KR100724125B1 - 칼페인 저해제로 유용한 크로몬 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 칼페인 저해제로 유용한 크로몬 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 체내에서 칼페인을 저해하는 활성이 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 크로몬(chromone) 유도체와 이의 제조방법, 그리고 상기 화합물이 유효 활성성분으로 함유되어 뇌졸중, 심장허혈, 지주막하출혈, 만성 퇴행성질환, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증, 관절염과 같은 다수의 질환 치료 및 증상완화에 유효한 효과를 나타내는 약제조성물에 관한 것이다.
Figure 112005009880914-pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
μ-칼페인, 저해제, 크로몬, 뇌졸중, 심장허혈, 알쯔하이머병, 신경세포

Description

칼페인 저해제로 유용한 크로몬 유도체 및 이의 제조방법{Chromone Derivatives as Calpain Inhibitors and Process for the Preparation Thereof}
본 발명은 칼페인 저해제로 유용한 크로몬 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 체내에서 칼페인을 저해하는 활성이 우수한 신규의 크로몬(chromone) 유도체와 이의 제조방법, 그리고 상기 화합물이 유효 활성성분으로 함유되어 뇌졸중, 심장허혈, 지주막하출혈, 만성 퇴행성질환, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증, 관절염과 같은 다수의 질환 치료 및 증상완화에 유효한 효과를 나타내는 약제조성물에 관한 것이다.
칼페인(Calpain)은 시스테인 프로테이즈 그룹에 속하는 칼슘-의존형 세포 내 단백질 분해효소로서, 많은 세포에서 발견된다. 칼페인은 칼슘이온의 농도가 증가하면 활성화되는 바, 마이크로몰(μM) 농도의 칼슘이온에 의해 활성화되는 μ-칼페인(μ-calpain, 또는 calpain I)과 밀리몰(mM) 농도의 칼슘이온에서 활성화되는 m-칼페인(m-calpain, 또는 calpain Ⅱ)으로 크게 구분된다(P. Johnson et al., Int. J. Biochem., 1990, 22(8), 811-22). 칼페인의 기질로는 세포골격 단백 질, 막결합 수용체, 칼모듈린 결합 단백질, 근육원섬유 단백질, 효소 등의 세포내 단백질이나 세포접착물질, 전사인자들이 포함된다.
칼페인은 혈관이 막히는 허혈 상태에서 활성화 될 수 있다. 허혈은 세포막 글루타메이트 수용체들을 과도하게 활성화시킴으로써 세포 내로 칼슘이온의 유입을 초래한다. 과도한 칼슘이온의 유입은 칼슘-의존형 효소인 칼페인을 활성화시키고, 이어 칼페인은 세포내 단백질들을 절단하기 시작하여 궁극적으로는 세포의 사멸을 유도하게 된다. 따라서, 비정상적으로 과도한 칼페인의 활성화는 세포의 기능과 생존에 치명적인 영향을 미칠 수 있다.
칼페인의 활성화는 허혈 이외에도 염증, 근이영양증, 눈의 백내장, 뇌진탕과 같은 중추신경계의 손상, 알쯔하이머병과 같은 다양한 병적상태에서도 관찰된다. 따라서, 칼페인 저해제는 위에서 열거한 질환들을 치료하거나 증상을 완화하는데 유용한 것으로 알려졌다. 이는 여러 연구에서도 확인되었다. 칼페인 저해제는 뇌졸중 후에 일어나는 급성 신경퇴행성 질환이나 허혈에서 신경보호 작용이 있는 것으로 알려졌으며(Seung-Chyul Hong et al., Stroke, 2004, 25(3), 663-9), 뇌진탕 발생 후에 일어나는 기억기능의 결손(deficit of memory performance) 및 신경운동성 장애를 회복하는 효과가 알려졌다(K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433). 또한, 칼페인 저해제는 허혈 또는 재관류에 의해 발병하는 심장손상에도 효능이 있으며(K. I. Yoshida et al., Jap. Circ. J., 1995, 59(1), 40-8), 베타아밀로이드 단백질(β-AP4) 단백질의 방출을 억제하므로 알쯔하이머병의 치료제로도 가능성이 제시되었다(J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). 이외에도 칼페인 저해제는 염증의 진행을 억제하였으며(S. Cuzzocrea et al., Am. J. Pathol., 2000, 157, 2065-79), 백내장을 개선하는 것으로도 알려졌다(M. Nakamura et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11(7), 1173-1179). 이러한 이유로 수많은 칼페인 저해제가 연구되어왔다. 하지만, 아직까지는 칼페인 저해제의 효능을 인간의 질병에 적용시키기 위한 임상연구까지는 도달하지 못하고 있는 실정이다.
지금까지 소개된 칼페인 저해제들은 대부분이 비가역적 저해제이거나 펩타이드 골격을 가지고 있다. 비가역적 저해제들은 칼페인의 활성부위에 있는 시스테인과 비가역적인 공유결합을 할 수 있는 에폭사이드나 α-할로케톤 치환체를 가진 화합물이 대부분이며, 이들 치환체들은 생체 내 다른 성분들과 비선택적으로 반응하거나 불안정한 단점이 있어 독성 등의 부작용을 나타낼 수 있다(E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988, 158, 432-5; H. Angliker et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 216-20). 반면에, 가역적 저해제들은 칼페인의 기질이 절단되는 부위의 전이상태를 모방한 구조인 펩타이드 골격에 알데히드 치환체를 가지고 있으며, 알데히드는 칼페인의 활성부위에 있는 시스테인과 가역적인 공유결합을 할 수 있다. 칼페인 저해력이 우수하여 지금까지 가장 많이 연구되어 온 가역적 칼페인 저해제인 MDL 28,170은 디펩타이드 알데히드인 카르보벤질옥시-Val-Phe-H의 구조를 가지고 있다(S. Mehdi et al., Trends in Biol. Sci., 1991, 16, 150-3). 일반적으로 알데히드는 안정성, 체내에서의 과도한 대사, 선택성 등의 측면에서 많은 문제점을 유발할 수 있다. 실제로 MDL 28,170은 펩타이드 성격 과 알데히드의 구조로 인해 보관 시 분해의 문제가 있거나 체내에서 과도한 대사를 일으키거나, 다른 효소에 대한 선택성이 낮은 단점이 있는 것으로 알려져 있다(J. A. Fehrentz et al., Synthesis, 1983, 676-678).
Figure 112005009880914-pat00002
따라서, 본 발명은 구조적으로 펩타이드의 성격이 감소되고, 알데히드와 같이 반응성이 높은 치환체가 없으며, 칼페인에 대한 선택성이 우수한 새로운 구조의 크로몬 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 크로몬 유도체의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 크로몬 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성성분으로 함유시켜 칼페인에 대한 저해력 및 선택성이 우수한 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 선택적인 칼페인 저해제로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 크로몬 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112005009880914-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소원자이거나, 또는 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성된 에틸렌디옥시기(-OCH2CH2O-)를 나타내고; R3은 수소원자, 및 C1-C6 알킬기로 구성된 군 중에서 선택되고; R4는 수소원자, C1-C6 알킬기, 및 페닐기로 구성된 군 중에서 선택되고; R5는 수소원자, 및 -(CH2)n-R6으로 구성된 군 중에서 선택되고; n은 0 내지 3의 정수이며; R6은 수소원자, 페닐기, 및
Figure 112005009880914-pat00004
로 구성된 군 중에서 선택된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직한 화합물은 다음과 같다 :
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4500),
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4501),
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2-옥소- 에틸)-아미드 (KYS 4503)
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-페닐에틸카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4504),
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드 (KYS 4505),
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드 (KYS 4506),
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4507),
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4508),
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4509),
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-메틸카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4580),
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4512),
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4513),
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S- 벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4514),
4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4515),
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4516),
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4517),
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4518),
4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4519).
Figure 112005009880914-pat00005
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있는 바, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소염 및 질산염과 같은 무기산과의 염, 또는 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 팔미테이트, 살리실레이트 및 스테아레이트와 같 은 유기산과의 염을 포함한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 권리범위로서 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 공지되거나 시판중인 출발물질로부터 당 업계에 인식된 통상의 절차에 의해 제조 가능하다. 출발물질이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 이의 합성이 본 발명에서 기술되거나 또는 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조 가능하다.
본 발명에 따른 대표적인 제조방법으로서 다음 반응식 1, 2 및 3을 예시하는 바, 이는 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 일례로서 예시한 것에 불과하며, 이러한 예시는 실시예와 함께 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은, 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 다음 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 커플링 반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻은 후, 데스-마틴(Dess-Martin) 시약을 사용한 산화반응에 의하여 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는다.
Figure 112005009880914-pat00006
상기 커플링 반응은 통상의 유기용매와 아민염기 존재 하에서, 1-[3-(디메틸아민)프로필]-3-에틸카보디이미드(EDC) 염산염 등의 커플링제와 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)를 이용하여 다양한 아민 화합물과 -30℃ 내지 60℃의 온도(바람직하기로는 상온)에서 커플링 반응(coupling reaction)을 수행한다.
그리고, 상기 화학식 4로 표시되는 알콜화합물의 산화반응은 문헌(E. Andrzej et al., Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2509-12)에 알려진 공지된 방법으로 수행한다. 예를 들면 DMP(Dess-Martin periodinane) 시약을 사용하여 -30℃ 내지 상온의 온도범위에서 수행한다.
상기한 커플링 반응과 산화반응에 사용되는 유기용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 디클로로메탄, 벤젠 등으로 구성된 군으로부터 선택된 단독 용매 또는 이의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명이 커플링 반응에 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음 반응식 2에 따른 방법에 의해, 다음 화학식 5로 표시되는 히드록시페닐 케 톤 화합물로부터 합성할 수 있다.
Figure 112005009880914-pat00007
상기 반응식 2에 의하면, 상기 화학식 5로 표시되는 히드록시페닐 케톤 화합물을 피리딘 용매에서 에틸 클로로옥소아세테이트(ClCOCO2Et)와 반응하여 상기 화학식 6으로 표시되는 크로몬 고리의 화합물을 만든 후, 에탄올 수용액에서 수산화칼륨으로 가수분해하는 방법에 의해 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는다.
상기 반응식 2에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 5로 표시되는 히드록시페닐 케톤 화합물로서 R1=R2= 수소원자이고, R3= 에틸기인 2-히드록시-3-페닐프로피오페논은 상업적으로 구매가 가능한 화합물이다. 또한, 상기 화학식 5로 표시되는 히드록시페닐 케톤 화합물로서, R1, R2= 수소원자이고, R3= 프로필기인 2-히드록시-3-페닐-부탄-1-온은 알루미늄 클로라이드(AlCl3) 존재 하에서 페놀과 부티릴 클로라이드의 프리델 크래프트(Friedel-Craft) 반응에 의해 합성하여 사용할 수 있다. R1, R2가 에틸렌디옥시이며, R3가 에틸기인 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 벤조디옥산을 알루미늄 클로라이드 존재 하에서 프로피오닐 클로라이드의 프리델 크래프트(Friedel-Craft) 반응을 시킨 후, m-클로로과벤조산(mCPBA)을 사용한 바이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화반응 후, TiCl4를 사용한 프리즈(Fries) 자리옮김반응으로 용이하게 합성할 수 있다(J. A. Donnelly et al., Tetrahedron 1979, 35, 2883-88).
또한, 본 발명이 커플링 반응에 사용하는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 다음 반응식 3에 따른 방법에 의해, 다음 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 합성할 수 있다.
Figure 112005009880914-pat00008
상기 반응식 3에 의하면, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 1-[3-(디메틸아민)프로필]-3-에틸카보디이미드(EDC) 염산염과 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)를 이용한 다양한 아민 화합물과의 커플링 반응(coupling reaction)을 통하여 상기 화학식 8로 표시되는 아미드 화합물을 합성한 후에, Pd(OH)2 존재 하에서 벤질(Bn) 보호기를 제거하므로써, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 상기 반응식 3에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 널리 알려진 공지의 방법(S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29)에 의해 합성하여 사용할 수 있다.
이상의 제조방법을 수행하는 과정 중에 생성되는 중간체 화합물 및 목적 화합물은 통상의 분리 정제방법 예를 들면 추출, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등과 같은 방법에 의하여 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 하용 가능한 염을 유효 활성성분으로 함유하는 약제조성물을 권리범위로서 포함한다. 또한, 본 발명의 약제 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제제로 제형화할 수 있다. 경구투여에 적합한 제제는 정제, 분말제, 그래뉼제, 캡슐제 등의 고체형 제제; 용액제; 오일성 현탁제; 시럽, 엘릭시르 등과 같은 액제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제는 본 발명의 화합물을 수용성 또는 오일성 현탁액으로 제조하여 주사에 적합하도록 제제화한 것이 포함될 수 있다. 제제화함에 있어서는, 통상의 부형제, 결합제, 담체, 수용성 용매, 오일성 용매, 유화제, 현탁제 등이 사용될 수 있고, 그밖에도 기타 첨가제 예를 들면 보존제, 안정제 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 전술한 바와 같은 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 실제적으로 투여량은 환자의 나이, 몸무게 및 기타 환자의 상태를 고려하여 결정하는 바, 일반적으로 성인남자를 기준으로 경구 투여 시에는 0.05 ∼ 1,000 ㎎/일(바람직하기로는 10 ∼ 1,000 ㎎/일)을 투여하고, 비경구 투여 시에는 0.01 ∼ 300 ㎎/일(바람직하기로는 0.05 ∼ 100 ㎎/일)을 투여한다. 또한, 투여는 하루에 한 번 또는 여러 회에 걸쳐서, 1회의 투여량 또는 여러 번의 투여량으로 복용된다.
본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 하기의 실시예 는 단지 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산의 제조
Figure 112005009880914-pat00009
가) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르
2-히드록시-3-페닐프로피오페논(20 g, 0.15 mol)을 피리딘(300 mL)에 녹인 용액에 에틸 클로로옥소아세테이트(17.9 mL 0.16 mol)를 적가하고 90 ℃에서 6시간 동안 교반한 후, 90 ℃에서 추가로 15시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결되면 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그라피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 31%의 수율로 흰색 고체의 생성물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz, aromatic), 7.70(m, 1H, aromatic), 7.52(d, 1H, J=7.8 Hz, aromatic), 7.41(m, 1H, aromatic), 4.51-4.44(q, 2H, J=7.8 Hz, -COO-CH 2-CH3), 2.37(s, 3H, -C=C-CH 3), 1.48-1.44(t, 3H, J=7.2 Hz, -COO-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 179.2, 162.2, 155.7, 149.2, 134.6, 126.3, 125.7, 124.4, 122.8, 118.7, 62.9, 14.5, 10.7 ppm.
나) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르(9.61 g, 41.4 mmol)을 H2O-EtOH(1:1, 20 mL)에 녹이고 KOH(11.5 g, 0.21 mmol)를 가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 3N HCl로 pH를 3-4로 맞추고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 에테르로 고체화하여 80%의 수율로 노란색 고체의 생성물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.01(dd, 1H, J=1.8, 7.8 Hz, aromatic), 7.80(m, 1H, aromatic), 7.60(d, 1H, J=7.2 Hz, aromatic), 7.46(m, 1H, aromatic), 2.20(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CD3OD) δ 183.3, 168.2, 160.2, 155.0, 140.2, 131.0, 130.5, 127.6, 127.2, 123.8, 15.5 ppm.
실시예 2. 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산의 제조
Figure 112005009880914-pat00010
가) 1-(히드록시-페닐)-부탄-1-온
페놀(3.45 g, 36.7 mmol)을 CS2(30 mL)에 녹이고 부티릴 클로라이드(4.58 mL, 44.1 mmol)를 적가한 후, AlCl3(9.79 g, 73.4 mmol)를 천천히 적가하여 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 얼음물에 가한 후, CH2Cl2로 3N HCl을 소량 넣어주어 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 42%의 수율로 흰색의 고체화합물을 얻었다. 1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.40(s, 1H, -OH), 7.77(dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz, aromatic), 7.46(m, 1H, aromatic), 6.98(dd, 1H, J=1.2, 8.1 Hz, aromatic), 6.89(m, 1H, aromatic), 3.00-2.95(t, 2H, J=7.3 Hz, -COO-CH 2-CH2-), 1.85-1.72(m, 2H, -COO-CH2-CH 2-), 1.05-1.00(t, 1H, J=7.4 Hz, -CH2-CH2-CH 3); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 207.1, 162.8, 136.4, 130.3, 119.1, 118.7, 40.4, 18.1, 14.1, 13.9 ppm.
나) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르
1-(히드록시-페닐)-부탄-1-온으로부터 실시예 1의 가)방법과 유사하게 반응하여 제조하였다. 수율 19%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz, aromatic), 7.69(m, 1H, aromatic), 7.46(d, 1H, J=8.4 Hz, aromatic), 7.40(m, 1H, aromatic), 4.51-4.44(q, 2H, J=5.3 Hz, -COO-CH 2-CH3), 2.91-2.83(q, 2H, J=5.5 Hz, -C=C-CH 2-CH3), 1.48-1.44(t, 3H, J=7.2 Hz, -COO-CH2-CH 3), 1.22-1.17(t, 3H, J=7.4 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 178.3, 161.6, 155.2, 149.1, 134.1, 129.1, 125.9, 125.2, 122.9, 118.2, 62.5, 18.1, 14.0, 13.6 ppm.
다) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1의 나)방법과 유사하게 반응하여 제조하였다. 수율 86%, 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02(d, 1H, J=8.1 Hz, aromatic), 7.80(t ,1H, J=7.3 Hz, aromatic), 7.61(d, 1H, J=8.7 Hz, aromatic), 7.46(t ,1H, J=7.5 Hz, aromatic), 2.76-2.68(q, 2H, J=5.5 Hz, -C=C-CH 2-CH3), 1.22-1.17(t, 3H, J=7.5 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 177.4, 162.6, 154.8, 150.5, 134.8, 126.9, 125.6, 125.1, 122.2, 118.4, 17.6, 13.6 ppm.
실시예 3. 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산의 제조
Figure 112005009880914-pat00011
가) 1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)프로판-1-온
벤조디옥산(4.38 mL, 36.7 mmol)을 CS2(30 mL)에 녹이고 프로피오닐(3.85 mL, 44.1 mmol)을 적가한 후, 0 ℃에서 AlCl3(9.79 g, 73.4 mmol)를 천천히 적가하여 2시간동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 얼음물에 가한 후, CH2Cl2로 3N HCl을 소량 넣어주어 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:3)로 정제하여 98%의 수율로 흰색의 고체화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46(m, 2H, aromatic), 6.87(d, 1H, J=8.7 Hz, aromatic), 4.30-4.25(m, 4H, -O-CH 2 -CH 2 -O-), 2.94-2.87(q, 2H, J=7.1 Hz, -CO-CH 2 -CH3), 1.21-1.16(t, 3H, J=7.4 Hz, -CO-CH2-CH 3); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 199.1, 147.9, 143.4, 130.8, 122.0, 117.4, 117.1, 64.7, 64.2, 31.4, 8.4 ppm.
나) 프로피온산 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 에스테르
1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)프로판-1-온(3.73 g, 19.4 mmol)을 CH2Cl2(80 mL)에 녹이고 m-CPBA(6.49 g, 42.7 mmol)을 상온에서 가한 후, 60 ℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 CH2Cl2로 3번 추출한 후, 소금물로 닦아주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 59%의 수율로 노란색의 오일 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.81(d, 1H, J=8.8 Hz, aromatic), 6.61(d, 1H, J=3.0 Hz, aromatic), 6.53(dd, 1H, J=3.0, 8.8 Hz, aromatic), 4.15-4.14(m, 4H, -O-CH 2-CH 2-O-), 2.54-2.47(q, 2H, J=5.6 Hz, -COO-CH 2-CH3), 1.23-1.17(t, 3H, J=7.8 Hz -COO-CH2-CH 3); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 173.3, 144.7, 143.9, 141.6, 117.5, 114.5, 111.0, 64.5, 64.4, 27.8, 9.8 ppm.
다) 1-(7-히드록시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-프로판-1-온
프로피온산 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 에스테르(2.0 g, 9.6 mmol)을 1,2-디클로로에탄에 녹이고 TiCl4(7.29 g, 38.4 mmol)를 상온에서 천천히 적가한 후, 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물에 3N HCl 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기층을 소금물로 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제 거한 후, 에테르로 고체화하여 81%의 수율로 노란색의 고체화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.24(s, 1H, -OH), 7.24(s, 1H, aromatic), 6.23(s, 1H, aromatic), 4.32-4.30(m, 2H, -O-CH 2-CH2-O-), 4.24-4.21(m, 2H, -O-CH2-CH 2-O-), 2.94-2.87(q, 2H, J=5.5, Hz -COO-CH 2-CH3), 1.24-1.19(t, 3H, J=7.2, Hz -COO-CH2-CH 3); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 205.5, 158.7, 150.9, 139.6, 117.4, 113.4, 105.4, 65.3, 64.1, 31.6, 8.7 ppm.
라) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 에틸 에스테르
1-(7-히드록시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-프로판-1-온(1.48 g, 7.10 mmol)으로부터 실시예 1의 가)방법과 유사하게 반응하여 제조하였다. 수율 40%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60(s, 1H, aromatic), 6.96(s, 1H, aromatic), 4.49-4.42(q, 2H, J=5.2 Hz, -COO-CH 2-CH3), 4.39-4.36(m, 2H, -O-CH 2-CH2-O-), 4.33-4.30(m, 2H, -O-CH2-CH 2-O-), 2.33(s, 3H, -C=C-CH 3), 1.47-1.42(t, 3H, J=7.1 Hz, -COO-CH2-CH 3); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 178.2, 162.3, 151.3, 150.1, 148.8, 142.8, 123.4, 117.6, 112.4, 112.3, 105.6, 105.5, 65.2, 64.3, 62.8, 14.6, 10.7 ppm.
마) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1의 나)방법과 유사하게 반응하여 제조하였다. 수율 80%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.26(s, 1H, aromatic), 7.00(s, 1H, aromatic), 4.37-4.35(m, 2H, -O-CH 2-CH2-O-), 4.31-4.29(m, 2H, -O-CH2-CH 2-O-), 2.15(3H, s, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 176.6, 162.8, 180.1, 149.6, 149.1, 142.3, 121.1, 116.3, 110.5, 104.9, 64.7, 63.8, 10.0 ppm.
실시예 4. (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드의 제조
가) (2R,3S)-N-벤질-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티릭산(0.15 g, 0.40 mmol)와 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) (0.08 g, 0.60 mmol)를 디클로로메탄/테트라히드로푸란(1:1, 20 mL)에 녹이고 0 ℃에서 벤질아민(65 μl, 0.60 mmol)을 적가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 1-[3-(디메틸아민)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC) (0.09 g, 0.48 mmol)를 가하고 상온에서 다시 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 하에서 용매를 제거하고 반응 혼합물을 CH2Cl2에 녹였다. 이 용액을 0.5M HCl 수용액으로 2회, 포화 NaHCO3 수용액으로 2회, 그리고, 물로 1회 추출하고 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:2)로 정제하여 86%의 수율로 노란색의 오일 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.06(m, 20H, aromatic), 4.30(dd, 1H, J=6.0, 14.4 Hz, -CO-NH-CH 2-Ph), 4.20(dd, 1H, J=5.6, 14.9 Hz, -CO-NH-CH 2-Ph), 3.99(d, 1H, J=4.5 Hz, -CH-CH-CO), 3.80-3.75(d, 2H, J=13.8 Hz, -N-CH 2-Ph), 3.59-3.54(d, 2H, J=13.8 Hz, -N-CH 2-Ph), 3.27-3.25(m, 2H, N-CH-CH 2-Ph), 3.12(dd, 1H, J=3.2, 11.0 Hz, N-CH-CH 2-Ph); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 173.7, 140.3, 139.5, 139.0, 130.2, 129.1, 129.1, 128.8, 128.4, 128.0, 127.8, 126.6, 69.1, 63.8, 55.2, 43.8, 31.1 ppm.
나) (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-N-벤질-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드(0.734 g, 1.580 mmol)와 10% Pd(OH)2/C(0.160 g)을 MeOH(40 mL)에 녹이고 수소 대기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 Celite 545로 여과하고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 에테르로 고체화하여 79%의 수율로 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.17(10H, m, aromatic), 4.42(1H, d, J=14.8 Hz, -CO-NH-CH 2-Ph), 4.33(1H, d, J=14.8, Hz, -CO-NH-CH 2-Ph), 4.17(1H, d, J=3.6 Hz, -OH-CH-CO-), 3.29(1H, m, NH2-CH-CH2-), 2.80(1H, dd, J=4.26, 13.8 Hz, NH2-CH-CH 2 -Ph), 2.61(1H, dd, J=9.6, 13.7 Hz, NH2-CH-CH 2 -Ph); 13C NMR(75.0 MHz, CD3OD) δ 174.8, 139.8, 130.5, 129.6, 129.5, 128.7, 128.3, 127.6, 75.2, 56.8, 43.7, 38.2 ppm.
실시예 5. (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-페닐에틸-4-페닐-부티르아미드의 제조
가) (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-페닐에틸-4-페닐-부티르아미드
페닐에틸아민과 (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티릭산을 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 64%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.35-6.95(m, 21H, aromatic, -CO-NH-), 3.92(br, 1H, -OH), 3.80-3.79(d, 2H, J=13.8 Hz, -N-CH 2-Ph), 3.68(d, 1H, J=3.9 Hz, -OH-CH-CO-), 3.59-3.54(d, 2H, J=13.8 Hz, -N-CH 2-Ph), 3.39-3.21(3H, m, -N-CH-CH 2-Ph, -NH-CH 2-CH2-Ph), 3.11(dd, 1H, J=4.5, 12.3 Hz, -N-CH-CH 2-Ph), 2.70-2.54(m, 1H, -NH-CH2-CH 2-Ph); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 173.1, 139.6, 139.0, 138.5, 129.6, 128.7, 128.5, 128.2, 127.3, 126.4, 126.0, 68.6, 63.1, 54.7, 40.1, 35.3, 30.6 ppm.
나) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-페닐에틸-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-페닐에틸-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 80%, 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.22-7.05(m, 10H, aromatic), 3.93(d, 1H, J= 3.9 Hz, -OH-CH-CO-), 3.47-3.35(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-Ph), 3.14(m, 1H, NH2-CH-CH-), 2.76-2.71(t, 2H, J=7.5 Hz, -NH-CH2-CH 2 - Ph), 2.59(dd, 1H, J= 4.2, 13.5 Hz, NH2-CH-CH 2-Ph), 2.38(dd, 1H, J= 9.3, 13.8 Hz, NH2-CH-CH 2-Ph); 13C NMR(75.0 MHz, CD3OD) δ 177.8, 143.1, 133.3, 132.6, 132.3, 130.2, 78.3, 59.4, 44.1, 41.5, 39.3 ppm.
실시예 6. (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-이소프로필-4-페닐-부티르아미드의 제조
가) (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-이소프로필-4-페닐-부티르아미드
이소프로필아민과 (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릭산을 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 54%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.29-6.70(m, 16H, aromatic, -CO-NH-), 6.71(d, 1H, J=8.4 Hz, -OH), 4.04(d, 1H, J=3.9 Hz, -OH-CH-CO-), 3.94(m, 1H, CH3-CH-CH3), 3.76-3.71(d, 2H, J=13.8 Hz, -N-CH 2-Ph), 3.66-3.61(d, 2H, J=13.8 Hz, -N-CH 2-Ph), 3.30(m, 1H, -N-CH-CH2-Ph), 3.22(dd, 1H, J=8.1, 13.5 Hz, -N-CH-CH 2-Ph), 3.09(dd, 1H, J=6.6, 13.2 Hz, -N-CH-CH 2-Ph), 1.02-1.00(d, 3H, J=6.6 Hz, CH 3-CH-CH3), 0.90-0.88(d, 3H, J=6.6 Hz, CH3-CH-CH 3); 13C NMR(75.0 MHz, CDCl3) δ 172.2, 139.5, 139.0, 129.4, 128.6, 128.2, 128.0, 127.0, 125.8, 68.5, 62.8, 54.5, 40.7, 30.6, 22.3, 22.0 ppm.
나) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-이소프로필-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-이소프로필-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 85%, 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.24(m, 5H, aromatic), 4.08-4.04(m, 2H, -OH-CH-CO-, CH3-CH-CH3), 3.30(m, 1H, -N-CH-CH2-Ph), 2.83(dd, 1H, J=3.7, 13.7 Hz, -N-CH-CH 2-Ph), 2.58(dd, 1H, J=9.6, 13.5 Hz, -N-CH-CH 2-Ph), 1.23-1.22(d, 3H, J=3.9 Hz, CH 3-CH-CH3), 1.21-1.20(d, 3H, J=3.8 Hz, CH3-CH-CH 3); 13C NMR(75.0 MHz, CD3OD) δ 176.9, 143.1, 133.2, 132.4, 130.2, 78.2, 59.5, 45.0, 41.5, 25.4, 25.3 ppm.
실시예 7. (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-메틸-4-페닐-부티르아미드의 제조
가) (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-메틸-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티릭산(1.5 g, 4.0 mmol)와 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) (0.62 g, 4.60 mmol)를 디클로로메탄/테트라히드로푸란(1:1, 20 mL)에 녹이고 0 ℃에서 메탄올에 녹아 있는 2M 메틸아민 용액(20 mL, 40.0 mmol)을 적가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) (2.30 g, 5.19 mmol)를 가하고 상온에서 다시 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 하에서 용매를 제거하고 반응 혼합물을 CH2Cl2에 녹였다. 이 용액을 0.5M HCl 수용액으로 2회, 포화 NaHCO3 수용액으로 2회, 그리고, 물로 1회 추출하고 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 40:1)로 정제하여 43%의 수율로 노란색의 고체 화합물을 얻었다.
나) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-메틸-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 나)와 유사한 방법으로 제조하여 흰색 고 체화합물을 제조하였다. 수율 87%.
실시예 8. (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드의 제조
가) (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드
2-모폴린-4-일-에틸아민과 (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐부티릭산을 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 85%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.11(m, 15H, aromatics), 6.76(t, 1H, J=5.3 Hz, -CO-NH-), 5.04(br, 1H, -OH-CH-CO-), 3.89-3.84(d, 3H, J=13.2 Hz, -N-CH 2-Ph, -OH-CH-CO-), 3.64-3.53(m, 4H, morpholine), 3.39-2.99(m, 7H. -N-CH 2-Ph, -N-CH-CH 2-Ph, -CO-NH-CH 2-CH2), 2.34-2.21(m, 6H, -CH2-CH 2-morpholine); 13C NMR(CDCl3) δ 173.1, 140.4, 139.0, 129.8, 129.4, 128.8, 128.6, 127.6, 126.6, 67.1, 63.0, 57.3, 54.3, 53.5, 35.6, 33.0 ppm.
나)(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 84%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50(t, 1H, J=5.3 Hz, -CO-NH-CH2-), 7.33-7.22(m, 5H, aromatic), 3.95(d, 1H, J=2.7 Hz, -OH-CH-CO-), 3.69-3.61(m, 5H, NH2-CH-CH2-Ph, morpholine), 3.45-3.38(m, 2H. -CO-NH-CH 2-CH2), 3.02-2.96(m, 4H, -NH-CH-CH 2-Ph, NH 2-CH-CH2, -OH-CH-CO-), 2.64(dd, 1H, J=9.8, 13.4 Hz, NH2-CH-CH 2-Ph), 2.52-2.42(6H, -CH2-CH 2-morpholine); 13C NMR(CDCl3) δ 173.4, 138.4, 129.5, 129.0, 127.0, 72.8, 67.1, 57.7, 54.5, 53.6, 39.3, 35.7 ppm.
실시예 9. (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드의 제조
가) (2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티릭산(5.51 g, 14.67 mmol)와 HOBt(2.37 g, 17.60 mmol)를 CH2Cl2/THF(1:1, 100 mL)에 녹이고 0 ℃에서 EDC(3.37 g, 17.60 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15분 교반한 후, 상온에서 암모니아 가스를 2시간 동안 주입하여 다시 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 하에서 용매를 제거하고 반응 혼합물을 CH2Cl2에 녹였다. 이 용액을 0.5M HCl 수용액으로 2회, 포화 NaHCO3 수용액으로 2회, 그리고, 물로 1회 추출하고 소금물로 닦는다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 48%의 수율로 노란색의 오일상의 목적화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.18-6.92(m, 15H, aromatic), 5.89(br, 1H, -CO-NH 2), 5.45(br, 1H, -CO-NH 2), 4.82(br, 1H, -OH), 3.70-3.65(m, 3H, -N-CH 2-Ph, -OH-CH-CO-), 3.23-3.14(m, 3H, -N-CH 2-Ph, -N-CH-CH 2-Ph), 2.90(d, 2H, J=8.3 Hz, -N-CH-CH 2-Ph), 2.85(d, 2H, J=8.3 Hz, -N-CH-CH 2-Ph); 13C NMR(CDCl3) 176.4, 140.4, 138.9, 130.0, 129.7, 129.1, 128.9, 127.8, 126.8, 71.3, 62.7, 54.5, 33.1 ppm.
나) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드
(2R,3S)-3-(디벤질아미노)-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 97%, 1H NMR(300 MHz, D2O) δ 7.22-7.34(m, 5H, aromatic), 4.09(d, 1H, J=3.0 Hz, -OH-CH-CO-), 3.78(m, 1H, NH2-CH 2-Ph), 3.02(dd, 1H, J=7.8, 13.8 Hz, NH2-CH-CH 2-Ph), 2.92(dd, 1H, J=8.1, 14.1 Hz, NH2-CH-CH 2-Ph); 13C NMR(D2O) 176.1, 135.2, 129.6, 126.4, 127.9, 68.9, 54.7, 35.4 ppm.
실시예 10. 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2- 옥소-에틸)-아미드 (KYS 4500)의 제조
Figure 112005009880914-pat00012
가) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-벤질카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 97%, 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.93(d, 1H, J=9.0 Hz, -CO-NH-CH-CH-), 8.57(t, 1H, J=6.3 Hz, -CO-NH-CH2-), 8.06(dd, 1H, J=1.5, 8.1 Hz, aromatic), 8.87(m, 1H, aromatic), 7.65(d, 1H, J=8.4 Hz, aromatic), 7.17-7.39(m, 10H, aromatic), 6.19(d, 1H, J=6.3 Hz, -OH-CH-CO-), 4.58(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.31-4.44(m, 2H, -CO-NH-CH 2-Ph), 4.22(dd, 1H, J=3.9, 6.0 Hz, -OH-CH-CO-), 2.87(dd, 1H, J=11.3, 14.0 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.69(dd, 1H, J=2.7, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.84(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CD3OD) δ 178.3, 172.3, 161.2, 155.4, 154.3, 140.4, 139.5, 135.2, 129.8, 128.9, 128.8, 128.1, 127.4, 126.8, 126.2, 125.7, 122.6, 119.2, 118.6, 73.8, 54.7, 42.734.5, 10.2 ppm.
나) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-벤질카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드(0.120 g, 0.255 mmol)를 CH2Cl2/THF(1:1, 30 mL)에 녹이고 0 ℃에서 DMP(Dess-Martin periodinane; 0.220 g, 1.80 mmol) 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 종결되면 포화수용액 NaHCO3(15 mL)에 Na2S2O3(2.80 g)을 가한 용액을 넣어주었다. 유기층을 분리하여 포화 NaHCO3 수용액으로 2회, 그리고, 물로 1회 추출하고 소금물로 닦는다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 86%의 수율로 흰색의 고체의 목적화합물을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.23(dd, 1H, J=1.4, 8.8 Hz, aromatic), 7.73(m, 1H, aromatic), 7.47-7.20(14H, m, aromatic, -CO-NH-), 5.79(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.59(d, 2H, J=6.0 Hz, -CO-NH-CH 2-Ph), 3.55(dd, 1H, J=5.4, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.36(dd, 1H, J=7.2, 14.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.41(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.0, 179.1, 161.1, 159.1, 154.8, 149.4, 136.9, 135.5, 134.5, 129.7, 129.2, 129.1, 128.3, 128.2, 127.8, 126.4, 125.8, 123.9, 122.6, 118.0, 56.1, 43.8, 37.4, 10.0 ppm.
실시예 11. 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4501)의 제조
Figure 112005009880914-pat00013
가) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 97%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.54(s, 1H, aromatic), 7.39-7.08(m, 10H, aromatic), 6.63(s, 1H, aromatic), 5.62(br, 1H, -OH), 4.58-4.31(m, 8H, -O-CH 2-CH 2-O-, -CO-NH-CH 2-Ph, -NH-CH-CH2-Ph, -OH-CH-CO-), 3.30-3.13(m, 2H, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.21(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 172.3, 172.4, 161.3, 153.5, 150.7, 150.0, 142.9, 140.7, 139.5, 129.8, 128.9, 128.8, 128.1, 127.4, 126.8, 117.9, 117.1, 111.2, 105.7, 73.8, 65.5, 64.6, 54.7, 42.7, 34.5, 10.2 ppm.
나) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산(1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 46%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.41-9.39(t, 2H, J=3.3 Hz, -CO-NH-), 7.39-7.13(m, 11H, aromatic), 7.12(s, 1H, aromatic), 5.45(m, 1H, -NH-CH-CH2-), 4.34-4.20(m, 6H, -O-CH 2-CH 2-O-, -CO-NH-CH 2-Ph), 3.31(dd, 1H, J=3.7, 14.3 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.98(dd, 1H, J=10.2, 13.5 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.95(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 196.4, 177.2, 161.8, 161.3, 152.5, 150.8, 150.2, 143.0, 139.2, 137.9, 129.8, 129.1, 129.0, 128.0, 127.7, 127.4, 118.6, 117.1, 111.2, 105.7, 65.5, 64.6, 56.8, 42.8, 35.5, 10.2 ppm.
실시예 12. 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4503)의 제조
Figure 112005009880914-pat00014
가) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-벤질카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-N-벤질-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 78%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz, aromatic), 7.96(m, 1H, aromatic), 7.44-7.08(m, 14H, aromatic, -CO-NH-), 5.41(br, 1H, -OH-CH-CO-), 4.58-4.32(m, 4H, -CO-NH-CH 2-Ph, -NH-CH-CH2-Ph, -OH-CH-CO-), 3.33(dd, 1H, J=9.6, 14.1 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.22(dd, 1H, J=6.0, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.90-2.83(m, 2H, C=C-CH 2-CH3), 1.12-1.07(t, 3H, J=7.5 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 178.3, 171.4, 163.7, 154.7, 149.1, 138.1, 137.4, 134.6, 129.5, 129.2, 128.9, 127.8, 127.4, 126.5, 125.8, 122.9, 117.9, 74.9, 58.3, 43.4, 36.5, 17.8, 13.9 ppm.
나) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-벤질카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 58%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz, aromatic), 7.70(m, 1H, aromatic), 7.44-7.16(m, 14H, aromatic, -CO-NH-), 5.75(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.57-4.54(dd, 2H, J=1.8, 6.0 Hz, -CO-NH-CH 2-Ph), 3.51(dd, 1H, J=5.3, 14.0 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.33(dd, 1H, J=7.2, 14.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.97-2.90(q, 2H, J=5.5 Hz, -C=C-CH 2-CH3), 1.16-1.01(t, 3H, J=7.3 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 194.7, 178.3, 160.5, 158.9, 154.6, 149.3, 136.6, 135.2, 134.2, 129.4, 129.1, 128.9, 128.8, 128.1, 127.9, 127.5, 126.2, 125.4, 122.8, 117.7, 55.9, 43.5, 37.2, 17.4, 13.7 ppm.
실시예 13. 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드 (KYS 4504)의 제조
Figure 112005009880914-pat00015
가) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-페닐에틸-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 81%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.18(dd, 1H, J=1.5, 7.8 Hz, aromatic), 7.69(m, 1H, aromatic), 7.08-7.71(m, 13H, aromatic, -CO-NH-), 6.99(t, 1H, J=5.7 Hz, -CO-NH-), 5.19(d, 1H, J=5.1 Hz, -OH), 4.45-4.37(m, 2H, -NH-CH-CH-), 3.64-3.53(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-Ph), 3.23(dd, 1H, J=9.9, 14.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.07(dd, 1H, J=5.7, 14.1 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.85-2.80(m, 2H, -NH-CH2-CH 2-Ph), 2.34(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 171.4, 163.8, 154.7, 138.6, 137.5, 134.7, 129.5, 129.1, 128.9, 128.8, 127.3, 126.9, 126.4, 125.9, 124.0, 122.5, 117.9, 117.6, 74.6, 58.0, 40.5, 36.0, 35.8, 10.1.
나) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-벤질-2-히드록시-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 87%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(dd, 1H, J=1.4, 8.1 Hz, aromatic), 7.69(m, 1H, aromatic), 7.43-6.98(m, 13H, aromatic, -CO-NH-), 6.98(t, 1H, J=6.0 Hz, -CO-NH-), 5.76(dd, 1H, J=7.2, 12.6 Hz, -NH-CH-CH2-Ph), 3.70-3.61(m, 2H, -CH 2-CH2-Ph), 3.47(dd, 1H, J=5.4, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.28(dd, 1H, J=6.9, 14.1 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.94-2.89(m, 2H, -CH2-CH 2-Ph), 2.37(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.6, 177.5, 161.0, 160.3, 154.7, 152.52, 139.0, 137.2, 134.6, 129.0, 128.6, 128.4, 128.3, 126.7, 126.2, 125.7, 125.0, 121.9, 118.7, 118.4, 56.0, 34.7, 34.5, 9.5 ppm.
실시예 14. 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드 (KYS 4505)의 제조
Figure 112005009880914-pat00016
가) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-페닐에틸-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 80%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(dd, 1H, J=1.6, 8.3 Hz, aromatic), 7.66(m, 1H, aromatic), 7.42-7.07(m, 13H, aromatic, -CO-NH-), 6.78(t, 1H, J=6.0 Hz, -CO-NH-), 5.23(d, 1H, J=5.7 Hz, -OH), 4.49-4.37(m, 2H, -OH-CH-CH-N-), 3.61-3.53(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-Ph), 3.23(dd, 1H, J=9.9, 14.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.06(dd, 1H, J=5.7, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.91-2.80(m, 2H, -C=C-CH 2-CH3), 1.14-1.09(t, 3H, J=7.4 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 177.1, 171.4, 160.4, 154.7, 154.0, 139.4, 138.7, 134.4, 129.1, 128.6, 128.3, 128.1, 126.1, 125.5, 125.0, 123.3, 122.4, 118.5, 73.1, 53.7, 35.1, 33.7, 17.2, 13.5 ppm.
나) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-벤질-2-히드록시-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 69%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(dd, 1H, J=1.5, 7.8 Hz, aromatic), 7.69(m, 1H, aromatic), 7.44-7.11(m, 13H, aromatic, -CO-NH-), 6.95(t, 1H, J=6.0 Hz, -CO-NH-), 5.76(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.70-3.62(m, 2H, -CH 2-CH2-Ph), 3.48(dd, 1H, J=5.6, 14.3 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.28(dd, 1H, J=6.9, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.98-2.89(m, 4H, -CH2-CH 2-Ph, -C=C-CH 2-CH3), 1.16-1.11(t, 3H, 7.1 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 194.9, 178.3, 160.4, 158.9, 137.9, 135.9, 135.2, 134.2, 129.4, 128.8, 128.7, 127.5, 126.9, 126.2, 125.4, 122.8, 117.7, 55.8, 40.5, 37.2, 35.3, 17.4, 13.7 ppm.
실시예 15. 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드 (KYS 4506)의 제조
가) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-페닐에틸-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 81%의 수율로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.73(d, 1H, J=9.0 Hz, -CO-NH-), 7.98(t, 1H, J=5.7 Hz, -CO-NH-), 7.34-7.11(m, 12H, aromatic), 6.08(d, 1H, J=5.4 Hz, -OH), 4.53(m, 1H, -N-CH-CH-), 4.51-4.46(m, 2H, -O-CH2-CH 2-O-), 4.39-4.31(m, 2H, -O-CH 2-CH2-O-), 4.09(dd, 1H, J=3.3, 5.4 Hz, -N-CH-CH-), 3.51-3.35(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-Ph), 2.80-2.72(m, 3H, -NH-CH-CH 2-Ph, -NH-CH2-CH 2-Ph), 2.56(dd, 1H, J=2.9, 14.3 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.78(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 176.5, 171.3, 160.6, 152.9, 150.1, 149.3, 142.2, 139.4, 138.8, 129.1, 128.6, 128.3, 128.0, 126.1, 117.0, 116.4, 110.5, 105.0, 73.0, 64.8, 63.9, 53.8, 39.5, 35.1, 33.6, 9.4 ppm.
나) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-히드록시-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 87%의 수율로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(dd, 1H, J=1.4, 8.1 Hz, aromatic), 7.69(m, 1H, aromatic), 7.43-6.98(m, 13H, aromatic, -CO-NH-), 6.98(t, 1H, J=6.0 Hz, -CO-NH-), 5.76(dd, 1H, J=7.2, 12.6 Hz, -NH-CH-CH2-Ph), 3.70-3.61(m, 2H, -CH 2-CH2-Ph), 3.47(dd, 1H, J=5.4, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.28(dd, 1H, J=6.9, 14.1 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.94-2.89(m, 2H, -CH2-CH 2-Ph), 2.37(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.6, 177.5, 161.0, 160.3, 154.7, 152.52, 139.0, 137.2, 134.6, 129.0, 128.6, 128.4, 128.3, 126.7, 126.2, 125.7, 125.0, 121.9, 118.7, 118.4, 56.0, 34.7, 34.5, 9.5 ppm.
실시예 16. 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4507)의 제조
Figure 112005009880914-pat00018
가) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-이소프로필-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 81%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, 1H, J=7.8 Hz, aromatic), 7.68(t, 1H, J=8.0 Hz, aromatic), 7.13-7.43(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 6.73(d, 1H, J=8.1 Hz, -CO-NH-), 5.20(d, 1H, J=5.7 Hz, -OH), 4.48(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.37(d, 1H, J=5.7 Hz, -OH-CH-CO-), 4.09(m, 1H, CH3-CH-CH3), 3.27(dd, 1H, J=10.5, 14.0 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.14(dd, 1H, J=14.3, 5.6 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.34(3H, s, -C=C-CH 3), 1.20-1.18(d, 3H, J=6.6 Hz, CH 3-CH-CH3), 1.14-1.12(d, 3H, J=6.6 Hz, CH3-CH-CH 3); 13C NMR(DMSO-d 6 ) δ 178.3, 171.1, 161.2, 155.4, 154.4, 139.4, 135.2, 129.9, 128.8, 126.8, 126.3, 125.7, 122.6, 119.1, 118.6, 73.6, 54.6, 34.7, 23.0, 22.8, 10.2 ppm.
나) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 71%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(dd, 1H, J=8.0, 1.6 Hz, aromatic), 7.70(m, 1H, aromatic), 7.43-7.17(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 6.80(d, 1H, J=6.7 Hz, -CO-NH-), 5.74(dd, 1H, J=7.2, 1.5 Hz, -NH-CH-CH2-Ph), 4.13(m, 1H, CH3-CH-CH3), 3.49(dd, 1H, J=14.1, 5.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.30(dd, 1H, J=14.6, 6.5 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.38(s, 3H, -C=C-CH 3), 1.28-1.27(d, 3H, J=3.6 Hz, CH 3-CH-CH3), 1.25-1.24(d, 3H, J=3.6 Hz, CH3-CH-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.1, 178.8, 160.7, 158.1, 154.6, 149.2, 135.3, 134.2, 129.4, 128.8, 127.5, 126.2, 125.5, 123.5, 122.4, 117.7, 55.8, 41.9, 37.3, 22.3, 22.3, 9.8 ppm.
실시예 17. 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4508)의 제조
Figure 112005009880914-pat00019
가) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-이소프로필-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 86%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.89(d, 1H, J=8.7 Hz, -CO-NH-), 8.06(dd, 1H, J=1.4, 7.8 Hz, aromatic), 7.86(m, 1H, aromatic), 7.71-7.63(m, 2H, aromatic, -CO-NH-), 7.51(t, 1H, J=7.4 Hz, aromatic), 7.33-7.18(m, 5H, aromatic, -CO-NH-), 6.04(d, 1H, J=6.0 Hz, -OH), 4.56(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.09(dd, 1H, J=3.9, 6.0 Hz, -OH-CH-CO-), 3.99(m, 1H, CH3-CH-CH3), 2.88-2.70(m, 2H, -C=C-CH 2-CH3), 2.41(dd, 1H, J=7.5, 12.9 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.28(dd, 1H, J=6.9, 13.2 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.14(s, 3H, CH 3-CH-CH3), 1.12(s, 3H, CH3-CH-CH 3), 0.91-0.87(t, 3H, J=7.2 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 177.8, 171.1, 161.1, 155.4, 154.8, 139.4, 135.2, 129.8, 128.8, 126.8, 126.2, 125.7, 123.9, 123.1, 119.2, 73.7, 54.5, 40.2, 34.7, 23.0, 22.8, 17.9, 14.2 ppm.
나) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 59%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(dd, 1H, J=1.5, 8.1 Hz, aromatic), 7.70(m, 1H, aromatic), 7.41-7.17(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 6.80(d, 1H, J=6.7 Hz, CO-NH-), 5.74(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.11(m, 1H, CH3-CH-CH3), 3.50(dd, 1H, J=5.5, 14.1 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.31(dd, 1H, J=7.0, 14.1 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.97-2.89(q, 2H, 5.5 Hz, -C=C-CH 2-CH3), 1.28-1.27(d, 3H, J=3.4 Hz, CH 3-CH-CH3), 1.26-1.24(d, 3H, J=3.4 Hz, CH3-CH-CH 3), 1.15- 1.11(t, 3H, 7.4 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.1, 178.3, 160.4, 158.1, 154.6, 149.5, 135.3, 134.1, 129.4, 129.0, 128.8, 127.5, 126.2, 125.4, 122.8, 117.7, 55.9, 41.9, 37.3, 30.9, 22.3, 22.3, 17.4, 13.7 ppm.
실시예 18. 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4509)의 제조
Figure 112005009880914-pat00020
가) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-이소프로필-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 93%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H, aromatic), 7.35-7.23(m, 5H, aromatic), 7.03(d, 1H, J=6.6 Hz, -CO-NH-), 6.72-6.70(m, 2H, aromatic, -CO-NH-), 5.31(d, 1H, J=6.0 Hz, -OH), 4.46(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.37-4.29(m, 5H, -OH-CH-CO-, -O-CH 2-CH 2-O-), 4.08(m, 1H, CH3-CH-CH3), 3.27(dd, 1H, J=14.4, 9.9 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.14(dd, 1H, J=14.0, 5.9 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.31(s, 3H, -C=C-CH 3), 1.20-1.17(d, 3H, J=6.6 Hz, CH 3-CH-CH3), 1.13-1.11(d, 3H, J=6.6 Hz, CH3-CH-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 178.0, 170.7, 162.2, 150.4, 149.8, 142.6, 137.9, 129.6, 128.7, 127.1, 126.8, 121.2, 117.1, 112.1, 105.0, 73.3, 65.0, 64.1, 55.5, 41.3, 35.3, 22.9, 22.7, 9.9 ppm.
나) 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 74%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61(s, 1H, aromatic), 7.36-7.16(m, 6H, aromatic, -CO-NH-), 6.80(s, 1H, aromatic), 6.72(d, 1H, J=8.4 Hz, -CO-NH-), 5.71(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.39-4.30(m, 4H, -O-CH 2-CH 2-O-), 4.13(m, 1H, CH3-CH-CH3), 3.48(dd, 1H, J=14.0, 5.3 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.29(dd, 1H, J=14.4, 7.2 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.33(s, 3H, -C=C-CH 3), 1.27-1.26(d, 3H, J=3.9 Hz, CH 3-CH-CH3), 1.24-1.21(d, 3H, J=3.9 Hz, CH3-CH-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.2, 177.8, 160.9, 158.1, 150.1, 149.6, 148.2, 142.4, 135.4, 129.4, 128.8, 127.5, 122.4, 117.1, 112.3, 104.7, 64.9, 63.9, 55.8, 41.9, 37.3, 22.4, 22.3, 9.6 ppm.
실시예 19. 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-메틸카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4580)의 제조
Figure 112005009880914-pat00021
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-메틸-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-메틸카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드를 제조한 후, 이 화합물로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 산화하여 전체수율 81%로 목적화합물을 제조하였다. 수율 71%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(dd, 1H, J=8.0, 1.6 Hz, aromatic), 7.72(m, 1H, aromatic), 7.45-7.19(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 6.98(d, 1H, J=6.7 Hz, -CO-NH-), 5.76(dd, 1H, J=7.2, 1.5 Hz, -NH-CH-CH2-Ph), 3.52(dd, 1H, J=14.1, 5.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.29(dd, 1H, J=14.6, 6.5 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.99(two s, 3H, N-CH3), 2.38(s, 3H, -C=C-CH 3).
실시예 20. 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4512)의 제조
Figure 112005009880914-pat00022
가) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴 린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 99%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15(d, 1H, J=8.1 Hz, aromatic), 7.85(d, 1H, J=9.0 Hz, -CO-NH-), 7.67(m, 1H, aromatic), 7.42-7.18(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 4.58(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.26(d, 1H, J=2.7 Hz, -OH-CH-CO-), 3.69-3.66(t, 4H, J=4.4 Hz, morpholine), 3.42-3.36(m, 2H, -CO-NH-CH 2-CH2), 3.21(dd, 1H, J=6.6, 13.5 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.02(dd, 1H, J=8.6, 13.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.52-2.38(m, 6H, -CH2-CH 2-morpholine), 2.25(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 179.0, 172.5, 162.2, 154.9, 150.1, 137.7, 134.5, 129.5, 128.9, 127.1, 126.3, 125.8, 123.0, 122.5, 118.2, 72.4, 67.0, 57.3, 55.3, 53.6, 36.5, 35.8, 10.0 ppm.
나) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으 로 제조하였다. 수율 74%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.19(dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz, aromatic), 7.70(m, 1H, aromatic), 7.44-7.18(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 5.75(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.74-3.71(t, 4H, J=4.7 Hz, morpholine), 3.53-3.45(m, 3H, -NH-CH-CH 2-Ph, -CO-NH-CH 2-CH2), 3.29(dd, 1H, J=7.1, 14.3 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.61-2.57(t, 2H, J=6.0 Hz, -CH2-CH 2-morpholine), 2.52-2.49(t, 4H, J=4.4 Hz, morpholine), 2.37(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.0, 179.0, 161.0, 159.8, 154.8, 149.4, 135.6, 134.5, 129.7, 129.1, 127.8, 126.5, 125.8, 123.8, 122.6, 117.9, 67.1, 56.8, 56.1, 53.6, 37.4, 35.9, 10.0 ppm.
실시예 21. 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4513)의 제조
Figure 112005009880914-pat00023
가) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 89%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz, aromatic), 7.78(d, 1H, J=8.1 Hz, -CO-NH-), 7.66(m, 1H, aromatic), 7.41-7.18(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 4.57(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.26(d, 1H, J=2.7 Hz, -OH-CH-CO-), 3.69-3.66(t, 4H, J=4.7 Hz, morpholine), 3.41-3.35(dd, 2H, J=5.9, 11.9 Hz, -CO-NH-CH 2-CH2), 3.22(dd, 1H, J=6.6, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.03(dd, 1H, J=9.0, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.86-2.78(m, 2H, -C=C-CH 2-CH3), 2.52-2.39(m, 6H, -CH2-CH 2-morpholine), 1.09-1.04(t, 3H, 7.5 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 178.5, 172.5, 162.0, 154.9, 137.7, 134.5, 129.5, 128.9, 128.6, 127.1, 126.3, 125.7, 123.0, 118.2, 72.5, 67.1, 57.2, 55.4, 53.6, 36.5, 35.8, 17.8, 14.0 ppm.
나) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 51%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz, aromatic), 7.70(m, 1H, aromatic), 7.44-7.19(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 5.74(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.74-3.71(t, 4H, J=4.7 Hz, morpholine), 3.54-3.45(m, 3H, -NH-CH-CH 2-Ph, -CO-NH-CH 2-CH2), 3.30(dd, 1H, J=6.9, 14.1 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.97-2.89(q, 2H, J=6.0, Hz, -C=C-CH 2-CH3), 2.60-2.56(t, 2H, J=6.2 Hz, -CH2-CH 2-morpholine), 2.51-2.48(t, 4H, J=4.5 Hz, morpholine), 1.15-1.10(t, 3H, J=7.4 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.0, 178.5, 160.7, 159.3, 154.9, 149.6, 135.6, 134.5, 129.7, 129.3, 129.1, 127.8, 126.5, 125.7, 123.0, 118.0, 67.1, 56.8, 56.1, 53.6, 37.4, 35.9, 17.7, 14.0 ppm.
실시예 22. 7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4514)의 제조
Figure 112005009880914-pat00024
가) 7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소--8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실 시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 86%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H, aromatic), 7.48(d, 1H, J=8.1 Hz, -CO-NH-), 7.35-7.19(m, 5H, aromatic), 7.13(t, 1H, J=5.0 Hz, -CO-NH-), 6.83(s, 1H, aromatic), 4.52(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.38-4.31(m, 4H, -O-CH 2-CH 2-O-), 4.24(d, 1H, J=2.7 Hz, -OH-CH-CO-), 3.69-3.66(t, 4H, J=4.4 Hz, morpholine), 3.39-3.33(dd, 2H, J=5.7, 12.0 Hz, -CO-NH-CH 2-CH2), 3.21(dd, 1H, J=7.1, 13.7 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.11(dd, 1H, J=8.3, 13.7 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.50-2.36(m, 6H, -CH2-CH 2-morpholine), 2.29(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 178.0, 172.6, 162.4, 180.3, 149.9, 149.7, 142.7, 137.7, 129.6, 128.9, 127.1, 122.0, 117.2, 112.4, 105.1, 72.5, 66.6, 65.1, 64.1, 57.3, 55.3, 53.5, 36.8, 35.4, 10.1 ppm.
나) 7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 71%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61(s, 1H, aromatic), 7.41-7.18(7H, m, aromatic, -CO-NH-), 6.79(s, 1H, aromatic), 5.73(dd, 1H, J=7.2, 12.6 Hz, -NH-CH-CH2-Ph), 4.38-4.31(4H, m, -O-CH 2-CH 2-O-), 3.74-3.71(t, 4H, J=4.4 Hz, morpholine), 3.52-3.45(m, 3H, -CH 2-CH2-Ph, -CO-NH-CH 2-CH2), 3.28(dd, 1H, J=7.2, 14.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.60-2.56(t, 2H, J=6.0 Hz, -CH2-CH 2-morpholine), 2.56-2.50(m, 4H, morpholine), 2.33(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(CDCl3) δ 195.0, 178.1, 161.2, 159.3, 150.3, 149.9, 149.1, 142.7, 135.6, 129.7, 129.1, 127.8, 122.6, 117.3, 112.6, 104.9, 67.1, 65.1, 64.2, 56.8, 56.0, 53.6, 37.4, 35.9, 9.9 ppm.
실시예 23. 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4515)의 제조
Figure 112005009880914-pat00025
가) 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 90%의 수율로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.12(m, 2H, aromatic, -CO-NH-), 7.70(m, 1H, aromatic), 7.50-7.14(m, 8H, aromatic, -CO-NH-), 7.00(s, 1H, -C=CH-CO-), 4.61(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.27(d, 1H, J=3.3 Hz, -OH-CH-CO-), 3.70-3.67(t, 4H, J=4.4 Hz, morpholine), 3.42-3.36(dd, 2H, J=5.9, 11.9 Hz, -CO-NH-CH 2-CH2), 3.22(dd, 1H, J=6.0, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.98(dd, 1H, J=9.0, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.52-2.44(m, 6H, -CH2-CH 2-morpholine); 13C NMR(CDCl3) δ 178.4, 172.5, 160.1, 155.5, 154.5, 137.6, 134.9, 129.4, 128.9, 127.1, 126.3, 126.1, 124.4, 118.7, 112.4, 72.3, 67.1, 57.2, 55.5, 53.6, 36.3, 35.9 ppm.
나) 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드
4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-히드록시-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 57%의 수율로 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.21(dd, 1H, J=1.5, 8.1 Hz, aromatic), 7.74(m, 1H, aromatic), 7.48-7.16(m, 9H, aromatic, -CO-NH-), 7.10(s, 1H, -C=CH-CO-), 5.76(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.74-3.70(t, 4H, J=4.8 Hz, morpholine), 3.53-3.45(m, 3H, -CH 2-CH2-Ph, -CO-NH-CH 2- CH2), 3.34(dd, 1H, J=6.9, 13.8 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.60-2.56(t, 2H, J=5.9 Hz, -CH2-CH 2-morpholine), 2.51-2.48(t, 4H, J=4.5 Hz, morpholine); 13C NMR(CDCl3) δ 194.7, 178.2, 159.1, 155.4, 154.2, 135.3, 134.9, 129.6, 129.1, 127.8, 126.4, 126.3, 124.6, 118.4, 112.7, 67.1, 56.8, 56.4, 53.9, 37.5, 35.9 ppm.
실시예 24. 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4516)의 제조
Figure 112005009880914-pat00026
가) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 47%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.59(d, 1H, J=9.3 Hz, -CO-NH-), 8.07(dd, 1H, J=1.4, 8.0 Hz, aromatic), 7.86(m, 1H, aromatic), 7.67(d, 1H, J=8.1 Hz, aromatic), 7.51(t, 1H, J=8.0 Hz, aromatic), 7.36-7.22(m, 8H, aromatic, -CO-NH 2), 5.96(d, 1H, J=5.4 Hz, -OH-), 4.51(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.95(dd, 1H, J=5.7, 2.4 Hz, -OH-CH-CH-), 2.99(dd, 1H, J=13.2, 6.6 Hz, -NH-CH- CH 2-Ph), 2.84(dd, 1H, J=13.5, 8.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.96(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 183.1, 179.7, 165.9, 160.2, 159.4, 143.8, 139.9, 134.8, 133.7, 131.7, 131.0, 130.4, 127.4, 124.0, 123.2, 76.6, 59.0, 42.4, 15.1 ppm.
나) 3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 75%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.41(d, 1H, J=9.0 Hz, -CO-NH-), 8.20(s, 1H, -CO-NH 2), 8.05(d, 1H, J=7.9 Hz, aromatic), 7.93(s, 1H, -CO-NH 2), 7.85(t, 1H, J=7.7 Hz, aromatic), 7.65(d, 1H, J=8.4 Hz, aromatic), 7.50(t, 1H, J=7.5 Hz, aromatic), 7.34-7.22(m, 5H, aromatic), 5.45(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.29(dd, 1H, J=3.8, 14.2 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.91(dd, 1H, J=13.8, 10.2 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.95(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 201.5, 183.0, 167.9, 166.5, 160.2, 158.1, 142.8, 140.1, 134.5, 133.9, 132.2, 131.2, 130.5, 127.4, 124.1, 123.9, 61.3, 40.2, 15.0 ppm.
실시예 25. 7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4517)의 제조
Figure 112005009880914-pat00027
가) 7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 54%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.52(d, 1H, J=9.1 Hz, -CO-NH-), 7.18-7.41(m, 9H, aromatic, -CO-NH 2), 6.01(d, 1H, J=5.8 Hz, -OH), 4.54-4.38(m, 5H, -NH-CH-CH2-Ph, -O-CH 2-CH 2-O-), 3.97(dd, 1H, J=2.5, 5.7 Hz, -OH-CH -CH-), 3.01(dd, 1H, J=13.4, 6.6 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.88(dd, 1H, J=13.3, 8.4 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.95(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 177.3, 175.0, 161.2, 153.8, 150.8, 150.0, 142.9, 139.1, 130.0, 128.9, 127.0, 117.6, 117.1, 111.2, 105.9, 71.8, 65.5, 64.6, 54.2, 37.6, 10.2 ppm.
나) 7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모 일-2-옥소-에틸)-아미드
7-메틸-8-옥소-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 69%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.32(d, 1H, J=7.41 Hz, -CO-NH-), 8.19(s, 1H, -CO-NH 2), 7.92(s, 1H, -CO-NH 2), 7.35-7.21(m, 8H, aromatic), 7.12(s, 1H, aromatic), 5.43(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.31-4.40(m, 4H, -O-CH 2-CH 2-O-), 3.27(dd, 1H, J=13.9, 3.7 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.89(dd, 1H, J=13.9, 10.2 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 1.91(s, 3H, -C=C-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 196.8, 177.2, 163.2, 161.8, 152.7, 150.8, 150.2, 143.0, 138.0, 129.8, 129.1, 127.4, 118.4, 117.1, 111.2, 105.7, 65.5, 64.6, 56.5, 35.4, 10.2 ppm.
실시예 26. 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4518)의 제조
Figure 112005009880914-pat00028
가) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 57%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.73(d, 1H, J=9.2 Hz, -CO-NH-), 8.20(d, 1H, J=7.9 Hz, aromatic), 7.99(t, 1H, J=7.9 Hz, aromatic), 7.80(d, 1H, J=8.4 Hz, aromatic), 7.65(t, 1H, J=7.5 Hz, aromatic), 7.51-7.35(m, 7H, aromatic, -CO-NH 2), 6.09(br, 1H, J=5.7 Hz, -OH), 4.66(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.08(dd, 1H, J=2.3, 5.6 Hz, -OH-CH -CH-), 3.12(dd, 1H, J=13.5, 6.3 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.98(dd, 1H, J=13.4, 8.7 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.61-2.45(m, 2H, Hz, -C=C-CH 2-CH3), 1.12-1.07(t, 3H, 7.3 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 182.6, 179.7, 165.8, 160.2, 159.7, 143.8, 139.9, 134.8, 133.7, 131.7, 131.0, 130.4, 128.6, 127.8, 124.0, 76.7, 58.9, 42.4, 22.8, 19.0 ppm.
나) 3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 77%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 9.42(d, 1H, J=7.5 Hz, -CO-NH-), 8.21(s, 1H, -CO-NH 2), 8.04(m, 1H, aromatic), 7.94(s, 1H, -CO-NH 2), 7.85(m, 1H, aromatic), 7.63(d, 1H, J=8.4 Hz, aromatic), 7.50(t, 1H, J=7.1 Hz, aromatic), 7.34-7.19(m, 5H, aromatic), 5.45(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.28(dd, 1H, J=14.0, 3.7 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.89(dd, 1H, J=13.9, 10.3 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 2.47-2.39(m, 2H, -C=C-CH 2-CH3), 0.95-0.90(t, 3H, J=7.3 Hz, -C=C-CH2-CH 3); 13C NMR(DMSO) δ 196.7, 177.7, 163.2, 161.6, 155.4, 153.8, 138.0, 135.3, 129.8, 129.1, 127.4, 126.4, 125.8, 124.6, 123.0, 119.2, 56.479, 35.4, 17.8, 14.2 ppm.
실시예 27. 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4519)의 제조
Figure 112005009880914-pat00029
가) 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드
4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산과 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-부티르아미드를 출발물질로 하여 실시예 4의 가)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 68%, 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.88(d, 1H, J=8.7 Hz, -CO-NH-), 8.06(dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz, aromatic), 7.92(m, 1H, aromatic), 7.81(d, 1H, J=8.4 Hz, aromatic), 7.55(t, 1H, J=7.4 Hz, aromatic), 7.43-7.33(m, 2H, aromatic, -CO-NH 2), 7.31-7.13(m, 5H, aromatic, -CO-NH 2), 6.78(s, 1H, -C=CH-CO-), 6.05(d, 1H, J=6.0 Hz, -OH), 4.56(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 4.12(dd, 1H, J=6.2, 3.8 Hz, -OH-CH -CH-), 3.04-2.74(m, 2H, -NH-CH-CH 2-Ph); 13C NMR(DMSO) δ 178.0, 174.7, 159.5, 156.3, 155.8, 139.7, 135.7, 129.9, 129.7, 128.9, 126.8, 125.6, 124.3, 119.6, 111.4, 73.5, 55.03, 34.3 ppm.
나) 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드
4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 ((1S,2R)-1-벤질-2-카르바모일-2-히드록시-에틸)-아미드로부터 실시예 10의 나)와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 71%, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.30(dd, 1H, J=8.3, 1.7 Hz, aromatic), 7.78(m, 1H, aromatic), 7.52-7.19(m, 9H, aromatic, -CO-NH 2), 7.78(m, 1H, aromatic), 7.14(s, 1H, -C=CH-CO-), 6.87(br, 1H, -CO-NH-), 5.79(m, 1H, -NH-CH-CH2-Ph), 3.53(dd, 1H, J=13.7, 5.6 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph), 3.37(dd, 1H, J=14.1, 6.6 Hz, -NH-CH-CH 2-Ph); 13C NMR(CDCl3) δ 194.6, 178.4, 161.2, 159.3, 155.4, 154.3, 135.3, 134.9, 129.6, 129.2, 127.8, 126.3, 126.2, 124.5, 118.4, 122.6, 56.1, 37.3 ppm.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 활성성분으로 함유시켜 목적에 적합한 여러 형태로 제제화가 가능한 바, 다음은 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
유효 활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
유효 활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
유효 활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치 를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
유효 활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
생리활성 검색
본 발명에서 제조된 화합물의 활성을 조사하기 위하여 공지의 방법(M. Buroker et al., Analytical Biochemistry, 1993, 208, 387-92)인 시험예 1에 따라 μ-칼페인(μ-calpain) 억제력을 측정하였다. μ-칼페인은 시스테인 프로테이즈(cysteine protease)이므로 시스테인 프로테이즈에 속하는 다른 효소인 카텝신(cathepsine) B 및 L에 대한 저해효능에 대해서는 다음 시험예 2와 3의 방법에 따라 측정함으로써 본 발명의 화합물들의 선택성을 함께 조사하였다.
시험예 1. 화합물의 μ-칼페인 억제력 측정
본 발명화합물의 μ-칼페인 억제력 측정은 공지의 방법(M. Buroker et al., Analytical Biochemistry, 1993, 208, 387-92)으로 수행하였다. 96-웰 플레이트(96-well plate)에 85 ㎕의 0.5 ㎎/mL 카제인(Sigma사, C-8654)과, 5 ㎕의 80 mM CaCl2, 5 ㎕의 본 발명의 화합물 용액, 5 ㎕의 0.063 unit의 μ-칼페인(Sigma사, C- 6108)을 넣었다. 25 ℃에서 30분간 반응시키고 나서, 이 중 50 ㎕를 취하여 25 ㎕의 물과 25 ㎕의 단백질 염료(Bio-Red)가 섞여 있는 플레이트에 가하고 10분 동안 방치한 후 595 nm에서 흡광도를 측정하여 대조군에 대한 흡광도의 감소 비율로서 μ-칼페인의 억제효과를 계산하여 50% 억제효과를 나타내는 농도(IC50)를 구하였다.
시험예 2. 화합물의 카텝신 B 억제율 측정
완충용액(NaH2PO4, pH 6.0)에 녹인 카텝신 B(cathepsin B: bovine spleen, Sigma사)에 본 발명의 화합물을 디메틸술폭사이드에 녹여 가하고 25 ℃에서 10분간 전배양(preincubation)한 후, 기질로서 Z-Arg-Arg-pNA(Bachem사)를 가하여 96-웰 플레이트(96-well plate)에서 반응을 개시하였다. 25 ℃에서 1동안 서서히 진탕하면서 배양한 후 405 nm에서 반응액 중에 유리된 p-나이트로아닐린(p-nitroaniline)의 흡광도를 측정하여 카텝신 B의 활성 억제율(%)을 구하였다.
실험예 3. 화합물의 카텝신 L 억제력 측정
완충용액(NaOAc, pH 5.5)에 녹인 카텝신 L(cathepsin L: human liver, Calbiochem사)에 본 발명의 화합물을 디메틸술폭사이드에 녹여 가하고 25 ℃에서 5분간 전배양(preincubation)한 후, 기질로서 Z-Phe-Arg-AMC(Bachem사)를 가하여 반 응을 개시하였다. 25 ℃에서 1동안 서서히 진탕하면서 배양하였다. 반응액 1 mL을 형광측정기를 사용하여 여기(excitation) 파장 360 nm, 방출(emission) 파장 460 nm에서 반응액 중에 유리된 AMC의 형광도를 측정하여 카텝신 L의 활성 억제율(%)을 구하였다.
본 발명에서 제조한 화합물들의 μ-칼페인 저해력 및 카텝신(cathepsine) B 및 L의 억제력 측정결과를 다음 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure 112005009880914-pat00030
본 발명에서 합성된 화합물들의 μ-칼페인에 대한 저해력을 측정한 결과, IC50 값이 0.24 ∼ 12.09 μM으로 강력한 μ-칼페인 저해력을 보였다. KYS 4516(IC50 = 0.24 ± 0.11 μM)은 대조물질인 MDL 28,170(IC50 = 0.20 ± 0.03 μM)과도 거의 동등한 저해효과를 보여주었다. KYS 4500, 4504, 4517, 4518 또한 MDL 28,170 보다는 약간 약한 활성을 보였으나 여전히 우수한 μ-칼페인 저해력을 보이고 있다. 따라서, 본 발명에서 제조한 크로몬 화합물들은 MDL 28,170에서와 같이 여러 측면에서 단점으로 작용하는 펩타이드 골격이나 알데히드 치환체가 없어도 우수한 μ-칼페인 저해력을 보이고 있다. 반면에, MDL 28,170은 카텝신 B와 L에 대해 0.2 μM의 낮은 농도에서도 거의 100% 억제력을 보일 정도로 선택성이 떨어졌다. 하지만 본 발명의 화합물들은 0.2 μM의 농도에서 카텝신 B에 대해서는 0 ∼ 26.3%, 카텝신 L에 대해서는 0 ∼ 54.2%의 낮은 억제율을 보이므로 시스테인 프로테이즈에 대한 선택성이 MDL 28,170에 비하여 매우 우수함을 알 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 크로몬 유도체는 μ-칼페인 저해력이 우수하며, 다른 시스테인 프로테이즈에 대해서도 선택성이 뛰어나므로, μ-칼페인의 과도한 활성화가 요인이 될 수 있는 뇌졸중, 심장허혈, 지주막하출혈, 만성 퇴행성질환, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증, 관절염과 같은 다수의 질환 치료 및 증상완화에 유용하다.

Claims (5)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 크로몬 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112005009880914-pat00031
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소원자이거나, 또는 R1 및 R2가 서로 결합하여 형성된 에틸렌디옥시기(-OCH2CH2O-)를 나타내고; R3은 수소원자, 및 C1-C6 알킬기로 구성된 군 중에서 선택되고; R4는 수소원자, C1-C6 알킬기, 및 페닐기로 구성된 군 중에서 선택되고; R5는 수소원자, 및 -(CH2)n-R6으로 구성된 군 중에서 선택되고; n은 0 내지 3의 정수이며; R6은 수소원자, 페닐기, 및
    Figure 112005009880914-pat00032
    로 구성된 군 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에서, 상기 화학식 1로 표시되는 크로몬 유도체가
    3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4500),
    7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4501),
    3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-벤질카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4503)
    3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-페닐에틸카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4504),
    3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드 (KYS 4505),
    7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-옥소-2-페닐에틸카르바모일-에틸)-아미드 (KYS 4506),
    3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4507),
    3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4508),
    7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-이소프로필카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4509),
    3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-메틸카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4580),
    3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4512),
    3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4513),
    7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4514),
    4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-(2-모폴린-4-일-에틸카르바모일)-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4515),
    3-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4516),
    7-메틸-8-옥소-2,3-디히드로-8H-1,4,5-트리옥사-안트라센-6-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4517),
    3-에틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4518), 또는
    4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1S-벤질-2-카르바모일-2-옥소-에틸)-아미드 (KYS 4519)
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 커플링 반응하여, 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성한 후에,
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 데스-마틴(Dess-Martin) 시약으로 산화반응시켜, 다음 화학식 1로 표시되는 크로몬 유도체를 합성하는 과정이 포함되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 크로몬 유도체의 제조방법 :
    Figure 112006077850872-pat00033
    Figure 112006077850872-pat00034
    Figure 112006077850872-pat00035
    [화학식 1]
    Figure 112006077850872-pat00036
    상기 화학식 1, 2, 3 및 4에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 크로몬 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효 활성성분으로 함유된 것을 특징으로 하는 칼페인(calpain)의 활성으로 야기되는 허혈, 지주막하출혈, 알쯔하이머병, 근이영양증, 백내장, 혈전성 혈소판응집, 혈관 재협착증 또는 관절염 질환의 치료 및 예방용 약제조성물 :
    [화학식 1]
    Figure 112007004717415-pat00037
    상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 허혈성 뇌졸중, 뇌진탕, 또는 허혈성 심근경색인 것을 특징으로 하는 조성물.
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