JPH05247028A - １位が置換された新規な４−（４−イミダゾリル）ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用 - Google Patents

１位が置換された新規な４−（４−イミダゾリル）ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用

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JPH05247028A
JPH05247028A JP3359356A JP35935691A JPH05247028A JP H05247028 A JPH05247028 A JP H05247028A JP 3359356 A JP3359356 A JP 3359356A JP 35935691 A JP35935691 A JP 35935691A JP H05247028 A JPH05247028 A JP H05247028A
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Jean-Michel Arrang
アラン ジャン−ミシェル
Monigue Garborg
ガルバル モニック
Jean-Charles M Lancelot
モーリス ランスロ ジャン−シャルル
Lecomte Jeanne-Marie
ルコント ジャンヌ−マリー
Max-Fernand Robba
ロッバ マックス−フェルナン
Schwartz Jean-Charles
シュワルツ ジャン−シャルル
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DE CAN, University of
SHIBIRU BIOPUROJIE SOC
Bioprojet SC
Universite de Caen Normandie
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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SHIBIRU BIOPUROJIE SOC
Bioprojet SC
Universite de Caen Normandie
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】図示一般式で表される化合物、その合成方法お
よび当該化合物を含む医薬組成物。 〔ここで、Ｒ1 はＨまたは−ＣＯＲ2 基（Ｒ2 はベンゼ
ン環、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル
基、シクロペンチルアミン基、シクロヘキシルアミン
基、フェニルアミン基、シクロフェニルアミン基または
ジクロロフェニルアミン基を表す) を表し、Ｒは水素原
子、−ＣＯＲ3 基（Ｒ3 は脂肪族基、シクラン環、ベン
ゼン環、（ＣＨ2 ）n Ｒ4 、−ＣＨ＝ＣＨＲ8 基、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ2 ）l Ｒ9または基−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−（Ｃ
Ｈ2 ）m Ｒ10を表し、ｌは１〜５、ｍは２〜９、ｎは１
〜１０の整数をＲ8 はシクラン環、Ｒ4 ，Ｒ9 はシクラ
ン環、（置換）ベンゼン環等を、Ｒ10はベンゼン環フエ
ノキシ等を表わす〕 【効果】上記化合物はＨ3 ヒスタミン受容体の阻害剤と
して脳内でのヒスタミンＨ3 の形成と放出を調節し、中
枢神経系の疾患の治療に適用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１位が置換された新規な
4-(4-イミダゾリル）ピペリジンと、その合成方法と、
その治療へ応用とに関するものである。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は上記の
新規化合物と、その合成方法と、その治療へ応用とを提
供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式〔化
11〕で表される：
【０００４】
【化11】 〔ここで、Ｒ1 は水素原子または−ＣＯＲ2 基（ここ
で、Ｒ2 はベンゼン環、シクロペンチルメチル基、シク
ロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロ
ヘキシルエチル基、シクロペンチルアミン基、シクロヘ
キシルアミン基、フェニルアミン基、シクロフェニルア
ミン基またはジクロロフェニルアミン基を表す)を表
し、Ｒは水素原子、−ＣＯＲ3 基：(ここで、Ｒ3 は下
記 (a)〜(f) のいずれかを表す： （a) １〜11個の炭素原子、特に１〜９個の炭素原子を
有する直鎖または側鎖を有する脂肪族基、(b) シクロ
アルカン、例えばシクロプロパン、フェニルシクロプロ
パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、ノルボルナン、アダマンタン、ノ
ルアダマンタン、クロロオキソノルボルナン、クロロエ
チレンジオキシノルボルナン、ブロモエチレンジオキシ
ノルボルナンまたはヒドロキシカルボキシ-1, 2, 2- ト
リメチルシクロペンタンカルボン酸の無水物基、(c)
置換されていないベンゼン環または３〜５個の炭素を有
する直鎖または側鎖を有する脂肪族基またはハロゲン原
子によってパラ位が置換されたベンゼン環、(d)（ＣＨ
2 ）n Ｒ4 、（ここで、ｎは１〜10の整数を表し、Ｒ4
はシクラン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、ノルボルナン、ノルアダマンタン、アダマ
ンタンおよび 6, 6-ジメチルビシクロ［3, 1, 2]ヘプテ
ン;置換されていないベンゼン環またはフッ素原子、塩
素原子、メチル基またはメトキシ基でモノ置換されたベ
ンゼン環; ２位または３位が置換されたチオフェン環；
カルボン酸のエステル基ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5 はシ
クラン環、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン）；Ｃ
ＯＮＨＲ6 構造のカルボン酸アミド（ここで、Ｒ6 はシ
クラン環例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン；式〔化
12〕のカルボン酸アミド：
【０００５】
【化12】 （ここで、下記〔化13〕：
【０００６】
【化13】 はピロリジン、ピペリジン、 2, 6-ジメチルモルホリン
を表す) ；エーテルオキシド：−Ｏ−Ｒ7 (ここで、Ｒ
7 は置換基されていないベンゼン環、塩素またはフッ素
原子でモノ置換されたベンゼン環または塩素原子または
メチル基でジ置換されたベンゼン環を表す)(e) −ＣＨ
＝ＣＨＲ8 基、（ここで、Ｒ8 はシクラン環、例えば、
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク
ロヘキサン、ノルボルナンまたはノルボルネンを表す） (f) 第二アミノ基−ＮＨ（ＣＨ2 ）n Ｒ9 （ここで、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ9 はシクラン
環、例えば、シクロプロパン、置換基されていないベン
ゼン環、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基でモノ置換
されたベンゼン環またはメトキシ基でトリ置換されたた
ベンゼン環を表す))または下記〔化14〕のヒドロキシア
ルケニル基：
【０００７】
【化14】 (ここで、ｎは２〜９の整数を表し、Ｒ10はベンゼン
環、フェノキシ基または、ＣＳＮＨ（ＣＨ2)n Ｒ9 基
(ここで、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ9 は上記定義の
ものを表す）を表す）〕。本発明化合物の中で、Ｒ1 が
水素を表し、Ｒが上記定義で表される〔化１〕の化合物
は、下記〔化15〕：
【０００８】
【化15】 の4-(4- イミダゾリル）ピペリジンと、(a) 酸塩化物
Ｒ3 ＣＯCl またはＲ3 ＣＯ2 ＣＯ2 Ｃ2 Ｈ5 のような
混合無水とを反応させて、下記の式〔化16〕：
【０００９】
【化16】 のアミドを合成するか、(b) クルツィウス(Curtius)
合成の変形方法で酸：Ｒ9 （ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨから合
成されるイソシアナート：Ｒ9 （ＣＨ2 ）Ｎn ＣＯまた
はイソチオシアナート：Ｒ9 （ＣＨ2 ）n ＮＣＳとを反
応させて、式〔化17〕：
【００１０】
【化17】 のウレアまたは式〔化18〕：
【００１１】
【化18】 (ここで、ｎとＲ9 は上記で定義のもの）のチオウレア
を合成することによって得られる。本発明化合物の中
で、Ｒ1 がＣＯＲ2 基を表し、Ｒが上記定義で表される
〔化11〕の化合物は、下記〔化19〕：
【００１２】
【化19】 の化合物と、(a) 酸塩化物：Ｒ2 ＣＯClとを反応させ
て式〔化20〕：
【００１３】
【化20】 (ここで、Ｒ2 はベンゼン環またはシクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル
基またはシクロヘキシルエチル基を表す）の化合物を合
成するか、(b) 対応するイソシアナートとを反応させ
て式〔化20〕（ただし、Ｒ2 はシクロペンチルアミン、
シクロヘキシルアミン、フェニルアミン、シクロフェニ
ルアミンまたはジクロロフェニルアミン基を表す）の化
合物を合成することによって得られる。
【００１４】上記 (a)に記載の反応は、例えばトリエチ
ルアミンの存在下でアセトニトリル中で約80℃の温度に
加熱して行うことができる。上記 (b)に記載のイソシア
ネートまたはイソチオシアネートとの縮合反応は、それ
自体公知の方法で、ベンゼンのような非極性溶媒中で還
流で行うことができる。〔化11〕に示す本発明の化合物
は、臨床医学に利用する為に、一般的に使用される無機
酸あるいは有機酸の塩としても良い。
【００１５】
【実施例】以下、本発明の実施例を説明するが、本発明
が以下の実施例に限定されるものではない。実施例１〜
７は、Ｒ1 が水素で、Ｒが上記定義のものである〔化1
1〕の化合物の合成例である。実施例８、９は、イソシ
アネートと N-(4-イミダゾリル）ピペリジニルウレア
（〔化17〕の化合物）との合成方法である。実施例10は
〔化18〕のチオウレアの合成法の例である。実施例11、
12は、Ｒ1 がＣＯＲ2 基（Ｒ2 は上記定義のもの）で、
Ｒが上記定義のものである〔化11〕の化合物の合成方法
の例である。
【００１６】実施例１ 1-(ノルボルニルメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリ
ル-4) ピペリジン （化合物23） 2-ノルボルナン酢酸２ｇ(0.0132 モル) を含むアセトニ
トリル溶液60mlに2.03ｇ(0.0132 モル) のトリエチルア
ミンを温度０℃で一滴ずつ添加する。30分撹拌後、温度
を０〜５℃に保ちながら1.43ｇ(0.0132 モル) のエチル
クロロホルムを一滴ずつ添加する。30分撹拌後、得られ
た溶液を 4-(4-イミダゾリル-4) ピペリジン 1.99 ｇ
(0.0132 モル) を含む 60ml のアセトニトリルと 15ml
の水との溶液に注ぎ込む。反応混合物を一時間80℃に加
熱する。冷却後、減圧濃縮を行う。油状残留物を再度 4
0ml の水に懸濁し、エチルエーテル／エチルアセテート
の混合物 (60：40) で抽出する。有機相を硫化マグネシ
ウムで脱水し、濾過後、減圧濃縮する。残留した油成分
を、エチルエーテル／石油エーテル／ヘキサン混合物(2
0:５：５) を用いて結晶化する。エーテル／石油エーテ
ルの混合物（60：40)で再結晶化を行い白色の粉末を得
る。 融点 118〜120 ℃ 収量 2.2ｇ 収率 58 ％ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：主要バンド：3121（Ｎ
Ｈ）、1635（Ｃ＝Ｏ）、1450、1310、1275、1205、103
0、990 、870 、770 および645 cm-1 分析 Ｃ17Ｈ25Ｎ3 Ｏ 計算値％： Ｃ：71.04 Ｈ：8.77 Ｎ：14.62 実測値％： Ｃ：71.19 Ｈ：8.63 Ｎ：14.791 H ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： Ｈ２イミダゾール ： 7.50 ppm Ｈ５イミダゾール ： 6.71ppm Ｈ ピペリジンおよびノルボルニル：4.33、3.90、3.4
3、2.76、2.00、1.26ppm(未分解のピークの形)
【００１７】表１〜表７の化合物１〜22、24〜58、62〜
66は化合物23と類似の方法で合成した。
【００１８】実施例２ 1-(ノルボルニルプロピオニルカルボニル)-4-(4-1H-イ
ミダゾリル） ピペリジン（化合物24） Ａ. 3-(2-ノルボルニル）プロピオン酸 20ｇ（0.129 モル）の 2-ノルボルニル酢酸と３当量の
水素化リチウムアルミニウムとを含む無水エーテル溶液
300 ml を４時間還流させる。溶液を加水分解し、エー
テル相を比重分離し、水で洗浄し、減圧濃縮する。14ｇ
（77％）の 2-(2- ヒドロキシメチル）ノルボルナンを
得る。このアルコール14ｇ(0.1モル）を60mlのピリジン
に０℃で溶解し、ピペットで塩化トシル 38.10ｇ（２当
量）を少量ずつ添加する。室温で８時間撹拌する。得ら
れた溶液を 250 ml のエチルエーテルで加水分解する。
エーテル相を比重分離し、減圧濃縮する。得られた油状
の残留物（収量＝23ｇ、収率＝78％）を 10 ｇ（0.153
モル）のシアン化リンを含む50mlのＤＭＳＯに溶解し、
２時間80℃に保つ。この溶液を500 mlのエチルエーテル
で抽出後、７ｇ (収率60％）の 3-(2-ノルボルニル）プ
ロピオニトリルを得る。このニトリル７ｇ（0.046 モ
ル）を70mlの水酸化ナトリウム20％水溶液中で還流状態
で加熱する。冷却後、この溶液を70mlのエーテルを用い
て抽出する。比重分離し、水相を塩酸で酸性にする。17
0 mlのエーテルで抽出後、５ｇ（64％）の薄い黄色の油
の形態をした 3-(2-ノルボルニル）プロピオン酸を得
る。 沸点 150 ℃／５mm ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： （ＣＯ）1700、1410、1280、1220および930cm -1の主要
バンド 分析： Ｃ10Ｈ15Ｏ2 計算値％： Ｃ：71.39 Ｈ：9.58 実測値％： Ｃ：71.42 Ｈ：9.60
【００１９】Ｂ. 1-(ノルボルニルプロピオニルカルボ
ニル)-4-(4-1H-イミダゾリル)ピペリジン Ａで得られた化合物2.21ｇ(0.0132 モル）を含むアセト
ニトリル溶液に、2.03ｇ（0.0132モル）のトリメチルア
ミンを一滴ずつ加える。30分撹拌後、温度を０〜５℃に
維持しながら、1.43ｇ（0.0132モル）のエチルクロロホ
ルメートを加える。30分撹拌後、溶液を1.99ｇ(0.0132
モル）の 4-(ミダゾリル-4) ピレリジンを含む60mlのア
セトニトリルと15mlの水との溶液に注ぎ込む。80℃で１
時間加熱後、この溶液を減圧濃縮し、残留した油状の物
質を20mlの水に懸濁させ、70mlの酢酸エチルで抽出す
る。エチルエーテル／石油エーテル（30：20）混合物を
加えて油状の残留物を結晶化する。酢酸エチル／エーテ
ルの混合物（30：20) で再結晶化を行い白色の粉末形態
の化合物を得る。 融点 158 ℃ 収量 2.6 ｇ 収率 65％ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：（ＮＨ）3130、（ＣＯ）16
40 cm -1 分析：Ｃ Ｈ Ｎ
【００２０】実施例３ １〔1'-(1'- ヒドロキシ-4- フェニル-1- ブテン-1'-イ
ル) 〕-4- (4'-イミダゾリル）ピペリジン （ジハイド
ロクロライド）（化合物59） 2.03ｇ（0.0132モル）のトリメチルアミンを、４−フェ
ニルブチル酸 2.16 ｇ(0.0132 モル）を含むアセトニト
リル溶液70mlに０℃で一滴ずつ添加する。30分撹拌後、
温度を０〜５℃に維持しながら1.43ｇ（0.0132モル）の
エチルクロロホルメートを添加する。30分撹拌後、溶液
を1.99ｇ(0.0132 モル）の 4-(4-イミダゾリル）ピペリ
ジンを含む 60ml のアセトニトリルと15mlの水との混合
物に注ぎ込む。80℃で１時間加熱後、この溶液を減圧濃
縮し、油状の残留物質を20mlの水に懸濁し、70mlの酢酸
エチルで抽出する。エチルエーテル／石油エーテル（3
0：20）混合物を加えて油状残留物を結晶化する。エー
テル／ヘキサンの混合物（30：20) で再結晶化を行い白
色の粉末（化合物42）を得る。 融点 102 ℃ 収量 3.2 ｇ 収率 81 ％ 得られた塩基（化合物42）の3.2 ｇ（0.81モル）を、2.
1 当量の濃塩酸の存在下で20mlのイソプロパノールに加
える。沈澱物を乾燥させ、10mlのイソプロピルアルコー
ル、次に 15ml のエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、
この沈澱物をアセトニトリルで再結晶化させ、白色粉末
状の物質を得る。 融点 126℃ 収率 55％ 分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl アセトニトリル（70）＋エチルエーテル（30）中での再
結晶
【００２１】実施例４ １〔1'-(1'- ヒドロキシ-11'- フェノキシウンデセン-
1'-イル)-4- (4'-イミダゾリル）ピペリジン （ジハイ
ドロクロライド）（化合物60） この化合物は、塩基58（表６）から実施例３の化合物59
と同じ合成方法で合成する。 融点 115 ℃ 収率 55 ％ 分析 Ｃ Ｈ Ｎ Cl アセトニトリル（７）＋エチルエーテル（３）中で再結
晶
【００２２】実施例５ 1-(3- フェニルプロピニル)-4-(4-1H-イミダゾリル) ピ
ペリジン （オキサレート）（化合物38） 0.5ｇ(0.0017 モル）の 1-(3- フェニルプロピオニル)
-4-(4-1H-イミダゾリル) ピペリジンと、1.2 当量の蓚
酸とを35mlのイソプロパノール溶液に溶解し、１時間還
流する。冷却後、生成した沈澱物を上澄液と分離し、エ
チルエーテルで洗浄し、乾燥し、アセトニトリルで再結
晶化し、白色の粉末を得る。 融点 129 ℃ 収量 0.59ｇ 収率 94 ％ 分析：（Ｃ、Ｈ、Ｎ）
【００２３】実施例６ 1-(シクロヘキシルアミノカルボニル-N- ペンタノイル)
-4- (1H-イミダゾイル-4）ピペリジン（化合物54 ） Ａ. モノアジピン酸- N-シクロヘキシルアミド 34.8ｇ（0.2 モル）のアジピン酸モノエチルエステル
を、19.8ｇ（0.2 モル）のシクロヘキシルアミンに撹拌
しながら一滴ずつ添加する。温度は60℃に上昇する。反
応混合物を80℃で１時間加熱する。冷却後、溶液を 200
mlの水に注入し、300 mlのエチルエーテルで抽出する。
エーテル相を 150 ml の水素化炭酸リンと撹拌混合す
る。沈澱物が生成したところでエーテル相を分取後、水
相を濃塩酸でpH１の酸性にする。上澄液を捨て、沈澱物
を分取し、水で洗浄後、乾燥させ、アセトニトリルで再
結晶化する。 収量 31 ｇ 融点 154 ℃ 収率 68 ％ Ｂ. 1-(シクロヘキシルアミノカルボニル-N- ペンタ
ノイル)-4- (1H-イミダゾール-4）ピペリジン 標記化合物をＡで合成した化合物を実施例２のＢに記載
の方法で合成する。
【００２４】実施例７ 1-(シクロペンテンメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
リル-4 )ピペリジン（化合物61） 2.03ｇ（0.0132モル）のトリエチルアミンを、1.66ｇ
（0.0132モル）のシクロペンテン酢酸を含むアセトニト
リル溶液70mlに０℃で一滴ずつ添加する。30分撹拌後、
温度を０〜５℃に維持しながら 1.43 ｇ（0.0132モル）
のエチルクロロホルメートを添加する。30分撹拌後、溶
液を 1.99 ｇ(0.0132 モル）の 4-(4-イミダゾリル）ピ
ペリジンを含む60mlのアセトニトリルと15mlの水との混
合物に注ぎ込む。80℃に１時間加熱後、溶液を減圧濃縮
し、油状の残留物を 200 ml に懸濁し、70mlの酢酸エチ
ルで抽出する。エチルエーテル／石油エーテルの混合物
（３／２）を加えて得られた油状の残留物を結晶化す
る。標記物質が白色粉末の状態で得られる（エーテル／
石油エーテル（60／40）中での再結晶）。 融点 107 ℃ 収量 ２ｇ 収率 58 ％ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） 3130（ＮＨ）、1640（Ｃ
Ｏ）cm-1 分析：Ｃ、Ｈ、Ｎ
【００２５】実施例８ イソシアネートの一般的合成法（化合物67〜75） ｘモルの酸を含むｘmlのアセトニトリル溶液にＸモルの
トリエチルアミンを温度０℃で添加する。30分接触させ
た後、エチルクロロホルム（ｘモル）を一滴ずつ加え、
そのままの温度で40分間撹拌する。この溶液にアゾ化合
物ナトリウム塩（ｘモル）の水溶液（ｘml）を10分間一
滴ずつ添加する。１時間接触させた後、沈澱物と上澄液
とを分離し、濾液を 200 ml の冷水で加水分解し、200
mlのエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫化マグ
ネシウムと塩化カルシウムを用いて脱水する。減圧下で
40℃で蒸発濃縮後、油状の残留物を60mlのベンゼンに懸
濁し、２時間還流させる。ベンゼン溶液を水で洗浄し、
比重分離し、乾燥し、減圧濃縮する。油状の残留物を５
mmの圧力下に蒸留する。得られた油状のイソシアネート
（表８）は対称尿素に変わるため窒素下で遮光して保存
する。
【００２６】実施例９ N-(4-イミダゾリル）ピペリジル尿素 (蓚酸塩) の一般
的合成法（表９の化合物76〜84） 2.5ｇ（0.016 モル）のイソシアネートと、2.41ｇ（0.0
16 モル）の 4-(4-イミダゾリル）ピペリジンとを含む
ベンゼン溶液60mlを１時間30分加熱還流する。溶液を冷
却後、ベンゼンを比重分離する。油状の残留物を60mlの
アセトンに懸濁し、40℃で撹拌し、僅かに過剰量の蓚酸
で処理する。混合物を35分間、沸騰状態まで加熱する。
冷却後、生成した沈澱物を分取し、エチルエーテルで洗
浄、乾燥後再結晶化する。
【００２７】類似の方法で表９に記載の尿素76〜84は合
成した。
【００２８】実施例10 (フェネチルアミノカルボチオイル-1- ピペリジニル)-4
1H-イミダゾール （蓚酸塩）（化合物85） 1.63ｇ（0.01モル）のフェネチルイソチオシアネートを
含むトルエン溶液60mlと、1.51ｇ（0.01モル）の 4-(イ
ミダゾリル-4）ピペリジンとを1 時間30分間加熱還流す
る。冷却後、溶液を減圧濃縮し、得られた油状の残留物
を、1.2 当量の蓚酸の存在下に60mlのソプロパノールに
溶解する。80℃に30分間加熱後、上澄液を捨てて白色の
沈澱物を分取し、エーテルで洗浄し、アセトニトリルで
再結晶させる。 融点 201 ℃ 収量 2.7 ｇ 収率 67 ％ 分析 Ｃ19Ｈ24Ｎ4 Ｏ4 Ｓ 計算値％： Ｃ：56.43 ；Ｈ：5.90；Ｎ：13.86 実測値％： Ｃ：56.55 ；Ｈ：5.91；Ｎ：13.90
【００２９】実施例11 1-(3-シクロペンチルプロピオニル)-4-〔1-(3-(シクロ
ペンチル プロピオニル)-4-イミダゾリル〕ピペリジン
（化合物86） １ｇ（0.0036モル）の 1-(3-シクロペンチルプロピオニ
ル)-4-(1H-イミダゾリル-4) ピペリジンと、0.57ｇ（0.
0036モル）の 3-シクロペンチルプロピオン酸塩化物と
を含む70mlのトルエン溶液を、２mlのトリエチルアミン
の存在下で１時間還流する。冷却後、溶液を減圧濃縮
し、残留物を100 mlの水に取り、200 mlのエチルエーテ
ルで抽出する。白色粉末の生成物を得る（アセトンを用
いて再結晶させる）。 収量＝0.71ｇ 収率＝50％ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：（ＣＯ）1620、1650cm-1 分析：Ｃ24Ｈ37Ｎ3 Ｏ2 計算値％： Ｃ：72.15 ；Ｈ：9.30；Ｎ：10.51 実測値％： Ｃ：72.47 ；Ｈ：9.23；Ｎ：10.97
【００３０】表11の化合物87および88は類似の方法で合
成した。
【００３１】実施例12 1-(4-フェノキシブチリル)-4-〔1-(2, 4-ジクロロフェ
ニル アミノカルボニルイミダゾリル-4〕ピペリジン（化
合物92） １ｇ（0.00319 モル）の 1-(4-フェノキシブチリル)-4-
(1H-イミダゾリル-4)ピペリジンと、0.59ｇ（0.00319
モル）の 2, 4-ジクロロフェニルイソシアネートとを含
む50mlのトルエンを２時間還流する。生成する沈澱物を
分取し、エチルエーテルで洗浄する。白色粉末の生成物
を得る（酢酸エチル中で再結晶）。 融点 124 ℃ 収量 0.51ｇ 収率 30 ％ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：（ＣＯ）1625および1640cm
-1 分析：Ｃ25Ｈ26Ｎ4 Cl2 計算値％： Ｃ：58.94 ；Ｈ：5.14；Ｎ：10.99 ；Cl：
13.91 実測値％： Ｃ：58.96 ；Ｈ：5.20；Ｎ：10.87 ；Cl：
14.00
【００３２】表11の化合物89、90、93、88および94は類
似の方法で合成した。以下、上記実施例の化合物を表１
〜11に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】
【表８】
【００４１】
【表９】
【００４２】
【表10】
【００４３】
【表11】
【００４４】薬理学的な研究 〔化11〕で表される本発明の化合物はインビトロで脳の
ヒスタミンＨ3 の形成と放出とを調節するＨ3 ヒスタミ
ン受容体の阻害剤となり、インビボでは脳ヒスタミンの
再生速度を増加させ、向精神(psychotrope) 作用に効果
を示す。ヒスタミンによる刺激に対するヒスタミンＨ3
受容体の拮抗作用はアラング達（Arrang）によって証明
されている(Nature, 1983, 302巻, 832〜837 頁）。彼
達の実験はラットの大脳皮質断片を用いを行。この方法
によってＨ3 受容体の薬理学的な特徴付けができる（Na
ture, 1987, 327巻, 117〜123 頁）。外因性ヒスタミ
ン（濃度１μＭ）はヒスタミンの放出を約50％阻害し
た。この作用は本発明化合物のようなＨ3 拮抗物質で次
第に治まった。外因性ヒスタミンの作用を半減させるＨ
3 拮抗物質の濃度（CI 50 ）を求め、シェングとプルソ
フ(Cheng et Prusoff)(Biochem. Pharmacol. 1973, 22,
3099〜3108頁）によるヒスタミンの50％効果濃度（Ｃ
Ｅ＝0.1 μM ）から、見掛け阻害定数（Ｋｉ）を計算し
た。結果は表12に示してある。
【００４５】
【表12】
【００４６】本発明化合物をラットに経口または腹腔内
注射で 30 mg/kg 投与すると、インビボで脳ヒスタミン
の再生スピードが増加した。このことは、ヒスタミン合
成が阻害された後の脳ヒスタミンの減少度〔ガルバーグ
（Garbarg ）達, Europ. Jr.Pharmacol. 164, 1〜11, 1
989）あるいはヒスタミンの分解物であるテレメチルヒ
スタミンの増加量を調査べて（ガルバーグ（Garbarg ）
達, J.Neurochem. 53,1724〜1730, 1989）を調べれば分
かる。この抗Ｈ3 活性特性により、本発明化合物はヒト
および動物用医薬として有用である。本発明化合物は特
に中枢神経系に関する治療に適用される。従って、本発
明の対象は、〔化11〕で表される化合物を活性成分とし
て含む医薬組成物にある。本発明の医薬組成物は経口、
舌下、経鼻、経直腸および非経口でヒトに投与すること
ができ、活性成分は適当な薬学上許容な賦形剤またはビ
ヒクルと組み合わせて用いる。一回分の投与量は活性成
分を 0.5〜100 mgの含有するのが好ましい。一日当たり
の投与量の活性成分は 0.5〜200mg の範囲で変えること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 592026369 ユニヴェルシテ ドゥ カン フランス国 14032 カン セデックス エスプラナード ドゥ ラ ペ（番地な し) (72)発明者 ジャン−ミシェル アラン フランス国 91190 ジフ／イヴェット アヴニュ ドュ ジェネラル ルクレール 160 レジダンス ドュ シャトー ド ゥ クールセル バティマン 11 (72)発明者 モニック ガルバル フランス国 75017 パリ リュ テオド ールドゥ バンヴィル 10 (72)発明者 ジャン−シャルル モーリス ランスロ フランス国 14400 トゥール アン ベ サンル ブルク（番地なし) (72)発明者 ジャンヌ−マリー ルコント フランス国 75003 パリ リュ デ フ ランブルジュワ 30 (72)発明者 マックス−フェルナン ロッバ フランス国 14000 カン リュ ドュ ペール サンソン 12 (72)発明者 ジャン−シャルル シュワルツ フランス国 75014 パリ ヴィラ スゥ ラ ９

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式 【化１】 で表される化合物： 【化１】〔ここで、 Ｒ1 は水素原子または−ＣＯＲ2 基（ここで、Ｒ2 はベ
    ンゼン環、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメ
    チル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチ
    ル基、シクロペンチルアミン基、シクロヘキシルアミン
    基、フェニルアミン基、シクロフェニルアミン基または
    ジクロロフェニルアミン基を表す)を表し、 Ｒは水素原子、−ＣＯＲ3 基：(ここで、Ｒ3 は下記
    (a)〜(f) のいずれかを表す： （a) １〜11個の炭素原子、特に１〜９個の炭素原子を
    有する直鎖または側鎖を有する脂肪族基、 (b) シクロアルカン、例えばシクロプロパン、フェニ
    ルシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ
    クロヘキサン、シクロヘプタン、ノルボルナン、アダマ
    ンタン、ノルアダマンタン、クロロオキソノルボルナ
    ン、クロロエチレンジオキシノルボルナン、ブロモエチ
    レンジオキシノルボルナンまたはヒドロキシカルボキシ
    -1, 2, 2- トリメチルシクロペンタンカルボン酸の無水
    物基、 (c) 置換されていないベンゼン環または３〜５個の炭
    素を有する直鎖または側鎖を有する脂肪族基またはハロ
    ゲン原子によってパラ位が置換されたベンゼン環、 (d)（ＣＨ2 ）n Ｒ4 、 （ここで、ｎは１〜10の整数を表し、Ｒ4 はシクラン、
    例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
    ン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
    ン、ノルボルナン、ノルアダマンタン、アダマンタンお
    よび 6, 6-ジメチルビシクロ［3, 1, 2]ヘプテン;置換
    されていないベンゼン環またはフッ素原子、塩素原子、
    メチル基またはメトキシ基でモノ置換されたベンゼン
    環; ２位または３位が置換されたチオフェン環；カルボ
    ン酸のエステル基ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5 はシクラン
    環、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペン
    タン、シクロヘキサンまたはノルボルナン）；ＣＯＮＨ
    Ｒ6 構造のカルボン酸アミド（ここで、Ｒ6 はシクラン
    環例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
    ン、シクロヘキサンまたはノルボルナン；式〔化２〕の
    カルボン酸アミド： 【化２】 （ここで、下記〔化３〕： 【化３】 はピロリジン、ピペリジン、 2, 6-ジメチルモルホリン
    を表す) ；エーテルオキシド：−Ｏ−Ｒ7 (ここで、Ｒ
    7 は置換基されていないベンゼン環、塩素またはフッ素
    原子でモノ置換されたベンゼン環または塩素原子または
    メチル基でジ置換されたベンゼン環を表す) (e) −ＣＨ＝ＣＨＲ8 基、 （ここで、Ｒ8 はシクラン環、例えば、シクロプロパ
    ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
    ノルボルナンまたはノルボルネンを表す） (f) 第二アミノ基−ＮＨ（ＣＨ2 ）n Ｒ9 （ここで、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ9 はシクラン
    環、例えば、シクロプロパン、置換基されていないベン
    ゼン環、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基でモノ置換
    されたベンゼン環またはメトキシ基でトリ置換されたた
    ベンゼン環を表す))または下記〔化４〕のヒドロキシア
    ルケニル基： 【化４】 (ここで、ｎは２〜９の整数を表し、Ｒ10はベンゼン
    環、フェノキシ基または、ＣＳＮＨ（ＣＨ2)n Ｒ9 基
    (ここで、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ9 は上記定義の
    ものを表す）を表す）〕。
  2. 【請求項２】 下記化合物群の中のいずれか一つである
    請求項１に記載の化合物： 1-(ヘキシルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル -4)ピペ
    リジン、 1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
    ピペリジン、 1-(シクロブチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
    ピペリジン、 1-(シクロペンチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
    ピペリジン、 1-(シクロヘキシルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
    ピペリジン、 1-(シクロヘプチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
    ピペリジン、 1-(ノルボルニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
    ピペリジン、 1-(ノルボルニルメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリ
    ル-4) ピペリジン、 1-(ノルボルニルプロピオニルカルボニル)-4-(1H-イミ
    ダゾリル-4) ピペリジン、 1-(アダマンチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
    ピペリジン、 1-(ノルアダマンチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-
    4) ピペリジン、 1-(クロロオキソノルボルニルカルボニル)-4-(1H-イミ
    ダゾリル-4) ピペリジン、 1-(メチルシクロプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
    リル-4) ピペリジン、 1-(フェニルシクロプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダ
    ゾリル-4) ピペリジン、 1-(フェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4) ピペ
    リジン、 1-(p-フルオロフェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリ
    ル-4) ピペリジン、 1-(p-ヨードフェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-
    4) ピペリジン、 1-(p-ブチルフェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-
    4) ピペリジン、 1-(p-ターシャルブチルフェニルカルボニル)-4-(1H-イ
    ミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(3-フェニルプロピオニル)-4-(4-1H-イミダゾリル)
    ピペリジン、 1-(シクロヘキシルアミノカルボニル-n- ペンタノイル)
    -4-(1H-イミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(チオフェニルプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
    リル-4) ピペリジン、 1 [1'-(1'- ヒドロキシ-4'-フェニルブテン-1'-イル)]-
    4-(4'- イミダゾリル-4) ピペリジン、 1 [1'-(1'- ヒドロキシ-11'- フェノキシウンデカン-1'
    -イル)]-4-(4'- イミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(シクロペンテンメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
    リル-4) ピペリジン、 1-(シクロヘキシルエチルアミノカルボニル)-4-(1H-イ
    ミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(フェニルプロピルアミノカルボニル)-4-(1H-イミダ
    ゾリル-4) ピペリジン、 1-(フェネチルアミノカルボチオイル-1 ピペリジニル-
    4)-4-1H- イミダゾール、 1-(3-シクロペンチルプロピオニル)-4-〔1-(3- シクロ
    ペンチルプロピオニル)-4-イミダゾリル〕ピペリジン、 1-(4-フェノキシブチリル)-4-〔1-(2, 4-ジクロロフェ
    ニルアミノカルボニルイミダゾリル−４）ピペリジン。
  3. 【請求項３】 下記の式〔化５〕： 【化５】 の 4-(4-イミダゾリル）ピペリジンと、(a) 酸塩化物
    Ｒ3 ＣＯCl またはＲ3 ＣＯ2 ＣＯ2 Ｃ2 Ｈ5 のような
    混合無水とを反応させて、下記の式〔化６〕： 【化６】 のアミドを合成するか、(b) クルツィウス(Curtius)
    合成の変形方法で酸：Ｒ9 （ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨから合
    成されるイソシアナート：Ｒ9 （ＣＨ2 ）Ｎn ＣＯまた
    はイソチオシアナート：Ｒ9 （ＣＨ2 ）n ＮＣＳとを反
    応させて、式〔化７〕： 【化７】 のウレアまたは式〔化８〕： 【化８】 のチオウレアを合成する、 (ここで、ｎとＲ9 は請求項１で定義のもの）ことを特
    徴とする請求項１で定義の〔化１〕のＲ1 が水素を表
    し、Ｒが請求項１で定義のものを表す請求項１で定義の
    〔化１〕の化合物の合成方法。
  4. 【請求項４】 下記の式〔化９〕： 【化９】 の化合物と、(a) 酸塩化物：Ｒ2 ＣＯClとを反応させ
    て式〔化10〕： 【化10】 (ここで、Ｒ2 はベンゼン環またはシクロペンチルメチ
    ル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル
    基またはシクロヘキシルエチル基を表す）の化合物を合
    成するか、(b) 対応するイソシアナートとを反応させ
    て式〔化10〕（ただし、Ｒ2 はシクロペンチルアミン、
    シクロヘキシルアミン、フェニルアミン、シクロフェニ
    ルアミンまたはジクロロフェニルアミン基を表す）の化
    合物を合成することを特徴とする請求項１で定義の〔化
    １〕のＲ1 がＣＯＲ2 基を表し、Ｒが請求項１で定義の
    ものを表す請求項１で定義の〔化１〕の化合物の合成方
    法。
  5. 【請求項５】 請求項１または２に記載の化合物と、治
    療上許容可能な賦形剤またはビヒクルとを含む医薬組成
    物。
JP3359356A 1990-12-31 1991-12-27 １位が置換された新規な４−（４−イミダゾリル）ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用 Withdrawn JPH05247028A (ja)

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JP2012513990A (ja) * 2008-12-24 2012-06-21 バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイ 医薬品

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