JP2011500782A - ブラジキニンb1拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体 - Google Patents
ブラジキニンb1拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011500782A JP2011500782A JP2010530568A JP2010530568A JP2011500782A JP 2011500782 A JP2011500782 A JP 2011500782A JP 2010530568 A JP2010530568 A JP 2010530568A JP 2010530568 A JP2010530568 A JP 2010530568A JP 2011500782 A JP2011500782 A JP 2011500782A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ethyl
- oxo
- phenylsulfamoyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CN1CCN(*)CCC1 Chemical compound CN1CCN(*)CCC1 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Abstract
Description
国際公開第200075107号パンフレット、国際公開第02076964号パンフレット、国際公開第04054584号パンフレット、国際公開第02099388号パンフレット、国際公開第05004810号パンフレット。
R1は水素原子またはC1−C4アルキル基である、
R2は(1) 水素原子、(2) C1−C6の直鎖または分岐アルキル基、(3) −(CH2)n−NH2、(4) −(CH2)n−OH、(5) −(CH2)n−CO−NH2、(6) −(CH2)n−COORc、(7) 1つまたはそれ以上の水酸基あるいはハロゲン原子で任意に置換されたベンジルから選ばれる、あるいは
R1、R2およびそれらがともに付く炭素原子が3−7員環シクロアルキルを形成する、
R3、R4およびR5は互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノまたは1つまたはそれ以上のC1−C4アルキル基で置換されたアミノ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、−C(=O)−NH2、または水酸基である、
Qは(1)酸素原子、(2)硫黄原子、から選ばれる、
Zは(1)−(CH2)m−OH基または−(CH2)n−X−P基で任意に置換した
(4)オキソ基、−SO2−(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルキル基、−CO−(C1−C4アルキル)基、−(CH2)m−O−(CH2)m−OH基、−(CH2)m−OH基、−SO2−NRcRd基、−CO−NRcRd基で任意に置換した
(6)
(7)
(8)−(CH2)m−OH基で任意に置換した
(10)
(11)
(12)−NH−(CH2)n−P基、
(13)−NH−(CH2)q−NRaRb基から選ばれる、
Yは(1)−(CH2)n−NRaRb、(2)−(CH2)n−X−P基から選ばれる、
nは0から6の整数、
mは0から3の整数、
qは1から6の整数、
Xは(1)一重結合、(2)酸素原子、(3)−CO−NRc基、(4)COまたはSO2基から選ばれる、
Pは(1)1つまたはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、[1,4’]ビピペリジニル−1’−イルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換されたフェニル基、(2)O、S、SO2およびNから選ばれる1−3個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の4−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピペリジン−1−イルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、(3)−(CH2)m−NRaRb基で任意に置換されたC5−C8シクロアルキル基、から選ばれる、
RaおよびRbは(1)RaおよびRbは同時に水素原子であることはできないという条件で、水素原子、(2)直鎖または分岐C1−C6アルキル基、(3)Ra、Rbおよびそれらの両方がともに付く窒素原子がO、S、SO2およびNから選ばれる0−3個のヘテロ原子(RaおよびRbが付く窒素原子に加えて)を含む飽和、部分不飽和または芳香族4−7員環をつくり、前記の環は1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、
Rcは水素原子またはC1−C4アルキル基、
Rdは水素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、C3−C8シクロアルキル基、
Reは水素原子、C1−C4アルキル基、ベンジル基、
Aは(1)C4−C7シクロアルキル環、(2)O、S、SO2およびNから選ばれるW1を含む0−4個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族5−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された5−7員環、
BはO、S、SO2およびNから選ばれる1−3個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族4−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、
W1は炭素原子、窒素原子またはCH基、
W2は酸素原子、硫黄原子、NH、CH2またはSO2基、
である式(I)の新規非ペプチド誘導体およびその光学異性体またはラセミ体および/または塩および/または水和物および/または溶媒和物に関する。
R1は水素原子またはC1−C4アルキル基である、
R2は(1)水素原子、(2)C1−C6の直鎖または分岐アルキル基、(3)−(CH2)n−NH2、(4)−(CH2)n−OH、(5)−(CH2)n−CO−NH2、(6)−(CH2)n−COORc、(7)1つまたはそれ以上の水酸基あるいはハロゲン原子で任意に置換されたベンジルから選ばれる、あるいは
R1、R2およびそれらがともに付く炭素原子が3−7員環シクロアルキルを形成する、
R3、R4およびR5は互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノまたは1つまたはそれ以上のC1−C4アルキル基で置換されたアミノ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、−C(=O)−NH2、または水酸基である、
Qは(1)酸素原子、(2)硫黄原子から選ばれる、
Zは
(1)−(CH2)m−OH基または−(CH2)n−X−P基で任意に置換した
(4)オキソ基、−SO2−(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルキル基、−CO−(C1−C4アルキル)基、−(CH2)m−O−(CH2)m−OH基、−(CH2)m−OH基、−SO2−NRcRd基、−CO−NRcRd基で任意に置換した
(6)
(7)
(8)−(CH2)m−OH基で任意に置換した
(10)
(11)
(12)−NH−(CH2)n−P基、
(13)−NH−(CH2)q−NRaRb基から選ばれる、
Yは(1)−(CH2)n−NRaRb、(2)−(CH2)n−X−P基から選ばれる、
nは0から6の整数、
mは0から3の整数、
qは1から6の整数、
Xは(1)一重結合、(2)酸素原子、(3)−CO−NRc基、(4)COまたはSO2基から選ばれる、
Pは(1)1つまたはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、[1,4’]ビピペリジニル−1’−イルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換されたフェニル基、(2)O、S、SO2およびNから選ばれる1−3個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の4−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピペリジン−1−イルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、(3)−(CH2)m−NRaRb基で任意に置換されたC5−C8シクロアルキル基から選ばれる、
RaおよびRbは(1)RaおよびRbは同時に水素原子であることはできないという条件で、水素原子、(2)直鎖または分岐C1−C6アルキル基、(3)Ra、Rbおよびそれらの両方がともに付く窒素原子がO、S、SO2およびNから選ばれる0−3個のヘテロ原子(RaおよびRbが付く窒素原子に加えて)を含む飽和、部分不飽和または芳香族4−7員環をつくり、前記の環は1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、
Rcは水素原子またはC1−C4アルキル基、
Rdは水素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、C3−C8シクロアルキル基、
Reは水素原子、C1−C4アルキル基、ベンジル基、
Aは(1)C4−C7シクロアルキル環、(2)O、S、SO2およびNから選ばれるW1を含む0−4個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族5−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された5−7員環、
BはO、S、SO2およびNから選ばれる1−3個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族4−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、
W1は炭素原子、窒素原子またはCH基、
W2は酸素原子、硫黄原子、NH、CH2またはSO2基、
である式(I)の新規非ペプチド誘導体およびその光学異性体またはラセミ体および/または塩および/または水和物および/または溶媒和物に関する。
本発明の化合物はブラジキニン受容体拮抗剤、特に選択的ブラジキニンB1受容体拮抗剤であり、その結果痛みと炎症の進行の治療および予防に有用である。化合物は例えば慢性疼痛、特に炎症性疼痛、痛覚過敏、骨および関節痛(変形性関節症)、反復運動痛、筋膜痛(筋肉傷害、線維筋痛)、内臓痛(潰瘍性大腸炎、膵臓塩、膀胱炎、ブドウ膜炎)、周術期痛(一般外科、婦人科)、術後痛(手術後疼痛症候群)、外傷後の痛み(例えば捻挫または骨折)、神経因性疼痛(ヘルペス後神経痛、神経障害、幻肢痛、単神経炎、多発神経炎)、歯痛、および癌疼痛を含む痛みの治療に有効である。さらに狭心症、月経、糖尿病性血管障害、膵頭炎に伴う毛細血管後抵抗または糖尿病性症候群(例えば高血糖症、多尿、タンパク尿および尿中亜硝酸およびカリクレイン排泄の増加)、糖尿病性痛覚過敏に伴う痛みの治療に有効である。さらに化合物は血管浮腫、動脈硬化症、例えば抗血液量減少および/または抗低血圧剤、および敗血症のような敗血症ショックの治療に用いられる。それらは消化管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬として用いられる。さらに、本発明の化合物は乾癬および湿疹、および火傷および日焼け(UV−紅斑および疼痛)を含む皮膚傷害のような炎症性皮膚疾患の治療に用いられる。化合物は様々な原因の炎症性疼痛(例えば慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、肝疾患、過敏性大腸症候群、炎症性大腸炎。クローン病、腎炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、ブドウ膜炎、歯肉炎)、アレルギーの治療に用いられる。そのような化合物は例えば慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、肺炎、喘息のような炎症性気道疾患を治療するため治療上用いられる。それらは喘息における気道の過敏反応を制御、制限または逆転するため、アレルギー性喘息(アトピー性または非アトピー性)を含む内因性および外因性の喘息、職業性喘息、ウィルスまたは細菌で憎悪した喘息、他の非アレルギー性喘息、乳児喘鳴症候群、同様に運動誘発気管支収縮を治療するために用いられる。それらはアルミニウム肺症、アントラコーシス、アスベスト肺症、珪肺症、羽毛肺塵症、鉄症、珪粉症、煙草粉肺症および綿肺症を含む塵肺症に対し有効である。さらに、それらは例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、癲癇、脳浮腫、群発性頭痛を含む頭痛、予防および急性の使用を含む偏頭痛、同様に閉鎖性頭部外傷にも有効である。
機能評価
組換ヒトB1またはB2受容体発現細胞におけるプレート読み取り蛍光光度計での細胞質カルシウムイオン濃度測定によるインビトロB1およびB2受容体拮抗作用強度の評価
組換ヒトB1(CHO−B1、ユーロスクリーン)またはB2(CHO−B2、パーキン−エルマー)受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を10%ウシ胎児血清(FCS)、100U/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシン、0.25μg/mlアンホテリシンB、1%イーグル最小必須培地(MEM)、非必須アミノ酸溶液、600μg/mlG418、1%ピルベート(B2細胞株に対して)を含むダルベッコーの修飾イーグル培地(DMEM)で培養した。細胞を加湿したインキュベーター中で5%CO2/95%空気の雰囲気で37℃に保ち週3回1:4で継代した。細胞を1.5−2.5x104細胞/ウェルで標準96穴マイクロプレートに蒔き、プレーティング1−2日後に細胞質カルシウムイオン濃度([Ca2+]i)を測定した。
ヒトB1およびB2受容体をそれぞれ安定して発現するCHO−B1およびCHO−B2細胞について[Ca2+]i測定を行った。細胞は標準96穴マイクロプレート中で増殖し測定前にカルシウム感受性蛍光染料、フルオ−4/AM(2μM)を負荷した:培養培地を除去した後染料を細胞に加え(測定用緩衝液:145 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、20 mM D−グルコース、2 mM プロベネシド、100 μl/ウェルに溶解)細胞を37℃で加湿インキュベーター中5%CO2/95%空気の雰囲気で40−120分間培養した。染料負荷を止めるため細胞を測定用緩衝液で2回洗浄した。洗浄後、種々の濃度の試験化合物(DMSOストック溶液からの細胞外培養液で稀釈、最終DMSO濃度<0.1%)または緩衝液を実験構成に依って各ウェルに加えた。37℃で20−25分間培養後、[Ca2+]iのベースラインおよびアゴニスト誘起変化をプレート読取蛍光光度計(Fluoroskan Ascent, Labsystems)でカラム毎に測定した。励起および発光検出はプレートの底から行った。フルオ−4で用いたフィルター−485nm、発光フィルター−538nm。測定の全過程は37℃で行い通例のソフトウェアによって制御した。試験化合物の阻害強度は種々の濃度の化合物の存在下でのアゴニスト誘起[Ca2+]i上昇の低下の測定によって評価した。アゴニストはCHO−B1細胞に対しLysDABK、CHO−B2細胞に対しブラジキニンであった。アゴニストはEC80濃度で適用し、EC80値は毎日測定した用量反応曲線から導いた。蛍光データはΔF/F(ベースラインに対して正規化した蛍光変化)として表した。1枚のプレートについての全ての処理を複数のウェルで測定した。同じ処理をしたすべてのウェルからのデータを平均して、平均値を分析に用いた。1つの濃度点での化合物の阻害強度は対照アゴニスト反応のパーセント阻害率で表した。S字型の濃度−阻害曲線をデータに合わせ(少なくとも3回の独立した実験から導いた)、化合物による最大阻害の1/2を生じる濃度としてIC50値を決定した。
1) 4−{2−[(2,2−ジフェニル−エチル)−アミノ]−5−{4−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)−カルボニル]−1−ピペリジニル]−スルホニル}−ベンゾイル}−モルホリン(NVP−SAA164, Br. J. Pharmacol. 144 (2005) 889−899); Ki 8nM; IC50: 33nM;
2) (R)−N−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−5−(2−フェニル−エチル)−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−N’−{4−[4−(4−ピリジニル)−1−ピペラジニル]−フェニル}−ウレア(J. Med. Chem. 46 (2003) 1803−1806); Ki 0.59nM; IC50 1.9nM;
3) N−[4−(4’−ビピペリジン)−1’−イルフェニル]−N’−[(3R)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メチル−フェニル)−2−オキソ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−ウレア(J. Med. Chem. 46 (2003) 1803−1806); Ki 13.4nM; IC50 64.5nM
1.ヒト組換ブラジキニンB1受容体結合
結合試験はヒト組換ブラジキニン受容体(CHO細胞に発現)についてユーロスクリーンのテクニカルデータシートに従って行った(Cat. No. : ES−091)。20μgタンパク/チューブを放射性リガンドとしての[3,4−プロリル−3,4−3H(N)]−[Des−Arg10]カリジンとともに培養した。非特異的結合は10μMのLys−des−Arg9−ブラジキニンの存在下で測定した。最終培養容積は250μlとした。試料を15分間25℃で培養しついで少なくとも1時間0.5%PEIに予め浸漬したGF/Bフィルターを通して急速に真空濾過した。放射活性は液体シンチレーションスペクトロスコピーによって測定した。
結合試験はヒト組換ブラジキン2受容体(CHO細胞に発現)についてレセプター バイオロジーのテクニカルデータシート(Cat. No. :RBHB2M)に従い僅かに変更して行った。8.4μgタンパク/チューブを放射性リガンドとしての[2,3−プロリル−3,4−3H(N)]−ブラジキンとともに培養した。非特異的結合は5μMのブラジキニンの存在下で測定した。最終培養容積は200μlとした。試料を90分間+4℃で培養しついで少なくとも1時間0.5%PEIに予め浸漬したGF/Bフィルターを通して急速に真空濾過した。放射活性は液体シンチレーションスペクトロスコピーによって測定した。
トランス−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−シクロヘキシルアミン二塩酸
a) トランス−2−{1−[4−(N−tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−エタノール
トランス−2−{1−[4−(N−tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−酢酸メチルエステル[J. Med. Chem. 43 (2000) 1878−1885](28.5g、105.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)溶液を−2℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(5.4g、142mmol)を滴下して混合物を−2℃で60分間攪拌した。反応混合物を−10℃に冷却して酢酸エチル(15mL)でクエンチし、ついで混合物に0℃で塩水(43mL)をゆっくり加えた。沈殿した塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で乾燥した。残渣をジイソプロピルエーテル(100mL)から再結晶して白色粉末として標記化合物23.7g(93%)を得た。
トランス−2−{1−[4−(N−tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]−シクロヘキシル}−エタノール(15g、62mmol)およびトリエチルアミン(10.5mL、75mmol)の攪拌している無水ジクロロメタン(150mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(5.7mL、73.4mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を0℃で滴下した。0℃で30分間攪拌した後、溶液を水で3回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し真空で濃縮して標記化合物13.0g(65%)を得た。
アセトニトリル(40mL)中でメタンスルホン酸トランス−2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−エチルエステル(3.2g、10mmol)、炭酸カリウム(1.4g、10mmol)およびピロリジン(1.25mL、15mmol)の混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し水(200mL)に注いだ。沈殿した白色結晶を濾別し水で洗浄して1.9g(64%)の標記化合物を得た。
トランス−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.5g、8.46mmol)、無水ジオキサン(20mL)およびジオキサン(40mL)中の6.5N塩酸の混合物を室温で一夜撹拌し、ついでジエチルエーテルで稀釈し0℃で1時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、白色に近い固体として標記化合物2.25g(99%)を得た。
(3−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル)−プロピルアミン三塩酸
a) (3−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
4−ピペリジノピペリジン(Aldrich)(2.0g、11.88mmol)、(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル[Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 37 (2002) 573−584] (3.96g,16.63mmol)、ジメチルホルムアミド(130mL)および炭酸カリウム(1.64g、11.88mmol)の混合物を室温で一夜攪拌し、ついで真空で乾燥した。残渣を水(150mL)に溶解し、ジクロロメタン(3x150mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(150mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製生物を吸着剤としてキーゼルゲル60(0.040−0.063mm)(Merck)、溶出液としてクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム=10:1:0.1を用いたカラムクロマトグラフィーにかけて油状の標記化合物2.27g(59%)を得た。
(3−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.15g、6.6mmol)、無水ジオキサン(40mL)およびジオキサン(22mL)中の6.5N塩酸の混合物を室温で一夜攪拌し、ついでジエチルエーテルで稀釈して0℃で1時間攪拌した。沈殿した結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗い乾燥してベージュ色の固体として標記化合物2.03g(92%)を得た。
(R)−N−{1−メチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) 4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)安息香酸
アルゴン雰囲気下で氷冷した2−フェノキシ−フェニルアミン(Aldrich)(49.76g、268.65mmol)の無水ピリジン(290mL)溶液に4−クロロスルホニル安息香酸(59.42g、269.32mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空で蒸発し、残渣を1N塩酸(300mL)で処理した。合わせた有機層を1N塩酸、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空濃縮した。残渣をトルエンで処理し、得られた結晶生成物を濾過してトルエンで洗い淡桃色固体として標記化合物84.86g(85.5%)を得た。MS(EI)370.2(MH+)。
4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゼン(2.5g、6.76mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)およびHBTU[O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Advanced Chem. Tech.)](2.9g、7.64mmol)の無水ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を室温で5分間撹拌後、(R)−2−アミノ−プロピオン酸メチルエステル(0.95g、6.8mmol)を加えた。反応混合物のpHをトリエチルアミンの添加によって8に調整し、そのようにして得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で処理し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を吸着材としてキーゼルゲル60(0.040−0.063mm)(Merck)、溶出液としてトルエン:アセトン=6:1を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の非結晶性固体として標記化合物2.4g(78%)を得た。MS(EI)455.3(MH+)。
(R)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(0.2g、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)、水(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合溶液中に撹拌しながら水酸化リチウム一水和物(0.093g、2.2mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、1M塩酸で酸性にして、沈殿した固体を濾別して、水で洗い乾燥して白色に近い固体として標記化合物0.158g(81.5%)を得た。MS(EI)441.3(MH+)。
(R)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸(37mg、0.085mmol)のジクロロメタン(2mL)およびジメチルホルムアミド(0.2mL)の混合溶液中に撹拌しながら1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)(18mg、0.1mmol)、HBTU(46mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(60μL、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、ついで吸着材としてキーゼルゲル60(0.015−0.040mm)(Merck)、溶出剤を100%Aで始め70%Aおよび30%Bまで15分間で変える(溶出剤A: クロロホルム、溶出剤B: 5%水酸化アンモニウムを含むメタノール)勾配溶出カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物38.5mg(75%)を得た。MS(EI)605.6(MH+)。
N−{2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) 4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−安息香酸
標記化合物を2−フェニルスルファニル−フェニルアミン[J. Med. Chem.; 18 (1975) 386−391]から実施例1/aに記載の方法に従って調製した。MS(EI)386.2(MH+)。
標記化合物を4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−安息香酸とグリシンエチルエステル塩酸から実施例1/bに記載の方法に従って調製した。
標記化合物を[4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−酢酸エチルエステルから実施例1/cに記載の方法に従って調製した。MS(EI)443.2(MH+)。
標記化合物を[4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−酢酸と1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)から実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)607.5(MH+)。
(S)−N−{1−メチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) (S)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステル
標記化合物を4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−安息香酸(実施例1/a)と(S)−2−アミノ−プロピオン酸ベンジルエステル塩酸から実施例1/bに記載の方法に従って調製した。MS(EI)531.6(MH+)。
標記化合物を(S)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸ベンジルエステルから実施例1/cに記載の方法に従って調製した。MS(EI)441.3(MH+)。
標記化合物を(S)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸と1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)から実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)605.5(MH+)。
(R)−N−{1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) (R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−安息香酸(実施例1/a)と(R)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/bに記載の方法に従って調製した。MS(EI)471.3(MH+)。
標記化合物を(R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/cに記載の方法に従って調製した。MS(EI)457.3(MH+)。
標記化合物を(R)−3−ヒドロキシ−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸と1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)から実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)621.5(MH+)。
(S)−N−{1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) (S)−3−ヒドロキシ−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−安息香酸(実施例1/a)と(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/bに記載の方法に従って調製した。MS(EI)471.3(MH+)。
標記化合物を(S)−3−ヒドロキシ−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/cに記載の方法に従って調製した。MS(EI)457.3(MH+)。
標記化合物を(S)−3−ヒドロキシ−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸と1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)から実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)621.5(MH+)。
(R)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) (R)−3−(4ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−安息香酸(実施例1/a)と(R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/bに記載の方法に従って調製した。MS(EI)547.4(MH+)。
標記化合物を(R)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/cに記載の方法に従って調製した。MS(EI)533.3(MH+)。
標記化合物を(R)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸と4−ヒドロキシピペリジンから実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)616.5(MH+)。
(R)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
標記化合物を(R)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸(実施例30/b)とピペリジン−4−イル−メタノールから実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)630.6(MH+)。
(R)−N−{1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
標記化合物を(R)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸(実施例30/b)と1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)から実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)697.5(MH+)。
(S)−N−{1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) (S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−安息香酸(実施例1/a)と(S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/bに記載の方法に従って調製した。MS(EI)547.4(MH+)。
標記化合物を(S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/cに記載の方法に従って調製した。MS(EI)533.3(MH+)。
標記化合物を(S)−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸と1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)から実施例1/dに記載の方法に従って調製した。MS(EI)697.6(MH+)。
N−{1,1−ジメチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド
a) 2−メチル−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−安息香酸(実施例1/a)とα−アミノ−イソ酪酸メチルエステル塩酸[Collect. Czech. Chem. Commun.; 63 (1998) 85−93]から実施例1/bに記載の方法によって調製した。MS(EI)469.1(MH+)。
標記化合物を2−メチル−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルから実施例1/cに記載の方法によって調製した。MS(EI)455.1(MH+)。
標記化合物を2−メチル−2−[4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸と1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン(EMKA−Chemie)から実施例1/dに記載の方法によって調製した。MS(EI)588.3(MH+)。
4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−N−{[(ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド塩酸
[4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンゾイルアミノ]−酢酸(実施例2/c)(37.6mg、0.085mmol)のジクロロメタン(2mL)およびジメチルホルムアミド(0.2mL)および4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(21.4mg、0.1mmol)の混合溶液に、撹拌しながらHBTU(46mg、0.12mol)およびトリエチルアミン(30μL、0.2mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、ついで吸着材としてキーゼルゲル60(0.015−0.040mm)(Merck)を用い、溶出剤を100%Aではじめて20分間で100%Bに変える勾配溶出カラムクロマトグラフィー(溶出剤A: n−ヘキサン; 溶出剤B: 酢酸エチル)によって精製した。精製した化合物を酢酸エチル(0.5mL)に溶解して酢酸エチル(2.0mL)中2.5Mの塩酸を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して標記化合物30mg(62%)を得た。MS(EI)539.4(MH+)。
薬剤組成物の調製:
a) 錠剤:
式(I)の活性成分0.01−50%、乳糖15−50%、ジャガイモ澱粉15−50%、ポリビニルピロリドン5−15%、タルク1−5%、ステアリン酸マグネシウム0.01−3%、コロイド状二酸化珪素1−3%およびウルトラアミロペクチン2−7%を混合し、ついで湿式造粒により顆粒化し加圧して錠剤とした。
上記の方法によってつくった錠剤を腸溶または胃腸溶フィルム、あるいは砂糖またはタルクで被覆した。糖衣錠を蜜蝋およびカルナバ蝋で艶出しした。
式(I)の活性成分0.01−50%、ラウリル硫酸ナトリウム1−5%、澱粉15−50%、乳糖15−50%、コロイド状二酸化珪素1−3%およびステアリン酸マグネシウム0.01−3%を完全に混合し、混合物を篩に通してハードゼラチンカプセルに充填した。
成分:式(I)の活性成分0.01−15%、水酸化ナトリウム0.1−2%、クエン酸0.1−3%、ニパギン(メチル4−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム)0.05−0.2%、ニパゾール0.005−0.02%、カルボポール(ポリアクリル酸)0.01−0.5%、96%エタノール0.1−5%、香味料0.1−1%、ソルビトール(70%水溶液)20−70%および蒸留水30−50%。
各坐薬に対して式(I)の活性成分0.01−15%および乳糖1−20%を完全に混合し、ついで
50−95%のアデプス プロ サポジトリー(例えばWitepsol 4)を融解、35℃に冷却し、その中に活性成分と乳糖の混合物をホモジナイザーで混合した。得られた混合物を冷却した型で成型した。
注射用に2回蒸留した水でマンニトールまたは乳糖の5%溶液をつくり、溶液を無菌溶液を得るために濾過した。式(I)の化合物の0.01−5%溶液もまた注射用に2回蒸留した水でつくり、この溶液を無菌溶液を得るために濾過した。これら2つの溶液を無菌条件下で混合し、1mlずつアンプルに詰め、アンプルの内容物を凍結乾燥し、窒素下でアンプルを封じた。アンプルの内容物は投与前に滅菌水または0.9%(生理的)滅菌食塩水に溶解した。
Claims (9)
- ブラジキニンB1受容体拮抗剤である式(I)の非ペプチド誘導体で、
R1は水素原子またはC1−C4アルキル基である、
R2は(1) 水素原子、(2) C1−C6の直鎖または分岐アルキル基、(3) −(CH2)n−NH2、(4) −(CH2)n−OH、(5) −(CH2)n−CO−NH2、(6) −(CH2)n−COORc、(7) 1つまたはそれ以上の水酸基あるいはハロゲン原子で任意に置換されたベンジルから選ばれる、あるいは
R1、R2およびそれらがともに付く炭素原子が3−7員環シクロアルキルを形成する、
R3、R4およびR5は互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノまたは1つまたはそれ以上のC1−C4アルキル基で置換されたアミノ、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、−C(=O)−NH2、または水酸基である、
Qは(1)酸素原子、(2)硫黄原子から選ばれる、
Zは
(1) −(CH2)m−OH基または−(CH2)n−X−P基で任意に置換した
(4)オキソ基、−SO2−(C1−C4アルキル)基、C1−C4アルキル基、−CO−(C1−C4アルキル)基、−(CH2)m−O−(CH2)m−OH基、−(CH2)m−OH基、−SO2−NRcRd基、−CO−NRcRd基で任意に置換した
(6)
(7)
(8)−(CH2)m−OH基で任意に置換した
(10)
(11)
(12) −NH−(CH2)n−P基、
(13) −NH−(CH2)q−NRaRb基から選ばれる、
Yは(1) −(CH2)n−NRaRb、(2) −(CH2)n−X−P基から選ばれる、
nは0から6の整数、
mは0から3の整数、
qは1から6の整数、
Xは(1) 一重結合、(2) 酸素原子、(3) −CO−NRc基、(4) COまたはSO2基から選ばれる、
Pは (1) 1つまたはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、[1,4’]ビピペリジニル−1’−イルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換されたフェニル基、 (2) O、S、SO2およびNから選ばれる1−3個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の4−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピペリジン−1−イルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、(3) −(CH2)m−NRaRb基で任意に置換されたC5−C8シクロアルキル基から選ばれる、
RaおよびRbは(1) RaおよびRbは同時に水素原子であることはできないという条件で、水素原子、(2) 直鎖または分岐C1−C6アルキル基、(3) Ra、Rbおよびそれらの両方がともに付く窒素原子がO、S、SO2およびNから選ばれる0−3個のヘテロ原子(RaおよびRbが付く窒素原子に加えて)を含む飽和、部分不飽和または芳香族4−7員環をつくり、前記の環は1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、
Rcは水素原子またはC1−C4アルキル基、
Rdは水素原子、C1−C4アルキル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、C3−C8シクロアルキル基、
Reは水素原子、C1−C4アルキル基、ベンジル基、
Aは(1) C4−C7シクロアルキル環、(2) O、S、SO2およびNから選ばれるW1を含む0−4個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族5−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された5−7員環、
BはO、S、SO2およびNから選ばれる1−3個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族4−7員環で、1つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルまたはC1−C4アルキル基で任意に置換された4−7員環、
W1は炭素原子、窒素原子またはCH基、
W2は酸素原子、硫黄原子、NH、CH2またはSO2基、
であることを特徴とする式(I)の新規非ペプチド誘導体およびその光学異性体またはラセミ体および/または塩および/または水和物および/または溶媒和物。 - 化合物が(R)−N−{1−メチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−{2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−[2−オキソ−2−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−{2−オキソ−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−{2−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−{2−オキソ−2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、N−{2−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(S)−N−{1−メチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(R)−N−{1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(R)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(R)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(R)−N−{1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(S)−N−{1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−オキソ−2−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(S)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−オキソ−2−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(S)−N−[1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(S)−N−{1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、(S)−N−{1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−4−(2−フェノキシ−フェニルスルファモイル)−ベンズアミド、4−(2−フェニルスルファニル−フェニルスルファモイル)−N−{[(ピペリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−ベンズアミド塩酸のグループから選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製するプロセスで、R3、R4、R5およびQが上記の式(I)と同様の意味をもつ式(II)のアミン誘導体を
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の調製のためのプロセスで、式(I)の化合物を新しい置換基の導入および/または存在する置換基の修飾または除去、および/または塩形成および/または塩からの化合物の遊離によって別の式(I)の化合物に変換することからなるプロセス。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または薬学的に許容される塩または水和物または溶媒和物の治療上有効な量と1つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる薬剤組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または薬学的に許容される塩または水和物または溶媒和物のブラジキン受容体の阻害を必要とする状態の予防および/または治療のための医薬製造への利用。
- ブラジキン受容体がブラジキニンB1受容体であることを特徴とする請求項6に記載の利用。
- ブラジキニン受容体の阻害を必要とする状態の治療および/または予防の方法で、それを必要とする患者に請求項1に記載の式(I)の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または薬学的に許容される塩または水和物または溶媒和物の有効量を投与することからなる方法。
- ブラジキン受容体がブラジキニンB1受容体であることを特徴とする請求項8に記載の治療および/または予防の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/HU2007/000101 WO2009053763A1 (en) | 2007-10-27 | 2007-10-27 | New non-peptide derivatives as bradykinin bl antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011500782A true JP2011500782A (ja) | 2011-01-06 |
Family
ID=39183034
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010530568A Pending JP2011500782A (ja) | 2007-10-27 | 2007-10-27 | ブラジキニンb1拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100298299A1 (ja) |
EP (1) | EP2215055A1 (ja) |
JP (1) | JP2011500782A (ja) |
KR (1) | KR20100081349A (ja) |
CN (1) | CN101842350A (ja) |
AU (1) | AU2007360523A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0722156A2 (ja) |
CA (1) | CA2703290A1 (ja) |
CU (1) | CU23864B1 (ja) |
EA (1) | EA201070532A1 (ja) |
HU (1) | HUP1000312A3 (ja) |
IL (1) | IL205037A0 (ja) |
MX (1) | MX2010004431A (ja) |
MY (1) | MY161831A (ja) |
NO (1) | NO20100768L (ja) |
NZ (1) | NZ584912A (ja) |
WO (1) | WO2009053763A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201003169B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0600808A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA2734651A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating neuropathic pain |
JP2012500801A (ja) * | 2008-08-21 | 2012-01-12 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | Cns疾患の治療法 |
EP3134079A4 (en) * | 2014-04-23 | 2017-12-20 | X-RX Discovery, Inc. | Substituted n-(2-(amino)-2-oxoethyl)benzamide inhibitors of autotaxin and their preparation and use in the treatment of lpa-dependent or lpa-mediated diseases |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004525936A (ja) * | 2001-03-28 | 2004-08-26 | サノフィ−サンテラボ | 置換アミノメチル基を含むN−(アリールスルホニル)−β−アミノ酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 |
WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
JP2010507643A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | ブラジキニン拮抗剤としての新規フェニルスルファモイルベンズアミド誘導体 |
JP2010507642A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | ブラジキニン拮抗剤としての新規ベンズアミド誘導体 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5714497A (en) * | 1993-02-15 | 1998-02-03 | Sanofi | Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them |
US6451816B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
GB9804885D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
US6017961A (en) * | 1999-07-08 | 2000-01-25 | Flores; John Anthony | Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO |
US6638950B2 (en) * | 2000-06-21 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity |
ATE408611T1 (de) * | 2001-07-24 | 2008-10-15 | Richter Gedeon Nyrt | Piperidine als nmda-rezeptorantagonisten |
WO2005046601A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Merck & Co., Inc. | 4-phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors |
HU230518B1 (hu) * | 2005-12-20 | 2016-10-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA2734651A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating neuropathic pain |
JP2012500801A (ja) * | 2008-08-21 | 2012-01-12 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | Cns疾患の治療法 |
-
2007
- 2007-10-27 EP EP07824993A patent/EP2215055A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-27 WO PCT/HU2007/000101 patent/WO2009053763A1/en active Application Filing
- 2007-10-27 BR BRPI0722156-8A patent/BRPI0722156A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-27 EA EA201070532A patent/EA201070532A1/ru unknown
- 2007-10-27 CA CA2703290A patent/CA2703290A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-27 US US12/739,868 patent/US20100298299A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-27 JP JP2010530568A patent/JP2011500782A/ja active Pending
- 2007-10-27 HU HU1000312A patent/HUP1000312A3/hu unknown
- 2007-10-27 CN CN200780101304A patent/CN101842350A/zh active Pending
- 2007-10-27 MY MYPI2010001646A patent/MY161831A/en unknown
- 2007-10-27 NZ NZ584912A patent/NZ584912A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-27 MX MX2010004431A patent/MX2010004431A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-27 KR KR1020107010651A patent/KR20100081349A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-27 AU AU2007360523A patent/AU2007360523A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-13 IL IL205037A patent/IL205037A0/en unknown
- 2010-04-23 CU CU20100073A patent/CU23864B1/es not_active IP Right Cessation
- 2010-05-05 ZA ZA2010/03169A patent/ZA201003169B/en unknown
- 2010-05-26 NO NO20100768A patent/NO20100768L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004525936A (ja) * | 2001-03-28 | 2004-08-26 | サノフィ−サンテラボ | 置換アミノメチル基を含むN−(アリールスルホニル)−β−アミノ酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 |
WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
JP2010507643A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | ブラジキニン拮抗剤としての新規フェニルスルファモイルベンズアミド誘導体 |
JP2010507642A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-03-11 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | ブラジキニン拮抗剤としての新規ベンズアミド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009053763A8 (en) | 2010-04-08 |
WO2009053763A1 (en) | 2009-04-30 |
NO20100768L (no) | 2010-07-01 |
CU23864B1 (es) | 2013-03-27 |
MY161831A (en) | 2017-05-15 |
CU20100073A7 (es) | 2011-10-05 |
BRPI0722156A2 (pt) | 2014-03-18 |
HUP1000312A3 (en) | 2011-03-28 |
EA201070532A1 (ru) | 2011-08-30 |
ZA201003169B (en) | 2011-04-28 |
HUP1000312A2 (hu) | 2010-11-29 |
MX2010004431A (es) | 2010-05-13 |
KR20100081349A (ko) | 2010-07-14 |
US20100298299A1 (en) | 2010-11-25 |
CA2703290A1 (en) | 2009-04-30 |
IL205037A0 (en) | 2010-11-30 |
CN101842350A (zh) | 2010-09-22 |
NZ584912A (en) | 2012-04-27 |
EP2215055A1 (en) | 2010-08-11 |
AU2007360523A1 (en) | 2009-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5274470B2 (ja) | ブラジキニン拮抗剤としての新規ベンズアミド誘導体 | |
EP2074083B1 (en) | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists | |
CA2667481C (en) | New phenylsulfamoyl benzamide derivatives as bradykinin antagonists | |
AU2006264651A1 (en) | G-protein coupled receptor agonists | |
US8034827B2 (en) | Phenanthridine derivatives as bradykinin antagonists | |
JPH10506922A (ja) | 2−ウレイド−ベンズアミド誘導体 | |
JP2011500782A (ja) | ブラジキニンb1拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120904 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121120 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121128 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140205 |