アンプルの内容物を滅菌水または０．９ ％（生理的）滅菌塩化ナトリウム水溶液に溶解させる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、スルファモイル［ＮＨ２−ＳＯ２−］、シアノ、カルバモイル［−ＣＯＮＨ２］、ヒドロキシカルバモイル［−ＣＯ−ＮＨＯＨ］、チオカルバモイル［−ＣＳ−ＮＨ２］、アミジノ［−Ｃ＝（ＮＨ）−ＮＨ２］、ヒドロキシアミジノ［−Ｃ＝（ＮＯＨ）−ＮＨ２］、ホルミル［−ＣＨＯ］、ヒドロキシイミノ−メチル［−ＣＨ＝ＮＯＨ］、アミノ−メチル［ＣＨ２−ＮＨ２］、ヒドロキシメチル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシメチル、ハロゲンメチル、テトラゾリルまたはイミダゾリン−２−イル基、または
    Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃｌ−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルホンアミド−所与の場合、１または複数のハロゲン原子によって置換されており、Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルアミド−所与の場合、１または複数のハロゲン原子によって置換されており、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、ピペリジル−Ｃｌ−Ｃ４アルキル、−フェニルまたは−Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ基（アミノ基で置換されている）か、または、
    所与の場合、ハロゲン原子、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、または脂肪族または環状アミノ基で置換されているベンジルオキシ基、または、
    脂肪族または環状アミノ基で置換されている、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミド、ベンズアミド、またはベンゼンスルホニルアミド基、または、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはフェニル基で置換されている、ウレイド［−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２］またはチオウレイド基［−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２］、または
    所与の場合、第１級アミノ基が１または２のＣｌ−Ｃ４アルキル基で置換されているアミジノ基［−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２］（ここで、所与の場合、２個のＣｌ−Ｃ４アルキル基がそれらの間の窒素原子とともに、５−７員のヘテロ環を形成している）、または、
    所与の場合、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはフェニル基で置換されている、ウレイドイミノ−メチル［−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２］、またはチオウレイドイミノ−メチル基［−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ２］、または
    所与の場合、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、またはフェニル基で置換されている、アミノイミノ−メチル［−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ２］基、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、水素原子ではなく、もし、Ｒ２がアミジノ基であり、Ｘが−ＮＨ−基のとき、−ＣＯＮＲ５Ｒ６基は、４−ベンジル−ピペリジノ基ではないか、または
    隣接するＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基の２つは、所与の場合、１またはそれ以上の同一または異なる追加のヘテロ原子および−ＣＨ＝および／または−ＣＨ２−基とともに４−７員のホモ−またはヘテロ環、好ましくは、ピロール、ピロリジン、オキソ−またはチオキソ−ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、オキソ−またはチオキソ−イミダゾール、またはイミダゾリジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサゾリジン、オキソ−またはチオオキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１，４−オキサジン環であり、
    Ｒ５およびＲ６のうち、それらの一方が水素原子のとき、他方は、１または２のヒドロキシ、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはハロゲンフェニル基で置換されているフェニルシクロヘキシル基またはＣｌ−Ｃ４アルキル基であるか、または、
    Ｒ５およびＲ６はそれらの間の窒素とともに、飽和または不飽和４−６員のヘテロ環であり、上記ヘテロ環は、ヒドロキシ基、および／または所与の場合、フェニルまたはフェノキシ、フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）、フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ）、フェノキシ−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）、アニリノ、フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ）、［フェニル−（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）］−アミノ、ベンゾイル、ヒドロキシ−ジフェニルメチル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシカルボニル−フェノキシメチルまたはベンズヒドリデン基（ここで、芳香族環は１またはそれ以上のハロゲン原子、シアノまたはヒドロキシ基、Ｃｌ−Ｃ４アルキルまたはＣｌ−Ｃ４アルコキシ基で置換されている）で置換されており、
    ＸおよびＹは、独立して、酸素、窒素またはイオウ原子、および−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−または−ＮＲ−基（ここで、Ｒは、水素原子またはＣｌ−Ｃ４アルキル基）である］
    で示される、新規ＮＭＤＡ受容体拮抗カルボン酸アミド誘導体、およびそれらのラセミ体、鏡像異性体および酸および塩基で形成される塩。
  2. 式（Ｉａ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の定義と同じである］
    で示される、請求項１記載のカルボン酸アミド誘導体およびそれらのラセミ体、鏡像異性体および酸および塩基で形成される塩。
  3. 下記：
    １−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−１−（４，６−ジヒドロキシル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４，６−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−［４−（４−メチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）］メタノン、
    １−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（５，７−ジヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル）メタノン、
    １−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−［４−（４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）］メタノン、
    １−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（６−アセトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メタノン、
    １−［４−（４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル）］−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）メタノン、
    １−［４−（４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル）］−１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル）メタノン、
    １−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−フェノキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）メタノン、
    １−（４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル）−１−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    １−［４−（４−クロロベンジルオキシ）−ピペリジン−１−イル）］−ｌ−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン、
    ６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−４−フェニルブチルアミド、
    （４−ベンジルピペリジン−１−イル）−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノンおよび
    （６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
    からなる群から選ばれる、請求項１記載のカルボン酸アミド誘導体およびそれらの酸または塩基との塩。
  4. ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示す医薬組成物であって、有効成分として、生物学的有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］
    で示されるカルボン酸アミド誘導体および／または医薬的に許容される酸または塩基とともに形成されるそれらの塩、および医薬に通常用いられる担体、充填剤などを含むことを特徴とする医薬組成物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］
    で示されるカルボン酸アミド誘導体、およびそれらのラセミ体、光学的鏡像異性体および酸および塩基とともに形成される塩の合成方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］
    で示されるカルボン酸と、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、Ｒ５およびＲ６は、請求項１の定義と同じである］
    で示されるアミンとの間にアミド結合を形成させ、
    ついで、得られた式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］で示されるカルボン酸アミド誘導体を、所与の場合、新規な置換基を導入および／または既存の置換基の変更または除去、および／または塩形成および／または塩からの化合物の遊離によって、式（Ｉ）で示される別の化合物に変換するか、および／または得られたラセミ体を公知の方法によって光学活性な酸または塩基を用いて分割することを特徴とする方法。
  6. 式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］で示される酸を、アミド化反応において活性誘導体として反応させる、請求項５記載の方法。
  7. 式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］で示される酸を、アミド化反応においてО−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートと形成させる活性エステルとして反応させる、請求項５記載の方法。
  8. 式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］で示される酸を、酸ハロゲン化物としてアミド化反応において反応させる、請求項５記載の方法。
  9. 式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］で示される酸を、アミド化反応において酸塩化物として反応させる、請求項８記載の方法。
  10. 式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］で示される酸を、クロロ蟻酸イソブチルとともに形成させた混合無水物としてアミド化反応において反応させる、請求項５記載の方法。
  11. ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示す医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］
    で示されるカルボン酸アミド誘導体および／またはそれらのラセミ体、光学的鏡像異性体、および／または酸または塩基とともに形成させる医薬的に許容される塩と、医薬に通常用いられる担体、充填剤などを混合することを特徴とする方法。
  12. 哺乳動物（ヒトを含む）の下記：慢性神経変性疾患、例えば脳卒中など、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄損傷、癲癇、不安、うつ、何らかの原因に由来する脳虚血、筋肉攣縮、多発梗塞性痴呆、脳損傷、疼痛（例えば、外傷後または術後）、および慢性的疼痛症状、例えば神経因性疼痛または癌関連疼痛など、偏頭痛、ヒト免疫不全フイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、低血糖、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、細菌性硬化症、黄斑変性症、網膜変性疾患（例えば、ＣＭＶ網膜変性疾患）、喘息、耳鳴り、アミノ配糖体抗生物質−誘導聴覚損失、細菌性またはウイルス性感染症、薬物およびアルコールに対する耐性および／または依存の低減の症状の処置および緩解、および薬物およびアルコールの禁断症状、精神病、膀胱失禁の処置のための方法であって、式（Ｉ）：
    Figure 2004512324
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである］で示されるカルボン酸アミド誘導体、および／またはそれらのラセミ体、光学異性体、および／または医薬的に許容される酸または塩基とともに形成されるそれらの塩を、哺乳動物（ヒトを含む）にそのまま、または医薬に通常用いられる公知の補助剤とともに製造した医薬組成物の適切な形態で投与することを特徴とする方法。
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