JPH10506922A - ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 - Google Patents

２−ウレイド−ベンズアミド誘導体

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JPH10506922A
JPH10506922A JP8533007A JP53300796A JPH10506922A JP H10506922 A JPH10506922 A JP H10506922A JP 8533007 A JP8533007 A JP 8533007A JP 53300796 A JP53300796 A JP 53300796A JP H10506922 A JPH10506922 A JP H10506922A
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diphenylmethylpiperidin
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宏高 河西
永利 我妻
ビネ ジャン
ギュフロワ クリスチャン
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グレラン製薬株式会社
ラボラトワール フルニエ エス・セー・アー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（１）を有する２−ウレイド−ベンズアミド誘導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付加塩 〔式中R1は、H、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はジアルキルアミノ基で、R2は、H、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルメトキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又は基（II）（式中、ｊ、R3及びR4は、明細書に記載の通りのもの）で、Xは、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルメチル基、アルコキシアルキル基又は基（III）（式中、k、R5及びR6は、明細書に記載の通りのもの）で、Yは、H又はアルキル基で、Zは、基（IV）、基（Ｖ）又は基（VI）（式中、mは０〜４の整数で、基（VII）、A1、A2、R7及びR8は、明細書に記載の通りのもの）であるか、あるいは−NYZは、一緒になり、環を形成していることができる〕に関する。本化合物はＡＣＡＴ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 技術分野 本発明は、優れたアシル コエンザイム Ａ：コレステロール アシルトラン スフェラーゼ（ＡＣＡＴ； ＥＣ２．３．１．２６）阻害活性を有する新規な２ −ウレイド−ベンズアミド誘導体化合物、該化合物を含有する医薬組成物及びア テローム性動脈硬化症を含めた病気の治療又は予防のためのその用途に関する。 背景技術 アテローム性動脈硬化症に起因しての心筋梗塞や脳梗塞のような虚血性循環器 系疾患や病気は、人間の死亡の主要原因の一つである。長年の間各種の分野でア テローム性動脈硬化症についての研究が行われている。 最近、細胞内コレステロールのエステル化が、酵素：アシル ＣｏＡ：コレス テロール アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）により効率的に触媒されてい ることが発見され、そして該酵素はその後、例えば肝臓、腸、副腎、マクロファ ージなどの種々の組織や細胞中に見出された。ＡＣＡＴはすべての組織中に存在 し得ると言われている〔ザ・エンザイムズ（Ｔｈｅ Ｅｎｚｙｍｅｓ），１６， ５２３−５３９（１９８３）〕。 腸においては、ＡＣＡＴはコレステロールの胃腸での吸収に重要な役割を果た している。腸粘膜細胞において、食物や生合成に由来する食物中のコレステロー ルや胆汁コレステロールはＡＣＡＴの働きでエステル化されねばならず、その後 それはカイロミクロン（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎ）粒に取り込まれることができ 、次に該カイロミクロン粒は血流に放出される〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ ｅｓｔ．，９，５５（１９７１）〕。かくして腸粘膜中のＡＣＡＴを阻害すると 、腸でのコレステロールの吸収を遮断し、それは血中コレステロール量を低下せ しめることになると考えられる。しかしながら、そういった腸のＡＣＡＴ阻害剤 は、内因性コレステロール合成の好ましくない増加を来たしたり、コレステロー ル吸収において何らの機能過敏性を持たない患者にはそうしたＡＣＡＴ阻害剤は 有効ではないという可能性があり得るのである。 肝臓、特には人間の肝臓においてはＡＣＡＴの役割はあまり良く分かっていな いけれども、該ＡＣＡＴはＶＬＤＬの合成及び分泌並びにコレステロールの胆管 分泌をコントロールする〔Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，２６，６４７（１９８５ ）〕のに参加しているようであるし、肝のＡＣＡＴを阻害すると血液中の脂肪レ ベルが低下することになるようである。 コレステロールエステル類はアテローム性動脈硬化症の病変部の主要成分の一 つであり、また動脈壁細胞中でコレステロールの主要な貯蔵形態の一つである。 コレステロールエステル類の蓄積はマクロファージ中のＡＣＡＴによって触媒さ れる形成細胞（ｆｏｒｍ ｃｅｌｌ）の形成にリンクされている。かくして、マ クロファージのＡＣＡＴを阻害すると、腸のＡＣＡＴを阻害する場合のような好 ましくない作用効果を生ずることなく形成細胞の形成を減らしてアテローム性動 脈硬化症の病変部位が形成されていくのを直接的に防止することができる。 次に従来技術について具体的に説明する。 下記に示すようにＡＣＡＴ阻害活性を持つフェニルウレア誘導体が開示されて いる。 （ａ）米国特許明細書第４，６２３，６６２号（１９８６年）は、置換ウレア及 びチオウレア化合物、例えば を開示している。 （ｂ）欧州特許出願公開明細書第４７７，７７８号（１９９２年）及びＪ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，Ｎｏ．１１，１６４１−１６５３（１９９３）は、ベン ゼン誘導体、ピリジン誘導体又はピリミジン誘導体、例えば を開示している。 （ｃ）欧州特許出願公開明細書第３７０，７４０号（１９９０年）は、ＡＣＡＴ の阻害剤としてジアリール化合物、例えば を開示している。 （ｄ）米国特許明細書第５，１１６，８４８号（１９９２年）は、Ｎ−フェニル アルキル（チオ）ウレア誘導体、例えば を開示している。 （ｅ）数多くのウレア化合物がその他の文献に記載されている。例えば、欧州特 許出願公開明細書第３３５，３７５号（１９８９年）、同第４０５，２３３号（ １９９１年）、同第４４７，１１６号（１９９１年）並びに米国特許明細書第４ ，９２３，８９６号（１９９０年）、同第５，０１５，６４４号（１９９１年） 及び同第５，１０６，８７３号（１９９２年）。 一方、他の医薬としての活性あるいは農薬としての活性、例えば血糖低下作用 、５−ＨＴ Ｍ−レセプター アンタゴニスト活性及び除草作用を持つフェニル ウレア誘導体は、特開昭５９−１８１，２５７号（１９８４年）〔Ｃｈｅｍ．Ａ ｂｓｔ．，１０２，Ｎｏ．７８７３５（１９８５）〕、欧州特許出願公開明細書 第２３５，８７８号（１９８７年）及び米国特許明細書第３，８１２，１６８号 （１９７４年）にそれぞれ開示されている。更にフェニルウレア誘導体の有機反 応については文献、例えばＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６６，Ｎｏ．１２ ，１１３３−１１３９（１９８７）及びＭｈ．Ｃｈｅｍ．，９８，Ｎｏ．３，６ ３３−６４２（１９６７）に開示されている。 しかしながら、本発明の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体について及びアテ ローム性動脈硬化症の治療にＡＣＡＴ阻害剤としてその化合物を用いることにつ いては何ら公知文献はない。 発明の開示 本発明者等はアミド窒素原子及びウレア（ウレイド）窒素原子の両方に置換基 を持つ数多くの新規２−ウレイド−ベンズアミド化合物を合成し、それらの活性 につき広範な研究を行った。その結果本発明の化合物が優れたＡＣＡＴ阻害活性 を有することそしてアテローム性動脈硬化症やそれに関連した病気のための医薬 として有用であると期待し得ることを見出した。 本発明は、 （ｉ）優れたＡＣＡＴ阻害活性を有する、新規な一般式（１） 〔（式中Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）ア ルコキシ基又は（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミノ基で、 Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基 、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメトキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル基、（Ｃ1−Ｃ4） アルキルスルホニル基又は （式中、ｊは、０〜２の整数で、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1− Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホ ニル基又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基であるか、あるいはＮＲ3Ｒ4は 、一緒になり、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環又 はピラゾール環を形成することができる）で、 Ｘは、（Ｃ3−Ｃ15）アルキル基、（Ｃ3−6）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6） シクロアルキルメチル基、ω−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル 基又は （式中、ｋは１〜４の整数で、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル基又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基である）で、 Ｙは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で、 Ｚは、 （式中、ｍは０〜４の整数で、 は、ピロリジニル環又はピペリジル環で、Ａ1は、フェニル基、ベンジル基、ジ フェニルメチル基、ピリジル基、ジベンズオキセピニル基、フェノキシカルボニ ル基又はビフェニルメチル基で、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 （Ｃ1−Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ メチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基を 任意に有していてよく、 Ａ2は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ジベンズオキセピニル 基又はフェノキシカルボニル基で、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基 、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ シメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基 を任意に有していてよく、そしてＲ7は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で且つ Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であるか、あるいはＣＲ7Ｒ8は、一緒になり、 シクロペンチル環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を形成していること ができるか、又は ＮＹＺは、一緒になり、式 （式中、ｎは１〜３の整数で、Ｂはフェニル基、ジフェニルメチル基又はジベン ゾシクロペプテニル基で、これらの基はハロゲン原子及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ シ基からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよい）を形成することが 出来る〕 の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付 加塩を提供すること、 （ｉｉ）一般式（１）の化合物のいずれかを少なくとも含有するＡＣＡＴ阻害剤 組成物、あるいはＡＣＡＴ阻害剤としてのその一般式（１）の化合物の用途、そ して （ｉｉｉ）一般式（１）の化合物の製造方法を提供する。 発明を実施するための最良の形態 本発明は一般式（１）の化合物に関する。上記一般式（１）において、用語「 ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）などをいい、用語 「アルキル基」、「アルコキシ基」及び「アルカノイル基」とは、それぞれ直鎖 又は分岐鎖アルキル基、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基及び直鎖又は分岐鎖アルカ ノイル基をいう。例えば、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基としては、メチル基、エチル 基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、 ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル チオ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニ ル基及び上記（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル基としては、それぞれ上記（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル基で置換されたチオ基、上記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換さ れたスルフィニル基、上記（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されたスルホニル基及 び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されたカルボニル基が挙げられ；（Ｃ1−Ｃ4） アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ ポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅ ｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられ；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ シカルボニル基としては、上記（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基で置換されたカルボニ ル基が挙げられ；（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオ ニル基、ｎ−ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基などが挙げられる。Ｃ4よりも大 きなアルキル基、例えば（Ｃ5−Ｃ15）アルキル基としては、ペンチル基（Ｃ5） 、ヘキシル基（Ｃ6）、ヘプチル基（Ｃ7）、オクチル基（Ｃ8）、ノニル基（Ｃ9 ）、デシル基（Ｃ10）、ウンデシル基（Ｃ11）、ドデシル基（Ｃ12）、トリデシ ル基（Ｃ13）、テトラデシル基（Ｃ14）、ペンタデシル基（Ｃ15）、あるいはそ れらの分岐鎖形態の基などが挙げられる。 さらに、上記一般式（１）において、用語「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基」 としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ シル基などが挙げられる。 上記したように、Ａ1は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ピ リジル基、ジベンズオキセピニル基、フェノキシカルボニル基、又はビフェニル メチル基で、それらの基は１個あるいは複数個（例えば、２〜３個）の置換基（ 好ましくは１個の置換基）、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ1−Ｃ7）ア ルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシメチル基、フェ ニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基で任意に置換され ていてよい。同様にＡ2は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ジ ベンズオキセピニル基、又はフェノキシカルボニル基で、それらの基は１個ある いは複数個（例えば、２〜３個）の置換基（好ましくは１個の置換基）、例えば 、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ 基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基から なる群から選ばれた置換基で任意に置換されていてよい。 本発明の一般式（１）の化合物のＡＣＡＴ阻害活性のような点で好適なものと しては、一つ以上の次のような特徴； （ａ）Ｒ1が、Ｈで、そしてＲ2が、Ｈ、ジ−置換アミノ基又はモルホリノ基； （ｂ）Ｘが、（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、より好ましくは（Ｃ3−Ｃ8）アルキル 基；及び／又は （ｃ）Ｙが、Ｈで、そしてＺが、（Ｎ−アラルキル）アミノアルキル基、例えば アミドの窒素原子とピペリジル環との間に介在アルキレン鎖を有していてもよい し、あるいはそのようなアルキレン鎖を持っていなくてもよい（Ｎ−ジフェニル メチル）ピペリジル基など；又はＹとＺとはそれらの結合しているＮ原子と一緒 になって結合して、環、例えば（Ｎ−ジフェニルメチル）ピペラジン環を形成し ている、 をもつものが挙げられる。 好ましい本発明の一般式（１）の化合物として、具体的には次のような化合物 が挙げられる。 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピ ペリジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジ フェニルプロピル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニル メチルホモピペラジン、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジ ン、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１ １−イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド ）ベンズアミド、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニル メチルピペラジン、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレ イド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ アミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１− ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１− ビス（４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（ ２−ビフェニルメチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、 ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−（モルホリン−４−イ ル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イ ル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、及び ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 上記一般式（１）で表される化合物は、その医薬として許容し得る酸付加塩の 形態のものであってよく、そうしたものも本発明の範囲に含められうることがで きる。このような塩の好ましい例としては、無機酸との非毒性の塩あるいは有機 酸との非毒性の塩が挙げられ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、 乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、メタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ られる。該塩の製造は、塩形成法として良く知られた方法に従い行うことができ る。 本発明は上記した化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳 動物の動脈壁のコレステロール含有量を減少せしめる方法又はそのための用途； そして上記した化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物 のアテローム性動脈硬化症あるいはそれに関連した疾患や病気の治療方法又はそ のための用途にも関する。 本発明の化合物（１）は、下記試験例に示すように毒性が低く、優れたＡＣＡ Ｔ阻害活性を有している。ＡＣＡＴはコレステロールを高級脂肪酸でエステル化 する反応を触媒するもので、コレステロールの吸収やコレステロールエステル類 の細胞内での蓄積に重要な役割を果たしている。ＡＣＡＴ阻害剤は食事中のコレ ステロールが吸収されるのを減少したり、動脈の血管壁における細胞内コレステ ロールエステルの蓄積を減少せしめることができることから、血中のコレステロ ール量を低下せしめてアテローム性動脈硬化症病変部の形成を阻止することがで きる。従って、本発明の化合物（１）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、 ウサギ、犬、サル、ヒトなど）における、過コレステロール症、アテローム性動 脈硬化症、これらに起因する病気（例えば、虚血性心疾患、例えば心筋梗塞、脳 血管の病気、例えば脳梗塞、脳卒中など）のための安全な予防薬又は安全な治療 薬として有用である。 本発明は、さらに上記した化合物の抗アテローム性動脈硬化症に有効な量を含 有する医薬組成物にも関する。上記した疾患や病気の治療や予防の用途のために は、本発明の式（１）の化合物は好適には医薬として許容し得る適当な担体、賦 形剤又は希釈剤と一緒にされて医薬製剤、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル 剤、注射可能な溶液剤などにすることができ、それらは良く知られた製剤技術に より製造されることができ、経口的にあるいは非経口的のいずれの方法によって も投与されることができる。 コレステロールの吸収あるいはコレステロールの蓄積を阻害する目的には、経 口的に投与することが好ましい。所望の生物学的作用効果を得るのに必要な本発 明の式（１）の化合物の量としては、もちろんその化合物（１）の種類にもよる が、投与方法、患者などの症状や年齢、そしてその他の因子などにより決められ る。一般的には一日の投与量は体重ｋｇ当たり約１０μｇ〜１００ｍｇ、代表的 には５０μｇ〜５０ｍｇの範囲にあることが期待され、そうした一日の投与量の ものは好ましくは一回投与形態として、あるいは２〜３回に分けて投与する形態 のものとして投与されることができる。 本発明は、さらに上記したような化合物を製造する方法にも関する。化合物（１）の製造方法 本発明に従えば、本発明の化合物は幾つかの方法で製造することができる。 Ａ．２−ウレイド−ベンズアミド類の合成：一般式（１）の２−ウレイド−ベン ズアミド誘導体は、例えば〔製造法Ｉ〕で示されるような次の方法で製造するこ とができる： 〔製造法Ｉ〕 （上式中の各記号は上記定義したようなもので、フェニル環及びピリジル環は上 記定義したように任意に置換されていてよい。） Ａ１）２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）とギ酸エステルハライド、例え ばフェニルクロロホルメート（３）などとの反応は、一般的には塩基の存在下に 溶媒中で行うことができる。適した塩基の例としては、有機塩基、例えばピリジ ン、トリエチルアミン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエ チルアニリンなど、無機塩基、例えば炭酸カリウムなどが挙げられる。適した溶 媒としては、反応に対し不活性なものであれば使用可能で、例えばベンゼン、ト ルエン、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。該反応は一般的には −２０℃〜使用した溶媒の沸点までの適切な温度で行われる。こうして得られた ２−フェノキシカルボニルアミノ−ベンズアミド化合物（４）は、アミン化合物 （５）と反応せしめられ、２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）にされる。 該反応は一般的には適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジ クロロメタンなどの中で行われる。アミン化合物（５）は、知られた方法、例え ばＣ．Ａ．Ｂｕｅｃｈｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｒｇａ ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３９４−４５９（１９７７）に記載の方法あるい はその改変法などにより製造することができる。 Ａ２）別の方法としては、２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）は、２− アミノ−ベンズアミド化合物（２）とイソシアネート化合物（６）とを反応させ ることにより製造できる。この反応は溶媒なしであるいは不活性溶媒、例えば酢 酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリ ル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で行われる。 反応温度は一般的には室温から使用された溶媒の還流温度である。溶媒なしでの 反応では、該反応は２−アミノベンズアミド化合物（２）とイソシアネート化合 物（６）とを９０−２５０℃で直接加熱することにより行うことができる。イソ シアネート化合物（６）は相当するカルボン酸とアジド化合物、例えばジフェニ ルホスホリルアジドなどとを第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン 、ピコリンなどの存在下に適当な溶媒、例えばアセトニトリル、クロロホルムな どの中で反応させることにより得られる。 Ａ３）さらに２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）は、ベンズオキサジン 化合物（７）とアミン化合物（８）とを適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン 、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルムなどの中で反 応させて製造することができる。該温度は一般的には室温から使用した溶媒の沸 点までである。ベンズオキサジン化合物（７）は公知の方法〔例えば、Ｊ．Ｈｅ ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９，２６７（１９８２）、欧州 特許出願公開明細書第１４７，２１１号（１９８５）など〕あるいはその改変法 により得ることができる。アミン化合物（８）は市販されて入手可能なものある いは公知の方法、例えば米国特許明細書第４，２６７，３１８号に記載されたよ うな方法あるいはその改変法により容易に製造することができるものである。 Ｂ．２−ウレイド−ベンズアミド類の変換：上記方法Ａ１）、Ａ２）及びＡ３ ）で製造された式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体のうちのある種の 化合物は、さらに別の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体に変換することができ る。例えば式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）及び（１ｄ）で示されるような化合 物は、〔製造法Ｉ〕で示されるような、そして以下説明する方法で目的とする式 （１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）又は（１ｉ）の２−ウレイド−ベンズ アミド誘導体に変えることができる。 Ｂ１）Ｎ−ピリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ａ）は還元して 相当するＮ−ピペリジル化合物に変え、次にジフェニルメチルハロゲン化物、例 えばブロモジフェニルメタンなどと、塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下に 溶媒、例えばジメチルスルホキシドなどの中で反応させて、Ｎ−（Ｎ−ジフェニ ルメチル）ピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｅ）にすること ができる。還元反応は適当な触媒、例えば白金、酸化白金などを用い、２０〜１ ００ｐｓｉの適当な圧力の水素雰囲気下の接触還元法を溶媒、例えば酢酸中で行 って遂行することができる。 Ｂ２）５−アミノ−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｆ）は、５−ニト ロ−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｂ）を還元することにより製造され 得る。その反応は、適当な触媒を使用して接触還元法で行うことができるし、あ るいは還元剤の存在下に行うこともできる。そうした触媒としては、例えば炭素 に担持させたパラジウム、炭素に担持させた白金、ラネーニッケルなどが挙げら れ得る。上記還元剤の例としては、酸、例えば塩酸、酢酸、硫酸水溶液などの中 での金属（例えば亜鉛、鉄、錫など）が挙げられる。 接触還元反応は一般的には常圧〜５ｋｇ／ｃｍ2の適当な圧力の水素雰囲気下 で溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチルなどの中で室温〜１ ００℃の適当な温度のもとで行われる。還元剤を用いた反応は、一般的には例え ばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，６８４（１９６６）に記載されたような公知 の方法と同様な方法で行うことができる。 Ｂ３）別の方法としては、こうして得られた５−アミノ−２−ウレイド−ベン ズアミド化合物（１ｆ）は、式（１ｇ）の５−Ｎ−アシル化された化合物、５− Ｎ−スルホニル化された化合物、又は５−Ｎ−カルバモイル化された化合物に変 換され得る。該化合物（１ｆ）は、酸無水物、例えば酢酸無水物などでもってあ るいは酸塩化物、例えばアセチルクロライドなどでもって、適当な塩基存在下溶 媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの中でアシル化されることができ る。該塩基としては、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ− ジエチルアニリンなどが挙げられる。反応温度は一般的には０℃〜使用した溶媒 の沸点である。 化合物（１ｆ）をスルホニル化するには、酸無水物や酸塩化物の代わりにアル キルスルホニルクロライド、例えばメタンスルホニルクロライドなどを用いて上 記アシル化法と同様な方法で行うことができる。 化合物（１ｆ）は製造法Ａ２）と同様にして相当するイソシアネートを反応さ せることにより、２，５−ジウレイド−ベンズアミド化合物に変換することがで きる。 Ｂ４）２−（Ｎ’−アルキルアミノアルキルウレイド）−ベンズアミド化合物 （１ｈ）は、２−（Ｎ’−アミノアルキルウレイド）−ベンズアミド化合物（１ ｃ）を相当するカルボニル化合物と反応させ、還元アルキル化反応させて製造す ることができる。該反応は、還元剤、例えばナトリウムシアノホウ素水素化物、 ナトリウムホウ素水素化物、リチウムシアノホウ素水素化物などを用い、適当な 溶媒、例えばメタノール、エタノール、エチルエーテルなどの中で−２０℃〜使 用溶媒の沸点の適当な温度のもとで行うことができる。 Ｂ５）Ｎ−ベンジルピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｄ） のベンジル基は還元して除去することができ、得られたＮ−ピペリジル−２−ウ レイド−ベンズアミド化合物は相当するホルミルピリジン化合物と還元剤、例え ばナトリウムシアノホウ素水素化物などの存在下反応せしめられ、Ｎ−ピリジル メチルピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｉ）とすることがで きる。化合物（１ｄ）の還元は一般的には適当な触媒、例えば炭素に担持させた パラジウムなどのもとでの水素化により実施できる。 Ｃ．中間体の製造：２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）を製造するため の出発化合物として重要な２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）は、例えば〔 製造法ＩＩ〕で示される次のような方法で合成することができる。 〔製造法ＩＩ〕 Ｃ１）２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）は、イサト酸無水物化合物（９ ）とアミン化合物（８）とを溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの 中で室温〜使用した溶媒の沸点の適当な温度のもとで反応させて製造することが できる。 Ｃ２）２−ニトロ安息香酸化合物（１０）とアミン化合物（８）との縮合反応 は、縮合剤存在下に不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラ ヒドロフランなどの中、０℃〜室温の適当な温度のもとで行うことができる。該 縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１−カルボニル−ジ イミダゾールなどが使用できる。こうして得られた２−ニトロベンズアミド化合 物（１１）は還元剤と反応せしめられ、２−アミノ−ベンズアミド化合物（２） にされる。この還元的な反応は、本質的には上記製造法Ｂ２）と同様にして行う ことができる。 Ｃ３）２−ニトロ安息香酸化合物（１２）とアミン化合物（８）との縮合は、 製造法Ｃ２）と同様の方法で縮合剤の存在下に行うか、あるいはチオニルクロラ イドを用いて該化合物（１２）を酸塩化物に変換した後アミン化合物（８）を反 応させることにより行うことができる。こうして得られた２−ニトロベンズアミ ド化合物（１３）の５位のフッ素置換基は、Ｒ2Ｈ（例えば、モノメチルアミン 、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチル アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラゾール、イミダゾールなど ）あるいはＲ2金属塩（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドなど）と、不活性溶媒 、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど の中で、封管を用いるかあるいは封管を用いることなしに、適当な温度（常温か ら還流下の温度）で反応させることによりその他の置換基に置き換えることがで きる。このようにして得られた２−ニトロベンズアミド化合物（１１）は、製造 法Ｂ２）と同様にして還元剤と反応させ、アミノ−ベンズアミド化合物（２）に することができる。 このようにして製造された所望の化合物（１）は、それ自体公知の分離精製法 （例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を用いて 精製あるいは回収されることができる。 実施例 〔活性〕 次に示す薬理試験の結果から、本発明の式（１）の２−ウレイド−ベンズアミ ド誘導体は非常に有用性が高いことが分かる。 １．アシル−ＣｏＡ：コレステロール アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ） 阻害活性 〔試験法〕 （１）Ｈｅｐ Ｇ２ミクロソームを用いたイン・ビトロ試験 Ｓａｎｄｒａの方法〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ，２７，８７５（１９８６）〕に従って、ヒト由来ヘパトームＨｅｐ Ｇ２細胞 のミクロソームからＡＣＡＴの酵素画分を調製した。 ０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に２００μｇ（蛋白質）／２０μｌの 濃度となるようミクロソームを懸濁し、その懸濁物に牛血清アルブミン（ＢＳＡ ）を含有する０．１Ｍリン酸塩緩衝液にそれぞれ溶解した試験化合物１０μｌを 添加した後、３７℃で５分間プレインキュベーションした。 次にそのＢＳＡを含有するリン酸塩緩衝液２０μｌに溶解した〔14Ｃ〕標識オ レオイル−ＣｏＡ ５ｎｍｏｌｅを加えて反応を開始せしめ、１０分後２０μｌ の２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を止めた。薄層クロマトグラフィーによって生成し た〔14Ｃ〕コレステロールオレエートを分離し、液体シンチュレーションカウン ターでもってその放射能を測定した。 試験化合物のＡＣＡＴ阻害活性をＩＣ50値として示した。 （２）ＴＨＰ−１インタクト細胞を用いてのイン・ビトロ試験 ２ｍｌの培地を入れたウェル中に約２×１０6個のヒト白血病細胞セルライン 、ＴＨＰ−１を播き、ホルボールエステルによりマクロファージ様細胞に分化さ せた。次にリン酸塩緩衝化食塩溶液（ＰＢＳ）で細胞を洗い、その培地を１０％ のリポ蛋白質欠乏血漿を補った新鮮培地でもって置き換えた。ジメチルスルホキ シド中にそれぞれ溶解した試験化合物及びヒト低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）を含 有する蛋白質１００μｇを加えた後、１０ｎｍｏｌｅの〔14Ｃ〕標識オレイン酸 及びＰＢＳ溶液中のＢＳＡとコンプレックス化した１０ｎｍｏｌｅのオレイン酸 を加えて反応を開始せしめた。２２時間後培地を取り除いて反応を止め、細胞懸 濁液にＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１）を添加して脂質を抽出した。薄層クロマ トグラフィーによって生成した細胞内〔14Ｃ〕コレステロール・オレエートを分 離し、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。 試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をＩＣ50値として示した。 （３）マウスの腹腔のマクロファージを用いてのイン・ビボ試験 雄のマウスに１６日間試験化合物を含有する標準的な粉末状飼料を給餌した。 この食事を１４日間及び１５日間与えた後、ＬＤＬレセプター欠乏ＫＨＣラビッ トから調製したアグリゲート化したＬＤＬ（４ｍｇのコレステロールを含有）あ るいは該アグリゲート化したＬＤＬ（０．５ｍｇのコレステロールを含有）と共 に〔14Ｃ〕オレイン酸をそれぞれ動物の腹腔に注射した。この処置をした後１６ 日して、ＰＢＳ液でもって腹腔内を洗浄して腹腔のマクロファージを取り出し、 その細胞懸濁物中にＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（２：１）を加えて、脂質を抽出した 。生成した〔14Ｃ〕コレステロール・オレエートを薄層クロマトグラフィーによ り分離し、放射能を測定した。 試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をコントロール群に対する阻害％として示 した。 （４）ＴＨＰ−１ ミクロソームを用いてのイン・ビトロ試験 上記の方法（１）で記載したようにして、ヒト白血病ＴＨＰ−１細胞のミクロ ソームから酵素ＡＣＡＴの画分を調製した。 ０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に２００μｇ蛋白質／２０μｌの濃 度となるようミクロソームを懸濁し、その懸濁物をＢＳＡを含有する０．１Ｍリ ン酸塩緩衝溶液にそれぞれ溶解した試験化合物１０μｌを加えた後、３７℃で５ 分間プレインキュベーション処理した。次にＢＳＡを含有する該リン酸塩緩衝溶 液２０μｌに溶解した〔14Ｃ〕標識オレオイル−ＣｏＡの５ｎｍｏｌを加えて反 応を開始せしめ、１０分後に２０μｌの２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を止めた。生 成した〔14Ｃ〕コレステロール・オレエートを薄層クロマトグラフィーで分離し 、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。 試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をＩＣ50値として示した。 （５）ＡＣＡＴ阻害剤の「ｅｘ ｖｉｖｏ」活性でもってのそのバイオアベイラ ビリティの評価 食事制限のされていない体重１９．０〜２０．０ｇの雌のマウス５匹に３０ｍ ｇ／ｋｇの経口用懸濁物〔１％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭ Ｃ−Ｎａ）、０．２％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０〕を経口的に１０ａ．ｍ． において投与した。投与後、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間及び６時 間の時に血液試料を集めた。穏やかに遠心して血清を得て、−２０℃でそれを貯 蔵した。 翌日２０μｌのＴＨＰ−１ ミクロソームのＡＣＡＴと一緒に５分間３７℃で プレインキュベーション処理した後、上記した方法（４）のようにして２０μｌ の放射標識したオレオイル−ＣｏＡと共に１０分間インキュベーション処理した 。薬物溶液の代わりには血漿を用いた。 試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性を最大阻害百分率（Ｉｍａｘ）として示し た。 （６）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでの腹腔マクロファージを用いてのイン・ビボ試 験 標準的なペレット状の食事を給餌された雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに４日間 ３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口用懸濁物（１％ ＣＭＣ−Ｎａ、０．２％ Ｔｗｅｅ ｎ８０）を経口的に１０ａ．ｍ．において投与した。チオグリコレート及び〔14 Ｃ〕コレステロールをそれぞれ第２日目及び第４日目に腹腔内に注射した。標識 コレステロール注射処理後、４時間して腹腔マクロファージを集めるためマウス を殺した。脂質を抽出し、生成した〔14Ｃ〕コレステロール・エステルを薄層ク ロマトグラフィーで分離し、上記の方法（３）に記載したようにして放射能を測 定した。 マクロファージにおけるイン・ビボのＡＣＡＴ阻害活性をコントロール群と比 較しての阻害％として示した。 〔結果〕 （１）及び（２）：表１からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有 意の阻害活性を持っている。 （３）：表２からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活 性を持っている。 （４）及び（５）：表３からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有 意の阻害活性を示し、そして高いバイオアベイラビリティーを示している。 （６）：表４からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活 性を持っている。 ２．毒性試験 〔試験法〕 （１）急性毒性：９つの化合物（実施例１、２、５、６、１２、１９、２８、３ １及び４５）を体重２３．０±０．７ｇの雄のＩＣＲマウスを用いて試験した。 各試験化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａと共に懸濁し、１０００ｍｇ／１０ｍｌ／ ｋｇ（体重）の用量を経口的に投与し、７日間一般的な徴候を観察した。それぞ れの化合物を投与して７日後、剖検して何ら器官中には顕微鏡的に変化がないこ とを見出した。 （２）急性毒性：５つの化合物（実施例１、６３、６６、７０、７１）を雌のＣ ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて試験した。各試験化合物を、１％ＣＭＣ−Ｎａを を含有する０．２％Ｔｗｅｅｎ８０溶液中に懸濁し、２０００ｍｇ／２０ｍｌ／ ｋｇ（体重）の用量を経口的に投与した。 〔結果〕 （１）それぞれの試験化合物で処理された群では何ら毒性があるような観察は認 められなかった。 （２）２０００ｍｇ／ｋｇでも致死用量には達しなかった。 次の合成例及び実施例は本発明をさらに説明するためのものである。しかしな がら、こうした例は本発明の範囲を何ら制限するものでないことに注意しなけれ ばならない。すべての化合物は、プロトンＮＭＲスペクトロメトリー、マススペ クトロメトリー及び／又はその他の分析法あるいは物理的な方法によって同定さ れた。合成例 合成例１〜１１及び合成例２１〜２３はアミン化合物（８）の合成について記 載するもので、合成例１２〜２０及び合成例２４〜３３は、２−アミノ−ベンズ アミド化合物（２）の合成について記載し、その両方は目的とする２−ウレイド −ベンズアミド化合物（１）の製造中間体である。 合成例１ ４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン 工程１）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（２．５ｇ，０ ．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中のイソニペコタミド（１．３ｇ，０．０ １ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．４ｇ）の混合物中に０〜５℃で滴下して添加した 。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次に水に注ぎ入れた。その混合物をエ チルエーテルで抽出し、次に抽出物を塩水で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、 溶媒を留去し、１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミド（６６ ％）を得た：ｍｐ１５００℃。 工程２）：１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミド（１．５ ｇ，５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（０．４ｇ，１０ ．５ｍｍｏｌ）の懸濁物中に滴下して添加した。その混合物を７０℃で３時間加 熱した後冷却した。その混合物に水（０．４ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０． ４ｍｌ）及び水（１．２ｍｌ）を順番に滴下して添加し、不溶物を濾過して除い た。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロ ロメタン中の１０％メタノール）で精製し、４−アミノメチル−１−ジフェニル メチルピペリジン（５７．０％）を無色結晶として得た：ｍｐ８０℃。 合成例２ ４−（２−アミノエチル）−１−ジフェニルメチルピペリジン 工程１）：イソニペコタミド及び１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カ ルボキサミドの代わりにエチル イソニペコテート及びエチル １−ジフェニル メチル−４−ピペリジンカルボキシレートをそれぞれ用いて、合成例１の方法と 同様にして、１−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシメチルピペリジンを製造し た。 工程２）：ＳＯＣｌ2（０．６ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）をベンゼン（７ｍｌ ）中の１−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１．０ｇ，３ ．６ｍｍｏｌ）の溶液中に室温で滴下して添加した。混合物を１８時間還流した 後濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥処 理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／エーテル／ヘキ サン）し、１−ジフェニルメチル−４−クロロメチルピペリジン（７０．１％： ｍｐ７３〜７５℃）を得た。 工程３）：ＮａＣＮ（２．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）（１００ｍｌ）中の１−ジフェニルメチル−４−クロロメチルピペリ ジン（８．９ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）溶液中に添加した。混合物を６０℃で２０ 時間加熱処理し、次いで３％ＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出 した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製し、４−シア ノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（６１．４％，ｍｐ１０３〜１０４ ℃）及び３−（２−シアノエチル）−１−ジフェニルメチルピロリジン（２０． ９％，油状物）を得た。 工程４）：１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミドに代えて 、４−シアノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンを用いて、合成例１の工 程２）の方法と同様にして、４−（２−アミノエチル）−１−ジフェニルメチル ピペリジンを油状物として得た。 合成例３ ４−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピペリジン 工程１）：イソニペコタミドに代えて４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリ ジンを用いて、合成例１の工程１）の方法と同様にして、１−ジフェニルメチル −４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを製造した。 工程２）：１−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシメチルピペリジンに代え て１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを用いて、 合成例２の工程２）〜４）の方法と同様にして、４−（３−アミノプロピル）− １−ジフェニルメチルピペリジンを製造した。 合成例４ ３−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピロリジン １−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミドに代えて、合成例２の 工程３）に従って得られた３−（２−シアノエチル）−１−ジフェニルメチルピ ロリジンを用いて、合成例１の工程２）の方法と同様にして、３−（３−アミノ プロピル）−１−ジフェニルメチルピロリジンを製造した。 合成例５ １−ジフェニルメチルホモピペラジン 合成例１の工程１）の方法と同様にして、１−ジフェニルメチルホモピペラジ ンをホモピペラジンとブロモジフェニルメタンとから製造した。 合成例６ ４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕ヘプテン−５−イル）ピペラジ ン 合成例１の工程１）の方法と同様にして、４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ −ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジンをピペラジンと５ −クロロジベンゾスベラン(5-chlorodibenzosuberane)とから製造した。 合成例７ １１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ セピン 乾燥したエーテル（１０ｍｌ）中のＡｌＣｌ3（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ） の溶液を乾燥したエーテル（１３ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（０．５ｇ，１３．２ ｍｍｏｌ）の溶液中にすばやく添加した。５分後、乾燥したエーテル（１００ｍ ｌ）中の２−ブロモ−１１−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ キセピン（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の懸濁物を上記水素化物の混合物中に添 加した。反応混合物を４．５時間撹拌した。その反応混合物に水及びロシェル塩 （Ｒｏｃｈｅｌｌｅ Ｓａｌｔ）を添加した。混合物をエーテル中に注ぎ入れ、 有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムク ロマトグラフィーで精製し、１１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒ ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（４８．９％）を得た。 合成例８ １１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程１）：ベンゼン（１００ｍｌ）中の２，１１−ジブロモ−６，１１−ジ ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（８．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を 氷浴中でアセトニトリル（５０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔 ４，５〕デカン（６．５ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反 応混合物を室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ入れた。有機層を水で洗い、次に 乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、１１−（１，４−ジオキサ−８−アザス ピロ〔４，５〕デカン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ 〔ｂ，ｅ〕オキセピン（８９．６％）を得た。 工程２）：４Ｎ ＨＣｌ中の１１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔 ４，５〕デカン−８−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ， ｅ〕オキセピン（５．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁物を６０〜７０℃で３０ 分間加熱した。次にその混合物にエタノールを添加した。その混合物を６０〜７ ０℃で１．５時間加熱した。エタノールを留去した後、反応混合物を５０％Ｎａ ＯＨ溶液でアルカリ性とし、次に酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機 層を水で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、１１−（４−オキソピペ リジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ セピン（１００％，ｍｐ１９６〜２００℃）を得た。 工程３）：エタノール（１５ｍｌ）中のＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１．２２ｇ， １７．５ｍｍｏｌ）の懸濁物をエタノール（１００ｍｌ）中の１１−（４−オキ ソピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ 〕オキセピン（６．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に還流しながら添加した。 反応混合物を１時間還流し、次に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液と懸 濁した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4） し濃縮して、１１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−２−ブロ モ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１００％，ｍｐ２２３ −２２５℃）を得た。 工程４）：ＬｉＡｌＨ4（０．１４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ （５０ｍｌ）中の１１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−２− ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１．５ｇ，３．７ ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下添加した。反応混合物を６０〜７０℃で３時間 加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を水で加水分解し、エーテルで希釈し た後濾過した。濾液を濃縮して、１１−（４−アミノピペリジン−１−イル）− ２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（６９．１％， ｍｐ１４２〜１４４℃）を得た。 合成例９ ２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェ ニルイミダゾール 工程１）：１−ブロモ−２−クロロエタン（１０．０ｇ，０．０７ｍｍｏｌ ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４， ５〕デカン（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７ｇ，７．０ｍｍ ｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で４８時間撹拌し、次に 酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗った。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃 縮して、８−（２−クロロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４， ５〕デカン（０．９１４ｇ，６３．５％）を固体として得た。 工程２）：ＮａＨ（０．２１３ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ） 中の４，５−ジフェニル−２−イミダゾールチオール（１．１２ｇ，４．４ｍｍ ｏｌ）の懸濁物中に添加した。混合物を１時間還流した。その反応混合物に８− （２−クロロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン（ ０．９１４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加し、２４時間還流し た後濃縮した。残留物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾 燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。沈殿物を再結晶（トルエン）し、２−〔２ −（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−８−イル）エチル〕 チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．９７０ｇ，５２．３％）を得た。 工程３）：濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の２−〔２−（１，４−ジオキサ−８− アザスピロ〔４，５〕デカン−８−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイ ミダゾール（０．８６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を６０℃で２時間加熱した 。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機 層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、２−〔２−（４−オキソピペリジン −１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．７５ｇ，９ ８．７％）を澄んだ油状物として得た。 工程４）：ナトリウムシアノホウ素水素化物（０．０６ｇ，９．５ｍｍｏｌ ）をメタノール（１０ｍｌ）中の２−〔２−（４−オキソピペリジン−１−イル ）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．３４ｇ，０．９１ｍｍ ｏｌ）、粉末化された３Ａモレキュラーシーブ（０．２６８ｇ）及び酢酸アンモ ニウム（０．７３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で窒素 雰囲気下６５時間撹拌した後濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残 留物を１０％ＮａＯＨ溶液及び酢酸エチルに溶解した。有機層を水及び飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカゲルの カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール中０．８％ＮＨ4ＯＨ） で精製し、２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４， ５−ジフェニルイミダゾール（１７２ｍｇ，４９．９％）を淡黄色油状物として 得た。 合成例１０ ２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール 油（０．９１ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを撹拌下室温で乾燥し たＴＨＦ（８０ｍｌ）中の４，５−ジフェニル−２−イミダゾールチオール（２ ．５ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。１５分後、２−ブロモエチルア ミン臭化水素酸塩（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）をその混合物に添加した。反応 混合物を１時間還流した後、水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し た。抽出物を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物は再結晶（トルエン ）し、２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール（５１ ．３％，ｍｐ１５２〜１５４℃）を得た。 合成例１１ １−（２−アミノエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール 工程１）：乾燥したＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４，５−ジフェニルイミダゾー ル（２．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥したＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮａ Ｈ（０．３３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に５０℃で窒素雰囲気下添加した 。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。加熱後、混合物を乾燥したＤＭＦ（３ ０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）の 溶液に５０℃で１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を４０℃で５時間継 続して加熱した後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し 、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。沈殿物を濾過して除いた。濾液を濃縮 した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサ ン）で精製し、１−（２−クロロエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（ １７．７％）を得た。 工程２）：乾燥したＤＭＦ（１０ｍｌ）中のカリウム フタルイミド（０． ２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）−４，５−ジフェニル イミダゾール（０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０〜７０℃で６時間 加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、水に注ぎ入れ、クロロ ホルムで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシ リカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中４０％酢酸エチル）で精 製し、１−（２−フタルイミドエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（７ ３．０％）を得た。 工程３）：８０％ヒドラジン・一水和物（０．０６２ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ ）をメタノール（２０ｍｌ）中の１−（２−フタルイミドエチル）−４，５−ジ フェニルイミダゾール（０．３２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に還流下添加した 。反応混合物を１時間還流した後冷却した。混合物を６Ｎ ＨＣｌで僅かに酸性 とした後、濾過してフタルヒドラジドを除去した。濾液を濃縮した後、残留物を ２Ｎ ＮａＯＨに懸濁した。懸濁した混合物をクロロホルムで抽出した。有機層 を塩水で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。沈殿物を再結晶（酢酸 エチル／ヘキサン）し、１−（２−アミノエチル）−４，５−ジフェニルイミダ ゾール（８８．１％：ｍｐ９６〜９８℃）を得た。 合成例１２ ２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−２−ニ トロ安息香酸〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，７４２（１９８１）〕（９．０ ｇ，４０ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（１ ２．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチ ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間 攪拌した後、室温で３日間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に 水で洗浄した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカ ゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）で精製し 、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド（４７％）を黄色固体：ｍｐ２００℃として 得た。 工程２）：メタノール（５０ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−２−ニトロ− Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（ ２．４ｇ，５ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉの混合物を室温で攪拌しながら５０ｐｓ ｉの水素の圧力下２時間水素添加した後、濾過した。濾液を濃縮し、２−アミノ −５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル） メチル〕ベンズアミド（２．２ｇ，１００％）を得た。 合成例１３ ２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド ４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンに代えて４−アミノ−１ −ジフェニルメチルピペリジン（米国特許明細書第４，２６７，３１８号）を用 いて、合成例１２の方法と同様にして、２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ− （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した。 合成例１４ ２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ ル）ベンズアミド 合成例１２の方法と同様にして、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを５−フルオロ−２−ニトロ 安息香酸と４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジンとから製造した。 合成例１５ ２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド 工程１）：合成例１２の工程１）と同様にして、３−クロロ−２−ニトロ− Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを３−クロロ −２−ニトロ安息香酸と４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジンとから製 造した。 工程２）：ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の３−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１３．５ｇ，３０ｍｍｏ ｌ）及び４０％ジメチルアミン（２０ｍｌ）の溶液を密封管中１３０℃で１５． ５時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を水で洗 浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘ キサン）し、３−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピ ペリジン−４−イル）ベンズアミド（８８．５％：ｍｐ１７６℃）を得た。 工程３）：５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドに代えて３−ジメチルアミノ− ２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド を用いて、合成例１２の工程２）と同様にして２−アミノ−３−ジメチルアミノ −Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した 。 合成例１６ ２−アミノ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド 工程１）：クロロホルム（１０ｍｌ）中のＳＯＣｌ2（０．５ｍｌ，６．６ ｍｍｏｌ）の溶液をクロロホルム（２０ｍｌ）中の３，５−ジメトキシ−２−ニ トロ安息香酸〔Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１２７，２５８（１９９ ０）〕（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦの溶液に室温で滴下し て添加した。反応混合物を１時間還流した後濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍ ｌ）に溶解した。該ＴＨＦ溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−アミノ−１−ジフ ェニルメチルピペリジン（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（ ０．５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下して添加した。混合物を室温 で１時間攪拌した後濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有 機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）で精製し、３，５−ジメ トキシ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン ズアミド（８１．０％：ｍｐ１４８〜１５０℃）を得た。 工程２）：５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドに代えて３，５−ジメトキシ− ２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド を用いて、合成例１２の工程２）の方法と同様にして、２−アミノ−３，５−ジ メトキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（ １００％）を製造した。 合成例１７ ２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド 工程１）：合成例１６の工程１）の方法と同様にして、２−ニトロベンゾイ ルクロライドと２，６−ジイソプロピルアニリンとから２−ニトロ−Ｎ−（２， ６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド（６７．９％，ｍｐ１１９〜１２１ ℃）を製造した。 工程２）：亜鉛粉末（７．８１ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を酢酸（３８．３ｍｌ ）中の２−ニトロ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド（２ ．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃以下でゆっくりと添加した。混合物を 室温で２時間攪拌した。過剰な試薬を濾過して除いた後濾液を１０％ＮａＯＨ液 で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し 、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、２−アミノ−Ｎ−（ ２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド（７７．１％，ｍｐ２０７〜２ ０９℃）を得た。 合成例１８ ２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズア ミド ５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミドに代えて５−ベンジロキシ−２−ニトロ−Ｎ −（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３ １，２１３６（１９８８）〕を用い、合成例１２の工程２）の方法と同様にして 、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズア ミドを製造した。 合成例１９ ２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕 ベンズアミド及び式（２）のその類縁体化合物 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピ ペリジン（２．５ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２５ｍｌ） 中のイサト酸無水物（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に室温で添加した。 反応混合物を１時間攪拌した後クロロホルムに注ぎ入れ、５％ＮａＨＣＯ3液で 洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ヘ キサン（４００ｍｌ）に注ぎ入れ、２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを沈殿物（１００％，ｍｐ１５３ 〜１５４℃）として得た。 同様にして、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンやイサト酸 無水物に代えて、それぞれその他の適切な置換アミンとその他の適切な置換イサ ト酸無水物を用いて、下記の化合物が製造され且つ同定された。 ２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミ ド； ２−アミノ−３−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４ −イル）ベンズアミド； ２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル ）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチ ル〕ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）プロ ピル〕ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピロリジン−３−イル）プロ ピル〕ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド； ２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド； １−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルピペラジン； １−（２−アミノベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン； １−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルホモピペラジン；及び １−（２−アミノベンゾイル）−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン。 合成例２０ ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ ル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：ギ酸（７．５ｍｌ）中の４−アミノメチル−１−ジフェニルメチ ルピペリジン（３．０ｇ，０．０１ｍｏｌ）の冷却した溶液（０〜５℃）に酢酸 無水物（６ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ水 溶液を加えて混合物のｐＨを１２に調整し、該混合物をエーテルで抽出した。有 機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物を再 結晶（ジイソプロピルエーテル）し、４−（Ｎ−ホルミルアミノ）メチル−１− ジフェニルメチルピペリジン〔２．９ｇ（８８％）；ｍｐ１２５℃〕を得た。 工程２）：合成例１の工程２）の方法と同様にして、４−（Ｎ−ホルミルア ミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピペリジンをＬｉＡｌＨ4で還元し、４− （Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（収率１００％ ）を得た。 工程３）：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１− ジフェニルメチルピペリジン（１．８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、イサト酸無水物（ ０．９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．７４ｇ）の 溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１％ＮａＨＣＯ3液に注ぎ入れ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥処理し、濃縮した。残留物をシ リカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサン）で精製し、２ −アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル） メチル〕ベンズアミド（１．５ｇ，６７％）を得た。 合成例２１ ３−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン 工程１）：ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（４８．２ｇ ，１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ3ＣＮ（１００ｍｌ）及びＤＭＳＯ（５０ｍ ｌ）中のニペコタミド（２５ｇ，１９５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２７ｇ，１９ ５ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌下氷浴中で冷却しながら１時間で滴下して添加した。 添加が完結した後、混合物を一晩室温で撹拌した。不溶性沈殿物を濾過して除い た後、濾液の溶媒を留去した。残留物にＨ2Ｏ及びＡｃＯＥｔを添加し、激しく 撹拌した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理し、溶媒を留去して 、１−ジフェニルメチルピペリジン−３−カルボキサミド〔３３ｇ（５７．５％ ）；ｍｐ８６〜８７℃〕を得た。 工程２）：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（１０ｇ，２６３ｍｍｏ ｌ）の懸濁物にＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の１−ジフェニルメチルピペリジン−３ −カルボキサミド（３２ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌下氷浴中で冷却しな がら４０分間で滴下して添加した。添加が完結した後、混合物を２時間還流した 後冷却した。得られた混合物に１５％ＮａＯＨ水溶液及びＨ2Ｏを順番に滴下し て添加し、不溶性物を濾過して除いた。濾液をＭｇＳＯ4上で乾燥処理し、溶媒 を留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ア ミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンを無色油状物〔２３ｇ（７５．５ ％）〕として得た。 合成例２２ ４−アミノメチル−１−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペリジン ４−アミノメチル−１−（ビフェニル−２−メチル）ピペリジン ４−アミノメチル-１−（ビフェニル−４−メチル）ピペリジン ４−アミノメチル−１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペリジン ４−アミノメチル−１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕ピペリジン ４−アミノメチル−１−〔ビス（４−メトキシフェニル）メチル〕ピペリジン ブロモジフェニルメタンに代えて５−クロロジベンゾスベラン、２−（ブロモ メチル）ビフェニル、４−（クロロメチル）ビフェニル、クロロ−ビス（４−フ ルオロフェニル）メタン、クロロ−ビス（４−クロロフェニル）メタン及びクロ ロ−ビス（４−メトキシフェニル）メタンを用いて、合成例１の方法と同様にし て、上記アミン誘導体を製造した。 合成例２３ ４−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ジフェニルメチルピペリジン 工程１）：ＰＯＣｌ3（３００ｍｌ）中の１−ジフェニルメチルピペリジン −４−カルボキサミド（１４．７９ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を３．５時間還流 した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びＡｃ ＯＥｔの混合物に溶解した。分離処理後、水性層をＡｃＯＥｔで抽出した。一緒 にした有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後濃縮した 。残留物をｉｓｏ−ＰｒＯＨから再結晶し、４−シアノ−１−ジフェニルメチル ピペリジン〔１２．３６ｇ（８９％）：ｍｐ２１９−２３０℃〕を得た。 工程２）：ＣｅＣｌ3・Ｈ2Ｏ（３９．１８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を１５０℃ で減圧下２時間撹拌しながら乾燥処理し、次にＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えて懸 濁物とした。ＭｅＬｉ（Ｅｔ2Ｏ中の１．４Ｎ溶液：７５ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ ）を−７０℃での温度で滴下して添加した。混合物は−７５℃で１時間撹拌した 。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−シアノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（９． ６９ｇ）の溶液を同じ温度で滴下して添加した。混合物を室温にまで温めた後２ 時間撹拌した。混合物を濾過した後濾液を濃縮した。残留物をＨ2Ｏ及びＣＨ2Ｃ ｌ3の混合物に溶解した。分離処理後、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。一緒に した有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後濃縮した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ（ＡｃＯＥｔ＋ ＮＨ4ＯＨ中の１０％ＭｅＯＨ）て、４−（１−アミノ−１−メチル）エチル− １−ジフェニルメチルピペリジン〔６．６９ｇ（６２％）：ｍｐ１１０〜１１５ ℃〕を得た。 合成例２４ ２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：濃ＨＮＯ3（２５ｍｌ）を濃Ｈ2ＳＯ4（１９０ｍｌ）中の３−フ ルオロ安息香酸（２５ｇ，１７８ｍｍｏｌ）の溶液に氷浴中で冷却しながら攪拌 下３０分間で滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を０℃及び室温でそ れぞれ３０分間づつ攪拌した。得られた溶液を氷水中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで 抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後溶媒留去して 、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を黄色粉末〔３２．１ｇ（９７．２％）： ｍｐ１４１〜１４２℃〕として得た。 工程２）：ＣＨＣｌ3（１２０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香 酸（１５ｇ，８１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）及びＤ ＭＦ（１０滴）の混合物を６時間還流し、次に得られた溶液の溶媒を留去し、無 色のペースト状物を得た。このペースト状物は精製することなく次の工程に用い た。 工程３）：ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の４−アミノメチル−１−ジフェニルメ チルピペリジン（２３ｇ，８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｇ，２１ ７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の上記ペースト状物の溶液を攪拌 下氷浴中で冷却しながら滴下して添加した後、混合物を更に２０時間室温下攪拌 した。不溶性の沈殿物を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、５−フルオロ−２ −ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン ズアミドを淡黄色粉末〔３３．５ｇ（９２．４％）：ｍｐ１６４〜１６６℃〕と して得た。 工程４）：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（ １−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１３．４ ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４５ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液とからなる混合物を２２時間還流した。得られた溶液の溶媒を留 去して、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを黄色粉末〔１４．１ｇ（９９．６％ ）〕として得た。 工程５）：ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）の混合物中の５− ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４− イル）メチル〕ベンズアミド（３．５５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ2 （１００ｍｇ）を添加した。懸濁した混合物をＨ2雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2）下３ 時間激しく攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をＥｔ2 Ｏとともに粉砕混和し、２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔３．０ｇ （９２．０％）〕として得た。 合成例２５ ２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ −Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．６８ｇ ，６ｍｍｏｌ）及び４０％メチルアミンのＭｅＯＨ（５ｍｌ，６４ｍｍｏｌ）液 の混合物を１８０℃で７時間封管中で加熱した。冷却後、反応混合物をＨ2Ｏ中 に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥処理した後溶媒留去して、ＥｔＯＨから結晶化して、５−メチルアミノ−２− ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ アミド〔２．２８ｇ（８３％）：ｍｐ１８５℃〕を得た。 工程２）：５−メチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．３ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、トリエ チルアミン（５滴）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を１８０℃で一晩加熱した。 冷却後、反応混合物をＣＨＣｌ3中に溶解し、溶液をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ ィーで精製し、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ −２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕 ベンズアミド〔８４０ｍｇ（６２．５％）：ｍｐ１６７〜１６８℃〕を得た。 工程３）：ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（６５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び ＰｔＯ2（１１０ｍｇ）の混合物を室温でＨ2雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2）下５時間 激しく攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−５− （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔５５０ ｍｇ（８９．４％）：ｍｐ２１９〜２２１℃（分解）〕として得た。 合成例２６ ２−アミノ−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４ −イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．０ｇ， ４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシ ド（３４３ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌しながら滴下して添加し た。混合物を一晩攪拌した後、その混合物にさらにナトリウムチオメトキシド（ ３４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、 Ｈ2Ｏで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後溶媒留去し、５− メチルチオ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル ）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔１．７ｇ（８０％）：ｍｐ１７９〜１８１ ℃〕として得た。 工程２）：５−メチルチオ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピ ペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ） 、Ｆｅ粉末（５８７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）、Ｈ2 Ｏ（８ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３５ｍｌ）の混合物を一晩還流した。不溶性の沈 殿物を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−５−メチルチオ−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色 粉末〔４５０ｍｇ（９６％）：ｍｐ１５６〜１５７℃〕として得た。 合成例２７ ２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４ −イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の５−ヒドロキシアントラニ ル酸（５００ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１．４５ｇ，４．９ ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。反応混合物をＨ2Ｏ（３０ｍｌ）中に注ぎ入 れた後、沈殿物を濾過し、乾燥処理し、６−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４ Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン〔３６０ｍｇ（６２％）〕を得 た。 工程２）：ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４ Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及 び４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（４２０ｍｇ，１．５ｍ ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、 塩水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後溶媒留去し、次に 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−５−ヒ ドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン ズアミド〔５２０ｍｇ（６３％）〕を得た。 合成例２８ ２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ ル）メチル〕ベンズアミド ４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ， １．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（ １５ｍｌ）中の６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジ ン−２，４−ジオン（イサト酸無水物のニトロ化により製造）（２．０ｇ，９． ６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５分間攪拌した。この溶液に４−アミノメチル− １−ジフェニルメチルピペリジン（２．７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温 で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（５０ｍｌ ）で希釈した。水性層をＡｃＯＥｔで抽出し、一緒にしたＡｃＯＥｔ層を塩水で ２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲル のカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔２．４７ｇ（ ５８％）〕を得た。 合成例２９ ２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：３０％Ｈ2Ｏ2（６ｍｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍｌ）液中の５ −イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ，１９，３９１（１９７６）〕（４．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で 添加した。混合物を室温下３時間撹拌した後Ｈ2Ｏ中に注ぎ入れ、酸性にした。 沈殿物を濾過し、５−イソプロピルアントラニル酸〔２．６ｇ（６８．６％）： ｍｐ９３〜９５℃〕を得た。 工程２）：（ＢＯＣ）2Ｏ（２．５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ 中の５−イソプロピルアントラニル酸（２．５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に 添加した。混合物を室温下１８時間撹拌した後Ｈ2Ｏ中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ で抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後溶媒留去し た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５−イソプロピ ル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアントラニル酸〔２．５ｇ（６３．４％ ）：ｍｐ１７５℃〕を得た。 工程３）：ＤＭＦ中の５−イソプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアントラニル酸（１．０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−１−ジ フェニルメチルピペリジン（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （０．３７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。混合物をＨ2 Ｏ中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上 で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ ーで精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−イソプロピル −Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 〔１．８６ｇ（９６．４％）：ｍｐ８８〜９０℃〕を得た。 工程４）：ＴＦＡ（５ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア ミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル ）メチル〕ベンズアミド（１．８６ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３ ０分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、１ ５％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後溶媒留去し、２−アミノ−５−イソプロピル− Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔 １．４９ｇ（９７．７％）：ｍｐ１１４〜１１６℃〕を得た。 合成例３０ ２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ ル）メチル〕ベンズアミド ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベン ズオキサジン−２，４−ジオン〔Ｎ−ベンジロキシカルボニル−４−クロロアン トラニル酸を三臭化リンでもって環化して製造した〕（１．０ｇ，５．０６ｍｍ ｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ）を添加した。室温で５ 分間激しく撹拌した後、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（ １．５６ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を該溶液中に添加し、５時間撹拌した。反応混 合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ2Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後 溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２− アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ チル〕ベンズアミド〔８９２ｍｇ（４１％）：ｍｐ１６１〜１６２℃〕を得た。 合成例３１ ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド 工程１）：１Ｎ ＫＯＨ水溶液中の臭素（２．５ｍｌ，４８．５ｍｍｏｌ） の氷冷された溶液を１Ｎ ＫＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）中の３−ニトロフタルイ ミド（９．６６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで１Ｎ ＫＯＨを０℃ で添加した。混合物を１．５時間還流した。冷却後、混合物を２Ｎ ＨＣｌで中 和し、０℃で撹拌し、２−アミノ−６−ニトロ安息香酸〔６．２３ｇ（６８％） ：ｍｐ１９０℃〕を沈殿させて得た。 工程２）：ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の２−アミノ−６−ニトロ安息香酸（ ３．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（ ５．３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．００ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びＤＭ ＡＰ（２．４５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５６．５時間撹拌した。反 応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後減圧下濃縮した。残留物をＳｉＯ2のカラムクロマト グラフィー（ヘキサン中３０−５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、トルエンから再結 晶して、２−アミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４ −イル）ベンズアミド〔２．３３ｇ（２７％）：ｍｐ２１７℃〕を得た。 工程３）：ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の２−アミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２．００ｇ，４．４ｍｍ ｏｌ）及びＮａＢＨ4（１．２５ｇ，３３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、３７％ＨＣＨ Ｏ水溶液（２．１５ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）及び３Ｍ Ｈ2ＳＯ4水溶液（３． ７ｍｌ）の氷冷された混合物に０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で１．５ 時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液で強いアルカリ性にし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。 有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後減圧下濃縮した 。残留物をシクロヘキサン及びＡｃＯＥｔの混合物から再結晶し、２−ジメチル アミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン ズアミド〔２．０７ｇ（９７％）：ｍｐ１２２℃〕を得た。 工程４）：ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の２−ジメチルアミノ−６−ニトロ−Ｎ −（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１．６０ｇ， ３．５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの混合物を室温で４時間Ｈ2下撹拌した。 混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ− （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔１．４２ｇ（９ ５％）〕を得た。 合成例３２ ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド 工程１）：ナトリウムポリサルフェートの熱溶液を沸騰水（４００ｍｌ）中 の２，４−ジニトロ安息香酸（８．９ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加 した。混合物を１時間還流した。 冷却後、濃ＨＣｌをその混合物に加え、ｐＨを２に合わせた。次に１時間還流 を続けた後過剰のＮａポリサルフェートを除去した。混合物を冷却し、４０％Ｎ ａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、ｐＨを１０に合わせ、濾過をした。固体を５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを５に合わせ、 ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、沈殿を得た。Ｈ2Ｏから再結晶化し、４−アミ ノ−２−ニトロ安息香酸〔４．２ｇ（５５％）：ｍｐ２３０℃〕を得た。 工程２）：ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（０． ８０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4（１．２５ｇ，３３ｍｍｏｌ）の懸濁 物を３７％ＨＣＨＯ水溶液（２．１５ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）及び３Ｍ Ｈ2 ＳＯ4水溶液（３．７ｍｌ）の氷冷された混合物に０℃でゆっくり添加した。混 合物を０℃で１．５時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液で中和し、ｐＨを３に合わ せ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 処理した後減圧下濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再結晶し、４−ジメチルアミ ノ−６−ニトロ安息香酸〔０．７４ｇ（８０％）〕を得た。 工程３）：ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）中の４−ジメチルアミノ−２−ニトロ安 息香酸（４．２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペ リジン（５．３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．００ｇ，２１ｍｍｏｌ） 及びＤＭＡＰ（２．４５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７．５時間撹拌 した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ及び塩水で洗浄した。有機層を ＭｇＳＯ4上で乾燥処理した後減圧下濃縮した。残留物をＳｉＯ2のカラムクロマ トグラフィー（ヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、ＡｃＯＥｔから再結晶 し、４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）ベンズアミド〔５．４４ｇ（５９％）：ｍｐ１８３℃〕を得た。 工程４）：ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ −（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１．６０ｇ， ３．５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの混合物を室温で４時間Ｈ2下撹拌した。 混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマト グラフィー（ヘキサン中３０−５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、ジイソプロピルエ ーテルから再結晶して、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔１．１８ｇ（７９％）：ｍｐ１ １８℃〕を得た。 合成例３３ ２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：５−メチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（合成例２４）（８１０ｍｇ，１ ．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１．５ 時間還流した。反応混合物にＭｅＯＨを添加し、溶媒を留去し油状物を得た。こ の油状物をＥｔ2Ｏとともに粉砕混和し、５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）ア ミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド〔４７０ｍｇ（５３．２％）〕を淡黄色粉末（ｍｐ１７５〜１ ７６℃）として得た。 工程２）：ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）ア ミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（１１０ｍｇ） の混合物を室温でＨ2雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2）下攪拌した。触媒を濾過して除き 、濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ −Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド を無色粉末として得た。この粉末（ｍｐ２２４〜２２６℃）を精製することなく 次の工程に用いた。 実施例１ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフェニルクロロホルメート（０．７ｍｌ，５ｍ ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ジメチル アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ アミド（２．２ｇ，５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（１．０ｇ，１１．９ｍｍｏ ｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水に 注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃 縮して、２−フェノキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを得た。 ｎ−ヘプチルアミン（２．３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ ｍｌ）中の上記カルバメート化合物の溶液に添加した。混合物を３時間還流した 後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（ Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．８ｇ，６２．０％） を得た：mp 178-179℃；1H NMR（DMSO-d6）ppm: 0.86(3H,t),1.14-1.47(12H,m), 1.50-1.68(3H,m),1.79(2H,t),2.70-2.89(8H,m),2.97(2H,dt),3.14(2H,t),4.27(1 H,s),6.78-6.90(3H,m),7.13-7.41(10H,m),7.85(1H,d),8.51(1H,t),9.17(1H,s) 同様の方法で、次なる化合物（実施例２〜２６）をそれらの化合物の標題の後 に括弧｛ ｝内に記載されたその他の適切な置換２−アミノ−ベンズアミド及び その他の適切な置換アミンから製造した。 実施例２ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド及びｎ−ブチルアミン｝：収率80.2％；mp 197-198℃；1H NMR (DMSO-d6)ppm: 0.86(3H,t),１.24-1.83(11H,m),2.79(2H,d),3.02(2H,dd),3.15(2 H,t),4.27(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.41(12H,m),7.57(1H,d),8.21(1H,d),8.57 (1H,t),9.92(1H,s) 実施例３ ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド及びｎ−ペンチルアミン｝：収率29.9％；mp 178-180℃(EtOH) ；1H NMR（DMSO-d6）ppm: 0.86(3H,t),1.24-1.83(13H,m),2.79(2H,d),2.96(2H,d d),3.15(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.41(12H,m),7.57(1H,d),8.22(1H, d),8.58(1H,t),9.93(1H,s) 実施例４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド及びｎ−ヘキシルアミン｝：収率56.9％；mp 168-169℃(EtOH) ；1H NMR（DMSO-d6）ppm: 0.86(3H,t),1.25-1.83(15H,m),2.79(2H,d),3.01(2H,d d),3.17(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.40(12H,m),7.57(1H,d),8.21(1H, d),8.57(1H,t),9.95(1H,s) 実施例５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率67％；mp 146-148℃；1H NMR (DMSO-d6)ppm: 0.86(3H,t),3.00(2H,dd),3.15(2H,m),4.27(1H,s),6.89-7.58(14H ,m),8.04(1H,d),8.19(1H,q),8.59(1H,t),9.93(1H,s) 実施例６ ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド及びｎ−オクチルアミン｝：収率72.1％；mp 155-157℃(EtOH) ；1H NMR(DMSO-d6)ppm: 0.86(3H,t),1.25-1.83(19H,m),2.79(2H,d),3.01(2H,dd) ,3.15(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.41(12H,m),7.57(1H,d),8.21(1H,d) ,8.58(1H,t),9.95(1H,s) 実施例７ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及びｎ−ブチルアミン｝：収率93.0％；mp 204-206℃；1H NMR(CDCl3)ppm : 0.92(3H,t),1.23-1.67(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.24(2H,q),4.11(1H,m) ,4.28(1H,s),4.53(1H,t),6.55(1H,d),6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),8.40(1H,d ),10.26(1H,s) 実施例８ ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及びｎ−ペンチルアミン｝：収率65.0％；mp 199-201℃；1H NMR(CDCl3)p pm: 0.89(3H,t),1.29-1.70(8H,m),1.92-2.15(4H,m),2.79-2.88(2H,m),3.23(2H,q ),3.87-4.05(1H,m),4.28(1H,s),4.56(1H,t),6.08(1H,d),6.91-7.44(13H,m),8.41 (1H,d),10.25(1H,s) 実施例９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及びｎ−ヘキシルアミン｝：収率52.0％；mp 192-194℃；1H NMR(CDCl3)p pm: 0.87(3H,t),1.25-1.67(10H,m),1.92-2.13(4H,m),2.79-2.87(2H,m),3.24(2H, q),3.88-4.02(1H,m),4.28(1H,s),4.54(1H,t),6.05(1H,d),6.91-7.46(13H,m),8.4 1(1H,d),10.27(1H,s) 実施例１０ ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及びｎ−オクチルアミン｝：収率51.0％；mp 149-151℃；1H NMR(CDCl3)p pm: 0.87(3H,t),1.23-1.68(14H,m),1.92-2.15(4H,m),2.80-2.88(2H,m),3.23(2H, q),3.86-4.02(1H,m),4.28(1H,s),4.57(1H,t),6.06(1H,d),6.91-7.48(13H,m),8.4 1(1H,d),10.26(1H,s) 実施例１１ ２−（Ｎ’−ｎ−ノニルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及びｎ−ノニルアミン｝：収率94.0％；mp 149-150℃；1H NMR(CDCl3)ppm : 0.87(3H,t),1.25(12H,m),1.56(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.23(2H,q),3.9 1(1H,m),4.28(1H,s),4.54(1H,t),6.05(1H,d),6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),8. 40(1H,d),10.26(1H,s) 実施例１２ ２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及びｎ−デシルアミン｝：収率83.0％；mp 204-206℃；1H NMR(CDCl3) ppm: 0.92(3H,t),1.23-1.67(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.24(2H,q),4.11(1H ,m),4.28(1H,s),4.53(1H,t),6.55(1H,d),6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),8.40(1 H,d),10.26(1H,s) 実施例１３ ３，５−ジメトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率64.0％；mp 195-1 98℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.85(3H,t),2.78(2H,d),3.18(2H,dd),3.76(3H,s),3.8 1(3H,s),3.95(1H,m),4.23(1H,s),4.86(1H,t),5.89(1H,s),6.48(1H,d),6.84(1H,d ),7.35(1H,d) 実施例１４ ５−フルオロ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４ −イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率67.0％；mp 208-210℃；1 H NMR(CDCl3)ppm: 0.87(3H,t),2.58(2H,d),3.22(2H,dd),3.90(1H,m)，4.23(1H, s),4.52(1H,t),5.05(1H,d),8.34(1H,q),9.94(1H,s) 実施例１５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−３−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−３−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率71.2％；mp 209-212 ℃；1H NMR(DMSO-d6)ppm: 0.84(3H,t),1.21(6H,d),3.02(2H,q),3.10(1H,m),3.69 (1H,m),4.29(1H,s),6.50(1H,t),7.14-7.42(13H,m),7.66(1H,s),8.03(1H,d) 実施例１６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４− イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率52.0％；mp 165-166℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.86(3H,t),1.27-1.96(12H,m),2.02(4H,m),2.89(2H,q),3.24(2 H,q),3.92(1H,m),4.30(1H,s),4.76(1H,t),6.33(1H,d),7.16-7.42(10H,m),8.25(1 H,dd),8.30(1H,d),8.67(1H,d),10.86(1H,s) 実施例１７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピロ リジン−３−イル）プロピル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピロリジン−３−イル） プロピル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率76.1％；mp 109-111℃ ；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.62(15H,m),1.92-2.08(2H,m),2.10-2.2 4(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.52-2.63(1H,m),2.71(1H,dd),3.24(1H,dt),3.37(2H, dt),4.16(1H,s),4.64(1H,t),6.22(1H,t),6.92(1H,dd),7.10-7.50(12H,m),8.41(1 H,d),10.26(1H,s) 実施例１８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル ）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド及び ｎ−ヘプチルアミン｝：収率63.2％；mp 123-125℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3 H,t),1.16-1.30(20H,m),1.45-1.51(2H,m),3.07-3.25(4H,m),4.59-4.63(1H,t),7. 04-7.10(1H,m),7.25-7.71(6H,m),8.52-8.55(1H,d),10.36(1H,s) 実施例１９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェ ニルプロピル）ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベン ズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率81.3％；mp 161.0-161.5℃；1H NMR(C DCl3)ppm: 0.87(3H,t),1.26(8H,t),1.39-1.55(2H,m),2.32(2H,dt),3.17(2H,dt), 3.30(2H,dt),3.96(1H,t),4.69(1H,t),6.46(1H,t),6.58(1H,d),6.71(1H,dd),7.04 (1H,s),7.13-7.30(10H,m),7.75(1H,d),9.41(1H,s) 実施例２０ ２−〔Ｎ’−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ウレイド〕 −Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及び４−アミノ−２，６，−ジ−ｔ−ブチルフェノール〔Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐ ｐｉｎｇｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１８，６１（１９６２）〕｝：収率27 .0％；mp 218-225℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.43(18H,m),1.55-1.64(2H,m),1.89-2 .13(2H,m),3.90-3.98(1H,m),4.37(1H,s),5.07(1H,s),5.43(1H,d),6.33(1H,s),6. 95(1H,t),7.16-7.46(14H,m),8.43(1H,d),10.35(1H,s) 実施例２１ ２−〔Ｎ’−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及び４−ヘプチルアニリン｝：収率86.0％；mp 173-175℃；1H NMR(CDCl3 )ppm: 0.87(3H,t),1.28(6H,m),1.58(6H,m),2.01(4H,m),2.25(2H,t),2.83(2H,m), 3.88(1H,bs),4.26(1H,s),6.07(1H,d),6.54(1H,s),6.90-7.43(18H,m),8.37(1H,d) ,10.41(1H,s) 実施例２２ ２−〔Ｎ’−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（ １−ジフェニルメチル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及びｔ−ブチル Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート｝：収率89.0％ ；mp 226-228℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.41(9H,s),1.63(2H,m),1.94-2.12(4H,m), 2.84(2H,m),3.33(4H,m),3.92(1H,m),4.28(1H,s),4.97(2H,m),6.10(1H,d),6.96(1 H,t),7.25(12H,m),8.36(1H,d),10.29(1H,s) 実施例２３ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（２−メトキシ フェニル）ピペラジン ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ ン及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率64.0％；mp 209-212℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),3.19(2H,q),3.87(3H,s),4.96(1H,m),3.69(1H,m),4.29(1H,t),6.87-7 .39(7H,m),8.04(1H,d),8.09(1H,d) 実施例２４ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチ ルピペラジン ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルピペラジン及びｎ −ヘプチルアミン｝：収率86.0％；mp 125-127℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.89(3H, t),1.29-1.31(8H,m),1.47-1.49(2H,m),2.32-2.50(4H,m),3.19(2H,q),3.41-3.80( 4H,m),4.23(1H,s),3.90(1H,t),6.93(1H,t),7.09-7.41(12H,m),8.01(1H,s),8.04( 1H,d) 実施例２５ ２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピ ペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及び１，２−ジアミノエタン｝：収率90.0％；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.58-2.07(6H,m),2.83(4H,m),3.25(2H,m),3.87(1H,s),4.25(1H,s),5.70(1H,s),6 .45(1H,d),6.92(1H,t),7.14-7.4(12H,m),8.30(1H,d),10.11(1H,s) 実施例２６ ２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ ル〕ベンズアミド及び１，２−ジアミノエタン｝：収率97％；mp 101-103℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.34-1.43(2H,m),1.54-1.68(3H,m),1.83(2H,t),2.81-2.92(6H, m),3.27-3.31(4H,m),4.24(1H,s),5.31(1H,bt),6.39(1H,bt),6.82(1H,d),7.10-7. 42(12H,m),8.33(1H,d,J=8.2Hz),10.20(1H,s) 実施例２７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリ ジン−４−イル）ベンズアミド フェニルクロロホルメート（５．０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−Ｎ− （１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３．１ｇ，１０ｍｍｏｌ ）のクロロホルム（５０ｍｌ）の溶液中に添加した。混合物を２時間還流した。 冷却後エーテルを加え、次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び食塩水溶液で洗っ た。有機層を濃縮し、２−フェノキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−フェノキシ カルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを得た。 ２−フェノキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド（１．６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ヘプチルア ミン（０．４５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）の溶液を４時間還 流し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油 エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレ イド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド を得た：収率95.0％；mp 142-144℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.33 (7H,m),19-1.62(4H,m),2.05-2.17(2H,m),3.04-3.19(2H,m),3.25 (2H,q),4.10-4.15(1H,m),4.24-4.40(2H,m),4.59(1H,t),6.35(1H,d),6.92(1H,t), 6.97-7.44(8H,m),8.40(1H,d),10.20(1H,s) 実施例２８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド オクタン酸（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１ ．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．４ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニト リル（１０ｍｌ）の溶液を１時間還流し、次に濃縮した。残留物をクロロホルム （１０ｍｌ）に溶解した。その溶液に２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド（０．７４ｇ，１．７９ｍ ｍｏｌ）を添加した。混合物を５０時間還流し、次に濃縮した。残留物をシリカ ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜３０％酢酸エチル）に かけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド（０．８８ｇ，８８．９ ％）を得た：mp 125-127℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.09-1.43(10H,m), 1.44-1.77(7H,m),1.78-1.93(2H,m),2.88(2H,d),3.24(2H,dt),3.42(2H,dt),4.23( 1H,s),4.58(1H,t),6.16(1H,t),6.93(1H,t),7.13-7.45(12H,m),8.41(1H,d),10.28 (1H,s) 同様にして、次の化合物（実施例２９〜４２）をそれらの化合物の標題の次に ｛ ｝で囲んで記載してある他の適切な置換２−アミノ−ベンズアミドと他の適 切な置換カルボン酸とから製造した。 実施例２９ ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル） エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘキサン酸｝：収率40.6％；mp 124-127℃；1 H NMR(CDCl3)ppm: 0.90(3H,t),1.25-1.44(6H,m),1.47-1.61(5H,m),1.61-1.71(2 H,m),1.83(2H,t),2.88(2H,d),3.27(2H,dt),3.45(2H,dt),4.23(1H,s),4.60(1H,t) ,6.15(1H,t),6.56(1H,t),7.13-7.44(12H,m),8.41(1H,d),10.28(1H,s) 実施例３０ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル） エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプタン酸｝：収率91.3％；mp 143-144℃；1H N MR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.22-1.46(8H,m),1.46-1.75(7H,m),1.83(2H,t),2.88 (2H,d),3.24(2H,dt),3.42(2H,dt),4.23(1H,s),4.58(1H,t),6.17(1H,t),6.93(1H, t),7.13-7.44(12H,m),8.40(1H,d),10.24(1H,s) 実施例３１ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率70.0％；mp 204-206℃ ；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.86(3H,t),2.86(6H,m),3.76(1H,m),4.30(1H,S),6.81-7.8 4(3H,m),7.15-7.44(10H,m),8.35(1H,d),9.08(1H,s) 実施例３２ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率38.0％；mp 203℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.85(3H,t),1.12-1.34(8H,m),1.35-1.61(4H,m),1.92(2H,d),2. 03(2H,t),2.55(6H,s),2.80(2H,d),3.16(2H,dt),3.86-4.05(1H,m),4.24(1H,s),5. 56(1H,d),6.66(1H,d),6.93(1H,s),7.09-7.41(13H,m) 実施例３３ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−メチル-Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４ −イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率68.0％；mp 140℃；1 H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.78(19H,m),2.93(3H,s),2.85-3.20(5H,m) ,3.42(1H,d),4.21(1H,s),5.07(1H,t),6.98-7.36(14H,m),7.98(1H,s) 実施例３４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミ ド ｛２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン 酸｝：収率85.2％；mp 144.5℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.85(3H,t),1.10-1.34(8H, m),1.35-1.49(2H,m),3.03(2H,q),7.05(1H,t),7.21(1H,bt),7.38-7.48(2H,m),7.7 2(1H,d),8.09-8.14(1H,m),8.22(1H,d),8.32-8.35(1H,m),8.90(1H,t),9.24(1H,s) ,10.57(1H,s) 実施例３５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミ ド ｛２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン 酸｝：収率84.0％；mp 118.5℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.18-1.40(8H, m),1.44-1.62(2H,m),3.27(2H,q),4.66(1H,t),6.99-7.11(2H,m),7.49(1H,t),7.63 (1H,d),7.76(1H,t),8.24(1H,d),8.29-8.33(1H,m),8.49(1H,d),8.68(1H,s),10.11 (1H,s) 実施例３６ ２−〔Ｎ’−（１，１−ジメチルトリデシル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及び２，２−ジメチルテトラデカン酸｝：収率38.0％；mp 146-148℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.32(22H,m),1.55(6H,s),1.62-1.66(2H,m),1 .96-2.12(4H,m),2.83-2.87(2H,m),3.87-3.94(1H,m),4.28(1H,s),4.44(1H,t),6.0 8(1H,d),6.89-6.95(1H,t),7.16-7.42(12H,m),8.37(1H,d),10.04(1H,s) 実施例３７ ２−〔Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ アミド及び２，６−ジイソプロピル安息香酸｝：収率63.0％；mp 118℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 1.17(12H,d),1.43-1.49(2H,m),1.816(2H,m),1.96-2.04(2H,m),2.77 -2.81(2H,m),3.23-3.33(2H,m),3.75(1H,m),4.25(1H,s),5.82-5.91(2H,m),6.95(1 H,t),7.16-7.41(15H,m),8.43(1H,d),9.53-9.54(1H,m) 実施例３８ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチ ルホモピペラジン ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルホモピペラジン及 びｎ−オクタン酸｝：収率82.0％；mp125℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1. 29(8H,bs),1.42-1.56(2H,s),1.65-1.78(1H,m),1.83-1.95(4H,m),2.51-2.82(4H,m ),3.13-3.28(1H,m),3.35-3.61(2H,m),3.67-3.88(2H,m),4.56(1H,d),4.85-5.00(1 H,m),6.98(1H,dt),7.09-7.49(12H,m),7.82-8.16(2H,m) 実施例３９ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（１０，１１− ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン ｛１−〔２−アミノベンゾイル）−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン及びｎ−オクタン酸｝ ：収率39.0％；mp 144℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.89(3H,t),1.18-1.43(8H,m),1.4 4-1.63(2H,m),2.18-2.48(4H,m),2.77-2.88(2H,m),3.22(2H,q),3.26-3.93(4H,m), 3.94-4.02(3H,m),4.67(1H,t),6.92(1H,t),7.04-7.35(10H,m),8.07(2H,t) 実施例４０ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）プロピル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル） プロピル〕ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率45.3％；mp 123-124.5℃(A cOEt/hexane)；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.14-1.40(13H,m),1.45-1.66(6H ,m),1.81(2H,t),2.87(2H,d),3.24(1H,dt),3.38(2H,dt),4.22(1H,s),4.60(1H,t), 6.24(1H,t),6.93(1H,t),7.13-7.32(7H,m),7.34-7.44(5H,m),8.40(1H,d),10.28(1 H,s) 実施例４１ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−〔Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイ ド）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及 びｎ−オクタン酸｝：収率48.4％；mp134℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1. 20-1.40(8H,m),1.45-1.69(4H,d),2.18(2H,t),2.86(2H,d),3.24(2H,q),3.25(2H,s ),3.83-4.03(1H,m),4.62(1H,t),6.13(1H,d),6.94(1H,dt),7.24-7.43(7H,m),8.40 (1H,dd),10.26(1H,s) 実施例４２ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−〔Ｎ’−ｎ−オクチルウレイ ド）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及 びｎ−ノナン酸｝：収率81.9％；mp 129℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.1 7-1.41(10H,m),2.00(2H,d),2.18(2H,t),2.86(2H,d),3.25(2H,q),3.52(2H,s),3.8 3-4.02(1H,m),4.56(1H,t),6.06(1H,d),6.95(1H,dt),7.24-7.45(7H,m),8.42(1H,d d),10.29(1H,s) 実施例４３ Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ メトキシメチル）ピリジン−３−イル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（ Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド 工程１）：１０％Ｐｄ／ｃを実施例４１で得られたＮ−（１−ベンジルピペ リジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（１． ４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）の溶液中に窒素下に添加した 。混合物を５０ｐｓｉの水素圧の下で５時間振り混ぜ、次に窒素下で濾過した。 濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ（ジク ロロメタン中の５０％メタノール及び０．８％ＮＨ4ＯＨ）で精製し、Ｎ−（ピ ペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミドを得 た：４８．４％；ｍｐ１５９℃。 工程２）：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレ イド）ベンズアミド（０．９６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（０． １７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェ ニル）−３−ホルミル−５−メトキシメチルピリジン（０．９ｇ，２．７ｍｍｏ ｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し 、次に０℃で水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、 濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０ 〜５０％酢酸エチル）にかけて精製し、Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル− ４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−イル〕メチルピ ペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（０ ．６５ｇ，３５．７％）を得た：mp 123℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t), 1.17-1.46(22H,m),1.49-1.66(2H,m),1.80-2.00(4H,m),2.57(2H,d),3.09-3.53(9H ,m),3.68-3.89(1H,m),3.49(2H,s),4.53(1H,t),5.98(1H,d),6.93(1H,t),7.05-7.2 4(4H,m),7.33-7.48(2H,m),8.41(1H,d),10.30(1H,s) 次の化合物（実施例４４）は、同様にして、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン− ４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミドに代えてＮ−（ １−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）ベ ンズアミドを用いて製造された。 実施例４４ Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（ メトキシメチル）ピリジン−３−イル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（ Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）ベンズアミド 収率34.1％；mp 132℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.17-1.46(24H,m),1.49 -1.66(2H,m),1.80-2.00(4H,m),2.57(2H,d),3.09-3.55(9H,m),3.68-3.89(1H,m),3 .49(2H,s),4.53(1H,t),5.98(1H,d),6.93(1H,t),7.05-7.24(4H,m),7.33-7.48(2H, m),8.41(1H,d),10.30(1H,s) 実施例４５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）ベンズアミド ２−ｎ−ヘプチルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン（３． ０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（３． ０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を３時間還流し、次に 濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０ ％酢酸エチル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ １−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２．３ｇ，４０％ ）を得た：mp 182℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.87(3H,t),1.27-1.30(8H,m),1.47-1. 67(4H,m),1.95-2.12(4H,m),2.84(2H,d),3.24(2H,q),3.90-3.94(1H,m), 4.26(1H,s),4.56(1H,t),6.09(1H,d),6.92-6.98(1H,m),7.16-7.44(12H,m),8.41(1 H,d),10.26(1H,s) 次の化合物（実施例４６〜５３）は、同様にして、２−ｎ−ヘプチルアミノ− ４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オンとそれらの化合物の標題の次に｛ ｝で囲んで記載してある他の適切な置換アミンとから製造された。 実施例４６ Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｎ’−ｎ− ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛４−アミノ−２，６−ｔ−ブチルフェノール｝：収率22.0％；mp 211-214 ℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.86(3H,d),1.27-1.51(28H,m),3.16-3.23(2H,q),5.34(1 H,s),5.60(1H,s),6.97(1H,d),7.00-7.45(4H,m),7.64(1H,d),8.34(1H,d),9.17(1H ,s),9.84(1H,s) 実施例４７ Ｎ−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベン ズアミド ｛４−ｎ−ヘプチルアニリン｝：収率40.0％；mp 155-157℃；1H NMR(CDCl3 )ppm: 0.85-0.94(6H,d),1.28-1.32(20H,m),2.61(2H,t),3.25(2H,q),4.61(1H,s), 6.94-7.03(1H,m),7.19-7.65(6H,m),8.00(1H,s),8.40(1H,d),10.01(1H,s) 実施例４８ Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１− イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛１１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ 〕オキセピン｝：収率60.0％；mp 71-76℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.3 2-1.62(8H,m),3.23-3.30(2H,m),4.77及び5.69(2H,q),6.39(1H,s),6.90-7.43(10H ,m),8.40(1H,d),10.21(1H,d) 実施例４９ Ｎ−〔１−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イル）チオエチル〕 ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−ベンズアミド ｛２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５− ジフェニルイミダゾール｝：収率45.6％；mp 160-161℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0. 88(3H,t),1.08(3H,ddd),1.28-1.31(8H,m),1.51-1.56(2H,m),1.80(2H,d),2.16(2H ,t),2.93(2H,t),3.08-3.04(4H,m),3.24(2H,dt),3.80(1H,m),4.63(1H,t),5.27(1H ,d),7.02-7.54(13H,m),8.43(1H,d),10.10(1H,s) 実施例５０ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベン ズアミド ｛３，３−ジフェニルプロピルアミン｝：収率60.0％；mp 118℃；1H NMR(C DCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.06-1.72(10H,b),2.38(2H,q),3.00-3.60(4H,m),4.00(1H ,t),4.60(1H,t),6.13(1H,b),6.64-7.52(13H,m),8.73(1H,d),10.28(1H,s) 実施例５１ Ｎ−〔１−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン− １１−イル）ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）− ベンズアミド ｛１１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジ ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン｝：収率54.1％；mp 198-199℃；1H NMR(C DCl3)ppm: 0.82-0.93(3H,m),1.27-1.64(12H,m),1.93-1.95(2H,m),2.12(2H,q),2. 70(1H,d),2.87(1H,d),3.24(2H,q),3.90-4.00(2H,m),4.57(2H,t),6.03(1H,d),6.7 7-6.96(4H,m),7.09-7.45(9H,m),8.40(1H,d),10.26(1H,s) 実施例５２ Ｎ−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イル）チオエチル〕−２− （Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール｝：収 率35.9％；mp 285-288℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.97(3H,t),1.17-1.86(10H,m),3. 24-3.31(2H,m),3.43(2H,t),3.86-3.92(2H,m),4.62-4.66(1H,m),6.36(1H,t),7.18 -7.70(13H,m),8.36(1H,d),8.71-8.74(1H,m),10.53(1H,s) 実施例５３ Ｎ−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）エチル〕−２−（Ｎ ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルピペラジン｝：収 率86.0％；mp 169.7℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.89(3H,t),1.18-1.59(10H,m),3.20 -3.7(2H,dt),3.45-3.51(2H,dt),4.06(2H,t),5.09-5.15(1H,m),6.45(1H,t),6.88- 6.93(1H,m),7.15-7.46(12H,m),7.59(1H,s),8.45(1H,d),9.69-9.70(1H,m) 実施例５４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン −３−イル）ベンズアミド 工程１）：実施例３４で得られた２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ −（ピリジン−３−イル）ベンズアミドとＰｔＯ2の酢酸（７０ｍｌ）中の混合 物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に１７時間撹拌し、次に濾過した。濾液を３０ ％ＮａＯＨ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗った 。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラム クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０％メタノール及び０．８％ＮＨ4 ＯＨ）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピペリジ ン−３−イル）ベンズアミド（８３．８％：ｍｐ１６５℃）を得た。 工程２）：ブロモジフェニルメタン（１．４ｇ，５，６ｍｍｏｌ）を２−（ Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（ １．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤ ＭＳＯ（５ｍｌ）の溶液中に０℃で添加した。混合物を１８時間還流し、１％Ｎ ａＨＣＯ3溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、１％ＮａＨＣＯ3溶液で洗っ た。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラ ムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％〜５０％酢酸エチル）にかけて精製 し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−３−イル）ベンズアミド（０．３ｇ，２０．５％）を得た：mp 112℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.23-1.35(8H,m),1.47-1.85(6H,m),2.05-2.20(1H, m),2.35-2.49(1H,m),2.57-2.80(2H,m),3.24(2H,q),4.12-4.23(1H,m),4.35(1H,s) ,4.57-4.65(1H,m),6.90-7.55(14H,m),8.48(1H,d),10.37(1H,s) 実施例５５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）ベンズアミド その２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベン ズアミドに代えて２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ニトロ−Ｎ−（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを用いて実施例５４の 工程１）と同様にして、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ −（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した：収 率84.0％；mp 190-192℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.84(3H,t),1.26(8H,m),1.53(8H, m),1.92-2.11(4H,m),2.82(2H,m),3.19(2H,td),3.55(2H,m),3.91(1H,s),4.27(1H, s),4.46(1H,m),6.08(1H,d),6.71(1H,d),6.78(1H,dd),7.15-7.41(10H,m),8.00(1H ,d),9.27(1H,s) 実施例５６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メチルスルホニルアミノ−Ｎ−（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド メタンスルホニルクロライド（０．０５ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）をトリエチ ルアミン（０．０９ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）及び２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレ イド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン ズアミド（０．３２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）の溶 液中に０℃で滴下して添加した。混合物を２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留 物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０％酢酸エ チル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メチルスル ホニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミ ド（０．２９ｇ，７９．０％）を得た：mp 180-182℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.85 (3H,t),1.28(4H,m),1.57(6H,m),2.00(4H,m),2.85(2H,m),2.95(3H,s),3.12(2H,td ),3.90(1H,m),4.29(1H,s),4.63(1H,m),6.22(1H,d),6.46(1H,d),7.15-7.41(12H,m ),8.36(1H,d),10.17(1H,s) 実施例５７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド トリエチルアミン（０．０９８ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０． ０６７ｍｌ，０．０７ｍｍｏｌ）を２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５− アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０ ．３２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）の溶液に室温で添加 した。混合物を２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムク ロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル）にかけて精製し、２ −（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．３３ｇ，９６．０％）を得 た：mp 113-115℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.86(3H,t),1.27(8H,m),1.49-1.69(4H,m ),1.92-2.08(4H,m),2.17(3H,s),2.85(2H,m),3.22(2H,q),3.90(1H,m),4.28(1H,s) ,4.57(1H,t),6.40(1H,d),7.03(1H,dd),7.15-7.40(11H,m),8.06(1H,d),8.30(1H,d ),10.10(1H,s) 実施例５８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ −（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド 実施例２８と同様にして、ｎ−ペンタン酸及び２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレ イド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン ズアミドから２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（Ｎ’−ｎ−ブチルウ レイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを 製造した：収率79.0％；mp 209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)ppm: 0.83(3H,t),0.89( 3H,t),3.77(1H,m),4.29(1H,s),6.08(1H,t),7.00(1H,bs),7.15-7.40(1H,m),7.91( 1H,d),8.30(1H,s),8.41(1H,d),9.06(1H,d) 実施例５９ ２−〔Ｎ’−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド 実施例２５で得られた１，２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ −（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．３３ｇ， ０．７ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチロアルデヒド（０．１３ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ ）のメタノール（５ｍｌ）の溶液に撹拌下にＮａＢＨ3ＣＮ（０．３２ｇ，５． １ｍｍｏｌ）を少しづつ加え、酢酸でｐＨを６にした。次に反応混合物を室温で ２時間撹拌した。過剰の還元剤を分解するために数滴の濃ＨＣｌを添加した。混 合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、次に１０％ＮａＯＨ液でｐＨ １０の塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳ０4 ）して濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ）にかけて精製し、２−〔Ｎ’−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド 〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１ ５ｇ，３５．０％）を得た：mp 159-161℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.89(6H,t),2.1 0(4H,m),2.48(4H,t),2.64(2H,m),3.84(2H,m),3.31(2H,q),3.95(1H,m),4.28(1H,s ),5.30(1H,bs),6.06(1H,d),6.96(1H,t),7.15-7.44(12H,m),8.34(1H,d),10.20(1H ,s) 実施例６０ ２−〔Ｎ’−（２−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 実施例２６で記載のようにして得られた２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウ レイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン ズアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチロアルデヒド（８８μｌ ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（５９μｌ）を加え、数分後水素化ホウ素ナト リウム トリアセテート（３０５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１ ２時間後過剰の水素化ホウ素ナトリウム トリアセテートを１０％ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍｌ）でもって分解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾 燥処理（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムク ロマトグラフィー（ＡｃｏＥｔ ９０／ＭｅＯＨ １０／ＮＨ4ＯＨ １）にか けて精製し、２−〔Ｎ’−（２−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１１０ ｍｇ，２０％）を得た：mp 148-150℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.91(3H,t),1.28-1. 61(9H,m),1.7(2H,t),2.35(1H,bs),2.61(2H,t),2.78(2H,t),2.88-2.92(2H,m),3.2 7-3.38(4H,m),4.24(1H,s),5.37(1H,bt),6.39(1H,bt),6.92(1H,t),7.13-7.40(12H ,m),8.35(1H,d),10.19(1H,s) 次の化合物（実施例６１）は、同様にして、ｎ−ブチルアルデヒドに代えてア セトンを用いて製造された。 実施例６１ ２−〔Ｎ’−（２−イソプロピルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 収率59.0％；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.06(6H,d),1.35-1.88(8H,m),2.75-2.93(2H,1H ,2H,m,h,t),2.93-3.37(4H,m),4.24(1H,s),5.20(1H,bt),6.31(1H,bt),6.94(1H,t) ,7.14-7.43(12H,m),8.37(1H,d),10.23(1H,s) 実施例６２ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（合成例２４に従い製造）（２．１ｇ ，４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）の溶液に、ジエチルアミン（１．４ ６ｍｌ，１４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を一晩還流し、減圧下エバ ポレーション処理し、４−ジエチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．２８ｇ，９７．５ ％）を得た：ｍｐ１６７−１６８℃ 工程２）：５−ジエチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（ジフェニルメチルピ ペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．０ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の 溶液にＰｔＯ2（３０ｍｇ）を添加した。その溶液をＨ2雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2 ）下に３時間撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエバポレーション処理し、 ２−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）メチル〕ベンズアミド（９３０ｍｇ，１００％）を得た：ｍｐ１６１ −１６３℃ 工程３）：２−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（５９３ｍｇ，１．２５９ｍｍ ｏｌ）のＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）の溶液中に、ｎ−ブチルイソシアネート（３７ ４ｍｇ，３．７７９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を一晩還流し、エバポレー ション処理した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５ −ジエチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３６６ｍｇ，５１％） を得た：mp 158-160℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.90(3H,t),1.12(6H,t),1.35-1.64( 9H,m),1.84(2H,t),2.90(2H,d),3.19-3.31(8H,m),4.24(1H,s),4.47(1H,bt),6.38( 1H,bt),6.75-6.82(2H,m),7.16-7.40(10H,m),7.87(1H,d),8.66(1H,s) 工程１）においてジエチルアミンに代えて他のアミン類（ジメチルアミン、ジ −ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モル ホリン、イミダゾール、ピラゾール），金属アルコキシド類（ナトリウム メト キシド、ナトリウム エトキシド、ナトリウム シクロプロピルメトキシド）、 金属チオアルコキシド類（ナトリウム チオメトキシド、ナトリウム チオエト キシド）を用い、工程２）において触媒としてＰｔＯ2又はラネーＮｉ又はＦｅ 粉末／ＨＣｌを用い、工程３）においてｎ−ブチルイソシアネート又はｎ−プロ ピルイソシアネートを用いて、実施例６２の方法と同様にして、実施例６３〜７ ８に記載の化合物を製造した。 実施例６３ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ジメチルアミン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 201-203℃；1H NMR(C DCl3)ppm: 0.90(3H,t),1.29-1.84(12H,m),2.89(6H,s),3.18(2H,q),3.28(2H,t),4 .24(1H,s),4.62(1H,bt),6.46(1H,bt),6.73-6.82(2H,m),7.14-7.41(11H,m),7.86( 1H,d),8.82(1H,s) 実施例６４ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛イミダゾール，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 197-199℃；1H NMR(CDC l3)ppm: 0.92(3H,t),1.33-1.87(11H,m),2.84(2H,m),3.17-3.28(4H,m),4.23(1H,s ),6.18(1H,bs),7.12-7.40(13H,m),7.73(1H,d),7.93(1H,s),8.32(1H,bt),8.50(1H ,d),10.33(1H,s) 実施例６５ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（ １−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ピロリジン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 200-202℃；1H NMR(CDCl3 )ppm: 0.90(3H,t),1.21-1.88(9H,m),1.99(4H,m),2.90(2H,m),3.15-3.32(8H,m),4 .24(1H,s),4.88(1H,bt),6.47(1H,bt),6.55(1H,d),6.64(1H,dd),7.13-7.40(10H,m ),7.85(1H,d),8.63(1H,bs) 実施例６６ ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ジメチルアミン，ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 199-201℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 0.91(3H,t),1.25-1.90(9H,m),2.9(8H,s+m),3.17(2H,q),3.31(2H,t) ,4.25(1H,s),4.51(1H,bt),6.35(1H,bt),6.74(1H,d),6.85(1H,dd),7.14-7.41(10H ,m),7.97(1H,d),8.93(1H,bs) 実施例６７ ２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムメトキサイド ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp206-208℃；1 H NMR(CDCl3)ppm: 0.92(3H,t),1.34-1.89(11H,m),2.91(2H,m),3.23(2H,q),3.33 (2H,t),3.78(3H,s),4.24(1H,s),4.49(1H,bt),6.22(1H,bt),6.89(1H,d),6.99(1H, dd),7.14-7.40(10H,m),8.22(1H,d),9.61(1H,s) 実施例６８ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムエトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 191-193℃；1 H NMR(CDCl3)ppm: 0.85(3H,t),1.19-1.81(14H,m),2.83(2H,d),3.12-3.25(4H,m) ,3.92(2H,q),4.17(1H,s),4.45(1H,t),6.21(1H,t),6.82(1H,d),6.90(1H,dd),7.07 -7.34(10H,m),8.12(1H,d),9.54(1H,s) 実施例６９ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−〔（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムシクロプロピルメトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝： mp 190-192℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.33(2H,m),0.62(2H,m),0.91(3H,t),1.23-1. 69(9H,m),1.83(3H,m),2.90(2H,m),3.17-3.30(4H,m),3.75(2H,m),4.24(1H,s),4.6 0(1H,bt),6.35(1H,bt),6.96(2H,m),7.13-7.41(10H,m),8.16(1H,d),9.55(1H,s) 実施例７０ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（ １−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛モルホリン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 208-210℃；1H NMR(CDCl3 )ppm: 0.91(3H,t),1.31-１.88(11H,m),2.90(2H,m),3.06(4H,m),3.19(2H,m),3.30 (2H,m),3.84(4H,m),4.25(1H,s),4.58(1H,bt),6.36(1H,bt),6.88(1H,d),7.00(1H, dd),7.14-7.40(10H,m),8.13(1H,d),9.41(1H,s) 実施例７１ ５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛モルホリン，ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 215-217℃；1H NMR(CDC l3)ppm: 0.92(3H,t),1.34-1.88(9H,m),2.90(2H,m),3.06(4H,m),3.18(2H,m),3.30 (2H,m),3.84(4H,m),4.24(1H,s),4.59(1H,bt),6.34(1H,bt),6.88(1H,d),7.01(1H, dd),7.14-7.40(10H,m),8.13(1H,d),9.42(1H,s) 実施例７２ ５−メチルチオ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムチオメトキサイド，ｎ−プロピルイソシアネート｝： mp 196-198℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.94(3H,t),1.36-1.70(7H,m),1.89(2H,t),2. 45(3H,s),2.72(2H,d),3.20(2H,q),3.30(2H,t),4.25(1H,s),4.63(1H,bt),6.31(1H ,bt),7.17-7.41(12H,m),8.34(1H,d),10.07(1H,s) 実施例７３ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムチオメトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝： mp 206-208℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.92(3H,t),1.30-1.89(11H,m),2.44(3H,s),2 .91(2H,m),3.20-3.32(4H,m),4.25(1H,s),4.62(1H,bt),6.32(1H,bt),7.14-7.40(1 2H,m),7.91(1H,d),8.33(1H,d),10.05(1H,s) 実施例７４ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムチオエトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝： mp 159-160℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.92(3H,t),1.24(3H,t),1.30-1.76(14H,m),1 .85(2H,t),2.81-2.94(4H,m),3.21-3.33(4H,m),4.25(1H,s),4.61(1H,bt),6.28(1H ,bt),7.14-7.45(12H,m),8.37(1H,d),10.19(1H,s) 実施例７５ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ジ−ｎ−プロピルアミン，ｎ−ブチルイソシアネート｝： mp 171.5-172.5℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.90(9H,t),1.28-1.65(11H,m),1.83(2H, t),2.90(2H,d),3.16-3.32(8H,m),4.24(1H,s),4.55(1H,bt),6.47(1H,bt),6.70-6. 75(2H,m),7.13-7.40(12H,m),7.76(1H,d),8.48(1H,s) 実施例７６ ５−（ジ−ｎ−ブチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（ １−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ジ−ｎ−ブチルアミン，ｎ−ブチルイソシアネート｝： mp 181.5-182.5℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.86-0.94(9H,m),1.27-1.87(17H,m),2.8 9(2H,d),3.13-3.30(8H,m),4.23(1H,s),4.64(1H,bt),6.54(1H,bt),6.67-6.72(2H, m),7.13-7.40(12H,m),7.73(1H,d),8.49(1H,s) 実施例７７ （ａ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド （ｂ）５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ −〔１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ブチルイソシアネート｝： mp 197-199℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.90(3H,t),1.20-1.90(11H,m),2.88(2H,m),3 .18(2H,td),3.25(2H,dd),4.23(1H,s),5.31(1H,bs),6.88(1H,dd),6.97(1H,d),7.1 0-7.41(11H,m),7.95(1H,d),8.66(1H,s),9.40(1H,s); 及びmp 153-155℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 0.90(6H,t),1.30-1.85(15H,m),2.86(2H,m),3.21(6H,m),4.21(1H,s) ,4.63(1H,bs),5.02(1H,bs),6.54(1H,bs),7.00-7.40(12H,m),8.34(1H,d),10.01(1 H,s) 実施例７８ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４ −イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ブチルイソシアネート｝： mp 195-197℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.93(3H,t),1.30-1.90(11H,m),2.91(2H,m),3 .24(2H,td),3.31(2H,dd),4.25(1H,s),4.67(1H,bs),6.36(1H,bs),6.87(1H,dd),7. 14-7.41(11H,m),8.51(1H,d),10.38(1H,s) 工程３）に代えて実施例１の方法を用い、実施例６２の方法と同様にして次 の実施例７９〜１０５の化合物を製造した。 実施例７９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝ ：mp 183-185℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.86(17H,m),2.89(2H,m) ,3.21(2H,q),3.34(2H,m),4.22(1H,s),4.97(1H,t),7.00(1H,s),7.07-7.40(13H,m) ,7.55(1H,d),8.48(1H,d),8.74(1H,t),10.55(1H,s) 実施例８０ ２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−デシルアミン｝：mp 145-147℃ ；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.26-1.86(27H,m),2.87(6H,s),3.14(2H,q),3. 26(2H,t),4.23(1H,s),4.76(1H,bt),6.73-6.78(2H,m),7.13-7.40(11H,m),7.77(1H ,d),8.72(1H,s) 実施例８１ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 189-191℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.29-1.88(17H,m),2.90(2H,m),3.23(2H,q),3.30(2 H,t),3.78(3H,s),4.25(1H,s),4.52(1H,bt),6.27(1H,bt),6.90(1H,d), 6.98(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),9.21(1H,d),9.61(1H,s) 実施例８２ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 153-155℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.88(17H,m),2.91(2H,m),3 .06(4H,t),3.20(2H,q),3.30(2H,t),3.84(4H,t),4.24(1H,s),4.56(1H,bt),6.35(1 H,bt),6.89(1H,d),7.01(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.15(1H,d),9.45(1H,s) 実施例８３ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 166-168℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.89(23H,m),2.90(2H,m),3 .04(2H,q),3.23(2H,q),3.30(2H,t),4.24(1H,s),4.48(1H,bt),6.25(1H,bt),6.93( 1H,d),7.05(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.12(1H,d),9.51(1H,s) 実施例８４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 176-178℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.87(17H,m),2.96(2H,m),3 .24(2H,q),3.34(2H,t),4.26(1H,s),4.70(1H,bs),6.46(1H,dd),6.66(1H,bs),7.14 -7.42(10H,m),7.56(1H,dd),7.69(1H,d),7.88(2H,m),8.53(1H,d), 10.28(1H,s) 実施例８５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 182-184℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.27-1.98(21H,m),2.90(2H,m),3 .13-3.29(8H,m),4.23(1H,s),4.55(1H,bt),6.55-6.63(3H,m),7.13-7.40(10H,m),7 .80(1H,d),8.57(1H,bs) 実施例８６ ５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン− ４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 188-189℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.88(20H,m),2.90(2H,d),3.20(2H,q),3.29(2 H,t),3.99(2H,q),4.24(1H,s),4.51(1H,t),6.29(1H,t),6.89(1H,d),6.97(1H,dd), 7.14-7.41(10H,m),8.19(1H,d),9.62(1H,s) 実施例８７ ５−ジエチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 149-151℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.86(3H,t),1.00-1.80(23H,m),2.83(2H,m),3 .17(8H,m),4.17(1H,s),4.40(1H,bs),6.30(1H,bs),6.72(2H,m),7.10-7.40(10H,m) ,7.81(1H,d),8.60(1H,bs) 実施例８８ ２−（Ｎ’−エチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニル メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びエチルアミン｝：mp 186-188℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.01(3H,t),1.20-1.90(7H,m),2.80(2H,m),2.87(6H,s),3.03(2H ,m),3.17(2H,bs),4.30(1H,s),6.84(3H,m),7.18-7.44(10H,m),7.90(1H,d),8.53(1 H,bs),9.24(1H,s) 実施例８９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 142-144℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.12-2.12(17H,m),2.53-2.69(2H ,m),2.86(6H,s),3.19(2H,q),3.32(2H,t),4.24(1H,s),4.60(1H,t),6.62-6.63(2H, m),6.81(1H,dd),7.11-7.37(10H,m),7.92(1H,d),8.84(1H,s) 実施例９０ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 165-167℃；1 H NMR(CDCl3)ppm: 0.86(3H,t),1.20-1.90(17H,m),2.88(2H,m),3.15(2H,td),3.2 3(2H,dd),4.23(1H,s),5.20(1H,bt),6.80(1H,bt),6.91(2H,m),7.10-7.40(10H,m), 7.95(1H,d),8.62(1H,s),9.42(1H,s) 実施例９１ ５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド ）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズア ミド ｛２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチル アミン｝：mp 192-193℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.89(3H,t),1.29-1.90(20H,m),1. 83(3H,s),2.92(2H,d),3.20(3H,s),3.20-3.29(2H,m),3.33(2H,t),4.26(1H,s),4.6 5(1H,t),6.77(1H,bs),7.14-7.40(11H,m),8.50(1H,d),10.49(1H,bs) 実施例９２ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス （４−クロロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−クロロフェニ ル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミ ン｝：mp 216℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.20-1.90(17H,m),2.80-3.05( 2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,d),3.30(2H,t),4.21(1H,s),4.53(1H,bt),6.53(1H,bt ),6.65-6.92(2H,m),7.17-7.47(8H,m),7.76-8.00(1H,m),8.88(1H,s) 実施例９３ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス （４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミ ド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフェ ニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルア ミン｝：mp 220℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.15-1.90(17H,m),2.78-3.0 2(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,q),3.30(2H,t),4.23(1H,s),4.52(1H,bt),6.48(1H, bt),6.74(1H,m),6.84(1H,d),6.93-6.99(4H,m),7.29-7.34(4H,m),7.92(1H,d),8.8 8(1H,s) 実施例９４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス （４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミ ド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェ ニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルア ミン｝：mp 163℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.12-1.96(17H,m),2.77-3.0 1(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,q),3.29(2H,t),3.76(6H,s),4.17(1H,s),4.48(1H,s ),6.40(1H,s),6.62-6.95(6H,m),7.17-7.40(4H,m),7.96(1H,d),8.95(1H,s) 実施例９５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（４− ビフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（４−ビフェニルメチルピ ペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 186℃；1H NMR(DMSO-d6)ppm: 0.86(3H,t),1.27(8H,m),1.40(2H,t),1.58-1.63 (1H,m),1.68(2H,d),2.02(2H,t),2.85(6H,s),3.02(2H,q),3.17(2H,t),3.50(2H,s) ,6.34(1H,bt),6.77(1H,dd),6.86(1H,d),7.28-7.45(5H,m),7.54-7.62(4H,m),7.79 (1H,d),8.04(1H,bt),8.86(1H,s) 実施例９６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（２− ビフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（２−ビフェニルメチルピ ペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝： mp 160℃；1H NMR(DMSO-d6)ppm: 0.84(3H,t),1.10-1.63(15H,m),1.78(2H,t),2.7 1(2H,d),2.84(6H,s),2.98(2H,q),3.11(2H,t),3.32(2H,s),6.80(1H,d),6.84(1H,d ),6.91(1H,bt),7.21(1H,dd),7.28-7.44(7H,m),7.50(1H,dd),7.87(1H,d),8.52(1H ,bt),9.22(1H,s) 実施例９７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−（ジ ベンゾスベラン−５−イル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−（ジベンゾスベラン−５ −イル〕ピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン ｝：mp 207℃；1H NMR(DMSO-d6)ppm: 0.86(3H,t),0.98-1.96(17H,m),2.60(2H,d) ,2.74(2H,q),2.83(6H,s),2.96(2H,q),3.10(2H,bt),3.92(4H,q),3.98(1H,s),6.81 (2H,d),6.89(1H,bt),6.98-7.29(8H,m),7.84(1H,d),8.51(1H,bt),9.13(1H,s) 実施例９８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（８−ジフ ェニルメチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−３−イル）メチル〕 ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（８−ジフェニルメチル−８− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−３−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ −ヘプチルアミン｝：mp 195℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.27(8H,m),1. 49-1.61(8H,m),1.90-2.00(1H,m),1.99-2.02(2H,m),2.91(6H,s),3.17-3.22(4H,m) ,3.29-3.33(2H,m),4.44(1H,s),4.51(1H,bt),6.41(1H,bt),6.73(1H,d),6.85(1H,d d),7.13-7.28(6H,m),7.47(4H,d),7.96(1H,d),8.94(1H,s) 実施例９９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−メチル −１−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−メチル−１−（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミ ン｝：mp 190℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.27(8H,m),1.49-1.61(8H,m), 1.90-2.00(1H,m),1.99-2.02(2H,m),2.91(6H,s),3.17-3.22(4H,m), 3.29-3.33(2H,m),4.44(1H,s),4.51(1H,bt),6.41(1H,bt),6.73(1H,d),6.85(1H,dd ),7.13-7.28(6H,m),7.47(4H,d),7.96(1H,d),8.94(1H,s) 実施例１００ ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ペンチルアミン｝：mp 218℃；1H N MR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.08-1.96(13H,m),2.75-3.00(2H,m),2.90(6H,m),3.1 8(2H,q),3.30(2H,t),4.25(1H,s),4.59(1H,bt),6.53(1H,bt),6.74(1H,d),6.82(1H ,dd),7.05-7.52(10H,m),7.90(1H,d),8.92(1H,s) 実施例１０１ ２−（Ｎ’−シクロブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びシクロブチルアミン｝： mp 210-212℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.30-1.90(11H,m),2.32(2H,m),2.89(8H,s+m) ,3.30(2H,dd),4.18(1H,m),4.26(1H,s),4.88(1H,bs),6.57(1H,bs),6.73(1H,d),6. 81(1H,d),7.14-7.45(10H,m),7.89(1H,d),8.88(1H,bs) 実施例１０２ ２−（Ｎ’−シクロペンチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びシクロペンチルアミン｝： mp 211-213℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.30-2.00(15H,m),2.90(8H,s+m),3.30(2H,dd ),4.02(1H,m),4.24(1H,s),4.54(1H,bs),6.41(1H,bs),6.71(1H,s),6.83(1H,d),7. 16-7.40(10H,m),7.97(1H,d),8.95(1H,s) 実施例１０３ ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（ １−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び３−メトキシプロピルアミン｝： mp 191-193℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.27-1.88(9H,m),2.92(8H,m),3.28(7H,q+s), 3.41(2H,t),4.24(1H,s),4.88(1H,bt),6.60(1H,bt),6.77(1H,d),6.81(1H,dd),7.1 3-7.40(10H,m),8.00(1H,d),8.64(1H,bs) 実施例１０４ ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル） −Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び３−メトキシプロピルア ミン｝：mp 175-176℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 1.34-1.88(9H,m),2.90(2H,m),3.06( 4H,m),3.31(7H,m+s),3.44(2H,t),3.84(4H,m),4.24(1H,s),4.96(1H,bt),6.37(1H, bt),7.00(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.10(1H,d),9.32(1H,s) 実施例１０５ ２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル） −Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び３−シクロプロピルメチ ルアミン｝：mp 218-220℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.19(2H,m),0.48(2H,m),0.93(1 H,m),1.34-1.88(7H,m),2.90(2H,m),3.06(6H,m),3.32(2H,t),3.84(4H,m),4.24(1H ,s),4.69(1H,bt),6.34(1H,bt),6.89(1H,d),6.99(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.15 (1H,d),9.48(1H,s) 次の実施例１０６〜１０８に記載の化合物は実施例２６に従って製造された。 実施例１０６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：mp 179-180.5℃；1 H NMR(CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.22(6H,d),1.20-1.67(13H,m),1.69(2H,d),1.86 (2H,t),2.84(1H,m),2.92(2H,d),3.23(2H,dd),3.32(2H,t),4.25(1H,s),4.53(1H,t ),6.24(1H,t),7.14-7.42(12H,m),8.28(1H,d),10.03(1H,s) 実施例１０７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：mp 77℃；1H NMR(CDCl3)pp m: 0.88(3H,t),1.10-1.30(8H,m),1.51(2H,t),1.61(2H,m),1.95(2H,d),2.13(2H,t ),2.66(6H,s),2.76(2H,d),3.23(2H,q),3.97-4.05(1H,m),4.29(1H,s),4.52(1H,bt ),6.74(1H,d),7.19(1H,t),7.26-7.43(9H,m),8.19(1H,d),9.82(1H,bt),11.10(1H, s) 実施例１０８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：mp 87℃；1H NMR(CDCl3)pp m: 0.87(3H,t),1.18-1.70(12H,m),1.96(2H,d),2.07(2H,t),2.83(2H,d),3.02(6H, s),3.24(2H,q),3.88-3.91(1H,m),4.27(1H,s),4.54(1H,bt),5.88(1H,d),6.23(1H, dd),7.10-7.51(11H,m),7.94(1H,d),11.01(1H,s) 実施例１０９ ５−アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（合成例２８）（１．２ｇ，２．６９ｍ ｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）の溶液中にｎ−ブチルイソシアネート（８０ ２ｍｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を２４時間還流した後、溶媒 を留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５ −ニトロ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．１ｇ，７５％）を得た。 工程２）：５−ニトロ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（９６０ｍｇ， １．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）の溶液にＰ ｔＯ2（３８ｍｇ）を加え、Ｈ2雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2）下その反応が完結する まで激しく撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエバポレーション処理した。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、５−アミノ− ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン −４−イル）メチル〕ベンズアミド（７８０ｍｇ，８６％）を得た： mp 212-213℃；1H NMR(DMSO-d6)ppm: 0.83(3H,t),1.21-1.88(11H,m),2.77(2H,m) ,2.95(2H,q),3.10(2H,t),4.27(1H,s),4.80(2H,bs),6.58(1H,dd),6.68(1H,d),6.7 5(1H,bt),7.13-7.41(10H,m),7.58(1H,d),8.35(1H,bt),8.74(1H,s) ｎ−ブチルイソシアネートに代えてｎ−プロピルイソシアネートを用い実施例 １０９の方法と同様にして次の化合物（実施例１１０）を製造した。 実施例１１０ ５−アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 213-214℃；1H NMR(DMSO-d6) ppm: 0.80(3H,t),1.21-1.82(9H,m),2.77(2H,m),2.92(2H,q),3.10(2H,m),4.27(1H ,s),4.80(2H,bs),6.58(1H,dd),6.68(1H,d),6.78(1H,bt),7.14-7.41(10H,m),7.59 (1H,d),8.34(1H,bt),8.75(1H,s) 実施例１１１ （ａ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（ １−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び （ｂ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ５−メチルチオ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（実施例７３）（２００ ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ ｍｌ／２ｍｌ／４ｍｌ／０．５ｍｌ）の溶液をＯＸＯＮＥ（商品名）（２ＫＨＳ Ｏ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）（１４２ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）と共に室温で ２時間激しく撹拌し、次にさらにＯＸＯＮＥ（商品名）（１５ｍｇ）を追加して 添加した。反応混合物を２５％ＮＨ4ＯＨで塩基性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した 。有機層をＨ2Ｏで２回洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、エバポレーション処理した 。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（Ｎ’− ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１３０ｍｇ，６３％）： mp 209-211℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.91(3H,t),1.33-1.88(11H,m),2.69(3H,s),2 .88(2H,m),3.22-3.31(4H,m),4.24(1H,s),4.85(1H,bt),7.03(1H,bt),7.13-7.42(1 1H,m),7.91(1H,d),8.63(1H,d),10.71(1H,s)； 及び２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３０ｍｇ，１ ４％）： mp 178-179℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.93(3H,t),1.31-1.88(11H,m),2.90(2H,m),3 .02(3H,s),3.23-3.34(4H,m),4.25(1H,s),4.79(1H,bt),6.61(1H,bt), 7.13-7.40(10H,m),7.89(1H,dd),7.97(1H,d),8.73(1H,d),10.82(1H,s) をそれぞれ得た。 実施例１１２ ５−メチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ チル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕 ベンズアミド（合成例２５）（１．４ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルイ ソシアネート（１．４ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２５ｍｌ）中の 混合物を８時間還流し、エバポレーション処理した。残留物をシリカゲルのカラ ムクロマトグラフィーによって精製し、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．４ｇ，８４ ％）を得た。 工程２）：５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ −２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びトリ フルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を３０分間氷浴中で冷却しながら撹拌し、次に 室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ3で塩基 性として、ＣＨＣｌ3で抽出した。抽出物をＨ2Ｏで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し 、エバポレーション処理し、５−メチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイ ド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア ミド（３１０ｍｇ，２６．５％）を得た： mp 203-204℃；1H NMR(CDCl3)ppm: 0.90(3H,t),1.28-1.87(12H,m),2.79(3H,s),2 .89(2H,d),3.17(2H,q),3.27(2H,t),4.23(1H,s),4.62(1H,t),6.56-6.67(3H,m),7. 13-7.40(10H,m),7.82(1H,d),8.86(1H,s) 次の実施例（実施例１１３及び１１４）は、本発明の医薬組成物について説明 するためのもので、これら実施例において「活性成分」としては上記で定義され た一般式（１）の化合物であればいかなるものでもよく、好ましくは実施例１〜 １１２の化合物のうちのいずれかのものである。 実施例１１３ 錠剤の処方例：１００ｍｇの活性成分、２００ｍｇの乳糖、４０ｍｇのセルロー ス及び５ｍｇのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ含有している錠剤は通常の 方法に従って製造された。 実施例１１４ カプセル剤の処方例：５０ｍｇの活性成分、１００ｍｇの乳糖、３０ｍｇのトウ モロコシデンプン及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ含有する硬 ゼラチンカプセル剤は通常の方法に従って製造された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 211/56 211/56 211/58 211/58 213/40 213/40 243/08 ５０７ 243/08 ５０７ 401/06 ２１１ 401/06 ２１１ 401/12 ２３１ 401/12 ２３１ ２３３ ２３３ 405/04 ２１１ 405/04 ２１１ (72)発明者 ジャン ビネ フランス国 フォンテーヌ・レ・ディジョ ン 21121 リュ ドュ フォーブール サンニコラ 13 (72)発明者 クリスチャン ギュフロワ フランス国 フォンテーヌ・レ・ディジョ ン 21121 アレ デ シャン フルリ 20

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（１） 〔（式中Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）ア ルコキシ基又は（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミノ基で、 Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基 、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメトキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4）アルキルチオ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル基、（Ｃ1−Ｃ4） アルキルスルホニル基又は （式中、ｊは、０〜２の整数で、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1− Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホ ニル基又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基であるか、あるいはＮＲ3Ｒ4は 、一緒になり、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環又 はピラゾール環を形成することができる）で、 Ｘは、（Ｃ3−Ｃ15）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6 ）シクロアルキルメチル基、ω−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキ ル基又は （式中、ｋは１〜４の整数で、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル基又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル基である）で、 Ｙは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で、 Ｚは、 （式中、ｍは０〜４の整数で、 は、ピロリジニル環又はピペリジル環で、Ａ1は、フェニル基、ベンジル基、ジ フェニルメチル基、ピリジル基、ジベンズオキセピニル基、フェノキシカルボニ ル基又はビフェニルメチル基で、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 （Ｃ1−Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ メチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基を 任意に有していてよく、 Ａ2は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ジベンズオキセピニル 基又はフェノキシカルボニル基で、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基 、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ シメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた 置換基を任意に有していてよく、そしてＲ7は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基 で且つＲ8は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であるか、あるいはＣＲ7Ｒ8は、一緒に なり、シクロペンチル環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を形成してい ることができるか、又はＮＹＺは、一緒になり、式 （式中、ｎは１〜３の整数で、Ｂはフェニル基、ジフェニルメチル基又はジベン ゾシクロペプテニル基で、これらの基はハロゲン原子及び（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ シ基からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよい）を形成することが できる〕 の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付 加塩。 ２． 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体が、一般式（１ｘ） （式中、Ｒ1は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基で、Ｙは、Ｈである）の 化合物であることを特徴とする請求項１記載の化合物。 ３． 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体が、一般式（１ｙ） （式中、Ｒ1は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基で、Ｙは、Ｈである）の 化合物であることを特徴とする請求項１記載の化合物。 ４． 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体が、一般式（１ｚ） （式中、Ｒ1は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基である） の化合物であることを特徴とする請求項１記載の化合物。 ５． 一般式（１ｘ）（式中、Ｒ2は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ3−Ｃ8）アルキル基 で、ｍは、１又は２で、Ａ2は、ジフェニルメチル基又はジベンズオキセピニル 基である）の化合物であることを特徴とする請求項２記載の化合物。 ６． 一般式（１ｙ）（式中、Ｒ2は、Ｈ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ基 又はモルホリニル基で、Ｘは、（Ｃ3−Ｃ8）アルキル基で、ｍは、０、１又は２ で、Ａ1は、ジフェニルメチル基で、該基は、ハロゲン原子及び（Ｃ1−Ｃ4）ア ルコキシ基からなる群から選ばれた置換基を該基のフェニル環上に任意に有して いてよいものであるか、又はＡ1は、フェノキシカルボニル基である）の化合物 であることを特徴とする請求項３記載の化合物。 ７． 一般式（１ｚ）（式中、Ｒ2は、Ｈで、ｎは、２又は３で、Ｂは、ジフ ェニルメチル基又はジベンゾシクロペプテニル基である）の化合物であることを 特徴とする請求項４記載の化合物。 ８． 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体が、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ ン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピ ペリジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジ フェニルプロピル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチル ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニル メチルホモピペラジン、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（１０，１ １−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｂ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジ ン、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ ジン−４−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１ １−イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセトアミド−Ｎ−（１−ジフ ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド ）ベンズアミド、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニル メチルピペラジン、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジ フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニ ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−〔 （１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェ ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレ イド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ アミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１− ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１− ビス（４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（ ２−ビフェニルメチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、 ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ− 〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−（モルホリン−４−イ ル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イ ル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア ミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（１ −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、及び ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１− ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドからなる群から 選ばれたものであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一記載の化合物。 ９． 請求項１〜８のいずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体と 医薬として許容し得る担体、賦形剤及び／又は希釈剤とを有効成分として含有す ることを特徴とするアシル−ＣｏＡ：コレステロール アシルトランスフェラー ゼ阻害用医薬組成物。 １０． 請求項１〜８のいずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 と医薬として許容し得る担体、賦形剤及び／又は希釈剤とを有効成分として含有 することを特徴とするマクロファージ由来アシル−ＣｏＡ：コレステロール ア シルトランスフェラーゼ阻害用医薬組成物。 １１． 請求項１〜８のいずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 と医薬として許容し得る担体、賦形剤及び／又は希釈剤とを有効成分として含有 することを特徴とする血管壁にコレステロールエステルが蓄積することを阻害す る医薬組成物。 １２． アテローム性動脈硬化症を包含するアシル−ＣｏＡ：コレステロール アシルトランスフェラーゼに関連した病気あるいは疾患の予防又は／及び治療 に用いられる医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一記載の２−ウ レイド−ベンズアミド誘導体の用途。
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