JP5314597B2

JP5314597B2 - 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用

Info

Publication number: JP5314597B2
Application number: JP2009543325A
Authority: JP
Inventors: ソンリー，; グオチャオリャオ，; ジュンハイシャオ，; アイファニエ，; リリワン，; ウーツォン，; ジビンツェン，
Original assignee: インスティテュートオブファーマコロジーアンドトキシコロジーアカデミーオブミリタリーメディカルサイエンシスピーエルエイチャイナ
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2007-02-05
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2027-02-05
Also published as: WO2008080268A8; CN101209976A; EP2116526B1; WO2008080268A1; EP2116526A1; JP2010514705A; EP2116526A4; US20100331345A1; CN101209976B; US8268884B2

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、置換酒石酸の誘導体、それを調製する方法、それを含む医薬組成物、並びにβ−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発されるアルツハイマー病及び他の疾患などの慢性神経変性疾患を治療及び／又は予防するための医薬品を調製するためのβ−セクレターゼ阻害剤としてのその使用に関する。

［背景技術］
アルツハイマー病は、臨床的には進行性記憶減退及び認知障害、並びにセルフケア能力の最終的喪失として発現し、病理学的には神経細胞内部での神経原線維変化、及び細胞外老人斑の発生を特徴とする、よく知られた慢性神経変性疾患である。老人斑の主な構成要素には、様々な長さの一連のβ−アミロイドペプチドであるＡβが含まれる。

Ａβは、３９〜４３個のアミノ酸を含有するポリペプチドであり、β−アミロイド前駆体タンパク質であるβ−ＡＰＰに由来する。生体内でのβ−ＡＰＰの切断には、非アミロイド経路とアミロイド経路の２つの経路がある。非アミロイド経路では、α−セクレターゼ、γ−セクレターゼによってβ−ＡＰＰが切断され、Ａβが生じないことを意味する。アミロイド経路では、β−セｂクレターゼによってβ−ＡＰＰがＮ末端で切断され、Ａβ配列全体を含むβ−ＣＴＦ（Ｃ末端断片）が生成し、続いてγ−セクレターゼによってβ−ＣＴＦが切断され、Ａβが生じることを意味する。

β−セクレターゼは、Ａｓｐプロテアーゼに属し、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、又はメマプシン−２（ＳｉｎｈａＳ、ＡｎｄｅｒｓｏｎＪＰ、ＢａｒｂｏｕｒＲら：Ｎａｔｕｒｅ、１９９９年、４０２巻（６７６１号）：５３７〜５４０頁）とも呼ばれる。Ａβの産生と代謝、解離と凝集が不均衡であるため、異常量のＡβが徐々に凝集して、老人斑を生じ、続いて神経原線維変化、小膠細胞の炎症、ニューロンアポトーシス、神経伝達物質欠損などを含めて病理学的変化を招き、最終的に老年認知症をもたらす。β−セクレターゼは、Ａβ産生の律速酵素である。したがって、β−セクレターゼの活性を阻害して、Ａβ産生を低減又は阻止し、それによってＡβの含有量を低減し、老人斑の生成を招く脳におけるＡβの凝集を予防することによって、アルツハイマー病を予防また治療することが可能である（ＨａｒｄｙＪ、ＤｅｎｎｉｓＤＪ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、２９７巻：３５３〜３５６頁）。一方では、Ａβの凝集又は沈着によって誘発されるアミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群などの他の疾患も予防また治療することが可能である。

ＢＡＣＥ１遺伝子ノックアウトマウスは、脳においてＡβを産生せず、実質的に正常に生存し、さらに推定されるように、あまりに非常な副作用を生じることなく、Ａβの産生を阻止することによって、Ａβの凝集又は沈着によって誘発される疾患、特にアルツハイマー病などの神経変性疾患を予防又は治療することが可能であったことを実証した（ＲｏｂｅｒｄｓＳＬ、ＡｎｄｅｒｓｏｎＪ、ＢａｓｉＧら：ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ、２００１年、１０巻（１２号）：１３１７〜１３２４頁）。

［発明の内容］
本発明の目的は、β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発されるアルツハイマー病など、並びにアミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群などの他の疾患など関連神経変性疾患を、β−セクレターゼの活性を阻害して、β−アミロイドペプチドを生じるβ−セクレターゼによるβ−アミロイド前駆体タンパク質の代謝を低減又は阻止して、それによってβ−アミロイドペプチドの含有量を低減し、老人斑の生成を招く脳におけるβ−アミロイドペプチドの凝集を予防することによって治療又は予防するのに使用されるβ−セクレターゼ阻害剤を探求及び開発することである。

研究によって、本発明者らは、次式Ｉの化合物がβ−セクレターゼを阻害する活性を有し、β−アミロイドペプチドを生じるβ−セクレターゼによるβ−アミロイド前駆体タンパク質の代謝を低減することができ、それによってβ−アミロイドペプチドの含有量を低減し、生体内でのβ−アミロイドペプチドの凝集又は沈着を予防することを発見する。したがって、β−セクレターゼ阻害剤は、β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発されるアルツハイマー病など、並びにアミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群などの他の疾患など関連神経変性疾患を治療又は予防するのに使用することができる。

一態様において、本発明は、式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物：

［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓであり、
Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、又はＡｒ_１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル］_２、ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルＡｒ_２］、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、ＳＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ_２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２］−を介して配置され、
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか異なり、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ａｒ_１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ａｒ_１、−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ_１、−ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ_１、ＳＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニルからなる群から選択され、
Ａｒ、Ａｒ_１、及びＡｒ_２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２、−ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２、−ＳＯＮ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
置換基Ｒ２Ｘ−及び置換基Ｒ３Ｘ−は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
に関する。

好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物：

［式中、
Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、又はＡｒ_１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル］_２、ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルＡｒ_２］、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、ＳＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ_２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２］−を介して配置され、
Ｒ２及びＲ３は、同じであるか異なり、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ａｒ_１、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−Ａｒ_１、−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ_１、−ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル又はＡｒ_１、ＳＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニルからなる群から選択され、
Ａｒ、Ａｒ_１、及びＡｒ_２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２、−ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２、−ＳＯＮ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
置換基Ｒ２Ｘ−及び置換基Ｒ３Ｘ−は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
に関する。

さらに好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物：

［式中、
Ｚは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、
Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、又はＡｒ_１であり、ここでアルキル基又はアルケニル基は、非置換であり、或いは次の基：ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、Ａｒ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル又はＡｒ_２、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル］_２、ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルＡｒ_２］、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２、ＳＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２の１個又は複数で置換されており、さらに、アルキル基及びアルケニル基中のＣ原子は、場合によって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ａｒ_２−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯＯ−、−ＳＯＮＨ−、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はＡｒ_２］−を介して配置され、
Ａｒ、Ａｒ_１、及びＡｒ_２は、独立に、芳香族炭素環又は複素環からなる群から選択され、ここで環はそれぞれ、５員〜７員からなり、環の数は、単環、二環、又は三環であり、複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択された１〜６個のヘテロ原子を含み、芳香族炭素環又は複素環は、非置換であり、或いはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、メチロール、トリフルオロメチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、ベンジルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７直鎖状又は分枝状アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_７直鎖状又は分枝状アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−Ｎ−［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２、−ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＳＯＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル、−ＣＯＮ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２、−ＳＯＮ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル又はアルケニル］_２からなる群から選択された１〜４個の基で置換されており、
２個のヒドロキシ基は、同じ又は異なる立体配置をとり、Ｒ立体配置又はＳ立体配置である］
に関する。

上記式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物のＲ１については、その定義である「Ｃ_１〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルキル」は、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_６直鎖状又は分枝状アルキルであり、その定義である「Ｃ_２〜Ｃ_２２直鎖状又は分枝状アルケニル」は、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_６直鎖状又は分枝状アルケニルである。

好ましくは、下記の式Ｉａの化合物：
（１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２，３−ジアセトキシ−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル−ホルミル）−プロピオンアミド；
又はそれらのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物が選択される。

さらに好ましくは、下記の式Ｉｂの化合物：
（８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチル；
（１０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（１１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸；
（１３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸メチル；
（１４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸；
（１５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
（１６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸ジメチル；
（１７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（１８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル；
（２０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチル；
（２１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
（２２）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（２３）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
（２４）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチル；
（２５）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸ベンジル；
（２６）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（２７）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
（２８）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル；
（２９）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
（３０）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキシ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミド；
（３１）Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル；
又はそれらのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物が選択される。

本発明はさらに、式Ｉの化合物の適当な医薬として許容される塩、溶媒和物、又は水和物にも関する。ここで、医薬として許容される塩としては、式Ｉの化合物と塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、及び硝酸など様々な無機酸とによって生成された塩、並びにマレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、パルミック（ｐａｌｍｉｃ）酸など様々な有機酸とによって生成された塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物のいくつかは、水又は様々な有機溶媒で結晶化又は再結晶化することができ、この場合、様々な溶媒和物を生成することができる。本発明は、水和物を含めて、化学量論的溶媒和物、及び凍結乾燥で生成した不定量の水を含む化合物を包含する。

本発明はさらに、式Ｉの化合物の様々な異性体にも関する。本発明の化合物の一部分は、光学異性体又は互変異性体の形で存在してもよく、それらのすべての可能な形、特に純粋な異性体の形は、本発明の範囲内である。異性体の異なる形を、様々な従来の手段で異性体の他の形から分離又は分割してもよく、或いはある種の異性体を、様々な従来の合成方法、又は立体特異的若しくは不斉合成方法で得ることができる。式Ｉの化合物は、常備使用向けであるので、純粋な形、例えば少なくとも６０％、より適切には７５％、より好ましくは８５％、最も好ましくは少なくとも９８％（％は重量百分率を指す）の純度で用いるほうがよいことが理解され得る。

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物を調製する方法に関する。特に、本発明は、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物（それぞれ、下記に化合物の下位クラス構造で表して記載する）を調製する方法を提供する。

式Ｉａの化合物（ここで、Ｒ２とＲ３は共に、−ＣＯ−ＣＨ_３であり、Ｒ１、Ａｒ、及びＺは上記に定義する通りである）を調製する方法は、以下の通り記載される。
（ｉ）硫酸などの酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−又はＤ−酒石酸）と無水酢酸などの低級脂肪酸無水物を還流で反応させて、化合物２を得るステップ；

（ｉｉ）化合物２を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、等モルのＡｒＮＨ_２でアシル化して、化合物３（ここで、Ａｒは上記に定義する通りである）を得るステップ；

（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、Ｒ１ＺＨ（アルコール又はアミン）（ここで、Ｒ１及びＺは上記に定義する通りである）でアシル化又はエステル化して、本発明の式Ｉａの特定化合物を得るステップ；

（ｉｖ）化合物Ｉａを、ＴＨＦ、メタノール、エタノールなど適当な溶媒に溶解し、濃アンモニア水又はアンモニアでアミノ分解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は炭酸カリウムで加水分解し、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドでエステル交換して、本発明の式Ｉｂの特定化合物を得るステップ。

式Ｉｂの化合物（Ｒ１、Ａｒ、及びＺは上記に定義する通りである）を調製する方法は、以下の通り記載される。
（ｉ）硫酸、強酸型イオン交換樹脂など酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−又はＤ−酒石酸）を、メタノール又はエタノールなどの脂肪アルコールＲＯＨ（ここで、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）と還流で反応させて、化合物２を得るステップ；

（ｉｉ）トルエン−ｐ−スルホン酸又は三フッ化ホウ素などのプロトン酸又はルイス酸の触媒作用下に、化合物２を、ＴＨＦ又はトルエンなどの不活性溶媒中、アセトンなど式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４のケトン（ここで、Ｒ３及びＲ４はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）と還流で反応させて、ケタール化合物３を得るステップ；

（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物３に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物４を得るステップ；

（ｉｖ）化合物４を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、ＡｒＮＨ_２でアシル化して、化合物５を得るステップ；

（ｖ）化合物５を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物５に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物６を得るステップ；

（ｖｉ）化合物６を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、Ｒ１ＺＨ（アルコール又はアミン）（ここで、Ｒ１及びＺは上記に定義する通りである）でエステル化又はアシル化して、化合物７を得るステップ；

（ｖｉｉ）化合物７を、メタノール又はエタノールなど適当な溶媒に溶解し、塩酸又は硫酸など適量のプロトン酸の触媒作用下に、脱保護し、アセトニド基を除去して、本発明の式Ｉｂの特定化合物を得るステップ。

本発明の式Ｉの化合物の調製に関するさらに詳細な情報については、実施例を参照されたい。

別の一態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び少なくとも１種の医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の一態様では、本発明は、Ａβの凝集又は沈着によって誘発される疾患の治療及び予防用の医薬品の製造への式Ｉの化合物、又はそのすべての可能な異性体、プロドラッグ、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用に関する。この疾患としては、アルツハイマー病、アミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、単独で使用してもよく、或いは医薬として許容される担体又は賦形剤と共に医薬組成物の形で使用してもよい。医薬組成物の形で使用するとき、有効量の式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び１種又は複数の医薬として許容される担体又は賦形剤を組み合わせ、成分を適当なモードで混合、造粒、圧縮、又は溶解することによって適切な投与形態又は剤形に作製する。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、次の経路：経口、スプレーによる吸入、直腸、経鼻、膣、局所、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、又は脳注射若しくは注入などの非経口のいずれかで投与してもよく、或いは外植したリザーバーを用いて投与してもよく、経口、筋肉内、腹腔内、又は静脈内注射による投与経路が好ましい。さらに、本発明の化合物又はそれを含む医薬組成物が、中性神経系を治療するのに有効となり得るには、脳室内投与経路が、それによって化合物の可能な相対的に低い血液脳関門透過性を克服して好ましい。

本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位投与剤形で投与してもよい。剤形は、液体の形でも、固体の形でもよい。液体の形としては、真溶液、コロイド、微粒子、乳濁液、懸濁液が挙げられる。他の形としては、錠剤、カプセル剤、滴下丸剤、エアゾール、丸剤、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、坐剤、注射用凍結乾燥粉末、包接体、インプラント、貼付剤、リニメント剤などが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、さらによく使用される担体を含んでもよく、担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清タンパク質などの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝液、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリンエステルの混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜ろう、ラノリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の担体の量は、１重量％〜９８重量％、通常約８０重量％であってもよい。便宜上、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝液などを、担体に直接溶解してもよい。

経口錠剤及びカプセル剤は、賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、ラクトース、スクロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸などの充填剤、ステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカなどの滑沢剤、馬鈴薯デンプンなどの崩壊剤、又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される保湿剤を含んでもよい。錠剤を、薬剤学において既知の方法で被覆してもよい。

経口溶液は、水及び油の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、又はエリキシルとして作製してもよく、或いは乾燥生成物として作製し、使用する前に水又は他の媒体を添加してもよい。この液体製剤は、従来の添加剤、例えばソルビトール、セルロースジエチルエーテル、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用グリースなどの懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノオレアート、アラビアゴムなどの乳化剤；又はアーモンド油などの非水性担体（おそらく食用油を含む）、グリセリン、エチレングリコール、又はエタノールなどのグリース；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、ソルビン酸などの防腐剤を含んでもよい。望むなら、矯味剤又は着色剤を添加してもよい。

坐剤は、従来の坐剤基材を含んでもよく、カカオバター、他のグリセリド又は蜜ろうなどの賦形剤は、室温で固体状態であるが、体温で溶融して薬物を放出する。

非経胃投与では、液体剤形は、通常、化合物及び無菌化担体で作製される。好ましい担体は水である。選択された担体及び薬物濃度に応じて、化合物を担体に溶解し、又は懸濁液に作製することができる。注射溶液を作製するとき、まず化合物を水に溶解し、次いで濾過及び無菌化した後、封入ビン又はアンプルに包装する。

皮膚への局所塗布では、本発明の化合物は、軟膏剤、ローション剤、又はクリーム剤の適当な形に作製してもよく、この場合、活性成分を１種又は複数の担体（複数可）に懸濁又は溶解する。軟膏剤に使用される担体としては、鉱物油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、ローション剤及びクリーム剤に使用される担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアリン酸エステル、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンザノール、及び水が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

投与モードに応じて、医薬品は、０．１重量％、より適切には１０重量％〜６０重量％の活性成分を含有してもよい。それでも、医薬品が単位投与量を含むとき、単位投与量はそれぞれ、１〜５００ｍｇの活性成分を含むほうがよい。

さらに、様々な患者を対象とする本明細書に記載された化合物の投与用量及び方式は、年齢、体重、性別、患者の自然の健康状態及び栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝率、疾患の重症度、並びに診断／治療のための医師による主観的判断など様々な要因に依存する。好ましい投与用量は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。

式Ｉの化合物の最適の投与用量及び間隔は、化合物の特性、並びに投与形態、経路、及び部位などの外的条件によって決定され、最適投与用量は、従来の技法に従って決定できることが理解されよう。一方、最適治療期間、すなわち所定の期間内の式Ｉの化合物の１日当たりの投与量は、当技術分野において周知の方法で決定できることも理解されよう。

下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態であり、決して本発明を限定するものと理解されるべきでない。

化合物の融点は、ＲＹ−１融点装置を使用して確定し、この温度計は較正しなかった。質量スペクトルは、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺａｂＳｐｅｃ高分解能質量分析計（分解能１０００）を使用して確定した。^１ＨＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００超電導ＮＭＲ分光計を使用して確定し、使用周波数は、^１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚであった。比旋光度は、ＰＥ−２４３Ｂ旋光計（λ_Ｎａ＝５８９ｎｍ）を使用して確定し、温度は２０℃であった。

実施例１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物の調製
１０．００ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）のＬ−酒石酸を、３１．５ｍｌの無水酢酸に溶解し、それに０．３ｍｌの濃硫酸を撹拌しながら添加した。得られた混合物を還流するまでゆっくり加熱し、４０分間連続的に撹拌し、続いて室温にまで冷却した。固体を沈殿させ、濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄して、１０．００ｇの黄色がかった固体を得た。収率６９．４％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸の調製
３．３０ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物を、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷浴中、それに、６ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．１９ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）の２−ナフチルアミンを滴下し、続いて反応が完了するまで４時間撹拌した。得られた反応生成物を、４％重炭酸ナトリウム溶液で約８のｐＨにアルカリ性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を１ＭＨＣｌで１〜２に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、次いで得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施して、それによって４．６０ｇの白色固体を得た。収率８３．９％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．８５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３６０．１（［Ｍ＋１］^＋，１００）、３１８（３２）。

ステップ３Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
０．３６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸及び０．２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、それに、さらに０．２０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び０．３１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加し、続いて室温で２時間撹拌しながら反応させた。反応によって得られた固体を濾過で除去した。残った母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶離して、０．２２ｇの白色固体を得た。収率４１．４％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−１４．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．４９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，ＣＨ）、７．１８〜７．２４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１０．３９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_８としての計算値：５２０．１８４６、実測値：５２０．１８３１。

実施例２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸の調製
７．４９ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と６．４１ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）のｐ−フェノキシアニリンを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、８．９７ｇの灰色固体を得た。収率６４．８％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−１０．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、６．９０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２４（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．８８（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４０２．１（［Ｍ＋１］^＋，１００）、３６０．０（３６）。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸と１．０１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．６０ｇの白色固体を得た。収率５８．３％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋７．５°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３１（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、４．５１（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、６．９８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１０．２７（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_９としての計算値：５４８．１７９１、実測値：５４８．１７９１。

実施例３Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製

実施例２で調製した２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．７７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．２０ｇの白色固体を得た。収率４８．０％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋８．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．２０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、２．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、５．７４（２Ｈ，ｓ，２×ＣＨ）、６．８９（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．５４（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_９としての計算値：５００．１７９５、実測値：５００．１７８０。

実施例４Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸の調製
５．２ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と５．３０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のｐ−フェノキシアニリンを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、６．４０ｇの黄色がかった固体を得た。収率６２．７％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−１０．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、０．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、１．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、１．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、３．３３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、３．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．３２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．７４（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３７．１（［Ｍ＋１］^＋，１００）、３３５．９（１６）。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
１．５０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸と０．７０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．２０ｇの白色固体を得た。収率５９．８％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１７．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ_３）、０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ_３）、１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．３８（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、４．５８（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，ＣＨ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２５〜７．３１（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．９０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５８４．０（［Ｍ＋１］^＋，１００）。

実施例５Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルカルバモイル）プロピオン酸
７．４３ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と７．２０ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−イソフタル酸ジメチルを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、１０．００ｇの黄色がかった油状物を得た。収率７０．１％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−６．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．９０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、８．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．４８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．６９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、１３．７７（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２６．０（［Ｍ＋１］^＋，１００）、３８４．０（２２）。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
１．５０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルカルバモイル）プロピオン酸と０．７６ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．１０ｇの白色固体を得た。収率５３．２％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−８．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．９５（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、４．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，ＣＨ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ，ＣＨ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、７０６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４３（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、８．４５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_１２としての計算値：５８６．１７９９、実測値：５８６．１７７７。

実施例６Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製

実施例５で調製した１．５０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．７１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．４２ｇの白色固体を得た。収率２０．８％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．１０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）３．９０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、４．３３（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、４．５０（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，ＣＨ）、５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，ＣＨ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_１２としての計算値：５７２．１６４２、実測値：５７２．１６６１。

実施例７Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２，３−ジアセトキシ−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル−ホルミル）−プロピオンアミドの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ベンジルカルバモイル）プロピオン酸の調製
２．１６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−コハク酸無水物と１．０７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを、実施例１のステップ２における手順に従って反応させて、２．８０ｇの白色固体を得た。収率８６．７％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．２３（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、４．３７（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，ＣＨ）、７．１９〜７．３１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１３．７０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３２４．０（［Ｍ＋１］^＋，１００）、９１．０（２０）。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２，３−ジアセトキシ−３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル−ホルミル）−プロピオンアミドの調製
１．２４ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ベンジルカルバモイル）プロピオン酸と０．６７ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．８０ｇの白色固体を得た。収率４３．４％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．９４（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、２．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、２．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．３４（１Ｈ，ｂｒ，×ＣＨ_２）、３．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、４．３５（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、４．６４（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，ＣＨ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，ＣＨ）、６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、７．２７〜７．３３（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４８２．０（［Ｍ＋１］^＋，１００）。

実施例８Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチルエステルの調製
８．５９ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルを、２００ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、それに３９．４ｍｌの１ＭＮａＯＨを３０分以内にゆっくり滴下し、続いて撹拌しながら、室温で１時間反応させた。得られた反応生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を１ＭＨＣｌで２〜３に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、及び酢酸エチルで順々に溶離して、それによって６．８ｇの黄色がかった油状物を得た。収率８４．６％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−５１．２°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、１．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．８４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，ＣＨ）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，ＣＨ）、９．７６（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）。

ステップ２Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルの調製
６．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチルエステル及び３．７８ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを１４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、それに、さらに５．９６ｇ（４４ｍｏｌ）のＨＯＢｔ、及び９．０８ｇ（４４ｍｏｌ）のＤＣＣを添加し、続いて室温で２時間反応させた。反応によって得られた固体物を濾過で除去した。残った母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶離して、７．８ｇの無色油状物を得た。収率８６．４％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ_ＨＨ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ_３）、１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．４４〜４．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，ＣＨ）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，ＣＨ）、６．８２（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、７．２６〜７．３８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。

ステップ３Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸の調製
７．５６ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルを３００ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、それに２４．６ｍｌの１ＭＮａＯＨを３０分以内にゆっくり滴下し、続いて撹拌しながら、室温で１時間反応させた。得られた反応生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を、１ＭＨＣｌで２に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施して、それによって６．５ｇの黄色がかった油状物を得た。収率９４．４％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、１．５１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．５８〜４．６５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、７．３０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、７．３１〜７．３７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、１１．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）。

ステップ４Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルの調製
０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸及び０．２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、それに、さらに０．２０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び０．３１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加し、続いて撹拌しながら、室温で２時間反応させた。反応によって得られた固体物を濾過で除去した。残った母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶離して、０．２５ｇの無色油状物で得た。収率５８．５％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−３３．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４１（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、３．８４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，ＣＨ）、７．２６〜７．３２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２７．１（［Ｍ＋１］^＋，１００）、９１．２（３２）。

ステップ５Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチルの調製
０．２０ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、それに、０．５ｍｌの１ＮＨＣｌを添加し、続いて還流で８時間反応させた。得られた反応生成物を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶離して、０．１０ｇの白色固体を得た。収率５５．２％、ｍｐ：２０５〜２０６℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋９０．４°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．２８〜４．５０（６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．７７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８６．１（Ｍ^＋，４０）、１９４．０（９２）、９１．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：３８６．１４７８、実測値：３８６．１４９０。

実施例９Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製

ステップ１メチルＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル−Ｌ−フェンプロバメートの調製
実施例８で調製した０．５６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、０．８８ｇの無色油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率１００．０％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
０．６０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のメチルＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル−Ｌ−フェンプロバメートを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．３０ｇの白色固体を得た。収率５５．１％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋８６．４°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．２７〜４．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、４．５８（Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＯＨ）、７．１８〜７．２９（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４００．１（Ｍ^＋，３０）、１９４．０（６２）、９１．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：４００．１６３４、実測値：４００．１６２３。

実施例１０Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸の調製

実施例９で調製した０．２０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、それに、１ｍｌの１ＮＮａＯＨを添加し、続いて撹拌しながら、室温で４時間反応させた。得られた反応生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。得られた有機相を廃棄した。残った水相のｐＨ値を１ＭＨＣｌで２に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。得られた有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発によって溶媒除去を施して、それによって０．０７ｇの白色固体を得た。収率３６．２％、ｍｐ：２３６〜２３８℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１１８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．２８〜４．３９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、４．５５（Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．５８（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＯＨ）、７．１８〜７．３０（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１３．００（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３８７．１（［Ｍ＋１］^＋，１００）、９１．０（８２）。

実施例１１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
実施例８で調製した０．６２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．４６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の（４−アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、０．４２ｇの無色油状物を得た。収率４４．２％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−３４．３°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．４０（７Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_３及び１／２×ＣＨ_２）、１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ_２）、１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ_２）、２．２２（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、２．９６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、７．２３〜７．３１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３２．２（Ｍ^＋，３５）、１７６．１（８４）、９１．１（１００）。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
０．４０ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．１１ｇの白色固体を得た。収率２９．４％、ｍｐ：１５３〜１５４℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋８３．９°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．４２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．２６〜４．３９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．６０（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３９２．１（Ｍ^＋，２０）、２５８．１（９２）、９１．０（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：３９２．１９４７、実測値：３９２．１９５１。

実施例１２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸の調製

実施例８で調製した０．４０ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−安息香酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、化合物（１０）を合成する手順に従って反応させて、０．０５ｇの白色固体を得た。収率７．７％、ｍｐ：１７７〜１７８℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１０６°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：４．２８〜４．４８（６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．７７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１２．８１（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３７３．２（［Ｍ＋１］^＋，１００）、３１８．４（４０）、２７４．４（７２）。

実施例１３Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ酪酸メチルの調製
実施例８で調製した１．６８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．９０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、１．２０ｇの無色油状物を得た。収率５２．９％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−３３．４°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．３９（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ）、７．２２〜７．３４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３７８．１（Ｍ^＋，３５）、１８６（６３）、１７６．１（１００）、９１．１（９８）。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルの調製
１．２０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ酪酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．４０ｇの白色固体を得た。収率３７．３％、ｍｐ：１４２〜１４５℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋８４．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．２７〜４．３９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．５９（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１２．８１（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３３８．１（Ｍ^＋，１０）、２０４．１（８４）、９１．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：３３８．１４７８、実測値：３３８．１４８０。

実施例１４Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸の調製

実施例１３で調製した０．４０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、化合物（１０）を合成する手順に従って反応させて、０．２０ｇの白色固体を得た。収率５２．２％、ｍｐ：１６９〜１７０℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋８６．２°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．２６〜４．３８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．５７（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１２．００（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３２５．２（［Ｍ＋１］^＋，１００）、１９４．１（１８）、９１．１（４７）。

実施例１５Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸の調製

実施例１１で調製した０．５０ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルを、５ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、化合物（１０）を合成する手順に従って反応させて、０．３０ｇの白色固体を得た。収率６２．２％、ｍｐ：２３６〜２３８℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋８０．２°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．２７〜４．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．６０（２Ｈ，ｍ，２×ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２８（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；１１．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３７９．２（［Ｍ＋１］^＋，１００）、９１．１（１７）。

実施例１６Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸ジメチルの調製

ステップ１Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製
実施例８で調製した２．８０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び２．１０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の５−アミノ−イソフタル酸ジメチルを、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、１．７０ｇの白色固体を得た。ｍｐ：１４６〜１４７℃、収率３６．２％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−４７．８°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４６（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_２）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、７．２２〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．５９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．７５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、１０．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４７０．２（Ｍ^＋，６５）、２０９．１（５１）、１７６．１（９８）、９１．１（１００）。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸メチルの調製
１．１０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−５−［（５−ベンジルアミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−イソフタル酸ジメチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．４０ｇの白色固体を得た。収率３９．７％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１３７．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．５８（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、４．２７〜４．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、７．２１（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３０（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２９（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４３０．０（Ｍ^＋，１５）、１９４．０（４９）、９１．０（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_８としての計算値：４３０．１３７６、実測値：４３０．１３６１。

実施例１７Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフチル−２−カルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルの調製
実施例８で調製した６．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸モノメチルエステル、及び５．０３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の２−ナフチルアミンを、実施例８のステップ２における手順に従って反応させて、８．５ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率８７．９％。

ステップ２Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸の調製
８．０９ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸メチルを３００ｍｌの水／ジオキサン（体積比１：１）混合溶媒に溶解し、実施例８のステップ３における手順に従って反応させて、６．０ｇの黄色がかった固体を得た。収率７７．４％、ｍｐ：１６８〜１６９℃、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−４４．１°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＨ）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，ＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３〜７．９０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．４０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、１３．２５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３１６．２（［Ｍ＋１］^＋，１００）、１４３．２（１９）。

ステップ３Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルの調製
１．２８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸と０．８０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（４−アミノメチル）安息香酸メチルを、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、１．２４ｇの無色油状物を得た。収率６７．１％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−５８．９°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，ＣＨ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ）、７．４１〜７．４９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．６６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３〜７．９２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、１０．４５（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：４６２．１７９１、実測値：４６２．１７８８。

ステップ４Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製
１．１０ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．８０ｇの白色固体を得た。収率７９．６％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１７４．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６８Ｈｚ，ＣＨ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，×ＣＨ_２）、４．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ及び１／２×ＣＨ_２）、６．０２（２Ｈ，ｂｒ，２×ＯＨ）、７．４０〜７．４９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６９〜７．９１（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．８．４７（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、９．８６（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２２．０（Ｍ^＋，４５）、１４３．２（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：４２２．１４８０、実測値：４２２．１４８０。

実施例１８Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフチル−２−カルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
実施例１７で調製した０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ナフチル−２−アミノ）カルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ギ酸、及び０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（４−アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を、実施例８のステップ４における手順に従って反応させて、０．７０ｇの白色固体を得た。ｍｐ：１３０〜１３１℃、収率７４．８％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−６１．６°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．４０（７Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_３及び１／２×ＣＨ_２）、１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，ＣＨ_２）、１．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４８Ｈｚ，ＣＨ_２）、２．２２（１Ｈ，ｍ，×ＣＨ_２）、２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２×ＣＨ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３〜７．８９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１７（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）、８．３４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．３９（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２６Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：４６８．２２６０、実測値：４６８．２２６１。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
０．５０ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のＬ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛［（５−ナフチル−２−アミノカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−ホルミル）アミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（８）を合成する手順に従って反応させて、０．２２ｇの白色固体を得た。収率４８．１％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．４６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ，ＣＨ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７２〜７．８７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４４（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、９．８０（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｅ（％）：４２８．２（Ｍ^＋，６０）、２５８．１（３０）、１４３．１（１００）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２３Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：４２８．１９４７、実測値：４２８．１９４７。

実施例１９Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製

実施例１で調製した０．４５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル、及び０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、撹拌しながら、室温で１２時間反応させ、濾過した。得られた母液を減圧下で蒸発乾固して、油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え、シクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶離して、０．２８ｇの油状物を得た。収率４１．４％、収率７４．７％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１２９．５°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．１８〜７．２８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７８〜７．９３（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、９．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：４３６．１６３７、実測値：４３６．１６３７。

実施例２０Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
実施例２で調製した２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び１．０８ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．２０ｇの白色固体を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率４２．７％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製
０．４５ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのエタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２４ｇの白色固体を得た。収率６１．０％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１１３．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ_３）、３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，ＯＨ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１７〜７．３０（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_７としての計算値：４９２．１８９７、実測値：４９２．１９０１。

実施例２１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチルの調製

実施例２で調製した０．５０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２５ｇの白色固体を得た。収率５９．２％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１３８．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＳＯ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ及び１／２×ＣＨ_２）、４．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ及び１／２×ＣＨ_２）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２５Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_７としての計算値：４６４．１５８４、実測値：４６４．１５９０。

実施例２２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製

実施例３で調製した０．６４ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．３３ｇの白色固体を得た。収率６１．０％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１２０．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＳＯ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_７としての計算値：４１６．１５８４、実測値：４１６．１５８９。

実施例２３Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製
実施例１で調製した１．８０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸、及び０．７７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノ酪酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．４５ｇの白色固体を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率１９．６％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチルの調製
０．４５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酪酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２３ｇの白色固体を得た。収率６１．２％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１５７．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＳＯ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ_２）、１．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ_２）、２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，ＯＨ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，，ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７５〜７．７．８７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、９．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：３７４．１４７８、実測値：３７４．１４６１。

実施例２４Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルの調製
実施例４で調製した１．５０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．７４ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のメチルＬ−フェンプロバメート塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、２．００ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率９７．４％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸エチルの調製
０．９０ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのエタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２２ｇの白色固体を得た。収率２７．１％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３）、０．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ_３）、１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，ＣＨ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，ＣＨ）、５．９２（２Ｈ，ｂｒ，２×ＯＨ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１７〜７．３０（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２８Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_７としての計算値：５２７．２６３２、実測値：５２７．２６３３。

実施例２５Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸ベンジルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチルの調製
実施例７で調製した１．２４ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ベンジルカルバモイル）プロピオン酸、及び０．９８ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の４−ベンジルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、０．６０ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率６０．５％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸ベンジルの調製
０．４２ｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ）−酪酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのベンジルアルコールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．１０ｇの白色固体を得た。収率６１．２％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋６０．９°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。或いは、化合物（８）を合成する手順に従ってそれらを反応させて、０．４０ｇの白色固体を得た。収率３９．７％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１３７．０°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．２５〜４．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２及び２×ＣＨ）、５．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）、５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．２１〜３７（１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６としての計算値：４１４．１７９１、実測値：４１４．１７８５。

実施例２６Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製
実施例２で調製した２．００ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び１．０１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の４−アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩を、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．６７ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率６０．３％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸エチルの調製
０．４５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸メチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのエタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．２８ｇの白色固体を得た。収率７１．２％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ_３）、１．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、２．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ_２）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＣＨ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＯＨ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、９．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２６Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_７としての計算値：４８４．２２１０、実測値：４８４．２２１３。

実施例２７Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製

実施例５で調製した０．７２ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．３４ｇの白色固体を得た。収率５５．１％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）、３．８９（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、４．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，ＣＨ）、５．８１（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、５．９５（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、７．１７〜７．２８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２２（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_１２としての計算値：５８６．１７９９、実測値：５８６．１７７７。

実施例２８Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝安息香酸メチルの調製

実施例４で調製した０．５０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）−２，３−ジアセトキシ−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル、及び０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．１５ｇの白色固体を得た。収率３５．１％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３）、０．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３）、１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、１．５８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．８５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３）、４．３４〜４．４９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ及びＣＨ_２）、５．８７（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、９．８１（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５００．１（［Ｍ＋１］^＋，１００）。

実施例２９Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製
実施例１で調製した２．００ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオン酸、及び１．１０ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のＮ−３−クロロフェニルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．００ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率３３．４％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製
０．６０ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ナフタレン−２−イル−４−オキソ−ブチルアミド、０．０５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．３０ｇの白色固体を得た。収率５９．３％、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋２６．５°（２０ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．２３（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_２）、３．７６（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_２）、４．３５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，ＣＨ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＯＨ）、６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＯＨ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，，ＡｒＨ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３０〜７．８９（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．３９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２４Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_４Ｃｌとしての計算値：４５３．１４５５、実測値：４５３．１４４９。

実施例３０Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミドの調製

ステップ１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミドの調製
実施例４で調製した２．３７ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−３−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノホルミル−フェニルカルバモイル）プロピオン酸、及び１．１０ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルピペラジンを、化合物（１）を合成する手順に従って反応させて、１．００ｇの油状物を得た。これは、さらに精製することなく、ＴＬＣで単一のスポットを示した。収率２９．７％。

ステップ２Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミドの調製
０．３２ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２，３−ジアセトキシ−４−オキソ−ブチリルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズアミド、０．０２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを５ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．０８ｇの白色固体を得た。収率２８．９％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：０．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ_３）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，ＣＨ_３）、１．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＨ_２）、１．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，ＣＨ_２）、３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．２２（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_２）、３．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）、３．７６（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ_２）、４．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，ＯＨ）、５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，ＯＨ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．００（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．８１（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥ１−ＭＳＣ_２７Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_５Ｃｌとしての計算値：５３０．２２９６、実測値：５３０．２２９５。

実施例３１Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチルの調製

実施例６で調製した０．３４ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−イソフタル酸ジメチル、０．０２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを、５ｍｌのメタノールに溶解し、化合物（１９）を合成する手順に従って反応させて、０．１６ｇの白色固体を得た。収率５５．２％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）３．９０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３）、４．３３〜４．５０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ及びＣＨ_２）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，ＯＨ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．１９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＣＯＮＨ）、８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，ＡｒＨ）、１０．２８（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＨＲＥＩ−ＭＳＣ_２３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_１０としての計算値：４８８．１４３１、実測値：４８８．１４４９。

実施例３２ＢＡＣＥ１阻害活性の確定
ＢＡＣＥ１（１．０Ｕ／ｍｌ）、ＢＡＣＥ１の基質（７５０ｎＭＲｈ−ＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−Ｑｕｅｎｃｈｅｒ）、本発明の化合物（１００μＭ）を含有する酢酸ナトリウム分析用緩衝溶液（５０ｎＭ、ｐＨ４．５）を、２５℃で６０分間インキュベートした。ＴＥＣＡＮＧＥＮｉｏｓ蛍光計を使用して、スリット幅１０ｎｍ、励起波長５３５ｎｍ、及び発光波長５８５ｎｍで、蛍光強度を確定した。
阻害率（％）＝｛１−［（Ｓ−Ｓ_０）／（Ｃ−Ｃ_０）］｝×１００％
Ｃ：６０分間インキュベートした後に確定した対照（ＢＡＣＥ１、基質、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。
Ｃ_０：０分間インキュベートした後に確定した対照（ＢＡＣＥ１、基質、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。
Ｓ：６０分間インキュベートした後に確定した試料（ＢＡＣＥ１、基質、本発明の化合物、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。
Ｓ_０：０分間インキュベートした後に確定した試料（ＢＡＣＥ１、基質、本発明の化合物、及び分析用緩衝溶液）の蛍光強度。

ＢＡＣＥ１阻害活性の結果を表１に示した。

Claims

下記からなる群から選択される化合物：
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチル；
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸；
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸ジメチル；
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチル；及び
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル。
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−［２，３−ジアセトキシ−３−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−ブチル酸メチルを調製する方法であって、
（ｉ）硫酸などの酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−酒石酸）、及び無水酢酸などの低級脂肪酸無水物を還流で反応させて、化合物２を得るステップ、
（ｉｉ）化合物２を_、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、等モルのＡｒＮＨ_２でアミド化して、Ａｒが４−フェノキシ−フェニルである化合物３を得るステップ、
（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、４−アミノ−ブチル酸メチルエステルでアミド化して、本発明の式Ｉａの特定化合物を得るステップ
を含む、方法。
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−ブチル酸；
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−５−（３−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−イソフタル酸ジメチル；
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−安息香酸メチル；
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−４−｛［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチル；及び
Ｌ−（２Ｒ，３Ｒ）−２−［２，３−ジヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチル
からなる群から選ばれる化合物を調製する方法であって、
（ｉ）硫酸、強酸型イオン交換樹脂など酸の触媒作用下に、化合物１（Ｌ−酒石酸）を、メタノール又はエタノールなどＲがＣ_１〜Ｃ_４アルキルである脂肪アルコールＲＯＨと還流で反応させて、化合物２を得るステップ、
（ｉｉ）トルエン−ｐ−スルホン酸又は三フッ化ホウ素などのプロトン酸又はルイス酸の触媒作用下に、化合物２を、ＴＨＦ又はトルエンなどの不活性溶媒中、アセトンなどＲ３及びＲ４がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４のケトンと還流で反応させて、ケタール化合物３を得るステップ、
（ｉｉｉ）化合物３を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物３に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物４を得るステップ、
（ｉｖ）化合物４を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、ＡｒＮＨ_２でアミド化して、Ａｒがベンジル又はナフチルである化合物５を得るステップ、
（ｖ）化合物５を、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基水溶液（濃度が１Ｎであり、化合物５に対して１：１のモル比で使用される）と０℃〜室温で反応させ、次いで塩酸などの無機酸（濃度が１Ｎである）で酸性化し、さらにジクロロメタン、ジエチルエーテル、又は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、化合物６を得るステップ、
（ｖｉ）化合物６を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒に溶解し、適量のジシクロヘキシルカルボジイミド、カンファースルホン酸、及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒作用下に、Ｒ１ＺＨでアミド化して、化合物７を得るステップであって、Ｒ１ＺＨが、４−アミノ−ブチル酸、５−アミノ−イソフタル酸ジメチルエステル、４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル、４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル又は２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルである、ステップ、
（ｖｉｉ）化合物７を、メタノール又はエタノールなど適当な溶媒に溶解し、塩酸又は硫酸など適量のプロトン酸の触媒作用下に、脱保護し、式Ｉｂの化合物を得るステップ
を含む方法。
請求項１に記載の化合物、又はそのすべての可能な異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物、及び少なくとも１種の医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発される関連疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の製造への請求項１に記載の化合物、又はそのすべての可能な異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物の使用。
β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発される前記関連疾患が、アルツハイマー病、アミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
請求項１に記載の化合物、又はそのすべての可能な異性体、医薬として許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む、β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発される関連疾患の治療剤又は予防剤。
β−アミロイドペプチドの凝集又は沈着によって誘発される前記関連疾患が、アルツハイマー病、アミロイド変性血管症、クールー病、及びダウン症候群からなる群から選択される、請求項７に記載の治療剤又は予防剤。