KR101096427B1 - 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 칼페인 저해활성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체를 함유하는 약학적 조성물은 체내에서 안정성이 높고, 칼페인을 효과적으로 저해함으로써 칼페인의 과도한 활성화로 인한 뇌졸중, 심장허혈, 지주막하출혈, 관절염, 골다공증, 비만증, 당뇨병, 고혈압 및 고지혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 만성퇴행성 질환, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008072494772-pat00001
(상기 화학식 1에서, R1~R6 및 X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
칼페인, 저해제, 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드, 뇌졸중, 심장허혈, 알쯔하이 머병, 신경세포

Description

신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물{Novel 4-aryl-4-oxobutanoic acid amide derivates or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing the same as an active gredient}
본 발명은 칼페인 저해활성을 갖는 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
칼페인(calpain)은 시스테인 프로테이즈 그룹에 속하는 칼슘-의존형 세포 내 단백질 분해효소로 많은 세포에서 발견된다. 칼페인은 칼슘이온의 농도가 증가하면 활성화되며, 마이크로몰(μM) 농도의 칼슘이온에 의해 활성화되는 μ-칼페인 (μ-calpain, 또는 calpain I)과 밀리몰(mM) 농도의 칼슘이온에서 활성화되는 m-칼페인(m-calpain, 또는 calpain Ⅱ)으로 크게 구분된다[P. Johnson et al., Int. J. Biochem., 1990, 22(8), 811-22]. 칼페인의 기질로는 세포골격 단백질, 막결합 수용체, 칼모듈린 결합 단백질, 근육원섬유 단백질, 효소 등의 세포내 단백질이나 세포접착물질, 전사인자들이 포함된다.
칼페인은 혈관이 막히는 허혈 상태에서 활성화 될 수 있다. 허혈은 세포막 글루타메이트 수용체들을 과도하게 활성화시킴으로써 세포 내로 칼슘이온의 유입을 초래한다. 과도한 칼슘이온의 유입은 칼슘-의존형 효소인 칼페인을 활성화시키고, 이어 칼페인은 세포내 단백질들을 절단하기 시작하여 궁극적으로는 세포의 사멸을 유도하게 된다. 따라서, 비정상적으로 과도한 칼페인의 활성화는 세포의 기능과 생존에 치명적인 영향을 미칠 수 있다.
칼페인의 활성화는 허혈 이외에도 염증, 근이영양증, 눈의 백내장, 뇌진탕과 같은 중추신경계의 손상, 알쯔하이머병과 같은 다양한 병적상태에서도 관찰된다. 따라서, 칼페인 저해제는 위에서 열거한 질환들을 치료하거나 증상을 완화하는데 유용한 것으로 알려져 있으며 이는 여러 연구에서 확인되었다.
칼페인 저해제는 뇌졸중 후에 일어나는 급성 신경퇴행성 질환이나 허혈에서 신경보호 작용이 있는 것으로 알려졌으며[Seung-Chyul Hong et al., Stroke, 2004, 25(3), 663-9], 뇌진탕 발생 후에 일어나는 기억기능의 결손(deficit of memory performance) 및 신경운동성 장애를 회복하는 효과가 있는 것으로 알려졌다[K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433]. 또한, 칼페인 저해제는 허혈 또는 재관류에 의해 발병하는 심장손상에도 효능이 있으며[K. I. Yoshida et al., Jap. Circ. J., 1995, 59(1), 40-8], 베타아밀로이드 단백질(β- AP4)의 방출을 억제하므로 알쯔하이머병의 치료제로도 가능성이 제시되었다[J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59]. 이외에도 칼페인 저해제는 염증의 진행을 억제하며[S. Cuzzocrea et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 2065-79], 백내장을 개선하는 것으로도 알려졌다[M. Nakamura et al. Bioorg. Med. Chem., 2003, 11(7), 1173-1179].
이러한 이유로 수많은 칼페인 저해제가 연구되어 왔으나, 아직까지는 칼페인 저해제의 효능을 인간의 질병에 적용시키기 위한 임상연구까지는 도달하지 못하고 있는 실정이다.
지금까지 소개된 칼페인 저해제들은 대부분이 비가역적 저해제이거나 펩타이드 골격을 가지고 있다. 비가역적 저해제들은 칼페인의 활성부위에 있는 시스테인과 비가역적인 공유결합을 할 수 있는 에폭사이드나 α-할로케톤 치환체를 가진 화합물이 대부분이며, 이들 치환체들은 생체 내 다른 성분들과 비선택적으로 반응하거나 불안정한 단점이 있어 독성 등의 부작용을 나타낼 수 있다[E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988, 158, 432-5; H. Angliker et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 216-20]. 반면에, 가역적 저해제들은 칼페인의 기질이 절단되는 부위의 전이상태를 모방한 구조인 펩타이드 골격에 알데히드 치환체를 가지고 있으며, 알데히드는 칼페인의 활성부위에 있는 시스테인과 가역적인 공유결합을 할 수 있다.
칼페인 저해력이 우수하여 지금까지 가장 많이 연구되어 온 가역적 칼페인 저해제인 MDL 28170은 디펩타이드 알데히드인 카르보벤질옥시-Val-Phe-H의 구조를 가지고 있다[S. Mehdi et al., Trends in Biol. Sci., 1991, 16, 150-3].
Figure 112008072494772-pat00002
일반적으로 펩타이드 구조의 화합물들은 체내에서의 과도한 대사로 인해 생체이용률이 낮으며, 알데히드는 화학적으로 반응성이 높아 체내에서 부작용이 높을 수 있으므로 안정성, 체내에서의 대사, 선택성 등의 측면에서 많은 문제점을 유발할 수 있다. 실제로 MDL 28170은 펩타이드 성격과 알데히드의 구조로 인해 보관 시 분해의 문제가 있거나, 체내에서 과도한 대사를 일으키거나, 화학적으로 불안정한 단점이 있는 것으로 알려져 있어[J. A. Fehrentz et al., Synthesis, 1983, 676-678], 현재에는 개발이 중단된 상태이므로 새로운 골격의 칼페인 저해제 발굴이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 구조적으로 펩타이드의 성격이 감소되고, 알데히드와 같이 반응성이 높은 치환체가 없으며, 칼페인에 대한 선택성이 우수한 새로운 구조의 칼페인 저해제를 개발하고자 연구한 결과, 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체를 합성하고, 상기 유도체가 칼페인에 대하여 우수한 저해활성이 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 칼페인에 대하여 우수한 저해활성을 갖는 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 칼페인 활성화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 칼페인 활성화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체를 함유하는 약학적 조성물은 체내에서 안정성이 높고, 칼페인을 효과적으로 저해함으로써 칼페인 활성화에 의해 유발되는 뇌졸중, 심장허혈, 지주막하출혈, 관절염, 골다공증, 비만증, 당뇨병, 고혈압 및 고지혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 만성퇴행성 질환, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체를 제공한다.
Figure 112008072494772-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1~R3은 각각 독립적으로 수소; 히드록시; C1~C4 알콕시; 또는 C1~C4 알콕시- C1~C4 알콕시이고,
R4는 수소; 또는 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬이고,
R5는 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬; 또는 C5~C8 아릴이고,
R6는 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬 및 C1~C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 C5~C8 아릴-C1~C4 알킬이고,
X는 수소 또는 산소이며,
Figure 112008072494772-pat00004
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
바람직하게는
R1~R3은 각각 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시메톡시이고,
R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고,
R6는 수소, 페닐메틸, 페닐에틸, 메톡시페닐메틸, 메톡시페닐에틸, 디메톡시페닐메틸 또는 디메톡시페닐에틸이고,
X는 수소 또는 산소이며,
Figure 112008072494772-pat00005
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
본 발명의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
(1) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-옥소-4-페닐부탄아미드;
(2) (S)-N-벤질-2-옥소-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드;
(3) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
(4) (S)-N-벤질-3-(4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(5) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드;
(6) (S)-N-벤질-3-(4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(7) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드;
(8) (S)-N-벤질-3-(4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(9) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
(10) (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(11) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드;
(12) (S)-N-벤질-3-(4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(13) (S)-N-벤질-3-(4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(14) (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(15) (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-디히드록시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(16) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
(17) (S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(18) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-N-(4-메톡시벤질)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(19) (S)-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(20) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-N-페네틸-4-부탄아미드;
(21) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-N-(4-메톡시페네틸)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(22) (S)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
(23) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드; 및
(24) (S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드.
하기 표에는 본 발명에 따른 화학식 1의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체의 구조를 정리하여 나타내었다.
화합물 구조


1
Figure 112008072494772-pat00006


2
Figure 112008072494772-pat00007


3
Figure 112008072494772-pat00008


4
Figure 112008072494772-pat00009


5
Figure 112008072494772-pat00010


6
Figure 112008072494772-pat00011


7
Figure 112008072494772-pat00012


8
Figure 112008072494772-pat00013


9
Figure 112008072494772-pat00014


10
Figure 112008072494772-pat00015


11
Figure 112008072494772-pat00016


12
Figure 112008072494772-pat00017


13
Figure 112008072494772-pat00018


14
Figure 112008072494772-pat00019


15
Figure 112008072494772-pat00020


16
Figure 112008072494772-pat00021


17
Figure 112008072494772-pat00022


18
Figure 112008072494772-pat00023


19
Figure 112008072494772-pat00024


20
Figure 112008072494772-pat00025


21
Figure 112008072494772-pat00026


22
Figure 112008072494772-pat00027


23
Figure 112008072494772-pat00028


24
Figure 112008072494772-pat00029
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 시트르산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 산화반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008072494772-pat00030
(상기 반응식 1에서 R1~R6 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 사용되는 화학식 2의 화합물은 X가 O인 경우(2a), 하기 반응식 2에 표시되는 바와 같이, 염화알루미늄(AlCl3)의 존재 하에서 출발물질인 벤젠 화합물(5)과 비치환 또는 치환기를 갖는 무수숙신산(6)의 프리 델-크래프츠반응(Friedel-Crafts reaction)에 의해 얻을 수 있다(단계 a).
Figure 112008072494772-pat00031
(상기 반응식 2에서, R1~R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 2a는 화학식 2에 포함된다.)
이때, R1, R2 또는 R3가 히드록시인 경우에는 R1, R2 또는 R3가 메톡시인 화합물을 제조한 후, 메틸 보호기를 제거하여 히드록시를 도입할 수 있으며, R1, R2 또는 R3가 메톡시메톡시인 경우에는 상기 히드록시기를 메톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 메톡시메톡시를 도입할 수 있다.
반응용매로는 벤젠, 1,2-디클로로에탄, 아세톤, 메탄올 등을 사용할 수 있다. 이때, 상기 반응은 0 ℃에서 용매의 비등점까지의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.
만일, X가 수소인 경우(2b)에는 하기 반응식 3에 표시되는 바와 같이, 화학식 2a의 화합물을 Pd(OH)2 존재 하에서 1기압의 수소기류에서 환원반응시킴으로써 얻을 수 있다(단계 b).
Figure 112008072494772-pat00032
(상기 반응식 3에서, R1~R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 2a 및 2b는 화학식 2에 포함된다.)
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 사용되는 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 4에 표시된 바와 같이, 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 아민 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 9의 아미드 화합물을 제조하는 단계(단계 c); 및
상기 단계 c에서 제조된 화학식 9의 화합물을 Pd(OH)2 존재 하에서 벤질 보호기를 제거하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 d)를 포함하는 방법으로 얻을 수 있다.
Figure 112008072494772-pat00033
(상기 반응식 4에서, R5 및 R6는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Bn은 벤질이다.)
이때, 화학식 7의 화합물은 문헌[S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem., 1995, 37, 2918-2929]의 방법에 의해 합성할 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물은 1-히드록시벤조트리아졸 및 디메틸포름아미드에 넣고 커플링 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
다음으로, 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 산화반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서는 문헌[E. Zndrzej et al., Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2509-2512]의 방법에 따라 상기 화학식 4의 화합물에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약을 사용하여 산화반응시켜 화학식 4의 화합물의 OH기가 =O으로 치환된 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, R1, R2 또는 R3가 히드록시인 경우에는 R1, R2 또는 R3가 메톡시메톡시인 화합물에서 HCl 및 NaI을 이용하여 상기 메톡시기를 제거함 으로써 얻을 수 있다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체는 제조 후, 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 및 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자구조를 확인할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
구체적으로 본 발명은 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 칼페인의 활성화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중 후에 일어나는 급성 신경퇴행성 질환 또는 허혈시 신경보호용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염은 μ-칼페인 인간 적혈구를 대상으로 한 실험에서 μ-칼페인에 대하여 우수한 저해활성을 나타내었다(표 2 참조).
칼페인은 시스테인 프로테이즈 그룹에 속하는 칼슘-의존형 세포 내 단백질 분해효소로서, 혈관이 막히는 허혈 상태에서 활성화되어 세포내 단백질들을 절단하 기 시작하여 궁극적으로는 세포의 사멸을 유도한다. 따라서, 비정상적으로 과도한 칼페인의 활성화는 세포의 기능과 생존에 치명적인 영향을 미칠 수 있다. 칼페인의 활성화는 허혈 이외에도 염증, 근이영양증, 눈의 백내장, 뇌진탕과 같은 중추신경계의 손상, 알쯔하이머병과 같은 다양한 병적상태에서도 관찰되므로 칼페인 저해제는 상기 허혈, 염증, 근이영양증, 백내장, 뇌진탕, 알쯔하이머병, 관절염 등을 치료하거나 증상을 완화하는데 유용하게 사용될 수 있다.
칼페인 저해제는 뇌졸중 후에 일어나는 급성 신경퇴행성 질환이나 허혈에서 신경보호 작용이 있는 것으로 알려졌으며[Seung-Chyul Hong et al., Stroke, 2004, 25(3), 663-9], 뇌진탕 발생 후에 일어나는 기억기능의 결손(deficit of memory performance) 및 신경운동성 장애를 회복하는 효과가 있는 것으로 알려졌다[K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433]. 또한, 칼페인 저해제는 허혈 또는 재관류에 의해 발병하는 심장손상에도 효능이 있으며[K. I. Yoshida et al., Jap. Circ. J., 1995, 59(1), 40-8], 베타아밀로이드 단백질(β-AP4)의 방출을 억제하므로 알쯔하이머병의 치료제로도 가능성이 제시되었다[J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59]. 이외에도 칼페인 저해제는 염증의 진행을 억제하며[S. Cuzzocrea et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 2065-79], 백내장을 개선하는 것으로도 알려졌다[M. Nakamura et al. Bioorg. Med. Chem., 2003, 11(7), 1173-1179].
따라서, 본 발명에 따른 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체는 μ-칼페인에 대하여 우수한 저해활성을 나타내므로 μ-칼페인의 과도한 활성화로 인한 뇌졸중, 심장허혈, 지주막하출혈, 관절염, 골다공증, 비만증, 당뇨병, 고혈압 및 고지혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 만성퇴행성 질환, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크 로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이고, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 4-옥소-4-페닐부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00034
무수 숙신산(succinic anhydride, 1.0 g, 0.01 mol)을 벤젠(10 ml)에 녹인 용액에 염화알루미늄(1.6 g, 0.012 mol)을 0 ℃에서 조금씩 가한 후, 반응혼합물을 격렬하게 교반하면서 4 시간 동안 환류하였다. 이후, 반응혼합물을 냉각한 후, 얼음 조각(10 g)과 진한 염산(10 ml)을 상기 반응혼합물에 가하고, 디클로로메탄으 로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 고체상태의 목적화합물을 얻었다(1.1 g, 수율 61%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97~8.00 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.46~7.50 (m, 2H), 3.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.4 Hz, 2H).
<제조예 2> 4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00035
페놀(3.15 g, 0.033 mol)과 무수 숙신산(3.0 g, 0.03 mol)을 1,2-디클로로에탄(15 ml)에 녹인 후, 55 ℃의 온도에서 염화알루미늄(9.0 g, 0.07 mol)을 50분 동안 조금씩 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 동안 환류한 후, 냉각시키고 10% HCl(15 ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 소금물로 세척한 후 농축하였다. 잔사를 물에 용해한 후 활성탄소를 가하고 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축한 후 끓는 물에서 재결정하여 목적화합물을 얻었다(1.13 g, 수율 19%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.96 (s, 1H, -OH), 7.72 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2H).
<제조예 3> 4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00036
상기 제조예 2에서 제조된 4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄산(500 mg, 2.58 mmol)을 아세톤(10 ml)에 녹인 용액에 탄산칼륨(1.42 g, 10.3 mmol)과 MeI(1.46 g, 10.3 mmol)를 가하고 출발물질이 없어질 때까지 환류하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트에 용해한 후 물과 포화 소금물로 차례대로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 오일상의 4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르(0.5 g)를 얻었다. 상기 4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르(0.22 g, 1.0 mmol)를 메탄올/물 혼합용액(3:2, 10 ml)에 용해한 후 KOH(0.2 g, 2.0 mmol)을 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 물에 용해하고 10% HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 물과 포화 소금물로 차례대로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 = 2:3)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물을 얻었다(0.19 g, 수율 91%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dt, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.96~7.03 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.8 Hz, 2H).
<제조예 4> 4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00037
상기 제조예 2에서 제조된 4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄산(500 mg, 2.58 mmol)을 MeOH(10 ml)에 녹인 후, p-톨루엔술폰산(p-TSA, 10 mg)을 가하고 10 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 농축한 후 에틸 아세테이트에 용해하고 물과 포화 소금물로 차례대로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 오일상의 4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르를 얻었다(450 mg, 수율 83%). 상기 4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르 (450 mg, 2.16 mmol)를 디메틸포름아미드(DMF, 5 mL)에 녹인 용액에 NaH(60%, 170 mg, 4.32 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 클로라이드(MOM-Cl, 380 mg, 4.32 mmol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 물(10 ml)을 천천히 가하여 반응을 종결 시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 4-(2-메톡시메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 4-(2-메톡시메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르를 MeOH-물 혼합용액(3:2, 20 ml)에 용해한 후 KOH(400 mg, 4.0 mmol)을 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 물에 용해하고 10% HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 = 2:3)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물을 얻었다(400 mg, 수율 84%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dt, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.28 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.4 Hz, 2H).
<제조예 5> 4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00038
1,3-디메톡시벤젠(2.07 g, 0.015 mol)과 무수 숙신산(1.57 g, 0.015 mol)을 1,2-디클로로에탄(10 ml)에 녹인 후, 반응 온도를 0~5 ℃로 유지하면서 염화알루미늄(4.2 g, 0.032 mol)을 조금씩 적가한 후, 3일 동안 교반하였다. 반응혼합물에 얼음조각과 염산을 가하여 반응을 종결한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 10% NaHCO3 용액으로 추출한 후, 수층을 염산용액으로 산성화시켰다. 이때 얻어지는 고체를 여과하여 디클로로메탄에 녹인 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 고체상태의 목적화합물을 얻었다(1.7 g, 수율 47%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J=6.4 Hz, 2H).
<제조예 6> 4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00039
상기 제조예 5에서 제조된 4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(0.71 g, 2.98 mmol)과 K2CO3(1.03 g, 7.45 mmol)을 아세톤(10 ml)에 녹인 후 디메틸설페이트((CH3)2SO4, 0.94 g, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 3 시간 동안 환류한 후 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후 물과 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 고체 상태의 4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르를 얻었다(0.64 g, 수율 84%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.8 Hz, 2H).
상기 4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르(0.252 g, 1.0 mmol)를 디클로로메탄(40 ml)에 녹인 후, 염화알루미늄(0.933 g, 7.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응혼합물을 출발물질이 사라질 때 까지 교반한 후 5% HCl 용액(5%, 10 ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 고체의 4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-부탄산 메틸 에스테르를 얻었다(0.14 g, 수율 59%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.0 Hz, 2H).
상기 4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-부탄산 메틸 에스테르(0.48 g, 2.0 mmol)를 디메틸포름아미드(3 ml)에 녹인 용액에 NaH(60%, 0.162 g, 4.0 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메톡시메틸클로라이드(MOM-Cl, 0.325 g, 4.0 mmol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 0 ℃에서 물(10 ml)을 천천히 가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사(4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르)를 메탄올-물 혼합용액(3:2, 20 ml)에 용해한 후 KOH(0.4 g, 4.0 mmol)을 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 물에 용해하고 10% HCl로 산성화 시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 물과 포화 소금물로 차례대로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 = 2: 3)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물을 얻었다(0.42 g, 수율 78%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 2H).
<제조예 7> 4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00040
상기 제조예 5에서 제조된 4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르(0.486 g, 1.93 mmol)를 디클로로메탄(40 ml)에 녹인 후, 염화알루미늄(1.8 g, 13.5 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 출발물질이 사라질 때 까지 환류한 후 5% HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색 고체상태의 4-(2,4-디히드록시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르를 얻었다(0.40 g, 수율 92%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.0 Hz, 2H).
상기 4-(2,4-디히드록시페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르(0.3 g, 1.34 mmol)를 디메틸포름아미드(5 mL)에 녹인 용액에 NaH(60%, 0.214 g, 5.36 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 10분 동안 교반한 후, MOM-Cl(0.431 g, 5.36 mmol)을 천천히 적가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 0 ℃에서 물(10 ml)을 천천히 가하여 반응을 종결시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후 물과 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르 를 얻었다(0.438 g).
상기 4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르를 메탄올-물 혼합용액(3:2, 20 ml)에 용해한 후 KOH(0.263 g, 2.68 mmol)을 가하고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 물에 용해하고 10% HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 물과 포화 소금물로 차례대로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 = 2: 3)로 정제하여 흰색 고체상태의 목적화합물을 얻었다(0.32 g, 수율 75%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 2H).
<제조예 8> 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00041
1,4-디메톡시벤젠(2.07 g, 0.015 mol)과 무수 숙신산(1.57 g, 0.015 mol)을 출발물질로 하여 제조예 5의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 제조하였다(3.1 g, 수율 86%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.07~7.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6.8 Hz, 2H).
<제조예 9> 4-(2,5-디메톡시페닐)부탄산의 제조
Figure 112008072494772-pat00042
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(300 mg, 1.26 mmol)을 아세트산(5 ml)에 녹인 후, 10% Pd/C(30 mg)을 가하고 1 기압의 수소기류 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과한 후 여과액을 농축하고, 톨루엔에서 재결정하여 흰색 고체상태의 목적화합물을 얻었다(250 mg, 수율 89%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61~6.70 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.84~1.89 (m, 2H).
<실시예 1> (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-옥소-4-페닐부 탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00043
단계 1
(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(39 mg, 0.2 mmol)와 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(40.5 mg, 0.3 mmol)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 녹인 용액에 상기 제조예 1에서 제조된 4-옥소-4-페닐부탄산(35.6 mg, 0.2 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1-[3-(디메틸아민)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC)(57.5 mg, 0.3 mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응혼합물에 물(5 ㎖)을 가한 후 생성되는 고체를 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해하고 0.5 N HCl 용액, 5% NaHCO3 용액 및 포화 소금물로 차례대로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 70 mg의 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-옥소-4-페닐부탄아미드를 흰색 고체 상태로 얻었다.
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-옥소-4-페닐부탄아미드(70 mg, 0.2 mmol)를 디클로로메탄(20 ㎖)에 녹이 고 0 ℃에서 데스-마틴 시약(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one, 168 mg, 0.4 mmol)을 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 10% Na2S2O3 용액을 가하여 반응을 종결한 후, 10% Na2S2O3 용액, 포화수용액 NaHCO3 용액 및 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하여 흰색의 고체의 목적화합물을 얻었다(45 mg, 수율 65%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 8.03 (s, 1H, -NH), 7.91~7.94 (m, 2H), 7.79 (s, 1H, -NH), 7.63 (m, 1H), 7.50~7.54 (m, 2H), 7.20~7.31 (m, 5H), 5.20 (m, 1H), 3.13~3.17 (m, 2H), 3.09 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 198.5, 196.9, 171.5, 162.6, 137.5, 136.5, 133.1, 129.0(2C), 128.7(2C), 128.2(2C), 127.8(2C), 126.5, 55.0, 35.2, 33.2, 28.7.
<실시예 2> (S)-N-벤질-2-옥소-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00044
단계 1
상기 제조예 1에서 제조된 4-옥소-4-페닐부탄산(35.6 mg, 0.2 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(57 mg, 0.2 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(78 mg, 수율 79%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.62 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.12~7.30 (m, 10H), 5.98 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.29~4.33 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.06~3.11 (m, 2H), 2.68 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.37~2.52 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드(60 mg, 0.135 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(47 mg, 수율 80%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.46 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.91~7.94 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50~7.54 (m, 2H), 7.25~7.32 (m, 10H), 5.15 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 198.5, 196.5, 171.5, 160.9, 138.5, 137.4, 136.5, 133.1, 129.0(2C), 128.7(2C), 128.2(4C), 127.8(2C), 127.2(2C), 126.9, 126.5, 55.4, 42.0, 35.3, 33.2, 28.6.
<실시예 3> (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00045
단계 1
상기 제조예 3에서 제조된 4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄산(52 mg, 0.25 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(49 mg, 0.25 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(45 mg, 수율 47%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.50~7.54 (m, 2H), 7.29 (s, 2H, -NH), 7.13~7.26 (m, 6H), 7.01 (m, 1H), 5.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.92 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.96~3.00 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.58 (dd, J=14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.34~2.42 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드(40 mg, 0.10 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(25 mg, 수율 63%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 8.00 (s, 1H, -NH), 7.76 (s, 1H, -NH), 7.05~7.54 (m, 2H), 7.15~7.31 (m, 6H), 7.03 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.03~3.12 (m, 3H), 2.73 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.40~2.44 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 200.1, 196.9, 171.5, 162.7, 158.2, 137.5, 133.6, 129.5, 129.0(2C), 128.2(2C), 127.6, 126.4, 120.4, 112.4, 55.7, 55.0, 38.5, 35.2, 29.1.
<실시예 4> (S)-N-벤질-3-(4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00046
단계 1
상기 제조예 3에서 제조된 4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄산(42 mg, 0.20 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(57 mg, 0.20 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(75 mg, 수율 79%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.50~7.54 (m, 2H), 7.10~7.30 (m, 11H), 7.00~7.03 (m, 1H), 5.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.25~4.36 (m, 3H), 4.02 (dd, J=6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97~3.00 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.36~2.41 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-4-페닐부탄아미드(50 mg, 0.1 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외 하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(36 mg, 수율 72%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 8.41 (d, J=6.8 Hz, 1H, -NH), 7.51~7.54 (m, 2H), 7.15~7.31 (m, 11H), 7.01 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (dd, J=14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.79 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.40~2.44 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 200.1, 196.6, 171.6, 161.0, 158.2, 138.5, 137.5, 133.6, 129.5, 129.0(2C), 128.4(4C), 127.5, 127.2(2C), 126.9, 126.4, 120.3, 112.3, 55.7, 55.4, 42.0, 38.4, 35.2, 29.0.
<실시예 5> (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00047
단계 1
상기 제조예 4에서 제조된 4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산(60 mg, 0.25 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(49 mg, 0.25 mmol)를 를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(35 mg, 수율 34%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.46~7.55 (m, 2H), 7.28 (s, 2H, -NH), 7.12~7.28 (m, 6H), 7.05 (m, 1H), 5.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.91~3.93 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.01~3.05 (m, 2H), 2.68 (dd, J=14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.56~2.60 (dd, J=14.0, 3.2 Hz, 1H), 2.08~2.45 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드(30 mg, 0.07 mmol)를 를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(21 mg, 수율 70%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.95~7.54 (m, 9H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.07~3.12 (m, 2H), 2.74 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.43~2.49 (m, 3H);
13C-NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 200.9, 197.4, 172.0, 163.2, 155.8, 138.0, 133.7, 130.0, 129.5(2C), 129.1, 128.7(2C), 126.9, 121.9, 115.6, 94.6, 56.6, 55.5,3 8.9, 35.7, 29.6.
<실시예 6> (S)-N-벤질-3-(4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00048
단계 1
상기 제조예 4에서 제조된 4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산(47.6 mg, 0.2 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(57 mg, 0.2 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(84 mg, 수율 85%).
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.39 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.46~7.52 (m, 2H), 7.05~7.30 (m, 12H), 5.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.26~4.32 (m, 3H), 4.01~4.04 (dd, J=6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.02~3.06 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.36~2.45 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-4-페닐부탄아미드(80 mg, 0.16 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(45 mg, 수율 56%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.41 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.47~7.54 (m, 2H), 7.19~7.32 (m, 11H), 7.06 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08~3.12 (m, 3H), 2.79 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.42~2.49 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 200.3, 196.5, 171.5, 160.9, 155.3, 138.5, 137.4, 133.1, 129.5, 129.0(2C), 128.7, 128.2(4C), 127.2(2C), 126.9, 126.4, 121.4, 115.1, 94.2, 56.1, 55.4, 41.9, 38.3, 35.2, 29.0.
<실시예 7> (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00049
단계 1
상기 제조예 2에서 제조된 4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄산(58 mg, 0.30 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(58 mg, 0.30 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(60 mg, 수율 54%).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드(60 mg) 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(20 mg, 수율 34%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H, -OH), 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 8.02 (s, 1H, -NH), 7.86 (m, 1H), 7.78 (s, 1H, -NH), 7.52 (m, 1H), 7.19~7.31 (m, 5H), 6.94~6.97 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 3.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.75 (dd, J=14.4, 9.6 Hz, 1H), 2.51~2.53 (m, 2H).
<실시예 8> (S)-N-벤질-3-(4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조 1
Figure 112008072494772-pat00050
단계 1
상기 제조예 2에서 제조된 4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄산(35.6 mg, 0.2 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(57 mg, 0.2 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(70 mg, 수율 79%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H, -OH), 8.46 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.10~7.30 (m, 10H), 6.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.25~4.36 (m, 3H), 4.02 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.02~3.12 (m, 2H), 2.65~2.71 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.35~2.46 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드(60 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(30 mg, 수율 50%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H, -OH), 9.23 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.50 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.84~7.87 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49~7.54 (dt, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20~7.32 (m, 10H), 6.96~6.97 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J=14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.51~2.53 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 204.5, 196.5, 171.4, 160.8, 160.4, 138.5, 137.4, 135.9, 130.5, 129.0(2C), 128.2(4C), 127.2(2C), 126.9, 126.5, 120.2, 119.1, 117.6, 55.4, 42.0, 35.2, 34.0, 28.4.
<실시예 9> (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00051
단계 1
상기 제조예 5에서 제조된 4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(97 mg, 0.41 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(80 mg, 0.41 mmol)를 출 발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄아미도-2-일)-4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(111 mg, 수율 65%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H, -NH), 7.14~7.27 (m, 5H), 6.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.94 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.95~3.03 (m, 2H), 2.70 (dd, J=14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=14.0, 3.2 Hz, 1H), 2.36~2.40 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄아미도-2-일)-4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드(80 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(40 mg, 수율 51%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.01 (s, 1H, -NH), 7.76 (s, 1H, -NH), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19~7.31 (m, 5H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.74 (dd, J=13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 197.4, 197.0, 171.8, 164.1, 162.7, 160.7, 137.6, 131.8, 129.0(2C), 128.2(2C), 126.4, 120.0, 105.9, 98.4, 55.8, 55.6, 55.0, 38.4, 35.2, 29.2.
<실시예 10> (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00052
단계 1
상기 제조예 5에서 제조된 4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(67 mg, 0.28 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(80 mg, 0.28 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-3-(4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(100 mg, 수율 71%).
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.40 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31~7.10 (m, 10H), 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J­=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.67 (m, 1H). 2.53 (m, 1H), 2.37 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-2-히드록시-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드(90 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(50 mg, 수율 56%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.40 (d, J=6.8 Hz, 1H, -NH), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20~7.33 (m, 10H), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59~6.62 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (dd, J=13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.40 (t, J=6.8 Hz, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 197.4, 196.6, 171.8, 164.1, 161.0, 160.7, 138.5, 137.5, 131.8, 129.0(2C), 128.2(4C), 127.2(2C), 126.9, 126.4, 119.8, 105.9, 98.4, 55.8, 55.6, 55.4, 42.0, 38.4, 35.2, 29.1.
<실시예 11> (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00053
단계 1
상기 제조예 6에서 제조된 4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산(107 mg, 0.4 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(77.7 mg, 0.4 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(110 mg, 수율 62%).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드(100 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(55 mg, 수율 55%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 8.00 (s, 1H, -NH), 7.76 (s, 1H, -NH), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17~7.30 (m, 5H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.00~3.14 (m, 3H), 2.73 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.38~2.46 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 197.7, 197.0, 171.7, 163.6, 162.7, 157.7, 137.6, 131.8, 129.0(2C), 128.2(2C), 126.4, 120.7, 107.0, 100.8, 94.2, 56.2, 55.6, 55.0, 38.3, 35.1, 29.2.
<실시예 12> (S)-N-벤질-3-(4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00054
단계 1
상기 제조예 6에서 제조된 4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산(90 mg, 0.335 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(95 mg, 0.34 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동 일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질2-히드록시-3-(4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(140 mg. 수율 74%).
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.40 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10~7.30 (m, 10H), 6.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.25~4.36 (m, 3H), 4.02 (dd, J=6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.94~3.05 (m, 2H), 2.67 (dd, J=14.0, 10.8 Hz, 1H). 2.31~2.38 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질2-히드록시-3-(4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-4-페닐부탄아미드(140 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(50 mg, 수율 37%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20~7.32 (m, 10H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.03~3.13 (m, 3H), 2.80 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.43 (t, J=6.4 Hz, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 198.0, 197.0, 172.3, 164.3, 161.2, 158.1, 139.0, 137.9, 132.3, 129.5(2C), 128.7(4C), 127.7(2C), 127.4, 126.9, 107.5, 101.3, 94.7, 56.7, 56.1, 55.9, 42.5, 38.7, 35.7, 29.6.
<실시예 13> (S)-N-벤질-3-(4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00055
상기 실시예 12에서 제조된 (S)-N-벤질-3-(4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드(50 mg)를 아세톤(2 ml)에 녹인 용액에 NaI(27 mg, 0.27 mmol)과 2 방울의 진한염산을 가한 후 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트(10 ml)에 녹이고 물과 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 = 1: 10)로 정제하여 목적화합물을 얻었다(20 mg, 수율 45%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H, -OH), 9.23 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H, -NH), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19~7.33 (m, 10H), 6.53 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.0, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.08~3.15 (m, 3H), 2.80 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.50 (t, J=6.8 Hz, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 203.2, 196.5, 171.4, 165.5, 163.8, 160.9, 138.5, 137.4, 132.3, 129.0(2C), 128.2(4C), 127.2(2C), 126.9, 126.5, 113.4, 107.2, 100.8, 55.7, 55.4, 42.0, 35.2, 32.9, 28.4.
<실시예 14> (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00056
단계 1
상기 제조예 7에서 제조된 4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄산(83 mg, 0.28 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(80 mg, 0.28 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-3-(4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(100 mg, 수율 61%).
1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 8.40 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11~7.31 (m, 10H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72~6.75 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.27~4.33 (m, 3H), 4.03 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 6H), 3.01~3.06 (m, 2H), 2.65 (dd, J=14.4, 10.4 Hz, 1H). 2.52~2.55 (m, 1H), 2.33~2.40 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 198.8, 172.3, 171.6, 161.5, 157.9, 140.2, 139.8, 132.0, 129.4(2C), 128.6(2C), 128.4(2C), 127.8(2C), 127.1, 126.3, 122.4, 109.1, 103.3, 94.8, 94.3, 73.9, 56.7, 56.4, 53.8, 42.3, 39.0, 34.4, 30.2.
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-3-(4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-부탄아미드(100 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(94 mg, 수율 94%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H, -NH), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19~7.31 (m, 10H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.06~3.12 (m, 3H), 2.79 (dd, J=13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.41~2.45 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 197.9, 196.6, 171.7, 161.0, 160.9, 157.5, 138.5, 137.5, 131.6, 129.0(2C), 128.2(4C), 127.2(2C), 126.9, 126.4, 121.7, 108.6, 102.8, 94.3, 93.8, 56.2, 55.9, 55.4, 42.0, 38.2, 35.2, 29.1.
<실시예 15> (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-디히드록시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00057
상기 실시예 14에서 제조된 (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드(94 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 13의 방법과 동일하게 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(40 mg, 수율 50%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H, -OH), 10.59 (s, 1H, -OH), 9.21 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.46 (d, J=6.8 Hz, 1H, -NH), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20~7.30 (m, 10H), 6.37 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.08~3.13 (m, 3H), 2.78~2.84 (dd, J=13.6, 9.6 Hz, 1H), 2.46 (t, J=6.8 Hz, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 202.8, 196.5, 171.4, 164.6, 163.9, 160.9, 138.5, 137.4, 132.7, 129.0(2C), 128.23(2C), 128.22(2C), 127.2(2C), 126.9, 126.5, 112.4, 108.1, 102.3, 55.4, 42.0, 35.2, 32.6, 28.5.
<실시예 16> (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00058
단계 1
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(97 mg, 0.41 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(80 mg, 0.41 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(65 mg, 수율 38%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.30 (s, 2H, -NH), 7.05~7.25 (m, 8H), 5.82 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.93 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.98~3.02 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.58 (dd, J=14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.39~2.42 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 200.0, 174.3, 170.9, 152.8, 152.4, 139.3, 129.2, 128.9(2C), 128.1, 127.9(2C), 125.8, 119.1, 113.9, 113.6, 73.3, 56.2, 55.5, 53.0, 38.7, 33.8, 29.6.
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 N-((2S,3R)-4-아미노-3-히드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드(60 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(45 mg, 수율 75%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=7.2 Hz, 1H,-NH), 8.02 (s, 1H, -NH), 7.78 (s, 1H, -NH), 7.07~7.31 (m, 8H), 5.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.02~3.12 (m, 3H), 2.74 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.41~2.45 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 200.2, 197.5, 172.0, 163.2, 153.3, 153.0, 138.1, 129.5(2C), 128.7(2C), 128.3, 126.9, 119.8, 114.5, 114.1, 56.7, 56.0, 55.5, 39.0,3 5.7, 29.6.
<실시예 17> (S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00059
단계 1
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(67 mg, 0.28 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(80 mg, 0.28 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(60 mg, 수율 42%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.06~7.30 (m, 13H), 5.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.28~4.34 (m, 3H), 4.03 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.29~2.35 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(47 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(25 mg, 수율 53%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.41 (d, J=6.8 Hz, 1H, -NH), 7.07~7.32 (m, 13H), 5.15 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (d, J=14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.42 (t, J=6.8 Hz, 2H);
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 199.7, 196.6, 171.6, 161.0, 152.8, 152.5, 138.5, 137.5, 129.0,(2C) 128.2(4C), 127.8, 127.2(2C), 126.9, 126.4, 119.3, 114.0, 113.6, 56.2, 55.5, 42.0, 38.5, 35.2, 29.0.
<실시예 18> (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-N-(4-메톡시벤질)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00060
단계 1
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(50 mg, 0.21 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(4-메톡시벤질)-4-페닐부탄아미드(66 mg, 0.21 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-N-(4-메톡시벤질)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(75 mg, 수율 66%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.05~7.23 (m, 10H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.16~4.27 (m, 3H), 4.00 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.99 (t, J=7.6, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.39~2.47 (m, 3H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-N-(4-메톡시벤질)-4-페닐부탄아미드(50 mg)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(43 mg, 수율 86%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.38 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.19~7.29 (m, 5H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07~7.13 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.24 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (dd, J=14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J=6.8 Hz, 2H);
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 199.7, 196.6, 171.6, 160.8, 158.2, 152.8, 152.5, 137.5, 130.5, 129.0(2C), 128.7(2C), 128.2(2C), 127.8, 126.4, 119.3, 114.0, 113.6(2C), 113.5, 56.2, 55.5(2C), 54.9, 41.4, 38.4, 35.2, 29.0.
<실시예 19> (S)-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00061
단계 1
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(50 mg, 0.21 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-(3,4-디메톡시벤질)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(72 mg, 0.21 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-N-(4-메톡시벤질)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(83 mg, 수율 70%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H, -NH), 7.05~7.23 (m, 8H), 6.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.26~4.31 (m, 2H), 4.17 (dd, J=14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.97~3.00 (m, 2H), 2.65 (dd, J=14.0, 10.8 Hz, H), 2.28~2.39 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(60 mg, 0.11 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(50 mg, 수율 83%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 8.38 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.19~7.30 (m, 5H), 7.06~7.11 (m, 3H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.01 (dd, J=14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.41 (t, J=7.2 Hz, 2H);
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 199.6, 196.5, 171.5, 160.7, 152.8, 152.4, 148.4, 147.8, 137.4, 130.9, 128.9,(2C) 128.1(2C), 127.8, 126.4, 119.3, 119.2, 113.9, 113.5, 111.6, 111.4, 56.1, 55.42, 55.41, 55.33, 55.28, 41.7, 38.3, 35.1, 28.9.
<실시예 20> (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-N-페네틸-4-부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00062
단계 1
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(30 mg, 0.126 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-페네틸-4-페닐부탄아미드(38 mg, 0.12 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 ((2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-N-페네틸-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(55 mg, 수율 84%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.05~7.28 (m, 13H), 5.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.96 (dd, J=5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.25~3.30 (m, 2H), 3.002 (dt, J=6.8, 2.0 Hz, 2H), 2.74~2.78 (m, 2H), 2.61 (dd, J=14.0, 10.8 Hz, 1H), 2.36~2.43 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 ((2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-N-페네틸-4-페닐부탄아미드(40 mg, 0.08 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(34 mg, 수율 85%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.10~7.29 (m, 13H), 5.17 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37~3.40 (m, 2H), 3.00~3.07 (m, 3H), 2.68~2.79 (m, 3H), 2.40~2.45 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 199.7, 196.4, 171.5, 160.6, 152.8, 152.4, 139.0, 137.4, 129.0(2C), 128.6(2C), 128.3(2C), 128.2(2C), 127.8, 126.4, 126.1, 119.2, 114.0, 113.6, 56.2, 55.5, 55.3, 38.5, 35.1, 34.5, 29.0.
<실시예 21> (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-N-(4-메톡시페 네틸)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00063
단계 1
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(30 mg, 0.12 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(4-메톡시페네틸)-4-페닐부탄아미드(41 mg, 0.12 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-N-(4-메톡시페네틸)-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(47 mg, 수율 68%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.04~7.31 (m, 10H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (dd, J=5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.01~3.25 (m, 2H), 2.98 (dt, J=6.8, 2.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.581 (m, 1H), 2.28~2.45 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미 도)-2-히드록시-N-(4-메톡시페네틸)-4-페닐부탄아미드(40 mg, 0.08 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(35 mg, 수율 86%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.05~7.31 (m, 10H,), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.17 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.26~3.38 (m, 2H), 3.00~3.07 (m, 3H), 2.56~2.73 (m, 3H), 2.41~2.45 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 199.6, 196.5, 171.5, 160.6, 157.7, 152.8, 152.5, 137.5, 130.8, 129.5(2C), 129.0(2C), 128.2(2C), 127.8, 126.4, 119.3, 114.0, 113.7(2C), 113.6, 56.2, 55.5, 55.3, 54.9, 40.3, 38.5, 35.1, 33.6, 29.1.
<실시예 22> (S)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00064
단계 1
상기 제조예 8에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄산(50 mg, 0.21 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-(3,4-디메톡시페네틸)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(75 mg, 0.21 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(70 mg, 수율 58%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79~7.83 (m, 2H), 7.04~7.23 (m, 8H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.71 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.95 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.98 (dt, J=7.2, 2.8 Hz, 2H), 2.67~2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.28~2.45 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(50 mg, 0.08 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(40 mg, 수율 80%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.19~7.29 (m, 5H), 7.05~7.11 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.27~3.38 (m, 2H), 3.00~3.07 (m, 3H), 2.67~2.73 (m, 3H), 2.40~2.45 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 199.6, 196.5, 171.5, 160.5, 152.8, 152.4, 148.5, 147.2, 137.4, 131.3, 128.9(2C), 128.1(2C), 127.7, 126.4, 120.3, 119.2, 113.9, 113.5, 112.4, 111.8, 56.1, 55.4, 55.3, 55.3, 55.2(2C), 40.1, 38.4, 35.0, 34.0, 29.0.
<실시예 23> (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00065
단계 1
상기 제조예 9에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)부탄산(45 mg, 0.20 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(39 mg, 0.20 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(47 mg, 수율 62%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.28 (s, 2H, -NH), 7.10~7.23 (m, 5H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.80 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.92 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.34~2.38 (m, 2H), 1.97~2.01 (m, 2H), 1.55~1.62 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(40 mg,0.10 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(15 mg, 수율 38%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 8.00 (s, 1H, -NH), 7.75 (s, 1H, -NH), 7.17~7.29 (m, 5H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69~6.72 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (dd, J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.42~2.45 (m, 2H), 2.03~2.08 (m, 2H), 1.62~1.66 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 197.0, 172.1, 162.8, 152.8, 151.1, 137.6, 130.6, 128.8(2C), 128.1(2C), 126.3, 115.8, 111.4, 111.0, 55.6, 55.1, 55.0, 34.9, 34.3, 29.0, 25.2.
<실시예 24> (S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure 112008072494772-pat00066
단계 1
상기 제조예 9에서 제조된 4-(2,5-디메톡시페닐)부탄산(45 mg, 0.20 mmol)과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(57 mg, 0.20 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 (2R,3S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드를 흰색의 고체 상태로 얻었다(80 mg, 수율 81%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J=6.0 Hz, 1H, -NH), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H, -NH), 7.10~7.29 (m, 10H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (dd, J=6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.50~2.55 (m, 1H), 2.33~2.39 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.55~1.63 (m, 2H).
단계 2
상기 단계 1에서 제조된 (2R,3S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-히드록시-4-페닐부탄아미드(75 mg, 0.15 mmol)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(34 mg, 수율 45%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1H, -NH), 7.19~7.30 (m, 10H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (dd, J=14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14.0, 9.6 Hz, 1H), 2.49~2.51 (m, 2H), 2.03~2.07 (m, 2H), 1.60~1.68 (m, 2H);
13C-NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 196.7, 172.3, 161.0, 152.9, 151.2, 138.5, 137.6, 130.6, 129.0(2C), 128.2(4C), 127.2(2C), 126.9, 126.4, 115.9, 111.5, 111.0, 55.7, 55.5, 55.2, 42.0, 35.1, 34.3, 29.1, 25.3.
<실시예 25> (S)-N-벤질-3-(4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드의 제조 2
상기 실시예 6에서 제조된 ((S)-N-벤질-3-(4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소 부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드 출발물질로 하는 것을 제외하고는 실시예 13의 방법과 동일하게 수행하여 흰색의 고체 상태의 목적화합물을 얻었다(수율 40%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H, -OH), 9.23 (t, J=6.4 Hz, 1H, -NH), 8.50 (d, J=7.2 Hz, 1H, -NH), 7.84~7.87 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49~7.54 (dt, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20~7.32 (m, 10H), 6.96~6.97 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J=14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.51~2.53 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 204.5, 196.5, 171.4, 160.8, 160.4, 138.5, 137.4, 135.9, 130.5, 129.0(2C), 128.2(4C), 127.2(2C), 126.9, 126.5, 120.2, 119.1, 117.6, 55.4, 42.0, 35.2, 34.0, 28.4.
<실험예> μ-칼페인 억제활성 측정
본 발명에 따른 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체의 칼페인 억제활성을 알아보기 위하여 문헌[W. Lubisch et. al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2404-2412]에 따라 μ-칼페인 억제활성을 측정하였다
구체적으로, 형광 측정용 96-웰 플레이트에 25 ㎕의 1 mM 칼페인 기질(Calbiochem 208731)과, 10 ㎕의 1 M NaCl, 11 ㎕의 1 mM CaCl2, 1 ㎕의 실시예 1~24에서 제조된 화합물 용액, 53 ㎕의 340 nM μ-칼페인 인간 적혈구(μ-Calpain Human Erythrocytes)(Calbiochem 208713)를 넣었다. 시약들은 50 mM 트리스-염산 완충액(Tris-HCl buffer; pH 7.5)에 용해한 1 mM DTT 용액에 용해하여 사용하였다. 이 반응 용액은 25 ℃에서 30분간 반응시킨 후 λex=355 nm, λem=460 nm에서 형광을 측정하였고, 칼페인을 제외한 바탕용액(blank group)을 사용하여 함께 측정하였다. IC50값은 각 시료의 칼페인 억제 백분율(calpain inhibition percent)로부터 계산하였으며, 3회의 독립적인 실험을 통해 얻은 평균값으로 나타내었다.
측정 결과를 표 2에 나타내었다.
구분 μ-칼페인 저해활성(IC50, μM)
실시예 1 3.20 ± 0.06
실시예 2 6.25 ± 0.10
실시예 3 0.54 ± 0.02
실시예 4 3.33 ± 0.19
실시예 5 0.34 ± 0.02
실시예 6 4.39 ± 0.81
실시예 7 1.26 ± 0.03
실시예 8 13.84 ± 1.91
실시예 9 1.18 ± 0.09
실시예 10 6.16 ± 0.45
실시예 11 0.70 ± 0.03
실시예 12 4.25 ± 0.51
실시예 13 12.99 ± 0.94
실시예 14 2.37 ± 0.23
실시예 15 5.73 ± 0.20
실시예 16 0.52 ± 0.01
실시예 17 3.77 ± 0.43
실시예 18 2.35 ± 0.13
실시예 19 1.64 ± 0.07
실시예 20 2.09 ± 0.05
실시예 21 0.95 ± 0.02
실시예 22 2.13 ± 0.17
실시예 23 4.39 ± 0.81
실시예 24 8.00 ± 1.44
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들의 μ-칼페인에 대한 저해활성을 측정한 결과, IC50 값이 0.34 ~ 12.99 μM로 강력한 μ-칼페인 저해활성을 나타내었다. 특히 실시예 3, 5, 11 및 21의 화합물은 마이크로몰 농도 이하의 IC50 값을 나타내는 우수한 μ-칼페인 저해활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체는 안정성이 높고, μ-칼페인에 대하여 우수한 저해활성을 보여주므로 μ-칼페인의 과도한 활성화로 인한 뇌졸중, 심장허혈, 지주막하출혈, 관절염, 골다공증, 비만증, 당뇨병, 고혈압 및 고지혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 만성퇴행성 질환, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112011034285705-pat00067
    .
    (상기 화학식 1에서,
    R1~R3은 각각 독립적으로 수소; 히드록시; C1~C4 알콕시; 또는 C1~C4 알콕시-C1~C4 알콕시이고,
    R4는 수소; 또는 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬이고,
    R5는 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬; 또는 페닐이고,
    R6는 수소; 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬 및 C1~C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐-C1~C4 알킬이고,
    X는 수소 또는 산소이며,
    Figure 112011034285705-pat00068
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1~R3은 각각 수소, 히드록시, 메톡시 또는 메톡시메톡시이고,
    R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고,
    R6는 수소, 페닐메틸, 페닐에틸, 메톡시페닐메틸, 메톡시페닐에틸, 디메톡시페닐메틸 또는 디메톡시페닐에틸이고,
    X는 수소 또는 산소이며,
    Figure 112008072494772-pat00069
    는 단일결합 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체는
    (1) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (2) (S)-N-벤질-2-옥소-3-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-4-페닐부탄아미드;
    (3) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    (4) (S)-N-벤질-3-(4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (5) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드;
    (6) (S)-N-벤질-3-(4-(2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (7) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    (8) (S)-N-벤질-3-(4-(2-히드록시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (9) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    (10) (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (11) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미드;
    (12) (S)-N-벤질-3-(4-(4-메톡시-2-(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)- 2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (13) (S)-N-벤질-3-(4-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (14) (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-비스(메톡시메톡시)페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (15) (S)-N-벤질-3-(4-(2,4-디히드록시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (16) (S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미드;
    (17) (S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (18) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-N-(4-메톡시벤질)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (19) (S)-N-(3,4-디메톡시벤질)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (20) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-옥소-N-페네틸-4-부탄아미드;
    (21) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-N-(4-메톡시페네틸)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (22) (S)-N-(3,4-디메톡시페네틸)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미 도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드;
    (23) (S)-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드; 및
    (24) (S)-N-벤질-3-(4-(2,5-디메톡시페닐)부탄아미도)-2-옥소-4-페닐부탄아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 산화반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112011034285705-pat00070
    .
    (상기 반응식 1에서 R1~R6 및 X는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  5. 삭제
  6. 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중, 알쯔하이머병, 뇌진탕, 뇌진탕 후 기억기능 장애 및 신경운동성 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심장 허혈, 지주막하출혈, 혈전성 혈소판 응집, 혈관 재협착증 및 심장 허혈 또는 재관류에 의해 발병하는 심장손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 관절염, 골다공증, 비만증, 당뇨병, 고혈압 및 고지혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 만성퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 근이영양증의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 백내장의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항의 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중 후에 일어나는 급성 신경퇴행성 질환 또는 허혈시 신경보호용 약학적 조성물.
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