JP2010507643A - ブラジキニン拮抗剤としての新規フェニルスルファモイルベンズアミド誘導体 - Google Patents

ブラジキニン拮抗剤としての新規フェニルスルファモイルベンズアミド誘導体 Download PDF

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ボゾ，エヴァ
ファルカス，サンドル
ホルノック，カタリン
ケセル，ジェルギー
シュミット，エヴァ
スゼンティルマイ，エヴァ
ヴァーゴ，イストヴァン
ヴァスタグ，モニカ
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リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ
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Abstract

Figure 2010507643

本発明はブラジキニンＢ１の選択的拮抗剤である式（Ｉ）の新規スルホンアミド誘導体、そこでＲ１−Ｒ８およびＺは請求項で定義される、およびその光学異性体またはラセミ体および／または塩および／または水和物および／または溶媒和物、これらの化合物を製造するためのプロセス、それらを含む薬理学的組成物および痛みおよび炎症状態の治療または予防におけるそれらの利用に関するものである。

Description

本発明は痛みおよび炎症の進行の治療あるいは予防に有用な式（Ｉ）の新規フェニルスルファモイルベンズアミド誘導体およびその光学異性体またはラセミ体および／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に関する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造プロセスおよびそれを含む薬理学的組成物に関する。
キニン類は血漿および抹消組織で組織傷害あるいは感染に反応してカリクレイン酵素によるキニノーゲンの触媒的開裂に続いて作られる内因性のペプチドである。キニン類は痛みと炎症を伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割をもつ。それらの生理学的作用はＢ１およびＢ２で示される膜受容体に結合したＧ−タンパクによって媒介される。Ｂ１およびＢ２受容体はともにクローン化されていて［Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １８４ （１９９２） ２６０−２６８およびＪ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９ （１９９４） ２１５８３−２１５８６］その発現調節機構、自己保持およびシグナル伝達機能は集中的に研究中である［Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ５６ （１９９９） ３２５−３３３およびＪ． Ｃｅｌｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９３ （２００２） ２７５−２８６］。
キニン類の最初のセット、ブラジキニン（ＢＫ）とカリジン（ＬｙｓＢＫ）は多くの組織に広く分布し構成的に発現され急速に脱感作するＢ２受容体の刺激を通して選択的に作用する。一方、それらの活性カルボキシペプチダーゼ代謝物、キニン類の第２のセット、ｄｅｓＡｒｇ９ＢＫ（ＤＡＢＫ）およびＬｙｓｄｅｓＡｒｇ９ＢＫ（ＬｙｓＤＡＢＫ）は誘導性かつ非脱感作性で非病態条件下では殆ど発現されないＢ１受容体を活性化する。一般にＢ１受容体は種々の性質の傷害（組織外傷、感染など）の後に急速に現れる。このようにＢ１受容体の発現上昇は種々のタイプの傷害に対する組織の初期および後期の反応で重要な役割をもつことが知れ渡っている酵素、受容体、オータコイド、サイトカインおよびケモカインの局所での共発現（結局は発現上昇）を含む全身反応の一部として現れる。
動物モデルにおいて慢性炎症状態で支配的機能のＢ１からＢ２へのスイッチがあることが示されている。Ｂ２受容体は炎症および痛みの反応の急性期に関係するが、一方Ｂ１受容体はこの反応の慢性期に関与する。炎症および痛みの伝達におけるキニン受容体の関与はブラジキニンＢ１受容体欠損マウスについての研究結果によって指示されてきた。Ｂ１受容体欠損マウスは感覚機能において野生型と異なり、侵害性の化学および熱刺激に対する鎮痛閾値の増大を示し、また炎症部位での多形核白血球の集積の激しい低下を示す［ＰＮＡＳ， ９７ （２０００） ８１４０−８１４５およびＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４１ （２００１） １００６−１０１２］。さらにＢ１受容体欠損マウスでの最も独自の発見はＢ１受容体ノックアウトマウスに見られる痛覚鈍麻は部分的に脊髄における中枢性感作の低下によることを示唆するという痛覚における中枢キニン受容体の役割に対する直接的な証拠であった。しかしながら、上記の変化は別としてＢ１ノックアウトマウスは外見上いかなる病理的変化もなく見かけ上正常であった。
抹消におけるＢ１受容体の基本的発現の証拠とは別に、近年ますます多くの証拠がＢ１受容体は脊髄および同様にいくつかの高次構造を含むいくつかの神経要素で‘中枢性’に構成的に発現していることを示している。これらの受容体の機能は不明確であるがそれらは痛みの伝達および痛覚過敏に関係してきた。それゆえ、Ｂ１受容体拮抗剤は痛みの緩和に有用であるのみならずもしそれらが中枢性Ｂ１受容体をブロックするならばおそらくまたより広い鎮痛効果スペクトルをもつと考えられる［ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １１ （２０００） ４００３−４００５； ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ， １２ （２００１） ２３１１−２３１３； Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １０７ （２００１） ６６５−６７３およびＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２９４ （２０００） １７５−１７８］。
科学的データに基づいてブラジキニン受容体はいくつかのやり方で痛みおよび痛覚過敏の媒介に関与している。Ｂ１受容体拮抗剤は多様な作用機序をもつかもしれない。それらは（１）他の発痛メディエーターの放出阻害による侵害受容器への間接的（‘末梢性’）効果、Ｂ１受容体は炎症誘導において侵害受容器を感作または活性化するメディエーター（プロスタグランジン、サイトカインおよび一酸化窒素）の放出に関与する感覚神経に近接する細胞（マクロファージ、繊維芽細胞または内皮細胞）上に現れることに注意、（２）Ｂ１受容体を発現している（構成的に）侵害受容器または誘導への直接的（‘末梢性’）効果および（３）脊髄の浅後角における痛みの処理に対する‘中枢性’効果、を持つ。
それゆえ、経口で活性のある非ペプチドブラジキニンＢ１受容体拮抗剤は慢性の炎症性の痛みの治療の潜在的治療剤となりうるだろう。
いくつかの特許および特許出願が異なる化学構造をもったブラジキニンＢ１受容体拮抗剤について述べている。そのような文書は例えば次の国際特許出願である： ＷＯ２０００７５１０７、ＷＯ０２０７６９６４、ＷＯ０４０５４５８４、ＷＯ０２０９９３８８、ＷＯ０５００４８１０。
我々はブラジキニンＢ１受容体に対し高い親和性をもちブラジキニンＢ２受容体を超える選択性をもつベンズアミド誘導体のクラスを見出した。選択性は化合物の望ましくない副作用がより著しくないので特に重要である。
本発明は式（Ｉ）の新規フェニルスルファモイルベンズアミド誘導体に関するもので、
Figure 2010507643
そこで
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である
Ｒ２は（１）水素原子、（２）Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基、（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（５）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ２、（６）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｃ、（７）１つまたはそれ以上の水酸基あるいはハロゲン原子で任意に置換されたベンジル、から選ばれる、あるいは
Ｒ１、Ｒ２およびそれらがともに付く炭素原子が３−７員環シクロアルキルを形成する
Ｒ３は（１）水素原子、（２）アミノ、ヒドロキシ、１Ｈ−イミダゾイル−４−イル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２，から独立に選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８直鎖または分岐アルキル基である
Ｒ４は（１）水素原子、（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｐ基である
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノまたは１つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメトキシまたは水酸基である
Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である
Ｚは（１）一重結合、（２）酸素原子、（３）ＣＨ２基、（４）ＣＯ基、（５）ＮＲｃ基、（６）Ｓ原子、（７）ＳＯ２基から選ばれる、
ｎは１から６の整数
ｍは０から６の整数
Ｘは（１）一重結合、（２）酸素原子、（３）−ＣＯ−ＮＲｃ基、（４）ＣＯまたはＳＯ２基から選ばれる
Ｐは（１）１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ。−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、アミノ、［１，４ｒ］ビピペリジル−１’−イルまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）＝ＮＨ２基で任意に置換されたフェニル基； （２）Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる１−３個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の４−７員環で、前記の環は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ピリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルまたはピリジン−２−イル基で任意に置換される； （３）Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる１−３個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の８−１０員２環システムで、前記の環システムは１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される； （４）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ基で任意に置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキル基、から選ばれる
ＲａおよびＲｂは（１）水素原子、（２）直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（３）Ｒａ、Ｒｂおよびそれらの両方がともに付く窒素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる０−３個のヘテロ原子（ＲａおよびＲｂが付く窒素原子に加えて）を含む飽和、部分不飽和または芳香族４−７員環をつくり、前記の環は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される
Ｒｃは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基
である式（Ｉ）の新規フェニルスルファモイルベンズアミドおよびその光学異性体またはラセミ体および／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に関する。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または塩または水和物または溶媒和物を活性成分として含む薬剤組成物に関する。
さらに本発明の目的は式（Ｉ）の化合物の合成であり、またこれらの化合物を含む薬剤の化学的および薬学的製造、同様にこれらの化合物での治療法であり、それは治療すべき哺乳類―ヒトを含む−へ有効量／本発明の式（Ｉ）の化合物それ自体または薬剤の量を投与することを意味する。
本発明は式（Ｉ）の新規ブラジキニンＢ１受容体拮抗剤フェニルスルファモイルベンズアミド誘導体に関するもので、
Figure 2010507643
そこで
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である
Ｒ２は（１）水素原子、（２）Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基、（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（５）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ２、（６）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｃ、（７）１つまたはそれ以上の水酸基あるいはハロゲン原子で任意に置換されたベンジル、から選ばれる、あるいは
Ｒ１、Ｒ２およびそれらがともに付く炭素原子が３−７員環シクロアルキルを形成する
Ｒ３は（１）水素原子、（２）アミノ、ヒドロキシ、１Ｈ−イミダゾイル−４−イル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２，から独立に選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８直鎖または分岐アルキル基、である
Ｒ４は（１）水素原子、（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｐ基である
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノまたは１つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメトキシまたは水酸基である
Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である
Ｚは（１）一重結合、（２）酸素原子、（３）ＣＨ２基、（４）ＣＯ基、（５）ＮＲｃ基、（６）Ｓ原子、（７）ＳＯ２基から選ばれる、
ｎは１から６の整数
ｍは０から６の整数
Ｘは（１）一重結合、（２）酸素原子、（３）−ＣＯ−ＮＲｃ基、（４）ＣＯまたはＳＯ２基から選ばれる
Ｐは（１）１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、アミノ、［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）＝ＮＨ２基で任意に置換されたフェニル基； （２）Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる１−３個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の４−７員環で、前記の環は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ピリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピリジン−２−イル基で任意に置換される； （３）Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる１−３個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の８−１０員２環システムで、前記の環システムは１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される； （４）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ基で任意に置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキル基、から選ばれる
ＲａおよびＲｂは（１）水素原子、（２）直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（３）Ｒａ、Ｒｂおよびそれらの両方がともに付く窒素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる０−３個のヘテロ原子（ＲａおよびＲｂが付く窒素原子に加えて）を含む飽和、部分不飽和または芳香族４−７員環をつくり、前記の環は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される
Ｒｃは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基
である式（Ｉ）の新規フェニルスルファモイルベンズアミドおよびその光学異性体またはラセミ体および／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に関する。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または塩または水和物または溶媒和物を活性成分として含む薬剤組成物に関する。
さらに本発明の目的は式（Ｉ）の化合物の合成であり、またこれらの化合物を含む薬剤の化学的および薬学的製造、同様にこれらの化合物での治療法であり、それは治療すべき哺乳類―ヒトを含む−へ有効量／本発明の式（Ｉ）の化合物それ自体または薬剤の量を投与することを意味する。
用語“ハロゲン”置換基はフッ素、塩素。臭素またはヨウ素原子を意味する。本説明で用いる用語“Ｃ１−Ｃ４アルキル基”はメチル、エチル、ノルマル−およびイソプロピルおよび種々のブチル基を意味する。これらのＣ１−Ｃ４アルキル基はＣ１−Ｃ４アルコキシ基でもよい。
ＲａおよびＲｂの意味における飽和、部分不飽和または芳香族４−７員複素環は例えばピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、モルホリン、チオモルホリンおよび同等のものでよい。
Ｐの意味における飽和、部分不飽和または芳香族４−７員複素環は例えばピペリジン、ピロリジン、ピリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、モルホリン、チオモルホリンおよび同等のものでよい。
Ｐの意味における飽和、部分不飽和または芳香族８−１０員２環システムは例えばインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾチアゾールおよび同等のものでよい。
本発明はまた酸または塩基で生じる式（Ｉ）の化合物の塩に関する。
有機および無機酸とも酸付加塩の精製のために用いられる。適する無機酸は例えば塩酸、硫酸および燐酸でよい。１価の有機酸の代表は例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および種々のブタン酸、吉草酸およびカプリン酸でよい。２価の有機酸の代表は例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸でよい。例えばクエン酸、酒石酸などのヒドロキシ酸、あるいは例えば安息香酸またはサリチル酸などの芳香族カルボン酸、同様に例えばメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの脂肪族および芳香族スルホン酸のような他の有機酸もまた使うことができる。特に価値のある酸付加塩のグループはそこで酸成分自身は投与量で治療効果を有せずあるいは活性成分の効果に好ましくない影響を持たないものである。これらの酸付加塩は薬学的に許容される酸付加塩である。なぜ薬学的に許容される酸付加塩に属さない酸付加塩が本発明に属するかの理由は、ある場合にはそれらは望ましい化合物の精製および単離に有益だからである。
塩基で生成する塩の中で特に重要なのは例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属、同様にアンモニアまたは有機アミンで生成する塩である。後者の塩基はさらに例えば生成物の溶解度および処理に影響する例えばヒドロキシまたはアミノ基のような置換基をもってもよい。塩基で生成する塩は薬学的に許容しうる塩基付加塩である。
本発明に従い式（Ｉ）の化合物は以下に述べる方法の１つによって合成できる：
方法ａ）
式（ＩＩ）のアミン誘導体
Figure 2010507643
−ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７の意味は上記の式（Ｉ）と同様である−を式（ＩＩＩ）の塩化スルホニルと反応し
Figure 2010507643
ついでそのようにして得られた式（ＩＶ）のフェニルスルファモイル安息香酸誘導体
Figure 2010507643
−ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７の意味は上で定義した通りである−を式（Ｖ）のアミン誘導体と反応し
Figure 2010507643
−ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８の意味は上で定義した通りある−得られた式（Ｉ）のフェニルスルファモイルベンズアミド誘導体はある場合には新しい置換基の導入および／または存在する置換基の修飾または除去によって、および／または塩形成および／または塩からの化合物の遊離によって別の式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
方法ｂ）
式（ＩＶ）のフェニルスルファモイル安息香酸誘導体−方法ａ）に記載の方法によって得られた−を式（ＶＩ）のアミノ酸誘導体と反応し
Figure 2010507643
−ここでＲ１、Ｒ２およびＲ５の意味は上で定義した通りであり、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である−そのようにして得られた式（ＶＩＩ）の化合物を
Figure 2010507643
−ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲの意味は上で定義した通りである同様である−を式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸誘導体を与えるように加水分解し
Figure 2010507643
−ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は上で定義した通りである−最後に後者を式（ＩＸ）のアミン誘導体と反応し、
Figure 2010507643
−ここでＲ３およびＲ４の意味は上で定義した通りである−得られた式（Ｉ）のフェニルスルファモイルベンズアミドはある場合には新しい置換基の導入および／または存在する置換基の修飾または除去、および／または塩形成および／または化合物の塩からの遊離によって他の式（Ｉ）の化合物に変換される。
スルホニル化反応は好ましくは適切な溶媒中で、好ましくは塩基の存在下で行われる。反応に引き続き薄層クロマトグラフにかける。必要な反応時間は６−２０時間である。反応混合物の検査は種々の方法で行うことができる。
ａ） 反応混合物を濃縮し生成物を結晶化または抽出により単離する。粗成生物が十分純粋でない場合は、ついでその精製のためにカラムクロマトグラフィーが用いられる。カラムクロマトグラフィーは吸着剤としてキーゼルゲル６０を用い例えばｎ−ヘキサン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／酢酸エチルまたはクロロホルム／アセトンのような種々の溶媒システムを溶出剤とした順相でも、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱタイプの充填剤（ＹＭＣによって製造された）を用いアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸またはアセトニトリル／水／酢酸を溶出剤とした逆相でも行われる。
ｂ） 反応混合物を氷水中に注ぎ生成物を濾過または抽出によって単離する。組成生物を結晶化あるいは上述のようにカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物の構造はＩＲ、ＮＭＲおよび質量分析によって決定される。
アミド結合の形成は好ましくは式（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）のカルボン酸からの活性誘導体を作ることによって行われ、それはそれぞれ式（Ｖ）のアミノ酸または（ＩＸ）と好ましくは塩基の存在下で反応される。
カルボン酸の活性誘導体への変換は適切な溶媒（例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩素化炭化水素あるいは炭化水素またはそれらの混合）中でアミド結合の形成中にインサイツで行われる。活性誘導体は酸クロライド（例えばカルボン酸とチオニルクロライドから作られる）、混合無水物（例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下でカルボン酸とイソブチルクロロホルメートから作られる）、活性エステル（例えばカルボン酸とヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）から、または例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下でＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）から作られる）でよい。活性誘導体は０℃から室温の範囲の温度で作ることができる。式（Ｖ）の適切なアミノ酸または（ＩＸ）を塩基としてあるいは無機酸との塩として、アミンの遊離のために必要な例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で得られた溶液または懸濁液に加える。縮合反応の後に薄層クロマトグラフにかける。必要な反応時間は６−２０時間である。反応混合物の検査は種々の方法で行うことができる。
ａ） 反応混合物を濃縮し、残渣を結晶化または適切な有機溶媒で抽出しある場合にはカラムクロマトグラフィーで精製する。カラムクロマトグラフィーは吸着剤としてキーゼルゲル６０を、溶出剤として例えばトルエン／メタノール、クロロホルム／メタノールあるいはトルエン／アセトンのような種々の溶媒システムを用いた順相で、あるいはＹＭＣ−Ｐａｃｋ−ＯＤＳ−ＡＱタイプの充填材（ＹＭＣによって製造された）と溶出剤としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸あるいはアセトニトリル／水／酢酸を用いた逆相で行われる。
ｂ） 反応混合物を純粋な生成物を得るために直接上述のようにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
生成物の構造はＩＲ、ＮＭＲおよび質量分析によって決定される。
得られた式（Ｉ）のベンズアミド誘導体は−調整法と関係なしに−ある場合にはさらなる置換基の導入および／または存在する置換基の修飾および／または除去によって、および／または酸との塩の形成および／または得られた酸付加物からの塩基処理による式（Ｉ）のベンズアミド誘導体の遊離によって他の式（Ｉ）の化合物に変換でき、および／または式（Ｉ）のフリーのスルホンアミド誘導体は塩基処理によって塩に変換できる。
フリーの水酸基を含む式（Ｉ）の化合物は種々のアシル化またはスルホニル化剤でアシルオキシまたはスルホキシ誘導体へ変換できる。反応は例えば塩素化炭化水素中でアシル化剤として酸クロライドまたは無水酸を用いて塩基（例えばトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウム）の存在下で行うことができる。ニトロ基を含む式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は還元によってアミンに変換でき、アミンはさらに水酸基のアシル化に対して述べたように酸アミドを与えるように反応できあるいはカルバメート誘導体が合成できる。エステル基は加水分解できて得られるフリーのカルボン酸は適切なアミン誘導体と反応することによってアミドに変換できる。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基は有機または無機酸（例えばトリフルオロ酢酸または塩酸）によって切断できる。フリーのアミノ基はグアニジノ基に変換できる。シアノ基はアミド、Ｎ−ヒドロキシアミジンまたはＮ−を含む種々の複素環基に変換できる。
殆どの式（ＶＩ）のアミノ酸および式（ＩＸ）のアミンは市販品を入手可能かまたは種々の既知の方法によって合成できる。いくつかの式（ＩＸ）の新規アミンの合成は実施例で述べる。これらの手順に従って他の式（ＩＸ）のアミンも作られる。式（Ｖ）のアミンは新規である。
本発明の化合物はそれらの薬学的に許容される塩または水和物または溶媒和物も同様にそれ自身あるいは薬剤組成物の形で用いることができる。これらの組成物（薬剤）は固体、液体または半流動体の形でよく、担体、賦形剤、稀釈剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ−および浸透圧調節剤、香味料、着香料、同様に製剤促進または製剤準備添加物のような一般に実用されている補助剤および補助物質を加えてもよい。
治療効果を発揮するために必要な用量は広範囲に変わり、病気のステージ、治療される患者の状態および体重、同様に活性成分に対する患者の感受性、投与経路および１日の治療回数によって各々の特定のケースにおける個々の要求に適合される。用いられる活性成分の実際の用量は治療される患者について熟練した技術、知識を持つ担当医によって安全に決められる。
本発明による活性成分を含む薬剤組成物は通常１用量単位に０．０１から１００ｍｇの活性成分を含む。もちろん、ある組成物中の活性成分の量は上で定めた上限または下限を超えることは可能である。
薬剤組成物の固体の形は例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬または注射剤に有用な凍結乾燥粉末アンプルでよい。液体組成物は注射および点滴ができる組成物、液体医薬、液体充填剤、液滴である。半流動体組成物は軟膏、バルサム、クリーム、振とう混合物および坐薬でよい。
単純な投薬のために薬剤組成物が活性成分の一度に投与される量、あるいは数度分またはその１／２，１／３または１／４を含む用量単位からなることが適している。そのような用量単位は例えば活性成分の要求量を正確に投与するために半分または１／４にしやすくする溝で粉末化できる錠剤である。
錠剤は胃を出た後に活性成分含量の放出を確かにするために酸溶解層で被覆できる。そのような錠剤は腸溶性である。同様な効果はまた活性成分のカプセル化で達成できる。
経口投与のための薬剤組成物は例えば賦形剤として乳糖または澱粉、結合剤としてカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたは澱粉ペーストあるいは造粒剤を含んでもよい。じゃがいも澱粉または微結晶セルロースが崩壊剤として加えられるが、ウルトラアミロペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインもまた用いられる。タルカム、コロイド状珪酸、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムは抗凝集剤および潤滑剤として用いられる。
錠剤は例えば湿式造粒とそれに続く圧縮によって製造できる。混合された活性成分と賦形剤、ある場合には崩壊剤の一部も同様に適切な装置中で結合剤の水溶液、アルコール溶液またはアルコール水溶液とともに造粒し、ついで顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒に他の崩壊剤、潤滑剤および抗粘着剤を加え、混合物を圧縮して錠剤にする。ある場合には錠剤に投与が容易なように二分溝が作られる。
錠剤は活性成分と適切な補助剤の混合物から圧縮によって直接作ることができる。ある場合には、錠剤は例えば砂糖、セルロース誘導体（メチル−またはエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用着色剤、少量の食用酒、芳香剤、酸化鉄顔料などの安定剤、香味料、着色剤のような薬剤の実務で一般に用いられる添加物を用いることによって被覆できる。カプセルの場合、活性成分と補助剤の混合物がカプセルに詰められる。
例えば懸濁シロップ、エリキシル剤のような液体組成物は水、グリコール、オイル、アルコール、着色および香味料を用いて作られる。
直腸投与のために組成物は坐薬または浣腸剤に処方される。坐薬は活性成分のほかに担体、いわゆるアデプス プロ サポジトリーを含んでもよい。担体は水素化植物油、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸トリグリセリド（好ましくは商品名Ｗｉｔｅｐｓｏｌの担体）のような植物油でよい。活性成分は融かしたアデプス プロ サポジトリーと均一に混ぜられ坐薬が形作られる。
非経口投与のために組成物は注射用溶液として処方される。注射用溶液を製造するため活性成分は蒸留水および／またはグリコールエーテルのような種々の有機溶剤に溶かされ、ある場合には例えばポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレート、−モノオレエート、またはモノステアレート（ツイーン２０、ツイーン６０、ツイーン８０）のような溶解剤に溶かされる。注射用溶液はまた例えばエチレンジアミンテトラアセテートのような保存剤、同様にｐＨ調整剤および緩衝液およびある場合にはリドカインのような局所麻酔剤、のような種々の補助剤を含んでもよい。本発明の活性成分を含む注射用溶液はアンプルに詰める前に濾過され、充填後に殺菌される。
活性成分が吸湿性の場合は、凍結乾燥によって安定化することができる。
有用性
本発明の化合物はブラジキニン受容体拮抗剤、特に選択的ブラジキニンＢ１受容体拮抗剤であり、その結果痛みと炎症の進行の治療および予防に有用である。化合物は例えば慢性疼痛、特に炎症性疼痛、痛覚過敏、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛）、内臓痛（潰瘍性大腸炎、膵臓塩、膀胱炎、ブドウ膜炎）、周術期痛（一般外科、婦人科）、術後痛（手術後疼痛症候群）、外傷後の痛み（例えば捻挫または骨折）、神経因性疼痛（ヘルペス後神経痛、神経障害、幻肢痛、単神経炎、多発神経炎）、歯痛、および癌疼痛を含む痛みの治療に有効である。さらに狭心症、月経、糖尿病性血管障害、膵頭炎に伴う毛細血管後抵抗または糖尿病性症候群（例えば高血糖症、多尿、タンパク尿および尿中亜硝酸およびカリクレイン排泄の増加）、糖尿病性痛覚過敏に伴う痛みの治療に有効である。さらに化合物は血管浮腫、動脈硬化症、例えば抗血液量減少および／または抗低血圧剤、および敗血症のような敗血症ショックの治療に用いられる。それらは消化管または子宮の痙攣の治療のための平滑筋弛緩薬として用いられる。さらに、本発明の化合物は乾癬および湿疹、および火傷および日焼け（ＵＶ−紅斑および疼痛）を含む皮膚傷害のような炎症性皮膚疾患の治療に用いられる。化合物は様々な原因の炎症性疼痛（例えば慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、肝疾患、過敏性大腸症候群、炎症性大腸炎。クローン病、腎炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、ブドウ膜炎、歯肉炎）アレルギーの治療に用いられる。そのような化合物は例えば慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、肺炎、喘息のような炎症性気道疾患を治療するため治療上用いられる。それらは喘息における気道の過敏反応を制御、制限または逆転するため、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）を含む内因性および外因性の喘息、職業性喘息、ウィルスまたは細菌で憎悪した喘息、他の非アレルギー性喘息、乳児喘鳴症候群、同様に運動誘発気管支収縮を治療するために用いられる。それらはアルミニウム肺症、アントラコーシス、アスベスト肺症、珪肺症、羽毛肺塵症、鉄症、珪粉症、煙草粉肺症および綿肺症を含む塵肺症に対し有効である。さらに、それらは例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、癲癇、脳浮腫、群発性頭痛を含む頭痛、予防および急性の使用を含む偏頭痛、同様に閉鎖性頭部外傷にも有効である。
生物学的評価
機能評価
組換ヒトＢ１またはＢ２受容体発現細胞におけるプレート読み取り蛍光光度計での細胞質カルシウムイオン濃度測定によるインビトロＢ１およびＢ２受容体拮抗作用強度の評価
細胞培養
組換ヒトＢ１（ＣＨＯ−Ｂ１、ユーロスクリーン）またはＢ２（ＣＨＯ−Ｂ２、パーキン−エルマー）受容体を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ、１％イーグル最小必須培地（ＭＥＭ）、非必須アミノ酸溶液、６００μｇ／ｍｌＧ４１８、１％ピルベート（Ｂ２細胞株に対して）を含むダルベッコーの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。細胞を加湿したインキュベーター中で５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気で３７℃に保ち週３回１：４で継代した。細胞を１．５−２．５ｘ１０４細胞／ウェルで標準９６穴マイクロプレートに蒔き、プレーティング１−２日後に細胞質カルシウムイオン濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）を測定した。
細胞質カルシウムイオン濃度の蛍光光度測定
［Ｃａ２＋］ｉ測定はそれぞれヒトＢ１およびＢ２受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｂ１およびＣＨＯ−Ｂ２細胞について行った。細胞は標準９６穴マイクロプレート中で増殖し測定前にカルシウム感受性蛍光染料、フルオ−４／ＡＭ（２μＭ）を負荷した：培養培地を除去した後染料を細胞に加え（測定用緩衝液：１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ Ｄ−グルコース、２ｍＭ プロベネシド、１００μｌ／ウェルに溶解）細胞を３７℃で加湿インキュベーター中５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気で４０−１２０分間培養した。染料負荷を止めるため細胞を測定用緩衝液で２回洗浄した。洗浄後、種々の濃度の試験化合物（ＤＭＳＯストック溶液からの細胞外培養液で稀釈、最終ＤＭＳＯ濃度＜０．１％）または緩衝液を実験構成に依って各ウェルに加えた。３７℃で２０−２５分間培養後、［Ｃａ＋２］ｉのベースラインおよびアゴニスト誘起変化をプレート読取蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ， Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）でカラム毎に測定した。励起および発光検出はプレートの底から行った。フルオ−４で用いたフィルター−４８５ｎｍ、発光フィルター−５３８ｎｍ。測定の全過程は３７℃で行い通例のソフトウェアによって制御した。試験化合物の阻害強度は種々の濃度の化合物の存在下でのアゴニスト誘起［Ｃａ＋２］ｉ上昇の低下の測定によって評価した。アゴニストはＣＨＯ−１細胞に対しＬｙｓＤＡＢＫ、ＣＨＯ−Ｂ２細胞に対しブラジキニンであった。アゴニストはＥＣ８０濃度で適用し、ＥＣ８０値は毎日測定した用量反応曲線から引き出した。蛍光データはΔＦ／Ｆ（ベースラインに対して正規化した蛍光変化）として表した。１枚のプレートについての全ての処理を複数のウェルで測定した。同じ処理をしたすべてのウェルからのデータを平均して、平均値を分析に用いた。１つの濃度点での化合物の阻害強度は対照アゴニスト反応のパーセント阻害率で表した。Ｓ字型の濃度−阻害曲線をデータに合わせ（少なくとも３回の独立した実験から引き出した）、化合物による最大阻害の１／２を生じる濃度としてＩＣ５０値を決定した。
機能および結合試験で測定した試験参照化合物は以下の通りである：
１） ４−｛２−［（２，２−ジフェニル−エチル）−アミノ］−５−｛４−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）−カルボニル］−１−ピペリジニル］−スルホニル｝−ベンゾイル｝−モルホリン（ＮＶＰ−ＳＡＡ１６４， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４４ （２００５） ８８９−８９９）； Ｋｉ ８ｎＭ； ＩＣ５０： ３３ｎＭ；
２） （Ｒ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−フェニル−エチル）−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−｛４−［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−フェニル｝−ウレア（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４６ （２００３） １８０３−１８０６）； Ｋｉ ０．５９ｎＭ； ＩＣ５０ １．９ｎＭ；
３） Ｎ−［４−（４’−ビピペリジン）−１’−イルフェニル］−Ｎ’−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メチル−フェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ウレア（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４６ （２００３） １８０３−１８０６）； Ｋｉ １３．４ｎＭ； ＩＣ５０ ６４．５ｎＭ。
参照化合物に対して我々が測定したＫｉおよびＩＣ５０データは文献で与えられたデータとよく一致した。
表１に機能評価で測定した本発明の最も効果のある化合物を掲げた。
Figure 2010507643
受容体結合試験
１．ヒト組換ブラジキニンＢ１受容体結合
結合試験はヒト組換ブラジキニン受容体（ＣＨＯ細胞に発現）についてユーロスクリーンのテクニカルデータシートに従って行った（Ｃａｔ． Ｎｏ． ： ＥＳ−０９１）。２０μｇタンパク／チューブを放射性リガンドとしての［３，４−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］−［Ｄｅｓ−Ａｒｇ１０］カリジンとともに培養した。非特異的結合は１０μＭのＬｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンの存在下で測定した。最終培養容積は２５０μｌとした。試料を１５分間２５℃で培養しついで少なくとも１時間０．５％ＰＥＩに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターを通して急速に真空濾過した。放射活性は液体シンチレーションスペクトロスコピーによって測定した。
表２に結合試験で測定した本発明の最も効果のある化合物を掲げた。
Figure 2010507643
２．ヒト組換ブラジキニンＢ２受容体結合試験
結合試験はヒト組換ブラジキン２受容体（ＣＨＯ細胞に発現）についてレセプター バイオロジーのテクニカルデータシート（Ｃａｔ． Ｎｏ． ：ＲＢＨＢ２Ｍ）に従って行った。８．４μｇタンパク／チューブを放射性リガンドとしての［２，３−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］−ブラジキンとともに培養した。非特異的結合は５μＭのブラジキニンの存在下で測定した。最終培養容積は２００μｌとした。試料を９０分間＋４℃で培養しついで少なくとも１時間０．５％ＰＥＩに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターを通して急速に真空濾過した。放射活性は液体シンチレーションスペクトロスコピーによって測定した。
化合物は機能および結合の両試験によってヒトＢ１受容体に対しヒトＢ２受容体を超える高い親和性と選択性（＞５０倍）を示した。
本発明による化合物および薬剤組成物の合成をそれに限定されるものではないが以下の実施例で例示する。
参考例１
４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）ーメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ） ４−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中Ｚ−グリシン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．９５ ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ［１−ヒドロキシベンゾトリアゾール］（１．２６ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド］（１．７９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液を４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）（２．０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加える前に０℃で１０分間攪拌し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）、溶出液としてクロロホルム：メタノール＝２５：１を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の非晶質固体として標記化合物３．５７ｇ（９４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）４２８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール：酢酸：水 ５：１：１中４−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３６ｇ）の攪拌懸濁液を室温で３時間水素化した。触媒を濾別し、濾液をを真空で濃縮した。残った粗物質を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）、溶出液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝２５：１：０．１を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して白色の非晶質固体として標記化合物１．６２ｇ（６４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）２９４．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
参考例２
４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ） ４−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．； １３ （２００３） ２１６７−２１７２．］ から参考例１／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４４２．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから参考例１／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）２８６．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
参考例３
（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸
ａ） （３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ピペリジノピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．０ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｔｈｅｒ． ３７ （２００２） ５７３−５８４］（３．９６ｇ，１６．６３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）および炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、ついで真空で乾燥した。残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製生物を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）、溶出液としてクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１：０．１を用いたカラムクロマトグラフィーにかけて油状の標記化合物２．２７ｇ（５９．０％）を得た。
ｂ） （３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−プロピルアミン三塩酸
（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（４０ｍＬ）およびジオキサン（２２ｍＬ）中の６．５Ｎ塩酸の混合物を室温で一夜攪拌し、ついでジエチルエーテルで稀釈して０℃で１時間攪拌した。沈殿した結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗い乾燥してベージュ色の固体として標記化合物２．０３ｇ（９２％）を得た。融点： ３０５−３０７℃。
参考例４
トランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸
ａ） トランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エタノール
トランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸メチルエステル［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４３ （２０００） １８７８−１８８５］（２８．５ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を−２℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（５．４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を滴下して混合物を−２℃で６０分間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却して酢酸エチル（１５ｍＬ）でクエンチし、ついで混合物に０℃で塩水（４３ｍＬ）をゆっくり加えた。沈殿した塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で乾燥した。残渣をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）から再結晶して白色粉末として標記化合物２３．７ｇ（９３％）を得た。融点： １００−１０２℃。
ｂ） メタンスルホン酸トランス−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチルエステル
トランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エタノール（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）の攪拌している無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（５．７ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を水で３回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し真空で濃縮して標記化合物１３．０ｇ（６５％）を得た。融点： １１６℃。
ｃ） トランス−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（４０ｍＬ）中でメタンスルホン酸トランス−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−エチルエステル（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．２５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し水（２００ｍＬ）に注いだ。沈殿した白色結晶を濾別し水で洗浄して１．９ｇ（６４％）の標記化合物を得た。融点： １１０℃。
ｄ） トランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸
標記化合物をトランス−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから参考例３／ｂに記載の方法によって調製した。融点： ３３１−３３６℃。
参考例５
４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ） ４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．７４ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）の添加によって反応を停止した後、混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して２．７３ｇ（９７％）の標記化合物を得た。
ｂ） ４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（０．３３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。真空で濃縮した後、残渣を水で処理し酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して０．９１９ｇ（８７％）の標記化合物を得た。
ｃ） ４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（０．４４７ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌しているジオキサン（５６ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）およびラネーＮｉ（０．４２ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間水素添加し、ついで触媒を濾別し濾液を濃縮した。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い、メタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１を溶出液としたカラムクロマトグラフィーによって精製して０．４９３ｇ（５４％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２５７．２（ＭＨ＋）。
参考例６
４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ） ４−（３−アジド−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例５／ａ）（１．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．３３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。真空で濃縮した後、残渣を水で処理し酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して１．０８ｇ（９６％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２９１．３（ＭＨ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−アジド−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３８ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に水（０．４９ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（３．４ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮した。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い、メタノール：水酸化アンモニウム＝１０：１を溶出液としたカラムクロマトグラフィーによって精製して０．４９８ｇ（９５％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２４３．２（ＭＨ＋）。
参考例７
Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸
ａ） （４−Ｎ，Ｎ’−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グアニジノメチル−ベンジル））−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−アミノメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４７ｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ジｔｅｒｔ−ブトキシ−チオウレア［Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５２ （１９８７） １７００−１７０３］（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（０．５６ｇ，２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。沈殿した塩を濾別し濾液を真空で濃縮した。残った油をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ４０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して０．６５ｇ（６８％）の標記化合物を得た。
ｂ） Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸
標記化合物を（４−Ｎ，Ｎ’−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グアニジノメチル−ベンジル））−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから参考例３／ｂに記載の方法によって調製した。
参考例８
２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
ａ） ２−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン
標記化合物を１−ピリジン−４−イル−ピペラジン［Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ４ （２００２） ７３７−７４０］およびＮ−（２−ブロモプロピル）−フタルイミドから参考例１／ａに記載の方法によって調製した。
ｂ） ２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン
標記化合物を２−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンから参考例１／ｂに記載の方法によって調製した。
実施例１
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ２，４−ジクロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
無水ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．８ｍＬ、４５．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）および２，４−ジクロロフェノール（８．１６ｇ、５０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。固体を濾別し、濾液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空で乾燥し、静置で固化する黄色の油として１１．６９ｇ（９１％）の標記化合物を得た。融点： ５８−５９℃、ＭＳ（ＥＩ）２８５．２（ＭＨ＋）。文献［Ｃｈｅｍ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． （Ｅｎｇ． Ｔｒａｎｓｌ．） １１ （１９７５） １３５６−１３５８］融点： ５７−５８℃。
ｂ） ２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミン［Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． ８４ （１９７６）１６４３１３ｑ］
攪拌している２，４−ジクロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン（３．５ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に塩化第一錫二水和物（１３．８９ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１９２ｍＬ）でクエンチする前に混合物を２時間還流した。有機相を分離し水相を酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空で濃縮して黄色の油として３．１ｇ（９９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２５５．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
アルゴン雰囲気下で氷冷した２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液に４−クロロスルホニル安息香酸（０．４５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を真空で蒸発し、残渣を１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い、クロロホルム：メタノール：酢酸＝２９４：６：１を溶出液としたフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、明桃色の固体として０．６ｇ（７０％）の標記化合物をえて、ジエチルエーテル−石油エーテルから結晶化した。ＭＳ（ＥＩ）４３９．３（ＭＨ＋）。
ｄ） ４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（３．０７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ． Ｔａｃｈ．）］（３．２１ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）を、４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加える前に室温で５分間攪拌した。トリエチルアミンの添加によって混合物のｐＨを８に調整し、そのようにして得られた混合物を室温で一夜攪拌し、ついで真空で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い、トルエン：アセトン＝２：１を溶出液としたカラムクロマトグラフィーによって精製し、明黄色の非晶質固体として２．８６ｇ（５９％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）７１４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｅ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
攪拌している４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液にエタノール（０．９１ｍＬ）中９Ｍの塩酸を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌して、ついでジエチルエーテル（３６ｍＬ）を加え、沈殿した結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して０．６５５ｇ（６７％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）５９２．１（ＭＨ＋）。
実施例２
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ピペリジン−１−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
ａ） ｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステル
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）（８．２０７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８．２４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液をグリシンエチルエステル塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．６１４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加える前に室温で５分間攪拌した。反応混合物のｐＨをトリエチルアミンの添加によって８に調整し、そのようにして得られた混合物を室温で一夜攪拌し、ついで真空で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で処理し、沈殿した結晶を濾別し、水で洗い乾燥した。粗生成物を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）、溶出液としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し７．６８ｇ（７８％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）５２４（ＭＨ＋）。
ｂ） ｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）、水（１８ｍＬ）およびメタノール（１８ｍＬ）の混合物中｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステル（７．６８ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３．０９ｇ、７３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解して１Ｍ塩酸で酸性化し、沈殿した固体を濾別し、水で洗い乾燥して黄色の固体として６．７６ｇ（９３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４９６．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ピペリジン−１−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（４２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の攪拌している混合溶液に３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、ついで吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い１００％溶出液Ａで始めて１５分間で３０％溶出液Ｂに進める勾配溶出カラムクロマトグラフィー（溶出液Ａ：クロロホルム；溶出液Ｂ：水酸化アンモニウムを５％含むメタノール）によって精製し５０．２ｍｇ（９５％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）６２０．２（ＭＨ＋）。
実施例３
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
ａ）４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
攪拌している２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルアミン［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （１９３０） １２０２， １２０６］（１．７０８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に４−クロロスルフォニル安息香酸（１．６６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで氷水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿した結晶を濾別し、水で洗い乾燥して２．３７ｇ（８１％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４４９．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−［（２−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７２４．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｃ） ４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
氷冷した４−［（２−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕き、濾過し乾燥して白色非晶質固体として０．７４８ｇ（８２％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）６０２．１（ＭＨ＋）。
実施例４
４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
ａ） ４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸
アルゴン雰囲気下で氷冷した２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルアミン［薬学雑誌；（１９６７） ５９１， ５９４； Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．； ６７ （１９６７） ７３２８２］（０．４３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（１０ｍＬ）に４−クロロスルホニル安息香酸（０．３４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルですり砕き、濾過し、ジエチルエーテルで洗い乾燥して淡桃色固体として０．３１ｇ（４３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４６７．９（ＭＨ＋）。
ｂ） ｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステル
標記化合物を４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸とグリシンエチルエステル塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５２．０（ＭＨ＋）。
ｃ） ｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
標記化合物を｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２４．２（ＭＨ＋）。
ｄ） ４−［（２−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７４３．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｅ） ４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド モノトリフルオロ酢酸
標記化合物を４−［（２−｛４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例３／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２０．２（ＭＨ＋）。
実施例５
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸
標記化合物を２−フェノキシ−フェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例３／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３７０．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−（｛２−［４−（２−フェノキシフェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｃ） ４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（｛２−［４−（２−フェノキシフェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２３．２（ＭＨ＋）。
実施例６
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−フェニル−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）と（ＤＬ）−フェニルアラニン メチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６００．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
標記化合物を２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８６．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）８０４．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−フェニル−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８２．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例７
４−（５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸
標記化合物を５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルアミン［Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； １２ （２００４） ４２３−４３８］から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−（｛２−［４−（５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）ーメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４１．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（｛２−［４−（５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．２（ＭＨ＋）。
実施例８
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） （Ｓ）−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル
標記化合物を４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）と（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸ベンジルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６００．２（ＭＨ＋）。
ｂ） （Ｓ）−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１０．１（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［（（Ｓ）−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を（Ｓ）−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７０６．１（ＭＨ＋）。
ｄ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［（（Ｓ）−２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０６．１（ＭＨ＋）。
実施例９
４−（ビフェニル−２−イルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（ビフェニル−２−イルスルファモイル）−安息香酸
標記化合物を２−アミノ−ビフェニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３５４．１（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（ビフェニル−２−イルスルファモイル）−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２９．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｃ） ４−（ビフェニル−２−イルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０７．２（ＭＨ＋）。
実施例１０
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（２−｛２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）と４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例２）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５９．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（２−｛２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３７．２（ＭＨ＋）。
実施例１１
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ２，４−ジクロロ−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
標記化合物を２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ３３ （１９９０） ２８６−２９１］と２，４−ジクロロ−フェノールから実施例１／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３１５．１（ＭＨ＋）。
ｂ） ２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルアミン
標記化合物を２，４−ジクロロ−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから実施例１／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）２８５．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルアミンから実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４６９．１（ＭＨ＋）。
ｄ） ４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）ーメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７４４．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｅ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２２．２（ＭＨ＋）。
実施例１２
４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン［Ｈｅｌｖ． Ｃｈｅｍ． Ａｃｔａ； ４８ （１９６５） ３３６−３４７］から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８８．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−［（２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）ーメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｃ） ４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［（２−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．２（ＭＨ＋）。
実施例１３
４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−［５−フルオロ−２−４（フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン［薬学雑誌； ８８ （１９６８） １３６１， １３６５； Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．； ７０ （１９６９） ６８３１２］から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４０６．３（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−［２−（２−｛４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−［５−フルオロ−２−４（フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例２）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６９５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｃ） ４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［２−（２−｛４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７３．２（ＭＨ＋）。
実施例１４
Ｎ−｛［（１−カルバミミドイル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル｝−メチル｝−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸
ａ） （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−｛４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−メチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
攪拌している４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸（実施例１／ｅ）（１７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４日間攪拌後、反応混合物を濃縮し残渣を吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン＝５：１を溶出液としたカラムクロマトグラフィーにかけて、１５０ｍｇ（６４％）の標記化合物を得た。
ｂ） Ｎ−｛［（１−カルバミミドイル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル｝−メチル｝−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸
攪拌している（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−｛４−［（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−メチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）に酢酸エチル（３．０ｍＬ）中２．５Ｍ塩酸を加え混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗い真空で乾燥して１１０ｍｇ（９８％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）６３４．１（ＭＨ＋）。
実施例１５
４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−［２−（２−｛４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８１．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（２−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［（２−｛４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５９．４（ＭＨ＋）。
実施例１６
Ｎ−［（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物をＺ−グリシンとピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４００．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸
標記化合物を４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから参考例１／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）２４４．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物をＺ−グリシンと４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） ４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸
標記化合物を４−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから参考例１／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３０１．２（ＭＨ＋）。
ｅ） ４−（２−｛２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）と４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７４．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｆ） Ｎ−［（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（２−｛２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法とそれに続く調整用ＨＰＬＣによる精製によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５２．２（ＭＨ＋）。
実施例１７
４−（２−ベンジル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（２−ベンジル−フェニルスルファモイル）−安息香酸
標記化合物を２−ベンジル−アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３６８．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−（｛２−［４−（２−ベンジル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−ベンジル−フェニルスルファモイル）−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｃ） ４−（２−ベンジル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（｛２−［４−（２−ベンジル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２１．５（ＭＨ＋）。
実施例１８
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸
標記化合物を２−アミノベンゾフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８２．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−（｛２−［４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｃ） ４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（｛２−［４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３５．２（ＭＨ＋）。
実施例１９
Ｎ−メチル−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミドトリフルオロ酢酸
ａ） ｛メチル−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とサルコシンメチルエステル塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５５．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ｛メチル−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸
標記化合物を｛メチル−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４４１．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［（２−｛メチル−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を｛メチル−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイル］−アミノ｝−酢酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５９．２（ＭＨ＋）。
ｄ） Ｎ−メチル−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
標記化合物を４−［（２−｛メチル−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイル］−アミノ｝−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例３／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３７．２（ＭＨ＋）。
実施例２０
Ｎ−｛１−メチル−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド塩酸
ａ） ２−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とα−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸［Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｍ； ６３ （１９９８） ８５−９３］から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４６９．１（ＭＨ＋）。
ｂ） ２−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
標記化合物を２−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５５．１（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（｛２−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を２−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７３．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） Ｎ−｛１−メチル−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（｛２−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５１．２（ＭＨ＋）。
実施例２１
Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
ａ） （Ｓ）−３−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とＬ−バリンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） （Ｓ）−３−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸
（Ｓ）−３−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ）を加え反応混合物を室温で４時間攪拌し、ついで濃縮して０．４６７ｇ（９３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４６９．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（｛（Ｓ）−３−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ブチリルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を（Ｓ）−３−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８７．２ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−プロピル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
標記化合物を４−（｛（Ｓ）−３−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ブチリルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例３／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．２（ＭＨ＋）。
実施例２２
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド酢酸
ａ） ４−［２−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸（実施例１／ｃ）と４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例２）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７２８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド酢酸
標記化合物を４−［２−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法とそれに続く調製用ＨＰＬＣによる精製によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０６．２（ＭＨ＋）。
実施例２３
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０６．２（ＭＨ＋）。
実施例２４
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８０．２（ＭＨ＋）。
実施例２５
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８０．２（ＭＨ＋）。
実施例２６
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と３−ジエチルアミノ−１−プロピルアミン（Ｆｌｕｋａ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０８．２（ＭＨ＋）。
実施例２７
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と３−モルホリン−４−イルプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２２．２（ＭＨ＋）。
実施例２８
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．２（ＭＨ＋）。
実施例２９
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３（−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０３．２（ＭＨ＋）。
実施例３０
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０８．２（ＭＨ＋）。
実施例３１
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９２．２（ＭＨ＋）。
実施例３２
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と２−ジイソプロピルアミノ−１−エチルアミン（Ｆｌｕｋａ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２２．２（ＭＨ＋）。
実施例３３
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチルアミン（Ｆｌｕｋａ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８０．２（ＭＨ＋）。
実施例３４
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
攪拌している｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）（４２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合溶液に（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、ついで吸着剤としてキーゼルゲル６０（０．０１５−０．０４０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ）を用い１００％溶出液Ａで始めて２０分間で１００％溶出液Ｂに進める勾配溶出カラムクロマトグラフィー（溶出液Ａ： ｎ−ヘキサン； 溶出液Ｂ： 酢酸エチル）によって精製した。精製した化合物を酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２．０ｍＬ）中２．５Ｍの塩酸を加え混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗い真空で乾燥して３１ｍｇ（６２％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）５５２．２（ＭＨ＋）。
実施例３５
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０８．２（ＭＨ＋）。
実施例３６
４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ３−ジエチルアミノ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
標記化合物を３−ジエチルアミノ−フェノールから実施例１／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）２８７．１（ＭＨ＋）。
ｂ） ２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルアミン
標記化合物を３−ジエチルアミノ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから実施例１／ｂに記載の方法によって調製した。
ｃ） ４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルアミンから実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４４１．１（ＭＨ＋）。
ｄ） ４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９４．３（ＭＨ＋）。
実施例３７
４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
標記化合物を４−ブロモ−２−クロロ−フェノールから実施例１／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２９．３（ＭＨ＋）。
ｂ） ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン
標記化合物を４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから実施例１／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３００．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミンから実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。
ｄ） ４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１／ｂ）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３７．１（ＭＨ＋）。
実施例３８
ジメチル−カルバミン酸４−［２−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−エチル］−フェニルエステル
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とジメチル−カルバミン酸４−（２−アミノ−エチル）−フェニルエステル［ＷＯ２００３０９３２４５］から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８６．２（ＭＨ＋）。
実施例３９
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−グアニジノメチル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＮ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸（参考例７）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５６．２（ＭＨ＋）。
実施例４０
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とメチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１４．３（ＭＨ＋）。
実施例４１
Ｎ−｛ビス−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル｝−メチル｝−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６５．２（ＭＨ＋）。
実施例４２
２−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＬ−ヒスチジンメチルエステル二塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６４７．２（ＭＨ＋）。
実施例４３
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とメチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１４．２（ＭＨ＋）。
実施例４４
２−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−（Ｓ）−５−グアニジノ−ペンタン酸メチルエステル塩酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＬ−アルギニンメチルエステル二塩酸（Ｆｕｌｕｋａ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６６．２（ＭＨ＋）。
実施例４５
（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＬ−リジンメチルエステル二塩酸（Ｂａｃｈｅｍ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３８．２（ＭＨ＋）。
実施例４６
（Ｓ）−２−（２−｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−アセチルアミノ）−サクシンアミド酸メチルエステル
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）とＬ−アスパラギンメチルエステル塩酸（Ｂａｃｈｅｍ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６６．２（ＭＨ＋）。
実施例４７
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（３−ピペリジン−１−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
ａ） ［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸エチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とグリシンエチルエステル塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５５．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸エチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２７．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（３−ピペリジン−１−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸と３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミン（ＥＭＫＡ−Ｃｈｅｍｉｅ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５１．２（ＭＨ＋）。
実施例４８
Ｎ−［（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルアミン三塩酸（参考例３）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．２（ＭＨ＋）。
実施例４９
Ｎ−［（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン［Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４６ （２００３） １８０３−１８０６］から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６８．４（ＭＨ＋）。
実施例５０
トランス−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０５．２（ＭＨ＋）。
実施例５１
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）−プロピルアミン（参考例８）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２９．２（ＭＨ＋）。
実施例５２
Ｎ−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１１．２（ＭＨ＋）。
実施例５３
Ｎ−［（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド塩酸
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と（２−アミノ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８３．２（ＭＨ＋）。
実施例５４
Ｎ−［（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１１．２（ＭＨ＋）。
実施例５５
Ｎ−［（３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３−ジエチルアミノ−１−プロピルアミン（Ｆｌｉｋａ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３９．２（ＭＨ＋）。
実施例５６
Ｎ−｛［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．２（ＭＨ＋）。
実施例５７
Ｎ−［（３−イミダゾール−１−イルプロピルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３４．２（ＭＨ＋）。
実施例５８
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２３．２（ＭＨ＋）。
実施例５９
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−ピぺリジン−４−イル−ブチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例５）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．２（ＭＨ＋）。
実施例６０
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミド塩酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７８．２（ＭＨ＋）。
実施例６１
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ピペリジン−４−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と４−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例６）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２０．２（ＭＨ＋）。
実施例６２
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６８ （１９４６） １２９６］から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６６０．２（ＭＨ＋）。
実施例６３
４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−ピペリジン−１−イル−ブチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例２／ｂ）と４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４５ （２００２） １１２８−１１４１］から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．２（ＭＨ＋）。
実施例６４
Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルアミン［Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １． （１９７６） １２７９−１２８５］から実施例３／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４３８．０（ＭＨ＋）。
ｂ） Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９１．２（ＭＨ＋）。
実施例６５
Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルアミン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １３ （１９７０） ２９５−２９７］ から実施例３／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５４．１（ＭＨ＋）。
ｂ） Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）ーメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０７．２（ＭＨ＋）。
実施例６６
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミド塩酸
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０９．２（ＭＨ＋）。
実施例６７
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−ヘキサン酸メチルエステル塩酸
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンメチルエステル塩酸（Ｆｕｌｕｋａ）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６９．２（ＭＨ＋）。
実施例６８
Ｎ−カルバモイルメチル−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と炭酸アンモニウムから実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２６．２（ＭＨ＋）。
実施例６９
Ｎ−［（２−ヒドロキシーエチルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とエタノールアミン塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４７０．２（ＭＨ＋）。
実施例７０
Ｎ−［（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３−アミノ−１−プロパノール塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８４．２（ＭＨ＋）。
実施例７１
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と４−アミノ−１−ブタノール塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４９８．２（ＭＨ＋）。
実施例７２
Ｎ−シクロヘプチルカルバモイルメチル−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とシクロヘプチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２２．２（ＭＨ＋）。
実施例７３
Ｎ−［（４−シアノメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と（４−アミノ−フェニル）−アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．２（ＭＨ＋）。
実施例７４
Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルメチル−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とシクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０８．２（ＭＨ＋）。
実施例７５
Ｎ−シクロペンチルカルバモイルメチル−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とシクロペンチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４９４．２（ＭＨ＋）。
実施例７６
Ｎ−［（２−アセチルアミノ−フェニルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とＮ−（２−アミノ−フェニル）−アセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５９．２（ＭＨ＋）。
実施例７７
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルメチル−ベンズアミド
ａ） ４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸
標記化合物を２−アミノ−ベンゾフェノンから実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３８２．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸エチルエステル
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−安息香酸とグリシンエチルエステル塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）８６７．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸エチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４３９．２（ＭＨ＋）。
ｄ） ４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルメチル−ベンズアミド
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸とシクロヘキシルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）からから実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２０．２（ＭＨ＋）。
実施例７８
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例７７／ｃ）と４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミン［Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４６ （２００３） １８０３−１８０６］から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８０．２（ＭＨ＋）。
実施例７９
トランス−４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例７７／ｃ）とトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸（参考例４）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１７．２（ＭＨ＋）。
実施例８０
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例７７／ｃ）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２１．２（ＭＨ＋）。
実施例８１
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例７７／ｃ）と４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ６８ （１９４６） １２９６］から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６０３．２（ＭＨ＋）。
実施例８２
Ｎ−｛１−［（１−エチル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−エチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を２−メチル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸（実施例２０／ｂ）とＣ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン［Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ． ３４ （１９９９） ３２９−３４２］から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７９．２（ＭＨ＋）。
実施例８３
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（４−ピペリジン−４−イル−ブチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例５）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６５．２（ＭＨ＋）。
実施例８４
Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
ａ） （Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とＬ−チロシンメチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４７．２（ＭＨ＋）。
ｂ） （Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
標記化合物を（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３３．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（｛（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７５１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
標記化合物を４−（｛（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例３／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２９．２（ＭＨ＋）。
実施例８５
Ｎ−｛（Ｓ）−５−アミノ−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ペンチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド 二トリフルオロ酢酸
ａ） （Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンメチルエステル［Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ３７ （１９６４） １４７１−１４７７］から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６３４．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｂ） （Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ヘキサン酸
標記化合物を（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９８．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（｛（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ヘキサノイルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ヘキサン酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ （ＥＩ）８１６．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） Ｎ−｛（Ｓ）−５−アミノ−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ペンチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド 二トリフルオロ酢酸
標記化合物を４−（｛（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ヘキサノイルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例３／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９４．２（ＭＨ＋）。
実施例８６
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド 三トリフルオロ酢酸
ａ） １−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）と１−アミノ−シクロプロパン−カルボン酸メチル塩酸（Ｓｉｇｍａ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４６７．１（ＭＨ＋）。
ｂ） １−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
標記化合物を１−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５３．１（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［（｛１−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を１−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） ４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド 三トリフルオロ酢酸
標記化合物を４−［（｛１−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例３／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４９．２（ＭＨ＋）。
実施例８７
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とアニリンから実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０２．１（ＭＨ＋）。
実施例８８
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５７８．２（ＭＨ＋）。
実施例８９
４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１０．２（ＭＨ＋）。
実施例９０
Ｎ−［（１Ｈ−インドール−６−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．２（ＭＨ＋）。
実施例９１
Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４２．２（ＭＨ＋）。
実施例９２
Ｎ−［（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミン（ＡＢＣＲ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８２．２（ＭＨ＋）。
実施例９３
Ｎ−［（４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２３．２（ＭＨ＋）。
実施例９４
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とベンゾチアゾール−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５９．２（ＭＨ＋）。
実施例９５
Ｎ−［（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５１７．２（ＭＨ＋）。
実施例９６
Ｎ−［（５−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と５−メチル−チアゾール−２−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２３．２（ＭＨ＋）。
実施例９７
Ｎ−［（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０６．１（ＭＨ＋）。
実施例９８
Ｎ−［（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とＮ−（５−メアミノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５６０．１（ＭＨ＋）。
実施例９９
Ｎ−［（１Ｈ−インドール−４−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と１Ｈ−インドール−４−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．１（ＭＨ＋）。
実施例１００
Ｎ−（ベンゾチアドール−６−イルカルバモイルメチル）−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とベンゾチアゾール−６−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５９．２（ＭＨ＋）。
実施例１０１
Ｎ−［（１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と１Ｈ−インドール−５−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．２（ＭＨ＋）。
実施例１０２
Ｎ−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）と３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２１．２（ＭＨ＋）。
実施例１０３
４−（２−フェニルアミノ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）− カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−（２−フェニルアミノ−フェニルスルファモイル）−安息香酸
標記化合物を２−アミノ−ジフェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３６９．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ４−（｛２−［４−（２−フェニルアミノ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を４−（２−フェニルアミノ−フェニルスルファモイル）−安息香酸と４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６２２．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（２−フェニルアミノ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（｛２−［４−（２−フェニルアミノ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−アセチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５２２．２（ＭＨ＋）。
実施例１０４
Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
ａ） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とＬ−セリンメチルエステル塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。
ｂ） （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
標記化合物を（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５７．３（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（｛（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６７５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド トリフルオロ酢酸
標記化合物を４−（｛（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例３／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５５３．２（ＭＨ＋）。
実施例１０５
（Ｓ）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ペンタンジオン酸 ５−アミド １−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド］塩酸
ａ） （Ｓ）−４−カルバモイル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル
標記化合物を４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−安息香酸（実施例５／ａ）とＬ−グルタミンメチルエステル塩酸（Ｓｅｎｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。
ｂ） （Ｓ）−４−カルバモイル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸
標記化合物を（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４９８．３（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−（｛（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ブチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標記化合物を（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸と４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７１６．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
ｄ） （Ｓ）−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ペンタンジオン酸 ５−アミド １−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミド］塩酸
標記化合物を４−（｛（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−ブチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例１／ｅに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５９４．５（ＭＨ＋）。
実施例１０６
Ｎ−シクロオクチルカルバモイルメチル−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド
標記化合物を［４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例４７／ｂ）とシクロオクチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３６．２（ＭＨ＋）。
実施例１０７
４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−ベンゾイルアミノ］−酢酸（実施例７７／ｃ）と４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．； １３ （２００３） ２１６７−２１７２］ から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４９．２（ＭＨ＋）。
実施例１０８
４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
ａ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を（２−アミノ−フェニル）−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９８０） ６７７−６８８］と４−クロロスルホニル−安息香酸から実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４５１（ＭＨ＋）。
ｂ） ｛４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステル
標記化合物を４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−安息香酸とグリシンエチルエステル塩酸から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５３６．１（ＭＨ＋）。
ｃ） ｛４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５０８（ＭＨ＋）。
ｄ） ４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸と４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｂｉｏｏｒｇ．． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．； １３ （２００３） ２１６７−２１７２．］から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６１８．４（ＭＨ＋）。
実施例１０９
トランス−４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例１０８／ｃ）とトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸（参考例４）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６８６．２（ＭＨ＋）。
実施例１１０
４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミド塩酸
標記化合物を｛４−［２−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸（実施例１０８／ｃ）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｋａ）から実施例３４に記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５８９．３（ＭＨ＋）。
実施例１１１
トランス−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
ａ） ２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
標記化合物を２−クロロ−４−フルオロ−フェノールから実施例１／ａに記載の方法によって調製した。
ｂ） ２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン
標記化合物を２−クロロ−４−フルオロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから実施例１／ｂに記載の方法によって調製した。
ｃ） ４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンから実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４２２．１（ＭＨ＋）。
ｄ） ｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステル
標記化合物を４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸とグリシンエチルエステル塩酸から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。
ｅ） ｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
標記化合物を｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４７９（ＭＨ＋）。
ｆ） トランス−４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸とトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸（参考例４）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）６５７．４（ＭＨ＋）。
実施例１１２
トランス−４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
ａ） ４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
標記化合物を４−ブロモ−２−クロロ−フェノールから実施例１／ａに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３２９．３（ＭＨ＋）。
ｂ） ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミン
標記化合物を４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼンから実施例１／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）３００．２（ＭＨ＋）。
ｃ） ４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸
標記化合物を２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミンから実施例１／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）４８３．４（ＭＨ＋）。
ｄ） ｛４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステル
標記化合物を４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−安息香酸とグリシンエチルエステル塩酸から実施例１／ｄに記載の方法によって調製した。
ｅ） ｛４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
標記化合物を｛４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸エチルエステルから実施例２／ｂに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）５４１．１（ＭＨ＋）。
ｆ） トランス−４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド
標記化合物を｛４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸とトランス−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸（参考例４）から実施例２／ｃに記載の方法によって調製した。ＭＳ（ＥＩ）７１９．４（ＭＨ＋）
実施例１１３
薬剤組成物の調製
ａ） 錠剤：
式（Ｉ）の活性成分０．０１−５０％、乳糖１５−５０％、ジャガイモ澱粉１５−５０％、ポリビニルピロリドン５−１５％、タルク１−５％、ステアリン酸マグネシウム０．０１−３％、コロイド状二酸化珪素１−３％およびウルトラアミロペクチン２−７％を混合し、ついで湿式造粒により顆粒化し加圧して錠剤とした。
ｂ） 糖衣錠、フィルムコート錠：
上記の方法によってつくった錠剤を腸溶または胃腸溶フィルム、あるいは砂糖またはタルクで被覆した。糖衣錠を蜜蝋およびカルナバ蝋で艶出しした。
ｃ） カプセル：
式（Ｉ）の活性成分０．０１−５０％、ラウリル硫酸ナトリウム１−５％、澱粉１５−５０％、乳糖１５−５０％、コロイド状二酸化珪素１−３％およびステアリン酸マグネシウム０．０１−３％を完全に混合し、ついで混合物を篩に通してハードゼラチンカプセルに充填した。
ｄ） 懸濁剤
成分：式（Ｉ）の活性成分０．０１−１５％、水酸化ナトリウム０．１−２％、クエン酸０．１−３％、ニパギン（メチル４−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム）０．０５−０．２％、ニパゾール０．００５−０．０２％、カルボポール（ポリアクリル酸）０．０１−０．５％、９６％エタノール０．１−５％、香味料０．１−１％、ソルビトール（７０％水溶液）２０−７０％および蒸留水３０−５０％。
２０ｍＬ蒸留水中ニパゲンとクエン酸の溶液に、カルボポールを少量ずつ激しく攪拌しながら加え、溶液を１０−１２時間静置した。ついで蒸留水１ｍＬ中の水酸化ナトリウム、ソルビトール水溶液および最後にラズベリー風味のエタノール液を攪拌しながら加えた。この担体に活性成分を少量ずつ加え浸漬ホモジナイザーで懸濁した。最後に懸濁液を蒸留水で望ましい最終容積に満たし、懸濁シロップをコロイド粉砕装置に通した。
ｅ） 坐薬
各坐薬に対して式（Ｉ）の活性成分０．０１−１５％および乳糖１−２０％を完全に混合し、ついで５０−９５％のアデプス プロ サポジトリー（例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ ４）を融解、３５℃に冷却し、その中に活性成分と乳糖の混合物をホモジナイザーで混合した。得られた混合物を冷却した型で成型した。
ｆ） 凍結乾燥粉末アンプル組成物
注射用に２回蒸留した水でマンニトールまたは乳糖の５％溶液をつくり、溶液を無菌溶液を得るために濾過した。式（Ｉ）の化合物の０．０１−５％溶液もまた注射用に２回蒸留した水でつくり、この溶液を無菌溶液を得るために濾過した。これら２つの溶液を無菌条件下で混合し、１ｍｌずつアンプルに詰め、アンプルの内容物を凍結乾燥し、窒素下でアンプルを封じた。アンプルの内容物は投与前に滅菌水または０．９％（生理的）滅菌食塩水に溶解した。

Claims (11)

  1. 新規ブラジキニンＢ１受容体拮抗剤である式（Ｉ）のフェニルスルファモイルベンズアミド誘導体で、
    Figure 2010507643
     Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である
    Ｒ２は（１）水素原子、（２）Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基、（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（５）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＨ２、（６）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｃ、（７）１つまたはそれ以上の水酸基あるいはハロゲン原子で任意に置換されたベンジル、から選ばれる、あるいは
    Ｒ１、Ｒ２およびそれらがともに付く炭素原子が３−７員環シクロアルキルを形成する
    Ｒ３は（１）水素原子、（２）アミノ、ヒドロキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ２，から独立に選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ８直鎖または分岐アルキル基、である
    Ｒ４は（１）水素原子、（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ基、（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｐ基である
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノまたは１つまたはそれ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）＝ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメトキシまたは水酸基である
    Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である
    Ｚは（１）一重結合、（２）酸素原子、（３）ＣＨ２基、（４）ＣＯ基、（５）ＮＲｃ基、（６）Ｓ原子、（７）ＳＯ２基から選ばれる、
    ｎは１から６の整数
    ｍは０から６の整数
    Ｘは（１）一重結合、（２）酸素原子、（３）−ＣＯ−ＮＲｃ基、（４）ＣＯまたはＳＯ２基から選ばれる
    Ｐは（１）１つまたはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｃＲｃ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、アミノ、［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ―Ｃ（＝ＮＨ）＝ＮＨ２基で任意に置換されたフェニル基； （２）Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる１−３個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の４−７員環で、前記の環は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ピリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピリジン−２−イル基で任意に置換される； （３）Ｏ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる１−３個のへテロ原子を含む飽和、部分不飽和または芳香族の８−１０員２環システムで、前記の環システムは１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｃ、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される； （４）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａＲｂ基で任意に置換されたＣ５−Ｃ８シクロアルキル基、から選ばれる
    ＲａおよびＲｂは（１）水素原子、（２）直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル基、（３）Ｒａ、Ｒｂおよびそれらの両方がともに付く窒素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ２およびＮから選ばれる０−３個のヘテロ原子（ＲａおよびＲｂが付く窒素原子に加えて）を含む飽和、部分不飽和または芳香族４−７員環をつくり、前記の環は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、オキソ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換される
    Ｒｃは水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基
    ことを特徴とするフェニルスルファモイルベンズアミド誘導体およびその光学異性体またはラセミ体および／または塩および／または水和物および／または溶媒和物。
  2. 化合物が４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ピペリジン−１−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド トリフルオロ酢酸、４−［２−（４−−ブロモ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド モノトリフルオロ酢酸、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛２−フェニル−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド塩酸、４−（５−フルオロ−２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド塩酸、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸、Ｎ−｛［（１−カルバミミドイル−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル｝−メチル｝−４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−ベンズアミド塩酸、４−［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（２−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、Ｎ−［（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド塩酸、４−（２−ベンゾイル−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド酢酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［３（−イミダゾール−１−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−グアニジノメチル−ベンジルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−｛［メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド、Ｎ−［（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド、Ｎ−［（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド、トランス−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシル−カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド、Ｎ−［（３−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド、Ｎ−｛［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−ピぺリジン−４−イル−ブチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（３−ピペリジン−４−イル−プロピルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド塩酸、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルスルファモイル］−Ｎ−［（４−ピペリジン−１−イル−ブチルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド、４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルカルバモイルメチル）−ベンズアミド塩酸、４−（２−フェニルアミノ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）− カルバモイル］−メチル｝−ベンズアミド塩酸またはＮ−［（４−シアノメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−４−（２−フェノキシ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミドのグループから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスで、
    方法ａ）
    式（ＩＩ）のアミン誘導体
    Figure 2010507643
     −ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７の意味は上記の式（Ｉ）と同様である−を式（ＩＩＩ）の塩化スルホニルと反応し
    Figure 2010507643
     ついでそのようにして得られた式（ＩＶ）のフェニルスルファモイル安息香酸誘導体
    Figure 2010507643
     −ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７の意味は上で定義した通りである−を式（Ｖ）のアミノ酸
    Figure 2010507643
     −ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８の意味は上で定義した通りある−と反応し式（Ｉ）のフェニルスルファモイルベンズアミド誘導体またはその光学異性体またはラセミ体および／または薬学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物を得る。
    方法ｂ）
    式（ＩＶ）のフェニルスルファモイル安息香酸誘導体−方法ａ）に記載した方法によって得られる−を式（ＶＩ）のアミノ酸誘導体
    Figure 2010507643
     −ここでＲ１、Ｒ２およびＲ８ の意味は上で定義した通りであり、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基である−と反応し、そのようにして得られた式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 2010507643
     −ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲの意味は上で定義した通りである−を式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸誘導体を与えるように加水分解し
    Figure 2010507643
     −ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の意味は上で定義した通りである−最後に後者を式（ＩＸ）のアミン誘導体
    Figure 2010507643
     −ここでＲ３およびＲ４の意味は上で定義した通りである−と反応し式（Ｉ）のフェニルスルファモイルベンズアミドまたはその光学異性体またはラセミ体および／または薬学的に許容される塩および／または水和物および／または溶媒和物を得るためのプロセス。
  4. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスで、式（Ｉ）の化合物を新しい置換基の導入および／または存在する置換基の修飾または除去、および／または塩形成および／または塩からの化合物の遊離によって別の式（Ｉ）の化合物に変換することからなるプロセス。
  5. ４−［（２−アミノ−アセチルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたは４−［２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのグループから選ばれる式（Ｖ）の化合物。
  6. トランス−４−「（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−シクロヘキシルアミン二塩酸、４−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−（３−アミノ−プロピル）− ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−（４−アミノメチル−ベンジル）−グアニジン二塩酸または２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミンのグループから選ばれる式（ＩＸ）の化合物。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または薬学的に許容される塩または水和物または溶媒和物の治療上有効な量と１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤からなる薬剤組成物。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または薬学的に許容される塩または水和物または溶媒和物のブラジキン受容体の阻害を必要とする状態の予防および／または治療のための医薬製造への利用。
  9. ブラジキン受容体がブラジキニンＢ１受容体であることを特徴とする請求項８に記載の利用。
  10. ブラジキニン受容体の阻害を必要とする状態の治療および／または予防の方法で、それを必要とする患者に請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその光学異性体またはラセミ体または薬学的に許容される塩または水和物または溶媒和物の有効量を投与することからなる方法。
  11. ブラジキン受容体がブラジキニンＢ１受容体であることを特徴とする請求項１０に記載の治療および／または予防の方法。
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