HU222498B1 - N-Acil-alfa-aminosav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és köztitermékek - Google Patents

N-Acil-alfa-aminosav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és köztitermékek Download PDF

Info

Publication number
HU222498B1
HU222498B1 HU9200899A HU9200899A HU222498B1 HU 222498 B1 HU222498 B1 HU 222498B1 HU 9200899 A HU9200899 A HU 9200899A HU 9200899 A HU9200899 A HU 9200899A HU 222498 B1 HU222498 B1 HU 222498B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
acetic acid
acid
Prior art date
Application number
HU9200899A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT66455A (en
HU9200899D0 (en
Inventor
Leo Alig
Paul Hadvary
Marianne Hürzeler
Marcel Müller
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of HU9200899D0 publication Critical patent/HU9200899D0/hu
Publication of HUT66455A publication Critical patent/HUT66455A/hu
Publication of HU222498B1 publication Critical patent/HU222498B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Gas Burners (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

A találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik,amelyek képletében L jelentése gyűrűs vagy nyílt láncú bázikuscsoport; R jelentése amidino- vagy guanidinocsoport; X és Y egyike?CH– csoportot jelent, míg a másik ?CH– csoportot vagy ?N– atomotképvisel; R0 jelentése hidrogénatom; t értéke 2 és 6 közötti egészszám; R' jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil- vagy (kisszénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport; R'' jelentésehidrogénatom vagy ?-aminosavakban szokásos oldallánc, amelyben azelőforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1–10 szénatomos alkil- vagybenzilcsoporttal helyettesítve lehetnek; vagy R' és R'' a szén- ésnitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az ?-aminosavakbanszokásos ciklikus oldalláncot képeznek, amelyben az előfordulóhidroxilcsoportok adott esetben 1–10 szénatomos alkil- vagybenzilcsoporttal helyettesítve lehetnek; R''' jelentése hidrogénatom;Q jelentése oxi-alkil-karboxil-csoporttal szubsztituált heterociklikusvagy fenilcsoport. A találmány szerinti vegyületek olyan betegségekkezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, amelyek vérlemez- kékentapadó proteinek kötődésén, valamint vérlemezkék aggregációján éssejt-sejt adhézión alapulnak. A találmány szerinti vegyületeket amegfelelő védett vegyületekből a védőcsoport lehasításával, illetve amegfelelő nitrilben levő ciáncsoport amidinocsoporttá alakításávalállítják elő. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében L jelentése gyűrűs vagy nyílt láncú bázikus csoport;
R jelentése amidino- vagy guanidinocsoport;
X és Y egyike =CH- csoportot jelent, míg a másik =CH- csoportot vagy =N- atomot képvisel;
R° jelentése hidrogénatom;
t értéke 2 és 6 közötti egész szám;
R’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy (kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
R” jelentése hidrogénatom vagy α-aminosavakban szokásos oldallánc, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek; vagy
R’ és R” a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az α-aminosavakban szokásos ciklikus oldalláncot képeznek, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek;
R’” jelentése hidrogénatom;
Q jelentése oxi-alkil-karboxil-csoporttal szubsztituált heterociklikus vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek olyan betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, amelyek vérlemezkéken tapadó proteinek kötődésén, valamint vérlemezkék aggregációján és sejt-sejt adhézión alapulnak.
A találmány szerinti vegyületeket a megfelelő védett vegyületekből a védőcsoport lehasításával, illetve a megfelelő nitrilben levő ciáncsoport amidinocsoporttá alakításával állítják elő.
o R R
II \ Z
L—C—N—0—C—Q I II
R· 0
A leírás terjedelme 22 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 222 498 B1
HU 222 498 Bl
A találmány tárgya új N-acil-alfa-aminosav-származékok, eljárás ezek előállítására, ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint ezen vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű vegyületek, ahol
L jelentése L1 vagy L2 általános képletű csoport;
R jelentése amidino- vagy guanidinocsoport;
X és Y egyike =CH- csoportot jelent, míg a másik =CH- csoportot vagy =N- atomot képvisel;
R° jelentése hidrogénatom; t értéke 2 és 6 közötti egész szám;
R’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy (kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
R” jelentése hidrogénatom vagy α-aminosavakban szokásos oldallánc, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek; vagy
R’ és R” a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az α-aminosavakban szokásos ciklikus oldalláncot képeznek, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek;
R’ ’ ’ jelentése hidrogénatom;
Q jelentése valamely Q1-Q5, Q7 vagy Q8 általános képletű csoport; vagy ha R’ és R” a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklikus csoportot képeznek, úgy Q9 általános képletű csoport is lehet;
n értéke 0 vagy 1;
v értéke 0 és 3 közötti egész szám;
T és T’ jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között lehasítható kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
V-V’” jelentése hidrogénatom;
U és U’jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
Ar jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R2 és R4 jelentése hidrogénatom;
R3 és R5 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogénatomot vagy -OCH2COO-T’ általános képletű csoportot képvisel; vagy
R2 és R3 a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-naftilcsoportot képeznek.
A jelen szabadalmi leírásban alkalmazott jelölések az alábbiakat jelentik ;
Me metil, Ac acetil, tBu t-butil, Boc t-butoxi-karbonil, Z benzil-oxi-karbonil, Fmoc 9-fluorenil-metoxi-karbonil, Val L-valil, Phe L-fenil-alanil, Ser L-szeril, Gly glicil, Alá L-alanil, Asp L-alfa-aspartil, Leu L-leucil, Tyr L-tirozil, Sár sarcosil, Om L-omitil, Lys L-lisil, Phg L-alfa-fenil-glicil, Pro L-prolil, Glu L-glutamil, Trp L-triptofanil.
A „kis szénatomszámú” kifejezés 1-6, előnyösen 1-4 szénatomszámot jelent. Kis szénatomszámú alkilcsoportként például szóba jöhet metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-, szék- vagy terc-butil- és hexilcsoport.
A fiziológiás körülmények között hasadóképes kis szénatomszámú alkilcsoportok például a primer és szekunder kis szénatomszámú alkilcsoportok.
R” jelentése -N(R’)C(R”, R”’)CO-alfa-aminosav-maradékban hidrogénatom vagy a nyílt láncú, illetve ciklikus, természetes vagy szintetikus alfa-aminosavakban szokásos N-szubsztituens vagy oldallánc. Ilyen N-szubsztituens például adott esetben OH-, COOH-, NH2- vagy arilcsoporttal, különösen fenil-, hidroxi-fenil-, hidroxi-jód-fenil- vagy hidroxi-dijód-fenil-csoporttal szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport. Az R’ és R” formájában jelen levő, a fenti módon adott esetben szubsztituált kis szénatomszámú alkilcsoport azzal a C-, illetve N-atommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy 4-6 tagú, előnyösen egy 5 tagú gyűrűt képezhet. Az R’-ként jelen levő N-szubsztituens és az R”- és R”’-ként jelen levő oldallánc hidroxi-, illetve karboxicsoportja éterezve, illetve észterezve vagy amidálva, valamint az előforduló aminocsoport C,_6-alkanoilezve vagy aroilezve lehet. Ilyen éter-, észter-, illetve amidcsoport például lehet az -O-T°, -COO-T0, illetve -CON(V,V’) csoport, ahol V és V’ jelentése a fenti, és T° jelentése kis szénatomszámú alkil-, különösen metil-, hexil- és t-butil- vagy aralkil-, különösen benzilcsoport.
A nyílt láncú alfa-aminosavak például a H-Gly-OH, H-Ala-OH, H-0m-0H és H-Tyr-OH. A ciklikus alfa-aminosav, azaz olyan, ahol R’ és R” azzal a C-, illetve N-atommal, melyhez kapcsolódnak, egy gyűrűt képeznek, például a H-Pro-OH, H-Pro(4-OH)-OH és 2-piperidinkarbonsav.
Az U és U’ jelentésében szereplő 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például formil-, acetil- és propionilcsoport. Az arilként jelölt fenilcsoport adott esetben halogénatommal legfeljebb háromszorosan szubsztituálva lehet.
Az I általános képletű vegyületek lehetnek szolvatáltak, különösen hidratáltak. A hidratáció végbemehet az előállítási eljárás folyamatában, vagy az I általános képletű közelítőleg vízmentes vegyületekből higroszkópos tulajdonságukból adódóan fokozatosan alakul ki.
Az I általános képletű vegyületek fiziológiásán alkalmazható sói lehetnek például a fiziológiásán összeférhető ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, így metánszulfonsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval, fumársavval, maleinsawal, borkősavval, borostyánkősavval vagy szalicilsavval képzett sók. A szabad karboxilcsoporttal rendelkező I általános képletű vegyületek fiziológiásán összeférhető bázisokkal is képezhetnek sót. Ilyen só például az alkálifém-, alkálifoldfém-, ammónium- és alkil-ammónium-sók, így Na-, K-, Ca- vagy tetrametil-ammónium-sók. Az I általános képletű vegyületek ikerionos formában is előfordulhatnak.
Azon I általános képletű vegyületek, melyek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, előfordulhatnak mint enantiomerek, diasztereomerek vagy ezek keveréke, így például mint racemátok.
Az I általános képletben levő L1 csoportban szereplő R előnyös jelentése amidinocsoport, X előnyösen
HU 222 498 BI
CH-csoport, Y előnyösen CH- vagy N-atom és Q egy Q1, Q2, Q4, Q5 vagy Q9 csoport.
Az I általános képletű vegyületben, ahol Q=Q', n előnyösen 1, T hidrogénatom vagy metilcsoport és -N(R’)C(R”, R”’)CO- egy Gly, Alá, D-Ala, Val, Leu, Sár, Om, Lys, Phg, 2-metil-Pro, Phe, Tyr, 3-jódTyr, 3,5-dijód-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benzil-oxi-Pro, 4-hidroxi-Pro, 2-piperidilén-karbonil, NHCH(CH2CH2NH2)CO, Trp, Tyr(hexil), Tyr(O-tBu), Tyr(Me), O,N(Me)2-Tyr és N(MeOCH2CH2)Gly.
Q=Q2, Q4 és Q5 jelentésű vegyületek közül előnyösek, ahol n=l, T=H, U és U’=H vagy Ac,Ar=alfa, alfa, alfa-trifluor-m-toluil és -N(R’)C(R”, R”’)CO-=Ala.
Abban az esetben, ha Q=Q9, akkor R2-R5 előnyösen H, T=H vagy CH3, és -N(R’)C(R”, R”’)CO-=Pro.
Előnyös vegyületek például az alábbiak : [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil]-4-piperidinil]oxi]-ecetsav, [[l-[N-[(5-amidino-2-piridil)-karbonil]-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-3-(4-hidroxi-3-jód-fenil)L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [[l-[3-acetoxi-N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [p-[[l-(p-amidino-benzoil)-2-pirrolidinil]-karbonil]-fenoxi]-ecetsav, [[l-[N-[(5-amidino-2-piridil)-karbonil]-L-tirozil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil]-4-piperidinil]oxi]-ecetsav.
További I általános képletű vegyületek azok, ahol Q=Q3, különösen előnyös, ahol n=0, és T=H, vagy Q=Q7, különösen előnyös T=H, ugyanígy Q=Q8, különösen ahol v=l, T=H vagy butil és V’-V”’=H.
Ilyen vegyületek például az alábbiak: (S)-l-[2-(5-amidino-piridin-2-il-karbonil-amino)-3(4-metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav, (S)-1 -[2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxi-fenil)propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észter, (S)-l-[2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxi-fenil)propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav, [ 1 -[N-(4-amidino-benzoil)-4-hexil-oxi-L-fenil-alanil]piperidin-4-il-oxi]-ecetsav.
A fenti N-acetil-alfa-aminosavak a találmány szerint a következőképpen állíthatók elő:
a) egy II általános képletű vegyületben - ahol
L° jelentése egy L01 vagy L02 képletű csoport, melyben A egy adott esetben védett amidino- vagy guanidinocsoport,
R01 jelentése egy adott esetben védett amino- vagy guanidinocsoport,
Ε’, Ε”, E’” és G jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben R’, R”, R’” és Q jelentése, mimellett, ha R01 amino- vagy guanidinocsoport vagy ha A jelentése amidino- vagy guanidinocsoport, úgy Ε’, Ε”, E’” és G legalább egyike legalább egy karbonsav-észter-csoportot és/vagy étercsoportot és/vagy védett aminocsoportot tartalmaz egy étercsoportot, illetve egy védett amino-, amidinocsoportot, illetve guanidinocsoportot, illetve egy karbonsav-észtert hasítunk, vagy
b) egy III általános képletű nitrilben levő ciáncsoportot amidinocsoporttá alakítjuk, vagy
c) egy IV általános képletű amint egy L'-COOH képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, és
d) kívánt esetben egy az I általános képletű vegyületben jelen levő reakcióképes csoport funkcionalitását megváltoztatjuk, és
e) kívánt esetben egy I általános képletű vegyületet egy fiziológiásán összeférhető sóvá alakítjuk vagy egy I általános képletű vegyület sóját szabad savvá vagy bázissá alakítjuk.
Lehasadóképes karbonsav-észter-csoportok, például benzil-OCO- és kis szénatomszámú-alkil-OCO, mint tBu-OCO-. Lehasadóképes védett amino-, amidino- és guanidinocsoportok például -NH-Z, -NH-Boc és -N3, -C(NH)NH-Z, -C(NH)NH-Boc,
C(N-Boc)N(Boc)2 és -C(N-Boc)NH-Boc, -NHC(NH)NHNO2 és -NHC(N-Boc)NH-Boc. Egy lehasadóképes étercsoport például a tBu-O- csoport.
Az észtercsoportot önmagában ismert módon lehet hidrolizálni, mint például egy bázissal, mint alkálifémhidroxid - például nátrium-hidroxid egy oldószerbe, mint víz vagy metanol -, vagy egy savval mint sósav. A benzilcsoport a benzil-észter hidrolízisével hasítható le egy nemesfém-katalizátor, mint aktív szénen levő palládium (Pd/C) jelenlétében oldószerben, mint metanol, etanol, hangyasav vagy ecetsav, legfeljebb 40 °Cos hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Emellett az A csoportban jelen levő amidino-védőcsoport, mint Z lehasad.
Az észtercsoport, mint a tBu-OCO-, illetve az amino- vagy amidino-védőcsoport, mint a Boc, valamint az étercsoport, mint a tBu-O- lehasítható egy savval, mint hangyasav vagy trifluor-ecetsav kívánt esetben oldószerben, mint diklór-metán vagy sósavval telített jégecet, legfeljebb 40 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten.
A b) eljárásvariáció megvalósítható oly módon, hogy egy III képletű nitrilt kén-hidrogénnel és trietilaminnal piridinben tioamiddá alakítjuk, ezt metil-jodiddal acetonban metilezzük és végül metanolban ammónium-acetáttal ammonilizálva I képletű vegyületté alakítjuk.
AIV képletű amin c) szerinti kapcsolását L*-COOH képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával, mint savkloriddal egy bázis, mint picolin jelenlétében oldószerben, mint diklór-metán, legfeljebb 40 °C-on, előnyösen szobahőfokon végezzük.
A reakcióképes csoportok d) eljárásváltozat szerint funkcionális átalakításaként a Q csoportban levő -COO-T vagy -COO-T’ csoport részeként jelen levő kis szénatomszámú-alkoxi-karbonil-csoport vagy az O-U, illetve O-U’ részeként jelen levő Cj^-alkanoiloxi- vagy aroil-oxi-csoport lehasítása, az I képletű savban levő karboxicsoport észterezése, az R” vagy R’” oldalláncban levő arilcsoport halogénezése, előnyösen jódozása jöhet szóba.
HU 222 498 Bl
A Q csoportban jelen levő butoxi-karbonil-, illetve metoxi-karbonil-csoport egy savval, mint vizes sósavval vagy ecetsavval, vagy bázikus körülmények között, például vizes nátronlúggal metanolban, acetoxicsoportot metanolban levő kálium-karbonáttal elszappanosítható.
A karboxilcsoport észterezése megvalósítható például savnak a megfelelő alkohollal történő reagáltatásával katalitikus mennyiségű kénsav jelenlétében.
Az arilcsoport, különösen a hidroxi-fenil-csoport jódozása az R” és R’” oldalláncokban lehetséges az I képletű vegyületek klór-amin T-vel végzett reakción keresztül víz/DMF-ban levő nátrium-jodid jelenlétében.
Az I képletű amint - ahol L egy H2N(CH2)t I képletű guanidinná alakítjuk - ahol L egy HN=C(NH2)NH(CH2)t - amely során az amint 2S-izotiokarbamid-etánszulfonáttal egy bázis, mint Na2CO3 vagy NaOH jelenlétében legfeljebb 40 °C-on alakítjuk át.
A II és III képletű vegyületek szintén újak, és mint ilyenek szintén jelen találmány tárgyát képezik. Ezeket önmagában ismert módon állítjuk elő.
így az II képletű vegyületet - ahol L° jelentése egy L01 képletű arilcsoport - egy V képletű aminnak - ahol G’ jelentése egy Q’-Q9 képletű csoport, amelyben -COO-T és az adott esetben előforduló -COO-T’ formában jelölt csoportként karbonsav-észter-csoport szerepel - egy VI képletű savval vagy annak egy reakcióképes származékával, mint savkloriddal történő átalakításával állítjuk elő.
Ezt az átalakítást adott esetben tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében egy oldószerben, mint diklór-metánban és egy bázis mint vizes nátriumkarbonát jelenlétében végezzük.
A H-Q° amint - ahol Q° egy Q*-Q8 képletű aminocsoport, melyben jelen levő -COO-T és az adott esetben előforduló -COO-T’ csoport karbonsav-észter-csoport - egy VII képletű savval III képletű nitrillé alakítjuk.
Ezt a reakciót 2-(lH-benzo-triazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (HBTU) és egy szerves bázis, mint N-metil-morfolin jelenlétében egy oldószerben, mint DMF-ban végezhetjük.
AII képletű vegyületet, ahol A amidinocsoport, oly módon nyerhetjük, hogy a II képletű vegyületnek megfelelő nihilben a cianocsoportot amidinocsoporttá alakítjuk. Ez utóbbi vegyületet egy IV képletű amin és egy VIII képletű sav vagy ennek funkcionális származékának mint savklorid kapcsolásával állíthatjuk elő.
Ezt a kapcsolást elvégezhetjük 2-klór-4,6-dimetoxi1,3,5-triazin (CDMT) és egy bázis mint N-metil-morfolin jelenlétében egy oldószerben, mint diklór-metán.
A II képletű vegyület, ahol L° helyén egy L02 csoport - melyben R01 egy védett amino- vagy guanidinocsoport - áll, előállítható egy V képletű amin és egy R01-(CH2)t-COOH képletű sav kapcsolásával, például HBTU vagy N-metil-morfolin jelenlétében.
Egy III képletű nitril, ahol Q jelentése egy Q9 képletű csoport, az alábbiak szerint állítható elő.
Egy IX képletű amint - ahol R’ és R” együtt az Nés C-atomokkal egy gyűrűt képez és W1 egy védőcsoport - egy VIII képletű savval vagy annak funkcionális származékával reagáltatjuk, a védőcsoportot lehasítjuk és megfelelő fenolt egy BrCH2COO-T képletű brómecetsav-származékkal átalakítjuk.
AIX képletű amin és a VIII képletű savnak megfelelő savklorid reakciója egy bázis, mint trietil-amin jelenlétében DMF-ban hajtható végre. A W1 védőcsoport lehasítása Pd/C jelenlétében metanolban hidrogenolízissel és a fenti fenol és bróm-ecetsav-származék reakciója DMF-ban kálium-karbonát jelenlétében hajtható végre.
A IV és V képletű amin előállítható egy X képletű, N védőcsoportot tartalmazó aminosav és egy H-Q° képletű amin kapcsolásával és a W2 védőcsoport, például Z vagy Boc eltávolításával a keletkezett kapcsolt termékből.
A VII képletű sav előállítható egy VIII képletű sav vagy ennek funkcionális származéka, így savklorid és egy X’ képletű amin kapcsolásával és a kapcsolt termékben az észtercsoport lehasításával. Ez a kapcsolás például diklór-metánban trietil-amin jelenlétében. A kis szénatomszámú alkilcsoport eltávolítása, mint például metilcsoport, vizes metanolos LiOH-oldatban történhet.
Egy X” képletű aminosav, például glicin közvetlenül egy VIII képletű savnak megfelelő savkloriddal vizes nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, adott esetben tetrametil-ammónium-szulfát jelenlétében diklórmetánban szintén VII képletű savvá alakítható.
A IX képletű amin oly módon állítható elő, hogy a
XI képletű bromidból képzett Grignard-reagenst egy
XII képletű vegyülettel reagáltatunk és a W2 aminovédőcsoportot a reakciótermékből eltávolítjuk.
A további fent alkalmazott HQ° képletű aminosavak, ahol Q° helyén Q'-Q8 képletű aminocsoport áll, amelyben szereplő -COO-T és az adott esetben jelen levő -COO-T’ csoportok karbonsav-észter-csoportok, az alábbiakban következő la), b), c), 2a), 46a), b), 47a) és 48a), b) példák szerint állíthatók elő.
Az I általános képletű vegyületek, illetve ezek szolvátjai és sói gátolják úgy a fibrinogén, fibronectin és a Willebrand-faktor kötődését a vérlemezkék fibrinogénreceptorain (glikoprotein Ilb/III/a), mint ezeknek és további tapadó proteineknek, mint Vitronectin, Kollagén és Laminin, a kötődését a különböző sejttípusok felületén levő megfelelő receptorokon. A szóban forgó vegyületek ily módon befolyásolják a sejt-sejt és sejtmátrix hatásváltozását. Ezek a vegyületek megakadályozzák különösen a vérlemezkethrombusok keletkezését és megelőzhetik, illetve gyógyíthatják az olyan betegségeket, mint trombózis, agyvérzés, szívinfarktus, gyulladás és arteriosclerosis. Továbbá ezen vegyületek hatással bírnak a tumorsejtekre, gátolják azok metasztázisát. Ily módon ezen vegyületek tumorellenes szerként is alkalmazhatók. Továbbá a sebek gyógyulását gyorsítják. így ezek a vegyületek a csontritkulást megakadályozzák, a csontritkulás kezelésére alkalmasak.
A fibrinogénreceptoron, glikoprotein Ilb/IIIa-on a fibrinogén kötődés gátlását a következőkben igazoljuk.
HU 222 498 Bl
A glikoprotein Ilb/IIIa-t az emberi vérlemezkék Triton X-100 extraktjából nyertük és Lectin-affinitáskromatográfiásan (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) és egy Arg-Gly-Asp-Ser-affinitáskromatográfiás oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Az így kapott receptorproteint egy mikrotiter lemezen kötöttük meg. A fibrinogén specifikus kötődését az immobilizált receptoron ELISA-rendszerrel („enzym-linked immunosorbent assay”) határoztuk meg. Az alábbiakban szereplő IC5()-érték annak a tesztanyag-koncentrációnak felel meg, mely koncentráció ahhoz szükséges, hogy a fibrinogén kötődése az immobilizált receptoron 50%-ban gátolva legyen.
A termékre vonatkozó példa száma ICso (mikroM)
1. 0,01
3. 0,0017
4. 0,14
5. 0,001
1 6· 0,027
7. 0,033
8. 0,008
1 9· 0,08
10. 0,017
13. 0,001
1 14· 0,018
15. 0,053
16. 0,002
18. 0,0017
21. 0,16
I 22. 0,47
24. 0,026
27. 0,008
1 30. 0,015
1 37. 0,0003
39. 0,0008
40. 0,05
41. 0,0007
42. 0,007
43. 0,0016
1 44. 0,01
Ezen vegyületek mérsékelt toxicitással rendelkeznek, egér esetében a 3. és 14. példa szerinti vegyületek LD50-értéke 250 mg/kg iv., valamint az 5. példa szerinti vegyület LD50-értéke 500 mg/kg iv.
Mint a bevezetőben említettük, a találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyületet, illetve ennek szolvátját vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény, továbbá a találmány tárgya az eljárás, amely a gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik és abban áll, hogy egy vagy több találmány szerinti vegyületet és kívánt esetben egy vagy több egyéb terápiás hatású anyagot galenikus formára hozzuk. A gyógyszerkészítmény beadható enterálisan, például orálisan tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió és szuszpenzió formájában, vagy rektálisan például kúp formájában, valamint spray formájában. De a beadás történhet parenterálisan is például injekciós oldat vagy infúzió formájában.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák előállítása során a hatóanyagot gyógyászatilag inért szervetlen vagy szerves adalékokat keverhetünk. Ilyen adalékok például a tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák esetében a laktóz, kukoricakeményítő vagy ennek származékai, talkum, sztearinsav és ennek sói. A lágyzselatin-kapszuláknál alkalmazható adalék például a növényi olaj, gyanta, zsír, félig szilárd és folyékony poliolok, de a hatóanyag tulajdonságától függően a lágyzselatin-kapszula adalék nélkül is használható. Az oldatok és szirupok előállításánál alkalmazható adalékok például víz, poliol, szacharóz, invertcukor és glükóz, injekciós oldatok esetében víz, alkohol, poliol, glicerin és növényi olaj, valamint kúpok esetében például természetes vagy keményített olajok, gyanták, zsírok és félfolyékony vagy folyékony poliol. Az eddig említett adalékok elsősorban kötő- és vivőanyagok csoportjába tartoznak. A gyógyszerkészítmények előállítása során egyéb adalékanyagok is alkalmazásra kerülnek, így konzerválószerek, oldószerek, stabilizálószerek, nedvesítőszerek, emulgeátorok, édesítőszerek, színezékek, aromaanyagok, sók az ozmotikus nyomás módosítására, pufferek, antioxidánsok stb.
A fent említett betegségek megelőzésére és kezelésére a hatóanyagot az alábbiakban szereplő dózishatárok között alkalmazhatjuk, de minden esetben az egyéni sajátságokat is figyelembe vevő módon. Orális adagolás esetében általánosan szükséges dózis 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,5-4 mg/kg pro nap felnőtt esetében, azonban ezek a határok átléphetők.
1. példa
2,43 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-glicil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert 1:1 arányú diklór-metán/trifluor-ecetsav oldószerelegyben (15 ml) oldottuk és szobahőfokon 5 órán át állni hagytuk. Az oldószer lehajtása után kromatografáltuk (szililezett Kiesel-gélen /LiChroprep RP-18/ metanol/víz gradiens) és így 0,46 g //l-N-(p-amidino-benzoil)-glicil/-4-piperidinil-oxi-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont=233-236 °C, MS(FAB):363 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 50 g 4-hidroxi-piperidin 500 ml diklór-metános oldatához 0 °C-on 69,1 ml trietil-amint és 70,2 klórhangyasav-benzil-észtert adtunk. A keletkezett szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük és ezt követően szűrtük. A szűrlet besűrítése után kapott maradékot ecetsavban felvettük, vízzel és 1 mól/literes sósavval mostuk, szárítottuk és besűrítettük. így 73,6 g N-benzil-oxi-karbonil-4-hid5
HU 222 498 BI roxi-piperidint kaptunk, Rf (9:1 arányú ecetsav/metanol) értéke 0,56, MS (El):235 (M)+.
b) 30,1 g N-benzil-oxi-karbonil-4-hidroxi-piperidin 300 ml toluolos oldatához 28 ml bróm-ecetsav-t-butil-észtert és 1,4 g tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfát 10 ml vizes oldatát adtuk. Ezután hozzácsepegtettük 125 g nátrium-hidroxid 125 ml vizes oldatát. Egy éjszakán át végzett keverés után a szerves extraktumot elválasztottuk és besűrítettük. A szárítás után 34,1 gN-benzil-oxi-karbonil-4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidmt kaptunk. Rf=0,14 (ecet-észter), MS(EI):293 (M-C4Hg)+.
c) 30 g b) szerinti termék 50 ml etanolos oldatához
1,5 g Pd/C-t (10%) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogéneztük. Ezután a katalizátort kiszűrtük, etanollal mostuk és a szűrleteket egyesítettük. így 17,4 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. Rf=0,14 (1:1 arányú ecetsav/metanol) MS(EI):215 (M)+.
d) 5,8 g (5,4 g CDMT-vel aktivált) Z-glicint kapcsolva 6,0 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-butil-észterrel és
6,3 ml N-metil-morfolinnal diklór-metánban 10 g benzil-///4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidinil/-karbonil/-metil/-karbamátot kaptunk. MS(EI):406 (M+).
e) 10 g d) szerinti terméket tartalmazó 200 ml etanolos oldat 0,7 g Pd/C (10%) jelenlétében végzett hidrogenolízisével (az oldat 1,4 ml ecetsavat is tartalmazott) kapott terméket 1:1 arányú ecetsav/metanollal kovasavgélen kromatografálva 4,1 g l-/(l-glicil-4-piperidinil)-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk, MS(EI):273 (M+H)+, IR: 1746 cm-».
f) 4,1 g e) szerinti termék és 0,03 g tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfát 210 ml 4:3 arányú diklór-metán/telített nátrium-hidrogén-karbonátos oldat elegyével képzett keverékéhez adtunk szobahőfokon 2,95 g p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloridot (pamidino-benzoesavból THF-ban DMF jelenlétében tionil-kloriddal átalakítva állítottuk elő). Egy éjszakán át kevertük, majd diklór-metánnal és vízzel hígítottuk, 1 mól/literes nátronlúgot hozzáadva a pH-t 9-10 közé állítottuk, a szerves extraktot elválasztottuk, szárítottuk és besűrítettük. Szárítás után 2,43 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk. MS(FAB):419 (M+H)+.
2. példa
A) 1,5 g //1 -/N-(p-ciano-benzoil)-glicil/-4-piperidinil/oxi/-ecetsav-metil-észter 40:3 arányú piridin/trietilamin oldószereleggyel (215 ml) készített oldatát kén-hidrogénnel telítettük és szobahőfokon 24 órán át állni hagytuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot ecetsavval felvettük és telített konyhasóoldattal mostuk. A szerves extraktumot szárítottuk és besűrítettük. A maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítottuk ecet-észter/metanol, illetve ecet-észter eluálószerrel 1,34 g //l-/N-/p-(tiokarbamoil)-benzoil/-glicil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-metil-észtert nyertünk, MS(FAB):394 (M+H)+.
B) 1,25 g fenti anyagot 7,5 ml metil-jodiddal 150 ml acetonban átalakítottunk az elegy forráspontján és szűrés, az oldószer eltávolítása után 1,65 g //l-/p-/l(metil-tio)-formimidoil/-benzoil/-glicil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-metil-észter-hidrojodidot kaptunk, MS(FAB):408 (M+H)+.
C) 1,5 g B) szerinti termék ammonolízisével 0,32 g ammónium-acetát jelenlétében 100 ml metanolban forrásponton 0,76 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-glicil/4piperidinil/-oxi/-ecetsav-metil-észter-hidrojodidot kaptunk, olvadáspont: 103-105 °C, MS(FAB):377 (M+H)+.
A kiindulási nitrilvegyületet az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 4-piperidinil-oxi-ecetsav trifluor-acetátjának (melyet az le) példa szerinti termék diklór-metánban trifluorecetsawal végzett kezelésével kaptunk) metanolban tionil-kloriddal végzett észterezésével nyertük a 4-piperidinil-oxi-ecetsav-metil-észter-hidrokloridot, MS(EI):173 (M)+.
b) 1,35 g a) szerinti terméket kapcsoltunk 1,18 g N-(pciano-benzoil)-glicinnel (melyet glicinnek telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban p-ciano-benzoilkloriddal végzett kezelésével állítottunk elő) HBTU és N-metil-morfolin jelenlétében DMF-ban és 9:1-1:1 arányú etil-aceát/metanol oldószereleggyel kovasavgélen kromatografálva a kívánt terméket (kiindulási nitril) kaptuk, MS(EI):359 (M)+.
3. példa g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből diklór-metánban trifluor-ecetsawal kezelve (mint azt az 1. példában leírtuk) metanol/dietil-éterből átkristályosítva 8,9 g //l-/N-(pamidino-benzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk, olvadáspont: 120 °C (bomlik). MS(FAB):377 (M+H)+. /o/j?=+24,7° (c=0,7 víz).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
b) 4,7 g a) szerinti terméket 3,4 g p-amidino-benzoilklorid-hidrokloriddal, az lf) példában ismertetett módon kapcsolva, 4,2 g kívánt kiindulási terméket kaptunk. MS(EI):433 (M+H)+.
4. példa
0,3 g //l-/N-(t-butoxi-karbonil)-amidino-benzoil/D-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből az 1. példával analóg módon nyertük a 0,1 g //1-/N(p-amidino-benzoil)-D-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot, olvadáspont: 115 °C (bomlik) Zx/2d°=-27,5° (c=0,8 víz). MS(FAB):377 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 3 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észter ld) példában leírtak szerint 2,43 g Z-D-alanillal végzet átalakításával és ezt követő 1:1 arányú etil-acetát/hexán eluálószer alkalmazásával kovasavgélen végzett kromatografálás után 3,1 g benzil-/(R)-l-//4-/(t-butoxikarbonil)-metoxi/-piperidinil/-karbonil/-etil/-karbamátot kaptunk. MS(EI):420 (M)+.
b) 3,1 g a) szerinti termék le) példában leírt módon végzett hidrogenolízisével nyertünk 2,5 g 1-/(1-D6
HU 222 498 Bl alanil-4-piperidinil)-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátot, MS(EI):215 (M-C3HSNO).
c) 1 g előző anyag 0,66 g p-amidino-benzoil-kloridhidrokloríddal DMF-ban trietil-amin jelenlétében végzett átalakításával és ezt követő di-t-butil-dikarbonátos kezelésével végül 20:1 arányú diklór-metán/metanol eluálószerrel kovasavgélen történő kromatografálással 0,3 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk.
MS(FAB):553 (M+H)+.
5. példa
1,6 g //l-/N-(5-amidino-2-piridil)-karbonil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter hidrogénkloriddal telített jégecettel végzett hidrolízisével, majd szililezett kovasavgélen végzett kromatografálásával, valamint THF/etil-acetát elegyből átkristályosítva 0,15 g //l-/N-/(5-amidino-2-piridil)-karbonil/-L-alanil/4-piperidinil/-oxi/-ecetsavat kaptunk. MS(FAB): 378 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2,4 g l-/(l-L-alanil-4-piperidinil)-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátot (3a) példa) 1,0 g 5-cian-2-pikolinsawal az ld) példa szerint végzett módon átalakítottuk és így 2,43 g //l-/N-/(5-cian-2-piridil)-karbonil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(FAB):417 (M+H)+.
b) 2,4 g előző anyagot egymás után több lépésben oly módon kezelve, hogy az a 2A), B), C példában van leírva 2 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk. Olvadáspont=142-145 °C. MS(FAB):434 (M+H)+.
6. példa g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-valil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter acetátból az 1. példával analóg módon etil-acetátból történő átkristályosítás után 0,8 g//l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-valil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont=210-211 °C. MS(FAB):405 (M+H)+. /a/$=+32,6°(c=0,8 víz).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2,5 g Z-L-valint 2 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észterrel kapcsolva a 2b) példában leírtak szerint 4 g //l-/N-/(benzil-oxi)-karbonil/-L-valil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(EI):449 (M+H)+.
b) az le) példával analóg módon, de ecetsav hozzáadása nélkül 1,9 g 6a) példa szerinti termékből 1,4 g 1 -/(1 -L-valil-4-piperidinil)-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(EI):315 (M+H)+.
c) az lf) példával analóg módon 3,3 g 6b) példa szerinti termékből és 2,5 g p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloridból kromatografálás (kovasavgél, 95:4:1 aránya diklór-metán/metanol/ecetsav) után és dietil-éterből átkristályosítva 1,1 g kívánt kiindulási acetátot kaptunk. Olvadáspont=179-182 °C. MS(FAB):461 (M+H)+.
7. példa
1,5 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-leucil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter acetátból az 1. példával analóg módon etil-acetát/dietil-éter oldószerelegyből történő átkristályosítás után 1,1 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-leucil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont=216-218 °C. MS(FAB):419 (M+H)+. /o/$= +22,5° (c=0,8 víz).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2,6 g Z-L-leucin és 2 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-tbutil-észter ld) példában leírtak szerint végzett kapcsolásával 4,1 g //l-/N-(benzil-oxi)-karbonil/-L-leucil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(FAB):463 (M+H)+.
b) 4,1 g 7a) példa szerinti termékből a 6b) és lf) példákkal analóg módon kromatografálás (95:4:1 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav oldószereleggyel kovasavgélen) és dietil-éterből történő átkristályosítás után 1,5 g kívánt acetátot kaptunk. Olvadáspont=120-129 °C (bomlik). MS(FAB):475 (M+H)+.
8. példa //l-/(p-Amidino-N-metil-benzamido)-acetil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátból az 1. példával analóg módon dietil-éterből történő átkristályosítás után 0,9 t //l-/(p-amidino-N-metil-benzamido)-acetil/4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont=134-135 °C. MS(FAB):377 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2,0 g Z-szarkozin-N-hidroxi-szukcinimid-észter és
1.3 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észter
THF-ban trietil-amin jelenlétében végzett kapcsolásával 2,1 g benzil-/4-///(t-butoxi-karbonil)-metoxi/piperidino/-karbamoil/-metil/-metil-karbamátot kaptunk. MS(FAB):421 (M+H)+.
b) A 8a) példa szerinti 4 g-nyi termékből a 6b) és lf) példákkal analóg módon kromatografálás (kovasavgélen, 93:5:2 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav eluálószereleggyel) és dietil-éterből történő átkristályosítás után 1,5 g kívánt acetátot kaptunk. Olvadáspont=188-189 °C. MS(FAB):432 (M+H)+.
9. példa
5.4 g //l-/N2-(p-amidino-benzoil)-N5-(t-butoxi-karbonil)-L-omitil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből az 1. példával analóg módon 4,9 g //l-/N2-(pamidino-benzoil)-L-omitil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavtrifluor-acetátot kaptunk MS(FAB):420 (M+H)+. /α/2θ=+4,5ο (c=0,8 MeOH).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 6 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észternek
10,2 g N2-Z-N5-Boc-L-omitinnel az ld) példával analóg módon végzett kapcsolásával kromatografálás (kovasavgélen 1:1 arányú ecet-észter/hexán eluálószerrel) után 11 g //l-/N2-(benzil-oxi-karbonil)-N5-(t-butoxi-karbonil)-L-omitil/-4-piperidinil/7
HU 222 498 Bl oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(FAB): 564 (M+H)+.
b) liga) példa szerinti tennék le) példában leírtak szerinti hidrogenolízisével 9 g //l-/N5-(t-butoxi-karbonil)-L-omitil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butilészter-acetátot kaptunk. MS(FAB):430 (M+H)+.
c) 9 g b) szerinti tennék 4,4 g p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloriddal végzett átalakításával [lf) példában leírtak szerint] 5,7 g kívánt kiindulási anyagot nyertünk. MS(FAB):576 (M+H)+.
10. példa
0,54 g //l-/N2-/p-N-(t-butoxi-karbonil)-amidino-benzoil/-N6-(t-butoxi-karbonil)-l-lizil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből az 1. példával analóg módon 0,35 g //l-/N2-(p-amidino-benzoil)-L-lizil/4-piperidinil-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. MS(FAB):434 (M+H)+. /a/$= + 12,4° (c=0,8 víz).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észter ld) példában leírt módon végzett 2,8 g N2-Z-N6-Boc-L-lizinnel történő átalakításával kromatografálás (kovasavgélen 1:1 arányú etil-észter/hexán eluálószerrel) után 2,6 g //l-/N2-(benzil-oxi-karbonil)-N6-(t-butoxi-karbonil)-L-lizil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav butil-észtert kaptunk. MS(FAB):578 (M+H)+.
b) 2,6 g kapott termék le) példával analóg módon végzett hidrogenolízisével 2 g //l-/N6-(t-butoxi-karbonil)-L-lizil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátot kaptunk. MS(FAB):444 (M+H)+.
c) 2 g előző terméket 1 g p-amidino-benzoil-kloridhidrokloriddal a 4c) példában leírtak szerint átalakítva kromatografálás után (kovasavgélen, 20 :1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel) 1,95 g kívánt kiindulási anyagot nyertünk. MS(FAB):690 (M+H)+.
11. példa
0,4 g //l-/N-(p-amino-benzoil)-L-fenil-glicil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátból az 1. példával analóg módon 0,25 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-fenil-glicil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluoracetátot kaptunk. Olvadáspont=250 °C felett (etil-acetát/dietil-éter 1:1 arányú keverékéből) MS(FAB):439 (M+H)+. /o/$=+6,5° (c=0,6 MeOH).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 1,85 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észtemek
3,5 g Z-L-fenil-glicin-N-hidroxi-szukcinimid-észterrel a 8a) példában leírtak szerint végzett átalakításával és krogamotrafálásával (kovasavgélen, 1:1 arányú petroléter/dietil-éter eluálószerrel) 3,8 g //l-(N-benzoil-oxi-karbonil-L-fenil-glicil)-4-piperidinil/-oxi/ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(FAB):349 (M+H)+.
b) 4,7 g kapott tennék 6b) példában leírt módon végzett hidrogenolízisével 3,2 g //l-(L-fenil-glicil)-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk MS(FAB):349(M+H)+.
c) 3,2 g előző anyag 2,2 g p-amidino-benzoil-hidrokloriddal az lf) példában leírt módon végzett átalakításával és kromatografálás (kovasavgélen 95:5:1 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav eluálószerrel) után 0,4 g kívánt acetátot kaptunk. Olvadáspont=207-220 °C (ecet-észterből, bomlik) MS(FAB):495 (M+H)+.
12. példa
0,5 g //l-/l-(p-amidino-benzoil)-2-metil-L-prolil/-4piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátból az 1. példával analóg módon 0,14 g //l-/l-(p-amidino-benzoil)2-metil-L-prolil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont=219-220 °C (acetonitril). MS(FAB):417 Q4+H)+. /o/g=+17,l° (c=0,9 MeOH).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2-metil-L-prolin-hidrobromid p-ciano-benzoil-kloriddal a 2b) példában leírtak szerint végzett átalakításával l-(p-ciano-benzoil)-2-metil-L-prolint kaptunk. MS(EI):213 (M-COOH)+.
b) 1,67 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észter 0,8 g 1 -(p-ciano-benzoil)-2-metil-L-prolin savkloriddal (az előző lépésben kapott tennék tionil-kloriddal történő kezelésével nyertük) átalakítva 0,89 g //1-/1(p-ciano-benzoil)-2-metil-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. Olvadásponté 80-182 °C (ecet-észter).
c) 0,89 g b) szerinti terméket a 2A), B), C) példákban leírtak szerint egymás után kezelve kromatografálás (szililezett kovasavgélen, RP-18; 9:1 arányú víz/metanol eluálószerrel) után a kívánt acetátot kaptuk. Olvadáspont=191-192 °C (ecet-észter, bomlik) MS(FAB):473 (M+H)+.
13. példa
2,5 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-3-L-(fenil-alanil/-4piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátból az 1. példával analóg módon 1,9 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-3L-(fenil-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont=234-235 °C (ecet-észter) /a/$= + 17,9° (c=l,0 MeOH). MS(EI):453 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2,15 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észter 3,0 g
Z-L-fenil-alaninnal 2b) példa szerint végzett átalakításával 4,8 g //l-(N-benzil-oxi-karbonil-3-fenilL-alanil)-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk MS(FAB): 497 (M+H)+.
b) 4,8 g fenti termék 6b) példában leírt módon végzett hidrogenolízisével és ezt követően 2,0 g p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloriddal az lf) példával analóg módon végzett átalakítással kromatografálás (kovasavgélen 22:2:1 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav eluálószerrel) után 2,5 g kívánt acetátot kaptunk. Olvadáspont=176-178 °C (dietil-éter) MS(FAB):509 (M+H)+.
14. példa
2,5 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-3-(p-t-butoxi-fenil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter8
HU 222 498 Bl acetátból az 1. példával analóg módon kromatografálás után (szililezett kovasavgél RP-18, víz/metanol gradiens) 1,0 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot nyertünk. Olvadáspont= 125-130 °C (ecet-észter) (bomlik) MS(FAB):469 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítottuk elő:
a) 2,15 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észter 3,71 g
N-Z-(OtBu)-L-tirozinnal a 2b) példában leírtak szerint végzett átalakításával, majd kromatografálással (Kiesel-gél, 1:1 arányú dietil-éter/petroléter eluálószer) kaptunk 4,8 g //l-/N-(benzil-oxi-karbonil)-3-/p(t-butoxi-fenil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavbutil-észtert. Olvadáspont=96 °C (dietil-éter) MS(EI):417 (M-C7H7-C4H8)+ /a/2D°=+5,4° (c=0,8 CH3OH).
b) 4,8 g előző anyagot a 6b) példa szerint hidrogenizálva és ezt követően 1,5 g p-amino-benzoil-klorid-hidrokloriddal az lf) példában leírtak szerint átalakítva kromatografálás (Kiesel-gélen, 22:2:1 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav eluálószerrel) után 2,6 g kívánt acetátot kaptunk. Olvadáspont=170-172 °C (dietil-éter). MS(F AB): 581 (M+H)+.
75. példa
A 14. példában leírt kromatografálás során izoláltunk melléktermékként 0,09 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-metil-észtertrifluor-acetátot. Olvadásponté 89-190 °C (etil-acetát) MS(FAB):483 (M+H)+.
16. példa
0,58 g 14. példa szerinti //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot Chloramin T-vel 8:1 arányú víz/DMF-ban levő nátrium-jodiddal együtt átalakítva és kromatografálva (szililezett kovasavgél RP-18, víz/acetonitril gradiens), 0,04 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-3-(4-hidroxi-3-jódfenil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavat kaptunk. Olvadáspont=230 °C (víz, bomlik) MS(FAB):595 (M+H)+.
7. példa
A 16. példában leírt reakció során további 0,09 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-3-(4-hidroxi-3,5-dijód-fenil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavat kaptunk. 01vadáspont=220-221 °C (víz, bomlik) MS(FAB):720 (M+H)+.
18. példa
1,3 g //l-/3-t-butoxi-N-/p-/N-(t-butoxi-karbonil)amidino/-benzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-tbutil-észterből jégecetes hidrogén-kloriddal kezelve és kromatografálva (szililezett kovasavgél RP-18, metanol/víz gradiens) 0,45 g //l-/3-acetoxi-N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-oxi/-ecetsav-hidrokloridot kaptunk. /o/g=+0,9° (c=l,0 MeOH) MS(FAB):435 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 7,5 g Z-L-Ser(tBu)-OH és 7,0 g 4-piperidinil-oxiecetsav-t-butil-észter kapcsolásával és ezt követően a keletkezett termék hidrogenolízisével, mint az ld), e) példákban leírtuk, 10,6 g //l-(3-t-butoxi-L-alanil)4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter acetátját kaptuk. Olvadáspont=76-78 °C MS(FAB):359 (M+H)+.
b) 9,9 g előbbi anyag 5,2 g p-amino-benzoil-klorid-hidrokloriddal DMF-ban, trietil-amin jelenlétében végzett átalakításával, ezt követően di(t-butil)-dikarbonáttal kezelve, végül kromatografálva kovasavgélen 20:1 arányú diklór-metán/metanol, majd ezt követő 3:1 arányú etil-acetát/hexán eluálóeleggyel 4,3 g //l-/3-t-butoxi-N-/-p-/-N-(t-butoxi-karbonil)-amidino/-benzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-tbutil-észtert kaptunk. Olvadáspont=162-165 °C MS(FAB):605 (M+H)+.
19. példa
1,0 g //l-/3-(t-butoxi-karbonil)-amidino/-benzoil/L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből (18. példa) az 1. példával analóg módon kromatografálás után (szililezett kovasavgélen RP-18, vízzel) 0,58 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-szeril/-4-piperidinil/oxi/-ecetsav trifluor-acetátját kaptuk, /α/2ο = + 17,6° (c=10 víz) MS(FAB):393 (M+H)+.
20. példa g L-N-(p-amidino-benzoil)-3-//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidinil/-karbonil/-béta-alanin-t-butilészterből az 1. példával analóg módon etil-acetát/THF oldószerelegyből kristályosítva 2,0 g L-N-(p-amidino-benzoil)-3-//4-(karboxi-metoxi)-piperidino/-karbonil/-béta-alanin-trifluor-acetátot nyertünk. Olvadáspont=145-150 °C MS(FAB):421 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 11 g Z-L-Asp(0-tBu)-OH-monohidrátot 7,0 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észterrel kapcsolva a 2b) példában leírt módon 16 g L-N-(benzil-oxi-karbonil)-3-//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidino/-karbonil/-béta-alanin-t-butil-észtert kaptunk. MS(FAB):521 (M+H)+.
b) 17 g fenti anyagból a 6b) példa szerint végzett hidrogenolízis majd ezt követő izolálás eredményeként 11 g L-3-//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidino/-karbonil/-béta-alanin-t-butil-észtert kaptunk MS(FAB):387(M+H)+.
c) 11 g előző anyagból 6,9 g p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloriddal az lf) példában leírtak szerint kapcsolva és izolálva, majd kromatografálva (kovasavgél, 9:1 arányú diklór-metán/metanol) 10,2 g kíván kiindulási anyagot kaptunk. MS(FAB):533 (M+H)+.
27. példa
0,5 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-4-t-butoxi-Lglutamoil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből az 1. példával analóg módon az etil-acetátból történő kristályosítást is elvégezve 0,25 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)9
HU 222 498 Bl
L-alfa-glutamoil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. 01vadáspont=105-108 °C, /a/$=+6,9° (c=0,8 metanol) MS(FAB):435 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 11 g Z-L-Glu(Ot-Bu)OH-t kapcsolva 7,0 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észterrel az ld) példában leírtak szerint 15,4 g //l-/N-(benzil-oxi-karbonil)-4-tbutoxi-L-glutamoil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(FAB):535 (M+H)+.
b) 15,4 g fenti anyag 6b) példában leírtak szerint végzett hidrogenolízisével 7,5 g //l-/4-t-butoxi-L-glutamoil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észteracetátot kaptunk. MS(FAB):401 (M+H)+.
c) 7,5 g fenti anyagot 3,9 g p-amidino-benzoil-kloridhidrokloriddal kapcsolva [az lf) példában leírtak szerint] 6,9 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-4-t-butoxi-L-glutamoil//-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(FAB):547 (M+H)+.
22. példa g //(R/S)-l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-3-piperidinil/-metoxi/-ecetsav-t-butil-észterből az 1. példával analóg módon 0,6 g //(R/S)-l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-3-piperidinil/-metoxi/-ecetsav-trifluoracetátot kaptunk. Olvadáspont=87-90 °C (ecet-észter) MS(FAB):391 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) rac-3-(hidroxi-metil)-piperidinből az la) példával analóg módon rac-N-benzil-oxi-karbonil-3-(hidroxi-metil)-piperidint kaptunk. MS(EI):249 (M)+.
b) a) lépésben kapott termékből az lb) példával analóg módon benzil-rac-3-//(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-metil/-l-piperidin-karboxilátot kaptunk. MS(EI):307 (M-C4H8)+.
c) a b) lépésben kapott terméket az le) példában leírt módszerrel hidrogénezve rac-(3-piperidinil-metoxi)-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(EI):172 (M-C4H8)+.
d) a c) lépésben kapott terméket Z-L-alaninnal kapcsolva az ld) példában leírt módszerrel benzil-/(S)l-//(R/S)-3-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidino/karbonil/-etil/-karbamátot kaptunk. MS(EI): 434 (M)+.
e) a d) lépés szerinti terméket le) példa szerinti módszerrel hidrogénezve //(R/S)-l-L-alanil-3-piperidinil/-metoxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátot nyertünk. MS(EI):285 (M-CH3).
f) az e) lépésben nyert vegyületet 1 f) példa szerinti módszerrel p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloriddal kapcsolva majd kromatografálva (szililezett kovasavgél RP-18) a kívánt kiindulási anyagot kaptuk. MS(FAB):447 (M+H)+.
23. példa
2,7 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-4(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolil)-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből az 1. példában leírt módszerrel 0,7 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-4-(alfa,alfaalfa-trifluor-m-tolil)-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavat kaptunk. Olvadáspont=280 °C fölött (víz=metanol) MS(FAB):521 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 4-(3-(trifluor-metil)-fenil)-piperidin-4-olból az la) példával analóg módon benzil-4-hidroxi-4(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolil)-1 -piperidin-karboxilátot kaptunk MS(EI): 379 (M)+.
b) az a) lépésben kapott termékből az lb) példával analóg módon benzil-4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-4(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolil)-1 -piperidin-karboxilátot kaptunk. MS(FAB):494 (M+H)+.
c) a b) lépésben kapott anyagot le) példával analóg módon hidrogénezve //4-(alfa,alfa,alfa-trifluor-mtolil)-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetátot kaptunk. MS(EI):227 (M-C6H12O3)+.
d) a c) pont szerint kapott terméket az ld) példában leírtakkal analóg módon Z-L-alaninnal kapcsolva benzil-/(S)-l-//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-4(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolil)-1 -piperidinil/-karbonil/-etil/-karbamátot kaptunk. MS(FAB):565 (M+H)+.
e) a d) pont szerint kapott terméket az le) példával analóg módon hidrogénezve l-//L-alanil-4(alfa,alfa,alfa-trifluor-m-tolil)-4-piperidinil/-oxi/ecetsav-t-butil-észter-acetátot kaptunk.
MS(EI):415 (M-CH3)+.
f) az e) pont szerint kapott terméket az lf) példában leírt módszer szerint p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloriddal kapcsolva a kívánt kiindulási vegyületet kaptuk. MS(EI):577 (M+H)+.
24. példa
150 mg t-butil-//l-/l-(p-amidino-benzoil)-L-propil/-4-piperidinil/-oxi/-acetát 10 ml diklór-metán és 10 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatot 2 órán át szobahőfokon kevertük és bepároltuk. A maradékot éterben szuszpendáltuk majd leszűrtük. így 141 g //l-/l-(p-amidino-benzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont=234-236 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 4,97 g 4-ciano-benzoesav-kloridot, 3,45 g L-prolint és 0,73 g tetrametil-ammónium-szulfátot 300 ml diklór-metán és 150 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében 48 órán át kevertük. A vizes fázist 3 mól/literes kénsavval megsavanyítottuk és ecet-észterrel extraháltuk. Az ecet-észteres fázist telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot Kiesel-gélen (RP-18) vízzel kromatografálva 3,7 g l-(p-ciano-benzoil)-l-prolint kaptunk. Olvadáspont=80-85 °C.
b) 250 mg l-(p-ciano-benzoil)-L-prolint 215 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észterrel kapcsolva és kovasavgélen 98:2 arányú ecet-észter/metanol eluálószerrel kromatografálva 300 mg t-butil-//l-/l-(pciano-benzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/-oxi/-acetátot kaptunk. MS:442 (M+H)+.
HU 222 498 Bl
c) 1 g fenti anyagot 2A), B), C) példákban leírt módszerekkel analóg módon t-butil-//l-/l-/p-(tiokarbamoil)-benzoil/-L-prolil/-4-piperidinil/-oxi/-acetáton (olvadáspont: 108-110 °C) keresztül 72 g kívánt acetátot nyertünk, olvadáspont: 100 °C (bomlik).
25. példa
A 24. példával analóg módon 150 mg t-but il-//1 -/(4R)-1 -(p-amidino-benzoil)-4-benzil-oxi-Lprolil/-4-piperidinil/-oxi/-acetát-hidrogén-jodidból kromatografálás után (kovasavgél RP-18, 95:5 viz/THF) 72 mg //l-/(4R)-l-(p-amidino-benzoil)-4-benzil-oxi-Lprolil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavat kaptunk. Olvadáspont: 226-227 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 905 mg (4R)-hidroxi-L-prolin-metil-észter és 828 g
4-ciano-benzoil-klorid 50 ml diklór-metános oldatához 1,46 ml trietil-amint adtunk. Az oldatot keverés után telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografálva (kovasavgél, 5:1 arányú etil-acetát/hexán) 810 mg (4R)-1 -(p-ciano-benzoil)-4-hidroxi-L-prolin-metilésztert kaptunk. Olvadáspont: 101-102 °C.
b) 730 mg fenti anyagból és 600 mikroliter benzil-triklór-acetát-amidátból 5 ml ciklohexán és 5 ml diklór-metán elegyével készített oldathoz 40 mikroliter trifluor-metánszulfonsavat csepegtettünk. A keletkezett szilárd részt kiszűrtük és a szűrletet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kovasavgélen (etil-acetát) kromatografálva 940 mg (4R)-4-benziloxi-1 -(p-ciano-benzoil)-L-prolin-metil-észtert kaptuk. MS:3O5 (M-59).
c) 880 mg fenti anyagot és 1,2 ml 2 mól/literes lítiumhidroxid-oldatot 10 ml metanolban kevertünk. A metanol eltávolítása után a vizes maradékot
2,4 ml mól/literes sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szárított szerves fázist bepároltuk és így 470 mg (4R)-4-benzil-oxi-l-(pciano-benzoil)-L-prolint kaptunk. Olvadáspont: 58-60 °C.
d) 450 mg előzőek szerint kapott terméket HBTU jelenlétében 280 mg 4-piperidinil-oxi-ecetsav-butil-észterrel kapcsoltuk. A maradékot etil-acetátban oldottuk és az etil-acetátos fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografálva (kovasavgélen, 98:2 arányú diklór-metán/metanol eluens eleggyel) 500 mg t-butil-//l-/(4R)4-benzil-oxi-1 -(p-ciano-benzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/-oxi/-acetátot kaptunk. MS:548 (M+H)+.
e) 400 mg fenti anyagot a 2A), B), C) példákkal analóg módon kezelve 177 mg kívánt acetátot kaptunk. A hidrojodidszármazék olvadáspontja 148-150 °C.
26. példa
1,60 g t-butil-//l-/(4R)-l-(p-amidino-benzoil)-4-hidroxi-L-prolil/-4-piperidinil/-oxi/-acetátot 20 ml diklórmetán és 20 ml trifiuor-ecetsav elegyében oldottuk és órán át szobahőfokon kevertük majd bepároltuk. A maradékot etanolban oldottuk és étert adtunk hozzá. Leszűrtük és a szüredéket szárítottuk. így 1,25 g //l-/(4R)-l-(p-amidino-benzoil)-4-hidroxi-L-prolil/-4piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetátot kaptunk. Olvadáspont: 220 °C (bomlik).
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 14,78 g (4R)-l-(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-Lprolint kapcsolva 12,0 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-tbutil-észterrel kromatografálás (kovasavgélen, 95:5 arányú etil-acetát/metanol) után 17,83 g t-butil-//l -/(4R)-1 -(benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-Lprolil/-4-piperidinil/-oxi/-acetátot kaptunk MS:463 (M+H)+.
b) 17,0 g előző pont szerinti anyagot etanolban 2,0 g Pd/C (10%) jelenlétében hidrogéneztük és a katalizátor kiszűrése után bepárolva 11,06 g t-butil-//l-/(4R)-4-hidroxi-L-prolil/-4-piperidinil/-oxi/acetátot kaptunk. MS: 329 (M+H)+.
c) 2,0 g fenti anyagot reagáltatva 1,34 g p-amidino-benzoil-kloriddal az lf) példa szerint 1,95 g kívánt acetátot kaptunk.
27. példa ml diklór-metán és 20 ml trifiuor-ecetsav elegyében 700 mg t-butil-//l-//l-(p-amidino-benzoil)-2-piperidinil/-karbonil/-4-piperidinil/-oxi/-acetátot oldottunk és órán át szobahőfokon kevertük majd bepároltuk. A maradékot etanolban oldottuk és étert adtunk hozzá. Az elegyet szűrtük és a szüredéket szárítottuk, majd kromatografálva (kovasavgél RP-18, 9:1 arányú víz/THF) 111 mg //l-//l-(p-amidino-benzoil)-2-piperidinil/-karbonil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavat kaptunk. Olvadáspont: 233-234 °C.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 5,26 g l-(benzil-oxi-karbonil)-2-piperidinkarbonsavat 4,30 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észterrel kapcsoltuk és kromatografálva (kovasavgél, 2:1 arányú etil-acetát/hexán) 7,33 g 2-//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidino/-karbonil/-1 -piperidinkarbonsav-benzil-észtert kaptunk. MS:461 (M+H)+.
b) 4,6 g fenti anyagot etanolban 0,4 g Pd/C (10%) jelenlétében hidrogéneztük és a katalizátor kiszűrése után az oldószert lehajtva 3,2 g t-butil-//l-(2-piperidinil-karbonil)-4-piperidinil/-oxi/-acetátot kaptunk. MS:327 (M+H)+.
c) 3,26 g fenti anyagot 2,49 g p-amidino-benzoil-kloriddal reagáltatva az lf) példa szerint 1,56 g kívánt acetátot kaptunk. Olvadáspont: 93-95 °C.
28. példa ml diklór-metán és 5 ml trifiuor-ecetsav elegyében oldottunk 130 mg t-butil-//(lRS,2RS,3RS,4RS)4-//N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-amino/-2,3-diacetoxi-ciklohexil/-oxi/-acetát-hidrokloridot és szobahőfokon 2 órán át kevertük majd besűrítettük. A maradékot éterben szuszpendáltuk és leszűrtük. így 126 mg
HU 222 498 Bl //(lRS,2RS,3RS,4RS)-4-//N-(p-amidino-benzoil)-Lalanil/-amino/-2,3-diacetoxi-ciklohexil/-oxi/-ecetsavtrifluor-acetátot kaptunk. MS: 507 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) DMF-ban oldottunk 4,64 g cisz-4-amino-2-ciklohexil-l-olt, 10,2 gN-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet és 5,7 ml trietil-amint, majd keverés után etanollal hígítottuk, telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és besűrítettük. A maradékot kromatografálva (kovasavgél, 2:1 etil-acetát/hexán) 5,62 g benzil-( 1 RS,4SR)-4-hidroxi-2-ciklohexil-1 -karbamátot kaptunk. MS: 156 (M-91)+.
b) Fázistranszfer-körülmények között (30 ml toluol, 30 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat, 100 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát) 2,1 g előző pont szerinti anyagot reagáltattunk 1,76 ml brómecetsav-t-butil-észterrel. Keverés után a szerves fázist elválasztottuk, telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografálva (kovasavgél 3:1 arányú hexán/ecet-észter) 1,91 g benzil-(lRS,4SR)-4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-2-ciklohexen-1 -karbamátot kaptunk. MS-.333 (M-28)+.
c) 20 ml aceton és 10 ml víz elegyében oldottunk 722 mg előző pont szerinti terméket, 280 mg N-metil-morfolin-N-oxidot és 26 mg ozmium-tetroxidot, majd kevertük és azután csökkentett nyomáson az acetont lehajtottuk és a vizes fázist éterrel extraháltuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és bepárolva a maradékot kromatografáltuk (kovasavgél, 2:1 arányú ecet-észter/hexán). így 476 mg benzil-(lRS,2RS,3RS,4SR)-4-/(tbutoxi-karbonil)-metoxi/-2,3-dihidroxi-ciklohexánkarbamátot kaptunk. MS: 396 (M+H)+.
d) 728 mg fenti anyagot oldottunk 10 ml etanolban és 100 mg 10%-os Pd/C jelenlétében hidrogéneztük. Ezután a katalizátort kiszűrtük, a szűrletet bepároltuk és a maradékot 30 ml THF-ban 697 mg HBTU és 200 mikroliter trietil-amin jelenlétében 410 mg N-benzil-oxi-karbonil-L-alaninnal kapcsoltuk. A reakcióelegyet éterrel hígítottuk, telített nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasóoldattal mostuk, szárítottuk és besűrítettük. Kromatografálva (kovasavgél, 95:5 arányú ecet-észter/metanol) 521 mg benzil-/(S)-l//(lRS,2SR,3SR,4SR)-4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi-/-2,3-dihidroxi-ciklohexil/karbamoil/-etil/-karbamátot kaptunk. MS:467 (M+H)+.
e) 10 ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyében oldottunk 800 mg fenti anyagot és acetileztük, a reakcióelegyet besűrítettük, majd kromatografálás (kovasavgél, 2:1 arányú etil-acetát/hexán) után 670 mg benzil-/(S)-l-//(lRS,2SR,3SR,4SR)-4-/(tbutoxi-karbonil)-metoxi/-2,3-acetoxi-ciklohexil/karbamoil/-etil/-karbamátot kaptunk. MS:551 (M+H)+.
f) 670 mg előző anyagot 10 ml etanolban 100 mg 10%-os Pd/C jelenlétében hidrogéneztük, a katalizátort kiszűrtük és az oldatot bepároltuk. A maradékot
329 mg p-amidino-benzoil-kloriddal kezeltük [1 f) példával analóg módon] majd kromatografálva (kovasavgél RP-18, 9:1 arányú víz/metanol) 230 mg kívánt kiindulási anyagot kaptunk. MS:563 (M+H)+.
29. példa
220 mg 28. példa szerinti terméket és 300 mg kálium-karbonátot 10 ml metanolban szobahőfokon kevertük és azután a metanolt lehajtottuk. A maradékot kromatografálva (kovasavgél RP-18,95:5 arányú víz/acetonitril) 110 mg //(lRS,2RS,3RS,4SR)-4-//N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil/-amino-2,3-dihidroxi-ciklohexil/oxi/-ecetsavat kaptunk.
30. példa
1,3 g rac-/p-//l-(p-ciano-benzoil)-2-pirrolidinil/-karbonil/-fenoxi/-ecetsav-metil-észtert 2A), B), C) példákkal analóg módon kezeltük, a kapott anyagot kromatografáltuk (szililezett kovasavgél RP-18, víz/metanol gradiens) és etanolból átkristályosítva 0,45 g rac-/p-//l-(pamidino-benzoil)-2-pirrolidinil/-karbonil/-fenoxi/-ecetsav-metil-észtert kaptunk. Olvadáspont: 210-211 °C. MS(FAB):410 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 8,3 g p-benzil-oxi-bróm-benzolból és 0,8 mg magnéziumforgácsból készült Grignard-reagenssel THF-ban 9,34 g Z-L-prolin-N-metoxi-metil-amidot reagáltattunk és a kapott terméket kromatográfiásan izolálva (kovasavgél, 1:1 dietil-éter/petroléter) 4,3 g rác-1 -(benzil-oxi-karbonil)-2-(p-benzil-oxi-benzoil)-pirrolidint kaptunk. MS(EI):211 (C14HI1O2)+, 204 (C12H14NO2)+.
b) 3,3 g fenti anyagot 6b) példa szerinti módon hidrogéneztük és ezt követően 1,32 g p-cián-benzoil-kloriddal DMF-ban trietil-amin jelenlétében átalakítva
2,8 g rac-l-(p-cián-benzoil)-2-(p-hidroxi-benzoil)pirrolidint kaptunk. Olvadáspont: 194-196 °C (etil-acetát) MS(EI):320 (M)+.
c) 2,8 g fenti anyagot 1,53 g bróm-ecetsav-metil-észterrel DMF-ban kálium-karbonát jelenlétében kezelve majd kromatografálva (kovasavgél, 99:1 arányú diklór-metán/metanol) 1,3 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk. MS(EI):392 (M)+.
31. példa
0,30 g 30. példa szerinti terméket vizes ecetsavban főzve, majd kromatografálva (szililezett kovasavgél RP-18, víz/acetonitril gradiens) 0,11 g rac-/p-//l-(pamidino-benzoil)-2-pirrolidinil/-karbonil/-fenoxi/-ecetsavat kaptunk. Olvadáspont 250 °C felett, MS(FAB):396 (M+H)+.
32. példa
0,85 g //4-/l-(p-ciano-benzoil)-DL-prolil/-m-fenilén/-dioxi/-diecetsav-dimetil-észtert 2A), B), C) példákban leírtakkal analóg módon kezelve és kromatografálva (szililezett kovasavgél RP-18, víz/metanol gradiens) és dietil-éterből átkristályosítva 0,09 g //4-/l-(pamidino-benzoil)-DL-prolil/-m-fenilén/-dioxi/-diecet12
HU 222 498 Bl sav-dimetil-észtert kaptunk. Olvadáspont: 93-95 °C, MS(FAB):498 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 4 g 3-hidroxi-fenoxi-ecetsav-metil-észter magnéziumsóját 5,8 g Z-L-prolinnal reagáltattuk, majd a terméket 3,8 g bróm-ecetsav-metil-észterrel étereztük, a 30c) példában leírtak szerint és kromatografálás (kovasavgél, 4:1 arányú dietil-éter/petroléter) után 7,6 g //4-/(RS)-/l-(benzil-oxi-karbonil)-DL-pirrolil/-hidroxi-metil/-m-fenilén/-dioxi/-diecetsavdimetil-észtert kaptunk. MS(FAB):488 (M+H)+.
b) 5,3 g előző termékből 7,5 ml Jones-reagenssel dietil-éterben végzett oxidációval kromatografálás (kovasavgél, 99:1 arányú diklór-metán/metanol) után 2,2 g //4-/l-(benzil-oxi-karbonil)-DL-prolil/m-fenilén/-dioxi/-diecetsav-dimetil-észtert kaptunk. MS(EI):485 (M+H)+.
c) 2,2 g előző termék 6b) példában leírtak szerint hidrogénezésével és ezt követő 1,0 g p-ciano-benzoilkloriddal kloroformban trietil-amin jelenlétében reagáltatva kromatografálás után (kovasavgél, 99:1 arányú diklór-metán/metanol) 0,85 g kívánt kiindulási anyagot nyertünk. MS(EI):480 (M)+.
33. példa
0,09 g 32. példa szerinti termékből metanolban nátronlúggal végzett hidrolízissel (50 °C-on), majd ecetsavval semlegesítve és kromatografálva (szililezett kovasavgél RP-18, víz/acetonitril gradiens) és etanolból átkristályosítva 0,09 g //4-/l-(p-amidino-benzoil)DL-prolil/-m-fenilén/-dioxi/-ecetsav-mononátriumsót nyertünk. Olvadáspont: 241-242 °C, MS(FAB):492 (M+Na)+, 470 (M+H)+.
34. példa
0,47 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavból (14. példa) etanolban katalitikus mennyiségű konc. kénsav jelenlétében észterezve és kromatografálva (LiChroprep RP-18, víz/etanol gradiens) 0,3 g //l-/N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-etil-észter-hemiszulfátot kaptunk. Olvadáspont: 182-184 °C (etanol), MS(ISO=ionspray):497 (M+H)+.
35. példa
0,48 g //l-/N-/5-(l-t-butoxi-formamido)-pentanoil/3-(p-t-butoxi-fenil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavt-butil-észterből az 1. példával analóg módon, dietil-éterből átkristályosítva 0,2 g //l-/N-(5-aminopentanoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluoracetát-sót nyertünk. Olvadáspont: 78-88 °C (bomlik), /o/g=+ll,6° (c=0,7 metanol) MS(FAB):422 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
0,7 g //l-/3-(p-t-butoxi-fenil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter [melyet a 14a) példa szerinti termék hidrogenolízisével állítottunk elő] 0,35 g N-Boc-5-amino-pentánsavval reagáltatva HBTU és N-metil-morfolin jelenlétében [2b) példával analóg módon] 0,55 g kiindulási észtert nyertünk. /a/$=+l,2° (c=0,4, metanol) MS(FAB):634 (M+H)+.
36. példa
0,6 g /(S)-3-(p-amidino-benzamido)-3-//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidino/-karbonil/-prolil/-tbutil-karbamátból az 1. példával analóg módon eljárva majd kromatografálva (LiChroprep RP-18, víz/metanol gradiens) végül THF-ban keverve 0,26 g //l-/(S)-2(p-amidino-benzamido)-4-amino-butanoil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-trifluor-acetát sóját kaptuk. Olvadáspont: 170 °C feletti (bomlik), /a7jJ=+5,8° (c=0,5 víz) MS(EI):406 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítottuk elő:
a) 1,0 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észtert 2,0 g
N2-Fmoc-N4-Boc-(S)-2,4-diamino-vajsavval reagáltattuk HBTU és Hünig-bázis jelenlétében a 2b) példában leírtak szerint, majd kromatografálva (kovasavgél, 1:1,5 arányú EtOAc/hexán) 2,2 g 3-t-butil-1 -(fluorén-9-il-metil)-(S)-1 -//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidino/-karbonil/-trimetilén/-dikarbamátot kaptunk, MS(FAB): 638 (M+H)+.
b) 2,3 g a) szerinti terméket piperidinnel (20%-os
DMF-ban) kezeltünk, majd kromatografálva (kovasavgél, 4:1 arányú etil-acetát/metanol) 0,65 g t-butil-/(S)-3-amino//4-/(t-butoxi-karbonil)-metoxi/-piperidino/-karbonil/-propil/-karbamátot kaptunk, MS(FAB):416 (M+H)+.
c) 0,65 g b) szerinti terméket 0,38 g p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloriddal kezelve [lf) példával analóg módon] 0,6 g kiindulási karbamátot nyertünk. MS(FAB):562 (M+H)+.
37. példa
0,25 g //l-/N-(5-amidino-2-piridil)-karbonil/-3-(p-tbutoxi-fenil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észter-acetát sóját az 1. példával analóg módon kezelve, majd a terméket kromatografálva (LiChroprep RP-18, víz/metanol gradiens) és etil-acetáttal keverve 0,12 g //l-/N-/(5-amidino-2-piridil)-karbonil/-Ltirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsavat nyertünk. Olvadáspont: 198-200 °C (bomlik), MS(FAB):470 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 2,5 g //l-/3-(p-t-butoxi-fenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/-ecetsav-t-butil-észtert 0,85 g 5-cián-2-pikolinsavval reagáltattunk [az ld) példával analóg módon] és így 1,55 g //l-/3-(p-t-butoxi-fenil)-N-//5-ciano-2-piridil/-karbonil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-tbutil-észtert kaptunk. Olvadáspont: 122-123 °C (dietil-éter/petroléter 4: 1), MS(FAB):565 (M+H)+.
b) 1,43 g előző terméket egymás utáni lépésekben kezeltük a 2A), B), C) példákban leírtak szerint és így 0,98 g kívánt kiindulási anyagot kaptunk. Olvadáspont: 183-186 °C, MS(EI):582 (M+H)+.
38. példa
0,7 g (S)-l-/2-(5-ciano-piridin-2-il-karbonilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-iloxi-ecetsav-etil-észtert a 2A), B), C) példákban leírtak13
HU 222 498 Β1 kai analóg módon átalakítottunk, majd vízből kristályosítva 0,1 g (S)-l-/2-(5-amidino-piridin-2-il-karbonil-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-iloxi-ecetsav-etil-észter-acetát-sót nyertünk. Olvadáspont: 180-181 °C (bomlik) MS(ISP):512 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 7 g N-Z-L-tirozin-dihidrátot 4,5 g 4-piperidinil-oxiecetsav-etil-észterrel reagáltatva [mely utóbbi vegyületet a megfelelő t-butil-észter trifluor-ecetsavval történő le) példában ismertetett módon végrehajtott reagáltatásával és ezt követő etanolos sósavas kezeléssel kaptunk] az ld) példában leírtak szerint 6,5 g //l-/N-(benzil-oxi-karbonil)-L-tirozil/-4piperidinil/-oxi/-ecetsav-etil-észtert nyertünk. Ezt a vegyületet DMF-ban kálium-karbonát jelenlétében metil-jodiddal kezeltük, majd kromatografálva (kovasavgél, 99:1 arányú metilén-klorid/metanol)
4.2 g (S)-l-/2-benzil-oxi-karbonil-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észtert kaptunk. /a/$= + l,9° (c=0,8 metanol) MS(ISP):499 (M+H)+.
b) 4 g a) szerinti terméket az le) példával analóg módon kezelve 3,5 g (S)-l-/2-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észtert nyertünk. MS(EI):365 (M+H)+.
c) 1,46 g b) szerinti terméket 0,74 g 5-cián-2-pikolinsavval kapcsolva az ld) példában leírtakkal analóg módon, majd kromatografálva (kovasavgél, 40:1 arányú metilén-klorid/metanol) 0,72 g kiindulási nitrilt kaptunk. MS(ISP) :495,5 (M+H)+.
39. példa
Az (S)- l-/2-(5-amidino-piridin-2-il-karbonil-amino)3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észter (38. példa) pH=12 értéknél végzett elszappanosításával, majd kromatografálva (LiChroprep RP-18, víz/metanol gradiens) és etanollal keverve (S)l-/2-(5-amidino-piridin-2-il-karbonil-amino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil)-piperidin-4-il-oxi-ecetsavat nyertünk. Olvadáspont: 250 °C felett, MS(ISP):484,4 (M+H)+.
40. példa
1.2 g (S)-l-/2-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észtert [38b) példa] 0,77 g 4-amidino-benzoesav-klorid-hidrokloriddal 3-pikolinban lf) példával analóg módon kapcsoltuk, kromatografáltuk (LiChroprep RP-18, víz/etanol gradiens) és etil-acetáttal keverve 0,25 g (S)-l-/2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-iloxi-ecetsav-etil-észter-hidrokloridot kaptunk. Olvadáspont: 105-107 °C, MS(ISP):511,3 (M+H)+.
41. példa
0,35 g (S)-l-/2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxifenil)-propionil-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etilészter-hidrokloridot 12-es pH-η elszappanosítottuk, majd kromatografáltuk (LiChroprep RP-18, víz/metanol gradiens) végül etanol/vízből kristályosítva 0,05 g (S-l-/2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-il-oxi-ecetsavat kaptunk. Olvadáspont: 191-192 °C, MS(ISP):483,3 (M+H)+.
42. példa
1,6 g /l-/N-(4-amidino-benzoil)-L-triptofanil/-piperidin-4-il-oxi/-ecetsav-t-butil-észterből 1. példával analóg módon, kromatografálás után (LiChroprep RP-18, víz/metanol gradiens) THF-val és acetonitrillel keverve 0,7 g /l-/N-(4-amidino-benzoil)-L-triptofanil/-piperidin-4-il-oxi/-ecetsavat nyertünk. Olvadáspont: 210 °C (bomlik) MS(ISP):492,2 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 5,1 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észtert [le) példa] 8,0 g Z-Tip-OH-val reagáltatok HBTU és Nmetil-morfolin jelenlétében, a 2b) példában leírtakkal analóg módon, majd kromatografálva (kovasavgél, 20:1 arányú metilén-klorid/metanol) 11,5 g /1(N-benzil-oxi-karbonil-L-triptofanil)-piperidin-4-iloxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(ISP) :536,0 (M+H)+.
b) 6,6 g a) szerinti terméket metanolban oldva, majd 10%-os Pd/C jelenlétében és ammónium-formiát jelenlétében forrásponton főztük, szűrtük és kromatografáltuk (kovasavgél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol). így 4,3 g (l-L-triptofanil-piperidin-4-il-oxi)ecetsav-t-butil-észtert nyertünk. MS(EI):384 (M-NH3)+.
c) 1,9 g b) szerinti terméket 1,15 g 4-amidino-benzoesav-klorid-hidrokloriddal reagáltatva piridinben az lf) példában leírtakkal analóg módon, majd kromatografálva (kovasavgél, 7:1 arányú metilén-klorid/metanol) a kiindulási anyagot kaptuk (1,6 g), MS(ISP) :548,3 (M+H)+.
43. példa
3,2 g /l-/N-(4-amidino-benzoil)-4’-hexil-oxi-L-fenil-alanil/-piperidin-4-il-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert hangyasavban oldottunk, egy éjszakán át szobahőfokon kevertük, besűrítettük, kromatografáltuk (LiChroprep RP-18, víz/metanol gradiens) és dietil-éterrel kevertük. így 0,45 g /l-/N-(4-amidino-benzoil)-4’-hexil-oxiL-fenil-alanil/-piperidin-4-il-oxi/-ecetsavat kaptunk. Olvadáspont/160 °C (bomlik) /0./^=-3,2° (c=0,5 metanol) MS(ISP) :553,2 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 5,6 g //l-/N-(benzil-oxi-karbonil)-L-tirozil/-4-piperidinil/-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert 80 °C-on 1-jódhexánnal reagáltatjuk a 38a) példával analóg módon, majd kromatografáljuk (kovasavgél, 2,5:1 arányú hexán/ecet-észter) és így 3,9 g /l-(N-benzil-oxi-karbonil-4’-hexil-oxi-L-fenil-alanil)-piperidin-4-il-oxi/ecetsav-t-butil-észtert kaptunk, MS(EI):445 (M-Z-NH2)+.
b) 3,9 g a) szerinti terméket metanolban hidrogéneztük [le) példával analóg módon] és így 2,85 g /l-(4’-hexil-oxi-L-fenil-alanil)-piperidin-4-il-oxi/-ecetsav-tbutil-észtert kaptunk, MS(EI):462 (M-NH3)+.
HU 222 498 Β1
c) 0,4 g b) szerinti terméket piridinben 0,3 g 4-amidino-benzoesav-klorid-hidrokloriddal reagáltattuk [lf) példával analóg módon] majd kromatografálva (kovasavgél, 5:1 arányú metilén-klorid/metanol) 0,7 g kiindulási anyagot kaptunk, MS(ISP) :609,4 (M+H)+.
44. példa
0,65 g (R,S)-l-/2-(4-amino-imino-metil-N-metil-benzoil-amino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil)-piperidin-4-iloxi/-ecetsav-t-butil-észtert hangyasavban oldottunk és egy éjszakán át szobahőfokon állni hagytuk. Besűrítés után kromatografáltuk (LiChroprep RP-18, víz/acetonitril gradiens), és így 0,13 g (R,S)-l-/2-(4-amino-iminometil-N-metil-benzoil-amino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-il-oxi/-ecetsavat nyertünk. Olvadáspont: 181-182 °C MS(ISP):497,1 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) 1,37 g Z-N-Me-Tyr(Me)-OH (J. A. C. S„ 112,
1990,7663) és 0,86 g 4-piperidinil-oxi-ecetsav-t-butil-észter [le) példa] kapcsolásával, melyet a 2b) példával analóg módon végeztünk, majd kromatografálva (kovasavgél, 5:1 arányú dietil-éter/hexán) 1,6 g (R,S)-l-/2-(N-benzil-oxi-karbonil-N-metilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4il-oxi/-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS(EI):541 (M+H)+.
b) 1,5 g a) szerinti terméket metanolban le) példa szerint hidrogénezve 1,05 g olajat kaptunk, amit piridinben 0,58 g 4-amidino-benzoesav-klorid-hidrokloriddal az lf) példával analóg módon reagáltattunk, majd kromatografáltuk (kovasavgél, 9:1 arányú metilén-klorid/metanol). így 0,7 g kiindulási anyagot kaptunk. Olvadáspont: 109-111 °C, MS(ISP): 553,2 (M+H)+.
45. példa
0,07 g (R,S)-l-/2-(4-amino-imino-metil-N-metil-benzoil-amino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-iloxi-ecetsavat etanolban a 34. példával analóg módon észtereztük, majd kromatografálva (LiChroprep RP-18, víz/etanol gradiens) és dietil-éterrel keverve 0,056 g (R,S)-l-/2-(4-amino-imino-metil)-N-metil-benzoil-amino)-3-(4-metoxi-fenil)-propionil/-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észtert kaptunk. Olvadáspont: 126-128 °C, MS(ISP) :525,5 (M+H)+.
46. példa
100 mg (S)-cisz-l-/2-(4-amidino-benzoil-amino)propionil/-4-t-butoxi-karbonil-metoxi-pirrolidin3-il-oxi-ecetsav-t-butil-észterhez metilén-kloridban (5 ml) 5 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Szobahőfokon végzett keverés után bepároltuk és a maradékot kromatografáltuk [kovasavgél RP-18, víz/THF (0-50%)]. így 73 mg (S)-cisz-l-/2-(4-amidino-benzoil-amino)-propionil/-4-karboxi-metoxi-pirrolidin-3-il-oxi-ecetsavat kaptunk. MS:437 (M+H)+.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítottuk elő:
a) Fázistranszfer-körülmények között 237 mg ciszN-benzil-oxi-karbonil-pirrolidin-3,4-diol, 1 ml bróm-ecetsav-t-butil-észter és 100 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 10 ml toluolos oldatát kevertük 10 ml 50%-os nátronlúggal. A szerves fázist vízzel mostuk és bepároltuk. A maradékot kromatografálva (kovasavgél, 1:3 arányú etil-acetát/hexán) 354 mg cisz-3,4-bisz-t-butoxi-karbonil-metoxi-pirrolidin-1 -karbonsav-benzil-észtert kaptunk. MS:354 (M-lll)+.
b) 320 mg fenti anyagot 10 ml etanolban 100 mg 10%os Pd/C jelenlétében hidrogéneztünk, a katalizátort 2 óra múlva leszűrtük és a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban 224 mg N-benzil-oxi-karbonil-L-alaninN-hidroxi-szukcinimid-észterrel 100 mikroliter trietil-amin jelenlétében reagáltattuk (kevertük). A reakcióelegyet éterrel hígítottuk és a szerves fázist 1 M KHSO4-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot kromatografálva (Kiesel-gél, 1:1 arányú hexán/ecet-észter 260 mg (S)-cisz-l-(2-benziloxi-karbonil-amino-propionil)-4-t-butoxi-karbonilmetoxi-pirrolidin-3-il-oxi-ecetsav-t-butil-észtert kaptunk. MS: 537 (M+H)+.
c) 250 mg előző pont szerinti anyagot 10 ml etanolban, 100 mg 10%-os Pd/C jelenlétében hidrogéneztünk, 4 óra után a katalizátort kiszűrtük és a maradékot 10 ml piridinben 102 mg p-amidino-benzoil-klorid-hidrokloriddal kevertük. Az oldatot bepároltuk és a maradékot kromatografálva [kovasavgél, RP-18, víz=THF (5-30%)] 143 mg kiindulási észtert kaptunk. Olvadáspont: 127 °C.
47. példa
150 mg (S)-8-/2-(4-amino-imino-metil-benzoil-amino)-3-(4-t-butoxi-fenil)-propionil/-8-aza-biciklo[3.2.1] oktán-endo-3-il-oxi-ecetsav-etil-észter-hidrokloridot 5 ml diklór-metánban oldottuk és 2,5 ml trifluorecetsavval szobahőfokon kevertük és bepároltuk. A maradékot éterből kristályosítottuk, leszűrtük és 5 ml etanolban oldottuk. Az oldathoz 1 ml 40 mg NaOH-t tartalmazó vizet adtunk, majd szobahőfokon kevertük. A reakcióoldatot 1 mól/literes sósavval semlegesítettük és bepároltuk.
A maradékot kromatografálva (kovasavgél RP-18, víz/THF) 75 mg (S)-8-/2-(4-amino-imino-metil-benzoil-amino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionil/-8-aza-biciklo[3.2.1] oktán-endo-3-il-oxi-ecetsavat kaptunk. MS:495 (M+H)+.
48. példa
706 mg (E) vagy (Z)-(S)-/3-/2-/4-(t-butoxi-karbonilimino-di(t-butoxi)-karbonil-amino-metil)-benzoil-amino/-propionil-amino/-propoxi/-ecetsav-butil-észtert
1,5 ml metilén-kloridban 1,5 ml trifluor-ecetsavval 20 °C-on kevertük. Az oldószert vákuumban lehajtottuk, toluolban oldva a maradékot ismételten bepároltuk és acetonitrilből kristályosítottuk. így 407 mg (S)-/3-/2-/4-amino-imino-metil)-benzoil-amino/-propionil-amino/-propoxi/-ecetsav-butil-észter-trifluor-acetátot (1:1) kaptunk. Olvadáspont: 163-165 °C, /a/g= + 19° (c=0,5 metanol).
HU 222 498 Β1
49. példa
416 mg (S)-/3-/2-/4-(amino-imino-metil)-benzoilamino/-propionil-amino/-propoxi/-ecetsav-butil-észtert 20 °C-on 8,3 ml 25%-os sósavval kevertük. Az oldatot bepároltuk és a maradékot vízgőzzel ledesztilláltuk. így 211 mg (S)-/3-/2-/4-(amino-imino-metil)-benzoil-amino/-propionil-amino/-propoxi/-ecetsav-hidrokloridhidrátot kaptunk. Olvadáspont: 89-90 °C. /a/g=+23,4° (c=0,5 metanol).
50. példa g l-/N-/4-(t-butoxi-karbonil-imino-di(t-butoxi)-karbonil-amino-metil)-benzoil/-N-(2-metoxi-etil)glicil/-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-t-butil-észtert 3,8 ml metilén-klorid és 3,8 ml trifluor-ecetsav elegyében 20 °C-on kevertük, az oldószert lehajtottuk, a maradékot vízgőzzel ledesztilláltuk, etil-alkoholban oldottuk, a pH-t metanolos ammóniaoldattal 8-ra állítottuk, amikor is kristályos formában kaptuk az l-/N-/4-(amino-iminometil)-benzoil/-N-(2-metoxi-etil)-glicil/-piperidin-4-iloxi-ecetsav-hidrátot (2:1). Olvadáspont: 250 °C feletti, MS:421 (100, M+H)+.
A) példa
Az I általános képletű vegyületet mint hatóanyagot tartalmazó tablettát önmagában ismert módon az alábbi összetétellel állítottuk elő:
tablettánként
Hatóanyag 200 mg
Mikrokristályos cellulóz 155 mg
Kukoricakeményítő 25 mg
Talkum 25 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 mg 425 mg
B) példa
Az I általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó kapszulát önmagában ismert módon az alábbi összetétellel állítottuk elő:
kapszulánként
Hatóanyag 100,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Tejcukor 95,0 mg
Talkum 4,5 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg
220,0 mg

Claims (28)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű N-acil-a-aminosav-származékok (mely képletben
    L jelentése L1 vagy L2 általános képletű csoport;
    R jelentése amidino- vagy guanidinocsoport;
    X és Y egyike =CH- csoportot jelent, míg a másik =CH- csoportot vagy =N- atomot képvisel;
    R° jelentése hidrogénatom;
    t értéke 2 és 6 közötti egész szám;
    R’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy (kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
    R” jelentése hidrogénatom vagy α-aminosavakban szokásos oldallánc, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek; vagy
    R’ ésR” a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az α-aminosavakban szokásos ciklikus oldalláncot képeznek, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek;
    R’” jelentése hidrogénatom;
    Q jelentése valamely Q1-Q5, Q7 vagy Q8 általános képletű csoport; vagy ha R’ és R” a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklikus csoportot képeznek, úgy Q9 általános képletű csoport is lehet;
    n értéke 0 vagy 1;
    v értéke 0 és 3 közötti egész szám;
    T és T’ jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között lehasítható kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
    V-V’” jelentése hidrogénatom;
    U és U’jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
    Ar jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
    R2 és R4 jelentése hidrogénatom;
    R3 és R5 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogénatomot vagy -OCH2COO-T’ általános képletű csoportot képvisel; vagy
    R2 és R3 a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-naftilcsoportot képeznek), továbbá hidrátjaik, szolvátjaik és gyógyászatilag alkalmas sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése egy L* 1 általános képletű csoport; R’, R” és R’” jelentése az 1. igénypontban megadott; T jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között lehasítható kis szénatomszámú alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése L1 általános képletű csoport; R jelentése amidinocsoport; X jelentése =CH-; Y jelentése -CH- vagy =N-; Q jelentése Q1, Q2, Q4, Q5 vagy Q9 általános képletű csoport.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése Q1 általános képletű csoport, különösen ahol n=l és T hidrogénatom vagy metilcsoport és az -N(R’)C(R”, R”’)CO csoport a Gly, Alá, D-Ala, Val, Leu, Sár, Om, Lys, Phg, 2-metilPro, Phe, Tyr, 3-jód-Tyr, 3,5-dijód-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benzil-oxi-Pro, 4-hidroxi-Pro, 2-piperidilén-karbonil, NHCH(CH2CH2NH2)CO, Tip, Tyr(Me), Tyr(hexil) és O,N(Me)2-Tyr maradékok egyike.
  5. 5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése egy Q4 ál16
    HU 222 498 Bl talános képletű csoport, különösen ahol n=l, T jelentése hidrogénatom, U és U’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és az -N(R’)C(R”, R”’)CO- maradék Alá.
  6. 6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése egy Qs általános képletű csoport, különösen ahol n= 1, T jelentése hidrogénatom és az -N(R’)C(R”, R”’)CO- maradék Alá.
  7. 7. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése egy Q9 általános képletű csoport, különösen ahol R2-Rs hidrogénatom, T jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és az -N(R’)C(R”, R”’)CO- képletű maradék Pro.
  8. 9. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil]-4-piperidinil]oxi]-ecetsav, [[l-[N-[(5-amidino-2-piridil)-karbonil]-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-3-(4-hidroxi-3-jód-fenil)L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [[l-[3-acetoxi-N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [p-[[l-(p-amidino-benzoil)-2-pirrolidinil]-karbonil]-fenoxij-ecetsav, [[l-[N-[(5-amidino-2-piridil)-karbonil]-L-tirozil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, és különösen [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil]-4-piperidinil]oxi]-ecetsav.
  9. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése Q3 általános képletű csoport, különösen ahol n=0 és T jelentése hidrogénatom, vagy Q jelentése Q7 általános képletű csoport, különösen ahol T jelentése hidrogénatom.
  10. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése Q8 általános képletű csoport, különösen ahol v=l, T jelentése hidrogénatom vagy butilcsoport és V’-V’” jelentése hidrogénatom.
  11. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az -N(R’)C(R”, R”’)CO- maradék N-(metoxi-etil)-Gly.
  12. 13. Az 1. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyületek:
    (S)-1 -[2-(5-amidino-piridin-2-il-karbonil-amino)-3-(4metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav, (S)-l-[2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxi-fenil)propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észter, (S)-1 -[2-(4-amidino-benzamido)-3 -(4-metoxi-fenil)propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav, [ 1 -[N-(4-amidino-benzoil)-4-hexil-oxi-L-fenil-alanil]piperidin-4-il-oxi]-ecetsav.
  13. 14. (II) vagy (III) általános képletű vegyületek (mely képletekben
    L° jelentése valamely L01 vagy L02 általános képletű csoport;
    A jelentése adott esetben védett amidino- vagy guanidinocsoport;
    R01 jelentése adott esetben védett amino- vagy guanidinocsoport;
    E’, E”, E’” és G jelentése az (I) általános képletnél R’, R”, R’”, illetve Q jelentésénél megadott, mimellett, amennyiben R01 jelentése amino- vagy guanidinocsoport vagy amennyiben A jelentése amidinovagy guanidinocsoport, úgy E’, E”, E’” és G közül legalább az egyik egy karbonsav-észter-csoportot és/vagy étercsoportot és/vagy aminocsoportot tartalmaz).
  14. 15. Gyógyászati készítmények, különösen a vérlemezkéken megtapadó fehétjék kötődése, illetve a vérlemezkék aggregációja és a sejt-sejt adhézió által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és inért gyógyászati hordozóanyagot tartalmaznak.
  15. 16. Eljárás (I) általános képletű N-acil-a-aminosavszármazékok (mely képletben
    L jelentése L1 vagy L2 általános képletű csoport;
    R jelentése amidino- vagy guanidinocsoport;
    X és Y egyike =CH- csoportot jelent, míg a másik =CH- csoportot vagy =N- atomot képvisel;
    R° jelentése hidrogénatom; t értéke 2 és 6 közötti egész szám;
    R’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy (kis szénatomszámú alkoxi)-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
    R’ ’ jelentése hidrogénatom vagy α-aminosavakban szokásos oldallánc, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek; vagy
    R’ és R” a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az α-aminosavakban szokásos ciklikus oldalláncot képeznek, amelyben az előforduló hidroxilcsoportok adott esetben 1-10 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesítve lehetnek;
    R’” jelentése hidrogénatom;
    Q jelentése valamely Q1-Q5, Q7 vagy Q8 általános képletű csoport; vagy ha R’ és R” a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklikus csoportot képeznek, úgy Q9 általános képletű csoport is lehet;
    n értéke 0 vagy 1;
    v értéke 0 és 3 közötti egész szám;
    T és T’ jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között lehasítható kis szénatomszámú alkil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport;
    V-V’” jelentése hidrogénatom;
    U és U’jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
    Ar jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
    R2 és R4 jelentése hidrogénatom;
    R3 és R5 közül az egyik hidrogénatomot, míg a másik hidrogénatomot vagy -OCH2COO-T’ általános képletű csoportot képvisel; vagy
    R2 és R3 a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-naftilcsoportot képeznek),
    HU 222 498 Bl valamint ezen vegyületek hidratált, illetve szolvatált változatainak és fiziológiásán alkalmas sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületben - ahol L° jelentése egy L01 vagy L02 képletű csoport, melyben A egy adott esetben védett amidino- vagy guanidinocsoport; R01 jelentése egy adott esetben védett aminovagy guanidinocsoport, E’, E”, E’” és G jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben R’, R”, R’” és Q jelentése, mimellett, ha R1 amino- vagy guanidinocsoport vagy ha A jelentése amidino- vagy guanidinocsoport, úgy E’, E”, E”’ és G legalább egyike legalább egy karbonsav-észter-csoportot és/vagy étercsoportot és/vagy védett aminocsoportot tartalmaz - egy étercsoportot, illetve egy védett amino-, amidinocsoportot, illetve guanidinocsoportot, illetve egy karbonsav-észtert hasítunk; vagy
    b) egy (III) általános képletű nihilben levő ciáncsoportot amidinocsoporttá alakítjuk; vagy
    c) egy (IV) általános képletű amint egy L’-COOH képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk;
    kívánt esetben egy, az (I) általános képletű vegyületben jelen levő reakcióképes csoport funkcionalitását megváltoztatjuk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy fiziológiásán összeférhető sóvá alakítjuk vagy az (I) általános képletű vegyület sóját szabad savvá vagy bázissá alakítjuk.
  16. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol L jelentése L1 képletű csoport, R’, R” és R’” jelentése aló. igénypontban megadott és T jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények között lehasítható kis szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  17. 18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol L jelentése egy L1 képletű csoport; R jelentése amidinocsoport; X jelentése =CH-; Y jelentése -CH- vagy =N-; Q jelentése Q1, Q2, Q4, Q5 vagy Q9 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  18. 19. A 16., 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése egy Q1 képletű csoport, különösen ahol n=l és T hidrogénatom vagy metilcsoport és az -N(R’)C(R”, R”’)CO- a Gly, Ala, D-Ala, Val, Leu, Sár, Om, Lys, Phg, 2-metil-Pro, Phe, Tyr, 3-jód-Tyr, 3,5-dijód-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benzil-oxi-Pro, 4-hidroxiPro, 2-piperidilén-karbonil, NHCH(CH2CH2NH2)CO, Trp, Tyr(Me), Tyi(hexil) és O,N(Me)2-Tyr maradékok egyike, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  19. 20. A 16., 17, vagy 18. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése egy Q2 képletű csoport, különösen ahol n=l, T jelentése hidrogénatom és az -N(R’)C(R”, R”’)COmaradék Ala, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  20. 21. A 16., 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése egy Q4 általános képletű csoport, különösen ahol n= 1, T jelentése hidrogénatom, U és U’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és az -N(R’)C(R”, R”’)CO- maradék Ala, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  21. 22. A 16., 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése egy Q5 képletű csoport, különösen ahol n=l, T jelentése hidrogénatom és az -N(R’)C(R”, R”’)COmaradék Ala, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  22. 23. A 16., 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése egy Q9 képletű csoport, különösen ahol R2-R5 hidrogénatom, T jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és az -N(R’)C(R”, R”’)CO- képletű maradék Pro, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  23. 24. A 16., 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás az alábbi (I) általános képletű vegyületek előállítására: [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil]-4-piperidinil]oxi]-ecetsav, [[l-[N-[(5-amidino-2-piridil)-karbonil]-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-3-(4-hidroxi-3-jód-fenil)L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [[l-[3-acetoxi-N-(p-amidino-benzoil)-L-alanil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, [p-[[l-(p-amidino-benzoil)-2-pirrolidinil]-karbonil]-fenoxij-ecetsav, [[l-[N-[(5-amidino-2-piridil)-karbonil]-L-tirozil]-4-piperidinil]-oxi]-ecetsav, és különösen [[l-[N-(p-amidino-benzoil)-L-tirozil]-4-piperidinil]oxi]-ecetsav, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  24. 25. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése Q3 képletű csoport, különösen ahol n=0 és T jelentése hidrogénatom, vagy Q jelentése Q7 képletű csoport, különösen ahol T jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  25. 26. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése Q8 képletű csoport, különösen ahol v=l, T jelentése hidrogénatom vagy butilcsoport és V’-V’” jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  26. 27. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -N(R’)C(R”, R’”)CO- maradék N-(metoxi-etil)-Gly, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  27. 28. A16. igénypont szerinti eljárás az alábbi (I) általános képletű vegyületek előállítására:
    (S)-1 -[2-(5-amidino-piridin-2-il-karbonil-amino)-3-(4metoxi-fenil)-propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav,
    HU 222 498 Bl (S)-l-[2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxi-fenil)propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav-etil-észter, (S)-l-[2-(4-amidino-benzamido)-3-(4-metoxi-fenil)propionil]-piperidin-4-il-oxi-ecetsav, [l-[N-(4-amidino-benzoil)-4’-hexil-oxi-L-fenil-alanil]- 5 piperidin-4-il-oxi]-ecetsav, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  28. 29. Eljárás a 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, különösen olyan betegségek kezelésére és megelőzésére, amelyek vérlemezkéken megtapadó proteinek kötődésén, illetve vérlemezkék aggregációján és sejt-sejt adhézión alapulnak, azzal jellemezve, hogy a 16-28. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet galenikus formára hozzuk.
    HU 222 498 Bl Int. C1.7: A 61 P 7/02 θ RR
    II \ /
    L—-C-N-C-C-Q
    II
    I
    R*
    X=Y
    - I?
    Ro-NH(CH2)t z(°H2)n-\ <
    _z
    P^COO-T y
    z(CH2)n-V (
    P^COO-T c/^COO-T’
    H /WJn
    V
    O-U .O^COO-T u· z(CH2)n—< Ar —\___Xy /\ Q8
    COO-T u
    -N /CHjA, .CON'
    A v Ό COO-T
    -<iy
    P^COO-T
    N(V,)(CH2)v-C(V/V')CH2CXH2COO-T
    Q8
    HU 222 498 Bl Int. Cl.7; A61P 7/02
    R2 R3
    OyCOO-T
    Ο E« E
    L° — C-N-C-C-Q I II E’ O ,-n_
    X=Y
    Rol-(CH2)t lo2
    NHC
    X-Y A θ R Rm II \ z C-N-C-C-Q II
    O
    III
    R'-NHC(RM/R'XX>-Q
    IV
    E’-NHC(E,E')CO-G' '_/_V
    COOH
    VI
    X«Y
    NSC
    X«Y ° R R
    II \ z C-N-C-C-OH I II R* O
    VII
    HU 222 498 Bl Int. Cl.7: A 61 P 7/02
    W2-N(E')C(B''zE,)COOH X
    R’-NHC(RzR,,,)COO-nieder-Alkyl X'
    R'-NHC(R,R')COOH X
HU9200899A 1991-03-26 1992-03-18 N-Acil-alfa-aminosav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és köztitermékek HU222498B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH91091 1991-03-26
CH17692 1992-01-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9200899D0 HU9200899D0 (en) 1992-05-28
HUT66455A HUT66455A (en) 1994-11-28
HU222498B1 true HU222498B1 (hu) 2003-07-28

Family

ID=25683769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200899A HU222498B1 (hu) 1991-03-26 1992-03-18 N-Acil-alfa-aminosav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és köztitermékek
HU95P/P00232P HU211978A9 (en) 1991-03-26 1995-06-16 N-acyl-alfa-amino acid derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00232P HU211978A9 (en) 1991-03-26 1995-06-16 N-acyl-alfa-amino acid derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5378712A (hu)
EP (1) EP0505868B1 (hu)
JP (1) JPH06102640B2 (hu)
KR (1) KR100254757B1 (hu)
AT (1) ATE127800T1 (hu)
AU (1) AU659629B2 (hu)
BG (1) BG60796B2 (hu)
CA (1) CA2061661A1 (hu)
CZ (1) CZ283508B6 (hu)
DE (1) DE59203619D1 (hu)
DK (1) DK0505868T3 (hu)
DZ (1) DZ1566A1 (hu)
EE (1) EE02982B1 (hu)
ES (1) ES2078570T3 (hu)
FI (1) FI105024B (hu)
GR (1) GR3018374T3 (hu)
HK (1) HK1003997A1 (hu)
HU (2) HU222498B1 (hu)
IE (1) IE70601B1 (hu)
IL (1) IL101311A (hu)
IS (1) IS3825A (hu)
MY (1) MY108441A (hu)
NO (1) NO178227C (hu)
NZ (1) NZ242067A (hu)
RO (1) RO109193B1 (hu)
RU (1) RU2097378C1 (hu)
SK (1) SK279688B6 (hu)
TW (1) TW198011B (hu)
UA (1) UA39849C2 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH08505391A (ja) * 1992-12-30 1996-06-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
SK120895A3 (en) * 1993-03-29 1996-06-05 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
EP0656348B1 (de) * 1993-12-03 2000-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
AU5514296A (en) * 1995-04-26 1996-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
WO1997009311A1 (de) * 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
CN105348147A (zh) * 2015-10-08 2016-02-24 上海吉尔多肽有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0505868A2 (de) 1992-09-30
JPH06102640B2 (ja) 1994-12-14
US5670515A (en) 1997-09-23
DK0505868T3 (da) 1995-12-27
CZ283508B6 (cs) 1998-04-15
US5747522A (en) 1998-05-05
KR920018011A (ko) 1992-10-21
IS3825A (is) 1992-09-27
US5658928A (en) 1997-08-19
GR3018374T3 (en) 1996-03-31
NO921169L (no) 1992-09-28
HUT66455A (en) 1994-11-28
CS89392A3 (en) 1992-10-14
EP0505868A3 (en) 1993-05-05
RU2097378C1 (ru) 1997-11-27
BG60796B2 (bg) 1996-03-29
FI921163A (fi) 1992-09-27
CA2061661A1 (en) 1992-09-27
NO178227C (no) 1996-02-14
ATE127800T1 (de) 1995-09-15
EE02982B1 (et) 1997-04-15
HU9200899D0 (en) 1992-05-28
EP0505868B1 (de) 1995-09-13
IE70601B1 (en) 1996-12-11
DZ1566A1 (fr) 2002-02-17
KR100254757B1 (ko) 2000-05-01
MY108441A (en) 1996-09-30
FI921163A0 (fi) 1992-03-18
DE59203619D1 (de) 1995-10-19
AU659629B2 (en) 1995-05-25
JPH05148204A (ja) 1993-06-15
IL101311A (en) 2000-07-16
RO109193B1 (ro) 1994-12-30
NO921169D0 (no) 1992-03-25
NO178227B (no) 1995-11-06
TW198011B (hu) 1993-01-11
FI105024B (fi) 2000-05-31
AU1308192A (en) 1992-10-01
HK1003997A1 (en) 1998-11-13
ES2078570T3 (es) 1995-12-16
HU211978A9 (en) 1996-01-29
SK279688B6 (sk) 1999-02-11
US5378712A (en) 1995-01-03
IE920953A1 (en) 1992-10-07
UA39849C2 (uk) 2001-07-16
NZ242067A (en) 1995-02-24
IL101311A0 (en) 1992-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222498B1 (hu) N-Acil-alfa-aminosav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és köztitermékek
AU648751B2 (en) Novel aminobenzoates
EP0445796B1 (de) Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
JP2614984B2 (ja) カルボキサミド類
LV11318B (en) Acetic acid derivatives
MXPA02009020A (es) Derivados de beta-aminoacidos ciclicos como inhibidores de las metaloproteasas de matriz y factor de necrosis de tumor alfa.
KR20050072445A (ko) 비만 치료용의 멜라노코르틴 수용체 리간드로서의2-알킬-(2-아미노-3-아릴-프로피온일)-피페라진 유도체 및관련 화합물
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
EP0743320A2 (en) Acyl guanidine and amidine prodrugs
US5545658A (en) Amino acid derivatives
US5610308A (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
US5607948A (en) Dipiperidine derivatives
SI9210295A (sl) Derivati n-acil-alfa-aminokislin
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them
LV10424B (en) N-acyl-alfa-aminoacid derivatives, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof
CZ63994A3 (cs) Derivát heterocyklického sulfonamídu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030508

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees