HU230518B1 - Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230518B1
HU230518B1 HU0501169A HUP0501169A HU230518B1 HU 230518 B1 HU230518 B1 HU 230518B1 HU 0501169 A HU0501169 A HU 0501169A HU P0501169 A HUP0501169 A HU P0501169A HU 230518 B1 HU230518 B1 HU 230518B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
formula
ethyl
dichloro
phenyl
Prior art date
Application number
HU0501169A
Other languages
English (en)
Inventor
Beke Gyula 11% dr.
Bozó Éva 7% dr.
Czira Gábor 4% dr.
Éles János 18% dr.
Farkas Sándor 16% dr.
Hornok Katalin 16% dr.
Éva 7% Schmidt
Szentirmay Éva 7% dr.
István 7% Vágó
Vastag Mónika 7% dr.
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt. filed Critical Richter Gedeon Nyrt.
Priority to HU0501169A priority Critical patent/HU230518B1/hu
Publication of HU0501169D0 publication Critical patent/HU0501169D0/hu
Priority to KR1020087015459A priority patent/KR101027623B1/ko
Priority to UAA200809433A priority patent/UA99707C2/ru
Priority to US12/158,606 priority patent/US8034827B2/en
Priority to JP2008546648A priority patent/JP2009520013A/ja
Priority to NZ568864A priority patent/NZ568864A/en
Priority to PCT/HU2006/000120 priority patent/WO2007072092A2/en
Priority to MX2008008200A priority patent/MX2008008200A/es
Priority to GEAP200610820A priority patent/GEP20115216B/en
Priority to AU2006327896A priority patent/AU2006327896B2/en
Priority to CA2632941A priority patent/CA2632941C/en
Priority to CN200680048197XA priority patent/CN101341125B/zh
Priority to EA200801549A priority patent/EA015419B1/ru
Priority to EP06831519A priority patent/EP1966142A2/en
Priority to TW096108271A priority patent/TW200837058A/zh
Publication of HUP0501169A2 publication Critical patent/HUP0501169A2/hu
Publication of HUP0501169A3 publication Critical patent/HUP0501169A3/hu
Priority to IL191601A priority patent/IL191601A0/en
Priority to ZA200805295A priority patent/ZA200805295B/xx
Priority to NO20083201A priority patent/NO20083201L/no
Publication of HU230518B1 publication Critical patent/HU230518B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BRADYKINLN Bl RECEPTOR SZELEKTÍV ANTAGON1S1Ά HATÁSSAL
RENDELKEZŐ ÚJ.FENANTRID1N SZÁRMAZÉKOK, El^ÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA, ÉS AZ EZEKET.TARTALMAZÓ
A jelen találmány tárgyát a (I.) általános képiéin új fenantrídín származékok valamint azok optikai antípódjai vagy raeemátjai és/vagy sói és/vagy hidrátjai és/vagy 10 szolvátjai képezik, melyek a fájdalommal és gyulladással járó folyamatok kezelésében vagy megelőzésében használhatók. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a (1.) általános képiéin vegyöletek szintézisének és az. ezen vegyöleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállításának módszerei.
ajlaiAlmái^
A kininek olyan endogén peptidek, melyek szöveti sérülést, és infekciót követően a plazmában és a períferális szövetekben képződnek kininogénekböL katalitikus úton történd kihasítódás álján, kallikreinnek nevezett enzimek hatására, Λ kininek fontos 2G szerepet töltenek be a fájdalommal és gyulladással járó patofiziológíai folyamatokban, A biológiai hatásukat két G-protein kapcsolt membrán receptoron, nevezetesen a Bl és B2 receptoron keresztül fejtik ki. Mind a Bl, mind a B2 receptort klónozták [ZUrm/mm. Bwp/ivs, Rés. Comrow., 184 (1992) 26(1-268 és AAVo/.Cáem,, 269 (1994) 21583215861, A receptorok expressziója, fél-élet ideje és jelátviteli mechanizmusa intenzís' 25 kutatás tárgya [/Vrerwaeu/.Rev., 57 (2005) 27-77],
A kininek első csoportja a bradykinin (8K.) és a kallldin (LysBKk elsősorban a szövetekben, konstitutív módon expresszálódó, majd az aktiválódást követően gyorsan szenziüzálódó B2 receptort aktiválja. Ugyanakkor ezen peptidek aktív karhozipeptídáz metabölitjai, a második csoportot képező desArg^BK (DABK) és LysdesArg^BK W (LysDABK) a fiziológiás körülmények között ritkán expresszálódó, inducibílis, nem
-2deszenzitizálódó Bl receptorok aktivátorai. Általában a különböző természetű sérüléseket (szöveti trauma, fertőzések, st.b..) követően a Bl receptorok gyorsan megjelennek. Úgy tűnik, hogy a Bl receptor upreguláció része egy olyan generalizált válasznak, mely magába foglalja többek között az enzimek, receptorok, autakoidok, 5 cítokínek és kemokinek lokális, együttes megjelenését és ezzel notóriusan kulcs szerepet tölt be a korai és késői sérülések bekövetkeztekor.
Az állatkísérletekben bizonyították, hogy krónikus gyulladásos folyamatokban a
B2 és Bl receptorok domináns funkció cseréje áll fenn. Míg a táplálom és gyulladás akut fázisában a B2 receptor, addig a krónikus fázisában Bl receptor kap döntő tű szerepet. A kinin receptorok gyulladás és fájdalom transzdukálóban játszott, szerepét a bradykmin Bl receptor-hiányos egér kísérletek is alátámasztották. A Bl receptor deíiciens egerek eltérően a vad típusú egerektől a szenzoros funkciókban magasabb fajdalom-küszöbbel rendelkeznek a fájdalommal járó kémiai és hő ingerekre adott válaszukban, továbbá gyulladás esetén, ezekben az állatokban, a polymorphonukleáris IS sejtek akkumnlálódásának mértéke csökken [ΡΛ-45, 97 (2000) 8140-8145 és 41 (2201) I00o~10l2], 1 vglcnycgcsehb vívmányként, bizonyítást nyert a centrális kinin receptorok nocícepcióban játszott szerepe, melyek hiánya a gerincvelői centrális szenziüzáeíó csökkenését és ez által hypoalgéziát vált ki. A feni említett változások ellenére a Bl receptor-hiányos egereknél semmilyen patológiai 20 elváltozás nem figyelhető meg.
Egyre több bizonyíték igazolja, hogy a Bl receptorok nem csak a periférián, hanem a központi idegrendszer egyes neuronális elemein így például a gerinc velőben is expresszálódnak. Bár a szerepük még nem tisztázott, de részt vesznek a fájdalom transzmissziójában, valamint a hyperalgézia folyamatában. Továbbá, a Bl receptor 25 antagonisták, a periférián hatékonyan képesek enyhíteni a fájdalmat, viszont szélesebb körben tudják csillapítani azt, amennyiben a centrális B1 receptorokat is gátolják [Akturo/tepor? 11 (2000) 4003-4005; Mmro/toporz, 12 (2001) 231 1-23'13; Mnmasdcmm 107 (2001) 665-673 és AWnsrtosce Lefí&fs 204 (2000) .175-178],
A tudományos adatok alapján elmondható, hogy a Bl receptorok sokféleképpen Μ játszanak szerepet a fájdalomérzés közvetítésében, illetve a hyperalgézia folyamatában.
A Bl receptor antagonisták számtalan módon képesek kifejteni hatásukat. (I) Indirekt („perifériás’) módon más algogén mediáturok gátlása révén (Bl receptorok indukciója :? · olyan nem neuronális sejteken (makrofágok, fibroblasztok vagy endotheliális sejtek).
melyek nociceptorokat izgató medíátorokat (prosztagiandinok; ciíokinek és NO) választanak ki.); (2) Direkt („perifériás'’) módon a B1 reccpori. konstitutív vagy indukció hatására expresszálo noeiceptorokon és (3) „Centrális” módon a fajdalom közvetítése során a gerincvelő hátsószarvának széli részein.
Tehát, egy orálisan hatékony B1 receptor antagonista hatékony terápiás szerként alkalmazható a krónikus gyulladásos fájdalom kezelésében.
AXALÁLMÁ^
Azt találtuk, hogy fenantridin származékok egy csoportja erősen kötődik a. bradykínin BI receptorokhoz és ez a kötődés a bradykínin B2 receptorokkal szemben szelektív. Ez a szelektivitás különösen fontos, mivel a vegyületek kevesebb 1S nemkívánatos mellékhatást okoznak.
A jelen találmány tárgyát a (Ij általános képletü új léuantridin származékok képezik.
ω ahol
R! jelentése hidrogén atom vagy CrC* alkil-csoport;
'4 *
IC a következő csoportok valamelyike (1) hidrogén atom: azzal a kikötéssel, hogy R* és IV egyidejűleg nem lehet hidrogén atom; (2) •••(CHsVNlVR1*, (3) (CHsLCC)~NRaRb, (4) -(CN3)fírX-Q, (5) -<’HR<NRaRg vagy
R? és R' azzal a nitrogén atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy olyan 4~7 tagú S heterociklusos gyűrűt képeznek, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a következők közül O, S és N: ahol az említett gyűrű tetszőlegesen szebsztiteálva lehet a következő csoportokkal: -CO~NR;íR.l\ Cí~C4 alki), 4-(4?5-dihidrolH-imidazok 2>il)'benzil vagy 4-( 1,4,5,6«tetrahidro«pirimidín»2’il)»benzil;
RA rA RA R° és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, halogén atom, 10 trifkiormetil-. C;-Q áltól, Cs-Q alkoxi vagy aeetil-esoport;
n jelentése l és 4 közötti egész szám;
Ra és Rh jelentése hidrogén atom, CrQ alkilmsoport, vagy Ra. R° azzal a nitrogén atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy telített. részlegesen telített, vagy aromás olyan 4-7 tagú gyűrűi képeznek, amely 1-3 heteroatemot tartalmaz a.
következők közül O, S és N; ahol az említett gyűrű tetszőlegesen szubsztituálva lehet a következő csoportokkal: 1-piperidinil, 2~piperidinil< 4-piperidin.il, 2piridil vagy 4-piridil;
Rc jelentése metil-, hidroximetib, benzil- vagy feníl-csoport;
m jelentése 0 és 6 közötti egész szám;
X jelentése egyes kötés, 0 vagy 8;
Q jelentése fenil-esoport, mely tetszőlegesen szubsztituálva lehat | l,4’Jbipiperidinil-1 Ml. 4,5-dihidro-llMmidazol~2-il, -(CH2jfrNH-((MNHbNH2 vagy -(νΗ2)«ι(ν:::ΝΜ)“ΝΙ·Β csoportokkal; vagy 4-piperidmil-csoport, mely tetszőlegesen szubsztituálva lehet 4'piperidinil-csoporttal; vagy C\~C·? cíkloalkil25 csoport, mely tetszőlegesen szubsztiteáivá lehet ~(CH2.)ffi-NR-8R0 csoporttal, valamint ezek optikai antípódjai vagy racemátjai és/vagy sót és/vagy hidrátjai és/vagy szóivá íjai,
A találmány oltalmi körét képezik továbbá azon gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a (I) általános képletü vegyületekeí vagy azok optikai 3Ő antipódjaíf vagy raecmátjait vagy sóit vagy hidrátjait vagy szolvátjait tartalmazzák.
üzen túlmenően a jelen találmány oltalmi körét képezik a (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárások, és az olyan gyógyszerek fonmdálása, amelyek ezen vegyületeket tartalmazzák, valamint, azok a kezelési eljárások is, amelyek során a találmány szerimi (I) általános képiem vegyületck vagy sóik gvógs ászai ilag hatásos dózisát/dózisah juttatjuk be a kezelendő emlősök - beleértve az embert is szervezetébe.
ATAI^lMNYRÉSZLETESJ:£niÁSA
A jelen találmány tárgyát a (I) általános képiem új bradykinin B1 receptor antagonista hatású Cenantridin származékok képezik
A +R’ i I 0 rö,-Á | \
O=S=O 'R2 /k
R' (1) ahol
R! jelentése hidrogén atom vagy Cj-Ct a ikil-csoport;
RÁ a kővetkező csoportok valamelyike (1) hidrogén, atom; azzal a kikötéssel, hogy
R! és R’ egyidejűleg nem lehet hidrogén atom; (2) -(ClhA-Nl-CR*, (3) (Cl h)n13 CO-NR.aR*, (4) X-Q, (5) ---CHR'-NRX; vagy
Rl és R' azzal a nitrogén atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy olyan 4-7 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a következők közül O, S es N; ahol az említett gyűrű tetszőlegesen szubsztimálva lehet a kővetkező csoportokkal: ---CO-NRX, CpQ alkih 4-(4,5-dihidro-1H-imídazol20 2-il)-benzil vagy 4-(1 .dA^-teirahidro-pirlmidiml-ilj-benzil;
R\ R4, R.\ R° és R; jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, halogén atom, triflnormetil-, CrCA alkil, CrC* alkoxi vagy acetil-esoport;
ti jelentése 1 és 4 közötti egész szám;
-6 l'Vés l'<b jelentése hidrogén alom, C1-C4 alkd-csopurt, vagy R‘\ Rb azzal a nitrogén atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy telített, részlegesen, telített, vagy aromás olyan 4-7 tagú gyűrűt képeznek, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a következők közül O, S és N; ahol az. említett gyűrű tetszőlegesen szubsztiiuálva 5 lehet a kővetkező csoportokkal· 1 -piperidinil, 2 -pi peri dl ml, 4-piperidiuik 2piridil vagy 4-piridi I;
Rc jelentése merik, hidro.xímetií-, bcnzil- vagy fenil-csopott;
m jelentése 0 és 6 közötti egész szám;
X jelentése egyes kötés. <) vagy S;
lö Q jelentése fenil-csoport, mely tetszőlegesen szubszíituálva lehet [ 1.4’ibipiperidiml-l ’-il, 4,5-dihidro-1 H-mmla/d-2-ik -(CH;)n-NH-(C-NH)>NH? vagy ~(CH2)w~(C^NH)~T<n2 csoportokkal; vagy 4-pipe.ridmihcsoport, mely tetszőlegesen, szubszlttuáh a lehet 4-piperidiuil~csoporttal; vagy C«-C? eikloalkílcsoport, mely tetszőlegesen szubszíituálva lehel -CCHjjm-NR^R0 csoporttal, valamint ezek optikai antipódjai vagy racemáljai és/vagy sói és/vagy hidrátjai és/vagy szolvátjaí.
A találmány oltalmi körét képezik továbbá azon gyógyászati készítmények, amelyek hutóanyágként a (1) általános képletű vegyülcieket vagy azok optikai antipódjaii vagy racemátjait. vagy sóit vagy hidráljait vagy szolvátjait tartalmazzák.
2ö Ezen túlmenően a jelen találmány oltalmi körét képezik a (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások, és az olyan gyógyszerek fbnrmlálasa, amelyek ezen vegyületeket tartalmazzak, valamint azok a kezelési eljárások is, amelyek során a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik gyógyászati lag hatásos dózisát/dózísait juttatjuk be a kezelendő emlősök - beleértve az embert is 25 szervezetébe,
A fentiekben balogén atomként megadott szubsztitnensen a fluor-, a klór-, a hróm- és a jód atomokai értjük. A leírásban Cj-G alkil-esoporton d merd-, a/ ehl~, a normál- és izo-propil- és a különböző butil-csoportokat értjük. A C5-C4 alkoxi- és Cí-Ch alkoxikarbonil'-csopurtokban ezek a C1-C4 alk.il-csopurtok lehetnek.
3ö R5 és Rz jelentésében a 4-7 tagú heterociklusos gyűrű lehet, pl. piperidin, pitTolidim piperazin, homopipemzin, muríölin. iiomoríölin és más ehhez hasonlók,
-7Ra és R?> jelentésében a CrCA alkit-csoport szuhszlituálva lehet, pl. 4-piperídnül, 1 -pirrolidinil- vagy piperaziml-usoporítal.
Ra és R.” jelentésében a telített, részlegesen telített vagy aromás 4-7 tagú gyűrű lehet, pl, piperidin. pirrolidin, piperazin. homopiperazin, morfolin, tiomorfolin és más 5 ehhez hasonlók.
Mint ismertettük, a találmány jászét képezik az (!) általános képletü vegyüleiek .savakkal c> barmokkal képezett sói is.
A savaddieiós só képzéséhez előnyösen használhatók mind a szerves. mind a szervetlen savak. A szervetlen savakra példaként megemlítjük a sósavat, a kénsavai és a 10 foszforsavat. Az egybázisú szerves savak előnyös képviselői például a hangyasav, az eeetsav, a trifluorecelsav, a propionsav, a különböző vajsavak, Valérián- és kapronsavak, A kétbázisó savakra példaként az oxálsavat. a malonsavat, a maleinsavat, a fumársavat és a borostyánkősavat nevezzük meg. Egyéb szerves savakat is használhatunk, úgymint hidroxi-savakat, például citromsavat, borkősavat, aromás karbonsavakat, például 15 benzoes-avat vagy a szalicilsavat, alifás és aromás szulfonsavakat, például metán? szulfonsavat és p-toluol-szulfonsavat. A savaddieiós sók egy előnyős csoportját képezik azok a sók, amelyekben a sav komponens az alkalmazott dózisokban nem rendelkezik saját, Iliéivé a hatóanyag hatását kedvezőtlenül befolyásoló gyógyászati hatással. Ezeket a savaddieiós sókat gyógyászatiig elfogadható savaddieiós sónak nevezzük.. A 20 gyógyászaúlag elfogadható sók közé nem tartozó savaddieiós sók találmányunkhoz való tartozását az indokolja, hogy adott esetben ezek a célvegyüleiek tisztításánál, kinyerésénél lehetnek előnyösek,
A bázisokkal alkotott sók közül különösen jelentősek az alkáliíémekkek így például a nátriummal, és káliummal. az alkáliföldfémekkel, például a kalciummal és 25 magnéziummal, illetve az ammóniával vagy a szerves aminokkal képezett sók. Utóbbi bázisok például a termék oldékonyságának. kezelhetőségének befolyásolására további szubsztítuenseket, például hidroxil- vagy amíno-csoportokat is tartalmazhatnak. A bázisokkal képezett sók gyógyászatilag elfogadható bázis addíciós sók.
Az (1) általános képlett! vcgyüleleket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 3Ö -valamely (li) általános képletü boronsav származékot
Rs
HO
HÖ \='/χ p>?
(in * ahol R6 és R; jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal ··· a (Hl) általános képiéin ?.~bróm-a.nílinnel reagálhatunk,
valamely katalizátor. előnyösen tetrakiszttrifenil-fbszfint-'palládiumíOp jelenlétében, majd az így kapott (IV) általános képletü amino-bifenil származékot.
-- ahol R6 és R' jelentése megegyezik az (1) általános képletnél megadottal - valamely (Vj általános képiem s/alfoklorid származékkal
R3
O H /'T'A oi—s—(s Λ | K
R® (V) · ahol R3, R4 és R ' jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - szulfomlezzük és a kapott (VI) általános képletü szulfonamid származékot
- ahol R\ R4, R\ Rb és R/ jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - metilakri láttál eikíizációs reakcióba visszük palládium-acetát és réz(II)~acetát jelenlétében, majd a kapott (VII) általános képletö fénantridin-ecetsav-észíer származékot
R3 (Víl)
- ahol R5, R4, R\ Rí? és R; jelentése megegyezik az előzőekben megadottal és R jelentése CrQ alkihcsoport ··· valamely bázis jelenlétében hídrolizáljtik, amikoris a (Vili) általános kcplctú fenantridin-ccelsín származéklm/ jutunk
' ahol Rá IC, R'\ Rf‘ és IV jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - majd ez 5 utóbbit valamely (IX) általános képletü amin származékkal
- ahol lU éa IV jelentése megegyezik az I) általános képieméi megadottal - reagálójuk cs az így kapott (b általános képletü fenantridin származékot kívánt esetben új szabsztituensek bevitelével és/vagy a meglevők módosításával· eltávolításával és/vagy sóképzésscl és/vagy a szabad vegyület sókból történő felszabadításával ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak az (1) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegytíleité alakítjuk.
A szül főni lezési reakciót célszerűen valamely megfelelő -oldószerben hajtjuk végre, előnyösen valamely bázis jelenlétében. A reakciókat vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A szükséges reakció idő 6-20 óra. A reakcióelegyek feldolgozása különböző módszerekkel történhet:
a) A reakcióelegyet bepároljuk és a terméket kristályosítással vagy extrakcióval izoláljuk. lia a nyers tennék nem eléggé tiszta, akkor oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Az oszlopkrmnatográfiás tiszíibht vagy normál fázison Kieselgcl 60 adszorbenst és
Μ · különböző arányú oldószer rendszereket például n-hexánzetil-acetát, kloroform metánul. diklőrmetán/etil-acetát vagy klorofomVaceton eluensekeí alkalmazva, vagy fordított fázison YMC-Pack ODS-AQ típusú (YMC gyártmányú) töltetet és acetonitnl/vlz/tritluor-ecetsav eluenst alkalmazva végezzük.
b) A reakcióelcgyet jeges vízbe öntjük és a terméket szűréssel vagy extrakeiával izoláljuk. A nyersterméket átkristályosítjuk vagy oszlopkromatográfiásan az előzőekben leírt módon íis'/tnuk A termék ok szerkezetét IR, NMR és tómegspekh ősz koptás módszerekkel határoztok meg.
Az amidálást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (VIII) általános képleté 10 karbonsavból egy aktív származékot képezünk és azt visszük reakcióba - előnyösen valamely bázis jelenlét eben - a (IX) általános képleni amhmal.
Oldatban történő amidálásnál az aktív származék képzését célszerűen in sím vege//ük megfelelő oldószerben (például diineül-formamídbau, auetomínlbt'n. klórozott szénhidrogénekben vagx s/énhulrogenekhen). 'V akin, származékok lehetnek 15 savklorídok (például karbonsavból tiouil-kloriddal előállítva), vegyes-anhidridek (például karbonsavból klór-hangyasav- i-butil-észterrel előtti Híva savmegkötő szer, például trietil-amin jelenlétében), aktív észterek (például karbonsavból hidroxibenztriazol (IlOBt) és diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy O-fhenztriazol-1-11)Ν.Ν,Μ\N’-tetrametil-uróniura-hexaíluoro-foszföt (HBTU) segítségével előállítva bázis 20 például trietíhamin jelenlétében k sav-azkíok (például karbonsav-bidrazidból előállítva).
Az aktit származékukat szobahőmérséklet és 0 °C közötti hőmérsékleten készíthetjük. Az így előálló oldathoz vagy szuszpenzióhoz adagoljuk a megfelelő (IX) általános képletú nminokat bázis, vagy szervetlen savval képzett só formájában úgy, hogy a reakcióelcgyhez külön adagoljuk az amin felszabadításához szükséges bázist., például a 25 irietü-aminl. A kapcsolási reakciók vegbemenetdét x'eknnymreg-kromatográflás vizsgálattal követjük. A szükséges reakcióidő 6-20 óra. A reakeióelegy feldolgozását többféle módon végezlwtiük el.
Ha szuszpenziót kapunk a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel és/vagy valamely szerves oldószerrel mossuk és alkalmas oldószerből átkrístályositva megkapjuk a tiszta 3'0 terméket. Ha az atkrismlyoxílás nem eredmény ezt a megfelelő tisztaságú anyagot, akkor annak előállítására oszlopkromatográfiás módszert alkalmazlmtunk. Az oszlopkromatográfíás tisztítást vagy normál fázison Kieselgcl 60 adszorbenst és különböző arányú oldószer rendszereket, például toluoVmetanol, kloroform/metanol vagy toluol/aceton ehmseket alkalmazva, vagy fordított fázison YMC-Pack ODS-AQ típusú (YMC gyártmányú) töltetet és acetonitril/víz/trifluor-ecetsav eluenst alkalmazva végezzük. Ha az acilezési reakció végén oldatot kapunk, akkor a feldolgozáshoz az S oldatot bepároljuk, a bepárlási maradékot kristályosítjuk vagy valamely- megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk és adott esetben a fent említett módon oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A termékek szerkezetét 111. NMR és tömegspektromeiriás vizsgálattal igazolj uk.
A kupon (l) általános kepletú karbonsav-amid-származékokat ~ az előállítás módjától függetlenül - kívánt esetben további szubsztíruensek bevitelével, és/vagy a meglevők módosításával, és/vagy lehasításávul. az (I) általános képlet fogalmi körén belül eső valamely más vegyületté alakíthatjuk, és/vagy adott esetben savakkal kezelve savaddíciós sóvá alakíthatjuk, és/vagy a savaddicíós só formájában kapott (I) általános képletü karbonsav-amid-származékokat bázissal kezelve sóikból felszabadíthatjuk, és/vagy a szabad (1) általános kepletú karbonsav-anaid-származékokat bázissal kezelve sókká alakíthatjuk.
A (II) általános képletü boronsav származékok és a (V) általános képletü szül főni 1-kloridok kereskedelmi forgalomban levő vegyületek. A (IX) általános képletü aminek többsége ismert módszerekkel előállítható. A referencia példákban több kereskedelmi forgalomban nem levő (IX) általános képletü amin előállítását is bemutatjuk, .Az eljárásokat követve a több? kereskedelmi forgalomban nem levő (IX) általános képletü amin is előállítható.
A találmány szerinti vegyülcteket önmagukban, vagy gyógyúszatilag 25 elfogadható sóik vagy hídrátjaík vagy szolvátjaik alakjában, célszerűen, a gyógyászatban szokásos kikészílesi formákban alkalmazzuk. Ezek a kikészítési fonnák (gyógyszerek) szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotnak lehetnek és előállításuknál az ilyen kés/ttmenxek <leállításánál szokásos töltő hígító, stahdítástokozó, pll· es ozmózisnyomás-beíblyásoló, íz és illatadó. valamint a formulázást könnyítő, illetve 30 lehetővé tevő adalék- és segédanyagokat használhatjuk fel.
A gyógyászati készítményből a betegnek olyan mennyiséget adunk be, amely a. hatóanyag kívánt hatás elért sebez .szükséges dózisát tartalmazza. Ez a dózis a betegség
-13 fokától, a befohásohti kívánt kórkép súlyosságától. a beteg testtömegétől ©s a hatóanyaggal szembeni érzékemségctoL a beadás módjától cs a napi kezelések számától függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyag dózist a. kezelőorvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággá! meg tudja határozni.
.A találmány szerinti hatóanyagét tartalmazó gyógyászati készítmények általában
0$01 és 100 mg közötti hatóanyag mennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a. hatóanyag mennyiségé, a fent megadott határt akár lefelé, akar felfelé átlépje.
A szilárd gyógyászait készmuértyek poklául tabletták, drazsék, kapszulák.
ostyázott por készítmények, vagy injekciók előállítására szolgáló, fagyasztva szárított készítmények lehetnek. A folyékony készítmények az injekciós, infúziós készítmények, a. kanalas orvosságok és cseppek. Félfolyókonyak a kenőcsök, balzsamok, krémek; rázókeverékek és kúp készítmények;
Az. egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekböl állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyag, mennyiséget, vagy annak kis száma többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen, dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyag mennyiség könnyebb kimérése érdekében a tabletta felezését, negyedeléséi megkönnyítő felező és/vags negyedelő a ómat Ial o elláthatunk.
A tablettákat annak érdekében, hogy hatóanyagiartalmukat a gyomor után adják le bevonhatjuk savas közegben nem oldódó réteggel is, így enternszolvenssé téve azokat. Hasonló hatás érhető el a hatóanyag kapszulázásával is.
Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például karboxi-metil-cellulózáé nátriumot, rneii 1-cellulózt, polivinibpirrolidont, vagy keményttőcsirizí alkalmazhatunk.
Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítöt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra-amilopektmt vagy formeldehid-kazcínt is. Antiadhcziv és csúsztató anyagként például talkumol, kolloidális kovasavat, sztearint, kaiéi mm és magnézium-sztearátot alkalmazhat unk.
3ú A tablettát például nedves granulálással, majd azt kővető préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést, elősegítő adalék egy részéi a. kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk. majd a granulátumot megszárüjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az. egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és aniiadhéziós segédanyagokat, majd a keverékét tablettává préseljük. Adóit esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettákat, feiszövöuailal látjuk el.
A tablettákat a hatóanyag c$ alkalmas segédanyagok kei érékéből közi ellenül préseléssel is előállíthatjuk, A tabletták kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan hasznait védi’»-, ízesítő-, illetve színezőanyagok mint például cukor, cellulóz-származékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboxi-metil-eelhjlóz-námumsó, stb.) polivinil-piirolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer színezékek, tő élelmiszer festéklakkok, aroma-anyagok, vas-ovid pigmentek, stb. félhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a haté- es segédanyagok keverékét kapszulába tolt jük>
A folyékony orális készítményként például szuszpenziókat, szirupokat, clixíreket víz, glikolok, olajok, alkoholok, színező és ízesítő anyagok leihasználásával 15 állíthatunk elő,
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp vágj kiizma formájában állítjuk dó, A kúp a hatóanyagon kívül, vivőanyag-masszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, szénatomos zsírsavak tríglíeeridjeit (dómösen a Witepsul néven lédjigi/ett itvoamagokaij bas/uáljnk. A liutőaniagut a megöli osztott vívoansagmasszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció tormájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál ti hatóanyagokat adott esetben oldásközvetitők, mim például polioxi-etílén-szoíhitán-monolaurát, -monooleát, vagy rmmo-sztearái (Tween
3.5 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például gl ikrei éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, mint például etilén-diamlntetra-acetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint, adott esetben helyi érzéstelenftöt. mint például íidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot 30 tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
-15 Amennyiben a hatóanyag hidrolízisre hajlamos, úgy ezt liofilízálássa! lehet stabilizálni.
Bradykinm Bí receptor Wagonisíákat ismertetnek például a következő nemzetközi szabadalmi bejelentések; W0200075107, WO02076964, W0040545S4, 5 WO02099388, W005004810.
Ee!.teználásl.tehelpsógok
Jelen találmány vegyületei bradyklnln receptor antagonisták, és különösen bradyklnln Bl receptor szelektív antagonisták, következésképpen hatékonyak a fájdalom és gyulladásos folyamatok kezelésében és prevenciójában. A vegyűíetek hatékonyak lesznek olyan fájdalommal járó betegségek gyógyításában mini a krónikus fájdalom, különösképpen a gyulladásos fájdalom, továbbá a hyperalgézia, a csont és izületi fájdalmak (osieoarthrílis), az isméiéit mozgási fájdalmak, a myofasciális fájdalom (izom sérülések, fibronryalgia), a zsigeri fájdalom (colitls ulcerosa, pancreatitís, cystitis, uveitis), a perioperatív fajdalom (általános sebészeti, nőgyógyászati), a postoperatív fajdalom (sebészeti eljárást követő fájdalom tünetek), a postraumatikus fajdalom (pl. ficamok, törések), a neuropáthiás fajdalom (postherpetikus ueuralgia, idegserülések, fantom végtag fájdalom, mononeuropathia, polyneuropaíhia), a fogfájás és a daganatos megbetegedésekkel járó fájdalom. Továbbá olyan fájdalommal jaro betegségek kezeléseben, mntt a? angina, menstruáció. dmbetesz.es vaseulapaíhia. postcapíHaris rezisztencia vagy ínsulítis~szd egyiütjaró diabetesz.es szindróma (pl; hyperglykacmia, diuresis, proteinurea vagy a megnövekedőit nitrii és kallikrein húgyúti kiválasztása) diabetesz.es hyperalgézia. üzen kívül a legtöbb vegyidet felhasználható lesz angioedema, alheroselemsis, szeptikus sokk és sespsis kezelésében, mint antihypovölaemíás és anti-bypötensiv szer. A vegyületek simaizom relaxánsként is alkalmazhatók lesznek a gastroiniesiiaalis vagy ulerus spazmusok kezelésében. Jelen találmány vegyületei felhasználhatók lesznek gyulladásos bőrbetegségek, mint pl. psoriasis és ekcéma gyógyításában, olyan bőrsérülések esetében, mint az égés és leégés (UV-erythema, és fajdalom) kezelésében. A vegyületek hatékonyak lesznek különböző szervi eredetű (pl. reumathoid arthritis, reumatikus betegségek, tenosynovitis. májbetegség, irritábilis bél szindróma, gyulladásos bélbetegség, Crohn betegség, nephritis, allergiás nepb.ritis, vasomotoros rhinitis, meitis, gingivitis) gyulladásos fájdulom csillapítására cs az .dkrgiu ke/elé sete. Némely vegyület terápiásán alkalmazható lesz gyulladásos légúti megbetegedések gyógyításában is, mint pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, időskori légzési elégtelenség, bronchitis, pneumonia, asfhraa. A vegyületek alkalmasak lesznek arra, hogy kontrollálják, megállítsák, vagy visszafordítsák az. asthma során jelentkező légúti hiperreaklivitást, hogy gyógyítsák az. endogén és excgén eredetű asthrna-í, beleértve az allergiás (atópiás és nem atópiás) asthmart a foglalkozási asthma-t. vírus és bakteriális fertőzés által súlyosbított asthma-t. más nem-allergiás eredem asthma-t, gyerekkori asthma-s tüneteket, valamint a tcstgyakorlat okozta bronchokonstnkciót. A vegyületek hatékonyak lehetnek pneitmoéóniősis, valamint aluimnosis, ahtraoosis, asbesfosis, ehalicnsis, ptilosis, siderosis, silicosís, tabacosis és byssinosis kezelésében. Továbbá hatásosak lesznek némely neurológiai rendellenesség, mint pl. selerosis multiplex, Alzheímer kór. epilepsia, eerebrális oedema, fejfájás, (pl. „cluster” fejfájás), migrén (profilaktíkus és akut kezdéssel járó), valamint koponyaüri sérülések esetén.
a&omsták hatékonyságának m vímo meghatározási
2ű
2S
A mérésekhez humán Bl (CHO-B1, Euroscreen) vagy B2 (CHO-B2, PerkinElmer) receptorokat stabilan expresszáló CHO sejteket használtunk. A sejteket CCbinkubátorban tartottuk 37 °C-í.m, 5% CO?/95% levegő atmoszférában, passzálás: 1:4, egy heten háromszor. A tenyésztéshez használt médium összetétel a következő volt: DtúbeccoA Modifíed Eagle’s Médium (DMEM), 10% Fetal Calf Serem (FCS), 100 Uhui penicillin, 0,1 mg/ml streptomydn, 0,25 pg/ml amphotericin B, 1% Minimum Bssential Médium Eagle (MÉM) non essential amino acid solution, 600 ugZml G4.1.8, I % piruvát (a CHO-B2 sejtvonal esetében). A fluorimetriás mérésekhez a sejteket 9630 ••Π.
lyukú sejttcn) cs/tö lemezekre széleszicHük I5-25001) sejtlyuk kiindulási sejtkoncenlráció mellett A mérésekéi a szélesítést követő 24-48 órán belül végeztük.
A. mérésekhez 9ó-lyukü sejttenyésztő lemezekre szélesített CHO-Bl vagy CHOB2 sejtekéi használtunk. A mérés előli a sejteket téltöitöttük Ca-érzékeny fluoreszcens festékkel (íluo-4/ΑΜ, 2 μΜ, mérőpufferben oldva; a meröpuffer összetétele: 145 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCI2, 2 mM CaCl2,10 mM HEPES, 20 mM D-glükóz, 2 mM 10 probenecid, töltési idő: 40-120 perc), A töltés után a sejteket kétszer mostuk ncrőpullcrrd. A mosás után a sejtekhez adtuk a különböző tésztám agukat tartalmazó és kontroll oldatokat 100 μΐ/lyuk térfogatban, majd a sejteket 20-25 percig inkubáltuk 37 °C~on. Λ tesztanyagokat DMSO~s törzsoldatokból hígítottuk méröpufferben közvetlenül a mérés előtt, a DMSO végkoncentrációja 0.1%-nál kisebb volt minden 15 esetben. A méréseket egy plate reader fluoriraéter készülékkel (Fluoroskan Ascent, Lábsystems) végeztük: a gerjesztés 485 nm~cs. az. emisszió detektálása 533 nm-es hullámhosszon történt, 37 W, A mérés során a műszer oszloponként olvasta lé az alapszintű és az agonista által stimulált fluoreszcenciát a sejttenyészíö lemezre szélesített sejtekben. A CHO-Bl sejtvonal esetén Lys-DABK, a CHO-Ö2 sejtv.onal 2ö esetén bradykinin sóit az. agonista. Az agonistákat ECX« koncentrációban alkalmaztuk, az ECS0 értéket napi rendszerességgel meghatároztuk. Az egész mérési folyamatot a mérőműszerhez tartozó szofher segítségével végeztük, a njerv és leklolgo/ou adatokat számítógépen tároltuk. A nyers fluoreszcencia-adatokat AF/F-értékekké (alapszintre vonatkoztatott fluoreszcencia változás) transzformáltuk, a további értékeléshez ezeket 25 használtuk. A tesztanyagok BI/B2 receptort gátló hatékonyságának jellemzéséhez a lesztanyagok különböző koncentrációihoz tartozó AF/F-értékekböl számított gátlás % értékeket használtuk, amelyek egy-egy szövettenyésztő lemezen lévő, legalább 2 párhuzamos kezelés átlagos értékét reprezentálták. A gátlás % értékekre szigrnuid dózis-hatás görbéket illesztettünk, és meghatároztuk az ICss-értékekeí; az átlagos ICM30 értékekek meghatározásához legalább három, független kísérletekből származó adatsort.
ΙΟ használtunk. A nyers ftuoreszcencia-adatokat Microsoft Excel segítségével értékeltük, a görbefektetést cs az IC^-számitást a GraphPad Prism programmal végeztük.
Az 1. táblázatban a jelen találmány leghatékonyabb vegyületeinek és az általunk vizsgált néhány referencia vegyületnek ebben a tesztben mért hatékonyságát adjuk meg.
1. Táblázat
Példa száma Bl fűnk.
..........................1.........................i 'Γ-4-4-
2 44-4'
3 4-44-
4 4+4-
5
6 4-44-
8 44-
9 -444-
14 4W :
15 -44-4
16 4-44-
.17 -i-4-4
» 4-44-
19 44
20
21
IC$o > 0,5 μΜ
IC5.3 0,1 és 0,5 μΜ közötti érték.
4'*4- IC50 < 0,1 μΜ
Referencia vegyület kódja Bl fűnk.
70002460 4-4
70003770 4-
70004287
70004387 .-μ<
A referencia vegyületek a következek:
7000246Ö: 4-;2-i(2,2-dil'enil-dih-atmno]-5uH· (4-M-meűl-etib'-lpíperazinil)~karbonil/-l“pipcridinÍI]-szulfonil}benzoil}-morfolin
7Ö01M387:
[Szabadalom száma: W0200075107) (±)N[ l“(4-aminometil-benzil)-2-cxo-2-pimdidin«l ·4Εοΐί1]~3~ (natlalin-2-sz.uEÍ)nihunine)-?4éui!-propionamid [Szabadalom száma: WO02076964] 2~[l~(3.4~diklór~benzolszulfbnil)~3-oxo~1,2,3,4-tetrahidroki.noxahnK'Rj-ílpN-(2-14-(4,5~dih.idro~ 1 H-imidazoW-i fMérülj-etil}acetamid [Szabadalom szánni: WO04054584] (±;-N-r4-(]<4i-bipiperidin)-l>~il-feníl]-N!-[2,3-dihídro~5-(4-metilteml)-2~oxo-1 -propíl-1 Η-1 ,4“benzodiazepín-3-ií j-urea [Szabadalom száma: WO02099388]
l. Humán rekombmáns bradykínin B1 receptorkötés ·>$
A kötési vizsgálatokat az Furoscreen technikai adatlapjának (Cat.No.:ES-09i) megfelelően humán rekombinans bradykínin 1 receptorokon (CHO sejteken expresszálódó) végeztük. A mintákat, 20pg fehérje/csö, izotóppal, [3,4-prolyl~3.4» ’H(N)]“[Des-ArgÍ!''j Kallklm ínkubáltuk. <4 nem specifikus kötődést ΙΟμΜ Lys-des/Vg^-Bradykínin jelenlétében határoztok meg. Az inkubáll mennyiség végtérfogata 250 pl volt. A mintákat 25 'C~m 15 percig inkubáhuk. majd ezt követően, Ih ál 0.5¾ Pisibe áztatott, GF/B túlerőn keresztül vákuumoztük. A radioaktivitást -folyékony szcintíllúciós spektroszkópia segítségével meghatároztuk.
A 2. táblázatban a jelen találmány leghatékonyabb vegyületeinek és az általunk vizsgált néhány referencia vegyületnek ebben a tesztben méri hatékonyságát adjuk meg.
2. Táblázat
Példa szama B1 kötődés Referencia vegyüld kódja Bí kötődés
..........I +-M- 70002460 t 4+
2 -i-H- 70003770 6 :
3 +++ 70004287 4.w-
4 70004387 +++
1 í 4-4-4-
4-4-4·
..........................s.......................... .‘.Λ ; T -p «
9 +++
14 T'-'P-Í
15 +++
16 4.4.4.
17 +++
22 44-;·
18 4.44
24 444
19 4>a.4>
20 i :
21 4f'T' :
+ K; > 0,5 μΜ ++ Κ, 0.1 és 0,5 μΜ közötti érték
4 -í-l· K; < 0,1 μΜ
A relén, neia vagy öletek a következők:
70002460: 4~ {2-((2,2-di feni l~etil)-amino]-5 {[4 -/(4 -<1 -meül-etil>-1 píperazini l)-karbonil/- i -piperidínil (-szdfonil} -benzoil} -mórit [Szabadalom száma: W0200075I07]
70003770: (il-N-t 1 -(4-aminometil-benzii )-2“Oxo»2-pírrondin-1 -il-et.ilj-3 (naflalin-2-szulfonilamino)-3-fenü-propionarnid
-21 [Szabadidőm száma: WO02G76964]
70004287: 2-[ l -(3,4-diklór-benzolszulfonil>3OXO-’ 1,2.3,4-tetrahidrokinoxaliu2( Rj-ilj-N-j2-[4.(4,5«dihidro-l H-imídaznl~2-il)~fcníl]~etil aeetamíd [Szabadidőm száma: WO04054584]
70004387: (+)~N“[4~(l,4'-bipipcrí«in)-l'~ílfenil]“N!-[2,3dihídrO”5(4-metil'· fenil)-2-oxo-I -propil-IH-l 54-benzodíazeptn-3-H]-urea [Szabadalom száma: WO02099388]
2,.I;lymán .rekombiaáns. bradykiuin B2.regeplarkbtes
A kötési vizsgálatokat a Receptor Biológiai technikai adatlapjának (CatNo.:RBHB2M) megfelelően, kisebb változtatásokkal humán rekombináns hradykinin 2 receptorokon (CIK) sejteken expresszálódő) végeztük. A mintákat, 8,4 pg fehérje/cső. izotóppal, [23rprolyl-3,4’3H(N))~Bradykinin inkubáltuk, A nem specifikus kötődési 5 pM Rradykinin jelenlétében határoztuk meg, Λζ inkubált mennyiség segtéríbgma 200 pl volt. .A mintákat 4 °C~n, percig iukubaltuk, majd ezt követőem Ih át 0.5» PEl-bc áztatott, GF'B fdteren keresztül \ákuumo/tuk, Λ rádioakthitást folyékony szcintillácíós spektroszkópia segítségével meghatároztuk,
A találmány szerinti vegyületek jelentős hatékonyságot és szelektivitást (>50~ szeres) mutattak a humán Bi receptorokon a humán B2 receptorokkal szemben mind a funkcionális mind a kötődési tesztben,
A találmány szerinti vegyületek és készítmények előállítását részletesebben a következő példákkal mutatjuk he a találmány korlátozásának szándéka nélkül.
-22 aiMMíHríndjn-4ni^
I~Piridin-4-il-piperazin [Og, Lett 4 (2002) 737-740] (L0 g, 6,12 romol), N-(25 brümetiD-ílahmid (1,7l g, 6,74 mmol). kalium-karbouál (0,85 g. ö, 12 mmol). káliumjodid (1,02 g, 6,12 mmol) és dimetil-formamid (10 roL) elegyét 70 °C-on kevertettük 24 órán át, majd bepároltnk, A maradékot vízben oldottuk, diklor-metánnal extraháltok» a s/xrves fázist nátrium-szulfáton szántottak, szűrtük (s bepereltük. Λ nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk Ki eselgél 60 (0,040-0,063 mm) (Merek) lö adszorbenst, és klorofbrm:metanol:NH4OH ~ 10; 1:0,1 eluenst használva. így 1,52 g (74 %) cím szerinti terméket kaptunk, fehér szilárd anyagként.
2~[2(4-Piridin-4-il~píperazin-l-il)-etin-izoindoi-l,3-dion (1,52 g, 4,52 mmol), 15 etanoi (47,5 tnL), víz (2,5 ml.) és hidruzin-hidrát (98 %, (>,438 ml.,, 9,04 mmol) elegyét keverés közben 3 órán át forraltuk, majd lehűtötték és dietil - éterrel hígítottuk. (100 mL). A kivált kristály okát szűrtük, illetil-éterrel mostuk és a szűrletet bepároltuk. A maradékot N nátrinm-lüdroxidban oldottuk (25 mL), díklor-metánnal (4x25 mL) extraháltak, .az. egyesített' szerves fázisokat telített náíriurh-klörid oldattal (25 mL) 20 mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, lg\ 0.58 g (o2 %) cím szerinti terméket kaptunk, színtelen májként
2. Referencia példa
4-(2-Hídroxi-etil)-benznnitril [>%lv. CTuw. Actö 64 (1981) 1688-1703] (4,49 g,
30,5 mmol), ftalimid (4,94 g, 33,55 mmol), trifenilfoszfm (8,8 g, 33.55 rn.rnoi) és dimetil-formamid (100 mL) oldatát argon atmoszférában 0 °C-on kevertettük 20 percig, majd dieiil-azodikarboxilátüt (7,59 rnL, 48,8 mmol) csepegtettünk hozzá 0 °CAon. Az 40 így kapott reakcióclegyet éjszakán át szobahómérsékletcu kcvertcliilk, majd jeges vízbe (740 mL) öntöttük, Λ kivált terméket szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. A
-23 nyersterméket 2-propamdból áikrisiályosítoituk, így 7,83 g (9'3 %) dm szerinti termékei kaptunk, sárga szilárd anyagként..
b> 2- j 2-(4-(4,5-Dihidro-1 H-iiriídazoL2-il)-femll-eii 1 }-izoindoL 1,3-dkm
4 (2--(1,3'Díoxo-l,3-díhidro-izo.índol--2-il)--etil1-'benzonítríl (7,83 g, 28,3 mmol) etanolos (400 mL) oldatába jeges hűtés közben száraz hídrogén-klorid gázt buborékoltattunk 3 órán át. majd a/ fgy kapod elcgyet éis/akún át 8 fC-on tartottuk. A reakcióelegyet vákuumban bepárol luk, a maradékot vízmentes etanolban (400 mL) oldottuk, etílén-diamint (2,0 mL, 29,7 mmol) adtunk hozzá és a reákcíóelegyet éjszakán 10 ál szobahőmérsékleten kevertettük. Az elegyet vákuumban bepároltuk, a maradékot diklór-metán (400 mL) és tömény ammónium-hidroxid (400 ml.,) keverékében feloldottuk, a fázisokat elválasztottak és a vizes részt díklór-metánaal (2x200 mL) extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtök és bepuroltuk. A nyers terméket 2-propanolból átkristályosítottuk, így 5,58 g (62 %) dm 15 szerinti terméket kaptunk, fehér szilárd anyagként.
c) 2-[4-('4x5-Díbidro-l Ll-ínudazol-d-iij-fenífj-etiiamía dihidrokloríd 2~{2-r4-(4,5-Dihidro-1Il-imidaz,ol-2-íl)-fenill-etilj-ízoindoM ,3-dion (5,58 g,
17.47 minőik ctanol (140 ml.) és hidmzin-hidrát %, 6.57 ml. 135,4 mmol) degyót 26 szobahőmérsékleten keverlettíik 2 órán ál, majd vákuumban bcpároltuk. A maradékot diklór-metán (250 mL) és N nátrium-hidroxid (250 ml.,) keverékében feloldottuk, a fázisokat elválasztottuk és a vizes részt dlklór-meíánnal (6x250 mL) extraháltuk. Az egyesíted szenes fázisokat natnum-szuífmon szárítottuk szűrtük es bepároltuk, A nyersterméket metanolban ( .15 ml,) oldottuk, az oldat pH-jót hidrogén-kloríd meíanolos 25 oldatával 5-re állítottuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át.
Dietíl-éter (200 mL) hozzáadása után a kapott szuszpenziót 0 QC-on kevertettük 2 órán át, a kivált kristályokat szűrtük. mostak dietil-éterrel és szárítottuk. így 4,11 g (90 %) dm szerinti terméket kaptunk, fehér szilárd anyagként.
24··
4-Píperidino-píperidin (Aldrich) (2,0 g, 11,88 romol), (3~bróm-propíl)~karba.mín~ sav-ferc-butíl-észter [Atm, 7, Aíed Cáem, CMm. T%er. 37 (2002) 573-584] (3,96 g, 16,63 romol), dirnetíl-íbrmanüd (130 mL) és kálium-karbonát (1,64 g, 11,88 mmol) «legyét szobahőmérsékleten kevertettük éjszakán át, majd vákuumban bepároítuk, A maradékot 5 vízben (150 mL) oldottuk, diklór-metánnal (3x15(1 mL) extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal (150 mL) mostuk, nátrium-szulfáton s/árdnlmk szűrtük és bepároituk. Λ nyersterméket oszlopkromatográűasan tisztítottuk Kieselgeí 60 (0,040-0,063 mm) (Merek) adszorbenst és klorírformínKnanobNI-Uf).!! ::: 10:1:0,1 eluenst használva. Így 2,27 g(59 %) cím szerinti terméket kaptunk olajként, (3-í 1 ^’IBipiperídiniLr-ikpropilj-karbaminsav-rerc-butíl-észter (2,15 g, 6,6 mmol), vízmentes dioxán (40 mL) és 6,5 N hidrogén-klorid dioxánosoldatának (22 ml) elegyét szobahőmérsékleten kevertettük éjszakán át, majd dietil-éterrel hígítottuk és 0 15 aC-on kevertettük 1 órán át. A kivált kristályokat szűrtük, díetil-eierrd mostuk és szántottuk, Így 2.03 g 0*2 '«) eím szerinti terméket kaptunk, bézs szluü szilárd anyagként.
alTransfrlJJJJP^^^^ Transz~2-{l-l4~(A'-iVrívbutuxikurbonir)-antinnj-eikIohexín-eeets<tv-metíl~észter μ, Med. Oem. 43 (2000) 1878-1885] (28,5 g, 105,2 mmol) vízmentes tetrahidrofuránnal (500 mL) készült oldatát -2 öC-ra kötöttük, Utium-alumimum-hidridet (5,4 g, 142 mmol) adagoltunk hozzá és az clegyet -2 °C~on kevertettük 60 percig. A reakcióelegyet -10 °C-ra hütöttük és a reakciót etíl-acetát (15 mL) hozzáadásával leállítottuk, ezután telített nátrium-kloridot (43 ml) csepegtettünk az elegyhez 0 °(Aon, A kivált sókat szűrtük, és etil -aeetáttal mostuk, A szünetet vákuumban bepároltuk, A maradékot diizopropíi -éterből (100 ml) átkristályosítottuk, így 23,7 g (93 %) cím szerinti terméket kaptunk fehér porként.
>) Mctánszul ibnsav-transz-2 •as Transzé-{I ’[4-(N-^rc-butoxikarbonil)-aminö)-cikluhexil) -etanol (l5 g, 62 mmol), trielil-amín (10,5 mL, 75 mmol) és vízmentes díklőr-metán (150 ml,) oldatához 0 *C'On keverés közben metánsznlfbníbkloridot (5,7 ml.., 73,4 mmol) csepegtettünk diklór-metánban (25 mL) oldva. Az elegyet 30 percig 0 cC-on kevertettük, majd 5 háromszor vízzel mostuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk, így 13,0 g (65 %) cím szerinti terméket kaptunk.
Metúnszulibnsav-transz-2-(4-fön?-butoxikarbonilamino-ciklohexil)-etil-észter ló (3,2 g, 10 mmol), kálium-karbonát (1,4 g, 10 mmol), pirrolidin (1,25 mL, 15 mmol) és acetonítril (40 mL) «legyét 60 °C>on kevertettük 2. órán át. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöüük és vízbe (200 ml.) öniörtük. A kivált fehér kristályokat szűrtük és vízzel mostuk, így 1,9 g (64 %) cím szerinti terméket kaptunk.
A cím szerinti terméket lransz-[4-(2-pirrolidin’l-tletii)-eiktohexilp karbaminsav-rerc-butil-észterből a 3/b. Referencia Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
T).244Jbri^ l-(2“Piridil)-piperazin (Aldrich) (4,6 mL, 30 mmol), 2-b.rómetanol (.2,5 mL, 35 mmol), kálium-karbonát (4,8 g, 35 mmol) és l-butanol (60 mL) kevert elegyet éjszakán 25 át forraltuk, majd további 2-brómetanolt (2,5 m.L, 35 mmol) adtunk hozzá és az elegyél még 2.4 órán át forraltuk. Szobahőmérsékletre hűtés után a kivált sókat, szűrtük, etilacetáltal mostuk és a szűrletet bepárolmk. A maradékot etil-acetátbau (150 mL) oldottuk és vízzel (150 mL.) mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot dietil-éterben (100 mL) oldottuk, az oldat pH-ját hidrogén3(1 klorid gázzal telített etil-acelát oldat hozzáadásával 5-re állítottuk, majd az elegyet szolxtoomérsckleten keveuetíük 1 érán át. Dieul-élot (ISO mL) hozzáadása után a kapott a/us/pcuziót {! kevertcitük 2 órán át a kíxalt kristályokul szűrtök, dietiléterrel mostuk és szárítottak. így 4,8 g (50 %) cím szerinti terméket kaptunk.
A cím szerinti terméket 2(4~piridin-2-il-piperazin- i-iíj-etanolbóí (amelyet trihidroklorid sójából 10 %-os nátrium-hidroxid oldattal szabadítottunk tol és diklórmetánnal extraháltunk) a 2/a. Referencia Példában ismertetett, módszerrel állítottuk elő.
c) 2-'(4Pírídín'-2.ibpiperazin-1~il)-etilamin tetrahidroklorid
A cím szerinti termékei 2-f2«(4piridiU”2-il-piperazin-Iil)-etil]“izoindol“l,3* ölemből a 2/c. Referencia Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
6, Referencia Példa
4~14(4,5~ΡίΙη<ΐΓθ.ΠΙ-1Ηΰ(1ηζοΙ-2-ί0~Μη?3Ι1~ΡΦ&^ΐάίη
4-Cíanmbenzil'bromíd (41,8 g, 0.213 mól) és trietíMoszilt (42 mL, 0,244 mól) elegyét 150 qC-on kevertettük 6 órán át egy Dean-Stark feltéttel ellátott készülékben, majd a reakdóelcgyct vákuumban frakeumáh JesztiUálasnak vetettük ala, Így 52,2 g (97%) cint szerinti terméket kaptunk.
b)..47£BBenziI-píi^<n^ .Argon atmoszférában. N-benzil-d-piperidon (Aldrich) (26,0 g, 0,137 mól) és (4~ ciano~benzil)ribszfonsav-dietil-észter (36,6 g. 0,1445 rnoi) dnnetil-formamidcs (260 ml.) oldatához 0 QC-nn nátrimn-Indridel (60 %. 7,8 g, 0,195 mól) adagoltunk. A
3ü reakelóelegyet szobahőmérsékleten kevertettük éjszakán át, majd etanolt (.10 rnL) csepegtettünk hozzá és az így kapott elegye! jeges vízbe (300 ml,) öntöttük. Dietil* éterrel (3x300 mL) extraháltak, az egyesített szerves fázisokat nátrium-sznlíáton szárítottuk· és bepároltuk. .A maradékot oszlopkrornatográfiásan tisztítottuk Kieselgel 60 (0,04()4),063 mm) (Merek) adszurbenst, és n-hexánrefíLacetát ~ 2:1 eluenst használva, Igv 34,65 g (87 %) cím szerinti terméket kaptunk olajként.
c) 4-( l ~Ben.ziLpiperidin-4-ilidénmetil)~beuzinüdsav-etíIfeszier •2.7··
4-( l-Lfon;úl-pipeddin-4-iUdémneür)''berrzan.ifn! (14 g, 48,6 mmol), kloroform (10 mL.) és 6 M hidrogén-klorid etanolos oldatának (300 mL) elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 48 órán át. Ezután az. oldatot vákuumban bepároltuk, a maradék szilárd anyagot újra feloldottuk etanolban (400 mL) és vákuumban bepároltnk;
így 16,4 g (92,4 %) cím szerinti terméket kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk a következe lépésekben
4-(l -'fíenziLpiperidin-4»i!idénmetil)-benzimidsav-cti1?é§zter (6,8 g, 18,3 mmol) etanolos (2.50 mL) oldatához etilén-diamint (2.45 mL, 36,6 mmol) adtunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevenettük éjszakán át. A kivált szilárd anyagot szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk, Λ maradékot újra feloldottuk etanolban (100 mL) és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flash oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) adszorbenst és klorofonmmetanokNILtOH ::::
9:2:0,1 eluenst használva. így 2,7 g (44,6%) cím szerinti terméket kaptunk.
9).4-(4-(4, S^DihidrodHámfc l -Benzil~4~[4-(4,5-dihidro- 1Ii-imídazol-2~íl)-benzihdén]-piperidin (0,1 g, 0,3 mmol) etanolos (20 mL) oldatához keverés közben aminónium-íörmiátoí (0,19 g, 3 2ö mmol) és 10 %-os Pd/C-eí (20 mg) adtunk és a reakcióelegyet 8 órán át forraltuk. A katalizátort kiszűrtök, a szűrletet vákuumban bepároltuk, a maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítottuk bázikus alumíniumaid (150 mesh, Aldrich) adszorbensí, és klorofomrmetanüi ::: 9:1 eluenst használva. így 68 mg (92/14) cim szerinti terméket kaptunk.
3Ö
Sli^MSenzi^^
A cím szerinti terméket 4~(j~benziLpípcridin-4AIidénmetü)-benzimídsav~eiilészterböl és 1,2-diamíno-propánból a 6/d, Referencia Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
A eím szerinti terméket 2-(4-(1-benzil-piperídín-á-ilidénmetiD-femr]-1.4,5,6tetrahidro-pirímidínből a 6/e. Referencia Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
2~'
A cím szerinti terméket 1 -piridin-4-il-piperazinből [Org. Emi. 4 (2002) 737-740] és N-(2'brómpropil)-ftálimidböl az lm. Referencia Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
b) 2-(4-Piridm-4-ilpiperazín~ 1 -ill-prupílamin
A cím szerinti termeket 2-[2-(4-piridín-4-il-piperazin-l -il)-propi1]-izoindol-1,3 dionből az |/b Referencia Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
Példa dihídro-1 Η» > Ϊ < ’ kiérte >« ύ,Μ1
a)4:±lü0r-biienjl-2-ilanim
2-Bróm-anilín (1.72 g, 10,0 mrnol) diglimes (30 ml..) oldatához keverés közben tetrakisz(trifeml~föszfin)-paHádiem(O)~t (0.13 g, 0,3 romol) és 2,0 M-os vizes nátriumkarbonát oldatot (15 ml.,, 30,0 mrnol) adtunk, Egy másik lombikban 4-fluor-fem Iboronsavat (2,23 g 16,0 mmcd) etanolban (8 m.L) oldottunk és a 2-bróm-amlml tartalmazó ©legyet éhhez a borcmsavas oldathoz adagoltuk. Az így kapott barna reakcióelegyet 80 °C-on melegítettük 6 órán át, majd lehötöttuk, etil-acetáttal hígítottuk és telitett ammónium-klorid oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot flash oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk Kieselgel 60 (0,015-0,040 mm) adszorbenst (Merek) és n-hexántetíl-acetáí:::: 2:1 eluenst használva. így etanoiból történő áikristályosítás után 1,8 g (60%) cím szerinti termeket kaptunk fehér kristályos anyagként.
bllWikjó^
4M3uor~bifeniL2-ilamin (2,17 g 11,6 minői) és 4-dimefilamino-piridin (13 mg,
0,11 mmol) pírídínes (20 mL) oldatához 0 °C-on 3,4-díklór-benzuiszulfon.íLklorídot (4,23 g 17,4 mmol) adtunk. A reakdóelegyet éjszakán, ál szobahőmérsékleten kevertettük, majd bepárolmk. A maradékot, kloroform (50 mL) és víz (50 mL) között 5 megosztottuk, a vizes részt elválasztottuk és kloroformmal (2x50 mL) extraháltuk. Az.
egyesített szerves fázisokat telített náírium-hidrogénkarbonát oldattal (20 mL) és telített nátriurn-kloríd oldattal (20 ml.,) mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepárnttuk. A termékei 2-propanolbóí átkristályosítottuk, így 3.58 g (78%) cím szerinti terméket kaptunk fehér kristályos anyagként, iö észter
Egy 100 ml..~es kétnyakú lombikban nátrium-acetátot (370 mg, 4,5 mmol) szárítottunk vákuumban 150 QC-on 2 órán át, majd palladium-aeeíátoi (100,8 mg 0,45 15 mmol), rcz(n)-aeciát.-hidrátot (90,0 mg, 0,45 mmol), 3,4-diklór-zV-(4'»fluorbífeníL2~íl)benzolszultbnarnidot (3,58 g, 9 mmol), métil-akrilátót (2,32 g. 27 mmol). 4Á~ös molekula-szítát (3,6 g) és dimetil-fbrmamidot (45 mL) adtunk hozzá. Az így kapott elegyet 120 °C-on kevertettük 16 órán át. Lehűtés után a rekacióelegyet bepereltük, vizet (50 mL) adtunk hozzá, dietiWterrel (2x30 .mL) extraháltak; nátrium-szulfáton 20 szántottuk, szűrtük es beparnlmk. A maradékot fiasb oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk Kieselgel 60 (0.015-0,040 mm) adszorbenst (Merek) és n-hexámetil-acetát :~ 4:1 eluenst használva. így 1.91 g (44%) dm szerinti termékei kaptunk fehér kristályos anyagként.
M d).£5A3J~Dilfebenzolszulím^ [5-(3,4-Díklór~benzolszulfbml)~8-fluur-5,6-díhídro-fenuntridin-6~íl]-eectsavmeiíLesztert (0,48 g, l mmol) oldottunk tetrahidrofurán és víz 1; 1 arányú keverékében (30 mL) és keverés közben lífium-hídroxíd-monohídrátoi (105 mg, 2,5 mmol) adtunk hozzá. A reakclóelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 2 órán ál, majd bepároltuk. A 30 maradékot efil-acetát (25 ml..) és víz (25 m.L) keverékében oldottuk és I N sósav oldattal megsavanyítottuk. A vizes fázist elválasztottuk és cfil-aeetáttal (2x25 mL) extraháltak.
Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 0,46 g (98 %) cím szerinti terméket kaptunk fehér kristályos anyagként.
4ίΗ^ιο-^Η4ηιί08ζοΙ-2ΑΠ:ί^Π]Α;ΰΠζ^^η3ίό.ΗίύΓθΕ10π6.
[5~(3,4-Diklór~bcnzoLszultbttíl)-8~fluor-5,6-dihidro~fenantridin~6-il]»ecetsav (210 mg, 0,45 mmol), trietil-amin (0,07 mL, 1,5 mmol) és iV-(3dimetílamíno-propíl)yV'-etilkarbodiimide hidrokloríd (0,19 g, 0,5 mmol) vízmentes dimetil-formamidos (5 mL) oldatát 5 percig szobahőmérsékleten. kevertettűk. majd 2-(4-(4,5~d.ihidrO''lH10 ímidazol-2-íl)“feníl]-etilamin dihidrokloridot (2, Referencia Példa) (131 mg, 0,5 mmol) adtunk hozzá. A reakeióelegy ρΗ-ját trictíl-amin hozzáadásával 8~ra állítottuk, az így kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertettűk éjszakán át, majd vákuumban bcpároltuk. A maradékot preparál rélcgkromatográftásan tisztítottuk (díklórmetánmieianoiiNPhOH = 5:1:0.1), így 382 mg (7534) cím szerinti terméket kaptunk 13 fehér kristályos anyagként. MS (El) 638,1 (MH”).
Λ<
¥?,l.AC~I=Ti:ferAÍ.l“.?~.ÍLT.5.»4djkjör“jberrzA7jsz.ujfonamid
A cím szerinti termékei 2-aminobiténílből (Aidrich) az 1/b. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
b) [5-(3.4-Diklór-benzolszurfoiüi)-5J-dihidro--fenantridim6-il3^ccetsay:metíl.:.észter
A cím .szerinti terméket At-bifenil-24i*3,4-diklór’benzolszulfbnamidból az i/e.
Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
c)d£ril4d3ildór43en^^
A cím szerinti terméket [5-(3,4-diklór-benzolszolfbnil)~5,6~dihidro-fenantridin
2ö 6-il|-ecetsav-metil-észferből az 1/d. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
-31 χ dlMMlAEHklór-bcnzdsztüfoni^
A cím szerinti terméket [5-(3,4-díklór-bcnzolszulf(mil)-5,6-dihidro~fenantddin» 6-iIJ-ecotsavból és 2-[4-(4,5--dihidro~lH~íniídazQl~2~íi)-fenil]“etílamin dihidrokloridból (2. Referencia Példa) az 1/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (Pl)
620,5 (MFT).
A cím szerinti terméket [5-(3,4-dikkfr-henzoíszulfonü)’5,6-dihidro~ténantrídín6-.íl]-ecetsavból (2/c. Példát) és 20-pirídin-4-il-piperazin~l-il)-et.damínból (.1, Referencia Példa) az 1/e, Példában ismertetett módszerrel állítottuk elé. MS (El) 637,3 (Μ1Γ).
4.. Példa transz-2-ÍS“(3,4~OikIór-benzo!sz»Ifeni0-5,6-dihidrO“fen»tridíh-6-Í
A cím szerinti terméket [5~(3,4-díklór-be.nzulszulfonil )-5í6~díhtdro-fenamridiri“ 20: 6-ilj-eccisavból (2ré. Példa) ex transz-4-(2'pírrolid ín-1 -il-eti1)-eikkíhexHamm dihidrokloridbol (4, Referencia Példa) az 1/e. Példában ísrtienefctt módszerre! állítottuk elő. MS (El) 627,2 (,MHj.
5. Példa
4“niklór-benzolszulfonil)-5-6-d I Idd ra- te lH-imidazoI~2-il)-henzíll-»ípcndí άΐ :>
A cím szerinti terméket [5-(3,4-diklór-benzolszulfonil)-5,6-dihidro-fenantrídín6-il]-ecetsavból (2/c. Példa) és 4-[4~(4,5~dihídro-1H-imidazol-2”il)-benzil]-piperidínböl (6. Referencia Példa) az 1/e, Példában ismerteteti módszerrel állítottuk elő. MS (El) 674,3 (ΜΙΓ).
Stöláa
A dm szerinti terméket [5-(3,4~diklór-benzolszulfonil)-5>6-diliidro-fenantrídin·' 6-ill-ecetsavból (2/c. Példa) és 2-(4~piperidin -4-il.metíl-feül)-1,4,5,6-tetrahidro5 pirimidínből (7. Referencia Pokla) az 1/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 688,3 (MFf).
7. Példa •'V zirifömh-S.ő-dihidru-fenanírídm
6-iI|~acetamid
A. dm szerinti: terméket 15-(3!4-’díklómbe:naolszuhöniI)-'5í6-dihídrOfenantridinb-ill'-eccisavbö! (2 c. Példa) és 4-(2-amm0-eíil)~bcnzouitrílböl [,J ,4*h. <7nw b‘oc. 125 (2003) 7516-7517] az l/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 577,2 (MH).
A dm szerinti terméket [5-(3,4-dikló.r-beüzolszulfonil)-5,6-dihidro~lénanlrídin~
6-ílJ-eeetsavból (2/c. Példa) és 4-[ l^'lbipiperidiniM'-il-fenilaminból [J. A<W Ckem. 46 (2003) 1803-1806] az l/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 690.3 (MIÍ).
A cím szerinti terméket [5”(3,4-diklór-benzolszultbuil)-5,6-dihidro-fenantridin6-ilJ-ecetsavból (2/e. Példa) és S^A-piridin^-ikpiperazin-l-th-propilaminból (8. Referencia Példa) az. 1/c. Példában ismerteted módszerrel állítottuk elő. MS (El) 651,2 (ΜΙΓ)
ddór-hen zol szálfám!) A6~dihídrm
A cím szerinti terméket. [5-(3,4~dikl6r-bemzoiszulfoníl)-5,6-díhídro~fenantridin6-ilJ-ecetsavból (2/c. Példa) és 3“[!,4’lbtpiperidinil~lMI)-propiIamin trihidrokloridból (3. Referencia Példa) az i/'e. Példában ismerteiért módszerrel állítottuk elő. MS (El) 655,68 (ΜΙΓ).
IL Példa
A eim szerinti terméket [5-(3,4-dikIór~benzolszulfonil)-5,6-dihidrn»fenantrtdm6üll-eedsavból (2/a Példa) és 2~(4-piriaiu-2úl-piperaz.iml~d)-cidamín tetrahídrukloridből (5. Referencia Példa) az 1/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 637,3 (ΜΙΓ).
12. Példa
eeetsav-metil-észter [5~í3,4~I)iklór~bcnzölsz.ulfo.nil)-5,6-dihídro~fenant.riditt“6~iipecetsav (2/c Példa) (225 mg, 0,5 mmol), trietil-amin (0J4 ml..·, 1 mmol) és HBTU [O-benzotriazobl-tlNtN,N’,N’-tetrametiluróniümhexafluoroi:bszfát] (208 mg, 0,55 mmol) vízmentes dimetílAbrmamidos (5 ml..) oldatát szobahőmérsékleten kevertettük 5 percig, majd 25 glieín-metilészter hidrokloridot (63 mg. 0,5 mmol) adtunk hozzá, A reakcióul egy pH-ját trietd-amin hozzáadásával 8~ra állítottuk, az így kapott elegye! éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. majd vákuumban bepároituk. A maradékot preparál ív rétegkromatográfiásan tisztítottak (diklÓMnetámmetanokNFUOH - .15:1:0,1), így .248 mg (9534) cím szerinti terméket kaptunk fehér kristályos anyagként,
-ΜΑ cím szerinti termékei {2-(5-(3,4-diklór-benzolszulfonil)-5,6-dibidrofen.an.tridin-6-d]-aceukaimno)~eeetsdv-nmtiles/terbai az bd. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
5- 914iIílv{2~15H34röMÍfobenz.olszulfonjll^^ acetilarnínoBmetíll-píperidin-l-karbonsav-terc-butil-észter
A cím szerinti terméket {2-(5-(.3,4-diklór-benzolszulfoníl)-5,6-dihidrofeuantridin-6~iil-acetilamino}-ecetsavból és 4-aminometil«piperidín-l-karbonsav-terebutil-észterből az l/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő, dl...............
ilmetil)-karbamoil]-metil} -acetamíd. hidrokloríd
4-((2-(2-(5-(3,4~Diklór-benzol§zul fond )-5,6-dihidro~fe.mmt.rídín~6-i íjaeculamínu |-íicetilarníno)-rnelir]-piperídín-l-karbonsav-terc~butil-észtcr (140 mg, 0,2 mmol) ettl-acetátos (5 ml.) oldatához keverés közben 2,4 M-os sósavas etíbacetátot (4 ml... 9,6 mmol) adtunk. A. reakcíóelegvet szobahőmérsékleten kevertettük éjszakán át, majd dietil-éterrel (25 ml..) hígítottuk. A kivált terméket szűrtük és dietil-éterrel mostuk, így 127 mg (87%) cím szerinti terméket kaptunk .fehér kristályos anyagként. MS (El)
602,2 (ΜΙ Γ).
13, Példa etilkarbamoilbmetni-acetamid hMKuklerid aeetilamjnphetill-jnjieridm-l-kaxbon^^
A cím szerinti terméket {2-(5-(3,4-dikió.r-benzolszulfonil)-5,6-dihidrufenantr.idin~6-il]-acetilamino 1 -ecetsavból (12/b. Példa) és 4-(2-amino-etil)-piperidin-1 karbonsav-tere-butil-észterböl az l./e, Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
3ö b)2-[5-(3.4-Diklór-beuzolszuifonilh5,6míhidrpct i I kar na n lodbmcüll-aeetamid híd? ok lor id
A cím szerinti terméket 4-[2«(2”{2-[5-(3t4~díklór-benzo1szüIfbnil)-5,6-díhidro~ fenanlridin~6-ilj~acetil8mino}-ami1ammo)~etir]-piperidin-l“karbonsav-íerc-butilészterböi a 12/d. Példában ismerteteti módszerrel állítottuk dó. MS (El) 6lö,2 (MH*).
14. Példa
111 Ay Bi fdtil-2-i l -4-me t i 1 - benzo I szu I fonam i d
A cím .szerinti terméket 2-aminobifenilböl (Aldrich) és 4-metil-benzolszultonil· klorídból az í/b. Példában ismertetett módszerrel áilítotmk elő.
b) [5-(ToIuoÍ-4-szulfond)-5<6-dihidro-feuamridiu--6-il]-eeetsaV'-mgtíIészter
A cim szerinti terméket A’-bifcnii-2~ii-4~metil-benzo1szulfr>natnidból az I/c.
Példában ismertetett módszerre! ál liTottuk el
¢) j'5-(Tokiol--4--sz.uHonii)5,b'dihidrG-fenantridiu--ó-il]--ecotsav
A cím szerinti terméket [5~(toluol~4-szul fon il)-5,6-dihidrOfenantridin*6dl]ecetsav-metil-észtérből az 1/d< Példában ismertetett módszerrel állímtmk elő.
;<o
d) ?Α{2-[4-(4<5-Ρίη10Γθ1Ηόηήό«ζηΙ-2--ί1)~ίοηίΙ]·-οϋ1}-2-|'5~(ίο1οοΡ4''Χζη1ίό.ηί1)~5,όdihidro-fimantridm-ó-ilj-acetamid hidroklorid
A cim szerinti terméket |5~(ioluoI'4-s/uH0mb54ó-díhídroi'enantridin-b-Í!]ecetsavból és 2~[4-(455-dihidro-l H~imidazol“2-il)-fenil]-etilamin dihidrokloridból (2. Referencia Példa) az l/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 565.7
IS. Példa
beazolszalfoaill-S.ó-dihidro-fenaatridia-ó-iil-aeetamid hídrokloríd
a) ,ν·>ΒΐΓ€ηίΙ-2·-ί1-2<4.44ηπΐ6ΐ·ί14'>βηζο1^ζη1ίοηοή<1
A cim szerinti terméket. 2-aminobifénílből (Aldrich) és 2.456-trimeíil~ benzolszul íbnü-kloridból az l/b. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
b) [542,4,6-Trímelil-benzolszulfonil)-5,6-díhidro-fenantridin-6-ill-ecet.8av-merií-észler
A cím szerinti terméket /ν-Ι>110ηίΙ-24Ι~2,4,0~ΙπΐηβΐίΙ-5«ηζοί8ζα1ίοπαιη1ΰΙκίΙ az
1/e. Példában ismertetett módszerre! állítottuk elé.
e) [á-íPA.ó-'rrintetil-benzolszulíbnilj-S^-dihidro-fenanlridin-ó-íll-eeetsay
A dm szerinti termékei [5-(2,4,6-írimetd--benzolszülfbnil)-5,6-dih:d.rufenantridin-ó-ilj-ecetsav-metil-észterböl az l/d. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
d) V- 12-[4~(4,5-pihidrp~l Ι;1-Ιϊηί08ζο1-2-1Ι)-ίοηϋ]θ111}-2-|542,4,6-η?πηοΐί1bem id szültem 1)4?. ,6-di b idro- fe n no trldi π-η-i I1 -aee t am I d .A cím szerinti terméket [5-(2,4,6-trimctil-benzolszul fond )-5,6-dihidroténantridín-ó-ilj-eceisavból és 2-(4-(4,5-dihídro- lH-inüdaz01-24j)4enil]-etilamin dihidrokloridból (2. Referencia Példa) az l/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
ídrok
a) AM^itenil-d-il-d-metoxi-bcnzolszylRmanüd
A cím szerinti terméket 2-aminobifenilből (Aldrich) és 4-metoxi~ henzGlszultbriil-kloridból az 1/b, Példában ismerteteti módszerrel állítottuk elő.
k-Metoxi-benzulszidfonlD-S/'i-dihidro-íenaníridiu-ő-lll'-eeetsav-metil-észter
A eim szerint? termeket .¥~bifenil-2-il-4-mctoxi-benzolszulfonamidból az l/c.
Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
ej l_5-(4-MetC!Xi-bcnznls?ulibrurt-5,6dibidrn~lémmlridm~6~íl|-ceetsay
A eim szerinti terméket [5-(4-memxi-benzolszul feniI )-5,ó-dihidrofenantridín*ó· il j-eeetsav-mctil-észlerböl az lói. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
d) Αν {2>|4-(4,5-Dihldm-lΗ1ηΗάηζ0ΐ-2-11)-ίοπ1|]-οίιΙ}-2-15-( 4-nietoxi-benzolszulfoniij5,6-dIbid re- fenantri din -6-11 j -acetumid hí drokloríd
A cím szerinti terméket [5“(4-metoxi-benzolsznlföníl)-5,6-dihidro-fenantridin-611]-ecetsavból és 2-(4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2il)-feni!]-etilaniin díhdrokloridból (2. Referencia Példa) az l/e< Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 581,6
17« Példa
A dm szerinti terméket 2-metoxi-fenilboronsavból az 1/a. Példában ismertetett módszerrel állítotiuk dö.
b) o.d-Díklór-A-í^'-metoxí-bifenil-d-iD-benzoíszulfouamid
A dm szerinti terméket 2'-mct0XÍ'bitenil-2-iIaminbóI az 1/b. Példában ismertetett módszerrel állt tótluk elő.
c) í5-(3,4-Diklórfocnzolgzu1fonii)-10-mctoxí~5,6-dihídro-fenantridiU“6-íl]~ecetsav- medl-észter cím szerinti terméket 3,4-di klór-;V-( 2 ’ -metoxi-bi feni I -2-i I)benzolszulfonamtdhól az ke. Példában ismertetett módszerrel allifoit.uk elő.
d) r5-(3,4-píklór-berízolszulfonil)-IO-metoxl-5,6-dihídro-fenantridin-6-il1-ecetsav
A dm szerinti terméket £5-(3,4~dikkSr-benzolszulfonil)- 10-metoxi-5,6-dihidro· fénantrídin-ő-irj-ecetsav-metil-észterböl az l/d. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
0zfeantridin-6-il]-;V~ (2-(4-
e)2 - [ 5 - (3,4 -131 k I ör-benzo I szn Ifoní D-10-metox (4,5-dihidro~IH-imidazul-2-il)-fenill-elill-acedmid hidrokíorid
A dm szerinti terméket £5-(3,4-díklór-benzolszulfonil)-10-metoxí~5,6-dihidrofenantridin-ó-ill-ecctsavból és 2-(4-(4,5-díhídro-lHúmidazol-2~ü)-feml]-ettlamin dihidrokloridból (2. Referencia Példa) az 1/e. Pékiában ismerteiéit módszerrel állítotok elő.
ró. Példa
a) S'A-Diíhior-bifaiil-2 ilami n
A cím szerinti termékei 2,4-ditoor-temlboronsavból az 1/a. Példában ismerteteti módszerre! állítotok elő.
b) 3,4-DikIótraV-(2\4?difluor~bíténil-2-in-bemmlsz.ülíbnamid
A cím szerinti terméket 2\4’~ditlu0r-biferii!-2iíammból az b'b. Példában ismerteteti módszerrel álhtmtuk ele.
c) [5~(3.d-I.Tiklór-benzolsz.ulfonib-H.IO-ditluor-d.b-diindtO-.fénantridín-ó-ill-ecetsa.v-meiil-észter
A din szerinti terméket 3 J4~díklór-?v-(2\4’-di1]uor-bifenil-2-i! )benzolszulfbnamidból az író. Példában ismertetett módszerrel állítotok elő.
d) [5-(3,4-Diklór-benzolszulfonil)8J0-diiluor-5<6-dihidro~fenantridi.:n.-6il]-ecetsav
A cím szerinti termékei [5~(3!4~díklór~benzolszt.ilfoníl)-8,1 (bdifluor-5.6-dihidro* t'enantridín~6-il]-eeetsav-.nietil-észterból az 1/d. Példában ismertetett módszerrel állított uh elő.
(4,5~dihídro?lH“imidazol-2-íl)fentn-etin-aeeiamid hidrokloríd
A dm szerinti termékei [5-(3,4~diklór-benzolsztiIfbníl)-8J(.í-driliior-5,6-díhídrofenantridin-ó-ilj-ecetsavból és 2-[4-(4,5-dihídrn~ IH~imidazol-2“d)-feníl]-etilamia
elő. MS (El) 656,1 (Μ1-Γ).
dihidrokloridból (2. Referencia Példa) az író.
Példában ismertetett módszerrel állítottuk
19. Példa
a) d'-Aeetil-bítcnil-^-ibimin
A cím szerinti terméket 4-acetíl~femlboronsavból az 1/a. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
b)..Azí.£r.Aoettb]>ifeiü“2“H)~35^^
A cím szerinti terméket d'-aeetíl -bifeníl»2-ilammból az 1/b, Példában ismertetett mód szerrel állítottuk elő.
c) [S-Aeeíií-b-iR^-diklórdKayzolszultlmiD-feő-dilmlrrMénjmtridm-b-üj-ecetsavnnctil·· észter
A cím szerinti termeket A-(4'~acetibbiíénil-'2-il)-'3,4-díktór-benzul~ szulfonamidból az l/c. Példában ismertetett móds/cnel állítottuk, elő.
d) Γ8··>Α6€ΰΊ'·>5-(3,4^ΐΜ0Γ^οηζοΙ§ζ«ΙΓοηΙΙ>5χ6<ΙΐΗΐ€ΐΓθ~ί6ηΜηΜς1ΐητ.05.11τ·^ί«ΑΥ
A cím szerinti terméket [8~acetií~5-(3>4-diklÓP'benzolszulfbrní)“556-dihidrO“ fenantridÍTi~6>iI]-ecetsav-metiI~észterből az l/d. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
e) 2-[8-?\eetil-5-43,4-dikk'>r-benz<dszuifoníl)-5,b-díhídr0-fen^ttridin-6-ni“Af-d2~[4«(4,5' í^>jál<>“l.í:^D3.Ülí\^Á?J^-.ÍD~fesiílJ“^XÜ,L:fe\S2gÍörnÍdJlidCSklsiÍsl
A cím szerinti terméket [k’SdétíMXS^-diklór-benwWZdlföníÓ-S^iihitfe^ fenantridin-6~il]~ecetsavból és 2-[4~{4,5~dihídroriH“imídazol-2-il)~fenilj-etilamm dihidrokloridból (2. Referencia Példa) az l/e. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 6623 (ΜΗΎ
AO[2-(4--CiatK>-fen.iI)~etirp2--[5(3:!4--dikíór’benzolszuIfoml)-5,6~dihidro-fenantridin-ó'ilj'acetamid (7. Példa) (200 mg, 035 nmtol) 9 M-os sósavas etanolos oldatát (10 mL) éjszakáu át szobahőmérsékleten hagytuk állni, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot etanolban (10 ml..) oldottuk és anunőníum-karbonátot (335 mg, 3,5 mmol) adtunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot prcparalív S rétegkromatogránásan tisztítottuk (dtkiór-metármneífmol.’NHiOH 5:1:0.1), így 113 mg (55%) cím szerinti terméket kaptunk fehér kristályos anyagként. MS (El) 594,1 (MIT).
transz-2-|5-(3,4~öíklőr~benzoI§zuIfonil)~10“tnetaxi-~5Xi~dihkiro~fenantridiH”6“iU”A^ [5~(3.4-Diklór-benzoLszüifonil)-l0-metoxi-5,6-dihidro~fenanlridin-6-il]-ecetsav (17/d. Példa) (0,163 g, 0.34 mmol), trietíLamin (0,3 mL, 2,1 mmol) és O-benzotóazoll>il-N,N,N',N>tetrametilürónium'bexatInoroföszfát (HBTIJ) (0,152 g, 0,4 .mmol): 15 vízmentes dimetiLformamidos (10 mL) oldatát 5 percig szobahőmérsékleten kevertettük. majd transz-4-(2-pirrolidin’liLcül)-eik1ohexilamin dihidrokloridot (4.
Referencia Példa) (0.09 g, 0,34 mmol) adtunk hozzá. A reakcióeiegy pH~ját trietil-amm hozzáadásával 8-m állítottuk, az így kapott «legyet éjszakán át -szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékhoz tehtctí nátrium20 hidrogérikarbouát oldatot (30 mL.) adtunk, a kivált kristályos anyagot szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. A nyersterméket oszlopkromatográíiásan tisztítottuk Kieselgel 60 (0,040--0,063 mm) (Merek) adszorbens és kíoroibrnumetanol'.NH^OH :::: 9:1:0,1 eluens alkalmazásával. A terméket dietil-éterrel kristályosítottuk, így 0.13.5 g (60 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (El) 657.2 (MII),
a) zAd’-Dimetoxi-bifeaibSúIamm
A cím szerinti terméket 2.4-dirnetoxi-fcnilboronsavból az 1/a.
Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
b) 3.4-Diklör-A-(2\4’-dimetoxi-bifeniI-2-il)-benzolszulfbnamíd
A cím szerint!, terméket T.^’-dímetoxi-biíénil-Z-ilaminböí az 1/b. Példában
c)..(.Szí3.4-Díklór-benzol$zulfonil)-8J0»dimetoxi-5t6-dihidrO“fenantridin-6ril.hgcelsavrn etil-észter
A cím szerinti tennéket 3,4-diklór-A-(2\4'“dimetoxi“bifenil-2-il)benzolszulfonamidból az 1/c. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
d) [5-(3^-Diklór-benzojszn]fonil)-8,10-din)etoxí-5.67dibidro-fenantridin-6-il]-eeetsay
A cím szerinti terméket [5-(3,4-diklör-benzolszulforíil)-8,l0-dimetoxi-5>6dihidro~fenantrídin-6-il]-ecetsav-metíi-észterböl az 1/d. Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő.
e) .ty^.sg-z^-ÍS-QAIjiklór-benzolsz^lfoniD.^JO-dimetoxi^S.ő-dihidro-fenamridin-ő-ill· AMZ-ffi-íósS-dihidro-lH-ímidazol-a-üHémll-etíU-acctamíd hidroklorid
A dm szerinti terméket [5-(3,4-diklór-benzolszulfonil)-8J€Mímetoxi*5i6* dihidm~fenantridm~6-il]-ecetsavhól es transz-4-(2-piíTolidm-l -il-etil)-cíklohexílamin dihidrokloridból (4. Referencia Példa) a 21, Példában ismertetett módszerrel állítottuk elő. MS (El) 687,2 (MIT).
szerinti terméket
0,01-50 % (I) általános képlete hatóanyagot, 15-50 % laktózt, 15-50 % bargoriyakeményítöt, 5-15 % polivinil-pmolidont, 1-5 % talkumot, 0,01-3 % magné/ium-szteanitot, 1-1 % kolloidalls szilicmm-dioxidut és 2-7 % ulbaauníopektint összekevertünk, majd nedves granulálás és préselés ütján tablettákat állítottunk elő.
'42
A fenti módon készült tablettákat ismert módon entero- vagy gasztroszolvens filmből. vagy cukorból, festékből és (alkumból álló réteggel vontuk be. A drazsékat méhviasz cs karnauhnsasz kóserekével políroztuk
e.) Kapszulák:
,W^XVAWrtVAVrtVrtVAVAVAVAVAV»
0,01-50 % (1) általános képletü hatóanyagot, 1-5 % nátrimn-lauril-szulfátot, 1550 % kentemítot 15-50 % kiktozt. 1-3 % kolloídáhs s/ilícium-<ho,\időt és 0,01-3 % magnezium-sztcarátot alaposan összekevertünk, majd a keveréket átszitáltak és kemény zselatin kapszulába töltöttük.
Szuszpenziót a következő komponensekből állítottunk elő: (I) általános képletéi hatóanyag 0.01-15 %, nátrium-mdroad 0,1-2 %. citromsas 0.1-3 %. nipagin (4-htdroxibenzoesav-metilészíermátriumsó) 0,05-0,2 %, nípasol 0,005-0,02 %, carbopol 15 (poliakrilsav) 0,01 -0,5 %, 96 %-os eiauol 0,1-5 %, aromaanyag 0.1-1 %, szerbit (70 %os vizes oldat formájában) 20-70 % és desztillált víz 30-50 %.
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoltuk a karbopolt és az oldatot 10-12 órán át állni hagytuk. Ezután becsöpögteitük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált 20 vízzel készült, oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldaíot keverés közben. Ehhez a vivöanyaghoz kis részletekben hozzáadtuk a hatóanyagot és bemerülo hnmogenizáturml szuszpemhltuk. Végül a s/uszpcnzu’n desztillált si/zcl végtérfbgatra kiegészítettük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon, átboesáiotmk.
¢,) Kúpok:
légy kúpra számolva 0,01-15% (I) általános képletü hatóanyagot és 1-20% laktózt alaposan összekevertünk, majd 50-95% kúp alapanyagot (például Witepsol 4~ei) megolvasztottunk, 35 °C-ra visszahütöítűk és homogenizátor segítségével elkevertük benne a hatóanyag és a lakióz keverékét. A kapóit keveréket hűtött kúp formákban 30: öntöttük.
43Injekció készítésre alkalmas kétszer desztillált vízzel 5 % koncentrációjú marmit- vagy laktóz-oldatot készítettünk. Az oldatot sterilre szűrtük. Ugyancsak injekció készítésére alkalmas kétszer desztillált viszel 9,01-5 % koncentrációjú oldatot készítettünk a (l) általános képletéi hatóanyagból is. l:iz;t az oldatot is sterilre szűrtük. A $ két oldatot aszeptikus körülmények között elegyítettük, és l ml-es adagokban ampullákba töltöttük, majd az ampullák tartalmát liofilizálíuk, és az. ampullákba nitrogengázt töltve leformsztottuk -azokat Beadás előtt az ampullák tartalmát vízben vagy 0,9 %-as (fiziológiás) steril desztillált vizes nátríuni-kloríd-oldatban oldottuk.

Claims (7)

1.
Uj (I) általános képletü bradykinin Bt származékok receptor anlagonistu hatású fcnantndin ahol tó tö jelentése hidrogén atom vagy G-CU alkil-csoport;
a kővetkező csoportok valamelyike (! ) hidrogén atom; azzal a kikötéssel, hogy R' és R~ egyidejűleg nem lehet hidrogén atom, (2) tCHjc.-NR'tó', (*) --(Cl W CO-NtóR*’, (4) -(CHa^-X-Q, (5) -CHIC-NRtó; vagy tó és tó azzal a nitrogén atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy olyan 4-7 tagéi heterociklusos gyárát képeznek, amely 1-3 heleroaiomot tartalmaz a következek közül 0, S és N; aliol az említett gyűrű tetszőlegesen szubsztítuálva lehet a következő csoportokkal: -CO-NR;iRb, CrC» alkil, 4^4,5-dihidrn-lH-imidazul-
2-il)-i'enil]-etth’acetatnid hidroklorid, 2-(5-(3,4-diklór-benzo)szultbrnl)-5.6dihidro-fenantridin-6-ilJ-A/-f2-(4'piridiri-4-il-piperaziη-1 -i I)-etil ]-acetamid, transz2~[5-(3,4-diklór~bcnzolszulfonil)-5,6-dihidro-feuantridin-6-il]-A?~[4-(2-pírrolídíns-il-eíil)-eiklohexil]-acetamid, 2-(5-(3,4-diklór-benzokszulfonil)-5,6~dibidro-
24 fbnantridin-6-il]-1 - {4-(4-(4,5-dihidro-1 H-ímidazol-2-il )-benzií j-piperidin-1 -II} - elánon. 2-(5-(3,4-diklór-benzalszulfonil)-5,ö-dihidro-fenant.ridin-6-il 1-1 - (4-(4(1,4.5,6~leirahidro~pírimidin-2-ií)-benzil.J-píperidin-1 -ih -elánon, A-(4~ [ l ,4’]bipíperidínil-l ’-il-fenil)-2-[5-(3,4-dikiór-benzolszulfbniI)~5,6-dihidrO fenantridin-6-íll-aeetamid, 2-[5-(3í4-diklóf-benzolszulfonU)-5s6-dihidro~
25 fenaniridin-6-il]-zV~[3-(4-piridin-4-i1-piperazin-1 -il)-propil j-aeetanríd, {2-F4- (4,5-dibidrG-1I!’inndazo)-2-il)-feníl]-etil}-2-[5-(tolu0l-4-szulfbnd)-5,6-dihidrofenantridin-ő-Hj-acetamid hidroklorid, Az- (2-[4-(4,5-Dihídro-lH-imídazol-2-il)fenil]-etil}-2-(5-(2>4,6-trimetiLbenzo1szulf0níl)-5,6-díhídro-fenantridirf-6-il]acetamid hidroklorid, <¥- (2-(4-(4,5-dihidro-1 H-inüdazol-2-il)-fenH]-etil} -2-(5-(43ö metoxi~bcnzo!szulfonil)-5,6-dibidro-fenantridin-6-il]-acetamid hidroklorid, 2-[5(3,4-dikiór-benzolszultbnii)-10-metoxi-5,6-díhídro-fenantridin-6-í!}“/V-{2-(4-(4,5dihidro~i H-imídazol-2-il)-fenin~etíI)~acetannd hidroklorid, 2-(5-(3,4-diklór3.
díhídrO''lH-imídiizol“2-il)-íenill-eül}-aeetamid hidroklorid. 2-(5-(3,4-diklórbcnzolsz.nl fonil )-8,10-di nuor-5,6-dihidro-fenaniridi n-6-41 ]-A~ ;2-[4-(4.5~dihidro.1 H-unidazol-S-íl t-lenil |-cüP( -acetamid hidrokfond. 2-[S-acetll-5«(3.4-diklór·· benzolszu.ltbuil)-5,6~díhidro~tenantridin-6~il]-A?- {2-(4-(4, S-díhidro-lH-ímídazoi2-il)-íénd]-etilj-acetamid hidroklorid. A?-(2'(4-karbami.mídoíl-.feníI)etil]-2-i '5(3?4-diklór-henzolsznltbnd)-5.ő-düudro-fenautridiu-6-iíj-acetannd vagy transz-2[5-(3,4-dikiór-benzolszalfbnil)-l0-metoxi-5,ű-dihidrO'fenantridm-6-il]-A-(4-(2~ pirrolidin-I-i!eül)-cíklohexíl]-acetarníd.
Eljárás az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képlett! boronsav származékot
Rs
- ahol R/' és R.' jelentése megegyezik (in a (I) általános képletnél megadottal - a (III) képietü 2-bróm-aníImnel / / reagál tatunk, valamely katalizátor, előnyösen tetrakisx(trifenil-íbszfín)“paiíádium(O), jelenlétében, majd az így kapott (IV) általános képlete amiπο-bifeni! származékot ihol R* cs !<’ jelentőse megegyezik az dl általános képletnél megadottal - valamely (V) általános képletü sznlfokloríd származékkal ’S
II
Rs almi i<\ IV és R jelenteje megegyezik az előzőekben megadottal smlfomlezzúk és a kapott (VI) általános képleté szulfonamid származékot (VI)
- ahol R‘\ iV, R?, R° és R' jelentése megegyezik az előzőekben megadottal metílakrdátlal ciklízációs reakcióba visszük pallód mm-acélát és rézül)-acélát jelenlétében, majd a kapod (VII) általános képletü ténantridin-eceisav-észter származékot
R4 (Vib “ -ahol R'\ R4, R5, R6 és R? jelentése megegyezik az előzőekben megadottal és R
2-(5-(3,4 -diklórbenzoíszulfonil)-8~tluor-556-díhídro-fenaat.ridín-6-ir]-'V-{2~[4(4,5-dihidrO”IH»imidazol~2’il)-'íémlj-etil}-acetaniid hidroklorid, 24543,4-dikiór15 ΗοηζΛΐ1κζηΙίοηίΙ)-5,6“άί6ή0?Ό-.ί®ΐ3ηΙίΐ0ΐη-ί>~ί1]-Λ?-{2-·[4-(4,5~άΙΙη0ΐΌ-ΙΙ·Ι-ίπιί<1ηζοΙ~
2. Az 1. igénvponl ohabm kőn he íarttvo alábbi v együletek
2-il }-hcnzíl vagy -4-(1,4.5,6-ie(rahidro-pirinüdm~2-il)~beazil;
R'\ R4, tó, R4 és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, halogén atom, trifluormetil-, C.-C..J alkil, Ci-C* alkoxi vagy aceál-csőport;
n jelentése I és 4 közötti egész, szám;
R.s és Rö jelentése hidrogén atom. Ci-C,} alkil-csoporl, vagy tó, Rh azzal a nitrogén, atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy telített, részlegesen telített, vagy aromás olyan 4-7 tagú gyűrűt képeznek, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a kővetkezők közül (), S es X: ahol az említeti gyűrű tetszőlegesen szubsziituáha
-45 lehel a következő csoportokkal: I-pipcridinik 2-piperidmíL 4-pipcridimk 2» piridil vagy 4-piridik
IC jeíunlésr mehl~, hidroxmietil-, benzil- vagy tbnil-csoport;
m n lentese 0 cs 6 közötti egész szám;
3, Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az I, igénypont szerinti (I) általános képletü vegyük* vagy annak optikai antipódjai vagy racemátjai vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy hidrádul terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák a szokásos hordozó-, töltő- és egyéb formulázási segedmn ag.’k mchett
3 jelentése C5-C4 aIkil-csoport - valamely bázis jelenlétében hidrolizáljuk, amikoris a (VHb általános képletü fcnanlridm-eccisav származékhoz jutunk (Víin
- ahol R'\ R4, R\ Rö és R-' jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - majd ez alábbit valamely (IX) általános képletü amin származékkal
HN (IX)
- ahöl R* és IT jelentése megegyezik az (1) általános képletnél megadottal reagáhatjuk.
4. Eljárás az 1, igénypont szerinti (I) általános képletü vegyülelek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (!) általános képletü fenantridin származékokat új szubsztiluensek bevitelével és/vagy a meglevők módosításával eltávolításával és/vagy sóképzéssel és/vagy a szabad vegyidet sókból történő felszabadításával ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak az (1) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyülctté alak írjuk,
5 X jelentése egyes kötés, O vagy S;
Q jelentése fenil-csoport. mely tetszőlegesen szubszti tuálva lehet [ 1,4'jbipiperidíníl-1 '-iI, 4,5-dihídro-lH-imidazoI~2-iI, -(CH';)n-NH~(C:-NH)-NH2 vagy --(CH[;>)m(C:NH)”NH2 csoportokkal; vagy 4-piperidiml-csoport, mely tetszőlegesen szubsztiluálva lehet 4-piperídinil-esoporttal; vagy C$-C? cikloalkil10 -csoport, mely tetszőlegesen szubszütuálva lehet --(CIIA^NÍCR1' csoporttal, valamint ezek optikai antipódjai vagy racetnáijai és/vagy sói és/vagy hidrátjai.
6. Az I. igénypont szerinti (I) általános kepletó vegyidet: vagy annak optikai anüpödjai sagy racemátjai sagy gyógyásza ti lag elfogadható sói vagy hidráiiai télhasználása olyan betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, amelyek a bradvkinin Bt receptor aktivitásával kapcsolatosak,
7. A 6, igénypont szerinti felhasználás, ahol a betegség a következők valamelyike·: fájdalommal és gyulladással járó rendellenességek, kórképek, mint a szomatikus vázlzom-rcndszeri fájdalmak, derékfájás, ismétlődő mozgási bántttlmák, myolasciülh fájdalom szindróma, arthritisek - osteoarthritis. rheumatoid, artbrosis és köszvény - fibromyalgia, zsigeri fájdalom, gyulladásos bőrbetegségek, bör&érülések, diabeles szövődményeként fellépő neuropátia. -ntfropátia. * vaszkiílopátia, -retinopátia, daganatos fájdalom és gyulladásos bélbetegség.
HU0501169A 2005-12-20 2005-12-20 Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU230518B1 (hu)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0501169A HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2005-12-20 Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP06831519A EP1966142A2 (en) 2005-12-20 2006-12-19 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
GEAP200610820A GEP20115216B (en) 2005-12-20 2006-12-19 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
CA2632941A CA2632941C (en) 2005-12-20 2006-12-19 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
US12/158,606 US8034827B2 (en) 2005-12-20 2006-12-19 Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
JP2008546648A JP2009520013A (ja) 2005-12-20 2006-12-19 ブラジキニンアンタゴニストとしての新規フェナンスリジン誘導体
NZ568864A NZ568864A (en) 2005-12-20 2006-12-19 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
PCT/HU2006/000120 WO2007072092A2 (en) 2005-12-20 2006-12-19 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
MX2008008200A MX2008008200A (es) 2005-12-20 2006-12-19 Nuevos derivados de fenantridina como antagonistas de bradiquinina.
KR1020087015459A KR101027623B1 (ko) 2005-12-20 2006-12-19 브라디키닌 길항물질인 신규 페난트리딘 유도체
AU2006327896A AU2006327896B2 (en) 2005-12-20 2006-12-19 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
UAA200809433A UA99707C2 (en) 2005-12-20 2006-12-19 Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
CN200680048197XA CN101341125B (zh) 2005-12-20 2006-12-19 作为缓激肽拮抗剂的菲啶衍生物
EA200801549A EA015419B1 (ru) 2005-12-20 2006-12-19 Новые производные фенантридина в качестве антагонистов брадикинина
TW096108271A TW200837058A (en) 2005-12-20 2007-03-09 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
IL191601A IL191601A0 (en) 2005-12-20 2008-05-21 New phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
ZA200805295A ZA200805295B (en) 2005-12-20 2008-06-18 New Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists
NO20083201A NO20083201L (no) 2005-12-20 2008-07-18 Nye fenantridinderivater som bradykininantagonister

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0501169A HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2005-12-20 Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0501169D0 HU0501169D0 (en) 2006-02-28
HUP0501169A2 HUP0501169A2 (en) 2007-09-28
HUP0501169A3 HUP0501169A3 (en) 2008-03-28
HU230518B1 true HU230518B1 (hu) 2016-10-28

Family

ID=89986469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0501169A HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2005-12-20 Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8034827B2 (hu)
EP (1) EP1966142A2 (hu)
JP (1) JP2009520013A (hu)
KR (1) KR101027623B1 (hu)
CN (1) CN101341125B (hu)
AU (1) AU2006327896B2 (hu)
CA (1) CA2632941C (hu)
EA (1) EA015419B1 (hu)
GE (1) GEP20115216B (hu)
HU (1) HU230518B1 (hu)
IL (1) IL191601A0 (hu)
MX (1) MX2008008200A (hu)
NO (1) NO20083201L (hu)
NZ (1) NZ568864A (hu)
TW (1) TW200837058A (hu)
UA (1) UA99707C2 (hu)
WO (1) WO2007072092A2 (hu)
ZA (1) ZA200805295B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX2010004431A (es) * 2007-10-27 2010-05-13 Richter Gedeon Nyrt Nuevos derivados no peptidicos como antagonistas b1 de la bradiquinina.
WO2010022300A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating neuropathic pain
WO2010022304A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating cns disorders
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002099388A2 (en) 2001-06-07 2002-12-12 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
WO2003093245A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists
US6894061B2 (en) * 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
US20050020591A1 (en) * 2002-12-13 2005-01-27 Dai-Shi Su 2-Quinoxalinone derivatives as bradykinin antagonists and novel compounds
US6908921B2 (en) * 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US7393873B2 (en) * 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0501169A3 (en) 2008-03-28
EA200801549A1 (ru) 2008-10-30
NO20083201L (no) 2008-09-18
AU2006327896A1 (en) 2007-06-28
MX2008008200A (es) 2008-11-14
AU2006327896B2 (en) 2012-05-31
EA015419B1 (ru) 2011-08-30
US20090270411A1 (en) 2009-10-29
KR20080076971A (ko) 2008-08-20
HUP0501169A2 (en) 2007-09-28
WO2007072092A8 (en) 2008-03-20
US8034827B2 (en) 2011-10-11
CA2632941C (en) 2012-05-08
TW200837058A (en) 2008-09-16
JP2009520013A (ja) 2009-05-21
GEP20115216B (en) 2011-05-25
UA99707C2 (en) 2012-09-25
CN101341125A (zh) 2009-01-07
CA2632941A1 (en) 2007-06-28
HU0501169D0 (en) 2006-02-28
IL191601A0 (en) 2008-12-29
EP1966142A2 (en) 2008-09-10
KR101027623B1 (ko) 2011-04-06
ZA200805295B (en) 2009-05-27
WO2007072092A2 (en) 2007-06-28
WO2007072092A3 (en) 2007-11-01
CN101341125B (zh) 2012-10-10
NZ568864A (en) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230518B1 (hu) Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2006297890B2 (en) New pyrimidine derivatives and their use in therapy as well as the use of pyrimidine derivatives in the manufacture of a medicament for prevention and/or treatment of Alzheimer&#39;s disease
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
JP2005511478A (ja) Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
EA018046B1 (ru) Сульфониламидные производные в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, их получение и фармацевтическая композиция, их содержащая
CA2667387C (en) New benzamide derivatives as bradykinin antagonists
HUT70195A (en) Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
WO1996032383A1 (fr) Derives de l&#39;acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives
SK18499A3 (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
TW200813073A (en) Thiazolo-pyrimidine/pyridine urea derivatives
WO1999055674A1 (fr) Derives de 1-[(1-substituee-4-piperidinyle)methyle]-4-piperidine, procede de production de ceux-ci, compositions medicinales contenant ces composes et intermediaires de ces composes
WO2006098342A1 (en) Piperazinyl compounds
JP2010515770A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター
AU1345001A (en) 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole nmda/nr2b antagonists
CA2627670A1 (en) Pyrazole-isoquinoline urea derivatives as p38 kinase inhibitors
JP2017509611A (ja) 置換ピリドン及びピラジノン、並びに好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用
US20100298299A1 (en) non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
JP2008538357A (ja) 薬学的に活性なジアゼパン
AU2003287137B2 (en) Novel compounds having selective inhibiting effect at GSK3
EP2240458B1 (de) Arylsulfonamide wirksam als schmerzmittel
JP2001151777A (ja) カルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体