JPH02223543A - Ｎ―ベンゾイル―ｂ―アラニン誘導体及び薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な安息香酸およびフェニル酢酸誘導体、
該化合物の製造方法、該化合物を含有する薬学的製剤、
ならびに薬学的製造における該化合物の使用に関するも
のである。

特に、本発明は、式 式中、 Ｒ１は、式 ％式％ Ｃ１−４−アルキル、−ＮＨ−Ｚ又は −ＮＨＣＯＣＨ，Ｎ　（Ｙ）−ＣＨ，ＣＨ２ＮＨ−Ｙで
あり、ｎは１〜６であるか、又は、Ｒ’がＩ（である場
合は、ｎはＯであってもよく、ＹはＨ，Ｂｏｃ又はＺで
あり、 Ｒ”は、Ｈ、アミジノ又は−Ｃ（Ｎ）ｆ）（ＣＨ２）。

−５ｃＨ３であり、 Ｒ’は、Ｈ又はアミジノであり、 Ｔは、−ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−又はＣ（Ｈ１Ｒ’）
−ＣＨ，−であり、 Ｒｏは、Ｒ”と同じ意義を有するか又はＮＨＣＯ−フェ
ニル、−ＮＨＣＯ−フェニレンＮ３又は−ＮＨ３Ｏ□−
アリールであり、Ｒｏは、Ｈ又はアミジノであり、 Ｒ３は、Ｈｌ−ＣＯＮＨ，、−ＣＯＲ’Ｃ０ＯＲｇ又は
アリールであり、 Ｒ’は、アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸
残基又はそのエステルもしくはアミド残基であり、 Ｒ’は、Ｈ又は低級アルキルであり、 Ｒ２は、Ｈ，ＣＨ３，ＯＣＨ，、Ｎｏ。、ハロゲン、Ｎ
Ｈ２，−ＮＨＣＯ−フェニレン−ＣＯＯＨｌ−ＮＨＣＯ
（ＣＨ２）、−４−ＣＯＯＨｌＯＲｈ、−ＣＨ２ＣＨ２
０Ｒｈ、−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２０Ｒ”又は−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＲ”であり、 Ｒ”は、Ｈ又は低級アルキルである の安息香酸およびフェニル酢酸誘導体、ならびにその水
利物又は溶媒和物および生理学的に使用し得る塩に関す
るものである。

本発明の範囲において、Ｍｅはメチルを示し、Ｂｚｌは
ベンジルを示し、ｔＢｕは第３級プヂルを示し、Ｂｏｃ
は第３ブトキシカルボニルを示し、Ｚはベンジルオキシ
カルボニルを示し、ＡｒｇはＬ−アルギニルを示し、Ｏ
ｒｎはＬ−オルニチルを示し、Ｖａ、１はＬ−バリルを
示し、ＰｈｅはＬ−フェニルアラニルを示し、Ｌｅｕは
Ｌ−ロイシルを示し、ｌ１ｅｕはＬ−インロイシルを示
し、ＳｅｒはＬ−セリルを示し、ＴｈｒはＬ−スレオニ
ルを示し、Ｇｌｙはグリシルを示し、ＡｌａはＬ−アラ
ニルを示し、ＡｓｐはＬ−α−アスパルチルを示す。

アリールは、フェニル、トリルおよびα−又はβ−ナフ
チルのような単環式、又は二環式残基を示す。

アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸の例は、
Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、ｌ１ｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
Ｎ−イソプロピル−Ｇｌｙ、βシクロへキシル−Ａｌａ
、β−（ｌ−ナフチル）−Ａｌａおよびシクロロイシン
である。

式■の化合物は、溶媒和化、特に水和化することができ
る。水和化は、製造の過程において行うことができる、
又、式Ｉの初期の無水の化合物の吸湿性の結果として徐
々に起ることができる。

式Ｉの化合物の生理学的に使用できる塩の例は、塩酸、
硫酸又は燐酸のような生理学的に許容し得る鉱酸との塩
、又はメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸、フマール酸、コハク酸又はサリチル酸のような
有機酸との塩である。式１の化合物は、又、生理学的に
許容し得る塩基との塩を形成することができる。このよ
うな塩の例は、Ｎａ、に、Ｃａ又はトリメチルアンモニ
ウム塩のようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、アン
モニウムおよびアルキルアンモニウム塩である。アミノ
、アミジノ又はグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は
、双イオンの形態で存在することができる。

不斉炭素原子を１個以上含有する式１の化合物は、対掌
体として、ジアステレオマーとして、又はそれらの混合
物、例えばラセミ体として存在することができる。

式１の化合物の好ましい群は式 ［式中、Ｒ”ｉ：Ｉ−１式Ｒ−１、Ｒ−２又１；ｉ：Ｒ
−３の基であり、Ｒ”ｌ；ｔ：、Ｈｌ−ＣＨ３、−０Ｃ
Ｈ３、−ＮＯ□、ハロゲン、−ＮＨ，、−ＮＨＣＯフェ
ニレン−ＣＯＯＨ又は−ＮＨＣＯ （ＣＨａｌ＋−４Ｃ００ＨＴ’あり、Ｒ”ｉ；ｔ：Ｈｌ
−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯＲ’であり、Ｒ１はアミノ基を
経て結合したα−アミノカルボン酸の残基であり、Ｒ−
１、Ｒ−２およびＲ−３は前述した意義を有す］の化合
物からなる。

更に、式Ｉ及びＩＡの好ましい化合物は、Ｒが（アミノ
又はグアニジノ）　−（ＣＨ２１１−７−α−（アミノ
又はグアニジノ）−（ｍ又はｐ）−トリル又はα−アミ
ノ−１）−）−リルメチル基を示し、又はＲ’−ＣＯ−
がアルギニン、オルニチン又はＮ２−ＢｏＣ−オルニチ
ンの酸残基を示すか又は３−（ｐ−アミジノフェニル）
−ＤＬ−アラニル又はｐ−アミジノベンゾイルを示す化
合物である。

更に、Ｒ２が、Ｈ，ＣＨｌ、ＯＣＨ３、ＮＯ７又はＣａ
であり、ならびにＲ８が水素、カルボキシイソブチリデ
ンアミノカルボニル又は１−カルボキシ−２−（１−ナ
フチル）−エチリデンアミノカルボニルである式１およ
びＩＡの化合物が好ましい。

式■の化合物は、本発明により、式 ［式中、ＲＩ′は前述した式Ｒ−１、Ｒ−２、Ｒ−３、
Ｒ−４又はＲ−５の残基（場合によっては存在するアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基は、保護された形態で存
在していてもよい）を示し、Ｒ４は水素又は容易に開裂
できるエステル基であり、Ｒ２およびＲ３は前述した意
義を有し、そのために分子は少なくとも１個の容易に開
裂できるエステル基又は保護されたアミノ、アミジノ又
はグアニジノ基を含有する］ の化合物から、エステル基および／又はアミノ、アミジ
ノ又はグアニジノ保護基を開裂し、必要ならば、残基Ｒ
１中に存在する反応性基を官能的に変性し、必要ならば
式Ｉの化合物を生理学的に使用し得る塩に変換するか、
又は式１の化合物の塩を遊離酸又は塩基に変換すること
によって得ることができる。

保護されたアミノ、アミジノおよびグアニジノ保護基の
例は、−ＮＨ−Ｚ、−ＮＨ−Ｂｏｃおよびアシド、−Ｃ
（ＮＨ）ＮＨ−Ｚ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ＮＯ２およ
び−ＮＨＣ（ＮＢｏｃ）−ＮＨ−Ｂｏｃである。メチル
、第３ブチルおよびベンジルは、容易に開裂できるエス
テル基Ｒ４の例である。ベンジルオキシカルボニルイソ
ブチリデンアミノは、容易に開裂できるエステルの形態
で存在する基Ｒ’の例である。

エステル基およびＮＨ２−保護基の開裂は、それ自体既
知の方法で実施することができる。例えば、エステル基
は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶
液のような塩基でけん化することができる。ベンジルエ
ステルは、約４０℃までの温度、好ましくは室温で、メ
タノール、エタノール、ギ酸又は酢酸のような溶剤中に
おいて、パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）のような貴金
属触媒の存在下で水素添加することにより開裂すること
ができる。基Ｒ中に存在するＺのようなアミノ又はアミ
ジノ保護基、又はＮ　Ｏ２のようなグアニジノ保護基は
、それによって同時に開裂される。

置換基ＲＩＩ中に存在する保護されたアミノ基、例えば
−ＮＨ−Ｂｏｃは、例えば４０℃までの温度、好ましく
はほぼ室温で、ギ酸又はトリフルオロ酢酸のような酸で
開裂することができる。それによって、エステル基Ｒ４
、例えば第３級ブチルは同時に開裂され、又はＢｏｃの
ようなアミジノ保護基は同時に開裂される。

Ｒ１中の反応性基の官能変性は、又、常用の方法により
実施することもできる。すなわち、置換基Ｒ１中に存在
する第１級アミノ基−ＮＨＲ”又Ｌｔ−ＮＨ−Ｒｃは、
例えば、４０℃まテノ温度、好ましくはほぼ室温で、炭
酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在
下において、２−［（アミノイミノメチル）チオ］−エ
タンスルホン酸を使用してグアニジノ基に変換すること
ができる。

置換基Ｒ１中に存在する第１級アミノ基Ｒ”は、例えば
４０°Ｃまでの温度、好ましくはほぼ室温で、ピリジン
臭化水素酸塩および重炭酸ナトリウムの存在下において
、ジオキサンのような溶剤中でジ第３ブチルジカーボネ
ートを使用して−ＮＨ−Ｂｏｃ基に変換することができ
る。

反対に、置換基Ｒ１中に存在するーＮＨ−Ｂｏｃのよう
な保護されたアミノ基Ｒ”は、保護基の開裂について前
述したようにギ酸を使用して開裂することができる。

式ＩＩの化合物は、新規であり、かつ本発明の目的の生
成物でもある。これらの化合物の製造は、それ自体公知
であって、かつ当業者に知られている方法によって、公
知の化合物を出発物質として実施することができる。

すなわち、アミド結合の形成によって式％式％ の酸を式 のアミノとカップリングさせるか又は式の酸を式 １１、Ｎ−ＣＨ（Ｒ”ｌ　−ＣＨ２ＧＯＯＲ’　　　　
　　Ｖｌのアミノｃ式中、Ｒ３及びＲ４は前述した意義
を有し、Ｒ１２およびＲ”はそれぞれ残基Ｒ１およびＲ
２Ｆ場合によっては存在するアミノ、アミジノ又はグア
ニジノ基は、保護された形態で存在していてもよい）を
示す］とカップリングさせることによって得ることがで
きる。必要ならば、次に、このようにして得られた反応
生成物中に存在するエステル基およびアミノ、アミジノ
又はグアニジノ保護基は、選択的に開裂することができ
る。それぞれ式ＩＩＩおよびＶの酸と式ＩＶおよびＶ［
のアミノとのカップリング反応は、ペプチド化学からそ
れ自体公知の方法によって実施することができる。

式ＩＩＩの酸を、例えば約−１０℃と室温との間の温度
でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中においてインブチル
クロロホルメートおよびトリエチルアミノで活性化し、
上述した温度で式ＩＶの塩基のトリフルオロアセテート
と反応させることができる。

式Ｖの酸を、例えばＴＨＦ中において２−クロロ−４，
６−シメトキシー１．３．５−トリアジンおよびＮ−メ
チル−モルホリンで活性化し、式Ｖｌのアミノのｐ−ト
ルエンスルホネートと反応させることができる。酸Ｖは
、又、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中においてイソ
ブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンで活
性化し、約−５°Ｃと室温との間の温度でアミノＶ［の
トリフルオロアセテートと反応させることもできる。

式ＩＩのエステル中に存在するエステル基、例えばメト
キシカルボニルは、例えばメタノール性水酸化ナトリウ
ム溶液中におけるけん化により、選択的に開裂すること
ができる。エステルＩＩ中に存在するＢｏｃのようなア
ミノ保護基は、それによって残留する。

残基Ｒ−１、Ｒ−２およびＲ−３の前駆体として存在す
ることのできる保護されたアミジノ基は、対応するニト
リルから、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミ
ノと反応させてチオアミドを得、沃化メチルでメチル化
し、次にメタノール中で酢酸アンモニウムと反応させる
ことによつて製造することができる。次に、ＴＨＦ中で
アミジンをベンジルクロロホルメートおよびトリエチル
アミノで処理することによって、保護基を導入すること
ができる。保護されたグアニジノ基は、トリエチルアミ
ノの存在下節３級ツクノール中でＮ、Ｎ′−ビス（第３
級ブトキシカルボニル）−８−メチル−イソチオ尿素と
反応させることにより、アミノ基から合成することがで
きる。

式ＩＶのアミノは、それ自体公知の方法で、式の化１合
物から出発して製造することができる。これらの反応の
実施においては、化合物＋１１およびＶの反応に対して
上述した操作を使用することができる。又、式ＩＶのア
ミノは、式ｖ■の酸を式 ％式％ のアミノと反応させて式 （式中、Ｒ９は−ＮＨ−Ｂｏｃのような保護されたアミ
ノ基である）の酸および式ＶＩのアミノから出発して製
造される。式Ｖの酸は、式Ｉｌｌの酸および式 の化合物を得、−ＣＯＯＣＲ３基をけん化し、得られた
酸をアミノＨＲ’と反応させることによって製造するこ
ともできる。

更に、以下の多数の例が、式ＴＩの特定の化合物の製造
に関する詳細な情報を包含している。式ＩＩＩ、Ｖｌ、
■、■−工、ＩＸおよび■の出発物質は、例えばＪ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１３　（１９７０１３５２＋日
本化学雑誌７８　（１９５７）１７．６８又はＤＯ３３
７００１６６から公知であるか又はそれ自体公知であり
、かつ当業者によく知られている方法によって製造する
ことができる。

式■の化合物、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩
は、血小板のフィブリノーゲンレセプター（糖蛋白ＩＩ
　ｂ　／　ＩＪＪ　ａ　）に対するフィブリノゲン、フ
ィブロネクチンおよびウィレブランドファクターの結合
を阻害するのみでなく、異なる型の細胞の表面上の対応
するレセプターに対するこれらのおよび他の粘着性蛋白
質、例えばビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニン
の結合をも阻害する。それ故に、該化合物は、細胞−細
胞および細胞−マトリックス相互作用に影響を与える。

特に、これらの化合物は、血小板血栓の形成を防止し、
かつ血栓症、発作、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症の
ような病気の抑制又は防止に使用することができる。更
に、これらの化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害するとい
う点で、腫瘍細胞に作用する。従って、これらの化合物
は、又、抗腫瘍剤として使用することもできる。

フィブリノーゲンレセプター糖蛋白ＩＩ　ｂ　／　ＩＩ
Ｉ　ａに対するフィブリノーゲンの結合の阻害は、以下
のようにして証明することができる。

糖蛋白ＩＩ　ｂ　／　Ｉｌｌ　ａを、ヒト血小板のトラ
イトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｘ　−１００抽出液から得、
レクチンアフィニティークロマトグラフィー［Ａｎａｌ
ｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１５１．１９
８５．１６９−１７７］およびＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−３ｅｒアフイニテイーカラム上のクロマトグラフィー
［５ｃｉｅｎｃｅ　２３１゜１９８６、１５５９−６２
］により精製する。このようにして得られたレセプター
蛋白質をマイクロタイクープレートに結合させる。固定
化レセプターに対するフィブリノーゲンの特異的結合を
、ＥＬＩＳＡ系［°°酵素−結合免疫吸着アッセイ法”
　（ｅｎｚｙｍｅｌｉｎｋｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂ
ｅｎｔ　ａｓｓａｙｌ　］により測定する。以下のＬＣ
，。の値は、固定化レセプターに対するフィブリノーゲ
ンの結合を５０％まで阻害するのに必要な試験物質の濃
度に相当する。

式■の化合物は、非毒性である。すなわち、実施例１０
の生成物は、マウスにおいて、腹腔内的に１０００　ｍ
ｇ／ｋｇを超えるＬＤ５．および経口的に２０００ｍｇ
／ｋｇを超えるＬＤ５ｏを有している。

前述したように、本発明の化合物の１種以上の化合物、
および必要ならば１種以上の他の治療的に価値ある物質
を植物性薬物投与形態にすることからなる薬剤の製法と
同様に、式１の化合物、該化合物の溶媒和物又は該化合
物の塩を含有する薬剤は、本発明の目的である。この薬
剤は、経腸的に、例えば錠剤、］−チング錠、糖衣錠、
硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸
濁液の形態で経口的に、又は、例えば坐剤の形態で直腸
的に、又はスプレー剤として投与することができる。し
かしながら、投与は、又、例えば注射用溶液の形態で非
経口的に行うこともできる。

有効成分は、錠剤、］−チング錠、糖衣錠、および硬質
ゼラチンカプセルを製造するための薬学的に不活性な、
無機又は有機の賦形剤と混合することができる。ラクト
ース、とうもろこし澱粉又はその誘導体、タルク、ステ
アリン酸又はその塩は、例えば、錠剤、糖衣錠および硬
質ゼラチンカプセル用のこのような賦形剤として使用す
ることができる。植物油、ワックス、脂肪、半一固体お
よび液体のポリオールは、例えば、軟質ゼラチンカプセ
ル用のこのような賦形剤として適している。しかしなが
ら、有効成分の性質によっては、賦形剤は、一般に、軟
質ゼラチンカプセルの場合において必要でない。溶液お
よびシロップの製造に当っては、例えば、水、ポリオー
ル、ザッカローズ、転化糖およびグル］−スが賦形剤と
して適しており、注射用溶液の製造に当っては、例えば
、水、アル］−ル、ポリオール、グリセリンおよび植物
油が適しており、坐剤の製造に当っては、例えば、天然
又は硬化油、ワックス、脂肪および半−固体又は液体の
ポリオールが適している。更に、薬学的製剤は、防腐剤
、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤
、風味剤、滲透圧を変える塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化
防止剤を含有することができる。

前述した病気の抑制又は防止のために、有効成分の投与
量は、広範囲にわたって変えることができ、それぞれの
特定の場合における個々の必要性により調整することが
できることは勿論である。

−１１９に、経口投与の場合において、１日につき体重
１ｋｇ当り約０．１〜２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ
当り約０．５〜４ｍｇの投与量が、成人に対して適当で
ある。しかしながら、前記の上限値は、それが必要であ
ることが判った場合にそれ以上にすることもできる。

実施例Ｉ Ｎ　−［ｍ　−［［Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］−Ｎ、−（Ｎ−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチ
ル］アミノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエス
テル９００ｍｇおよびＰ　ｄ／Ｃ（５％）３００ｍｇを
、ギ酸２〇−中で水素下で１８時間撹拌する。反応混合
物を濾過し、炉液を真空蒸発する。残留物を水にとり、
再び真空蒸発する。乾燥後、Ｎ−［ｍ−（Ｌ−アルギニ
ルアミノ）ベンゾイル］−β−アラニンホルメ−１・（
２：　３）５４５ｍｇを得る。［α］乙’＝＋３９゜（
Ｎ２０、Ｃ＝０．５％）。

エステル出発物質を製造するために、ＴＨＦ中のｍ−（
１−ｔ−ブトキシホルムアミド）安息香酸な２−り四ロ
ー４．６−シメトキシー１．３５−トリアジンおよびＮ
−メチルモルホリンで活性化（０℃で２時間）し、β−
アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネートお
よびＮ−メチルモルホリンと反応させてＮ−［ｍ−（１
ｔ−ブトキシホルムアミド）ベンゾイル］−β−アラニ
ンベンジルエステルを得る。融点１３０〜１３１°Ｃ０
トリフルオロ酢酸による開裂によって、Ｎ　−（ｍ−ア
ミノベンゾイル）−β−アラニンベンジルニステルトリ
フルオロアセテートを得る。Ｎα−Ｚ−Ｎω−ニトロ−
Ｌ−アルギニンを、ＴＨＦ中においてイソブチルクロロ
ホルメートおよびトリエチルアミノで活性化（−１０°
Ｃで４分）し、Ｎ−（ｍ−アミノベンゾイル）−βアラ
ニンベンジルエステルトリフルオロアセテトおよびトリ
エチルアミノとカップリングさせて目的のベンジルエス
テルを得る。融点１５７〜１６０°Ｃ０ 実施例２ Ｎ−［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）ベンゾイル］−β
−アラニンホルメートを、水中で、３０３Ｈ基を含有す
る強酸性の陽イオン交換樹脂であるアンバーライトＩＲ
−１２０（Ｈ”ｌ上に吸着させ、脱イオン水で中性にな
るまで洗浄する。

その後、遊離のＮ−［ｍ−ＣＬ−アルギニルアミノ）ベ
ンゾイル］−β−アラニン（融点９３〜９５°Ｃ）を、
アンモニア水（２％）て溶離する。

実施例３ Ｎ−［３−［［Ｎ２−　（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｎ５−　（Ｎ−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチル］
アミノ］−ｐ−アニソイル］−βアラニンベンジルエス
テル３９０ｍｇおよびＰｄ／Ｃ（５％）１６０ｍｇを、
ギ酸８−中て水素下で５時間撹拌する。濾過した溶液を
、蒸発し、残渣をメクノールーギ酸（９９：１．）を使
用してシリカゲル上で精製する。Ｎ−［３−（Ｌ−アル
ギニルアミノ）−ｐ−アニソイル］−β−アラニンホル
メート（１：　２）１９５ｍｇを得る。［α］Ｄ”＝　
＋　４６　、　６°　（Ｎ２０、Ｃ２０５％）。

エステル出発物質を製造するために、ＴＨＦ中のＮα−
Ｚ−Ｎω−ニトロ−し−アルギニンを、２−クロロ−４
，６−シメトキシー１．３．５〜トリアジンおよびＮ−
メチルモルホリンで活性化し、３−アミノ−４−メトキ
シ安息香酸およびＮ−メチルモルホリンと反応させて３
−［［Ｎ、（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎｓ−（Ｎ
−ニトロアミジノ）−Ｌ−オルニチル］アミノ］−ｐ−
アニス酸を得る。融点２０８〜２０９°ＣＯこれを、同
様な方法で、β−アラニンベンジルエステルｐ−トルエ
ンスルホネートとカップリングさせて目的のエステルを
得る。融点１５１〜１５３°Ｃ０ 実施例４ 実施例１と同様にして、Ｎ−［３−［［Ｎ　２（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ５−　（Ｎ−ニトロアミジノ
）−Ｌ−オルニチル］アミノ］　−ｐトルオイル］−β
−アラニンベンジルエステル４１５ｍｇから、Ｎ−［３
−（Ｌ−アルギニルアミノ）−ｐ−トルオイル］−β−
アラニンホルメート　（２：　３）２６４ｍｇを得る。

　［αコ８°＝十ｔＳ、Ｓ°　（ＭｅＯＨ，Ｃ２０，５
％）。

エステル出発物質（融点１５４〜１５６°Ｃ）は、実施
例３と同様にして、Ｎα−Ｚ−Ｎω−ニトロ−Ｌ−アル
ギニンおよび３−アミノ−４−メチル安息香酸からｍ−
［［Ｎ２−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ、＋−（
Ｎ−ニトロアミジノ）Ｌ−オルニチル］アミノ］　−ｐ
−トルイル酸［融点２３５℃（分解）］を経て得られる
。

実施例５ Ｎ−［ｍ−［６−［１（ベンジルオキシ）ホルムアミド
］ヘキザンアミド］−ベンゾイル］β−アラニンベンジ
ルエステル５４５ｍｇおよびＰｄ／Ｃ１３６ｍｇを、酢
酸１〇−中において水素下で３時間撹拌する。濾過した
溶液を真空蒸発し、残渣を水に溶解し、再び蒸発する。

Ｎ−［ｍ−（６−アミノヘキサンアミド）ベンゾイル］
−１３−アラニン３３Ｃ）ｍｇを得る。融点２２１℃。

エステル出発物質（融点１２１〜１２２°Ｃ）は、上記
実施例と同様にして、６−　［１−（ベンジルオキシ）
ホルムアミド］ヘキサン酸およびＮ−（ｍ−アミノベン
ゾイル）−β−アラニンベンジルニステルトリフルオロ
アセテートから得られる。

実施例６ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）−β−アラニル］アミノ］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステル（融点１５５〜１
５６°Ｃ）から、Ｎ−［ｍ（β−アラニルアミノ）−ベ
ンゾイル］−β−アラニンを得る。融点２３８°Ｃ０ 実施例７ 実施例５と同様にして、Ｎ　−［ｍ　−［８−［１−（
ベンジルオキシ）ホルムアミド］オクタンアミド］ベン
ゾイル］−β−アラニンベンジルエステルから、Ｎ−［
ｍ−（８−アミノオクタンアミド）ベンゾイル］−β−
アラニンを得る。融点２３１〜２３３℃。

エステル出発物質（融点１２３〜１２４°Ｃ）は、８−
　［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミドオクタン酸お
よび３−アミノ安息香酸をカップリングさせてｍ−［８
−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］オクタンア
ミド］安息香酸（融点１６７〜１６８°Ｃ）を得、後者
の化合物をβ−アラニンベンジルエステルＰ−１−ルエ
ンスルホネートと反応させることにより得られる。

実施例８ 上記実施例と同様にして、ｍ−［α−［ｌ（ベンジルオ
キシ）ホルムアミド］−ｐ−トルアミド］安息香酸（融
点２５０℃）から、Ｎ　−［ｍ−［α−［１−（ベンジ
ルオキシ）ホルムアミド］−ｐヒトルアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステル（融点１５５〜１
５６°Ｃ）を経て、Ｎ−（ｍ−（α−アミノ−ｐ−トル
アミド）ベンゾイル］−β−アラニン（融点２３２°Ｃ
）を得る。

実施例９ 上記実施例と同様にして、ｍ−［５−［１−（ベンジル
オキシ）ホルムアミド］バレルアミド］安息香酸（融点
２１７〜２２１℃）から、Ｎ　−［ｍ　−［５−［１−
（ベンジルオキシ）ホルムアミド］バレルアミド］ベン
ゾイル］−β−アラニンベンジルエステル（融点１２２
〜１２６℃）を経て、Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルア
ミド）ベンゾイル］−〇−アラニン（融点１９２〜１９
４°Ｃ）を得る。

実施例１０ Ｎ−［ｍ−（６−アミノバレルアミド）ベンゾイル］−
〇−アラニン（実施例５）４３９ｍｇおよび２−［（ア
ミノイミノメチル）チオ］−エタンスルホン酸３７８ｍ
ｇを、飽和炭酸ナトリウム溶液１．４ｍｆｆ中で２０°
Ｃで２２時間撹拌する。沈澱したＮ−［ｍ−（６−グア
ニジノヘキサンアミド）ベンゾイル］−β−アラニンな
吸引情夫し、水で洗浄し、結晶化により精製する。融点
２４８Ｃ０ 実施例１１ 同様に、Ｎ−［ｍ−（８−アミノオクタンアミド）ベン
ゾイル−β−アラニン（実施例７）から、Ｎ−［ｍ−（
８−グアニジノオフクンアミド）ベンゾイル］−β−ア
ラニンが製造される。

融点２２１〜２２６℃。

実施例１２ 同様に、Ｎ　−［ｍ　−（β−アラニルアミノ）ペンゾ
イル］−〇−アラニン（実施例６）から、Ｎ−［ｍ−［
（Ｎ−アミジノ−β−アラニル）アミノ］ベンゾイル］
−β−アラニンが得られる。

融点２４１°Ｃ０ 実施例１３ 同様に、Ｎ　−［ｍ　−（α−アミノ−ｐ−トルアミド
）ベンゾイル］−β−アラニン（実施例８）から、Ｎ　
−［ｍ　−（α−グアニジノ−ｐ−トルアミド）ベンゾ
イル］−β−アラニンが製造される。融点２２１°Ｃ９ 実施例１４ ［ｍ−［Ｚ−Ａｒｇ　（Ｎｏ２）−ＮＨ］−ベンゾイル
］　−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢｚ１７５０
ｍｇを、９０％氷酢酸５０艷に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０
％）の存在下、室温で水素添加する。水素添加は、２時
間後に終了する。触媒を枦去し、炉液な凍結乾燥する。

Ｎ−［Ｎ［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）ベンゾイル］
Ｌ−α−アスパルチル］Ｌ−バリンアセテート　（１：
　　１）４９０ｍｇを得る。ＭＳ：５０８（Ｍ十Ｈ）” ペンシルエステル出発物質は、次のようにして製造する
ことができる。

（ａ）ＤＭＦ５０−中のＺ−Ａｒｇ　（Ｎｏ２１−ＯＨ
７，０７ｇの溶液を、撹拌しながら一５°Ｃで、Ｎ−メ
チルモルホリン２．２ｍｌ、イソブチルクロロホルメー
ト２．６１−１次にＤＭＦ４０ｙｄ中の３−アミノ安息
香酸２．７４ｇおよびＮ−メチルモルホリン２２−の溶
液で処理する。反応混合物を、−５℃で３０分および室
温で２時間撹拌し、次に、酢酸エチルおよび５％ＫＨ３
Ｏ４／１０％に２ＳＯ，溶液の間に分配し、有機相を飽
和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＮ　ａ　２Ｓ　０４上で
乾燥する。炉液を濃縮し、白色の結晶を吸引情夫し、真
空乾燥する。ｍ　　［［Ｎ２　　（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ、−（Ｎ、−ニトロアミジノ）−Ｌ−オル
エチル１アミノ］安息香酸３０ｇを得る。融点２３２°
Ｃ０［α］６°＝＋５．９゜（Ｃ−１、ＤＭＦ）。

（ｂ）ＤＭＦ　１５−中の（ａ）で得られた酸１４２ｇ
の溶液を、順次に、−５°Ｃて、Ｎ−メチルモルホリン
０．３３−およびインブチルクロロホルメート０．３９
ｄ、次に一１０°Ｃて、ＤＭＦ　１０ｄ中のＨ−Ａｓｐ
　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−ＯＢＺＩ−ＣＦ３　Ｃ００Ｈ
１，５８ｇおよびＮ−メチルモルポリン０．３３Ｗｄ！
の溶液で処理する。反応混合物を、−５°Ｃで１０分お
よび室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルおよび水の間
に分配する。有機相を５％ＫＨ５Ｏ４／１０％に２ＳＯ
４溶液、水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液、水および飽和
ＮａＣＪ２溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。

乾燥剤を枦去し、炉液を真空濃縮する。残渣をエーテル
から結晶化する。［ｍ−［Ｚ−Ａｒｇ　（Ｎｏ２）−Ｎ
Ｈ］　−ベンゾイル］−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ
　−０Ｂｚ１１．６ｇが得られる。融点８０℃。

［αコ　６°＝−１５，３°　　（Ｃ−１、ＤＭＦ）　
　。

実施例１５ ジオキサン１７ｎ１およびＨ，Ｏ１ｍ／中のＮ−［Ｎ−
［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）−ベンゾイル］Ｌ−α
−アスパルチル］Ｌ−バリンアセテート（実施例１）１
４２ｍｇの溶液を、順次に、ピリジン　ＨＢ　ｒ　４０
　ｍｇ、　Ｎ　ａ　ＨＣＯ５１０５ｍｇおよびジ−ｔ−
ブチルジカーボネート７６ｍｇで処理する。室温で３時
間振盪した後、反応混合物を氷酢酸で酸性化してｐＨ４
となし、０．２Ｎ酢酸中でポリサッカライド樹脂である
セファデックスＧ−２５Ｓ上で精製する。主フラクショ
ンを凍結乾燥し、次に０．０５Ｍ酢酸アンモニウムおよ
びエタノールを使用して、化学的に変性されたシリカゲ
ルであるリクロソルブＲＰ１８上のＨＰＬＣにより精製
する。主フラクションを、水から凍結乾燥する。［ｍ−
（ＢｏｃＡｒｇ−ＮＨ）ペンゾイルコ−Ａｓｐ−Ｖａ１
５４ｍｇを得る。ＭＳ　：　６０８　（Ｍ＋Ｈ）”″実
施例１６ Ｎ　−［３−［６−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）
ヘキサンアミド］−５−二トロベンゾイル］−β−アラ
ニン８０７ｍｇを、ギ酸２７−中で室温で１８時間放置
する。溶剤を真空蒸発する。残渣を水に溶解し、溶液を
真空蒸発する。

Ｎ−［３−（６−アミノヘキサンアミド）−５−二トロ
ペンゾイル］−〇−アラニンホルメート　（２：　　１
）５７３ｍｇを得る。ＭＳ＋３６７（６７、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ　＋　３６７　（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）］を
製造するために、６−　（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）ヘキサン酸および３−アミノ−５−ニトロ安息香酸
な反応させて３−　［６−（１−ｔ−ブトキシホルムア
ミド）ヘキサンアミド］−５−ニトロ安息香酸ＥＭＳ　
：　３９６　（２、Ｍ＋Ｈ）］を得、後者の化合物なβ
−アラニンメチルエステルと反応させて、Ｎ−［３−［
６−（１−ｔ＝ブトキシホルムアミド）ヘキサンアミド
］−５ニトロベンゾイル］−〇−アラニンメチルエステ
ル［ＭＳ：３８１　（１００、Ｍ　−Ｂ　ｏ　ｃ　＋Ｈ
）］を得る。次に、これを、メタノール性水酸化ナトリ
ウム溶液中でけん化する。

実施例１７ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［６−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）ヘキサンアミド］−２−クロロ
ベンゾイル−β−アラニンから、Ｎ−［５−（６−アミ
ノヘキサンアミド）−２−クロロベンゾイル］−〇−ア
ラニンを得る。

融点２６４℃（Ｎ２０から）。

出発物質［ＭＳ・４５６　（１、Ｍ＋Ｈ）］を製造する
ために、６−　（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘキ
サン酸および５−’アミノー２−りロワ安息香酸をカッ
プリングさせて５−　［６−（１−ｔ−ブトキシホルム
アミド）ヘキサンアミド］−２−クロロ安息香酸［ＭＳ
　：　３８５　（２、Ｍ＋Ｎ）］を得、後者の化合物な
β−アラニンメチルエステルとカップリングさせてＮ−
［５−［６−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ヘキサ
ンアミド］−２−クロロベンゾイル−β−アラニンメチ
ルエステル［ＭＳ　＋　４７０　（１４、Ｍ＋Ｈ）］を
得、これを次にメタノール性水酸化ナトリウム溶液中で
けん化する。

実施例１８ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［３−（１−ｔ−
ブトキシホルムアミド）プロピオンアミトコ−２−二ト
ロベンゾイル］−β−アラニンｔ−ブチルエステルから
、Ｎ−［５−（β−アラニルアミノ）−２−二トロペン
ゾイル］−β−アラニンを得る。ＭＳ　：　３２５　（
７７、Ｍ　＋　１−１　）。

エステル出発物質を製造するために、Ｎ−（ｔブトキシ
カルボニル−β−アラニンおよび５アミノ−２−ニトロ
安、！］、香酸をカップリングさせて５−　［３−（１
−ｔ−ブトキシホルムアミド）プロピオンアミド］−２
−二１−ロ安息香酸［ＭＳ　：　３５４　（１７、Ｍ＋
Ｈ）］を得、後者の化合物をβ−アラニンｔ−ブチルエ
ステルと反応させる。

実施例１９ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［３−［６−［２，３−
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］ヘキザン
アミド］−５−二トロベンゾイル］−β−アラニンから
、Ｎ−［３−（６−グアニジノヘキサンアミド）−５−
ニトロベンゾイル］−〇−アラニンを得る。ＭＳ：４０
９（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ　：　５０９　（２，Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）
コを製造するために、Ｎ−［３−（６−アミノヘキサン
アミド）−５−ニトロベンゾイル］−〇−アラニン（実
施例１６）を、６０℃で第３級ブタノール、水およびト
リエチルアミノ中で、Ｎ、Ｎ′−ピース（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３一メチルイソチオ尿素と反応させる。

実施例２０ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［６−［２，３−
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノコヘキサン
アミド］−２−クロロベンゾイル］−〇−アラニンから
、Ｎ−（５−（６グアニジノヘキサンアミド）−２−ク
ロロベンゾイル］−〇−アラニンを得る。融点２３５℃
。

出発物質［ＭＳ　：　５９８　（３、Ｍ＋Ｈ）コは、Ｎ
−［５−（６−アミノヘキサンアミド）−２＝クロロベ
ンゾイル］−〇−アラニン（実施例１７）およびＮ、Ｎ
′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル−８−メチルイソチ
オ尿素から得られる。

実施例２１ Ｎ　−［ｍ−［７−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）
へブタンアミド］ベンゾイル］−β−アラニンベンジル
エステル１．４３ｇおよびＰｄ／Ｃ４７６ｍｇを、ギ酸
２８ｍＡ’中で水素下で５時間撹拌する。反応混合物を
濾過し、炉液な真空蒸発する。残留物を水にとり、蒸発
する。メタノールからＮ−［ｍ−（７−アミノバレルア
ミド）ベンゾイル−β−アラニン（融点２３６℃）４６
４ｍｇを得る。

出発物質［融点１２８〜１２９℃（酢酸エチル）］は、
７−　（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）へブタン酸お
よびＮ　−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラニンベ
ンジルニステルトリフルオロアセテートから得られる。

実施例２２ 実施例１０と同様にして、Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレ
ルアミド）ベンゾイル］−〇−アラニン（実施例９）か
ら、Ｎ−［ｍ−（５−グアニジノバレルアミド）ベンゾ
イル］−β−アラニンを得る。融点１６７〜１７３℃。

実施例２３ 同様に、Ｎ−［ｍ−（７−アミノバレルアミド）ベンゾ
イル］−〇−アラニン（実施例２１）から、Ｎ−［ｍ−
（７−グアニジノヘプタンアミド）ベンゾイル］−β−
アラニンを得る。融点２３７°Ｃ０ 実施例２４ 同様に、Ｎ−［ｍ−（４−アミノブチルアミド）ベンゾ
イル］−β−アラニン（実施例２５）から、Ｎ−［ｍ−
（４−グアニジノブチルアミド）ベンゾイル］−〇−ア
ラニンを得る。融点〉２６０℃。

実施例２５ 実施例５と同様にして、　Ｎ　−［ｍ−［４−［１（ベ
ンジルオキシ）ホルムアミド］ブチルアミド］ベンゾイ
ル］−β−アラニンベンジルエステルから、Ｎ−［ｍ−
（４−アミノブチルアミド）ベンゾイル］−β−アラニ
ンを得る。融点２０５〜２０６℃。

エステル出発物質［融点１１９〜１２０°Ｃ（エタノー
ルから）］を製造するために、４−［１（ベンジルオキ
シ）ホルムアミド］−酪酸をｍアミノ安息香酸と反応さ
せてｍ−［４−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド
コブチルアミド安思香酸な得、後者の化合物をβ−アラ
ニンベンジルエステルと反応させる。

実施例２６ 同様に、Ｎ　−［ｍ　−［α−［１−（ベンジルオキシ
）ホルムアミド］−ｍ−トルアミド］ベンゾイル］−〇
−アラニンベンジルエステルから、Ｎ−［ｍ　−（α−
アミノ−ｍ−トルアミド）ベンゾイル］−〇−アラニン
を得る。融点２４２°Ｃ（水から）。

エステル出発物質［融点１５１〜１５２℃（エタノール
から）コは、ａ−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミ
ド］−ｍ−トルイル酸およびＮ−（ｍ−アミノベンゾイ
ル）−β−アラニンベンジルニステルトリフルオロアセ
テートから製造される。

実施例２７ 同様に、Ｎ−［ｍ　−［［Ｎ　−［（ベンジルオキシ）
カルボニル］　−３−［ｐ　−［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミジノフェニル］　−ＤＬ−アラニル］
アミノ］−ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステ
ルから、Ｎ−［ｍ−［［３−〔ｐ−アミジノフェニル）
−ＤＬ−アラニル］アミノ〕ベンゾイル〕−β−アラニ
ンアセテート（１：　１）が製造される。ＭＳ　：　３
９８　（７２、Ｍ＋Ｈ）。

エステル出発物質［ＭＳ・７５６　（１５、Ｍ＋Ｈ）］
を製造するために、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニンおよび
Ｎ　−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラニンベンジ
ルニステルトリフルオロアセテートをカップリングさせ
てＮ　−［ｍ　−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
）−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラニル］ア
ミノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル［
ＭＳ　：　６０５　（１５、Ｍ＋Ｈ）］を得、これを、
ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミノで、Ｎ−
［ｍ−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−［
ｐ−（チオカルバモイル）フェニル］−ＤＬ−アラニル
］アミノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステ
ルに変換する。融点１４５〜１４６℃（酢酸エチルから
）。次に、後者の化合物を、アセトン中で沃化メチルと
反応させ、次にメタノール中で酢酸アンモニウムと反応
させ、次にＴＨＦ中でベンジルクロロホルメートおよび
トリエチルアミノで処理する。

実施例２８ Ｎ　　［ｉｎ　　［［Ｎｅ　　　（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ２−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニ
チルコアミノ］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエ
ステル５００ｍｇ、エタノール１０ｍ１、酢酸０．０５
−およびＰｄ／Ｃ１２５ｍｇを、水素下で３．５時間撹
拌する。反応混合物を濾過し、炉液を真空蒸発する。Ｎ
　　［ｍ−［［（Ｓ）　−Ｎ２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ］ベンゾイル］−β−
アラニンアセテート（１：　１）３３３ｍｇを得る。［
α］。＝−１８，１°　（ＭｅＯＨ，Ｃ＝０．４４％）
。

エステル出発物質［［α］。＝−１３，２゜（ＭｅＯＨ
，Ｃ＝０．５％）］は、Ｎ２−　（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）　−ＮＢ　−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−オルニチンおよびＮ−（ｍ−アミノベンゾイル）−β
−アラニンベンジルニステルトリフルオロアセテートか
ら製造される。

実施例２９ Ｎ　−［ｍ　−（α−アミノ−ｍ−トルアミド）ベンゾ
イル］−β−アラニン（実施例２６）５１２ｍｇおよび
２−［（アミノイミノメチル）チオ］エタンスルホン酸
５５３ｍｇを、８２０　３−およびＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液３−中において２０℃で４日間撹拌する。沈澱を
、遠心分離し、０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液５７ｎＩ
中で２０時間撹拌し、遠心分離し、次にメタノール−水
（１：　１）　、メタノールおよびエーテルで洗浄する
。Ｎ　−（ｍ　−（α−グアニジノ−ｍ−トルアミド）
ベンゾイル］−β−アラニン５１２ｍｇを得る。融点３
１４℃（分解）。

実施例３０ 実施例１６と同様にして、Ｎ　−［ｍ ［［（Ｓ）−Ｎ２−　（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−オルニチル］アミノ］ベンゾイル］−β−アラニンア
セテート（１：１）（実施例２８）から、Ｎ−［ｍ−（
Ｌ−オルニチルアミノ）ペンゾイル］−〇−アラニンホ
ルメート（１：１）を得る。［α］。＝＋４０．４°　
（水、Ｃ＝０５％）。

実施例３１ Ｎ−［５−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−
アラニル］アアミ］アントラニロイル］−β−アラニン
ｔ−ブチルエステル２９３ｍｇを、トリフルオロ酢酸１
．３ｉ中において２０℃で３時間撹拌する。溶剤を真空
蒸発し、残渣を水に溶解し、真空蒸発する。Ｎ−［５−
（β−アラニルアミノ）アントラニロイル］−β−アラ
ニントリフルオロアセテート（１：　２）３２４ｍｇを
得る。ＭＳ　：　２９５　（１００、Ｍ＋Ｈ）。

エステル出発物質［ＭＳ：４６８（１８、Ｍ＋ＮＨ４１
，４５１（１００、Ｍ＋Ｈ）］を製造するために、Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンおよび５−
アミノ−２−ニトロ安息香酸を反応させて５−　［３−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）プロピオンアミド］
−２−二トロ安息香酸［ＭＳ・３５４　（１７、Ｍ十Ｈ
）］を得、後者の化合物をβ−アラニンｔ−ブチルエス
テルと反応させてＮ−［５−［３−（１−ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）プロピオンアミド］−２−ニトロベンゾ
イル］−β−アラニンｔ−ブチルエステルを得、これを
エタノール中でＰｄ／Ｃ上で水素添加する。

実施例３２ Ｎ−［ｍ−［２−（α−アジド−ｐ−１−リル）アセト
アミド］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル
２９６ｍｇおよびＰｄ／Ｃ７４ｍｇを、酢酸６−中にお
いて、水素下で７時間撹拌する。

水３−を添加した後、混合物を濾過し、２戸液を真空蒸
発する。残渣を水にとり、懸濁液を真空蒸発する。残渣
を、メタノール中ですりつぶし、吸弓？戸去し、乾燥す
る。Ｎ−［ｍ−［２−（α−アミノ−ｐ−１−リル）ア
セトアミド］ベンゾイル］β−アラニン（３：４水和物
）１２５ｍｇを得る。

融点２２６℃。

エステル出発物質（融点１０８〜１０９℃（エタノール
から）］は、（］α−アジドーｐ−＋−リル酢酸および
Ｎ　−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラニンベンジ
ルニステルトリフルオロアセテートから製造される。

実施例３３ （Ａ）塩化メチレン１０艷およびトリフルオロ酢酸５−
の混合物中のＮ　−［Ｎ　−［ｍ　−［［３−（ｐ−ア
ミジノフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　
−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］　−３−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニン（１：１エピマー）５５ｍｇ
の溶液を、アルゴンを通しながら、室温に２時間保持す
る。溶剤を蒸発した後、Ｎ　−［Ｎ　−［ｍ　−［［３
−（ｐ−アミジノフェニル）−ＤＬ−アラニル］アミノ
］ベンゾイル］Ｌ−α−アスパルチル］　−３−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニントリフルオロアセテト（１：
　２）を得る。融点１６５°Ｃ（分解）（エタノール／
酢酸エチル）、収率　理論値の８４％。ＭＳ　：　　６
３９　　（Ｍ＋Ｈ）　　”（Ｂ）出発物質は、次の方法
で製造することができる。

Ｎ−Ｚ−？ミ）安息香酸１．９５ｇのＯｏＣに冷却した
溶液を、撹拌しながら、Ｎ−メチルモルホリンを滴下す
ることによってｐＨ８となし、〇−ベンゾトリアゾリル
ーＮ、Ｎ、Ｎ、Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート（ＨＢＴＵ）２ｇおよびＤＭＦ　ｌ　
６０−中のＨ−Ａｓｐ　（ＯｔＢｕ）−０Ｍｅ２．１ｇ
の溶液を、これに加える。混合物を、アルゴンを通しな
がら、０°Ｃで１時間撹拌しそして一晩冷却器中に保持
する。溶剤の蒸発後に残った残渣を、酢酸エチルにとり
、有機相を、飽和重炭酸す訃すウム溶液、水、１０％ス
ルホン酸水素カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、清適し、蒸発する。４−ｔ−ブチル
１−メチルＮ−［ｍ−［１−（ベンジルオキシ）ホルム
アミド］ベンゾイル］Ｌ−アスパルテートな得る。融点
１１５〜１１６°Ｃ（エーテル／ヘキサン）。収率：理
論値の８８％。ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）“ （ｂ）ＩＮ　　ＮａＯＨ７０ｍｆｆを、撹拌しながら、
氷で冷却したアセトン２００ｍｆ’中の（ａ）の生成物
２７０ｇの溶液に滴下し、撹拌をこの温度で２時間続け
る。１０％水性クエン酸の添加によりｐＨを４に調整し
、次に溶剤を除去する。結晶化および次のエーテルによ
る抽出によって、塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶
化後、４−ｔ−ブチル１−水素Ｎ［ｍ−［１−（ベンジ
ルオキシ）ホルムアミド］ベンゾイル］　−Ｌ−アスパ
ルテートが得られる。融点１４０〜１４２°Ｃ０収率、
理論値の８９％。ＭＳ＋４４３（Ｍ＋Ｈ）” （Ｃ）（ａ）に記載したと同様な方法で、（ｂ）の生成
物をメチル（Ｓ）−α−アミノ−ｌナフタレンプロピオ
ネートとカップリングさせることによって、Ｎ　−［Ｎ
−［ｍ　−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］ベ
ンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチル
エステルを得る。融点９５〜９８°Ｃ（酢酸エチル／ヘ
キサン）。収率：理論値の６３％。ＭＳ：６５４（Ｍ＋
Ｈ） （ｄ）メタノール１００−中の（ｃ）の生成物１．９ｇ
の溶液を、ｌＯ％Ｐｄ／ＣＯ、１ｇの存在下水素添加す
る。理論量の水素が吸収された後に、混合物を濾過し、
炉液を蒸発乾固する。塩化メチレン／ＭｅＯＨ（９８：
　２）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理することにより精製して、Ｎ−［Ｎ−（ｍ−アミノベ
ンゾイル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］−３−（１−ナフチル）Ｌ−アラニンメチルエ
ステルを得る。融点７０〜７２°Ｃ（ヘキサン）。収率
　理論値の８４％。ＭＳ　＋　５２０　（Ｍ＋Ｈ）　”
（ｅ）Ｎ−メチルモルホリン６７ｍｇおよびＨＢＴＵ２
５０ｍｇを、撹拌およびアルゴンの導入下で、ＤＭＦ　
　１０−中のＮ−Ｂｏｃ−３−（ｐシアノフェニル）−
ＤＬ−アラニン２００ｍｇおよび（ｄ）の生成物２９４
ｍｇの溶液に加え、混合物を一晩貯蔵する。溶剤の蒸発
後に得られた油状物を、酢酸エチルに溶解し、溶液を５
％重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、蒸発し、次に残渣の泡状物を、酢
酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理することにより精製する。Ｎ−［３−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−［ｍ−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−（ｐ−シアノフェニル）−ＤＬ−アラ
ニル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アラニル］　−３−（
１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル（ｌ：１
エピマー）が得られる。融点１８２〜１８５°Ｃ（酢酸
エチル／ヘキサン）。収率：理論値の３９％。ＭＳ　：
　７９２　（Ｍ＋Ｈ）” （ｆ）（ｅ）の生成物３６２ｍｇを、ピリジン４０ｍ＋
！およびトリエチルアミノ３−に溶解する。Ｈ２Ｓで飽
和した後、混合物を２日間貯蔵し、水中で撹拌しそして
酢酸エチルで抽出する。粗生成物を、塩化メチレン／メ
タノール（９７・３）を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理することにより精製する。Ｎ［３−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ［［Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−３−［ρ−（チオカルバモイル）
フェニル］　−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］
Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
メチルエステル（１・１エピマー）を得る。融点１３１
℃（分解）。収率・理論値の５８％。ＭＳ＋８２６（Ｍ
＋Ｈ）” （ｇ）（ｆ）のチオアミドを、アセトン３０ｄに溶解し
、沃化メチル０．６７ｎＩで処理し、次に３時間還流下
で加熱する。濾過および濃縮後、生成物をエーテルの添
加により沈澱させる。Ｎ［３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−［ｍ［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３＝［ｐ−［（メチルチオ）ホルムイミドイル］フェニ
ル］−ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アラ
ニル］　−３−（１−ナフチル）−Ｌアラニンメチルエ
ステル沃化水素酸塩（１：１エピマー）を得る。融点１
６２〜１６３°Ｃ（エーテル）。収率・理論値の７５％
。ＭＳ＋８４０（Ｍ＋Ｈ）“ （ｈ）ＭｅＯＨ３０７ｎｌ中の（ｇ）のメチルチオイミ
デ−１・沃化水素酸塩１８０ｍｇの溶液を、酢酸アンモ
ニウム３６ｍｇで処理し、６０℃に５時間加熱する。冷
却及び濾過後、粗生成物をエーテルで沈澱させる。Ｎ　
−［Ｎ　−［ｍ　−［［３（１）−アミジノフェニル］
−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ＤＬ−アラニル］
アミノ］ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニンメチルエステル沃化水素酸塩（１，１エピマー）を
得る。融点１７０〜１７１℃（分解）（エーテル）。収
率・理論値の７１％。ＭＳ：８０９（Ｍ＋Ｈ）” （ｉ）（ｂ）項と同様にして、（ｈ）の生成物のアルカ
リ性けん化によって、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−［［３−（ｐ−
アミジノフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−ＤＬ−アラニル］アミノコベンゾイル］　−３−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］　−３−（１
−ナフチル）Ｌ−アラニン（１：１エピマー）を得る。

融点２６３〜２６５℃（水）。収率・理論値の９４％。

ＭＳ・７９５　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例３４ 実施例３３と同様にして、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）ベンゾイル〕−３（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニンのアシドリシスによって、Ｎ　−［Ｎ　−
［ｍ　−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］Ｌ
−α−アスパルチル］　−３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニントリフルオロアセテート（１：］、、９）を得
る。

融点１３０°Ｃ（分解）（ヘキサン）。収率：理論値の
５４％。ＭＳ　：　５９６　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質は、
次のようにして製造することができる。

（ａ）４−シアノ安息香酸をＮ−［Ｎ−（ｍ−アミノベ
ンゾイル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］　−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチ
ルエステルとカップリングさせることによって、Ｎ−［
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−（ｐ−シ
アノベンズアミド）ベンゾイル］Ｌ−アラニル］−３（
１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステルを得る。

収率；理論値の５６％。ＭＳ　＋　６４９（Ｍ＋Ｈ）” （ｂ）（ａ）の生成物の加硫、メチル化およびアンモノ
、リシスによって、Ｎ　−［Ｎ　−［ｍ−（ｐ−アミジ
ノベンズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニンメチルエステル沃化水素酸塩を得る。融点
８７°Ｃ（分解）（ヘキサン）。収率：理論値の７４％
。ＭＳ６６６　（Ｍ＋Ｈ）” （Ｃ）前述した工程のアルカリ性けん化によって、Ｎ　
−［Ｎ　−［ｍ　−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベン
ゾイル］　−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
ラニル］　−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンを得
る。融点２３０°Ｃ（分解）。収率　理論値の３４％。

ＭＳ：６５２（Ｍ＋Ｈ）“ 実施例３５ 実施例３２と同様にして、Ｎ−［ｍ−［ｐ−［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベ
ンゾイル］−β−アラニンベンジルエステル５７９ｍｇ
から、Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）−ベン
ゾイル］−β−アラニン２６８ｍｇを得る。融点２７６
℃（分解）。

エステル出発物質（融点１９２℃）を製造するために、
ｐ−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩、ｍ−アミノ
ベンゾイル−β−アラニンベンジルニステルトリフルオ
ロアセテートおよびトリエチルアミノを、ＴＨＦ中で０
〜５℃で２０時間反応させる。次に、混合物を、ベンジ
ルクロロホルメートおよびトリエチルアミノで処理し、
０〜５°Ｃて３０時間反応させる。

実施例３６ 実施例１と同様にして、Ｎ−［ｍ　−［［Ｎ［Ｎ、Ｎ′
−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］グリシル
］アミノ］ペンゾイル］−βアラニンベンジルエステル
から、Ｎ　−［ｍ　−［（Ｎ−アミジノグリシル）アミ
ノ］ベンゾイル］−β−アラニンホルメート（２＋１）
を得る。ＭＳ　：　３０８　（３３、Ｍ＋Ｈ）。

エステル出発物質［ＭＳ　＋　５９８　（４、Ｍ＋Ｈ）
］は、グリシンおよびＮ、Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−８−メチルイソチオ尿素から、Ｎ−［Ｎ、
Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノコグリ
シンおよびＮ−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−アラニ
ンベンジルニステルトリフルオロアセテートを経て得ら
れる。

実施例３７ 実施例１と同様にして、Ｎ　　［ｍ　　［Ｎｓ［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］　−Ｎ２．（ｔ；ブトキシカ
ルボニル）　−Ｌ−リシル］ペンゾイル］−β−アラニ
ンベンジルエステルから、Ｎ−［ｍ−（Ｌ−リシルアミ
ノ］ベンゾイル］−β−アラニンホルメート（２：　３
）を得る。Ｍ３３３７　（７、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ・６６１（７、Ｍ十旧］は、沸騰ＴＨＦ
中のＮ８−　（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ２−　
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ノジンヒドロキシス
クシンイミドエステルおよびＮ　−（ｍ−アミノベンゾ
イル）−β−アラニンベンジルエステルから得られる。

実施例３８ 実施例１と同様にして、ＤＬ−Ｎ　−［ｍ　−［５−（
１，−ｔ−ブトキシホルムアミド］バレルアミド］ベン
ゾイル］−３−フェニル−β−アラニンベンジルエステ
ルから、ＤＬ−Ｎ　−［ｍ　−（５−アミノバレルアミ
ド）ベンゾイル］−３−フェニル−β−アラニンホルメ
ート（２・１）を得る。ＭＳ　：　３８４　（１００、
Ｍ＋Ｈ）。

出発物質は、次のようにして製造することがてきる。

（ａ）ＤＬ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を
、ベンジルアル］−ルおよびｐ−トルエンスルホン酸で
エステル化してＤＬ−３−アミノ３−フェニルプロピオ
ン酸ベンジルエステルｐトルエンスルホネートを得る。

ＭＳ＋１６４（２３、Ｍ−Ｃ７Ｈ，）。

（ｂ）５−　［１−（ｔ−ブトキシ）ホルムアミトコ吉
草酸を、ｍ−アミノ安息香酸と力・ノブリングさせてｍ
−［５−（ｉｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミド
］安息香酸（融点１８８℃）を得、後者の化合物を３−
アミノ−３−フェニルプロ”ピオン酸ベンジルエステル
ｐ−トルエンスルホネートと反応させてＤＬ−Ｎ　−［
ｍ　−［５（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルア
ミド］ベンゾイル］−３−フェニル−β−アラニンベン
ジルエステルを得る。ＭＳ＋５７４（１７、Ｍ＋Ｈ）。

実施例３９ 実施例１と同様にして、Ｎ−［３−［５−（１−ｔ−ブ
トキシホルムアミド）バレルアミド］−４−クロロベン
ゾイル］−〇−アラニンを一ブチルエステルから、Ｎ−
［３−（５−アミノバレルアミド）−４−クロロベンゾ
イル］−〇アラニンホルメ−１−（２：１）を得る。融
点１８４〜１８６°Ｃ０ 出発物質を製造するために、５−　［１−（ｔブトキシ
）ホルムアミド］吉草酸および３−アミノ−４−クロロ
安息香酸を、カップリングさせて３−　［５−（１−ｔ
−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］−４−クロロ
安息香酸（融点２０３°Ｃ）を得、後者の化合物なβ−
アラニンｔ−ブチルエステルとカップリングさせてＮ−
［３−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレル
アミド］−４−クロロベンゾイル］−β−アラニンｔ−
ブチルエステルを得る。ＭＳ：４９８（６０，Ｍ＋Ｈ） 実施例４０ 実施例１と同様にして、Ｎ−［３−［５（１−ｔ−ブト
キシホルムアミド）バレルアミド］−ｐ−ｈルオイル］
−β−アラニンベンジルエステルから、Ｎ−［３−（４
−アミノバレルアミド）　−ｐ−トルオイル］−β−ア
ラニンを水和物（２１）として得る。融点２１２〜２１
３℃。

出発物質を製造するために、５−　［１−（ｔ−ブトキ
シ）ホルムアミド］吉草酸および３−アミノルｐ−トル
イル酸をカップリングさせて３−［５−（１−ｔ−ブト
キシホルムアミド）バレルアミド］ｐ−トルイル酸（融
点２１２°Ｃ）を得、後者の化合物をβ−アラニンベン
ジルエステルとカップリングさせてＮ−［３−［５−（
１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］　−ｐ
−トルオイル］−β−アラニンベンジルエステルを得る
。融点１１２〜１１３℃。

実施例４１ 実施例１と同様にして、ＤＬ−Ｎ　−［ｍ　−［５−（
１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミトコベンゾ
イル］−３−（５−インダニル）β−アラニンから、Ｄ
Ｌ−Ｎ　−［ｍ　−（５−アミノバレルアミド）ベンゾ
イル］　−３−（５−インダニル）−〇−アラニントリ
フルオロアセテート　（２：３）を得る。ＭＳ・４２４
　（３６、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［ＭＳ　：　５２４　（８７、Ｍ＋Ｈ）コは、
ｍ−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルア
ミド］安息香酸およびβ−アミノ−５−インゲンプロピ
オン酸がら得られる。

実施例４２ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［トランス−４−［
［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］メチル］シク
ロヘキサンカルボキサミド］ベンゾイル］−〇−アラニ
ンベンジルエステルがら、Ｎ［ｍ−［トランス−４−（
アミノメチル）シクロヘキサン力ルポキザミド］ベンゾ
イル］−〇−アラニンを得る。融点２４８〜２４９℃。

出発物質（融点１４５〜１４６℃）は、トランス−４−
［［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］メチル］シ
クロヘキザンカルボン酸をＮ（ｍ−アミノベンゾイル）
−β−アラニンベンジルエステルとカップリングさせる
ことにより得られる。

実施例４３ 実施例５と同様にして、Ｎ　−［ｍ　−［ｍ　−［Ｎ［
（ベンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンズアミ
ド］ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステルから
、Ｎ　−［ｍ　−（ｍ−アミジノベンズアミド）ペンゾ
イル］−〇−アラニンを得る。融点２２１〜２２３℃（
分解）。

出発物質（融点１８２〜１８３°Ｃ）を製造するために
、３−シアノ安息香酸およびＮ　−（ｍ−アミノベンゾ
イル）−〇−アラニンベンジルエステルトリプルオロア
セテートをカップリングさせてＮ　−［ｍ　−（ｍ−シ
アノベンズアミド）ベンゾイル］−β−アラニンベンジ
ルエステル［ＭＳ４２８　（１００、Ｍ十Ｈ）］を得、
これを、ピリジン中で硫化水素およびトリエチルアミノ
で、Ｎ　−［ｍ−［ｍ　−（チオカルバモイル）ベンズ
アミド］ベンゾイル］−Ｂ−アラニンベンジルエステル
に変換する。融点］２８〜１３１°Ｃ０次に、後者の化
合物を、アセトン中で沃化メチル、次にメタノール中で
酢酸アンモニウムと反応させ、次にＴＨＦ中でペンジル
クロ口ホルメートおよびトリエチルアミノで処理する。

実施例４４ 実施例１６と同様にして、ＤＬ−Ｎ−［ｍ−［５−（Ｅ
／Ｚ）−２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グア
ニジノ］バレルアミド］ベンゾイル］　−３−（５−イ
ンダニル）−〇−アラニンから、ＤＬ−Ｎ　−［ｍ　−
（５−グアニジノバレルアミド）ベンゾイル］　−３−
（５−インダニル）−〇−アラニンホルメー１−（２：
１）を得る。

ＭＳ・４６６　（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質は、ＤＬ−Ｎ　−［ｍ　−（５−アミノバレル
アミド）ベンゾイル］　−３−（５−インダニル）−β
−アラニントリフルオロアセテートおよびＮ、Ｎ′−ビ
ス（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｓ−メチルイソチオ尿素
から得られる。

実施例４５ 実施例５と同様にして、酢酸−メタノール（１・１）中
における水素添加によって、Ｎ［［ｍ−［α−［１−（
ベンシルオキシンホルムアミド］−ｐ−トルアミド１フ
エニルコアセチル］−β−アラニンから、Ｎ　−［［ｍ
　−（α−アアミ〜Ｐ−４ルアミド）フェニル］アセチ
ルコβ−アラニンを得る。ＭＳ：３５６　（１００、Ｍ
＋Ｈ）。

出発物質（融点２０８〜２１０℃）は、（ａ）ｍ−ニト
ロフェニル酢酸およびβ−アラニンベンジルエステルを
カップリングさせてＮ−［（ｍ−二トロフェニル）アセ
チル］−β−アラニンベンジルエステル［ＭＳ　：　２
３６　（６、Ｍ−Ｃ、Ｈ５−ＣＨ、０）を得、 （ｂ）これを水素添加してＮ−［（ｍ−アミノフェニル
）アセチル］−β−アラニン［ＭＳ：２２３　（Ｚｏｏ
、Ｍ＋Ｈ）コを得、次に（Ｃ）後者の化合物なα−［１
−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］−ｐ−１ルイル酸
とカップリングさせることによって製造することができ
る。

実施例４６ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ
）−５−［５−（１−ｔ−プトキシホルムアミド〕バレ
ルアミド］ベンゾイル］−β−アラニンから、２時間で
Ｎ−［５−（５−アミノバレルアミド）−２−（ベンジ
ルオキシ）ベンゾイル］−β−アラニンを得る。融点２
２７〜２２８Ｃ０ 出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）　５−［１−（ｔ−ブトキシ）ホルムアミド］吉
草酸を５−アミノサリチル酸とカップリングさせて５−
　［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミ
ド］ザリチル酸（融点１８１”Ｃ）を得る。

（ｂ）ＤＭＦ中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウムを使
用して、（ａ）の生成物からｔ−ブヂル［４−［［４〜
（ベンジルオキシ）−３−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル１フエニル］カルバモイル］ブチル］カルバメート
（融点１０４〜１０６℃）を得る。

（Ｃ）第３ブタノール中におけるＮａＯＨによるけん化
によって、（ｂ）の生成物から２−（べンジルオキシ）
−５−［５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレル
アミド］安息香酸（融点１３３〜１３４°Ｃ）を得る。

（ｄ）これを、β−アラニンベンジルエステルとカップ
リングさせて、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［
５−（ｌ−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミド］
ベンゾイル］−〇−アラニンベンジルエステル（融点９
７〜９９℃）を得る。

（ｅ）後者の化合物を、メタノール中においてＮａＯＨ
でけん化して、Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−５−［
５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）バレルアミドコ
ペンゾイル］−β−アラニンを得る。ＭＳ：５１４（５
１、Ｍ＋Ｈ）。

実施例４７ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ
）　−５−［５−［（Ｅ／Ｚ−Ｎ、　Ｎ′ビス（１−ブ
トキシカルボニル）グアニジノ］バレルアミド］ベンゾ
イル１−β−アラニンから、Ｎ−［２−（ベンジルオキ
シ）−５−（５−グアニジノバレルアミド）ベンゾイル
］−β−アラニンを得る。融点２４２〜２４５°Ｃ０ 出発物質［ＭＳ　＋　６５６　（３２、Ｍ＋Ｈ）］は、
Ｎ−［５−（５−アミノバレルアミド）−２＝（ベンジ
ルオキシ）ペンゾイル］−β−アラニン（実施例４６）
およびＮ、Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ
−メチル−イソチオ尿素から得られる。

実施例４８ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［５−［５−［（Ｅ又は
Ｚ）−２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニ
ジノ］バレルアミドコサリヂロイル］−β−アラニンか
ら、Ｎ−［５−（５−グアニジノバレルアミド）サリチ
ロイル］−β−アラニンを得る。融点〉２６０℃。ＭＳ
：３６６（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［融点〉２５０°Ｃ，ＭＳ：５６６（２８、Ｍ
＋Ｈ）］は、エタノール中で水素およびＰｄ／Ｃを使用
して、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−［５−［（
Ｅ／Ｚ）−Ｎ、Ｎ′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
グアニジノコバレルアミトコ−ベンゾイル−β−アラニ
ンがら得られる。

実施例４９ 実施例５と同様にして、Ｎ−［α−［ｐ−［Ｎ−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンズアミド］
−ｍ−１−ルオイル］−β−アラニンベンジルエステル
から、Ｎ−［α−（ｐアミジノベンズアミド）−ｍ−ト
ルオイル］−β−アラニンを得る。融点２８６°Ｃ０ 出発物質（融点１５７℃）は、次のようにして製造する
ことができる。

（ａ）α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ｍ−トル
イル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップリ
ングさせてＮ−［α−（１−ｔブトキシホルムアミド）
−ｍ−トルオイル］β−アラニンベンジルエステル［Ｍ
Ｓ：４１３（４、Ｍ＋Ｈ）］を得る。

（ｂ）トリフルオロ酢酸で、（ａ）の生成物からＮ−［
（α−アミノ）−ｍ−ｔ−ルオイル］−β−アラニンベ
ンジルニステルトリフルオロアセテートを得る。

（ｃ）後者の化合物を、はじめに、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の存在下で塩化メチレン中てｐ−アミジノベ
ンゾイルクロライドと反応させ、次に炭酸ナトリウム溶
液の存在下でベンジルクロロホルメートと反応させる。

実施例５０ 実施例１と同様にして、Ｎ−［α−［ｐ［Ｎ−［（ベン
ジルオキシ）カルボニル］アミジノ］ベンズアミド］−
ｐ−ｈルオイル］−β−アラニンベンジルエステルから
、Ｎ−［α−（ｐ−アミジノベンズアミド）−ｐ−１ル
才イル］−β−アラニンを得る。融点〉３００℃。ＭＳ
・３６９　（１００、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質（融点１８８〜１９２°Ｃ）は、次のようにし
て製造することができる。

（ａ）α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ｐ−トル
イル酸およびβ−アラニンベンジルエステルをカップリ
ングさせてＮ−［α−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド
）−ｐ−トルオイル］β−アラニンベンジルエステルを
得る。融点１１３〜１１６℃。

（ｂ）トリフルオロ酢酸で、（ａ）の生成物からＮ−［
（ａ−アミノ）−ｐ−ｈルオイル］−β−アラニンベン
ジルニステルトリフルオロアセテートを得る。

（Ｃ）この後者の化合物を、はじめにｐ−アミジノ−ベ
ンゾイルクロライド、次にベンジルクロロホルメートと
反応させる。

実施例５１ Ｎ−［ｐ−［ｐ−［Ｎ、Ｎ、Ｎ′−１−リス（ｔブトキ
シカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベンゾイル］
−β−アラニン５５０ｍｇを、トリフルオロ酢酸１０ｍ
１＋中で１時間撹拌する。溶剤を真空蒸発し、残渣を水
に溶解し、溶液を再び蒸発する。残留する固体の残渣な
、水にとり、懸濁液をアンモニアでｐＨ８−９に調整す
る。短時間撹拌した後、結晶性のＮ−ＩＰ−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）ベンゾイル］−β−アラニンを吸弓
？戸去し、水で洗浄し、乾燥する。融点〉２５０℃。Ｍ
Ｓ・３５５（２１、Ｍ十Ｈ）　、。

出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）メチルｐ−アミジノベンゾエート塩酸塩を、塩化
メチレンおよび炭酸ナトリウム水溶液中でジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートと反応させてメチルｐ−［Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノノコベンゾエートを得る。

融点１５７℃。

（ｂ）アセトニトリル中でジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トおよびｐ−ジメチルアミノピリジンを使用して、（ａ
）の生成物からメチルｐ−［（Ｅ／Ｚ）　−トリ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンゾエートを得る。

融点７０〜７３Ｃ０ （Ｃ）この化合物を、メタノール性水酸化ナトノウム湾
液でけん化して、ｐ　−［（Ｅ／Ｚ）　−ｔ−リ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミジノ］−安息香酸を得る。融
点１５７°Ｃ０ （ｄ）Ｎ−（ｐ−アミノベンズアミド）−βアラニンを
、ベンジルアル］−ルおよびｐ−トルエンスルホン酸と
反応させてＮ−（ｐ−アミノベンズアミド）−β−アラ
ニンベンジルエステルを得る。融点９６〜９７°Ｃ０ （ｅ）後者の化合物を、ｐ−［（Ｅ／Ｚ）−トリ（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミジノ］安息香酸とカップリン
グさせて、Ｎ−［ｐ−［ｐ−［Ｎ、Ｎ、Ｎ′−１−リス
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］
ベンゾイル］−β−アラニンベンジルエステルを得る。

融点１６４〜１６５°Ｃ０ （ｆ）接触水素添加によって、（ｅ）の生成物からＮ−
［ｐ−［ｐ−［Ｎ、Ｎ、Ｎ′−１−リス（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミジノコベンズアミド］ベンゾイル］−
β−アラニンを得る。

融点〉１６０°Ｃ（分解）。

実施例５２ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［２−［ｐ−［［１
−（ベンジルオキシ）ホルムアミドコホルムイミドイル
コフェニル］アセトアミドコベンゾイル］−β−アラニ
ンベンジルエステルから、４８時間後に、水和物（１：
　１）として、Ｎ　−［ｍ　−［２−（ｐ−アミジノフ
ェニル）アセトアミド］ベンゾイル］−β−アラニンな
得る。融点２７０°Ｃ（分解）。

出発物質（融点１６７℃）は、次のようにして製造する
ことができる。

（ａ）ｐ−シアノフェニル酢酸およびＮ−（ｍ−アミノ
ベンゾイル）−〇−アラニンベンジルニステルトリフル
オロアセテートをカップリングさせてＮ　−［ｍ　−［
２−（ｐ−シアノフェニル）アセトアミド〕ベンゾイル
］−β−アラニンペンシルエステルを得る。融点９８〜
９９°Ｃ０（ｂ）この化合物を、ピリジン中で硫化水素
および］・リエチルアミノで、Ｎ−［ｍ−［２−［ｐ−
（チオカルバモイル）フェニル］アセトアミド］ベンゾ
イル］−β−アラニンベンジルエステルに変換する。融
点１６３°Ｃ（分解）。

ル、次にメタノール中で酢酸アンモニウム、最後に酢酸
エチルおよび飽和炭酸ナトリウム溶液中でベンジルクロ
ロホルメートと反応させる。

実施例５３ 実施例５と同様にして、Ｎ−［ｍ−［３−［１−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］プロ
ピオンアミトコベンゾイル］−β−アラニンベンジルエ
ステルから、Ｎ　−［ｍ−３−（４−ピペリジニル）プ
ロピオンアミド］ベンゾイル］−〇−アラニンをＭｅＯ
Ｈとの溶媒和物（４：３）として得る。融点１６３°Ｃ
（ＭｅＯＨ）。

出発物質［ＭＳ　＋　５７２　（１１、Ｍ＋Ｈ）］は、
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４＝ビペリジ
ンプロビオン酸をＮ−（ｍ−アミノベンゾイル）−β−
アラニンベンジルニステルトリフルオロアセテートとカ
ップリングさせることによって得られる。

（ｃ）後者の化合物を、アセトン中で沃化メチ実施例５
４ 実施例１６と同様にして、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ
）　−５−［ｐ−［Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミジノ］ベンズアミド］ベンゾイル］−β−アラニン
から、４時間で、Ｎ−［５（ｐ−アミジノベンズアミド
）−２−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−β−アラニ
ンを水和物（１：４）として得る。融点２１５−２１７
°Ｃ（凍結乾燥）。

出発物質［融点〉２３５℃（分解）］は、次のようにし
て製造することができる。

（ａ）５−アミノサリチル酸を、第３ブクノルおよび水
中で、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびトリエチル
アミノと反応させて５−（１ｔ−ブトキシホルムアミド
）サリチル酸を得る。

融点〉２７０℃。ＭＳ　：　２５３　（８、Ｍ）。

（ｂ）アセトン中で臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで
、（ａ）の生成物からベンジル２−（ベンジルオキシ）
−５−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ベンゾエート
を得る。融点１１３〜１１５℃。

（Ｃ）この化合物を、メタノール性水酸化ナトリウム溶
液でけん化して、２−（ベンジルオキシ）　−５−（１
−ｔ−ブトキシホルムアミド）安息香酸な得る。融点１
３６〜１３９℃。

（ｄ）後者の化合物なβ−アラニンメチルエステルとカ
ップリングさせてＮ−［２−（ベンジルオキシ）−５−
（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）ベンゾイル］−β−
アラニンメチルエステルを得る。融点１３９〜１４１℃
。

（ｅ）トリフルオロ酢酸中において、（ｄ）の生成物か
らＮ−［５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾイ
ル］−β−アラニンメチルエステルを得る。融点８０〜
８３℃。

（ｆ）後者の化合物をｐ−アミジノベンゾイルクロライ
ド、次にジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させてＮ
−［２−（ベンジルオキシ）　−５−［ｐ　−［Ｎ　−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］
ベンゾイル］−β−アラニンメチルエステルを得る。融
点〉２７０℃（分解）。ＭＳ：５７５（１４、Ｍ＋Ｈ）
　　。

（ｇ）このエステルを、メタノール−ＴＨＦ中において
水酸化ナトリウム溶液てけん化して、出発物質を得る。

実施例５５ ギ酸４−中のＮ−［１−（ベンジルオキシ）＝３−［ｐ
−［Ｎ−Ｄ−ブトキシカルボニル）アミジノ１ベンズア
ミド］ベンゾイル］−〇−アラニン１７３ｍｇを、２０
℃で４時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発し、残渣を
水に懸濁し、アンモニアでｐＨ８〜９に調整する。短時
間撹拌した後、混合物を吸引濾過し、残渣を水で洗浄し
、５０°Ｃて真空乾燥する。水和物（１：　１）として
Ｎ［３−（ｐ−アミジノベンズアミド）−４＝（ベンジ
ルオキシ）ベンゾイル］−β−アラニン１３６ｍｇを得
る。融点〉２５０°Ｃ，ＭＳ＋４６１（４１、Ｍ＋Ｈ）
。

出発物質［融点〉１９０°Ｃ（分解）。ＭＳ５６］、（
２９、Ｍ＋Ｈ）］は、実施例５４に記載した操作と同様
にして、３−アミノ−４−ヒドロキシ安急香酸から、次
の中間体を経て製造することができる。

ａ）３−（１−ｔ−ブトキシホルムアミド）４−ヒドロ
キシ安息香酸。融点〉１８５°Ｃ（分解）、ＭＳ：　１
９７　（４０、Ｍ−Ｃ４−Ｈ８１、ｂ）ベンジル４−（
ベンジルオキシ）−３＝（１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド）ベンゾエト、ＭＳ：４３３（３、Ｍ）、 ｃ）４−（ベンジルオキシ）−３−（１−ｔ−ブトキシ
ホルムアミド）安息香酸。融点２００〜２０１℃、 ｄ）Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）　−３−（１ｔ−ブ
トキシホルムアミド）ベンゾイル］β−アラニンメチル
エステル。ＭＳ＋４２９（５８、Ｍ＋Ｈ）、 ｅ）Ｎ−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ベンゾ
イル］−β−アラニンメチルエステル。融点１２１〜１
２２°Ｃ１および ｆ）Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−［ｐ［Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ベ
ンゾイル−β−アラニンメチルエステル。融点〉２６０
°Ｃ（分解）、ＭＳ５７５　（２９、Ｍ＋Ｈ）。

実施例５６ 実施例５５と同様にして、Ｎ−［３−［ｐ［Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミジノコベンズアミド］−４−
ヒドロキシベンゾイル］−β−アラニンから、Ｎ−［３
−（ｐ〜アミジノベンズアミド）−４−ヒドロキシベン
ゾイル］−β−アラニンを得る。融点２５３〜２５５℃
（分解）。

出発物質は、エタノール−ＤＭＦ　（２：　１）中にお
けるＰｄ／Ｃ上の接触水素添加によって、Ｎ−［４−（
ベンジルオキシ）−３−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミジノコベンズアミド］ベンゾイル］−Ｂ
−アラニンメチルエステルからＮ　　［３−［ｐ−［Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル］アミジノ］ベンズアミド
］４−ヒドロキシベンゾイル］−β−アラニンメチルエ
ステル［融点〉１８０°Ｃ（分解）。ＭＳ４８５　（７
８、Ｍ＋Ｈ）］を得、後者の化合物をメタノール性水酸
化ナトリウム溶液中でけん化することによって得られる
。

実施例５７ 実施例５５と同様にして、Ｎ−［５−［ｐ−（Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］サリ
チロイル］−β−アラニンから、Ｎ−［５−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）サリチロイル］−β−アラニンを得
る。融点〉２６０°Ｃ，ＭＳ：３７１　（８、Ｍ＋Ｈ）
。

出発物質［融点１８９〜１９５°Ｃ（分解）］は、ＤＭ
Ｆ中におけるＰｄ／Ｃ上の接触水素添加によって、Ｎ−
［２−（ベンジルオキシ）−５−［ｐ−［Ｎ−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミジノ］ベンズアミド］ペンゾイ
ル］−β−アラニンメチルエステルからＮ　−［５−［
ｐ　−［Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミジノ］
ベンズアミド］サリチロイル］−β−アラニンメチルエ
ステル（融点１７７〜１７９℃）を得、次に後者の化合
物をメタノール性水酸化ナトリウム溶液中でけん化する
ことによって得られる。

実施例５８ 実施例３１と同様にして、Ｎ−［ｍ−［３［１−［（Ｅ
又はＺ）−Ｎ、Ｎ′−ビス（ｔブトキシカルボニル）ア
ミジノ］−４−ピペリジニル］プロピオンアミトコベン
ゾイル］−〇−アラニンから、Ｎ　−［ｍ−［３−（１
−アミジノ−４−ピペリジニル）プロピオンアミドラベ
ンゾイル］−β−アラニントリフルオロアセテート（２
３）を得る。ＭＳ。３９０（３８、Ｍ＋Ｈ）。

出発物質［融点〉１４０°Ｃ（分解）］は、Ｎ−［ｍ−
［３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミド］ペンゾ
イル］−β−アラニンおよびＮＮ′−ビス（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−８−メチル−イソチオ尿素から得られ
る。

実施例５９ メタノール中の３−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ
−［ｍ−［ｐ　　［１−（メチルチオ）ホルムイミドイ
ル］ベンズアミド］ベンゾイル］Ｌ−アラニンメチルエ
ステル沃化水素酸塩の溶液を、実施例３３、（Ｂ）、（
ｈ）に記載した方法と同様な方法で、酢酸アンモニウム
と反応させる。無色の固体の形態のＮ−［ｍ−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）ベンゾイル］　−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩を得る。収率７１％。融点１１８〜１２０°Ｃ（
エーテル／イソプロピルエーテル）。

ＭＳ　：　４６９　（Ｍ＋１）　　“ 出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）４−シアン安息香酸を、実施例１と同様にして２
−クロロ−４，６−シメトキシー１　３　５−トリアジ
ンおよびＮ−メチルモルホリンで活性化し、次にＤＭＦ
／ＣＨ２Ｃｌ２中において３−アミノ安息香酸と反応さ
ぜる。無色の結晶の形態でｍ−（ｐ−シアノベンズアミ
ド）安息香酸が得られる。収率・７０％。融点２６７℃
（酢酸エチル／アセトニトリル）。

（ｂ）ｍ−（ｐ−シアノベンズアミド）安息香酸な、（
ａ）に記載したと同じ方法で活性化し、室温でＤＭＦ中
においてＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＭｅのｐ−トルエン
スルホネートとカップリングさせる。無色の結晶の形態
の３＝（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ−（ｐシ
アノベンズアミド）ベンゾイル］Ｌ−アラニンメチルエ
ステルが単離される。収率：６５％。融点８３〜８４°
Ｃ（ヘキサン）。

（ｃ）（ｂ）のニトリルを、実施例３３、（Ｂ）、　（
ｆ）に記載した方法と同様な方法でＨ２Ｓで処理し、そ
れによって、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ　
−［ｍ　−［ｐ　−（チオカルバモイル）−ベンズアミ
ド］ベンゾイル］Ｌ−アラニンメチルエステルを黄色の
固体として得る。収率・９３％。融点９７〜９９℃（ヘ
キサン）。

（ｄ）実施例３３、（Ｅ）、　（ｇ）と同様にして（Ｃ
）のチオアミドと沃化メチルとの反応を行う。黄色の結
晶として３−　（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎ−［
ｍ−［ｐ　　［１（メチルチオ）ホルムイミドイルコペ
ンズアミド］ベンゾイル］Ｌ−アラニンメチルエステル
沃化水素酸塩が得られる。収率：９０％。融点１６７〜
１６９°Ｃ（分解、エーテル）。ＭＳ・５００（Ｍ＋１
）” 実施例６０ ＣＨ２０℃２／トリフルオロ酢酸中のＮ−［ｍ−（ｐ−
アミジノベンズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル沃化水
素酸塩の溶液を、室温で３時間放置する。溶剤の除去お
よびエタノール／エーテルからの残渣の再結晶化後、無
色の固体の形態の（Ｓ）　−３−［ｍ　−（ｐ−アミジ
ノベンズアミド）ベンズアミド］　−３−（メトキシカ
ルボニル）プロピオン酸トリフルオロアセテートを得る
。収率、７５％。融点１３２〜１３４°Ｃ（分解）。Ｍ
Ｓ　＋　４１３　（Ｍ＋Ｈ）”実施例６１ メタノール中のＮ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド
）ベンゾイル］　−３−（ｔ−ブトキシ力ルポニル）−
Ｌ−アラニンメチルエステル沃化水素酸塩の溶液を、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理する。室温で３時間後に
、混合物をＩＮ塩酸で中和する。析出した生成物、Ｎ　
−［ｍ　−（ｐ−アミジノベンズアミド）ペンゾイルコ
−３−（１−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンを吸
引情夫し、高真空中で乾燥する。収率ニア５％。融点２
１８〜２２０°Ｃ，ＭＳ・４５５（Ｍ＋Ｈ） 実施例６２ 実施例６０と同様な方法において、Ｎ　−［ｍ（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）ベンゾイル］−３−（１−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−アラニンから、無色の固体として
Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］
Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート（ｌ・２）を
得る。収率：８０％。融点１０７〜１０８°ｃ（Ｅｔ２
０、分解）。ＭＳ：３９９　（Ｍ＋１）” 実施例６３ ＮＨ３／ＣＨ３０Ｈ中における（Ｓ）−３［ｍ−（ｐ−
アミジノベンズアミド）ベンズアミド］　−３−（メト
キシカルボニル）プロピオン酸のアンモノリシスによっ
て、溶剤の除去後、無色の固体として（Ｓ）　−３−［
ｍ　−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンズアミド］　
−３−（アミノカルボニル）プロピオン酸を得る。収率
・５０％。融点２４８〜２４９°Ｃ（ＭｅＯＨ１分解）
。

実施例６４ ピリジニウム塩酸塩の存在下において、実施例３３、　
（Ｂ）、　（ａ）と同様にして、Ｎ−［Ｎ（ｍ−アミノ
ベンゾイル）　−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−アラニル］−３−フェニルＬ−アラニンｔ−ブチルエ
ステルと１−アミジノ−４−ピペリジンカルボン酸との
カップリングを行う。通常の処理後に得られた生成物を
、−度にトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃ，ｅ２で処理し、
それによって溶剤の蒸発およびメタノール／酢酸エチル
からの再結晶化後、黄色の固体の形態のＮ−［Ｎ−ｍ−
（１−アミジノ−４−ビペリジン力ルポキザミド）ベン
ゾイル］Ｌ−〇アスバルヂル］−３−フェニル−Ｌ−ア
ラニン］・リフルオロアセテートを得る。収率・１１％
（両方の工程にわたって）。融点１５０°Ｃ０Ｍ５　：
　５５３　（Ｍ＋Ｈ） 出発物質は、次のようにして製造することができる。

Ｎ　−［Ｎ　−（ｍ−アミノベンゾイル）−３（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−
Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル［ＭＳ・５１２（Ｍ＋
１）”］は、実施例５９、（ａ）＃こ記載した方法で、
３−アミノ安息香酸をＨ−Ａ　ｓ　ｐ　（Ｏｔ　Ｂ　ｕ
　）　−Ｐ　ｈ　ｅＯｔＢｕ　（Ｚ−Ａｓｌ）（ＯｔＢ
ｕ）−ＯＨとＨＰｈｅ−ＯｔＢｕとの縮合とその後の水
素添加分解により得られる）とカップリングさせること
により得られる。

実施例６５ 実施例６０と同様にして、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−２（ｐ−ア
ミジノフェニル）アセトアミド］ベンゾイル］−３−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌアラニル］−３−フェニ
ル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル沃化水素酸塩（１
：　１）のアシドリシスによって、明るい灰褐色の固体
の形態のＮ−［Ｎ　−［ｍ−［２−（ｐ−アミジノフェ
ニル）アセトアミド］ベンゾイル］Ｌ−α−アスパルチ
ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンのトリフルオロアセ
テート塩を得る。収率：５１％。融点１６０℃（酢酸エ
チル／ヘキサン、分解）。

ＭＳ　：　５６０　（Ｍ＋１）“ 出発物質は、次のようにして製造することができる。

（ａ）実施例３３、（Ｂ）、（ａ）と同様にして、Ｎ−
［Ｎ−（ｍ−アミノベンゾイル）−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−ア
ラニンｔ−ブチルエステル（実施例６４）を４−シアノ
フェニル酢酸とカップリングさせて、Ｎ−［３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）　−Ｎ−［ｍ　−［２−（ｐ−シ
アノフェニル）アセトアミド１−ベンゾイル］　−Ｌ−
アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔブチルエス
テルを得る。収率、６４％。融点９０°Ｃ（酢酸エチル
／ヘキサン）。ＭＳ：６５５　（Ｍ＋１） （ｂ）実施例３３、（Ｂ）、（ｆ）によって（ａ）の生
成物を加硫化して、黄色の結晶としてＮ−［３−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−［ｍ　−［２−［ｐ　−（
チオカルバモイル）フェニル］アセトアミド］ベンゾイ
ル］Ｌ−アラニル］−３−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−
ブチルエステルを得る。収率ニア８％。融点９９°Ｃ（
酢酸エチル／ヘキサン、分解）。ＭＳ：６８９（Ｍ＋１
） （ｃ）実施例３３、（Ｂ）、（ｇ）と同様にして、（ｂ
）の生成物をメチル化することによって、Ｎ−［３−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ［ｍ−［２−［ｐ　　［
１（メチルチオ）ホルムイミドイル］フェニル］アセト
アミド］ベンゾイル］Ｌ−アラニル］−３−フェニル−
Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル沃化水素酸塩を得る。

収率、７７％。融点１１５℃（酢酸エチル／ヘキサン、
分解）。ＭＳニア０３　（Ｍ＋１）”（ｄ）実施例３３
、（Ｂ）、（ｈ）と同様にして、（Ｃ）の生成物のアン
モノリシスによって、Ｎ　−［Ｎ−［ｍ　−［２−（ｐ
−アミジノフェニル）アセトアミド］ベンゾイル］　−
３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］−３
−フェニル−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル沃化水素
酸塩を得る。収率、８９％。融点１２５℃（酢酸エチル
／ヘキサン、分解）。ＭＳ：６７２（Ｍ＋１）’ 実施例Ａ 式Ｉの化合物を、以下の組成の錠剤を製造する有効成分
として、それ自体公知の方法で使用することができる。

有効成分 微細結晶性セルロース とうもろこし澱粉 タルク 上１し１ｕ ００ｍｇ ５５ｍｇ ５ｍｇ ５ｍｇ ４２５ｍｇ 実施例Ｂ 式■の化合物を、以下の組成を有するカプセルを製造す
る有効成分として、それ自７体公知の方法で使用するこ
とができる。

上辺ノ１０に乱及 有効成分　　　　　　　　　　１００．０ｍｇとうもろ
こし澱粉　　　　　　　２０．０ｍｇラクトース　　　
　　　　　　　９５．０ｍｇタルク　　　　　　　　　
　　　　　４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　０．５ｍｇ２２０．０ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、 Ｒ＾１は、式 −Ｃ（Ｈ、Ｒ＾ａ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ−Ｒ＾ｂ
   （Ｒ−１）−［（Ｔ）＿１又はｏ］−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｃ
   Ｈ＿２ＮＨ−Ｒ＾ｃ（Ｒ−２）−［（Ｔ）＿１又はｏ］
   −Ｃ＿６Ｈ＿４−［（ＮＨ）＿１又はｏ］−Ｃ（ＮＨ）
   ＮＨ＿２（Ｒ−３） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ−４）又は▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｒ−５） であり、 Ｒ＾ａは、Ｈ、ＮＨ＿２、−ＮＨＣＯＯ −Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、−ＮＨ−Ｚ又は−ＮＨＣ
   ＯＣＨ＿２Ｎ（Ｙ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ−Ｙであり
   、ｎは１〜６であるか、又は、Ｒ＾ａがＨである場合は
   、ｎは０であってもよく、 ＹはＨ、Ｂｏｃ又はＺであり、 Ｒ＾ｂは、Ｈ、アミジノ又は−Ｃ（ＮＨ）−（ＣＨ＿２
   ）＿０＿−３−ＣＨ＿３であり、Ｒ＾ｃは、Ｈ又はアミ
   ジノであり、 Ｔは、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は −Ｃ（Ｈ、Ｒ＾ｄ）−ＣＨ＿２−であり、 Ｒ＾ｄは、Ｒ＾ａと同じ意義を有するか、又は−ＮＨＣ
   Ｏ−フェニル、−ＮＨＣＯ−フェニレン−Ｎ＿３又は−
   ＮＨＳＯ＿２−アリールであり、Ｒ＾ｅは、Ｈ又はアミ
   ジノであり、 Ｒ＾３は、Ｈ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＲ＾ｆ、−ＣＯ
   ＯＲ＾ｇ又はアリールであり、 Ｒ＾ｆは、アミノ基を経て結合したα−アミノカルボン
   酸残基又はそのエステルもしくはアミド残基であり、 Ｒ＾ｇは、Ｈ又は低級アルキルであり、 Ｒ＾２は、Ｈ、ＣＨ＿３、ＯＣＨ＿３、ＮＯ＿２、ハロ
   ゲン、ＮＨ＿２、−ＮＨＣＯ−フェニレン−ＣＯＯＨ、
   −ＮＨＣＯ（ＣＨ＿２）＿１＿−＿４−ＣＯＯＨ、ＯＲ
   ＾ｎ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ＾ｈ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２−ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ＾ｈ又は−ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｒ＾ｈであり、 Ｒ＾ｈは、Ｈ又は低級アルキルである の化合物ならびにその水和物、溶媒和物および生理学的
   に使用し得る塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I Ａ ［式中、Ｒ＾１＾ａは、式Ｒ−１、Ｒ−２又はＲ−３の
   基であり、Ｒ＾２＾ａはＨ、−ＣＨ＿３、−ＯＣＨ＿３
   、−ＮＯ＿２、ハロゲン、−ＮＨ＿２、−ＮＨＣＯ−フ
   ェニレン−ＣＯＯＨ又は−ＮＨＣＯ− （ＣＨ＿２）＿１＿−＿４−ＣＯＯＨであり、Ｒ＾３＾
   ａはＨ、−ＣＯＮＨ＿２又は−ＣＯＲ＾ｉであり、Ｒ＾
   ｉはアミノ基を経て結合したα−アミノカルボン酸残基
   であり、Ｒ−１、Ｒ−２およびＲ−３は請求項１に示し
   た意義を有す］の請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が、請求項１に示した意義を有する式Ｒ−１
   の残基である請求項１記載の式 I の化合物。 ４、Ｒ＾１が、（アミノ又はグアニジノ）−（ＣＨ＿２
   ）＿１＿−＿７であるか、又は、Ｒ−ＣＯ−がアルギニ
   ン、オルニチン、Ｎ＾２−Ｂｏｃ−アルギニン又はＮ＾
   ２−Ｂｏｃ−オルニチンの残基である請求項３記載の化
   合物。 ５、Ｒ＾１が、請求項１に示した意義を有する基Ｒ−２
   である請求項１記載の式 I の化合物。 ６、Ｒ＾１が、α−（アミノ又はグアニジノ）−（ｍ又
   はｐ）−トリル又はα−アミノ− ｐ−トリルメチルである請求項５記載の化合物。 ７、Ｒ＾１が、請求項１に示した意義を有する残基Ｒ−
   ３である請求項１記載の式 I の化合物。 ８、Ｒ＾１−ＣＯ−が３−（ｐ−アミジノフェニル）−
   ＤＬ−アラニル又はｐ−アミジノベンゾイルである請求
   項７記載の化合物。 ９、Ｒ＾１が残基Ｒ−４である請求項１記載の式 I の
   化合物。 １０、Ｒ＾１が残基Ｒ−５である請求項１記載の式 I
   の化合物。 １１、Ｒ＾３が、水素、カルボキシイソブチリデンアミ
   ノカルボニル、２−カルボキシフェニルアミノカルボニ
   ル又は１−カルボキシ−２−（１−ナフチル）エチリデ
   ンアミノカルボニルである請求項１〜１０の何れか１項
   に記載の式 I の化合物。 １２、Ｒ＾２がＨ、−ＣＨ＿３、−ＯＣＨ＿３、−ＮＯ
   ＿２又は−Ｃｌである請求項１〜１１の何れか１項に記
   載の式 I の化合物。 １３、Ｎ−［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）ベンゾイル
   ］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）ベンゾイル］−β
   −アラニンホルメート、 Ｎ−［３−（Ｌ−アルギニルアミノ）−ｐ−アニソイル
   ］−β−アラニンホルメート、 Ｎ−［３−（Ｌ−アルギニルアミノ）−ｐ−トルオイル
   ］−β−アラニンホルメート、 Ｎ−［ｍ−（６−アミノヘキサンアミド）ベンゾイル］
   −β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（β−アラニルアミノ）ベンゾイル］−β−
   アラニン、 Ｎ−［ｍ−（８−アミノオクタンアミド）ベンゾイル］
   −β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルアミド）ベンゾイル］−
   β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（６−グアニジノヘキサンアミド）ベンゾイ
   ル］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（８−グアニジノオクタンアミド）ベンゾイ
   ル］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−［（Ｎ−アミジノ−β−アラニル）アミノ］
   ベンゾイル］−β−アラニン、 Ｎ−［Ｎ−［ｍ−（Ｌ−アルギニルアミノ）ベンゾイル
   ］−Ｌ−α−アスパルチル］Ｌ−バリンアセテート、 Ｎ−［３−（６−アミノヘキサンアミド）−５−ニトロ
   ベンゾイル］−β−アラニンホルメート、 Ｎ−［５−（６−アミノヘキサンアミド）−２−クロロ
   ベンゾイル］−β−アラニン、 Ｎ−［５−（β−アラニルアミノ）−２−ニトロベンゾ
   イル］−β−アラニン、 Ｎ−［３−（６−グアニジノヘキサンアミド）−５−ニ
   トロベンゾイル］−β−アラニン、Ｎ−［５−（６−グ
   アニジノヘキサンアミド）−２−クロロベンゾイル］−
   β−アラニン、［ｍ−（Ｂｏｃ−Ａｒｇ−ＮＨ）ベンゾ
   イル］−Ａｓｐ−Ｖａｌ、 Ｎ−［ｍ−（７−アミノヘプタンアミド）ベンゾイル］
   −β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（５−グアニジノバレルアミド）ベンゾイル
   ］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（７−グアニジノヘプタンアミド）ベンゾイ
   ル］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（４−グアニジノブチルアミド）ベンゾイル
   ］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（４−アミノブチルアミド）ベンゾイル］−
   β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−［　［（Ｓ）−Ｎ＿２−（ｔ−ブトキシカル
   ボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ］−ベンゾイル］−
   β−アラニンアセテート、 Ｎ−［ｍ−（Ｌ−オルニチルアミノ）ベンゾイル］−β
   −アラニンホルメート、 Ｎ−［５−（β−アラニルアミノ）アントラニロイル］
   −β−アラニントリフルオロアセテート、 Ｎ−［ｍ−［（Ｎ−アミジノグリシル）アミノ］ベンゾ
   イル］−β−アラニンホルメート、Ｎ−［ｍ−（Ｌ−リ
   ジルアミノ）ベンゾイル］−β−アラニンホルメート、 ＤＬ−Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルアミド）ベンゾイ
   ル］−３−フェニル−β−アラニンホルメート、 Ｎ−［３−（５−アミノバレルアミド）−４−クロロベ
   ンゾイル］−β−アラニンホルメート、 Ｎ−［３−（５−アミノバレルアミド）−ｐ−トルオイ
   ル］−β−アラニン、 ＤＬ−Ｎ−［ｍ−（５−アミノバレルアミド）ベンゾイ
   ル］−３−（５−インダニル）−β−アラニントリフル
   オロアセテート、 ＤＬ−Ｎ−［ｍ−（５−グアニジノバレルアミド）ベン
   ゾイル］−３−（５−インダニル）−β−アラニンホル
   メート、 Ｎ−［５−（５−アミノバレルアミド）−２−（ベンジ
   ルオキシ）ベンゾイル］−β−アラニン、 Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−（５−グアニジノ
   バレルアミド）ベンゾイル］−β−アラニンおよび Ｎ−［５−（５−グアニジノバレルアミド）サリチロイ
   ル］−β−アラニン から選択された請求項３記載の化合物。 １４、Ｎ−［ｍ−（α−アミノ−ｐ−トルアミド）ベン
   ゾイル］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（α−グアニジノ−ｐ−トルアミド）ベンゾ
   イル］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（α−アミノ−ｍ−トルアミド）ベンゾイル
   ］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（α−グアニジノ−ｍ−トルアミド）ベンゾ
   イル］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−［２−（α−アミノ−ｐ−ドリル）アセトア
   ミド］ベンゾイル−β−アラニン、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−［
   ２−（ｐ−アミジノフェニル）アセトアミド］ベンゾイ
   ル］−Ｌ−α−アスパルチル］−３−フェニル−Ｌ−ア
   ラニントリフルオロアセテートおよび Ｎ−［［　ｍ−（α−アミノ−ｐ−トルアミド）フェニ
   ル］アセチル］−β−アラニン から選択された請求項５記載の化合物。 １５、Ｎ−［ｍ−［［３−（ｐ−アミジノフェニル）−
   ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］−β−アラニン
   アセテート、 Ｎ−［Ｎ−［ｍ−［［３−（ｐ−アミジノフェニル）−
   ＤＬ−アラニル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−α−アス
   パルチル］−３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニントリ
   フルオロアセテート、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−［ｐ−アミジノ
   ベンズアミド）ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパルチル］
   −３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニントリフルオロア
   セテート、 Ｎ−［ｍ−［ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］
   −β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−［ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］
   −３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンメチ
   ルエステル沃化水素酸塩、 （Ｓ）−３−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベン
   ズアミド］−３−（メトキシ−カルボニル）プロピオン
   酸トリフルオロアセテート、Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノ
   ベンズアミド）ベンゾイル］−３−（ｔ−ブトキシカル
   ボニル）−Ｌ−アラニン、 Ｎ−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］
   −Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート、 （Ｓ）−３−［ｍ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベン
   ズアミド］−３−（アミノ−カルボニル）プロピオン酸
   、 Ｎ−［ｍ−（ｍ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］
   −β−アラニン、 Ｎ−［α−（ｐ−アミジノベンズアミド）−ｍ−トルオ
   イル］−β−アラニン、 Ｎ−［α−（ｐ−アミジノベンズアミド）−ｐ−トルオ
   イル］−β−アラニン、 Ｎ−［ｍ−［２−（ｐ−アミジノフェニル）アセトアミ
   ド］ベンゾイル］−β−アラニン、Ｎ−［５−（ｐ−ア
   ミジノベンズアミド）−２−（ベンジルオキシ）ベンゾ
   イル］−β−アラニン、 Ｎ−［３−（ｐ−アミジノベンズアミド）−４−（ベン
   ジルオキシ）ベンゾイル］−β−アラニン、 Ｎ−［３−（ｐ−アミジノベンズアミド）−４−ヒドロ
   キシベンゾイル］−β−アラニン、Ｎ−［５−（ｐ−ア
   ミジノベンズアミド）サリチロイル］−β−アラニンお
   よび Ｎ−［ｐ−（ｐ−アミジノベンズアミド）ベンゾイル］
   −β−アラニン から選択された請求項７記載の化合物。 １６、Ｎ−［ｍ−［トランス−４−（アミノメチル）シ
   クロヘキサンカルボキサミド］ベンゾイル］−β−アラ
   ニンである請求項９記載の化合物。 １７、Ｎ−［Ｎ−［ｍ−（１−アミジノ−４−ピペリジ
   ンカルボキサミド）ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパルチ
   ル］−３−フェニル−Ｌ−アラニントリフルオロアセテ
   ート、 Ｎ−［ｍ−［３−（４−ピペリジニル）プロピオンアミ
   ド］ベンゾイル］−β−アラニンおよび Ｎ−［ｍ−［３−（１−アミジノ−４−ピペリジニル）
   プロピオンアミド］ベンゾイル］−β−アラニントリフ
   ルオロアセテート から選択された請求項１０記載の化合物。 １８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II ［式中、Ｒ＾１＾１は請求項１に定義した基Ｒ−１、Ｒ
   −２、Ｒ−３、Ｒ−４又はＲ−５の基［場合によっては
   存在するアミノ、アミジノ又はグアニジノ基は保護され
   た形態で存在していてもよい］を示し、Ｒ＾４は、水素
   又は容易に開裂できるエステル基であり、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３は、請求項１に示した意義を有し、分子は少なく
   とも１個の容易に開裂できるエステル基又は保護された
   アミノ、アミジノ又はグアニジノ基を含有する］ で示される化合物。 １９、薬剤として使用するための請求項１記載の式 I
   の化合物。 ２０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II ［式中、Ｒ＾１＾１は請求項１に定義した式Ｒ−１、Ｒ
   −２、Ｒ−３、Ｒ−４又はＲ−５の基（場合によっては
   存在するアミノ、アミジノ又はグアニジノ基は、保護さ
   れた形態で存在していてもよい）を示し、Ｒ＾４は水素
   又は容易に開裂できるエステル基であり、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３は先に示した意義を有し、分子は少なくとも１個
   の容易に開裂できるエステル基又は保護されたアミノ、
   アミジノ又はグアニジノ基を含有する］ の化合物から、エステル基および／又はアミノ、アミジ
   ノ又はグアニジノ保護基を開裂し、必要ならば残基Ｒ＾
   １中に存在する反応性基を官能的に変性し、必要ならば
   式 I の化合物を生理学的に使用し得る塩に変換するか
   、又は式 I の化合物の塩を遊離酸又は塩基に変換する
   ことを特徴とする請求項１記載の式 I の化合物の製法
   。 担体物質を含有する薬学的製剤。 ２２、血栓症、発作、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症およ
   び癌の治療又は予防用の薬剤を製造するための請求項１
   記載の式 I の化合物の使用。 ２３、請求項２０記載の方法により製造された、又はそ
   の明らかな化学的均等方法により製造された請求項１〜
   １７記載の化合物。