HU206192B - Process for producing benzoic acid and phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing benzoic acid and phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU206192B
HU206192B HU896350A HU635089A HU206192B HU 206192 B HU206192 B HU 206192B HU 896350 A HU896350 A HU 896350A HU 635089 A HU635089 A HU 635089A HU 206192 B HU206192 B HU 206192B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alanine
benzoyl
amino
formula
amidino
Prior art date
Application number
HU896350A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53068A (en
HU896350D0 (en
Inventor
Leo Alig
Albrecht Edenhofer
Marcel Mueller
Arnold Trzeciak
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU896350D0 publication Critical patent/HU896350D0/hu
Publication of HUT53068A publication Critical patent/HUT53068A/hu
Publication of HU206192B publication Critical patent/HU206192B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 206 192 Β vagy halogénatom vagy olyan -QRh általános képletű csoport, ahol Rh jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, fenil-, naftil- vagy indenilcsoporí; -CONH2 csoport;
-COORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom;
-CORf csoport, ahol Rf jelentése az N-atomján keresztül kapcsolódó α-aminosavból származó csoport, ahol ez az aminosav az alábbiak valamelyike: 3-naftil-alanin, 3-fenil-aIanin, valin új vegyületet állítanak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek, szolvátjaik és sóik gátolják a fibrinogén, fibronektin és Willebrandfaktor kötődését a vérlemezkék fibrinogén-receptoraihoz (glikoprotein Ilb/IIIa), valamint ezek és más kapcsolódó fehérjék (pl. vitronektin, kollagén és laminin) kötődését a különböző sejttípusok felületén levő megfelelő receptorokhoz. Ezek a vegyületek ezáltal befolyásolják a sejt-sejt és sejt:mátrix kölcsönhatásokat, így különösen a vérlemezkerögök keletkezését gátolják és ezért pl. trombózis, agyvérzés, szívinfarktus, gyulladás és arterioszklerózis kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók, továbbá a tumorsejtekre hatnak, azok metasztázisának gátlása révén.
Találmányunk új benzoesav- és fenil-ecetsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új benzoesav- és fenil-ecetsav-származékok, (mely képletben
R1 jelentése
-C(H,Ra)-(CH2)n-NH-Rh általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport, Ra jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy
-NH-COO-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, n értéke 1-6 egész szám, de Ra = H atom esetén n
- 0 is lehet;
(XI) képletű csoport;
(XII) képletű csoport, ahol CH2 csoport indexe 0, 1 vagy 2,
Re jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport; -Ph-CH2-NH-Rc általános képletű csoport, ahol
Rc jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport; amidino-fenil-csoport; amidino-bezil-csoport;
-CH2-Ph-CH2-NH2 képletű csoport; -(NH2)CH-CH2-fenil-amidino csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, nitro- vagy aminocsoport vagy halogénatom vagy olyan -ORh általános képletű csoport, ahol Rh jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, fenil-, naftil- vagy indenilesöpört; -CONH2 csoport;
-COOR8 általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom;
-CORf csoport, ahol
Rf jelentése az N-atomján keresztül kapcsolódó α-aminosavból származó csoport, ahol ez az aminosav az alábbiak valamelyike: 3-naftil-alanin, 3-fenil-alanin, valin) továbbá hidrátjaik vagy szolvátjaik és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.
A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületekhez legközelebb az US 4578079 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, bizo20 nyos gyógyászati hatással rendelkező Arg-Gly-AspSer képletű, illetve ezzel analóg szerkezetű vegyületek állnak. Ezekhez képest egy új vegvületcsoportot képvisel szerkezetében és hatásában a találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek köre.
A leírásban használt rövidítések jelentése a következő: Me = metil; Bzl = benzil; tBu = tercier butil; Boc = tercier butoxikarbonil; Z benziloxikarbonil; Arg = L-arginil; Om ·= L-omitil; Val «= L-valil; Phe = L-fenilalaníl; Leu = L-leucil; Ileu = L-izoleucil; Ser -= L-sze30 ril; Thr = L-treonil; Gly = glicil; Alá = L-alaní 1; Asp L-a-aszpartil.
Az „arilcsoport” kifejezés mono- vagy biciklikus csoportokat jelöl (pl. fenil-, tolil vagy a- vagy β-naftilcsoport).
Az aminocsoporton keresztül kapcsolódó a-aminokarbonsavak példáiként az alábbiakat soroljuk fel: Val, Phe, Leu, Ileu, Ser, Thr, N-izopropil-Gly, β-ciklohexil-Ala, β-( 1 -naftil)-Ala és cikloleucin.
Az (I) általános képletű vegyületek szolvatálva
- előnyösen hidratálva - lehetnek. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt játszódhat le vagy a kezdetben vízmentes (I) általános képletű vegyületek higroszkopikus tulajdonságai miatt fokozatosan következhet be.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói gyógyászatilag alkalmas ásványi savakkal (pl. sósavval, kénsavval vagy foszforsavval) vagy szerves savakkal (pl. metánszulfonsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval, fumársavval, boros50 tyánkősavval vagy szalicilsavval stb.) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gyógyászatilag alkalmas bázisokkal is sót képeznek. Ezek közül az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammóniumés alkil-ammónium-sókat említjük meg, pl. nátrium, kálium-, kalcium- vagy trimetil-ammónium-sók. Az amino-, amidino- vagy guanidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek iker-ion formájában is jelen lehetnek.
Az egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartal60 mazó (I) általános képletű vegyületek enantiomerek
HU 206 192 Β ' (pl. diasztereomerek) vagy ezek keverékei (pl. racemátok) alakjában lehetnek jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (IA) általános képletű származékok (mely képletben
Rla jelentése
-C(H,Ra)-(CH2)n-NH-Rb általános képletű csoport, ahol
Rb jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport, Ra jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy
-NH-COO-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport; n értéke 1-6 egész szám, de Ra = H atom esetén n = 0 is lehet;
-Ph-CH2-NH-Rc általános képletű csoport, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport;
amidino-fenil-csoport; amidino-benzil-csoport; -(NH2)CH-CH2-fenil-amidino csoport;
R28 jelentése hidrogénatom, metil-, nitro-, aminocsoport vagy halogénatom, metoxiesoport;
R3a jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy -COR* csoport, ahol
R1 jelentése a nitrogénen keresztül kapcsolódó aaminosavból származó csoport).
Az (I) és (IA) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R1 jelentése (amino- vagy guanidino)-(CH2)i_7-csoport, a(amino vagy guanidino)-(m- vagy p)-tolil-csoport vagy α-amino-p-tolil-metil-csoport, vagy amelyekben R*-CO- az arginin, omitin, N2-Boc-arginin vagy N2Boc-omitin savmaradékát jelenti vagy 3-(p-amidinofenil)-DL-alanil- vagy p-amidino-benzoil-csoportot képvisel.
Előnyösek továbbá azok az (I) és (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, karboxi-izobutilidén-amino-karbonil- vagy 1kaiboxi-2-( 1 -naftil)-etilidén-amino-karbonil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi- vagy nitrocsoport vagy klóratom.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyűleteket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben RH jelentése valamely olyan R*-nek megfelelő csoport, amelyben egy adott esetben jelen levő amino-, amidino- vagy guanidinocsoport védett lehet; R4 jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észtercsoport és R2 és R3 jelentése a fent megadott; azzal a feltétellel, hogy a molekula legalább egy könnyen lehasítható észtercsoportot vagy védett amino-, amidino- vagy guanidinocsoportot tartalmaz) az észtercsoportot vagy -csoportokat és/vagy az amino-, amidino- és/vagy guanidino-védőcsoportot vagy -védőcsoportokat lehasítjuk; kívánt esetben
i) az R* jelentésében Rb helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket átalakítjuk Rb helyén amidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké;
ii) az R1 jelentésében Ra helyén -NHCOO-C^-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakítjuk Ra helyén NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké;
iii) az Ra helyén -NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket átalakítjuk az Ra helyén -NH-COO-CM-alkil-csoportot tartalmazó vegyületekké;
és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját a szabad savvá vagy bázissá alakítunk.
A védett amino-, amidino- és guanidinocsoportot pl. -NH-Z, -NH-Boc vagy azidocsoport;
-C(NH)NH-Z csoport; illetve -NHC(NH)NH-NO2 vagy -NHC(N-Boc)-NH-Boc csoport lehet. Az R4 helyén levő könnyen lehasítható észtercsoportok közül pl. a metil-, tercier butil- és benzilcsoportot említjük meg. Az R° helyén levő könnyen lehasítható ész20 tercsoport' pl. benziloxikarbonil-izobutilidén-aminocsoport lehet.
Az észtercsoportok és NH2-védőcsoportok lehasítását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. egy észtercsoportot valamely bázissal (pl. alkálifém-hidroxiddal, mint pl. nátrium-hidroxiddal) elszappanosíthatunk. A benzil-észtert nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében, oldószerben (pl. metanolban, etanolban, hangyasavban vagy ecetsavban) kb. 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végrehajtott hidrogénezéssel hasíthatjuk le. Ennek során az R csoportban jelen levő amino- vagy amidino-védőcsoportok (mint pl. Z), illetve guanidino-védőcsoportok (pl. nitrocsoport) is egyidejűleg lehasad35 nak.
Az R11 csoportban levő védett aminocsoportot (pl. -NH-Boc) pl. valamely savval (pl. hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval), kb. 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - végzett kezelés40 sel hasíthatjuk le. Ennek során az R3 észtercsoportok (pl. tercier butilcsoport), illetve amidino-védőcsoportok is egyidejűleg lehasadnak.
Az R* csoportban levő reakcióképes csoportok funkcionális átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. az R1 csoportban levő -NH-Rb vagy -NH-RC képletű primer aminocsoportot valamely guanidinocsoporttá alakíthatjuk pl. 2-[(amino-iminometil)-tio]-etánszulfonsavval bázis (pl. nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében, 40 °C-ig ter50 jedő hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten történő kezeléssel.
Az R1 csoportban levő Ra primer aminocsoportot -NH-Boc csoporttá alakíthatjuk, pl. di-tercier butil-dikarbonáttal oldószerben (pl. dioxánban), piridin-hid55 robromid és nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - történő kezeléssel.
A fenti átalakítás ellenkező irányban is elvégezhető és az R* csoportban levő védett Ra aminocsoportot (pl.
-NH-Boc) lehasíthatjuk. A reakciót pl. hangyasavval,
HU 206 192 Β a védőcsoportok eltávolításával korábban ismertetett módon hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű savat valamely (IV) általános képletű aminnal vagy valamely (V) általános képletű savat valamely (VI) általános képletű aminnal amidkötés kialakítása közben kapcsolunk (mely képletekben R3 és R4 jelentése a fent megadott; és R12 és R21 jelentése valamely olyan R1, illetve R2 csoport, amelyben egy adott esetben jelen levő amino-, amidino- vagy guanidinocsoport védett).
A kapott reakciótermékből a jelen levő észtercsoportok és amino-, amidino- vagy guanidino-védőcsoportok adott esetben szelektíven lehasíthatók. A (III) és (V) általános képletű karbonsavak és a (IV), illetve (VI) általános képletű aminok kapcsolási reakcióit a peptidkémia önmagukban ismert módszereivel hajthatjuk végre.
Egy (III) általános képletű savat pl. klór-hangyasav-izobutil-észterrel és trietil-aminnal, tetrahidrofuránban, kb. -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten aktiválhatunk és egy (IV) általános képletű amin trifluor-acetátjával a fenti hőmérsékleten reagáltathaíunk.
Egy (V) általános képletű savat pl. tetrahidrofuránban 2-klór-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazinnal és N-metilmorfolinnal aktiválhatunk és egy (VI) általános képletű amin p-toluolszulfonátjával reagáltathaíunk. Az (V) általános képletű karbonsavat továbbá dimetilformamidban klór-hangyasav-izobutil-észterrel és Nmetil-morfolinnal is aktiválhatjuk és kb. -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy (VI) általános képletű amin trifluor-acetátjával reagáltathatjuk.
A (II) általános képletű észterben levő észtercsoportot (pl. metoxikarbonilcsoportot) szelektíven lehasíthatjuk (pl. metanolos nátrium-hidroxiddal történő elszappanosítással). A (II) általános képletű észterekben levő amino-védőcsoport (pl. Boc) ekkor a molekulában megmarad.
Az R1 csoportok [(XI) és (XII) csoportok kivételével] előtermékeiként jelen levő védett amidinocsoportokat a megfelelő nitrilekből alakíthatjuk ki oly módon, hogy a nitrileket kénhidrogénnel és trietil-aminnal piridinben tioamiddá alakítjuk, metil-jodiddal metilezzük, majd metanolban ammónium-acetáttal reagáltatjuk. A védőcsoportot az amidin klór-hangyasav-benzil-észterrel és trietil-aminnal tetrahidrofuránban történő kezelésével vihetjük be. A védett guanidinocsoportot egy amínocsoportból N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-Smetil-izotiokarbamiddal, tercier butanolban és vízben, trietil-amin jelenlétében történő reagáltatással alakíthatjuk ki.
A (IV) általános képletű aminokat egy (VII) általános képletű karbonsavból kiindulva (ahol R9 jelentése védett aminocsoport pl. -NH-Boc) egy (VI) általános képletű aminnal történő reagáltatással, önmagában ismert módon állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű savakat egy (III) általános képletű savból kiindulva valamely (VIII) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással állíthatjuk elő.
A fenti reakciókat a (III) és (IV), illetve (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon végezhetjük el.
A (IV) általános képletű aminokat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű savat valamely (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű vegyületben levő -COOCH3 metoxikarbonilcsoportot elszappanosítjuk és a kapott savat valamely HR8 általános képletű aminnal reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek egyes képviselői előállításának továbbá részleteit számos példában ismertetjük.
A (III), (VI), (VIII), (VIII-1), (IX) és (XII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek [lásd pl. J. Med. Chem. 13, 352 (1970); Nippon Kagaku Zasshi 78, 1768 (1957) és 3700166 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat]. A fenti vegyületek előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik.
Az (I) általános képletű vegyületek, szolvátjaik és sóik gátolják a fibrinogén, fibronektin és Willebrandfaktor kötődését a vérlemezkék fibrinogén-receptoraihoz (glikoprotein Ilb/IIIa), valamint ezek és más kapcsolódó fehérjék (pl. vitronektin, kollagén és laminin) kötődését a különböző sejttípusok felületén levő megfelelő receptorokhoz. Ezek a vegyületek ezáltal befolyásolják a sejt-sejt és sejt-mátrix kölcsönhatásokat. Az (I) általános képletű vegyületek különösen a vérlemezkerögök keletkezését gátolják és ezért különböző betegségek (pl. trombózis, agyvérzés, szívinfarktus, gyulladás és arterioszklerózis) kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá a tumorsejtekre hatnak, azok metasztázisának gátlása révén. Az (I) általános képletű vegyületek tehát tumorellenes szerként is használhatók.
A fibrinogén-receptorhoz való fibrinogénkötődés (glikoprotein Ilb/IIIa) gátlását az alábbi teszttel igazoljuk:
A Ilb/IIIa glikoproteint humán vérlemezkék Triton X-100 extraktumaiból nyerjük és lektin-affinitás kromatográfiával [Analytical Biochemistry /57, 169— 177 (1985)] és Arg-Gly-Asp-Ser affinitás-oszlopon végzett kromatografálással [Science 231, 1559-62 (1986)] tisztítjuk. Az ily módon kapott receptor-fehérjét mikrotiter-lemezeken megkötjük. A fibrinogén specifikus kötődését az immobilizált receptorokon Elisa-rendszer („enzyme-linked immunosorbent assay”) segítségével meghatározzuk. Az alábbi táblázatban megadott IC50 értékek a teszt-vegyület azon koncentrációját jelentik, amely a fibrinogén immobilizált receptorokhoz való kötődése 50%-os gátlásához szükséges.
HU 206 192 Β
Példa sorszáma 5 8 9 10 13 . 14 15 17
IC50(pM) 0,27 0,16 0,24 0,26 0,22 0,3 0,08 0,38
Példa sorszáma 21 22 24 28 32 34 35 36
IC50(pM) 0,46 0,25 0,38 0,14 0,12 0,046 0,0001 0,27
Példa sorszáma 41 46 47 51 52 53
IC50(pM) 0,28 0,15 0,18 0,017 0,14 0,07
Példa sorszáma 54 55 56 60 64 65
IC50(gM) 0,01 0,025 0,005 0,05 0,22 0,084
Az (I) általános képletű vegyületek atoxikusak. így pl. a 10. példa szerinti vegyűlet LD50 értéke egéren intraperitoneálisan 1000 mg/kg feletti érték’és orálisan 2000 mg/kg értéknél nagyobb.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű m-amino-benzoátot vagy szolvátját vagy sóját és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyagot galenikus formára hozunk. A hatóanyagot enterális, pl. orális (pl. tabletták, drazsék, kemény- vagy lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektális (pl. kúpok), spray vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolására alkalmas formában készíthetjük ki.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák előállítása oly módon történik, hogy a hatóanyagot inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatinkapszulák excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak; a lágyzselatinkapszulák készítésénél azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - nem mindig van szükség excipiensre. Az oldatok és szirupok előállításánál excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot vagy glükózt alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint és növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat és félig folyékony vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti betegségek kezelésére, illetve megelőzésére tág határokon belül alkalmazhatjuk és a dózist mindenkor az adott eset összes körülményeitől és az egyéni adottságoktól függően állapítjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa felnőtteknek orális adagolás mellett általában kb. 0,1-20 mg/kg, előnyösen kb. 0,54 mg/kg. Esetenként azonban a fenti tartománynál nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
900 mg N-[m-[[N2-[(benziloxi)karbonil]-N5-(Nnitro-amidino)-L-omitil]-amino]-benzoil]^-alaninbenzil-észtert 300 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében 20 ml hangyasavban 18 órán át hidrogén-atmoszférában keverünk. A reakcióelegyet szikjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, vákuumban ismét bepároljuk, majd szárítjuk. 545 mg N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]-P-alaninformiátot kapunk (2:3), [α]θ = +39° (c = 0,5%, víz).
A kiindulási anyagként felhasznált észtert oly módon állítjuk elő, hogy m-(l-tercier butoxi-formamido)benzoesavat tetrahidrofuránban 2-klór-4,6-dimetoxi1,3,5-triazinnal és N-metil-morfolinnal aktiválunk (2 óra, 0 °C) és β-alanin-benzil-észter-p-toluolszulfonáttal és N-metil-morfolinnal reagáltatunk; a kapott N-[m-( 1-tercier butoxi-formamido)-benzoil]^-alaninbenzil-észtert (op.; 130-131 °C) trifluor-ecetsavval hasítjuk; ily módon N-(m-amino-benzoil)^-alanin-benzil-észter-trifluoracetátot kapunk. Na-Z-NM-nitro-Larginint tetrahidrofuránban klór-hangyasav-izobutilészterrel és trietil-aminnal aktiválunk (4 perc, -10 °C) és N-(amino-benzoil)^-alanin-benzil-észter-trifluoracetáttal és trietil-aminnal kapcsolva nyerjük a kívánt benzil-észtert, op.: 157-160 °C.
2. példa
N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]^-alanin-formiátot vízben Amberlite IR-120 (H+) gyantát (erősen savas, SC^H-csoportokat tartalmazó kationcserélő gyanta) adszorbeálunk és ionmentes vízzel semlegesre mosunk. Vizes ammónium-hidroxiddal (2%) szabad
HU 206 192 Β
N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]-P-alanint eluálunk, op.: 93-95 °C.
3. példa
390 mg N-[3-[[N2-(benziloxikarbonil)-N5-(Nnitro-amidino)-L-omitil]-amino]-p-anizoil]-P-alanin-benzil-észtert 8 ml hangyasavban 160 mg 5%-os palládium-szén jelenlétében 5 órán át hidrogén-atmoszférában keverünk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 99:1 arányú metanolhangyasav eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 195 mg N-[3-(L-arginil-amino)-p-anizoil]-P-alaninformiáíot (1:2) kapunk, [α]§ - +46,6° (c = 0,5%, víz).
A kiindulási észtert a következőképpen állítjuk elő: Na-Z-Na-nitro-L-araginint tetrahidrofuránban 2-klór4,6-dimetoxi-l,3,5-triazinnal és N-metil-morfolinnal aktiválunk és 3-amino-4-metoxi-benzoesavval és Nmetil-morfolinnal reagáltatunk. A kapott 3-[[N2-(benziloxikarbonil)-N5-(N-nitro-amidino)-L-omitil]-amino]-p-ánizssavat (op.: 208-209 °C) analóg módon βalanin-észter-p-toluolszulfonáttal a kívánt észtemé kapcsoljuk. Op.: 151-153 °C.
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 415 mg N-[3-[[N2-(benziIoxikarbonil)-N5-(N-nitroamidino)-L-omitil]-amino]-p-toluoil)-p-alanin-benzilészterből kiindulva 264 mg N-[3-(L-arginil-amino)-ptoluoil]-P-alanin-formiátot (2:3) állítunk elő, [«]$- +18,8° (c- 0,5%).
A kiindulási anyagként felhasznált észtert (op.: 154-156 °C) a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon Na-Z-Nw-nitro-L-argininből és 3-amino4-metil-benzoesavból, az m-[[N2-(benziloxikarbonil)-N5-(-nitro-amidino)-L-omitil]-amino]-p-toluolsavon (op.: 235 °C, bomlás) keresztül állítjuk elő.
5. példa
545 mg N-[m-[6-[l-(benziloxi)-formamido]-hexánamido]-benzoil]-P-alanin-benzil-észtert 10 ml ecetsavban 136 mg palládium-szén jelenlétében hidrogén-atmoszférában 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és ismét bepároljuk. 330 mg N-[m(6-amino-hexánamido)-benzoil]-p-alanint kapunk, op.: 221 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert (op.: 121— 122 °C) a korábbi példákban ismertetett eljárással analóg módon 6-[l-(benziloxi)-formamido]-hexánsavból és N-(m-amino-benzoil)-p-alanin-benzil-észter-trifluor-acetátból állítjuk elő.
6. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-[m-[[N-(benziloxikarbonil)-P-alanil]-amino]-benzoil]-P-alanin-benzil-észterből (op.: 155-156 °C) kiindulva N-[m-(P-alanil-amino)-benzoil]-P-alanint állítunk elő, op.: 238 °C.
7. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-[8-[l-(benziloxi)-formamido]-oktánamido]-benzoil]-p-alanin-benzil-észterből kiindulva N-[m-(8-amino-oktánamido)-benzoil]-p-alanint állítunk elő, op.: 231-233 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert (op.: 123124 °C) oly módon állítjuk elő, hogy 8-[ 1 -(benziloxi)formamido]-oktánsavat 3-amino-benzoesavvaI kapcsolunk, majd a kapott m-[8-[l-(benziloxi)-formamido]oktánamidoj-benzoesavat (op.: 167-168 °C) β-alaninbenzil-észter-p-toluolszulfonáttal reagáltatjuk.
8. példa
A korábbi példákban ismertetett eljárással analóg módon m-[a-[ 1 -(benziloxi)-formamido]-p-toluamido]benzoesavból (op.: 250 °C) kiindulva, N-[m-[a-[l(benziloxi)-formamido)-p-toluamido]~benzoil]^-alanin-benzil-észteren (op.: 155-156 °C) keresztül N-[m(cc-amino-p-toluamido)-benzoil]^-alanint állítunk elő, op.: 232 °C.
9. példa
A korábbi példákban ismertetett eljárással analóg módon m-[5-[l-(benziloxi)-formamido]-valeramido)benzoesavból (op.: 217-221 °C) kiindulva, az N-[m[5-[l-(benziloxi)-formamido]-valeramido]-benzoil]^alanin-benzil-észteren (op.: 122-126 °C) keresztül N[m-(5-amino-valeramido)-benzoil]^-alanint állítunk elő, op.: 192-194 °C.
10. példa
439 mg M-[m-(6-amino-hexánamido)-benzoil]^alanin (5. példa) és 378 mg 2-[(amino-imino-metil)tio]-etánszulfonsav 1,4 ml telített nátrium-karbonát-oldattal képezett oldatát 22 órán át 20 °C-on keverjük. A kiváló M-[m-(6-guanidino-hexánamido)-benzoil]-palanint szűrjük, vízzel mossuk és kristályosítással tisztítjuk. Op.: 248 °C.
11. példa
A fenti eljárással analóg módon N-[m-(8-amino-oktánamido)-benzoil]-3-alaninból (7. példa) kiindulva N[m-(8-guanidino-oktánamido)-benzoil]^-alanint állítunk elő, op.: 221-226 °C.
72. példa
A fenti eljárással analóg módon N-[m-(p-alanil-amino)-benzoil]*P-alaninból (6. példa) N-[m-[(N-amidinoβ-3ΐ3ηί1)-3Γηίηο]Το,ηζοί1]-β-ηΐ3ηίηΐ állítunk elő, op.: 241 °C.
13. példa
A fenti eljárással analóg módon N-[m-(a-amino-ptoluamido)-benzoil]^-alaninból (8. példa) N-[m-(aguanidino-p-toluamido)-benzoil]^-alanint állítunk elő, op.: 221 °C.
14. példa
750 mg [m-[Z-Arg(NO2)-NH]-benzoil]-Asp(OBzl)6
HU 206 192 Β
Val-OBzl-t 50 ml 90%-os ecetsavban oldunk és 10%os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénezés 2 óra múlva véget ér. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. 490 mg N-[N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]-L-a-aszpartil]-L-valin-acetátot (1:1) kapunk.
MS: 508 (M+H)+.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 7,07 g Z-Arg(NO2)-OH 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát -5 °C-on keverés közben 2,2 ml N-metil-morfolinnal, 2,61 ml klór-hangyasavizobutil-észterrel, majd 2,74 g 3-amino-benzoesav és 2,2 ml N-metil-morfolin 40 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át-5 °C-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük; végül etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát (10%-os kálium-szulfát-oldat) között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A fehér kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,0 g m-[[N2-(benziloxikarbonil)-N5-(N1-nitro-amidino)-L-omitil]-amino]-benzoesavat kapunk, op.: 232 °C, [a] ^ = +5,9° (c = 1, dimetilformamid).
b) 1,42 g, az a) bekezdés szerint előállított sav 15 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát -5 °C-on egymás után 0,33 ml N-metil-morfolinnal és 0,39 ml klór-hangyasav-izobutil-észtenel, majd -10 °C-on 1,58 g HAsp(OBzl)-Val-OBzl.CF3COOH és 0,33 ml N-metilmorfolin 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át -5 °C-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, végül etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és 10%-os kálium-szulfát-oldat elegyével, vízzel, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 1,6 g [m-[Z-Arg(NO2)NH]-benzoil]-Asp(OBzl)-Val-OBzI-t kapunk, op.: 80 °C, [a]p«=-15,3° (c - 1, dimetil-formamid).
15. példa
142 mg N-[N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]-L-aaszpartil]-L-valin-acetát (14. példa), 1 ml dioxán és 1 ml víz oldatát egymás után 40 mg piridínium-hidrobromiddal, 105 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal és 76 mg di-tercier butil-dikarbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jégecettel pH 4 értékre savanyítjuk és 0,2 n ecetsavban Sephadex G-25S-on (poliszacharidgyanta) szárítjuk. A fő-frakciót liofilizáljuk és Lichrosorb RP18 oszlopon (kémiailag módosított kovasav) végzett HPLC segítségével, 0,05 mólos ammónium-acetáttal és etanollal tisztítjuk. A fő-frakciót vízből liofilizáljuk. 54 mg [m-(Boc-Aig-NH)-benzoil]-Asp-Val-t kapunk, MS: 608 (M+H)+.
16. példa
807 mg N-[3-[6-(l-tercier butoxi-formamido)-hexánamido]-5-nitro-benzoil]-P-alanint 2,7 ml hangyasavban szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. 573 mg N-[3-(6-amino-hexánamido)-5-nitro-benzoil]β-alanin-formiátot kapunk, (2:1).
MS: 367 (67 M+H).
A kiindulási anyagot [MS: 367 (M-Boc+H)] a következőképpen állítjuk elő: 6-(l-tercier butoxi-formamido)-hexánsavat 3-amino-5-nitro-benzoesavval reagáltatunk; a kapott 3-[6-(l-tercier butoxi-formamido)hexánamido]-5-nitro-benzoesavat [MS: 396 (2, M+H)] β-alanin-metil-észterrel reagáltatva N-[3-[6-(l-tercier butoxi-formamido)-hexánamido]-5-nitro-benzoil]^alanin-metil-észtert nyerünk [MS: 381 (100, MBoc+H)] és ezt a vegyületet metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk.
17. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[5-[6-(l-tercier butoxi-formamido)-hexánamido]-2klór-benzoil^-alaninból N-[5-(6-amino-hexánamido)2-klór-benzoil]-P-alanint állítunk elő, op.: 264 °C (vízből).
A kiindulási anyagot [MS: 456 (1, M+H)] a következőképpen állítjuk elő:
6-(l-tercier butoxi-formamidO)-hexánsavat 5-amino-2-klór-benzoesavval reagáltatunk; a kapott 5-[6-(ltercier butoxi-formamido)-hexánamido]-2-klór-benzoesavat [MS: 385 (2, M+H)] β-alanin-metil-észterrel kapcsoljuk, majd a kapott N-[5-[6-(l-tercier butoxiformamido)-hexánamido]-2-klór-benzoil^-alanin-metil-észtert metanolos nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk.
18. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[5-[3-(1-tercier butoxi-formamido)-propionamido]2-nitro-benzoil]^-alanin-tercier butil-észterből N-[5$-alanil-amino)-2-nitro-benzoil]-P-alanint állítunk elő.MS: 325 (77, M+H).
A kiindulási anyagként felhasznált észtert oly módon állítjuk elő, hogy N-(tercier butoxikarbonil)-P-alanint 5-amino-2-nitro-benzoesavval kapcsolunk, majd a kapott 5-[3-(l-tercier butoxi-formamido)-propionamido]-2-nitro-benzoesavat [MS: 354 (17, M+H)] β-alanin-tercier butil-észterrel reagáltatjuk.
19. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[3-[6-[2,3-bisz(tercier butoxikarbonil)-guanidino]hexánamido]-5-nitro-benzoil]-P-alaninból N-[3-(6-guanidino-hexánamido)-5-nitro-benzoil]^-alanint állítunk elő, MS: 409 (100, M+H).
A kiindulási anyagként felhasznált észtert [MS: 509 (2, M-Boc+H)] oly módon állítjuk elő, hogy N-[3-(6amino-hexánamido)-5-nitro-benzoil]^-aIanint (16. példa) tercier butanolban, vízben és trietil-aminban 60 °C-on N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-S-metilizotiokarbamiddal reagáltatunk.
HU 206 192 Β
20. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[5-[6-[2,3-bisz-(tercier butoxikarbonil)-guanidino]hexánamido]-2-klór-benzoil]-3-alaninból N-[5-(6-guanidino-hexánamido)-2-klór-benzoil]-3-alanint állítunk elő, op.: 235 °C.
A kiindulási anyagot [MS: 598 (3, M+H)J az N-[5(6-amino-hexánamido)-2-klór-benzoil]-3-alanin (17. példa) és N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-S-metilizotiokarbamid reagáltatásával állítjuk elő.
27. példa
1.43 g N-[m-[7-(l-tercier butoxi-formamido)-heptánamido]-benzoil]-p-alanin-benzil-észtert 28 ml hangyasavban 476 mg palládium-szén jelenlétében 5 órán át hidrogén-atmoszférában keverünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és bepároljuk. 464 mg N-[m(7-amino-heptánamido)-benzoil]-p-alanint kapunk, op.: 236 °C (metanolból).
A kiindulási anyagot (op.: 128-129 °C, etil-acetátból) 7-(l-tercier butoxi-formamido)-heptánsav és N(m-amino-benzoil)-P-alanin-benzil-észter-trifluor-acetát reakciójával állítjuk elő.
22. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-(5-amino-valeramido)-benzoil]^-alaninból (9. példa) N-[m-(5-guanidino-valeramido)-benzoil]-p-alanint állítunk elő, op.: 167-173 °C.
23. példa
A fenti eljárással analóg módon N-[m-(7-aminoheptánamido]-benzoil]-P-alaninból (21. példa) N-[m(7-guanidino-heptánamido)-benzoil]-P-alanint állítunk elő, op.: 237 °C.
24. példa
A fenti eljárással analóg módon N-[m-(4-amino-butiramido)-benzoil]-p-alaninból (25. példa) N-[m-(4-guanidino-butiramido)-benzoil]-p-alanint állítunk elő, op.: 260 °C felett.
25. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N[m-[4-[l-(benziloxi)-formamido]-butiramido]-benzoil]β-alanin-benzil-észterből N-[m-(4-amino-butiramido)benzoil]-p-alanint állítunk elő, op.: 205-206 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert (op.: 119— 120 °C, etanolból) oly módon állítjuk elő, hogy 4-[l(benziloxi)-formamido]-vajsavat m-amino-benzoesavval reagáltatunk, majd a kapott m-[4-[l-(benziloxi)fonnamido]-butiramido]-benzoesavat β-alanin-benzilésztcrrel reagáltatjuk.
26. példa
A fenti eljárással analóg módon N-[m-[a-[l-(benziloxi)-formamido]-m-toluamido]-benzoil]^-alanin-benzil-észterből N-[m-[a-amino-m-toluamido)-benzoil]β-alanint állítunk elő, op.: 242 °C (vízből).
A kiindulási anyagot (op.: 151-152 °C, etanolból) oly módon állítjuk elő, hogy a-[l-(benziloxi)-formamido]-m-toluilsavat N-(m-amino-benzoil)^-alaninbenzil-észter-trifluoracetáttal reagáltatjuk.
27. példa
A fenti eljárással analóg módon N-[m-[[N-[(benziIoxi)-karbonil]-3-[p-[N-(benziloxikarbonil)-amidino]fenil]-DL-alanil]-amino]-benzoil]^-alanin-benzil-észterbol N-[m-[[3-(p-amidino-fenil)-DL-alanil]-amino]benzoilj^-alanin-acetátot (1:1) állítunk elő, MS: 398 (72, M+H).
A kiindulási anyagként felhasznált észtert [MS: 756 (15, M+H)] a következőképpen állítjuk elő:
N-(benziloxikarbonil)-3-(p-ciano-fenil)-DL-alanint N-(m-amino-benzoil)^-alanin-benzil-észter-trifluor-acetáttal kapcsolunk; a kapott N-[m-[[N(benziloxikarbonil)-3-(p-ciano-fenil)-DL-alanil]-amino]-benzoil]^-alanil-benzil-észtert [MS: 605 (15, M+H)] piridinben kén-hidrogénnel és trietil-aminnal reagáltatjuk; a kapott N-[m-[[N-(benziloxikarbonil)3-[p-(tiokarbamoil)-fenil]-DL-alanil]-amino]-benzoίΐΐ-β-alanin-benzil-észtert (op.: 145-146 °C, etil-acetátból) acetónban metil-jodiddal, majd metanolban ammónium-acetáttal reagáltatjuk és tetrahidrofuránban klór-hangyasav-benzil-észterrel és trietil-aminnal kezeljük.
28. példa
500 mg N-[m-[[N5-(benziloxikarbonil)-N2-tercier butoxikarbonil-L-omitil]-amino]-benzoil]^-alaninbenzil-észter, 10 ml etanol, 0,05 ml ecetsav és 125 mg palládium/szén elegyét hidrogén-atmoszférában 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 333 mg N-[m-[[(S)N2-(tercier butoxikarbonil)-L-omitil]-amino]-benzoil]β-alanin-acetátot (1:1) kapunk, [ct]D = -18,11 (c = 0,44%).
A kiindulási anyagként felhasznált benzil-észtert [[ct]D = -13,2° (c = 0,5%, metanol)] N2-(tercier butoxikarbonil)-L-omitin és N-(amino-benzoil)^-aIaninbenzil-észter-trifluoracetát reakciójával állítjuk elő.
29. példa
512 mg N-[m-(a-arnino-m-toluamido)-benzoil]^alanin (26. példa), 553 mg 2-[(amino-imino-metil)tio]-etánszulfonsav, 3 ml víz és 3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 20 °C-on 4 napon át keverjük. A csapadékot centrifugáljuk, 20 órán át 5 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük, centrifugáljuk, 1:1 arányú metanol-víz eleggyel, metanollal és éterrel mossuk. 512 mg N-[m-(a-guanidino-m-toluamido)-benzoΐΐΐ-β-alanint kapunk, op,: 314 °C (bomlás).
30. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m- [[(S)-N2-(tercier butoxikarbonil) -L-omitil] -amino]-benzoil]^-alanin-acetátból (1:1) (28. példa) N[m-[L-ormtil-amino)-benzoil]^-alanin-forrniátot (1:1) állítunk elő, [a]D = +40,4° (c = 0,5%, víz).
HU 206 192 Β
31. példa
293 mg N-[5-[[N-(tercier butoxikarbonil)-P-alanil]~ amino]-antranil]-p-alanin-tercier butil-észter és 1,3 ml trifluor-ecetsav elegyét 3 órán át 20 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. 324 mg N-[5-(P-alanil-amino)-antranil]-P-alanin-trifluoracetátot (1:2) kapunk, MS: 295 (100, M+H).
A kiindulási észtert [MS: 468 (18, M+NH4); 451 (100, M+H)] a következőképpen állítjuk elő:
N-(tercíer butoxikarbonil)-p-alanint 5-amino-2-nitro-benzoesavval reagáltatunk; a kapott 5-[3-(l-tercier butoxi-formamido)-propionamido]-2-nitro-benzoesavat [MS: 354 (17, M+H)] β-alanin-tercier butil-észterrel hozzuk reakcióba; majd a kapott N-[5-[3-(l-tercier butoxi-foimamido)-propionamido]-2-nitro-benzoil]-palanin-tercier butil-észtert etanolban palládium/szén jelenlétében hidrogénezzük.
32. példa
296 mg N-[m-[2-(a-azido-p-tolil)-acetamido]-benzoil]-3-alanin-benzil-észtert 6 ml ecetsavban 74 mg palládium-szén jelenlétében hidrogén-atmoszférában 7 órán át keverünk. A reakcióelegyhez 3 ml vizet adunk, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és a szuszpenziót vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal keverjük, szűrjük és szárítjuk. 125 mg N-[m-[2-(a-amino-ptolil)-acetamido]-benzoil]®alanint (3:4 hidrát) kapunk, op.: 226 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert (op.: 108109 °C, etanolból) (a-azido-p-tolil)-ecetsav és N-(mamino-benzoil)-3-alanin-benzil-észter, trifluoracetát reakciójával állítjuk elő.
33. példa
A) 55 mg N-[N-[m-[[3-(p-amidino-fenil)-N-(tercier butoxikarbonil)-DL-alanil]-amino]-benzoil]-3-(tercierbutoxikarbonil)-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alanin (1:1 epimer) 10 ml metilén-klorid és 5 ml trifluorecetsav elegyével képezett oldatát argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó N-[N-[m-[[3-(p-amidino-fenil)-DL-alanil]-amino]-benzoil]-L-a-aszpartil]-3(l-naftil)-L-alanin-trifluoracetát (1:2) etanol és etilacetát elegyéből történő kristályosítás után 165 °C-on olvad (bomlás); kitermelés az elméleti érték 84%-a, MS: 639 (M+H)+.
B) Akiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 1,95 g N-Z-amino-benzoesav 0 °C-ra lehűtött oldata pH-ját keverés közben N-metil-morfolin hozzácsepegtetésével· 8-ra állítjuk be, majd 2 g O-benzotriazolil-N,N,N,N-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfátot (HBTU) adagolunk be és 2,1 g H-Asp(OtBu)-OMe 160 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet argon-atmoszférában egy órán át 0 °C-on keverjük, majd hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük és bepároljuk. A kapott 4-tercier butil-l-metil-N-[m-[l-(benziloxi)formamido]-benzoil]-L-aszpartát 115-116 °C-on olvad (éter-hexán). Kitermelés 88% (az elméleti értékre vonatkoztatva), MS- 457 (M+H)+.
b) 27,0 g, az a) bekezdés szerint előállított tennék 200 ml acetonnal képezett oldatához jéghűtés közben 70 ml n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk keverés közben és a keverést ezen a hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ezután a pH-t 10%-os vizes citromsav-oldat hozzáadásával 4-re állítjuk be és az oldószert eltávolítjuk. Kristályosítás és azt követő éteres extrakció, majd metilén-klorid/hexán elegyből végrehajtott átkristályosítás után 140-142 °C-on olvadó 4-tercier butil-l-hidrogén-N-[m-[ 1 -(benziloxi)-formamido]-benzoil]-Laszpartátot kapunk, kitermelés az elméleti érték 89%-a, MS: 443 (M+H)+.
c) A b) bekezdés szerint előállított terméket az a) eljárásban ismertetett eljárással analóg módon (S)-aamino-1 -naftalin-propionsav-metil-észterrel kapcsolunk. A kapott N-[N-[m-[l-(benziloxi)-foimamido]benzoil]-4-(tercier butoxikarbonil)-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alanin-metil-észter 95-98 °C-on olvad (etil-acetát/hexán). Kitermelés: az elméleti érték 63 %-a, MS: 654(M+H)+.
d) 1,9 g, a c) bekezdés szerint előállított terméket 100 ml metanolban 0,1 g 10%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 98:2 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott N-[N-(m-amino-benzoil)-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alanin-metil-észter 7072 °C-on olvad (hexán). Kitermelés: az elméleti érték 84%-a, MS: 520(M+H)+.
e) 200 mg N-Boc-3-(p-ciano-fenil)-DL-alanin és 294 mg, a d) bekezdés szerint előállított termék 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához keverés közben argon-atmoszférában 67 mg N-metil-morfolint és 250 mg HBTU-t adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajat etil-acetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A habszerű maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott N-[3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[[N-(tercier butoxikarbonil)-3-(p-cianofenil)-DL-alanil]-amino]-benzoil]-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alanin-metil-észter (1:1 arányú epimer-keverék) 182-185 °C-on olvad [etil-acetát/hexán]. Kitermelés: az elméleti érték 39%-a. MS: 792 (M+H)+.
f) 362 mg, az e) bekezdés szerint előállított terméket 40 ml piridinben és 3 ml trietil-aminban oldunk. Az oldatot kén-hidrogénnel telítjük, majd 2 napon át állni hagyjuk, vízzel kikeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 97:3 arányú metilén-klorid/metanol
HU 206 192 Β eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott N[3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[[N-(tercier butoxikarbonil)-3-[p-(tiokarbamoil)-fenil]-DL-alanil]-amino]-benzoil]-L-alanil]-3-( 1 -nafti1)-L-alanin-metil-észter (1:1 arányú epimer-keverék) 131 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: az elméleti érték 58%-a. MS: 826 (M+H)+.
g) Az f) bekezdés szerint előállított tiamidot 30 ml acetonban oldjuk, az oldatot 0,6 ml metil-jodiddal elegyítjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, majd a terméket éter hozzáadásával kicsapjuk. A kapott N-[3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[[N-(tercier butoxikarbonil)-3-[p-[(metil-tio)-formimidoil]-fenil]DL-alanil]-amino]-benzoil]-L-alanil]-3-(l-naftil)-Lalanin-metil-észter-hidrojodid (1:1 arányú epimer-keverék) 162-163 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: az elméleti érték 75%-a. MS: 840 (M+H)+.
h) 180 mg, a g) bekezdés szerint előállított íioimidsav-metil-észter-hidrojodid 30 ml metanollal képezett oldatát 36 mg ammónium-acetáttal elegyítjük és 5 órán át 60 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a nyersterméket szűrjük és éterrel kicsapjuk. A kapott N-[N-[m-[[3-(p-amidino-fenil)-N-(tercier butoxikarbonil)-DL-alanil]-amino]-benzoil]-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alanin-metil-észter-hidrojodid (1:1 arányú epimer-keverék) 170-171 °C-on olvad (bomlás; éterből). Kitermelés: az elméleti érték 71%-a.MS: 809 (M+H)+.
i) A h) bekezdés szerint előállított terméket a b) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon lúgosán elszappanosítjuk. A kapott N-[N-[m-[[3-(p-amidino-fenil)-N-(tercier butoxikarbonil)-DL-alanil]-amino]-benzoil]-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanil]-3-(lnaftil)-L-alanin (1:1 arányú epimer-keverék) 263— 265 °C-on olvad (víz). Kitermelés: az elméleti érték 94%-a. MS: 795 (M+H)+.
34. példa
A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon N[N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-3-(tercier-butoxikarbonil)-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alanin acidolízisével N-[N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-L-ct-aszpartil]-3-(l-naftil)-L-alanin-trifluor-acetátot (1:1,9 arányú epimer-keverék) állítunk elő. Kitermelés: az elméleti érték 54%-a. MS: 596 (M+H)+.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-ciano-benzoesavat N-[N-(m-amino-benzoil)-3(tercier butoxikarbonil)-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alaninmetil-észterrel kapcsolva N-[3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-(p-ciano-benzamido)-benzoil]-L-alanil)3-(l-naftil)-L-aIanin-metiI-észtert állítunk elő. Kitermelés: az elméleti érték 56%-a. MS: 649 (M+H)+.
b) Az a) bekezdés szerinti termék tionálásával, metilezésével és ammonolízisével N-(N-[m-(p-amidinobenzamido)-benzoil]-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanil] -3-( 1 -naftil)-L-alanin-metil-észter-hidrojodidot állítunk elő, op.: 87 °C (bomlás, hexán); kitermelés: az elméleti érték 74%-a, MS: 666 (M+H)+.
c) Az előző bekezdés szerinti tennék lúgos elszappanosításával N-[N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanil]-3-(l-naftil)-L-alanint állítunk elő, op.: 230 °C (bomlás). Kitermelés: az elméleti érték 34%-a, MS: 652 (M+H)+.
35. példa
A 32. példában ismertetett eljárással analóg módon 579 mg N-[m-[p-[N-(benziloxikarbonil)-amidino]benzamido]-benzoil]-p-alanin-benzil-észterből 268 mg N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-3-alanint állítunk elő, op.: 276 °C (bomlás).
A kiindulási anyagként előállított észtert (op.: 192 °C) oly módon állítjuk elő, hogy p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloridot, m-amino-benzoil-P-alanin-benzil-észter-trifluoracetátot és trietil-amint tetrahidrofuránban 0-5 °C-on 20 órán át reagáltatunk, majd klórhangyasav-benzil-észterrel és trietil-aminnal elegyítjük és 0-5 °C-on 30 órán át reagáltatjuk.
36. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-[[N-[N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-amidino]-glicil]-amino]-benzoil]-P-alanin-benzil-észterből N-[m-[(N-amidino-glicil)-amino]-benzoil]-P-alaninformiátot (2:1) állítunk elő. MS: 308 (33, M+H).
A kiindulási anyagként felhasznált észtert [MS: 598 (4, M+H)] glicinből és N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamidból a N-[N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-amidino]-glicinen és N-(m-aminobenzoil)-3-alanin-benzil-észter-trifluoracetáton keresztül állítjuk elő.
37. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-[N6-[(benziIoxi)-karbonil]-N2-(tercier butoxikarbonil)-L-lizil]-benzoil]-3-alanin-benzil-észterből N[m-(L-lizil-amino)-benzoil]-3-alanin-formiátot (2:3) állítunk elő, MS: 337 (7, M+H).
A kiindulási anyagot [MS: 661 (7, M+H)] N6-(benzi!oxikarbonil)-N2-(tercier butoxikarbonil)-L-lizinhidroxi-szukcinimid-észter és N-(m-amino-benzoiI)-Palanin-benzil-észter forrásban levő tetrahidrofuránban végzett reakciójával állítjuk elő.
38. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon DL-N-[m-[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-benzoil]-3-fenil-p-alanin-benzil-észterből DL-N[m-(5-amino-valeramido)-benzoil]-3-fenil-P-alaninformiátot (2:1) állítunk elő, MS: 384 (100, M+H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) DL-3-amino-fenil-propionsavat benzil-alkohollal és p-toluolszulfonsavval reagáltatunk. Ily módon DL3-amino-3-fenil-propionsav-benzil-észter-p-toluolszulfonátot kapunk, MS: 164 (23, M-C7H7).
b) 5-[ 1 -(tercier butoxi)-formamido-valeriánsavat mamino-benzoesavval kapcsolunk, majd a kapott m-[5(1-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-benzoesavat
HU 206 192 Β (op.: 188 °C) 3-amino-3-fenil-propionsav-benzil-észter-p-toluolszulfonáttal reagáltatjuk. Ily módon DL-N[m-[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramído]-benzoil]-3-fenil-P-alanin-benzil-észtert kapunk. MS: 574 (17, M+H).
39. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[3-[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-4klór-benzoil]-P-alanin-tercier butil-észterből N-[3-(5amino-valeramido)-4-klór-benzoil]-P-alanin-formiátot (2:1) állítunk elő. Op.: 184-186 °C.
A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy
5-[l-(tercier butoxi)-formamido-valeriánsavat 3-amino-4-klór-benzoesavval reagáltatunk, majd a kapott 3[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-4-klórbenzoesavat (op.: 203 °C) β-alanin-tercier butil-észterrel kapcsolva N-[3-[5-(l-tercier butoxi-formamido)valeramido]-4-klór-benzoil]-P-alanin-tercier butil-észtert kapunk, MS: 498 (60, M+H).
40. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon N[3-[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-p-toluoil]-3-alanin-benzil-észterből N-[3-(5-amino-valeramido)-p-toluoil]-p-alanint állítunk elő, hidrát (2:1) formájában. Op.: 212-213 °C.
A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 5-[l-(tercier butoxi)-formamido]-valeriánsavat 3-amino-p-toluoilsavval reagáltatunk, majd a kapott 3-[5-(ltercier butoxi-formamido)-valeramido]-p-toluoilsavat (op.: 212 °C) β-alanin-benzil-észterrel kapcsolva N-[3[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-p-toluοΐΐΐ-β-alanin-benzil-észtert nyerünk, op.: 112-113 °C.
41. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon DL-N-[m-[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-benzoil]-3-(5-indaniI)^-alaninból DL-N-[m-(5amino-valeramido)-benzoil]-3-(5-indanil)^-alanintrifluoracetátot (2:3) állítunk elő. MS: 424 (36, M+H).
A kiindulási anyagot [MS: 524 (M+H)] m-[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-benzoesav és βamino-5-indán-propionsav reakciójával állítjuk elő,
42. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N[m-[transz-4-[[l-(benziloxi)-formamido]-metil]-ciklohexánkarboxamido]-benzoil]^-alanin-benzil-észterből N-[m-[transz-4-(amino-metil)-ciklohexánkarboxamido]benzoilj^-alanint állítunk elő. Op.: 248-249 °C.
A kiindulási anyagot (op.: 145-146 °C) oly módon állítjuk elő, hogy transz-4-[[l-(benziloxi)-formamido]metil]-ciklohexánkarbonsavat N-(m-amino-benzoil)^alanin-benzil-észterrel reagáltatunk.
43. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-[m-[m-[N-[(benziloxi)-karbonil]-amidino]-benzamido]-benzoil]^-alanin-benzil-észterbŐl N-[m-(m-amidino-benzamido)-benzoil]^-alanint állítunk elő, op.: 221-223 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot (op.: 182-183 °C) oly módon állítjuk elő, hogy 3-ciano-benzoesavat N-(amino-benzoil)^-alanin-benzil-észter-trifluoracetáttal kapcsolunk. A kapott N-[m-(m-ciano-benzamido)-benzoil]^alanin-benzil-észtert [MS: 428 (100, M+H)] piridinben kén-hidrogénnel és trietil-aminnal reagáltatjuk. A kapott N-[m-[m-(tiokarbamoil)-benzamido]-benzoil]^alanin-benzil-észtert (op.: 128-131 °C) metil-jodiddal acetonban, majd ammónium-acetáttal metanolban kezeljük, végül tetrahidrofuránban klór-hangyasav-benzil-észterrel és trietil-aminnal hozzuk reakcióba.
44. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon DL-N-[m-[5-[(E/Z)-2,3-bisz(tercier butoxikarbonil)guanidino]-valeramido]-benzoil]-3-(5-indanil)^-alaninból DL-N-[m-(5-guanidino-valeramido)-benzoil]3-(5-indanil)^-alanin-formiátot (2:1) állítunk elő. MS: 466 (100, M+H).
A kiindulási anyagot DL-N-[m-(5-amino-valeramido)-benzoil]-3-(5-indanil)^-alanin-trifluoracetát és N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamid reakciójával állítjuk elő.
45. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[[m-[a-[l-(benziloxi)-formamido]-p-toluamido]-fenil]-acetil]^-alanint 1:1 arányú ecetsav-metanol elegyben hidrogénezünk. Ily módon N-[[m-(a-aminop-toluamido)-fenil]-acetil]^-alanint kapunk, MS: 356 (100, M+H).
A kiindulási anyagot (op.: 208-210 °C) a következőképpen állíthatjuk elő:
a) m-nitro-fenil-ecetsav és β-alanin-benzil-észter kapcsolásával N-[(m-nitro-fenil)-acetil]^-alanin-benzil-észtert állítunk elő, MS: 236 (6, M-CgHj-CHjO).
b) Ezt a vegyületet N-[(m-amino-fenil)-acetil]^alaninná [MS: 223 (100, M+H)] hidrogénezzük.
c) A kapott terméket a-[l-(benziloxi)-formamido]p-toluilsavval kapcsoljuk.
46. példa (referencia példa)
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[2-(benziloxi)-5-[5-( 1 -tercier butoxi-formamido)valeramido]-benzoil]^-alaninból 2 óra alatt N-[5-(5amino-valeramido)-2-(benziloxi)-benzoil]^-alanint állítunk elő, op.: 227-228 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5-[l-(tercier butoxi)-formamido-valeriánsavat 5amino-szalicilsavval kapcsolva 5-[5-(l-tercier butoxiformamido)-valeramido]-szalicilsavat állítunk elő, op.: 181 ’C.
b) A fenti terméket benzil-bromiddal reagáltatjuk, kálium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban. A kapott tercier butil-[4-[[4-(benziloxi)-.3-[(benziloxi)karbonil]-fenil]-karbamoil]-butil]-karbamát 104— 106 °C-on olvad.
HU 206 192 Β
c) A fenti terméket tercier butanolban nátrium-hidroxiddal elszappanosítva 2-(benziloxi)-5-[5-(l-tercier butoxi-formamido)-valeramido]-benzoesavat nyerünk, op.: 133-134°C.
d) A kapott terméket β-alanin-benzil-észterrel reagáltatva N-[2-(benziloxi)-5-[l-tercier butoxi-formamido)valeramido]-benzoil]-B-alanin-benzil-észterhez jutunk, op.: 97-99 °C.
e) A fenti terméket metanolban nátrium-hidroxiddal elszappanosítva N-[[2-(benziloxi)-5-(l-tercier butoxiformamido)-valeramído]-benzoil]-p-alanint nyerünk, MS: 514 (51, M+H).
47. példa (referencia példa)
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N[2-(benziloxi)-5-[5-[(E/Z)-N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-guanidino]-valeramido]-benzoil]-P-alaninból N[2-(benziloxi)-5-(5-guanidino-vaIeramido)-benzoil]-palanint állítunk eló, op.: 242-245 °C.
A kiindulási anyagot [MS: 656 (32, M+H)], oly módon állítjuk eló, hogy N-[5-(5-amino-valeramido)2-benziloxi)-benzoil]-3-alanint (46. példa) N,N’bisz(tercier butoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamiddal reagáltatunk.
48. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[5-[5-[(E vagy Z)-2,3-bisz(tercier butoxikarbonil)guanidino]-valeramido]-szaliciloil]-P-alaninból N-[5(5-guanidino-vaIeramido)-szaliciloil]-p-alanint állítunk elő, op.: 260 °C felett, MS: 366 (100, M+H).
A kiindulási anyagot [op.: 250 °C felett, MS: 566 (28, M+H)] oly módon állíthatjuk elő, hogy N-[2-(benziloxi)-5-[5-[(E/Z)-N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)guanidino]-valeramido]-benzoil)-P-alanint etanolban palládium-szén jelenlétében hidrogénnel redukálunk.
49. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N[a-[p-[N-[(benziloxi)-karbonil]-amidino]-benzamido]m-toluoil]-P-alanin-benzil-észterből N-[a-(p-amidinobenzamido)-m-toluoil]-P-alanint állítunk elő, op.: 286 °C.
A kiindulási anyagot (op.: 157 °C) a következőképpen állíthatjuk elő:
a) a-(l-tercier butoxi-formamido)-m-toluoi!savat és β-alanin-benzil-észtert N-[a-(l-tercier butoxi-formamido)-m-toluoil]-P-alanin-benzil-észter keletkezése közben kapcsolunk, MS: 413 (4, M+H).
b) A fenti terméket trifluor-ecetsavval reagáltatva N-[(a-amino)-m-toluoil]-P-aIanin-benzil-észter-trifluoracetátot készítünk.
c) A fenti terméket előbb metilén-kloridban telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében pamidino-benzoil-kloriddal reagáltatjuk, majd nátriumkarbonát-oldat jelenlétében klór-hangyasav benzil-észterrel hozzuk reakcióba.
50. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
N-[a-[p-[N-[(benziloxi)-karbonil]-amidino]-benzamido]-p-toluoil]-P-alanin-benzil-észterből N-[a-[p-amidino-benzamido)-p-toluoil]-p-alanint állítunk elő, op.: 300 °C felett, MS: 369 (100, M+H).
A kiindulási anyagot (op.: 188-192 °C) a következőképpen állíthatjuk elő:
a) a-(l-tercier butoxi-formamido)-p-toluoílsav és βalanin-benzil-észter kapcsolásával N-[a-(l-tercier butoxi-formamido)-p-toluoil]-P-alanin-benzil-észtert készítünk, op.: n3-116°C,
b) A kapott termékből trifluor-ecetsavval N-[(a-amino)-p-toluoil]-P-alanin-benzil-észter-trifluoracetátot állítunk elő.
c) A kapott terméket előbb p-amidino-benzoil-kloriddal, majd klór-hangyasav-benzil-észterrel reagáltatjuk.
51. példa
550 mg N-[p-[p-N,N,N’-trisz(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoil]-p-alanint 10 ml trifluor-ecetsavval egy órán át keverünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot ismét bepároljuk. A szilárd maradékot vízben felvesszük és a szuszpenzió pH-ját ammóniával 8-9-re állítjuk be. Rövid keverés után a kiváló kristályos N-[p-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-p-alanint szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 250 °C felett, MS: 355 (21, M+H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) p-amidino-benzoesav-metil-észter-hidrokloridot metilén-kloridban és vizes nátrium-karbonát-oldatban di-tercier butil-dikarbonáttal reagáltatjuk. A kapott p[N-(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzoesav-metilészter 157 °C-on olvad.
b) A fenti terméket di-tercier butil-dikarbonáttal és p-(dimetil-amino)-piridinnel reagáltatjuk acetonitrilben. A kapott p-[(E/Z)-tri(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzoesav-metil-észter 70-73 °C-on olvad.
c) A kapott terméket metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk. A kapott p-[(E/Z)-tri(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzoesav 157 °C-on olvad.
d) N-(p-amidino-benzamido)-P-alanin és benzil-alkohol és p-toluolszulfonsav reakciójával N-(p-aminobenzamido)-P-alanin-benzil-észtert állítunk elő, op.: 96-97 °C.
e) A d) bekezdés szerint előállított vegyűletet p[(EZZ)-tri(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzoesavval reagáltatjuk. A kapott N-[p-[p-(N,N,N’-trisz(tercier butoxikarbonil]-amidino]-benzamido]-benzoil]-Palanin-benzil-észter 164—165 °C-on olvad.
f) A kapott termék katalitikus hidrogénezésével kapott N-[p-[p-[N,N,N’-trisz(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoil]-P-alanin 160 °C felett olvad (bomlás).
52. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-[2-[p-[(l-(benziloxi)-formamido]-formimidoil]fenil]-acetamido]-benzoil]-P-alanin-benZil-észterből
HU 206 192 Β
N-[m-[2-(p-amidino-fenil)-acetamido]-benzoil]-3-alanint állítunk elő hidrát (1:1) formájában. Op.: 270 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot (op.: 167 °C) a következőképpen állíthatjuk elő:
a) p-ciano-fenil-ecetsavat N-(m-amino-benzoil)-palanin-benzil-észter-trifluoracetáttal kapcsolva N-[m-[2(p-ciano-fenil)-acetamido]-benzoil]-p-alanin-benzil-észtert állítunk elő, op.: 98-99 °C.
b) A kapott terméket piridinben kénhidrogénnel és trietil-aminnal reagáltatjuk. A kapott N-[m-[2-[p-(tiokarbamoil)-fenil]-acetamido]-benzoil]-P-alanin-benzilészter 163 °C-on olvad (bomlás).
c) A kapott tennéket acetonban metil-jodiddal reagáltatjuk, majd metanolos ammónium-acetáttal kezeljük, végül etil-acetátban és telített nátrium-karbonát-oldatban klórhangyasav-benzil-észterrel hozzuk reakcióba.
53. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-[3-[l-[(benziIoxi)-karboniI]-4-piperidinil]-propionamido]-benzoil]-P-alanin-benzil-észterből N-[m-[3(4-piperidinil)-propionamido]-benzoil]-P-alanint állítunk elő. Op.: 163 °C (metanol), metanollal képezett szolvát (4:3) formájában.
A kiindulási anyagot [MS: 572 (11, M+H)] oly módon állítjuk elő, hogy l-[(benziloxi)-karbonil]-4-piperidino-propionsavat N-(m-amino-benzoil)-P-alaninbenzil-észter-trifluoracetáttal kapcsolunk.
54. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[2-(benziloxi)-5-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)-afnidino]-benzamido]-benzoil]-P-alaninból 4 órás reakcióidővel N-[5-(p-amidino-benzamido)-2-(benziloxi)benzoil]-p-alanint állítunk elő, hidrát (1:4) alakjában. Op.: 215-217 °C (liofilizátum).
A kiindulási anyagot (op.: 235 °C felett, bomlás) a következőképpen állítjuk elő:
a) 5-amino-szalicilsavat tercier butanolban és vízben di-(tercier butil)-dikarbonáttal és trietil-aminnal reagáltatunk. A kapott 5-(l-tercier butoxi-formamido)-szalicilsav 270 °C felett olvad, MS: 253 (8, M).
b) A kapott terméket acetonban kálium-karbonát jelenlétében benzil-bromiddal reagáltatjuk. A kapott 2(benziloxi)-5-(l-tercierbutoxi-formamido)-benzoesavbenzil-észter 113-115 °C-on olvad.
c) A kapott terméket metanolos nátrium-hidroxiddal kezelve 2-(benziloxi)-5-(l-tercier butoxi-formamido)benzoesavat nyerünk, op.: 136-139 °C.
d) A kapott terméket β-alanin-metil-észterrel kapcsolva 139-141 °C-on olvadó N-[2-(benziloxi)-5-(ltercier butoxi-formamido)-benzoil]-P-alanin-metil-észtert kapunk.
e) A kapott terméket trifluor-ecetsavval reagáltatva 80-83 °C-on olvadó N-[5-amino-2-(benziloxi)-benzoil]-P-alanin-metil-észtert kapunk.
f) A kapott terméket p-amidino-benzoil-ldoriddal, majd di-(tercier butil)-dikarbonáttal reagáltatva 270 °C felett olvadó (bomlás) N-[2-(benziloxi)-5-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoil]-Palanin-metil-észtert állítunk elő. MS: 575 (14, M+H).
g) A kapott észtert metanolban és tetrahidrofuránban nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk.
55. példa
173 mgN-[4-(benziloxi)-3-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoil]-P-alanint 4 ml hangyasavban 4 órán át 20 °C-on keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és ammóniával pH 8-9 értékre beállítjuk. A rövid keverés után kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 136 mg N-[3-(p-amidino-benzamido]-4-(benziloxi)benzoil]-p-alanin 250 °C felett olvad (bomlás). MS: 461 (41, M+H). Hidrát (1:1) formájában.
A kiindulási anyagot [op.: 190 °C felett (bomlás); MS: 561 (29, M+H)] az 54. példában ismertetett eljárással analóg módon, 3-amino-4-hidroxi-benzoesavból, az alábbi közbenső termékeken keresztül állíthatjuk elő.
a) 3-(l-tercier butoxi-formamido)-4-hidroxi-benzoesav, op.: 185 °C felett (bomlás), MS: 197 (40, M C4H8).
b) 4-(benziloxi)-3-(l-tercier butoxi-formamido)benzoesav-benzil-észter, MS: 433 (3,M).
c) 4-(benziloxi)-3-(l-tercier butoxi-formamido)benzoesav, op.: 200-201 °C.
d) N-[4-(benziloxi)-3-(l-tercier butoxi-formamido)benzoilpP-alanin-metil-észter, MS: 429 (58, M+H).
e) N-[3-amino-4-(benziloxi)-benzoil]-P-alanin-metil-észter, op.: 121-122 °C.
f) N-[4-(benziloxi)-3-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)amidino]-benzamido]-benzoil)-P-alanin-benzil-észter, op.: 260 °C felett (bomlás). MS: 575 (29, M+H).
56. példa
Az 55. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[3-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-4-hidroxi-benzoil]-P-alaninból N-[3-(p-amidino-benzamido)-4-hidroxi-benzoil]-P-alanint állítunk elő, op.: 253-255 °C (bomlás).
A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy N-[4-(benziloxi)-3-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)amidino]-benzamido]-benzoil]-P-alanin-metil-észtert palládium-szén jelenlétében 2:1 arányú etanol/dimetil-formamid elegyben katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott N-[3-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-4-hidroxi-benzoil]-Palanin-metil-észtert [op.: 180 °C felett bomlás; MS: 485 (78, M+H)] metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk.
57. példa
Az 55. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[5-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-szalicíloil]-P-alaninból N-[5-(p-amidino-benzamido)-szaliciloil]-P-alanint állítunk elő. Op.: 260 °C felett, MS: 371(8, M+H).
HU 206 192 Β
A kiindulási anyagot (op.: 189-195 °C, bomlás) oly módon állítjuk elő, hogy N-[2-(benziloxi)-5-[p-[N-(tercíer butoxikarbonil)-amidino]-benzamido]-benzoil]-Palanin-metil-észtert dimetil-formamidban palládiumszén jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott N-[5-[p-[N-(tercier butoxikarbonil)-amidino]benzamido]-szaliciIoil]-P-alanin-metil-észtert (op.: 177-179 °C) metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk.
58. példa
A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-[3-[ 1 -[(E vagy Z)-N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-ainidino]-4-piperidinil]-propionamido]-benzoiI]-Palaninból N-[m-[3-(l-amidino-4-piperidinil)-propionamido]-benzoil]-p-alanin-trifluoracetátot (1:1) állítunk elő. MS: 390 (38, M+H).
A kiindulási anyagot (op.: 140 °C felett, bomlás) oly módon állítjuk elő, hogy N-[m-[3-(4-piperidinil)propionamido]-benzoil]-P-alanint N,N’-bisz(tercier butoxikarbonil)-S-metil-izotiokarbamiddaI reagáltatunk.
59. példa
3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[p-[l-(metil-tio)formimidoil]-benzamido]-benzoil]-L-alanin-metil-észter-hidrojodid metanolos oldatát a 33. Bh) példában ismertetett eljárással analóg módon ammónium-acetáttal reagáltatjuk. Színtelen, szilárd anyag alakjában 71%-os kitermeléssel N-[m-(p-amidino-benzamido)benzoilj-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanin-inetil-észter-hidrojodidot kapunk. Op.: 118-120 °C (éter és izopropiléter elegyéből) MS: 469 (M+H)+.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-ciano-benzoesavat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-klór-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinnal és N-metil-morfolinnal aktiválunk, majd dimetil-formamid és diklór-metán elegyében 3-aminobenzoesawal reagáltatunk. Színtelen kristályok alakjában m-(p-ciano-benzamido)-benzoesavat kapunk, kitermelés 70%, op.: 267 °C (etil-acetát és acetonitril elegyéből).
b) m-(p-ciano-benzamido)-benzoesavat az a) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon aktiválunk és szobahőmérsékleten dimetil-formamidban a HAsp(OtBu)OMe p-toluolszulfonátjára kapcsolunk. A 3(tercier butoxikarbonil)-M-[m-(p-ciano-benzamido)benzoil]-L-alanin-metil-észtert izoláljuk. Kitermelés 65%. Op.: 83-84 °C (hexán).
c) A b) bekezdés szerinti nitrátot a 33. Bf) példában ismertetett eljárással analóg módon kén-hidrogénnel kezeljük. A 3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m[p-(tiokarbamoil)-benzamido]-benzoil]-L-alanin-metil-észtert 93%-os kitermeléssel nyerjük, op.: 9799 °C (hexán).
d) A c) bekezdés szerinti tioamidot a 33. Bg) példában ismertetett eljárással analóg módon metil-jodiddal reagáltatjuk. A kapott 3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[p-[l-(metil-tio)-formimidoil]-benzamido)-benzoil]-L-alanin-metil-észter-hidrojodid 167— 169 °C-on olvad (bomlás, éterből), MS: 500 (M+l)+. Kitermelés: 90%.
60. példa
N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanin-metil-észter-hidrojodid diklór-metán/trifluorecetsav eleggyel képezett oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott (S)-3-[m-(p-amidino-benzamido)-benzamido]-3-(metoxikarbonil)-propionsavtrifluoracetát 132-134 °C-on olvad (bomlás), MS: 413 (M+H)+, kitermelés 75%.
61. példa
N-[in-(p-aniidino-benzamido)-benzoil]-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanin-metil-észter-hidrojodidot metanolban 1 n nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet 3 óra elteltével szobahőmérsékleten 1 n sósavval semlegesítjük. A kiváló N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-3-(íercier butoxikarbonil)L-alanint leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés 75%. Op.: 218-220 °C, MS: (M+H)+.
62. példa
N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alaninból a 60. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-L-aszparaginsav-trífluoracetátot (1:2) kapunk, kitermelés 80%, op.: 107-108 °C (bomlás, dietil-éter). MS: 399 (M+l)+.
63. példa (S)-3-[m-(p-amidino-benzamido)-benzamido]-3(metoxikarbonil)-propionsavat metanolban ammóniával ammonolízisnek vetünk alá. Az oldószer eltávolítása után (S)-3-[m-(p-amidino-benzamido)-benzamido]-3-(aminokarbonil)-propionsavat kapunk. Kitermelés 50%. Op.: 248-249 °C (metanol, bomlás).
64. példa
A 33. Ba) példában ismertetett eljárással analóg módon N-[N-(m-amino-benzoil)-3-tercier butoxikarbonilL-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butil-észtert 1-amidiηο-4-piperid in-karbonsavval piridínium-hidroklorid jelenlétében kapcsolunk. A szokásos feldolgozás után kapott terméket diklór-metánban trifluor-ecetsavval kezeljük. Az oldószer eltávolítása és metanol/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítás után N-[N-[m-(lamídino-4-piperidin-karboxamid)-benzoil]-L-a-aszpartil]-3-fenil-L-alanin-trifluoracetátot kapunk. Kitermelés 11%, op.: 150 °C, MS: 553 (M++H)+.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
3-amino-benzoesavat az 59a) példában ismertetett eljárással analóg módon H-Asp(OtBu)-Phe-OtBu-al [ezt a vegyületet Z-Asp(OtBu)-OH és H-Phe-OtBu reakciójával, majd hidrogenolízissel állítjuk elő] kapcsolunk. Ily módon N-[N-(m-amino-benzoil)-3-tercier
HU 206 192 Β butoxikarbonil-L-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butilésztert kapunk, MS: 512 (M+l)+.
65. példa
A 60. példában ismertetett eljárással analóg módon N-[N-[m-[2-(p-amidino-fenil)-acetamido]-benzoil]-3(tercier butoxikarboniI)-L-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butil-észter-hidrojodid (1:1) acidolízisével az N[N-[m-[2-(p-amidino-fenil)-acetamido]-benzoil]-L-aaszpartil]-3-fenil-L-alanin trifluoracetát sóját állítjuk elő. Kitermelés 51%. Op.: 160 °C (etil-acetát és hexán elegye, bomlás). MS: 560 (M+l)+.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) N-[N-(m-amino-benzoil)-3-tercier butoxikarbonil-L-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butil-észtert (64. példa) 4-ciano-fenil-ecetsavval a 33. Ba) példában ismertetett eljárással analóg módon kapcsolunk. A kapott N-[3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[2-(p-ciano-fenil)acetamido]-benzoil]-L-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butil-észter 90 °C-on olvad (etil-acetát/hexán), MS: 655 (M+H)+, kitermelés 64%.
b) Az a) bekezdés szerinti terméket a 33. Bf) példában ismertetett eljárással analóg módon tionálva N[3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[2-[p-(tiokarbamoil)-fenil] -acetamidoj-benzoil] -L-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butil-észtert állítunk elő. Kitermelés 78%, op.: 99 “C (etil-acetát/hexán, bomlás), MS: 689 (M+l)+.
c) A b) bekezdés szerinti terméket a 33. Bg) példában ismertetett eljárással analóg módon metilezünk. A kapott N-[3-(tercier butoxikarbonil)-N-[m-[p-[l-(metil-tio)-formimidoil]-fenil]-acetamido]-benzoil-L-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butil-észter hidrojodid 115 °C-on olvad (etil-acetát/hexán, bomlás). MS: 703 (M+l)+,
d) A c) bekezdés szerinti terméket a 33. Bh) példában ismertetett eljárással analóg módon ammonolízisnek vetjük alá. A kapott N-[N-[m-[2-(p-amidino-fenil)acetamido]-benzoil]-3-tercier butoxikarbonil]-L-alanil]-3-fenil-L-alanin-tercier butil-észter-hidrojodid 125 °C-on olvad (etil-acetát/hexán, bomlás), kitermelés 89%, MS: 672 (M+l)+.
66. példa
Egy (I) általános képletű hatóanyagból a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta (I) általános képletű hatóanyag 200 mg
Mikrokristályos cellulóz 155 mg
Kukoricakeményítő 25 mg
Talkum 25 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 mg
Össztömeg: 425 mg
67. példa
Egy (I) általános képletű hatóanyagból a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula (I) általános képletű hatóanyag 100,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Tejcukor 95,0 mg
Talkum 4,5 mg
Magnézium-sztearát 03 mg
Össztömeg: 220,0 mg

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
    R1 jelentése
    -C(H,Ra)-(CH2)n-NH-Rb általános képletű csoport, ahol
    Rb jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport, Ra jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy
    -NH-COO-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, n értéke 1-6 egész szám, de Ra = H atom esetén n = 0 is lehet;
    (XI) képletű csoport;
    (XII) képletű csoport, ahol CH2 csoport indexe 0,1 vagy 2,
    Re jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport; -Ph-CH2-NH-Rc általános képletű csoport, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport; amidino-fenil-csoport;
    amidino-benzil-csoport;
    -CH2-Ph-CH2-NH2 képletű csoport; -(NH2)CH-CH2-feníl-amidino csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, metil-, nitro- vagy aminocsoport vagy halogénatom vagy olyan -ORh általános képletű csoport, ahol Rh jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, fenil-, naftil- vagy indenilcsoport; -CONH2 csoport;
    -COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom;
    -CORf csoport, ahol Rf jelentése az N-atomján keresztül kapcsolódó α-aminosavból származó csoport, ahol ez az aminosav az alábbiak valamelyike: 3-naftil-alanin, 3-fenil-alanin, valin), továbbá hidrátjaik vagy szolvátjaik és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületből (mely képletben R11 jelentése valamely olyan R’-nek megfelelő csoport, amelyben egy adott esetben jelen levő amino-, amidino- vagy guanidinocsoport védett lehet; R4 jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észtercsoport és R2 és R3 jelentése a fent megadott; azzal a feltétellel, hogy a molekula legalább egy könnyen lehasítható észtercsoportot vagy védett amino-, amidinovagy guanidinocsoportot tartalmaz) az észtercsoportot vagy -csoportokat és/vagy amino-, amidino- és/vagy guanidino-védőcsoportot vagy -védőcsoportokat lehasítjuk;
    HU 206 192 Β kívánt esetben
    i) az R‘ jelentésében Rb helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakítjuk Rb helyén amidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké;
    ii) az R1 jelentésében Ra helyén -NHCOO-C,_4-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakítjuk Ra helyén NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké;
    iii) az Ra helyén -NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakítjuk az Ra helyén -NH-COO-Cj^-alkil-csoportot tartalmazó vegyületekké;
    és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy egy (I) általános képletű vegyület sóját a szabad savvá vagy bázissá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Rla jelentése
    -C(H,Ra)-(CH2)n-NH-Rb általános képletű csoport, ahol
    Rb jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport, Ra jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy
    -NH-COO-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, n értéke 1-6 egész szám, de Ra = H atom esetén n — 0 is lehet;
    -Ph-CH2-NH-Rc általános képletű csoport, ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy amidinocsoport;
    amidino-fenil-csoport;
    amidino-benzil-csoport;
    -CH2-Ph-CH2-NH2 képletű csoport; -(NH2)CH-CH2-fenil-amidino csoport;
    R2a jelentése hidrogénatom, inetil-, nitro-, aminocsoport vagy halogénatom, metoxicsoport;
    R3a jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy -COR' csoport, ahol
    R1 jelentése a nitrogénen keresztül kapcsolódó aaminosavból származó csoport), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1988. 12. 08.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése -C(H,Ra)-(CH2)n-NH-Rb általános képletű csoport - ahol Ra, Rb és n jelentése a fenti -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R1 helyén (aminovagy guanidino)-(CH2)1_7-csoportot vagy az R'-COcsoport helyén arginin, omitin, N2-Boc-Arginin vagy N2-Boc-omitin savmaradékát tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén -PhCH2-NH-RC általános képletű csoportot - ahol Rc jelentése a fenti - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás R1 helyén a-(amino- vagy guanidino)-(m vagy p)-tolil- vagy a-amino-ptolil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén amidinofenil-, amidino-benzil-, -CH2-Ph-CH2-NH2 képletű vagy -(NH2)CH-CH2-fenil-amidino képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás az R’-CO- csoport helyén 3-(p-amidino-fenil)-DL-alanil- vagy p-amidinobenzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén valamely (XI) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén valamely (XII) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bánnelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot, karboxi-izobutilidén-aminokarbonil-, 2-karboxi-fenil-amino-karbonil- vág)' 1-karboxi-2-(l-naftil)-etilidén-amino-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 11.)
  12. 12. Az 1-11, igénypontok bánnelyike szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot, metil-, metoxi-, nitrocsoportot vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10. 11.)
  13. 13. A 3. igénypont szerinti eljárás N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]-P-alanin; N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]-p-alanin-fonniát; N-[3-(L-arginil-amino)-p-anizoil]^-alanin-formiát; N-[3-(L-arginil-aniino)-p-toluoil]-P-alanin-formiát; N-[m-(6-amino-hexánamido)-benzoil]-P-alanin; N-[m-(3-alanil-amino)-benzoil]-P-alanin; N-[m-(8-amino-oktánamido)-benzoil]rp-alanin; N-[m-(5-amino-valeramido)-benzoil]-P-alanin; N-[m-(6-guanidino-hexánamido)-benzoil]-3-alanin; N-[m-(8-guanidmo-oktánamido)-benzoil]-P-alanin;
    HU 206 192 Β
    N-[m-[(N-amidino-3-alanil)-amino]-benzoil]-3-alanin;
    N-[N-[m-(L-arginil-amino)-benzoil]-L-a-aszpartil]-Lvalin-acetát;
    N-[3-(6-amino-hexánamido)-5-nitro-benzoil]-P-alanin-formiát;
    N-[5-(6-amino-hexánamido)-2-klór-benzoil]-P-alanin;
    N-[5-(P-alanil-amino)-2-nitro-benzoil]-P-alanin;
    N-[3-(6-guanidino-hexánamido)-5-nitro-benzoil]-palanin;
    N-[5-(6-guanidino-hexánamido)-2-klór-benzoil]-P-alanin;
    [m-(Boc-Arg-NH)-benzoil]-Asp-Val;
    N-[m-(7-amino-heptánamido)-benzoil]-P-alanin;
    N-[m-(5-guanidino-valeramido)-benzoil]-P-alanin;
    N-[m-(7-guanidino-heptánamido)-benzoil]-p-alanin;
    N-[m-(4-guanidino-butiramido)-benzoil]-P-alanin;
    N-[m-(4-amino-butiramido)-benzoil]-p-alanin;
    N-[m-[[(S)-N2-(tercier butoxikarbonil)-L-omitil]-amino]-benzoil]-P-alanin-acetát;
    N-[m-(L-omitil-amino)-benzoil]-P-alanin-formiát;
    N-[5-(P-alanil-amino)-antranil]-p-alanin-trifluoracetát;
    N-[m-[(N-amidino-glicil)-amino]-benzoil]-p-alaninformiát;
    N-[m-(L-lizil-amino)-benzoil]-P-alanin-formiát;
    DL-N-[m-(5-amino-valeramido)-benzoil]-3-fenil-Palanin-formiát;
    N-[3-(5-amino-valeramido)-4-klór-benzoil]-P-alaninformiát;
    N-[3-(5-amino-valeramido)-p-toluoil]-P-alanin;
    DL-N-[m-(5-amino-valeramido)-benzoil]-3-(5-indanil)-P-alanin-trifluoracetát;
    DL-N-[m-(5-guanidino-valeramido)-benzoil]-3-(5-indanil)-P-alanin-formiát;
    N-[5-(5-amino-valeramido)-2-(benziloxi)-benzoil]-Palanin;
    N-[2-(benziloxi)-5-(5-guanidino-valeramido)-benzoil]P-alanin;
    N-[5-(5-guanidino-valeramido)-szaliciloil]-P-alanin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  14. 14. Az 5. igénypont szerinti eljárás N-[m-(a-amino-p-toluamido)-benzoil]-P-alanin; N-[m-(a-guanidino-p-toluamído)-benzoil]-P-alanin; N-[m-(a-amino-m-toluamido)-benzoil]-P-alanin; N-[m-(a-guanidino-m-toluamido)-benzoil]-P-alanin; N-[m-[2-(a-amino-p-tolil)-acetamido]-benzoil]-P-alanin;
    N-[N-[m-[2-(p-amidino-fenil)-acetamido]-benzoil]-La-aszpartilj-3-fenil-L-alanin-trifluoracetát; N-[[m-(a-amino-p-toluamido)-fenil]-acetil]-p-alanin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  15. 15. A 7. igénypont szerinti eljárás N-[m-[[3-(p-amidino-fenil)-DL-alanil]-amino]-benzoil]-P-alanin-acetát;
    N-[N-[m-[[3-(p-amidino-fenil)-DL-alanil]-amino]benzoilj-L-a-aszpartil]-3-(l-naftil)-L-alanin-trifluoracetát;
    N-[N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-l-a-aszpartil]-3-(l-naftil)-L-alanin-trifluoracetát;
    N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-P-alanin;
    N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-3-(tercier butoxikarbonil)-L-alanin-metil-észter-hidrojodid;
    (S)-3-[m-(p-amidino-benzamido)-benzamido]-3-(metoxikarbonil)-propionsav-trifluoracetát;
    N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-3-(tercierbutoxikarbonil)-L-alanin;
    N-[m-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-L-aszparagintrifluoracetát;
    (S)-3-[m-(p-amidino-benzamido)-benzamido]-3-(amino-karbonil)-propionsav;
    N-[m-(m-amidino-benzamido)-benzoil]-P-alanin; .
    N-[a-(p-amidino-benzamido)-m-toluoil]-P-alanin;
    N-[ct-(p-amidino-benzamido)-p-toluoil]-P-alanin;
    N-[m-[2-(p-amidino-fenil)-acetamido]-benzoil]-p-alanin;
    N-[5-(p-amidino-benzamido)-2-(benziloxi)-benzoil]P-alanin;
    N-[3-(p-amidino-benzamido)-4-(benziloxi)-benzoil]P-alanin;
    N-[3-(p-amidino-benzamido)-4-hidroxi-benzoil]-Palanin;
    N-[5-(p-amidino-benzamido)-szaliciloil]-P-aIanin; és N-[p-(p-amidino-benzamido)-benzoil]-P-alanin; előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  16. 16. A 9. igénypont szerinti eljárás N-[m-[transz-4(amino-metil)-ciklohexán-karboxamido]-benzoil]-Palanin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  17. 17. A10. igénypont szerinti eljárás N-[N-[m-(l-amidino-4-piperidino-karboxamido)-benzoil]-L-a-aszpartil]-3-fenil-L-alanin-trifluoracetát; N-[m-[3-(4-piperidinil)-propionamido]-benzoil]-P-alanin; és
    N-[m-[3-(l-amidino-4-piperidinil)-propionamido]benzoil]-P-alanin-trifluoracetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy észtercsoportot valamely bázissal elszappanosítunk; egy benzil-észtert katalitikus hidrogénezéssel lehasítunk; egy védett aminocsoportot valamely savval 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten lehasítunk.
    (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  19. 19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját galenikus formára hozzuk.
HU896350A 1988-12-08 1989-12-04 Process for producing benzoic acid and phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient HU206192B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH454388 1988-12-08
CH370389 1989-10-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896350D0 HU896350D0 (en) 1990-02-28
HUT53068A HUT53068A (en) 1990-09-28
HU206192B true HU206192B (en) 1992-09-28

Family

ID=25693661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896350A HU206192B (en) 1988-12-08 1989-12-04 Process for producing benzoic acid and phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5039805A (hu)
EP (1) EP0372486B1 (hu)
JP (1) JPH0610179B2 (hu)
AR (1) AR247198A1 (hu)
AT (1) ATE106389T1 (hu)
AU (1) AU648751B2 (hu)
CA (1) CA2004127C (hu)
DE (1) DE58907773D1 (hu)
DK (1) DK171888B1 (hu)
ES (1) ES2054995T3 (hu)
FI (1) FI895860A0 (hu)
HU (1) HU206192B (hu)
IE (1) IE64407B1 (hu)
IL (1) IL92518A (hu)
MC (1) MC2077A1 (hu)
NO (1) NO894919L (hu)
NZ (1) NZ231607A (hu)
PT (1) PT92513B (hu)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
US5281623A (en) * 1990-08-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company Method for treating inflammation
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2141102T3 (es) * 1991-02-08 2000-03-16 Diatide Inc Polipeptidos marcados con tecnecio-99m para la generacion de imagenes.
US5736122A (en) * 1991-02-08 1998-04-07 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US5645815A (en) 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
ES2065182T3 (es) * 1991-03-06 1995-02-01 Searle & Co Derivados de fenilamidinas utiles como inhibidores de la agregacion de plaquetas.
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2091359T3 (es) * 1991-05-13 1996-11-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Nuevo compuesto peptidico y un procedimiento para su preparacion.
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
ATE230398T1 (de) * 1991-10-15 2003-01-15 Searle & Co Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5565449A (en) * 1991-10-18 1996-10-15 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0617705B1 (en) * 1991-11-22 1997-09-24 Yeda Research And Development Company, Ltd. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
US5250564A (en) * 1991-12-12 1993-10-05 Trustees Of The University Of Pennsylvania Aromatic peptidomimetics
US5441974A (en) * 1991-12-13 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
KR940005271A (ko) * 1992-04-28 1994-03-21 디터 라우딘, 게르하르트 후버 표지된 피브리노겐 수용체 길항제, 이의 용도 및 이의 제조방법
US5968476A (en) * 1992-05-21 1999-10-19 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5478945A (en) * 1992-07-15 1995-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazoline derivatives
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE188379T1 (de) * 1992-10-14 2000-01-15 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994020457A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
TW301607B (hu) * 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5563141A (en) * 1993-03-29 1996-10-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
EP0825184B1 (en) * 1993-03-29 2001-06-20 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU7102394A (en) * 1993-06-09 1995-01-03 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
DK0656348T3 (da) * 1993-12-03 2000-09-11 Hoffmann La Roche Eddikesyrederivater som medikamenter
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6387880B1 (en) 1994-10-24 2002-05-14 G.D. Searle & Co. Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts
AU691677B2 (en) * 1994-11-01 1998-05-21 Terumo Kabushiki Kaisha Tetrahydroisoquinoline derivative and medicinal preparation containing the same
JPH10510537A (ja) * 1994-12-13 1998-10-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノーゲン拮抗薬
JPH10511359A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
WO1996019221A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5811398A (en) * 1995-04-11 1998-09-22 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
AU713247B2 (en) * 1995-10-19 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
IL124883A0 (en) * 1995-12-29 1999-01-26 Dimensional Pharm Inc Amidino protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP1157985A1 (en) * 1996-03-29 2001-11-28 G.D. Searle & Co. Para- substituted phenylene derivatives and their use as integrin antagonists
ATE212978T1 (de) * 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
DE69713582T2 (de) * 1996-03-29 2003-01-09 Searle & Co Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
WO1998024760A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Graybill Todd L Aminobenzenedicarboxylic acid-based combinatorial libraries
JP2001506633A (ja) * 1996-12-13 2001-05-22 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲン受容体拮抗薬
US5945545A (en) * 1996-12-13 1999-08-31 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6444849B1 (en) 1997-06-25 2002-09-03 Mitsubishi Chemical Corporation Amide derivatives
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
WO1999026923A1 (en) * 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
AU2713500A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
PT1154993E (pt) 1999-02-18 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de tioamida
RU2238265C2 (ru) 1999-02-18 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенилаланиноловые производные
US20020151595A1 (en) * 2001-02-02 2002-10-17 Ries Uwe Joerg Carboxylic acid amides having antithrombotic activity
MXPA03006580A (es) * 2001-02-02 2003-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Amidas de acido carboxilico, su produccion y su uso como medicamentos.
AU2003302893A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 The Trustees Of Boston University METHODS FOR SUSTAINING eNOS ACTIVITY
WO2011048004A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin e2 synthase-1
MY161846A (en) 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578079A (en) * 1982-08-04 1986-03-25 La Jolla Cancer Research Foundation Tetrapeptide
US4683291A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 Scripps Clinic And Research Foundation Platelet binding inhibitors
HU194913B (en) * 1986-01-03 1988-03-28 Innofinance Altalanos Innovaci Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds
DE3642497A1 (de) * 1986-12-12 1988-06-23 Hoechst Ag Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
AU648751B2 (en) 1994-05-05
JPH0610179B2 (ja) 1994-02-09
HUT53068A (en) 1990-09-28
EP0372486A2 (de) 1990-06-13
NO894919L (no) 1990-06-11
MC2077A1 (fr) 1990-10-12
AR247198A1 (es) 1994-11-30
ATE106389T1 (de) 1994-06-15
EP0372486B1 (de) 1994-06-01
EP0372486A3 (de) 1991-06-12
CA2004127A1 (en) 1990-06-08
FI895860A0 (fi) 1989-12-08
US5039805A (en) 1991-08-13
DE58907773D1 (de) 1994-07-07
DK615389D0 (da) 1989-12-06
IE64407B1 (en) 1995-08-09
ES2054995T3 (es) 1994-08-16
NZ231607A (en) 1992-05-26
HU896350D0 (en) 1990-02-28
PT92513B (pt) 1995-08-09
IL92518A0 (en) 1990-08-31
PT92513A (pt) 1990-06-29
JPH02223543A (ja) 1990-09-05
CA2004127C (en) 2002-04-23
NO894919D0 (no) 1989-12-07
DK615389A (da) 1990-06-09
IL92518A (en) 1994-11-29
DK171888B1 (da) 1997-08-04
AU4586589A (en) 1990-11-01
IE893918L (en) 1990-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206192B (en) Process for producing benzoic acid and phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US4996358A (en) Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors
JP2501252B2 (ja) 酢酸誘導体、その製造法、それを含む製薬調製剤、及びその製薬調製剤製造への利用
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
AU633872B2 (en) Glycine derivatives
US5036054A (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5767088A (en) Tachykinin antagonists
HU222498B1 (hu) N-Acil-alfa-aminosav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és köztitermékek
GB2095682A (en) Compounds of the formula
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
HU218922B (hu) Hidantoinszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
RU2152953C1 (ru) Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами
IE57747B1 (en) New peptide derivatives and salts thereof,pharmaceutical preparations containing them,and process and intermediates for their manufacture
NZ247084A (en) Anti-thrombotic pseudopeptide derivatives
EP0159156A1 (en) Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5145872A (en) Peptides with pharmaceutical activity
AU3877899A (en) Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
US5126451A (en) Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids
EP1140984A1 (en) Selective inhibitors of mmp-12
HRP930500A2 (en) Benzoic-acid phenylacetic-acid new derivatives
CA2437114A1 (en) Diamides which inhibit tryptase and factor xa activity

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee