RO109193B1 - Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO109193B1 RO109193B1 RO92-200384A RO92200384A RO109193B1 RO 109193 B1 RO109193 B1 RO 109193B1 RO 92200384 A RO92200384 A RO 92200384A RO 109193 B1 RO109193 B1 RO 109193B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- group
- acid
- formula
- hydrogen
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims abstract description 22
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 292
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 225
- -1 trifluoro-m-tolyl Chemical group 0.000 claims description 114
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 91
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 19
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000902 glycyl radical group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- ZVYHARJMKRFSOH-QHCPKHFHSA-N ethyl 2-[1-[(2S)-2-[(4-carbamimidoylbenzoyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]piperidin-4-yl]oxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1CCN(CC1)C(=O)[C@H](CC1=CC=C(OC)C=C1)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)C(N)=N ZVYHARJMKRFSOH-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000047 product Substances 0.000 description 100
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 92
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 68
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 66
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 53
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 32
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 32
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KSGBFAJYSBCOGG-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-yloxyacetate Chemical compound OC(=O)COC1CCNCC1 KSGBFAJYSBCOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KJBNWQLVMZQQSX-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoylbenzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KJBNWQLVMZQQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKPIRUPOWIICKO-UHFFFAOYSA-N 2-carbamimidoylbenzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O VKPIRUPOWIICKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCWWKKUJPHRBRV-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].NCCCC[C@H](N)C(O)=O SCWWKKUJPHRBRV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEUEBYQZRRNTA-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoylbenzoyl chloride Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 TYEUEBYQZRRNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- VDKVPBCMAIZLLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-4-yloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1CCNCC1 VDKVPBCMAIZLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- KJFVITRRNTVAPC-UHFFFAOYSA-L tetramethylazanium;sulfate Chemical compound C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C.[O-]S([O-])(=O)=O KJFVITRRNTVAPC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SJJSXZAHYIQPTN-ZBHICJROSA-N (2S)-2,4-diamino-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)C(C[C@@H](C(=O)O)N)N SJJSXZAHYIQPTN-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ZSAIHAKADPJIGN-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZSAIHAKADPJIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOJPFNIAXIWBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanoethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC#N XLOJPFNIAXIWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCNHWIPXOIAAU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(O)=C1 VOCNHWIPXOIAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXLNBIWLHIZKD-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-3-ylmethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1CCCNC1 ZMXLNBIWLHIZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVBPZWVGWJIPH-FQEVSTJZSA-N 2-[1-[(2s)-2-[(5-carbamimidoylpyridine-2-carbonyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]piperidin-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C(=O)N1CCC(CC1)OCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=N1 VIVBPZWVGWJIPH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- JWYUTVLODARGLI-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O JWYUTVLODARGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSWUHSEGMQERG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yloxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=NC=C1 CXSWUHSEGMQERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCWYSYTEDBYNA-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN=C=O IRCWYSYTEDBYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSPENYXRLYIMM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-carbamimidoylbenzoyl)amino]-5-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-2-piperidin-4-yloxypentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(=O)C(OC1CCNCC1)C(O)=O)NC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 GSSPENYXRLYIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YBNDTDQOMDENAB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(O)=O)CCCN YBNDTDQOMDENAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 5-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=N1 HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017612 Acute Hemorrhagic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 101001110286 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXRKVBPKOCJPN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)COC1CCNCC1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)COC1CCNCC1 XBXRKVBPKOCJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDPRBVIIIGHPO-NFJWQWPMSA-N OC1CN(C[C@H]1O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1CN(C[C@H]1O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OSDPRBVIIIGHPO-NFJWQWPMSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001536628 Poales Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWOOUZKMJBINO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(CO)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XLWOOUZKMJBINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIQEJMWUXBBQJ-UHFFFAOYSA-N benzyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KVIQEJMWUXBBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N butoxybenzene Chemical group CCCCOC1=CC=CC=C1 YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CO VFGRALUHHHDIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSLHTDSXQLYSMJ-DEOSSOPVSA-N ethyl 2-[1-[(2S)-3-(4-methoxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]piperidin-4-yl]oxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1CCN(CC1)C(=O)[C@H](Cc1ccc(OC)cc1)NC(=O)OCc1ccccc1 KSLHTDSXQLYSMJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FAYBZGXTCBJRIS-QFIPXVFZSA-N ethyl 2-[1-[(2s)-2-[(5-carbamimidoylpyridine-2-carbonyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]piperidin-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1CC(OCC(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=CC(=CC=1)C(N)=N)CC1=CC=C(OC)C=C1 FAYBZGXTCBJRIS-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001573 invertase Substances 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOWFHRNGJAHDO-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCNCC1 XCOWFHRNGJAHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Gas Burners (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă Ia derivați de N-acil-a-aminoacizi și la procedee pentru prepararea acestora, compuși utilizabili în preparate farmaceutice, destinate în combaterea și prevenirea unor boli cum sunt tromboza, apoplexia cerebrală, infarctul cardiac, inflamații și ateroscleroză, întrucât intervin în legarea proteinelor adezive de lamele sanguine, precum și în agregarea lamelelor sanguine și adeziunea celulă-celulă.
Sunt cunoscuți derivați de aminoacizi cu formula generală:
H2N(NH)CNHC6H4COOC6H4-Z-COOH ai căror amide corespunzătoare au proprietatea de a fi inhibitori de tripsină și de 5 plasmină și se utilizează la tratarea pancreatitei hemoragice acute (JP Kokai 79 70.240). Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de
N-acetilendiamine cu formula: RCONHCH2CH2NH2 10 în care R reprezintă heterocicli (DE 3530046) sau derivați de aminoacizi cu proprietăți antihipertensive, cu formula:
în care R1 este hidrogen. R2 este Et. Pr. heterocicli, R' este metil. MctCHCI-E. ciclohexilmetil (Ep. A,, 332008).
Invenția lărgește gama derivaților de aminoacizi. cu noi compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei 15 generale I:
R” R’
I. — C —N —C—C—Q
I II
R’ 0 (I) în care L reprezintă o grupare cu formula:
R (L1) sau
R reprezintă amidino sau guanidino, unul dintre X și Y este =C- și celălalt este =CH- sau =N-, R() reprezintă hidrogen 20 sau amidino, t este un număr întreg de la 2 la 6. R” și R”’ reprezintă hidrogen sau substituenți N-obișnuiți în acizi a-aminocarboxilici, respectiv lanțuri laterale, înR’.
/(CH2)„s
-N/ \/
R - NH(CH2), (L2)
R” și R’” grupele hidroxi sau carboxi existente putând fi eterificate, respectiv esterificate sau amidate și grupele amino existente alcanoilate sau aroilate cu I...6 atomi de carbon, Q reprezintă o grupă cu formula:
Q2 sau.
- N(V)(CH2) — C(V”.V”·) CH2OCH2COO-T
Q8 sau, dacă R' și R” formează un ciclu cu reprezintă și eventual o grupă cu formula:
atomul de N și de C la care sunt legați.
Q9 n reprezintă cifra 0 sau 1, v reprezintă un număr de ia 0 până la 3, T și T repre- 5 zintă hidrogen sau în condiții fizologice, alchil inferior scindahil sau fenilalchil inferior. V\..V' reprezintă hidrogen sau alchil inferior. U și U' reprezintă hidrogen. alcanoil-C, f, sau earoil, Ar reprezintă 10 arii și R2...R' sunt hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau o grupare
-OCH,COO-T’, sau R2 și R’ împreună cu gruparea fenil la care sunt legați, formează o grupare 1-naftil. precum și hidrați sau solvați și săruri utilizabile fiziologic din acestea.
Invenția constă și în compușii intermediari care prezintă structura chimică corespunzătoare formulelor generale II și
III:
sau
(Π) (HI) în care L’ repczintă o grupă cu formula:
sau,
R' în care A este o grupa amidino sau guanidino, eventual protejată. R1 reprezintă o grupare amino sau guanidino eventual protejată. E', E”, E”’ și G au aceeași semnificație ca R’, R”. R respectiv Q din formula I, în cazul în care R1 este amino sau guanidino sau dacă A este amidino sau guanidino, atunci cel puțin unul din E’. E ”, E’” și G conține cel puțin o grupă de ester al acidului carboxilic și/sau o grupa de eter și/sau o grupă protejată de amino.
Compușii, conform invenției, se prepară din compuși cu formula generală II. arătați mai sus. în care se scindează o grupă de eter, respectiv o grupă protejată de amino. respectiv de guanidino, respectiv un ester al acidului carboxilic. în mod
- (CH,), L01 adecvat prin hidroliză bazică sau acidă sau prin hidrogenare catalitică într-un solvent, la o temperatură până la circa 4O‘’C și. în cazul în care se dorește, se scindează întrun produs obținut, grupele alcoxi inferiorii) carbonil-COO-T sau -COO-T sau alcanoiloxi C,_6 sau grupele aroiloxi O-U sau O-U’ conținute în grupa Q sau se esterifică o grupă carboxi sau se halogenează o grupă arii conținută într-un lanț lateral R” 15 sau R’” sau dacă se dorește se trece un compus cu formula I într-o sare acceptabilă sau o astfel de sare se trece pin acidul liber sau în baza liberă.
Compușii cu formula generală I. în care 20 L est o grupă L1. se prepară din nitrili cu formula generală III:
în care se trece grupa cian, în grupa amidino, în mod adecvat în nitrilul cu formula III se trece prin reacție cu hidrogen 25 sulfurat și treitilamină în piridină formând tioamida. aceasta prin metilare cu acetat de amoniu în metanol se trece într-un compus cu formula I și dacă se dorește, se trece un compus cu formula I, într-o sare acceptabilă sau o astfel de sare se trece în acidul liber sau în baza liberă.
Compușii cu formula generală 1. conform invenției, în care L este o grupă L1, se prepară din amine cu formula generală IV:
R-NHC(R.R')CO-Q (IV) care reacționează cu un acid cu formula L’-COOH sau cu un derivat capabil să reacționeze din acesta. în mod adecvat cu o clorură acidă cu formula L'-COCl. în prezența unei baze, într-un solvent, la o temperatură până la 40C și dacă se dorește se trece un compus cu formula 1, într-o sare acceptabilă sau o astfel de sare sc trece în acidul liber sau în baza liberă.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi cu proprietăți superioare fiziologice întrucât inhibă legarea altor proteine, cum ar fi: fibrinogenul, fibronectina. vitronectina, colagenul, laminina și factorul Willebrand. la receptorii corespunzători și pot de aceea să fie utilizați la combatera de boli cum ar fi tromboza.
In cadrul prezentei invenții prin Me se înțelege metil. Ac acetil. tBu r-butil, Boc r-butoxicarbonil. Z-benziloxicarbonil, Fmoc 9-fluoretilmetiloxicarbonil, Val Lvalil, Phe L-fenilalanil. Ser L-seril, Gly glicil. Ala L-alanil. Asp L-a-aspatil, Leu L-leucil, Tyr L-tirozil, Sar sarcasil, Orn Lornitil, Lys L-lizil, Phg L-a-fenilglicil, Pro L-prolil, Glu L-glutamil, Trp L-triptofan.
Prin inferior se înțeleg grupe cu I...6, de preferință I...4 atomi de carbon. Exemple de grupe alchil inferior sunt: metil, etil, propil. izopropil, n-, s- sau tbutil și hexil. Exemple de grupe alchil inferior scindabile în condiții fiziologice sunt grupele alchil inferior primare și secundare. Simbolurile R’. R” și R’” în radicalul α-aminocarboxilic -N(R’)C (R,R”’)CO- reprezintă hidrogen sau în acizi α-aminocarboxilici cu catenă deschisă sau ciclică, naturali sau sintetici. Nsubstituenți uzuali sau catene laterale. Exemple de astfel de N-substituenți R’ și catene laterale R” și R’” sunt: alchili inferiori substituiți eventual prin OH, COOH, HN, sau Arii, în special, prin fenil, hidroxifenil. hidroxiiodfenil sau hidroxi5 diiodfenil. Două de astfel de grupe alchil inferior substituite în acest mod R’ și R” pot forma împreună cu atomul de N respectiv de C cu care sunt legate, un ciclu cu 4 până la 6 membri, în spcial. un ciclu cu 10 5 membri. în N-substituenții R' și catenele laterale R” și R. grupele hidroxi, respectiv carboxi care apar, pol fi eterificate, respectiv cstcrificate sau amidate și grupele amino care apar pot fi C,.,, alcanoilale sau 15 aroilate. Exemple de astfel de grupe de eter.
ester. respectiv amidă sunt: -O-Το. -COOTo respectiv -CON(V.V'). în care V și V' au semnificațiile de mai sus și T„ este alchil inferior. în special, metil, hexil și tBu 20 sau aralchil. în special benzii.
Exemple de acizi α-aminocarboxilici cu catenă deschisă sunt H-Gly-OH, H-Ala-OH. H-Orn-OH și H-Tyr-OH; exemple de acizi σ.-aminocarboxilici. adică din aceia în care 25 R' și R” împreună cu atomul de N. respectiv C. de care sunt legați constituie un inel, sunt H-Pro-OH. H-Pro(4-OH)-OH și acidul 2-piperidincarboxilic. Exemple de grupe C,. I6- alcanoil U și U’ sunt: formil, acetil și 30 propionil. Arii desemnează fenil, eventual, cu până la 3 substituenți, ca alchil, OH, alcoxi inferior, halogen sau haloalchil inferior, în special CF,. Aroil desemnează grupele benzoil corespunzătoare.
Compușii cu formula generală 1. pot fi solvatați, în special, hidratați. Hidratarea poate fi condusă în timpul procedeului de preparare sau poate apărea ca urmare a proprietăților higroscopice ale unui compus 40 cu formula I. inițial lipsit de apă.
Exemple de săruri fiziologic aplicabile ale compușilor cu formula generală I. sunt săruri cu acizi minerali fiziologic acceptabili. ca: acidul clorhidric, acidul sulfuric.
acidul fosforic sau cu acizi organici, cum sunt: acidul metansulfonic, acidul acetic.
acidul trifluoracetic, acidul citric, acidul fumărie, acidul maleic. acidul tartric, acidul succinic sau acidul salicilic.
Compușii cu formula generală I, cu grupe carboxi libere pot constitui săruri și cu baze fiziologic compatibile. Exemple de astfel de săruri sunt cele de metale alcaline, alcalino-pământoase, amoniu și alchilamoniu. cum ar fi sarea de Na. K. Ca sau tetrametilamoniu.
Compușii cu formula I pot fi și sub formă dc ioni miești. Compușii cu formula I care conțin unul sau mai mulți atomi dc C asimetrici pot fi sub formă de enanliomeri. diastercomeri sau amestecuri ale acestora, de exemplu, se pot prezenta ca racemați.
In formula 1. R este de preferință amidino. X este OH. Y este OH sau N și Q o grupă Q,. Q2. Q4. Q, sau Q,,. în compuși cu formula I în care Q este Q,. n este de preferință I. T hidrogen sau metil și -N(R')C(R”. R')CO- unul dintre radicalii Gly. Ala. D-Ala, Val. Leu. Ser. Orn. Lys. Phg. 2-metil-Pro, Phe. Tyr. 3-iod-Tyr. 3.5diiod-Tyr, Ser(ac). Ser, Asp. Glu, Pro. 4benziloxi-Pro, 4-hidroxi-Pro. 2-piperidilencarbonil, NHCH(CH2CH2NH2) CO. Trp. Tyr(Me), Tyr(Hexil). Tyr(O-tBu). O. N(Me)2-Tyr și N(MeOCH,CH2)Gly.
Compușii preferați cu Q fiind Q,. Q4 sau Qs sunt aceia cu n fiind I. T este H. U și U’ sunt H sau Ac. Ar este α.α.α-trifluor-/n-tolil. și -N(R )C(R”.R”')CO este Ala. în cazul în care Q este Q9, R2 până la IV sunt de peferință H sau R2 sau este carboximetoxi sau metoxicarbonilmetoxi. T este H sau CH; și -N(R')C(R'\R‘”)CO - este Pro.
Exemple de compuși preferați sunt din grupa: acid [/l-/N-(/?-amidino-benzoi 1 )L(alanil/-4-piperidinil/oxi]acetic: acid [/1 -/N-] (5-am idino-2-piridil )carbonil/-Lalanil/4-piperidinil/oxijacetic; acid [/1-/N(p-amidi nobenzoil )-3-( 4-hidroxi-3-iodfenil )-L-alanil/-4-piperidinil/oxi| acetic;
io acid [(1 -/3-acetoxi-N-(/?-amidinobenzoil)-Lalanil/4-piperidinil/oxi] acetic; acid //?-[/1(/?-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/fenoxi] acetic; acid [/l-/N-/(5-amidino-2-piri5 dil)carbonil/-L-tirosil/-4-piperidinil] oxi] acetic; și în special, acidul [/1-/N-(/?-amid i nobenzoi 1)-L-1 i ros i 1/4-pi peri d i n i 1/ox i ] acetic.
Alți compuși preferați cu formula gene10 rală I. în care Q este o grupă Q„ sunt în special aceia în care ii este O și T hidrogen sau o grupă Q7. în special în care T este hidrogen precum și acelea în care Q este o grupă Qs. în special. în care v este I. T 15 hidrogen sau butii și V'...V' hidrogen.
Exemple de astfel de compuși sunt: acidul (S)-1 -[2-(5-amidinopiridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifeniI)-propionil] piperidin-4iloxiacetic; esterul etilic al acidului (S)-l-[220 (4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxi fenil )propionil] piperidin-4-iloxiacelic; acidul (S)-l[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxifenil)propionil] piperidin-4-iloxiacetic; acidul { l-[N-(4-amidinobenzoil) -4’-hexiloxi-L25 fenilalanil] piperidin-3-iloxi}-acetic.
Exemple de esteri ai acidului carboxilic sunt benzil-OCO-și alchil inferior -OCO, ca r-bu-OCO-.
Exemple de grupe amino. amidino și 30 guanidino scindabile protejate sunt -NH-Z-. -NH-Boc și -N.; -C(NH)NH-Z. -C(NH)Boc. C(N-Boc)NîBoc), și -C(N-Boc)NHBoc; -NHC(NH)NHNO2 și -NHC(NBoc)NH-Boc.
Un exemplu de grupă eter scindabilă este r-BuO-,
Grupele ester se pot hidroliza în mod în sine cunoscut, de exemplu, cu o bază în varianta a. cum ar fi un hidroxid de metal 40 alcalin, de exemplu hidroxid de sodiu, întrun solvent, ca metanol sau apă; sau cu un acid, cum ar fi acid clorhidric. Benzilesterii pot fi scindați prin hidrogenare în prezența unui catalizator de metal nobil, ca paladiul 45 pe cărbune activ (Pd/C). într-un solvent, ca: metanol, etanol. acid formic sau acid acetic, la o temperatură de până la circa 40C. de preferință, la temeperatura camerei. Prin aceasta se scindează concomitent grupa de protecție amidino conținută în grupa A, cum ar fi Z. Grupele 5 ester ca f-Bu-OCO-. precum și grupele amino. respectiv amidino dc protecție, ca Boc și grupele eter ca r-Bu-O- sc scindează, de exemplu, cu un acid cum ar fi acidul formic sau trifluoracetic. dacă se 10 dorește, printr-un solvent, ca diclormetan, respectiv cu acid acetic glacial saturat cu HCI, la o temeperatură până la 40C. dc preferință, temperatura camerei.
în varianta b). un nitril cu formula 15 generală III este trecut, prin reacționare cu hidrogen sulfurat și trietilamină în piridină la tioamidă. aceasta prin mutilare cu metiliodură în acetonă și amonoliză cu acetat de amoniu în metanol. într-un 20 compus cu formula generală l.
Cuplarea c). a aminei cu formula IV cu acidul cu formula L'-COOH. sau cu un derivat reactiv al acestuia, cum este clorură acidă, este condusă în prezența 25 unei baze, cum este picolina, într-un solvent ca diclormetan. la o temperatură de până la 40C. de preferință, la temperatura camerei.
Ca modificări funcționale ale grupelor 30 funcționale după varianta d) de procedeu, sunt de menționat scindarea grupărilor alcoxicarbonil inferioare -COO-T sau -COO-T’, conținute în grupa Q sau a
E’-NHC(E.E’ în care G’ reprezintă o grupă Q1 până la 35 Q1’. în care grupa - COO-T și eventual o grupă -COO-T existentă se prezintă ca grupelor Cl6-alcanoiloxi sau grupelor aroiloxi O-U sau O-Z' sau esterificarea unei grupe carboxi într-un acid cu formula I și halogenarea. în special, iodurarea unei grupe arii conținută într-o catenă laterală R” sau R’”. Astfel, se saponifică grupele butoxicarbonil. respectiv metoxicarbonil conținute în grupa Q cu un acid, cum ar fi acidul clorhidric, respectiv acidul acetic, sau în condiții bazice, de exemplu, cu leșie apoasă de sodă, în metanol, grupe acetoxi cu carbonat dc potasiu în metanol. Estcrificare unei grupe carboxi este realizată, dc exemplu, prin reacționare acidului cu alcoolul adecvat. în prezență de cantități catalitice de acid sulfuric.
Iodurarea unei grupe arii. în special, a grupei hidroxifenil cu o catenă laterală R” sau R’” poate fi efectuată prin reacția compusului cu formula I. cu cloramină T, urmată de iodură de sodiu în apă/DMF.
O amină cu formula I, în care L este o grupă FLNțCH,), este transformată în guanidina corespunzătoare cu formula 1, în care L este HN=C(NH2)NH(CH2),. în care amina este reacționată cu etansulfonat de 2-S-izotiouree. în prezența unei baze, cum ar fi Na2CO; sau NaOH. la temperaturi de până la 40°C.
Compuși cu formulele generale II și III, pot fi preparați în mod în sine cunoscut. Astfel, compusul cu formula II. în care L° este o grupă arii L01 este obținut prin reacționarea unei amine cu formula •)CO-G' (V) grupe de esteri ai acidului carboxilic. cu un acid cu formula:
(VI) sau un derivat reactiv al acestuia, de exemplu, o clorură acidă. Această reacție poate fi, de asemenea, condusă în prezen- 40 ță de tetra-n-butilamoniumhidrogensulfat, într-un solvent, cum ar fi diclormetanul, și o bază cum ar fi o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu.
Se poate să reacționeze o amidă H-Q\ mă de grupe de esteri ai acidului carboxi lic. cu un acid cu formula:
în care Q, reprezintă o grupare amino Q1 la Q's, în care grupa -COO-T și o grupă -COO-T’. eventual prezentă sunt sub for-
(VII) pentru a se obține un nitril cu formula III. Această reacție poale fi condusă în prezență de 2-(IH-benzotriazol-l-il)-l.l.3.3tctrameti I uroni um-he x a 11 uorfosfat (Η BTU) și o bază organică cum ar fi N-metilmorfolina . într-un solvent, cum este D.MF.
Un compus cu formula generală II. în care A este amidino, se poate obține prin transformarea grupei cian în grupa amidino. în nitrilul corespunzător compusului cu formula II. Acesta din urmă poate fi obținut prin cuplarea aminei cu formula de mai sus V, cu un acid cu formula:
(VIII) sau un derivat funcțional al acestuia, de exemplu, clorură acidă.
Această cuplare poate fi condusă în prezență de 2-clor-4.6-dimetoxi-1.3.5triazină (CDMT) și o bază, cum ar fi Nmetilmorfolina, într-un solvent, ca diclormetanul.
Un compus cu formula generală II, în care L° este o grupă L02 cu grupă protejată amino sau guanidino R(, este obținut prin cuplarea unei amine cu formula V cu un acid cu formula R^'-țCHjj-COOH, de exemplu, în prezență de HBTU și N-metil15 morfoli nă.
Un nitril cu formula generală III, în care Q este o grupă Q\ se obține după cum urmează:
O amină cu formula generală IX:
R2
R’ R”
I I HN-C- 0 —
I II
R’ 0
R4
(IX) în care R’ împreună cu R formează împreună cu atomul de N și C un ciclu și W, este o grupare de protecție, este reacționată cu un acid cu formula VIII, sau un derivat funcțional al acestuia, gruparea de protecție este scindată și fenolul rezultat este reacționat cu un derivat de acid bromacetic BrCH COO-T. Reacția aminei cu formula IX, cu acidul cu formula VIII, respectiv cu clorură acidă corespunzătoare acidului cu formula VIII, poate fi condusă în prezența unei baze, cum este trietilamină în DMF.
Scindarea unei grupe de protecție W,. de exemplu benzii, se poate efectua prin hidrogenoliză pe Pd/C în etanol și reacția fenolului de mai sus cu derivatul de acid bromacetic în DMF în prezență de carbonat de potasiu.
Aminele cu formulele generale IV și V. se pot obține, de exemplu, prin cuplarea unui aminoacid protejat cu formula.
WrN(E’)C(E”,E”’)COOH (X) cu o amină H-Q° și îndepărtarea grupei de protecție W„ de exemplu. Z sau Boc. în produsul de cuplare.
Acizii cu formula VII. pot fi preparați prin cuplarea unui derivat funcțional al acidului cu formula VIII, de exemplu, al clorurii acide cu o amină
R’-NHC(R.R“)COO-alchil inferior (X-) și scindarea grupei ester în produsul de cuplare. Această cuplare poate fi condusă. de exemplu. în diclormetan. în prezența trietilaminei. Gruparea alchil inferior, dc exemplu metil, se poate îndepărta cu soluție apoasă de LiOH. în metanol. Sc poale reacționa și un amino-
(XI) și gruparea de protecție W, este îndepărtată din produsul de reacție.
Se dau. în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. O soluție de 2.43 g de ester f-butil de acid [/l-/N-(p-amidinobenzoil )gl ici l/-4-piperidini l/-oxijacetic, în 15 ml diclormetan/acid trifluoroacetic 1:1 se menține 5 h la temperatura camerei. După evaporarea solventului și cromatografie/gel de silice, cu eluent metanol/apă se obțin 0.46 g trifluoracetat de acid[/l/N-(/2-aminodinobenzoi I )-glici l/-4-piperidinil/oxi/acetic. cu punct de topire 233... 236’’C. MS(FAB):363 (M-HF. Materia primă se obține după cum urmează:
a) Intr-o soluție de 50 g 4-hidroxipiperidină în 500 ml diclormetan se adaugă succesiv la 0C. 69.1 ml trietilamină și 70.2 ml benzilester de acid cloroformic. Suspensia care se formează se agită peste noapte la temperatura camerei și în continuare se filtrează. După comprimarea filtratului, reziduul rezultat este captat în ester acetic, se spală cu apă și acid clorhidric IN. se usucă și se comprimă. Se acid cu formula
R’-NHC(R”.R')COOH (X') de exemplu, glicina, direct cu acidul, clorură acidă corespunzătoare acidului cu formula VII. în prezență de soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, eventual în prezență de sulfat de tetrametilamoniu. în diclormetan. pentru a se obține acidul cu formula VII.
O amină cu formula IX se obține din reactivul Grignard al unei bromuri cu formula XI. care este reacționat cu un compus cu formula XII:
I I ZCH:ț
W2-N-C- C0-N\ X0CH:1 (XII) obțin 73,6 g N-benziloxicarbonil-4-hidroxipiperidină. R(=0.56 (ester acetic/metanol 9:1). MS(EI):235(M+).
b) . Intr-o soluție de 30.1 g N-benziloxicarbonil-4-hidroxipiperidină în 300 ml toluen se introduc 28 ml de f-butilester de acid bromacetic și 1,4 g tetra-n-butilamoniumhidrogensulfat în 10 ml apă. Apoi se picura o soluție de 125 g de hidroxid de sodiu în 125 ml apă. După agitare peste noapte se separă extractele organice, se usucă și se comprimă. După uscare se obțin 34,1 g N-benziloxicarbonil-4-/(r buloxicarbonil)metoxi/piperidină. R=0.76 (ester acetic). MS(EI):293(M-C4H8F.
c) . Intr-o soluție de 30 g de produs de la etapa b) se adaugă 1.5 g Pd/C (10%). Amestecul de reacție se hidrogenează la temperatura camerei. Apoi se filtrează de pe catalizator, se spală cu etanol și filtratul se comprimă. Se obține o cantitate de 17.4 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. R|—0,14 (ester acetic/metanol 1:1). MS(EI):215(M+).
d) . Prin cuplarea a 5.8 g Z-glicină (activată cu 5.4 g CDMT) cu 6.0 g r-butilester de acid 4-piperidiniIoxiacetic și 6.3 ml Nmorfolină în diclormetan se obțin 10 g ///4-/(z-butoxicarbonil)meloxi/piperidinil/carbonil/metil/carbamat de benzii. MS(EI):406(M+).
e) Prin hidrogenoliza unei soluții de 10 g de produs din etapa d) în 200 ml etanol în prezență de 0.7 g Pd/C (10%) și 1.4 ml acid acetic și prin cromatografie pe gel de silice cu ester acetic/metanol 1:1 se izolează 4,1 g z-butilcster de acid 1-/(1gl ici 1-4-pi peridi ni l)oxi acetic. MS(EI ):273 (M+H)+; IR= I 746 cm 3
f) . într-un amestec de 4.1 g din produsul de la etapa el și 0.03 g tetra-»butilamoniumhidrogensulfat în 210 ml diclormetan/soluție saturată de carbonat acid de sodiu 4:3. se adaugă, la temperatura camerei, 2,95 g clorhidrat de /?aminobenzoilclorură (preparai din acid /?aminobenzoic prin reacționare cu clorură de tionil în THF în prezență de DMF). După agitare peste noapte se diluează cu diclormetan și apă, prin adăugare de leșie de sodă IN, se reglează pH-ul la 9-10, extractele organice se separă, se usucă și se comprimă. După uscare se obțin 2.43 g din materia primă dorită: MS(FAB):419(M+H)+.
Exemplul 2. A). O soluție de 1,5 g de metilester de acid //\ -/N-(p-cianbenzoil)glicil/-4-piperidinil/oxi/acetic în 215 ml piridină/trietilamină 40:3 se saturează cu hidrogen sulfurat și se lasă 24 h la temperatura camerei. După îndepărtarea solventului, reziduul se captează în ester acetic și se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu. Extractele organice se usucă și se comprimă. După cromatografierea reziduului pe gel de silice cu ester acetic, urmat de ester acetic/metanol se izolează ester metilic de acid //l-/N-/p(tiocarbamoil Jbenzoil/gliei l/-4-pi peri dinil/oxi/acetic în cantitate de 1,34 g. MS(FAB):394(M+H)+.
B). 1.25 g produs din treapta anterioară reacționează cu 7.5 ml iodură de metil în 150 ml acetonă, la temperatura de fierbere și după filtrare și îndepărtarea solventului se obțin 1,65 g hidroiodură de metilester de acid //l7N-/p-/i-(metiltio)formimidoil/benzoi 1/gl ic il/-4-piperidi ni l/oxi/acetic. MS(FAB): 408(M+H)+.
C). Prin amonoliza a 1.5 g de produs din etapa B) în prezența a 0,32 g acetat de amoniu în 100 ml metanol, la temperatura de fierbere, se obțin 0.76 g de metilesterhidroiodură de //l-/N-(/?-amidinobenzoil)glicil/-4-pipcridinil/oxi/acetic. punct topire
103... I()5C: MS(FAB): 377(M+H)f Nitrilul inițial se obține după cum urmează:
a) , prin csterificarea trifluoracetatului de acid 4-piperidiniloxiacetic (preparat prin tratarea produsului de la exemplul lc) cu acid trifluoracetic în diclormetan) în metanol în prezență de clorură de tionil se obține clorhidratul metilesterului de acid 4piperidiniloxiacetic. MS(E1): 173(M)+.
b) . Cuplarea a 1.35 g de produs de la etapa a) cu 1,18 g N-(p-cianbenzoilJglicină (preparată prin reacționarea glicinei cu clorură de p-cianbenzoil în soluție saturată de carbonat acid de sodiu) în prezența de HBTU și N-metilmorfolină în DMF duce, la obținerea, după cromatografie pe gel de silice (ester acetic/metanol 9/1...1/1) 1,66 g de nitril inițial dorit, MS(EI):359(M)+.
Exemplul 3. Se tratează 13 g /-butilester de acid //1-/17N-(p-amidinobenzoil)-Lalanil/-4-piperidinil/oxi/acetic cu acid trifluoracetic în diclormetan (ca în exemplul I ) și după recristalizare din metanol/dietileter se obțin 8,9 g trifluoracetat de acid //1/N-(/?-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic, cu punct de topire 120°C (descompunere). MS(FAB): 377(M+H)+. /α/2ρ= +24.7° (c=0.7, apă). Materia primă poate fi obținută după cum urmează:
a). Cuplarea a 18 g de Z-L-alanină cu
17.4 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic urmată de hidrogenoliza produsului rezultat ca în exemplul Id) și e) duce la obținerea de 15,8 g de acetat de r-butilester de acid 1-/(1-L-alanil-4-piperidinil)oxi/acetic, punct topire 93...96C. /α/2ΐ>- +2,0 (c= 1,0 metanol).
b) Cuplarea a 4,7 g de produs de la a) cu 3,4 g clorhidrat dc //-amidino-benzoilclorură ca în exemplul lf) duce la obținerea a 4.2 g din materia primă dorită. MS(EI):433(M+H)+.
Exemplul 4. Din 0.3 g z-butilestcr dc acid //l-/N-/p-/N-(t-butoxicarbonil)amidinobcnzoi l/-D-alani 1/4-piperidi ni I/ox i/acetic se obțin în aceleași condiții ca în exemplul I. 0.1 g acid //1-/N7(p-amidinobenzoil)-Dalanil/-4-piperidinil/ oxi/acelic sub formă dc trilluoracetat. punct topire II5C (descompunere). -27.5 (c=0,8. apă).
MS(FAB):377(M+H r. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 3 g de t-butilester al acidului 4-piperidinilo.xiacetic cu 2.43 g Z-D-alanina. în aceleași condiții ca în exemplul Id) se obțin după cromatografie pe gel de silice cu ester acetic/hexan 1:1.
3.1 g benzil-/(R)-1-//4-/(t-butoxicarbonil)metoxi/piperidinil/carbonil/etil/carbamat. MS(EI):420(MF.
b) . Prin hidrogenoliza a 3.1 g de produs din etapa a), în aceleași condiții ca în exemplul le), se obțin 2.5 g acetat de tbutil-ester de acid 1-/(l-D-alanil-4-piperidinil)oxi/acetic. MS(EI):2I5 (M-C,HSNO).
c) . Prin reacționarea a 1 g din produsul din etapa precedentă cu 0.6 g clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură în DMF. în prezența trietilaminei și după prelucrarea ulterioară cu bicarbonat de r/î-t-butil se obține după cromatografie pe silicagel cu diclormetan/metanol 20/1. 0.3 g din materialul dorit. MS(FAB):533 (M+H)+.
Exemplul 5. Prin hidroliza a 1.6 g de t-butilester de acid //1 -/N-/(5-amidino-2piridil)carbonil/-L-alaniI/4-piperidiriil/oxi/acetic în acid acetic glacial saturat cu acid clorhidric se obține, după cromatografie pe silicagel și cristalizare din
THF/ester acetic 0,15 g acid //l-/N-/(5amidino-2-piridil)cabonil/-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 200C (descompunere). MS(FAB):378 (M+H)+. Mate5 ria primă poate fi obținută după cum urmează:
a) . Prin reacționarea a 2.4 g de acetat de t-butilester de acid I-/(1 -L-akmil-4-piperidinil )-oxi/acetic (din exemplul 3a) cu 1,0 g acid 5-cian-2-picolonic. conform exemplului ld) . se obțin 2.43 g t-butilester de acid //1N-/5-cian-2-piridil)carboniI/-L-alanil/-4pipcridinil/oxi/acetic. MS(FAB):4I7 (M+H)+.
b) . Tratarea în ordine ca în exemplele
2A. B și C. a 2.4 g din produsul din treapta precedentă duce la obținerea a 2 g din materialul dorit: punct topire 142... I45C. MS(FAB): 434 (M+H)7
Exemplul 6. în aceleași condiții ca în 20 exemplul I. din 1 g acetat de t-butiI-ester de acid //1 -/N-(p-amidinobenzoil)-L-vaIil/4-piperidinil/oxi/acetic se obțin, după cristalizare din ester acetic 0,8 g acid //1/N-(p-amidinobenzoil)-L-valil/-4-piperidi25 nil/oxi/acetic ca trifluoroacetat; punct topire
210...21 1C. MS (FAB):405 (M+H)+. /«/“= +32,6° (c=0,8, apă). Materialul final poate fi obținut după cum urmează:
a) Prin cuplarea a 2,5 g Z-L-valină cu 2 30 g t-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic, ca în exemplul 2b), se obțin 4 g t-butilester de acid //1 -/N-/(benziloxi)-carbonil/-Lvalil/-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(EI ):449 (M+H)+.
b). în aceleași condiții ca în exemplul le) , totuși fără adăugarea de acid acetic, se obțin din 1,9 g de produs din etapa precedentă. 1.4 g t-butilester de acid 1-/(1L-valil-4-piperidinil)-oxi/acetic. MS(EI):
3I5(M+H)T
c) în aceleași condiții ca în exemplul lf) se obțin din 3.3 g de produs din etapa precedentă și din 2.5 g p-amidinobenzoilclorură-clorhidrat, după cromatografie (silicagel; diclormetan/metanol/acid acetic
95/4/1) și după cristalizare din dietileter
1,1 g din acetatul dorit, punct topire
I79...183C. MS(FAB):461 (M+H)F
Exemplul 7. în aceleași condiții ca în exemplul 1, din 1,4 g acetat de r-butilester de acid //1 -/N-(p-amidinobenzoil )-Lleuci l//-4-piperidi ni 1/oxi/acetic se obțin, după cristalizare din ester acetic/dietileter,
1,1 g acid//! -/N-(/?-amidinobenzoil)-Lleucil/-4-piperidinil/oxi/acetic ca trifluoracetat, punct topire 2 I 6...2 I 8C. MS(FAB):4I9 (M+H)+. /a/j= +22.5 (c=0,8, apă). Acetatul dorit poale fi obținut după cum urmează:
a) . Prin cuplarea a 2,6 g Z-L-leucină cu 2 g r-butilester dc acid 4-piperidiniloxiacetic. ca în exemplul Id), se obțin 4.1 g /-buti Icster de acid //1 -/N7( benziloxi)carbonil/-L-leucil/4-piperidinil/oxi/acetic. MS (FAB): 463 (M+HF.
b) . în aceleași condiții ca în exemplele 6b) și 1 f) se obțin din 4.1 g din produsul de Ia etapa precedentă, după cromatografie (silicagel; diclormetan/metanol/acid acetic 95/4/1) și după cristalizare din dietileter. 1,5 g din acetatul dorit, punct topire I2O...129°C (descompunere). MS(FAB):475 (M+H)+.
Exemplul 8. Din 1.4 g acetat de terțbutilester de acid //l-/(/7-amidino-N-metilbenzamido)acetil/-4-piperidinil/oxi/acetic. se obțin în aceleași condiții ca în exemplul 1, după cristalizare din dietileter. 0.9 g acid //1 -/(p-amidino-N-metilbenzamido)acetil/-4-piperidinil/oxi/acetic ca trifluoroacetat. punct topire I34...135 C. MS(FAB):377 (M+H)+. Produsul final poate fi obținut după cum urmează:
a) . Prin cuplarea a 2.0 g Z-sarcosin-Nhidroxisuccinimidester cu 1,3 g /-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. în prezența trietilaminei în THF. se obțin 2.1 g benzil-///(/-buloxicarbonil)metoxi)-piperidino/carbamoil/metil/metilcarbamat. MS(FAB): 421 (M+SF.
b) . în aceleași condiții ca în exemplul 6b) și If) se obțin din 4 g din produsul de mai sus. după cromatografie (silicagel; diclormetan/metanol/acid acetic 93/5/2) și cristalizare din dietileter, 1,5 g din acetatul dorit; punct topire 188... 189°C. MS(FAB):432 (M+S)+.
Exemplul 9. Din 5.4 g /-butilester de acid //17N2-(/>-amidinobenzoil)-N2-(r-butoxicarbonil)-L-ornitil/-4-piperidinil/oxi/acetic se obțin, prin analogie cu exemplul 1. 4,9 g acid //l-/N'-(/?-amidinobenzoil)-L-ornitil/4-piperidinil/oxi/acetic ca trifluoracetat. MS (FAB): 420 (M+S)+. /a./2= +4,5°(c=0,8. MeOH). Produsul final se poate obține astfel:
a) . Prin reacționarea a 6 g /-butilester de acid 4-pipcridiniloxi-acetic cu 10.2 g N2-ZN?-boc-L-ornitină. ca în exemplul Id), se obțin după cromatografie pe silicagel cu ester acetic/hexan 1/1. II g /-butilester de acid //l-/N2-(benziloxicarbonil)-N?-(f-butoxicarbonil)-L-ornitil/-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB): 564 (M+HF.
b) . Prin hidrogenare a I 1 g din produsul de la etapa precedentă, ca în exemplul le), se obțin 9 g de acetat de /-butilester de acid //1 -/N?-(r-butoxicarbonil)-L orn i t i 1/4-piperi dinil/oxi/acetic. MS(FAB): 430 (M+S)+.
c) . Prin reacționarea a 9 g din produsul de mai sus cu 4,4 g /7-amidino-benzoilclorură-clorhidrat, ca în exemplul lf), se obțin 5.7 g din produsul dorit. MS(FAB): 576 (M+HF.
Exemplul 10. Din 0.54 g /-butilester de acid //1 -N2-//?-N-(/-butoxicarbonil )-amidinobenzoi l/-N6-(/-butoxi carbon i 1 )-L-1 i zi I/-4piperidini 1/oxi/acetic, se obțin prin analogie cu exemplul 1,0,35 g acid //l-N2-(/?-amidinobenzoil)-L-lizil/4-piperidiniloxi/acetic ca triflouracetat. MS(FAB): 434 (M+SF· /a/2[(j= + 12.4°S (c=0.8 apa). Produsul inițial poate fi obținut după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 2 g de /-butilester de acid 4-piperidiniloxi acetic, se obține prin cromatografie pe gel de silice cu ester acetic/hexan 1:1, 2.6 g /-butilester de acid //l-/N2-(benziloxicarbonil )-Nh-(f-butoxicar109193 boni I )-L-l isil/-4-piperdin il/oxi/acetic. MS (FAB): 579 (M+H)+.
b) Prin hidrogenoliza a 2.6 g din produsul obținut, ca în exemplul le), se obțin 2 g din acetatul de r-butilester al acidului //17N6-(r-butoxicarbonil)-L-lizil/4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB): 444 (M+H)+.
c) Prin reacționarea a 2 g de produs din treapta anterioară cu I g de clorhidrat de /?-amidinobenzoilclorură ca în exemplul 4c) se obțin după cromatografie (gel de silice: diclormetan/melanol 20/1). 1.95 g din produsul inițial dorit. MS(FAB):690 (M+HF.
Exemplul 11. Din 0.4 g dc acetat de ibutilester de acid //l-/N-(p-amidinobenzoil )-L-fenilglicil/4-piperdinil/oxi/acetic se obțin prin analogie du exemplul I. 0.25 g acid //1 -/N-(/?-amidinobenzoil )-L-fenilglicil/4-piperidiniloxi/acetic sub formă de trifluoracetat, punct topire peste 25OC (ester acetic/dietileter 1/1). MS (FAB):439 (M+HF. /o/j'> +6.5° (c=0,6. MeOH). Produsul inițial se poate obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 1.85 g de r-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic cu 3.5 g Z-L-fenilglicin-N-hidroxisuccinimidester. ca în exemplul 8a). se obțin după cromatografie pe gel de silice cu eter de petrol/dietiieter 1/1. 3.8 g de r-butilester de acid //l-(N-benziloxicarbonil-L-fenilgl ici 1 )-4-piperidi nil/oxi/acetic. MS(FAB): 483 (M+HF·
b) Prin hidrogenoliza a 4.7 g de produs obținut conform exemplului 6b) se obțin 3.2 g de r-butilester de acid //l-(L-fenilgl ici! )-4-piperdinil/oxi/acetic. MS(FAB): 349 (M+HF
c) Prin reacționarea a 3.2 g din produsul din treapta anterioară cu 2.2 g de clorhidrat de μ-amidinobenzoilclorură. ca în exemplul I f) se obțin, după cromatografie (gel de silice; diclormetan/metanol/acid acetic 95/5/2). 0,4 g din acetatul dorit, punct topire 2O7...22OC (ester acetic, descompunere). MS(FAB):495 (M+HFExemplul 12. Din 0.5 g de acetat de rbutilester de acid //1 -/I -(p-amidinobenzoil )2-meti l-L-prolil/4-piperidi nil/oxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul 1, 0.14 g dc acid //1 -/l-(p-amidinobenzoil)-2-metil-Lprolil/4-piperidinil/oxi/acetic sub formă de trifluoracetat, punct topire 2l9...220C (acetonitril). MS(FAB):417 (M+HF.
/a/2p= 17.1° (c=0.9. MeOH). Produsul inițial se obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea de 2-metil-L-prolinbromhidrat cu p-cianbcnzoilclorură analog cu exemplul 2b) se obține I-(-p-cianbcnzoil)-2-metil-L-prolina. MS(EI):213 (MCOOHF.
b) Prin reacționarea a 1.67 g de r-butilester de acid 4-piperidinil/oxi/acetic cu 0.8 g clorură acidă de 1-(p-cianbenzoil)-2-metilL-prolină (obținută prin tratarea produsului din treapta anterioară cu clorură de tionil) se obțin 0.89 g t-butilester //l-/l-(p-cianbenzoil)- 2-metil-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 180-182C (ester acetic).
c) Prin tratarea succesivă a 0,89 g de produs obținut mai sus. analog exemplului 2A, B,C, se obțin prin cromatografie (gel silat de silice RP-18; apă/metanol 9/1). 0.59 g din acetatul dorit, punct topire
191... 192°C (ester acetic, descompunere). MS (FAB):473 (M+H)+-
Exemplul 13. Din 2,5 g de r-butilester de acid //17N-(p-amidinobenzoil)-3-fenil-Lalanil/4-piperidinil/oxi/acetic se obțin, în aceleași condiții ca în exemplul I, 1.9 g de acid //1 -/N-(p-amidinobenzoil)-3-fenil-Lalanii/-4-piperidinil/oxi/acetic sub formă de trifluoracetat, punct topire 234...235C (ester acetic). /α/2°= 17.9° (c= 1.0. MeOH). MS(EI):453 (M+H)+. Acetatul inițial se obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 2,15 g de r-butilester de acid 4-piperidinil/oxi/acetic cu 3.0 g Z-L-feniialanină. ca în exemplul 2b) se obțin 4.8 g r-butilester de acid //l-(N-ben109193 zi loxicarboni l-3-fenil-L-alanil)-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB): 497(M+H)+.
b) Prin hidrogenoliza a 4,8 g de produs obținui, descris ca în exemplul 6b) urmată de reacționarea cu 2,0 g de clorhidrat de /z-amidinobenzoilclorură, descrisă ca în exemplul lf), se obțin după cromatografie (gel de silice; diclormetan/metanol/ acid acetic 22/2/1). 2.5 g din acetatul dorit, punct topire 176,..178C (dietileter). MS(FAB): 5O8(M+H)+.
Exemplul 14. Din 2.5 g de acetat de tbutilestcr dc acid //1 -/N-(/?-amidinobenzoil )-3-(/?-z-butoxifenil )-L-al anil/4-piperidinil/oxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul 1. după cromatografie (gel de silice silat RP-18. apă/metanol). 1,0 g de acid //1 -/N-(/?-amidinobenzoil)-L-tirozil/4-pipendinil/oxi/acetic sub formă de trifluoracetat. punct topire 125,..I30°C (ester acetic, descompunere). MS(FAB):469(M+H)’. Acetatul inițial se poate obține după cum urmează:
al Prin reacționarea a 2,15 g de r-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic cu 3,71 g N-Z-(OtBu)-L-tirozină ca în exemplul 2b) se obțin după cromatografiere (gel de silice: dietileter/eter de petrol 1:1), 4,8 g de z-butilester de acid //l-/N-(benziloxicarbonil )-37p-(t-butoxifenil)/-L-alanil/-4piperidinil/oxi/acetic. punct topire 96°C (dietileter). MS(EI):417 (M-C7H7-C4H.)+. /ci/jj'=5.4. (c-0.8. CHțOH).
b). Prin hidrogenoliza a 4.8 g din produsul obținut în treapta anterioară, ca în exemplul 6b) și reacționarea cu 1,5 g de clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură ca în exemplul lf) se obțin, după cromatografiere (gel de silice: diclormetan/metanol/acid acetic 22/2/1), 2.6 g din acetatul dorit, punct topire I7O...172°C (dietileter). MS(FAB): 581 (M+H)+.
Exemplul 15. Ca produs secundar după cromatografie, așa cum s-a descris în exemplul 14, se izolează 0,09 g trifluoracetat de metilester de acid //l-/N-(p-ami di nobenzoil)-L-t irozi l/-4-pi peri dini l/oxi/acetic,punct topire 189,..190C (ester acetic). MS(FAB):483 (M+H)+.
Exemplul 16. Prin reacționarea a 0.58 g de trifluoracetat de acid //l-/N-(/?-amidinobenzoil)-L-ti rozi 1/4-pi peri di nil/oxi/acetic (din exemplul 14) cu cloramină T urmată de iodură de sodiu în apă/DMF 8/1 se obțin, după cromatografie (gel de silice silat RP-18, apă/acetonitril), 0,04 g acid //l-/N-(p-amidinobenzoil)-3-(4-hidroxi-3iodfenil)-L-alanil/-4-piperidi nil/oxi/acetic, punct topire 23()C (apă. decompunere). MS(FAB):595 (M+H)+.
Exemplul 17. Din reacția descrisă în exemplul 16, se izolează suplimentar 0.08 g de acid //l-/N-(/>-amidinobenzoil)-3-(4hidroxi-3,5-diiodfenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 220...221”C (apă, descompunere). MS(FAB): 720 (M+H)+.
Exemplul 18. Din 1,3 g de r-butilester de acid //1 7-3-r-butoxi-N7/>7N-(/-butoxicarbonil)amidino/benzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic, se obțin prin tratare cu acid clorhidric în acid acetic glacial, după cromatografie (gel de silice silat RP-18, (metanol/apă), 0,45 g de clorhidrat de acid /71/3-acetoxi-N-(/?-amidinobenzoil)-L-alanil/-4piperidinil/oxi/acetic. 0,9° (c=l,0,
MeOH). MS(FAB):435(M+H)+. Produsul inițial se obține după cum urmează:
a) . Prin cuplarea a 7,5 g Z-L-Ser(tBU)LH cu 7,0 g /-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic urmată de hidrogenoliza produsului obținut, descris ca în exemplul ld), le), se obțin 10,6 g de acetat de i-butilester de acid //1 -(3-f-butoxi-L-alanil)-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 76...78°C. MS(FAB):359 (M+H)+.
b) . Prin reacționarea a 9.9 g de produs din terapia anterioară cu 5,2 g de clorhidrat de //-amidinobenzoilclorură în DMF în prezență de trietilamină urmată de tratarea cu i/i-z-butil-dicarbonat se obțin după cromatografie pe gel de silice cu diclormetan-metanol 20/1. urmată de ester ace109193
tic/hexan 3/1. 4,3 g z-butilester //1-/3-7butoxi-N-//?-//N-(Z-butoxicarbonil)amidinobenzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 162...165’C. MS(FAB):605 (M+H)+.
Exemplul 19. Din 1.0 g de 7-butilester de acid //1 -3-Z-butoxi/-N-/p-/N-(Z-butoxicarbonil )amidino/benzoil/-L-aiani I/-4piperidinil/oxi/acetic, obținut în exemplul 18. se obțin prin analogie cu exemplul I. după cromatografie (gel de silice silat RP-18. apă). 0.58 g de trifluoracctat de acid //l-/N-(/>-amidinobenzoil)-L-scril/-4piperidinil/oxi/acetic. lu/f = 17.6 (c=l.(). apă). MS(FAB): 393(M+H)+.
Exemplul 20. Din 5 g L-N-(/>-amidinobenzoil )-3-//4(7-butoxicarbonil)metoxi/piperidi nil/carbonil/-Ș-alanin-r-butilester. se obțin în analogie cu exemplul 1. după cristalizare cu ester acetic/THF 2.0 g de trifluoracetat de L-N-(/?-amidinobenzoil)3-//4-(carboximetoxi Ipiperidino/carbonilβ-alanină. punct topire 145... 150C. MS(FAB ):421 (M+H)+. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . După cuplarea a 11 g de monohidrat de Z-L-Asp(O-tBu)-OH cu 7.0 g tbutilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. descris ca în exemplul 2b). se obțin 16 g L-N-(benziloxicarbonil )-3-//-4-/(?-butoxicarbonil)-metoxi/-piperidino/carbonil/-palani1-7-butilester. MS(FAB): 521 (Μ+ΗΓ.
b) După hidrogenoliză a 17 g din produsul obținut în treapta anterioară, ca în exemplul 6b) se izolează I 1 g de L-3-//(7butoxicarbonil)metoxi/piperidino/carbonil/β-alanin-z-butilester. MS(FAB): 387 (M+H)+.
c) Prin cuplarea a I 1 g din treapta anterioară cu 6.9 g clorhidrat de p-amidinobenzoilclorura, condusă ca în exemplul I f) se izolează după cromatografie (gel de silice, diclormetan/metanol 9/1). 10.2 g din materia primă dorită. MS(FAB): 533 (M+H)+.
Exemplul 21. Din 0.5 g z-butilester de acid //l-/N-(p-amidinobenzoil)-4-z-butoxi-Lglutamoil/4/-piperidinil/oxi/acetic se obțin, în aceleași condiții ca în exemplul 1, după cristalizare cu ester acetic. 0,25 g de trifluo5 racetat de acid //l-/N-(p-amidinobenzoil)-La-glutamoil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 105... 108°C. /a/2j] =6,9 (c=0.8, metanol): MS(FAB):435 (M+H)+. Produsul inlițial se poate obține după cum urmează: 10 a) Prin cuplarea a 1 1 g Z-L-Glu(Ot-Bu)OH cu 7,0 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic, descris ca în exemplul Id). se obțin 15.4 g z-butilester de acid //I-/N(benzi lox icarbonil )-4-Z-butoxi-L-gl u ta15 moil/4-pipcridinil/oxi/acetic. MS(FAB): 535 (M+H)+.
b) . După hidrogenoliză a 15,4 g de produs din treapta anterioară, executată ca în exemplul 6b) se obțin 7.5 g de acetat de z-butilester de acid //l-(4-7-butoxi-L-glutamoil/4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB)40l (M+H)+.
c) . Prin cuplarea a 7,5 g din produsul de la treapta anterioară cu 3,9 g clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură, condusă ca în exemplul 1 f, se obțin 6,9 g z-butilester de acid //1 -/N-(amidinobenzoil)-4-z-butoxi-Lglutamoil/-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB):547 (M+H)+.
Exemplul 22. Din 2 g de z-butilester de acid //(R/S)-1 -/N-(/?-amidinobenzoil)-Lalanil/-3-piperidinil/metoxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul I, 0,6 g de trifluoracetat de acid //(R/S)-1 -/N-(/?-amidino35 benzoiI)-L-alanil/3-piperidinil/metoxi/acetic, punct topire 87...90C (ester acetic). MS(FAB):391 (M+H)+. Produsul inițial se obține după cum urmează:
a) Din rac-3-(hidroximetil)piperidina se 40 obține prin analogie cu exemplul la) rac-N- benziloxicarbonil-3-(hidroximetil)piperidina. MS(EI):249 (M)+.
b) . Din produsul de la treapta anterioară se obține prin analogie cu exemplul lb). benzil45 rac-3-//(r-butoxicarbonil)metoxi/metil/-1 piperidincarboxilat. MS(El):307 (M-C4H8)+.
c) . Produsul din treapta b) se hidrogenează în analogie cu exemplul lc) la tbutilester de acid rac-(3-piperidinilmetoxi)acetic. MS(EI):172 (M-C4HK)+.
d) . Prin cuplarea produsului de la lc) cu Z-L-alanina, ca în exemplul ld) se obține benzil/(S)-1 -//(R/S)-3-/(r-butoxicarbonil)metoxi/-piperidino/carbonil/etil/carbamat. MS(EI):434 (M)+.
e) . Prin hidrogenarea produsului de la d) ca în exemplul le) se obține acetatul de f-butilester de acid //(R/S)-1 -L-alanil-3piperidinil/metoxiacetic. MS(EI): 285 (MCH;)+.
f) . Prin cuplarea produsului de la e) cu clorhidrat de p-amidino-benzoilclorură, ca în exemplul I f) se obține după cromatografie (gel de silice silat RF-18) materia primă dorită. MS(FAB):447 (M+H)+.
Exemplul 23. Din 2,7 g t-butilester de acid //l-/N-(/2-amidinobenzoil)-L-alanil-4(a,a.,a-trifluor-/n-tolil)-4-piperidinil/oxi/acetic se obțin în analogie cu exemplul 1, 0,7 g de acid //l-/N-(/2-amidinobenzoil)-Lalanil/-4-(a,a,a-trifluor-/n-tolil)-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire peste 280°C (apă/metanol). MS(FAB):521 (M+H)+.
Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . Din 4-(3-triflourmetil)fenil(piperidin-4-01 se obține prin analogie cu exemplul la) benzil-4-hidroxi-4-(oc,a,a-trifluornî-tolil)-1-piperidincarboxilat. MS(EI):379 (M)+.
b) . Din produsul de mai sus se obține, prin analogie cu exemplul lb) benzil-4-/(fbutoxicarbonil)metoxi/-4-((x,a,a-trifluor/n-tolil)-1 -piperidincarboxilat. MS(FAB): 494 (M+H)+.
c) . Prin hidrogenarea produsului de mai sus, ca în exemplul le), se obține acetat de /-butilester de acid //4-(o,,a,a-trifluorrn-tol il )4-piperidi ni 1/oxi/acetic. MS(EI): 227 (M-C6H22O;)+.
d) . Prin cuplarea produsului de mai sus cu Z-L-alanina ca în exemplul ld) se obține benzil/(S)- l//4-(r-butoxicarbonil)meto xi/-4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-l -piperi di nil/carbonil/etil/carbamat. MS(FAB):565 (M+H)+.
e) . Prin hidrogenarea produsului de mai sus ca în exemplul le), se obține acetatul de /-butilester de acid 1 -//L-alanil-1 -(α,α,αtoiil)-4-piperidinii/oxi/acetic. MS(EI): 415 (M-CH;)+.
f) . Prin cuplarea produsului de mai sus cu clorhidrat de p-amidinobenzoiclorură ca în exemplul If), se obține produsul inițial dorit. MS(EI): 577 (M+H)+.
Exemplul 24. O soluție de 150 mg de tbutil-//l -/1 -(p-amidinobenzoil)-L-profil/-4piperidinil/oxi/acetat în 10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic se agită 2 h la temperatura camerei și se evaporă. Reziduul se suspendă în eter și se filtrează pe filtru Nutsche. Se obțin 141 mg de trifluoracetat de //l-/l-(/2-amidinobenzoil)-L-proIil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 234 ... 235C. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . Un amestec de 4,97 g de clorură de acid 4-cianobenzoic, 3,45 g L-prolină și 0.73 g sulfat de tetrametilamoniu se agită în 300 ml diclormetan și 150 ml soluție 5% carbonat acid de sodiu. Faza apoasă se acidulează cu acid sulfuric 3N și se extrage cu ester acetic. Faza de ester acetic se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se comprimă. Prin cromatografie pe gel de silice a reziduului cu apă, rezultă 3,70 g 1 -(/?-cianobenzoi))-Lprolină, punct topire: 8O...85C.
b) . Cuplarea a 250 mg de 1 -(/j-cianobenzoil)-L-prolină cu 215 mg f-butilester de acid 4-piridiniloxiacetic dă naștere după cromatografia pe gel de silice cu ester acetic/metanol (98/2) la 300 mg r-butil-//l/1 -(p-cianobenzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetat. MS(M+H)+.
c) . Tratarea a 1 g din produsul de la treapta anterioară ca în exemplul la, b, c, duce la obținerea via t-butil-//1 -/1 -/p-(tiocarbamoil)benzoil/-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetat, punct topire 108...110C și via tbuti 1 -//1 -/1 -/p-1 -metiltio)formimidoi l/benzo109193 il/-L-prol il/-4-piperidinil/oxi/acetat, punct topire 132... I33°C la 72 mg din acetatul dorit, punct topire 100C (descompunere).
Exemplul 25. în aceleași condiții ca în exemplul 24, se obțin din 150 mg i-butil//1-(%R)-1 -(/?-amidinobenzoil)-4-benziloxi-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetathidroiodat, după cromatografie pe gel de silice (RP-18, apă/THF 95/5), 72 mg acid //1/(4R)-L-(/>-amidinobenzoil)-4-benziloxi-Lprolil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire
226.. .227C. Acetatul inițial poale fi obținut după cum urmează:
a) . La o soluție de 905 mg de (4R)hidroxi-L-prolinmetilester și 828 mg de 4cianobenzoilclorură în 50 ml diclormetan se adaugă 1,46 ml trietilamină. După agitare soluția se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se evaporă. Prin cromatografia reziduului pe gel de silice (ester acetic/hexan 5/1) rezultă 810 mg de (4R)-l-(/?-cianobenzoil)-4hidroxi-L-prolinmetilester, punct de topire
101.. . 102C.
b) . într-o soluție de 730 mg de produs din treapta anterioară și 6 ml benziltricloracetimidat în 5 ml ciclohexan și 5 ml diclormetan se picură 40 μΐ acid trifluormetansulfonic. Precipitatul rezultat se filtrează și filtratul se spală cu soluție 5% de carbonat acid de sodiu, se usucă și se evaporă. Prin cromatografia reziduului pe gel de silice (ester acetic) se obțin 940 mg (4R)-4-benziloxi-L-(/?-cianobenzoil)L-prolinmetilester. MS:305 (M-59);
c) . Un amestec de 880 mg de produs din treapta anterioară și 1.2 ml soluție de hidroxid de litiu se agită în metanol. După îndepărtarea metanolului, reziduul apos se acidulează cu 2.4 ml acid clorhidric IN și se extrage cu ester acetic. Prin uscarea fazei organice și evaporare rezultă 470 mg (4R)-4-benziloxi-1-(/2cianobenzoil)-L-prolină, punct topire
58.. .60°C.
d) . Se cuplează 450 mg produs de mai sus în prezență de HBTU cu 280 mg tbutilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. Reziduul se dizolvă în ester acetic și faza de ester acetic se spală cu soluție 5% de carbonat acid de sodiu, soluție IN de sulfat acid de potasiu și soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se evaporă. După cromatografia reziduului pe gel de silice (diclormetan/metanol 98/2) se obțin 500 mg r-butil -//1 -/(4R)-4-benziloxi-l -(//-cianobenzoi I )-L-proli I -4-piperidi ni l/oxi/acetat. MS: 548 (M+H)+.
e). Tratarea a 400 mg din treapta anterioară ca în exemplul 2A, B și C duce la obținerea a 1777 mg din acetatul dorit, punctul de topire al hidroiodoatului:
148...150”C.
Exemplul 26. O soluție de 1.60 g z-butil//1 -/(4R)-1 -(/?-amidinobenzoil)-4-hidroxi-Lprolil/-4-piperidinil/oxi/acetat în 20 ml diclormetan și 20 ml acid trifluoracetic se agită 2 h la temperatura camerei și se evaporă. Reziduul se dizolvă în etanol și se reacționează cu eter. Prin filtrarea și uscarea precipitatului se obțin 1,25 g de trifluoracetat de acid //l-/(4R)-l-(/?-amidinobenzoil)-4-hidroxi-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 220°C (descompunere). Acetatul inițial se poate obține după cum urmează:
a) . Cuplarea a 14.78 g de (4R)-l-(benziloxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolină cu 12,0 g ί-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic dă după cromatografiere pe gel de silice (ester acetic/metanol 95/5). 17.83 g r-butil//1 -/(4R)-1 -(benziloxicarbonil )-4-hidroxi-Lprolil/-4-piperidinil/oxi/acetat. MS: 463 (M+H)*.
b) . Hidrogenarea a 17,0 g de produs din treapta anterioară în etanol. în prezență de 2,0 g Pd/C (10%) duce la obținerea, după filtrare, a catalizatorului și comprimare, a 1 1,06 g r-butil-//1 -/(4R)-hidrox i-L-prol i 1/-4piperidinil/oxi/acetat. MS: 329 (M+H)+.
c) . Reacția a 2,0 g de produs din treapta anterioară cu 1.34 g p-amidinobenzoilclo rură, conform exemplului If), duc la obținerea a 1,95 g din acetatul dorit.
Exemplul 27. O soluție de 700 mg de Z-buti 1-//1 -(/?-amidinobenzoil)-2-piperidinil/carbonil/-4-piperidinil/oxi/acetat în 20 ml diclormetan și 20 ml acid trifluoracetic este agitată timp de 3 h la temperatura camerei și comprimată prin evaporare. Reziduul este dizolvat în etanol și reacționat cu eter. Prin filtrarea și uscarea precipitatului și cromatografiere pe gel de silice (RP-18, apă/THF 9/1) se obțin III mg de acid //1 -//1-(/;-amidinobenzoil)-2piperidi ni l/-carbonil/-4-pi peri dini 1/oxi/acetic, punct topire 233...234C. Acetatul inițial se obține după cum urmează:
a) . Cuplarea a 5,26 g de acid 1 -(benziloxicarbonil)-2-piperidincarboxilic cu 4,31 g de z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic și cromatografiere pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) duc la obținerea a
7,33 g benzilester de acid 2-//4-/(r-butoxicarbonil)metoxi/piperidino/carbonil/-1piperidincarboxilic. MS:46I (M+H)+.
b) . Hidrogenarea a 4,6 g din treapta anterioară în etanol în prezența a 0,4 g Pd/C (10%) duce la obținerea, după filtrarea catalizatorului și evaporarea solventului, a 3,2 g r-butil-//1 -(2-piperidinilcarbonil)-4piperidinil/oxi/acetat. MS:327 (M+H)+.
c) . Reacționarea a 3,26 g de produs din treapta anterioară cu 2,49 g p-amidinobenzoilclorură, conform exemplului lf), duc la obținerea acetatului dorit, 1.56 g, punct topire 93...95°C.
Exemplul 28. O soluție de 130 mg tbutil-//( IRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4-//N-(pamidinobenzoil )-L-al ani 1/-2,3-diacetoxiciclohexil/oxi/acetat-clorhidrat în 5 ml diclormetan și 5 ml acid trifluoracetic se agită timp de 2 h la temperatura camerei și se evaporă. Suspendarea reziduului în eter și filtrarea duc la obținerea a 126 mg de trifluoracetat de acid //(IRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4-//N-(amidinobenzoil)-Lalanil/amino/-2,3-diacetoxiciclohexil/oxi/a cetic, MS:5O7 (M+H)+. Materia primă se obține după cum urmează:
a) . O soluție de 4,64 g cil-4-amino-2ciclohexen-1-01, 10,2 g N-(benziloxicarboniloxi)succinimida și 5,7 ml trietilamină în DMF se diluează cu eter după agitare, se spală cu soluție de clorură de sodiu, se usucă și se comprimă. Cromatografierea reziduului pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) duce la obținerea a 5,62 g benzil(1 RS, 4RS)-4-hidroxi-2-ciclohexen-1 -carbamat. MS: 156 (M-91)+.
b) . în condiții de transfer de faze (30 ml toluen, 30 ml soluție de hidroxid de sodiu 50%. 100 mg tetrabutilamoniumhidrogensulfat) se reacționează 2,1 g de produs din treapta anterioară cu 1,76 ml z-butilester de acid bromacetic. După agitare, faza organică este separată, se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se comprimă. Cromatografia reziduului pe gel de silice (hexan/ester acetic 3/1) duc la obținerea a 1,91 g benzil-(lRS, 4RS)-4-/(fbutoxicarbonil)metoxi/-2-ciclohexan-1 carbamat. MS:333 (M-28)+.
c) . O soluție de 722 mg de produs din treapta anterioară, 280 mg N-metilmorfolin-N-oxid și 26 mg de tetroxid de osmiu în 20 ml acetonă și 10 ml apă se agită și apoi se îndepărtează acetona sub presiune redusă și faza apoasă este extrasă cu eter. Spălarea fazei organice cu soluție saturată de clorură de sodiu, uscarea și comprimarea duc la obținerea după cromatografie pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) a 476 mg benzil-(lRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4-/(fbutoxicarbonil)metoxi/-2,3-dihidroxiciclohexancarbamat. MS: 396 (M+H)+.
d) . O soluție de 728 mg din treapta anterioară cu 10 ml etanol este hidrogenată în prezență de 100 mg Pd/C 10%. Apoi catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, filtratul se evaporă și reziduul este cuplat în 30 ml THF în prezență de 697 mg HBTU și 200 pl trietilamină cu 410 mg de N-benziloxicarbonil-L-alanină. Soluția de reacție este diluată cu eter, spălată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și soluție saturată de clorură de sodiu, uscată și comprimată. Prin cromatografie pe gel de silice (ester acetic/metanol: 95/5) rezultă 521 mg benzil/(S)-1 -//(1 RS, 2RS, 3RS, 4SR)-4-/(z-butoxicarbonil)metoxi/-2.3-dihidroxiciclohexil/carbonil/etil/carbamat. MS: 467 (M+H)+.
e) Acetilarea a 800 mg de produs din treapta anterioară cu 10 ml anhidridă acetică și 10 ml piridină și comprimarea soluției de reacție duc la obținerea după cromatografiere pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) a 670 mg de benzii-1//(1RS. 2SR. 3SR. 4SR)-4-/(r-butoxicarbonil)metoxi/-2.3-acetoxiciclohexil/carbamoil/etil/carbamat. MS:55I (M+H)+.
f) . Hidrogenarea a 670 mg din produs din treapta anterioară în 10 ml etanol în prezență de 100 mg Pd/C 10%. filtrarea catalizatorului și evaporarea soluției duc la obținerea după tratare analog exemplului lf) cu 329 mg de /?-amidino-benzoilclorură și cromatografie pe gel de silice (RP-18, apă/metanol 9/1) a 230 mg din materia primă dorită. MS:563 (M+H)°C.
Exemplul 29. Se amestecă 220 mg din produsul de la exemplul 28 și 300 mg carbonat de potasiu în 10 ml metanol, la temperatura camerei și apoi metanolul este evaporat. Cromatografia pe silicagel (RP-18, apă/acetonitril 95/5) dă 110 mg acid//(IRS, 2RS, 3RS. 4RS )-4-//N-(pamidinobenzoil)-L-alanil/amino/-2,3-dihidroxiciclohexil/oxi/acetic.
Exemplul 30. Prin prelucrarea a 1,3 g ester metilic al acidului rac-//?-//1 -(/?-cianbenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/-fenoxi/acetic așa cum este descrisă în exemplele 2A. B, C, se produce după cromatografie (.silicagel RP-18, apă/metanol-gradient) și cristalizare din etanol, 0,45 g acetat de metilester de acid rac-//7-//1 -(p-amidinobenzoil)2-pirolidinil/carbonil-fenoxi/acetic, punct de topire 210...211°C. MS(FAB): 410 (M+H)+.
Materialul inițial poate fi obținut după cum urmează:
a) Prin reacționarea reactantului Grignard din 8,3 g /?-benziloxi-brombenzen și 0,8 g spân de magneziu cu 9,34 g Z-L-proIin-Nmetoxi-metilamidă în THF se izolează după cromatografie (gel de silice, dietileter/eter de petrol 1/1), 4,3 g rac-1 -(benziloxicarbonil)-2-(/?-benziloxibenzoil)-pirolidină. MS(EI):211 (C^H.jO,/, 204 (CI2HI4NO2 +).
b) . Prin hidrogenarea a 3,4 g de produs din treapta anterioară, ca în exemplul 6b) și reacționare în continuare cu 1,32 g de /?cianben-zoilclorură în DMF, în prezență de trietilamină se obțin 2,87 g de rac-l(/?-cianbenzoil )-2-(/?-hidroxi benzoil)pi rol idină, punct de topire I94...196°C (ester acetic). MS(E1): 320 (M+H)+.
c) . Reacționarea a 2,8 g de produs din treapta anterioară cu 1,53 g de metilester de acid bromacetic în DHF, în prezență de carbonat de potasiu dă după cromatografie (gel de silice, diclormetan/metanol 99/1) 1,3 g din produsul inițial dorit. MS(EI): 392 (M)+.
Exemplul 31. Prin încălzirea a 0,30 g din produsul de la exemplul 30, în acid acetic în soluție apoasă, se obțin după cromatografiere (gel de silice silat RP-18, apă/acetonitril gradient), 0,11 g acid rac-//?//1 -(/?-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/fenoxi/acetic, punct topire peste 250C. MS(FAB):396 (M+H)+.
Exemplul 32. Prin tratarea a 0,85 g de dimetilester de acid //4-/l-(/?-cianbenzoil)DL-propil/-m-fenilen/dioxi/diacetic ca în exemplul 2A, B, C, se obțin după cromatografie (gel de silice silat RP-18. apă/metanol-gradient) și cristalizare din dietileter. 0.09 g de acetat de dimetilester de acid /ΜΙ -(/?-amidinobenzoil)-DL-prolil/-m-fenilen/dioxi/diacetic, punct de topire 93...95°C. MS(FAB): 498 (M+H)+. Materia primă se obține după cum urmează:
a). Prin reacționarea sării de magneziu a 4 g metilester de acid 3-hidroxifenoxiacetic cu 5,8 g de Z-L-prolinal și eterificarea produsului cu 3,8 g de metilester de acid bromacetic ca în exemplul 30c), se obține, după cromatografiere (gel de silice, dietileter/eter de petrol 4/1), 7,6 g dimetilester de acid //4-/(RS)-/l-(benziloxicarbonil )-DL-pirol il/hidroxi meti\/mfenilen/dioxi/diacetic. MS(FAB): (M+H)+.
b) . Din 5,3 g de produs din treapta anterioară se obțin prin oxidare cu 7,5 ml reactiv Jones după cromatografie (gel de silice, diclormetan/metanol 99/1). 2,2 g dimetilester de acid //4-/1 -(benziloxicarbonil )-DL-prolil/zn-fenilen/dioxi/di acetic. MS(EI): 485 (M)+.
c) . Prin hidrogenarea a 2,2 g de produs din treapta anterioară, ca în exemplul 6b) și reacționare în continuare cu 1,0 g de pcianbenzoil clorură în cloroform, în prezență de trietilamină, se obțin după cromatografie (gel de silice, diciormelan/metanol 99/1), 0,85 g din produsul inițial (materia primă) dorit. MS(E1): 489 (M)+.
Exemplul 33. Din 0,09 g din produsul de la exemplul 32 se obțin prin hidroliză cu soluție de leșie de sodă în metanol, la 50°C, după neutralizare cu acid acetic, cromatografie (gel de silice silat RP-18, apă/acetonitril-gradient) și cristalizare din etanol, 0,09 g de sare monosodiu de acid //4-/1 -(p-amidinobenzoil )-DL-propil/-/nfenilen/dioxi/acetic, punct de topire
24I...242°C. MS (FAB): 492 (M+Na)+, 470 (M+H)+.
Exemplul 34. Din 0,47 g de acid //1/N-(p-amidinobenzoil)-L-tirozil/4-piperidinil/oxiacetic (exemplul 14) se obțin prin esterificare în etanol, în prezenței de cantități catalitice de acid sulfuric concentrat, după cromatografie (LiChroprep RP18, apă/etanol-gradient), 0,3 g de hemisulfat de etilester de acid /l-/N-(p-amidinobenzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct de topire I82..I84°C (etanol).
MS(ISO=spray ionic): 497 (M+H)+.
Exemplul 35. Din 0.48 g de r-butilester de acid //1 -/N-/5-( 1 -z-butoxiformamido)-pentanoil/-3-(p-Lbutoxifenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic se obțin în aceleași condiții ca în exemplul I, după cristalizare din dietileter. 0,2 g de sare de trifluoracetat de acid //I-/N(5-aminopentanoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/ oxi/acetic, punct topire 78...88C (descompunere), lajf = 11,6 (c=0,7. metanol).
MS(FAB): 422 (M+H)+. Esterul inițial se poate obține după cum urmează:
Reacționarea a 0,7 g de r-butilester de acid //- l/3-(p-z-butoxifenil)-L-alanil/4piperidinil/ oxi/acetic (preparat prin hidrogenoliza produsului de la exemplul 14a) cu 0.35 g acid N-Boc-5-aminopentanic în prezență de HBTU și N-metilmorfolină (ca în exemplul 2b) duce la obținerea a 0,55 g de produs inițial, /aff = 1,2 (c=0.4, metanol). MS(FAB):634 (M+H)+.
Exemplul 36. Din 0,6 g de /(S)-3-(pamidinobenzamido)-3-//4-/(z-butoxicarbonil)-metoxipiperidino/carbonil/propil/-zbutilcarbamat se obțin în analogie cu exemplul 1, după cromatografie (LiChroprep RP-18. apă/metanol) și agitare în THF, 0,26 g de sare de trifluoracetat de acid //1 /(S)-2-(/?-amidinobenzamido)-4-aminobutanoil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire peste 170°C (descompunere), /a/2° = 5,8 (c=0.5, apă). MS:406 (M+H)+. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . Reacționarea a 1,0 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic cu 2,0 g acid N2Fmoc-N4-Boc-(S)-2,4-diaminobutiric, în prezență de HBTU și bază Hiinig duce la obținerea, după cromatografie (gel de silice, EtOAc/hexan 1/1,5) a 2.2 g de 3-zbutil-1 -(floren-9-ilmetil)-(S)-1 -//4-/(r-butoxicarbonil)metoxi/piperidino/carbonil/trimetilen-dicarbamat. MS(FAB): 638 (M+H)+.
b) Reacționarea a 2.3 g din produsul de mai sus cu piperidină (20% în DMF) duce la obținerea, după cromatografiere (gel de silice, ester acetic/metanol 4/1) a 0.65 gde f-butil-/(S)-3-amino-//4-/(i-butoxicarbonil) metoxi/piperidino/carboni l/propi l/carbamat. MS(FAB): 416 (M+H)+.
c). Prin reacționarea a 0.65 g de produs de mai sus cu 0,38 g de clorhidrat de p- 5 amidinobenzoilclorură (ca în exemplul 1 f) se obțin 0.6 g de carbamat inițial. MS(FAB): 562 (M+H)+.
Exemplul 37. Din 0.25 g sare de acetat de /-butilester de acid //l-/N-/(5-amidino- 10
2-pi ridil (carbon i l/-3-(/?-r-b utox i fen i I )-Lalanil/4-piperidinil/oxi/acetic. se obțin (ca în exemplul I) după cromatografie (LiChroprep RP-18. apă/metanol) și agitare în ester acetic 0.12 g acid //1 -/N-/(5-ami- 15 di ηο-2-piridil (carboni l/-L-t irozi l/-4-pi peridinii/ oxi/acetic, punct topire I98...2OOC (descompunere). MS(FAB): 470 (Μ+ΗΓ. Produsul inițial se poate obține după cum urmează: 20
a) . Reacționarea a 2,5 g de t-butilester de acid //1 -/3-(/?-r-butoxifeniI)-L-alanil/-4piperidinil/oxi/acetic cu 0,85 g de acid 5cian-2-picolinic (ca în exemplul Id) duce la obținerea a 1,55 de f-butil-ester de acid 25 //l-/3-(/r-r-butoxifenil)-N-//5-ciano-2-piridil/-carbonil/L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire I22...123°C (dietilester/eter de petrol 4/1); MS(FAB): 565 (Μ+ΗΓ.
b) . Tratarea succesivă a 1,43 g din 30 produsul de la treapta anterioară, ca în exemplul 2a, b, c duce la obținerea a 0.90 g din materia primă dorită, punct topire
183.. . 185C; MS(EI): 582 (M+H)*.
Exemplul 38. Reacționarea a 0,7 g 35 etilester de acid (S)-l-[2-(5-cianopiridin2-i I carbon ilami no)-3-(4-metoxi fenil )propionil]piperidino-4-iloxiacetic. 2a. b. c. duce la obținerea, după cristalizare din apă. a 0,1 g sare de acetat a etilesterului 40 de acid (S)-l-[2-(5-amidinopiridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionii]piperidin-4-iloxiacetic. punct topire
180.. . 181C (descompunere); MS(ISP):5I2 (M+H)+. Nitrilul inițial se poate obține 45 după cum urmează:
a) Reacționarea a 7 g de N-Z-L-tirozindihidrat cu 4,5 g etilester de acid 4-piperidinil-oxiacetic (obținut prin tratarea f-butilesterului corespunzător, exemplul Ic) cu acid trifluoracetic, urmată de soluție etanolică de acid clorhidric) duce la obținerea a 6,5 g etilester de acid //1 -/N-(benziloxicarbonil)L-tirozil/-4-piperidinil/oxi/acetic. Acest produs este tratat în DMF. în prezență de carbonat de potasiu, cu iodură de metil, după cromatografie obținându-se (gel de silice, clorură de metilen/metanol 99/1). 4.2 g etilester de acid (S)-1-[2-benziloxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)propionil] piperidin-4-iloxiacetic, /aff = 1,9 (c=0.8. metanol); MS(ISP): 499 (M+Hf.
b) Din 4 g de produs de mai sus se obțin prin analogie cu exemplul le) 3.5 etilester de acid (S)-l-[2-amino-3-(4-metoxifenil)propionil] piperidin-3-iloxiacetic; MS(EI): 365 (M-H)+.
c) Cuplarea a 1.46 g de produs de mai sus cu 0,74 g acid 5-cian-2-picolinic, conform exemplului Id), duce la obținerea după cromatografie pe gel de silice (clorură de metilen/metanol 40/1) a 0,72 g de nitril inițial; MS(ISP): 595 (M+H)+.
Exemplul 39. Prin saponificarea etilesterului de acid (S)-1 -[2-(5-amidininopiridin-2ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic (exemplul 38) la pH=12 se obține după cromatografie (LiChroprep RP-18, apă, gradient-metanol) și agitare în etanol, acidul (S)-l-[2-(5-amidino-piridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxife ni 1 )propi on i 1 ]-pi peri din-4-iloxi acetic, punct topire peste 25O°C. MS(ISP): 484.4 (M+H)+.
Exemplul 40. Prin cuplarea a 1,2 g de etilester de acid (S)-l-[2-amino-3-(4-metox i fe ni l)propionil] pi peridin-4-iloxi acetic (exemplul 38b) cu 0,77 g clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în 3picolină (analog exemplului I f) se obțin după cromatografie (LiChroprep RP-18. apă/etanol gradient) și agitare cu ester acetic, 0,25 de clorhidrat de etilester de acid (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic. punct topire 105... 107C; MS(ISP): 511 (M-H)+. 5
Exemplul 41. Prin saponificarea a 0,35 g de clorhidrat de etilester de acid (S)-l[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic (exemplul 40) Ia /;H=I2 se obțin după 10 cromatografiere (LiChroprep RP-18. gradient apă/metanol) și cristalizare din etanol/apă, 0.05 g de acid (S)-l-[2-(4a m i d i n o b e n z a m i d o) - 3 - (4 - m e t o x i f e n i I) propionil Jpiperidi η-4-iloxiacetic, punct 15 topire 191... I92C; MS(1SP):483.3 (M-H)+.
Exemplul 42. Din 1,6 g z-butilester de acid /1 -/N-(4-amidinobenzoil )-L-triptofanil/piperidin-4-iloxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul 1, după cromatogra- 20 fie (LiChroprep RP-18, gradient apă/metanol) și agitare cu THF și acetonitril, 0,7 g acid /i-/N-(4-amidinobenzoil)-L-triptofanil/piperidin-4-iloxi/acetic. punct de topire 210C (descompunere): MS(ISP): 25 492,2 (M+H)+. Esterul inițial se obține după cum urmează:
a) . Reacționarea a 5,1 g de z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic (exemplul lc) cu 8,0 g de Z-Trp-OH în prezență de 30 ΗΒΤΌ și N-metilmorfolină, duce la obținerea, descrisă ca în exemplul 2b) după cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 20/1) a 11,5 g de z-butilester de acid /l-(N-benziloxicarbonil-L- 35 triptofanil)piperidin-4-iloxi/acetic; MS(ISP): 536 (M+H)+.
b) . O soluție de 6.6 g de produs de mai sus în metanol, se încălzește în prezență de Pd/C 10% și formiat de amoniu, la 40 temperatura de fierbere. După filtrare și cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 9/1) se obțin 4,3 g de tbutilester de acid (1 -L-triptofanil-piperidin4-iloxi)acetic; MS(EI):384 (M-NH3)+. 45
c) . Prin reacționarea a 1,9 g din produ sul de mai sus cu 1,15 g de clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în piridină, ca în exemplul If), se obțin după cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 7/1), 1,6 g de ester inițial; MS (ISP): 548,3 (M+H)+.
Exemplul 43. O soluție de 3.2 g de tbutilester de acid /1 -/N-(4-amidinobenzoil)4’-hexiloxi-L-feni lai ani l/pi peri di η-4-i loxi/acetic în acid formic, se lasă peste noapte la temperatura camerei. După comprimare, cromatografie (LiChroprep RP-18. gradient apă/metanol) și agitare cu dietileter se izolează 0.45 g de acid /l-/N-(4amidinobenzoil)-4'-hexiloxi-L-fenilalanil/piperidin-4-iloxi/acetic. punct de topire I6OC (descompunere), /cdf, = 3.2 (c=0.5. metanol); MS(ISP): 553.2 (M+H)\ Esterul iniția) se poate obține după cum urmează:
a) . In aceleași condiții ca în exemplul 38a) din reacționarea a 5,6 g de z-butilester de acid //l-/N-(benziloxicarbonil)-L-tirozil/4-piperidinil/oxi/actic cu 1-iodhexan la 80C, după cromatografie (gel de silice, hexan/ester acetic, 2,5/1) rezultă 3,9 g de tbutilester de acid /l-(N-benziloxicarbonil4‘-hexiloxi-L-fenilalanil)piperidin-4-iloxi/ acetic; MS(EI): 445 (M-Z-NH2)+.
b) . Prin hidrogenarea a 3,9 g de produs de mai sus în metanol (analog exemplului lc) se obțin 2,85 g Z-butilester de acid /1(4’hexiloxi-L-fenilalanil) piperidin-4-iloxi/acetic: MS(EI): 462 (M)+, 445 (M-NH;)+.
c) . Prin reacționarea a 0,5 g de produs de mai sus cu 0,3 g de clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în piridină analog exemplului If) se obțin după cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/ metanol 5/1) 0.7 g ester inițial: MS(ISP):
609.4 (Μ+ΗΓ.
Exemplul 44. O soluție de 0.65 g de fbutilester de acid (R.S)-l-[2-(4-aminoiminometil-N-metilbenzoilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxi/acetic în acid formic. este lăsată peste noapte la temperatura camerei. După comprimare și cromotografie (LiChroprep RP-18, gradient apă/acetonitril) se izolează 0,13 g de acid (R.S)-1 -[2-4(4-aminoiminometil-Nmetil benzoil amino)-3-(4-metoxi fenil )propionil]piperidin-4-iloxi/acetic, punct de topire 181...182^. MS(ISP): 497,1 (M+H)+. Esterul inițial se poate obține după cum urmează:
a) , prin cuplarea a 1,37 g de Z-N-MeTyr(Mc)-OH (J.A.C.S., 112, 1990, 7663) cu 0,86 g t-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic (exemplul lc) ca în exemplul 2b) se obțin, după cromatografie (gel de silice, dietileter/hexan 5/1) 1.6 g de tbutilester de acid (R,S)-l-[2-(N-benziloxicarbon il-N-metil amino )-3-(4-metoxi fenil )propionil/piperidin-4-iloxi-/acetic, MS(E1): 541.0 (M+H)+.
b) . prin hidrogenarea a 1,5 g din produsul de mai sus în metanol, ca în exemplul Ic), se obțin 1.05 dintr-un ulei care este reacționat direct cu 0.58 g de clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în piridină. după cum s-a descris în exemplul If), După cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 9/1) se obțin 0,7 g de ester inițial, punct topire
109... 11 l°C; MS(ISP): 553,2 (M+H)+.
Exemplul 45. Prin esterificarea a 0.07 g de acid (R,S)-l-[2-(4-aminoiminometilN-metilbenzoilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic în etanol. descris ca în exemplul 34. se obțin după cromatografiere (LiChroprep RP-18. gradient apă/etanol) și agitare cu dietileter. 0.056 g de etilester de (R,S)-l-[2-(4aminoiminometil-N-metilbenzoilamino)-3(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic. punct de topire 126... 128C: MS(ISP): 525,5 (M+H)+.
Exemplul 46. Se aduga la 100 mg de r-butilester de acid (S)-cis-l-[2-(4-amidinobenzoi lamino)propioni l]-4-t-butoxicarbonilmetoxi-pirolidin-3-iloxiacetic în 5 ml clorură de metilen, 5 ml de acid trifluoracetic. După agitare la temperatura camerei, solventul se evaporă și reziduul se cromatografiază pe gel de silice RP-18 cu apă/THF (0-50%). Se obțin 73 mg de acid (S)-cA-l-[2-(4-amidinobenzoilamino)propionil]-4-carboximetoxi-pirolidin-3-iloxiacetic; MS: 437 (M+H)+. Esterul inițial se obține după cum urmează:
a) . în condiții de transfer de fază se amestecă 237 mg râ-N-benziloxicarbonilpirolidin-3,4-diol, 1 ml de /-butilester de acid bromacetic și 100 mg de tetraamoniumhidrogensulfat în 10 ml toluen. cu soluție apoasă 50%, 10 ml de leșie de sodă. Faza organică se spală cu apă și se evaporă. Prin cromatografierea reziduului de la evaporare pe gel de silice cu ester acetic/hexan (1/3) rezultă 354 mg benzilester de acid cis-3,4-/2Î.v-i-butoxicarbonilmetoxipirolidin-1 -carboxilic; MS: 354 (M-lll).
b) Se hidrogenează 320 mg de produs din treapta anterioară în 10 ml EtOH, în prezență de 100 mg Pd/C 10%, catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 2 h și reziduul este amestecat în 10 ml de THF cu 224 mg N-benziloxicarbonil-L-alanil-N-hidroxisuccinimidester în prezență de 100 μΙ trietilamină. Soluția de reacție este diluată cu eter, faza organică este spălată cu soluție 1M de KHSO4. uscată și evaporată. Prin cromatografta rezidului cu hexan/ester acetic (1/1) pe gel de silice, rezultă 260 mg de r-butilester de acid (S) - cA-l-(2-benziloxicarbonilamino-propionil)-4-f-butoxicarbonilmetoxi-pirolidin-3-iloxiacetic; MS: 537 (M+H)+.
c) 250 mg de produs din treapta anterioară se hidrogenează în 10 ml EtOH în prezență de 100 mg Pd/C 10%. catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 4 h și reziduul este agitat în 10 ml piridină cu 102 mg de clorhidrat de clorură de p-amidinobenzoil. Prin evaporarea soluției și cromatografierea rezidului pe gel de silice RP-18 cu apă/ THF (5—30%) rezultă 143 mg de ester inițial, punct topire 127°C (d).
Exemplul 47. O soluție de 150 mg de etilester - clorhidrat de acid (S)-8-[2-(4109193 aminoiminometil-benzoilamino)-3-(4-/butoxifenil)propionil]-8-azabiciclo/3,2,1/ /octan-endo-3-iloxiacetic se agită în 5 ml de CH,CL și 2,5 ml acid trifluoracetic la temperatura camerei și se evaporă. Reziduul formează cu eter cristale care se filtrează și se dizolvă în 5 ml EtOH. La această soluție se adaugă 40 mg de NaOH dizolvat în 1 ml apă. se agită la temperatura camerei. Soluția de reacție se neutralizează cu acid clorhidric IN și se evaporă. Prin cromatografierea reziduului cu apă/THF pe gel de silice RP-18 rezultă 75 mg de acid (S )-8[2-(4-aminoiminomctil-benzoil amino )-3-( 4-hidroxifenil)propionil]-8-azabiciclo/3.2.1 /octan-endo-3iloxiacetic; MS:495 (Μ+ΗΓ. Esterul inițial se obține după cum urmează:
a) La o soluție de Ig N-benziloxicarbonil-nortropină și 20 mg acetat de rodiu (II) în 3 ml toluen se adaugă, la 80'C. 2 ml de etilester de acid diazoacetic în 2 ml toluen. După 1.5 h soluția este evaporată și reziduul este cromatografiat cu hexan/ester acetic (20-50%) pe gel de silice. Se obțin 555 g de benzilester de acid endo-3etoxicarbonilmetoxi-8-azabiciclo/3.2,l/octan-8-carboxilic: MS:348 (M+H)+.
b) O soluție de 500 mg de produs din treapta anterioară se hidrogenează în 20 ml EtOH în prezență de 100 mg de Pd/C 10%. catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 3 h și filtratul este evaporat. Reziduul este dizolvat în 10 ml THF și se adaugă într-o soluție de 82 mg de N-ZL-Tyr(t-Bu)-OH. 140 pl N-metilmorfolină și 569 mg HBTL în 10 ml THF. care este agitată 1 h la 0C. După agitare, soluția de reacție și reziduul se cromatografiază cu hexan/ester acetic (1/1) pe gel de silice. Se obțin 650 mg etilester de acid (S)-8-[2-benziloxicarbonilamino-3(4-i-butoxifenil)propionil]-8-azabiciclo/3,2, l/octan-endo-3-iloxiacetic. MS: 567 (M+H)+.
c) 600 mg de produs din treapta anteri oară se hidrogenează, în prezență de 100 mg de Pd/C 10%, catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 16 h și reziduul este amestecat în 10 ml piridină cu 262 mg de clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură la temperatura camerei. Evaporarea soluției și cromatografierea reziduului pe gel de silice RP-18 cu apă/THF (0-50%) duc la obținerea a 198 mg de ester inițial; MS:579 (M+H)+.
Exemplul 48. Se amestecă cu agitare, 706 g de butilester de acid (E)-sau (Z)/3/2/4-(7-butoxicarbonilimino-<7î-r-butoxicarbonilaminometil)benzoilamino/propionilamino/propoxi/acetic în 1,5 ml clorură de metilen și 1,5 ml acid trifluoracetic, la 20C. După evaporarea solventului în vid, evaporare în toluen și cristalizare din acetonitril, se obțin 407 mg butilester-trifluoracetat de a acid (S)-/3-/2-/4-(aminoiminometil)-benzoilamino/propionilamino/propoxi/acetic (l/l), punct topire 153... 165°C, /ot/2p = 19 (c=o, 5 în metanol). Materia primă se obține în modul următor:
a) Se încălzesc la 60°C acrilonitril, butilester de acid glicolic și carbonat de potasiu. După prelucrare cu ester acetic și apă se distilează butilesterul acidului 2-cianoetoxiacetic, punct topire 100...120°C. 3 mmHg (tub cu bilă).
b) . Produsul de mai sus este hidrogenat în acid acetic pe Pd/C și amina astfel obținută este cuplată cu N-benziloxicarbonilL-alanină pentru a da butilester al acidului (S)-3-(2-benziloxicarbonilaminopropionilamino)propoxi/acetic, punct topire
54,..55°C. /α/2θ = 11,0 (c=0,5 în metanol).
c) . Prin hidrogenare pe Pd/C. în acid acetic, se obține butilesterul acidului /3-(2aminopropionilamino)propoxi/acetic, care se cuplează cu acid p-/E/Z/-rri(t-butoxicarbonil)amidinobenzoic pentru a obține produsul inițial; MS: 707 (27M+H), /a/j/ = +21.4° (c=0.5 în metanol).
Exemplul 49. Se amestecă 416 mg acid (S)-/3-/2-/4-(ami noimi nome ti 1 ibenzoilamino/propionilamino/-propoxi/acetic sub formă de butilester în 8,3 ml acid clorhidric 25% la 20C. Soluția este evaporată și reziduul reluat cu apă. Din THF se obțin 211 mg clorhidrat de acid (S)-/3/2-/4-(aminoiminometil)-benzoilamino/propionilamino/propoxi/acetic ca hidrat (1:1). punct topire 89...90C. /cdf - +23,4° (c=0.5 în metanol).
Exemplul 50. Se amestecă I g de tbutilester al acidului l-/N-/4-(z-butoxicarbonilimino-r/i-z-butoxicarbonilaminometil)benzoil/-N-(2-metoxietil )-g 1 i ci 1/pi peri di ni 1 oxiacelic în 3.8 mi clorură de metilen și
3,8 ml acid trifluoracetic. la 20“C. Amestecul de solvenți se evaporă, reziduul se reia cu apă. se dizolvă în etanol și /?H-ul se reglează la 8 cu soluție metanolică de amoniac, cristalizând astfel acidul 1-/N-/4(aminoiminometil)-benzoil/-N-(2-metoxietil)glicil/piperidin-4-iloxiacetic sub formă de hidrat (2/1), punct topire peste 250°C; MS:42I (100. M+H). Esterul inițial se poate obține în modul următor:
a) . N-(2-metoxietil)glicin-z-butilesterul este reacționat în eter și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu cu benzilester de acid cloroformic rezultând N-benziloxicarbonilN-(2-metoxietil)glicin-z-butilester; MS:324 (82,M+H).
b) . Produsul de mai sus este scindat în metilenclorură/acid trifluoracetic în Nbenziloxicarbonil-N-(2-metoxietil)glicină, MS-.267 (l.M).
c) . Cuplarea produsului de mai sus cu ί-butilester de acid piperidin-4-iloxiacetic duce la obținerea f-butilesterului de acid I -/N-benziloxicarbonil-N-(2-metoxietil)glicil/piperidin-4-iloxiacetic; MS:465 (I00.M+H).
d) . Prin hidrogenare catalitică pe Pd/C în etanol se obține din acesta z-butilesterul acidului 17N-(2metoxietil)glicil/piperidin4-iloxiacetic: MS:331 (100,M+H).
e) . Produsul de mai sus este cuplat cu acid 4-(Z-butoxicarbonilimino-dt-z-butoxicarbonilaminometil)benzoic pentru a se
4X obține esterul inițial; MS:777 (70,M+H).
Compușii cu formula generală I, conform invenției, solvații acestora și sărurile acestora inhibă, atât legarea fibrinogenului, fibronectinei și factorului Willebrand de receptorul de fibrinogen al lamelei sanguine (glicoproteină llb/IIIa). cât și legarea acelorași și a altor propteine adezive ca vitronectina, colagenul și laminina. de receptorii corespunzători pe suprafața diferitelor tipuri de celule. Compușii menționați influențează efectele alternative celulăcelulă, celulă-matrice. Ele împiedică în special formarea de plachete pe lamelele sanguine și pot fi utilizate în combaterea, respectiv prevenirea bolilor ca tromboza. apoplexia cerebrală, infarctul cardiac, inflamații și arterioscleroză. în continuare acești compuși au un efect asupra celulelor tumorale. prin aceea că inhibă metastazarea. Astfel, ei pot fi utilizați și ca agenți antitumorali. De asemenea, ei pot accelera vindecarea rănilor. întrucât pot împiedica și descompunerea osoasă, pot fi utilizați și în tratementul osteoporozei.
Inhibarea legării fibrinogenului pe receptorul de fibrinogen, glicoproteină llb/IIIa, se poate pune în evidență și se arată în continuare. Glicoproteină llb/IIIa este obținută din Triton X-100 sub formă de extracet, din lamele sanguine de proveniență umană și sunt purificate prin cromatografie de afinitate la lectină (Analytical Biochemistry 151, 1985. 169-177) și cromatografie pe coloană de afinitate Arg-GlyAsp-Ser (Science 231, 1986. 1359-62). Proteina receptoare astfel obținută este legată de plăcuțele de microtitrare. Legarea specifică a fibrinogenului de receptorul imobilizat este determinată cu ajutorul unui sistem ELISA (enzyme-linked imunosorbent assay“). Valorile ICS0 de mai jos corespund acelor concentrații ale substanței de testare care sunt necesare pentru a inhiba legarea fibrinogenului de receptorul imobilizat, cu 50%.
50
| Produs din exemplul | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| IC50(gM) | 0.01 | 0.0017 | 0.14 | 0,001 | 0.027 | 0.033 | 0,008 | 0.08 | |
| Produs din exemplul | 10 | 13 | 14 | 15 | 16 | 18 | 21 | 22 | - |
| 1CS0(,uM) | 0.017 | 0.001 | 0,018 | 0,053 | 0,002 | 0.0017 | 0.16 | 0.47 | - |
| Idem | 24 | 27 | 30 | 37 | 39 | 40 | 41 | - | - |
| Idem | 0.026 | 0.008 | 0.015 | 0,0003 | 0.00008 | 0,05 | 0,0007 | - | - |
| Idem | 42 | - | 43 | 44 | - | - | - | - | - |
| Idem | 0.007 | - | 0,0016 | 0.01 | - | - | - | - | - |
Acești compuși au toxicitate redusă, totuși valoarea LD„, a produselor din exemplele 3 și 14 este dc 250 și din exemplul 5 de 50 mg/kg i.v.. la șoarece.
Unul sau mai mulți din compușii cu 5 formula generală I și dacă se dorește una sau mai multe substanțe cu proprietăți terapeutice pot fi aduse într-o formă de administrare galenică. Medicamentele pot fi administrate enteral. de exemplu, oral sub formă de tablete, tablete lăcuite, capsule de gelatină moi sau dure, soluții, emulsii sau suspensii sau rectal. de exemplu, sub formă de supozitoare, sau sub formă de spray. Administrarea se poate face și parenteral. de exemplu, sub formă de soluții injectabile sau ca infuzie. La prepararea de tablete, tablete lăcuite, drajeuri și capsule de gelatină dure, substanța activă poate fi amestecată cu excipienți farmaceutici inerți. anorganici sau organici. Ca excipienți pentru tablete, drajeuri și capsule gelatinoase se pot utiliza. de exemplu, lactoza. amidonul de porumb și derivați ai acestuia, talcul, acidul stearic și sărurile acestuia. Pentru capsule moi de gelatină sunt adecvați ca excipienți uleiurile vegetale, ceruri, grăsimi, polioli semisolizi și lichizi; funcție de consistența substanței active, pentru capsulele de gelatină nu sunt practic necesari excipienții. Pentru obținerea de soluții și siropuri sunt adecvați ca excipienți. de exemplu, apa. poliolii. zaharoza. invertaza și glucoza: pentru soluții injectabile sunt adecvate, de exemplu, apa, alcoolii, poliolii, glicerina și uleiurile vegetale și pentru supozitoare sunt adecvate, de exemplu, uleiurile naturale sau solidificate, ceruri, grăsimi și polioli semisolizi sau lichizi. Preparatele farmaceutice pot conține, în plus, agenți de conservare, intermediari de solubilizare. agenți de stabilizare, agenți de umectare. agenți de îndulcire, coloranți, agenți aromatizanți, săruri pentru modificarea presiunii osmotice, substanțe tampon, agenți de acoperire sau antioxidanți.
Pentru combaterea, respectiv prevenirea bolilor amintite mai sus, dozarea substanței active poate varia în limite largi și bineînțeles trebuie reglată la fiecare caz, în funcție de condițiile individuale. în general, la administrarea orală va fi o doză de circa 0.1 la 20 mg/kg. de preferință de circa 0.5...4 mg/kg/zi pentru adulți, limita superioară putând fi însă depășită, dacă aceasta se dovedește a fi indicat.
Se dau. în continuare, exemple de condiționare a compușilor cu formula I.
A). Un compus cu formula I, poate fi utilizat în mod în sine cunoscut la prepararea de tablete cu următoarea compoziție (per tabletă): substanța activă 200 mg: celuloză microcristalină 155 mg; amidon de porumb 25 mg; hidroxipropilmetilceluloză 20 mg; Total 425 mg.
B). Un compus cu formula I, poate fi utilizat în mod în sine cunoscut ca substan-
Claims (18)
- Revendicări ță activă la prepararea de capsule cu următoarea compoziție (per capsulă): substanță activă 100 mg: amidon de porumb 5 20 mg; lactoză 95 mg; talc 4.5 mg; stearat de magneziu 0,5 mg; Total 220.0 mg.1. Derivați de N-acil-a-aminoacizi. caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:în care L reprezintă o grupare cu formula:L1 sau.R-NH(CH2),R reprezintă amidino sau guanidino. unul dintre X și Y este = CH-și celălalt este =CH- sau =N-, R reprezintă hidrogen sau amidino. t este un număr întreg de la 2 la 6, R’. R” și R”' reprezintă hidrogen sau substituenți N-obișnuiți în acizi aaminocarboxilici, respectiv lanțuri laterale.10 în R’. R” și R’= grupele hidroxi sau carboxi existente putând fi eterificate. respectiv esterificate sau amidate și grupele amino existente pot fi alcanoilate sau aroilate cu 1...6 atomi de carbon. Q reprezintă15 o grupă cu formula:Q2Q' sau.- N(V)(CH,) — C(V,V·) CH2OCH2COO-T Qs sau, dacă R' și R” formează un ciclu cu reprezintă și eventual o grupă cu formula atomul de N și de C la care sunt legați.Q‘ ii reprezintă cifra 0 sau I, v reprezintă un număr întreg de la 0 până la 3. T și T’ 5 reprezintă hidrogen sau în condiții fiziologice, alchil inferior scindabil sau fenilalchil inferior, V până la V' reprezintă hidrogen sau alchil inferior, U și IJ' reprezintă hidrogen, alcanoil C, (1 sau aroil. Ar repre- 10 zintă arii și R2 până la R' reprezintă hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau o grupare -OCH,COO-T’ sau R2 și R' împreună cu gruparea fenil la care sunt legați, formează o grupare I- 15 naftil, precum și hidrați sau solvați și săruri utilizabile fiziologic ale acestora.
- 2. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că L reprezintă o grupare L1. R’, R” și R’” sunt hidrogen sau substituenți N-obișnuiți în acizi σaminoacizi. respectiv lanțuri laterale, grupele hidroxi, respectiv carboxi existente în R', R” și R'” putând fi eterificate. respectiv esterificate sau amidate și T în grupa Q este hidrogen sau, în condiții fiziologice, alchil inferior scindabil.
- 3. Compuși, conform revedincării I sau 2, caracterizați prin aceea că L este o grupare L1, R este amidino. X este=CH-, Y este =CH- sau =N- și Q este o grupare Q1, Q?- Q4· Q5 sau Q9.
- 4. Compuși, conform revedincărilor I,2 sau 3, caracterizați prin aceea că Q 5 este o grupare Q1, mai ales în care n este1 și T este hidrogen sau metil și -N(R’)C(R”’.R”')CO- reprezintă unul din radicalii Gly. Ala, D-Ala, Val. Leu. Ser, Orn, Lys, Phg. 2-metil-Pro. Phe. Tyr. 3- 10 iod-Tyr. 3.5-diiod-Tyr. Ser (Ac). Ser. Asp. Glu, Pro. 4-benziloxi-Pro. 4-hid r o x i - P r o. 2-piperidilencarbonil. NHCH(CH2CH2NH2)CO. Trp. Tyr(Me).Tyr-(hexil) și O. N(Me),-Tyr. 15
- 5. Compuși, conform revedincărilor 1.2 sau 3, caracterizați prin aceea că Q este o grupă Q2 mai ales în care n este 1. T este hidrogen și -N(R’)C(R”.R· )CO- sau radicalul Ala. 20
- 6. Compuși, conform revendicărilor I. 2 sau 3. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q4, mai ales una în care n este 1, T este hidrogen. U și U sunt hidrogen sau Ac. iar -N(R’)C(R”.R’”)CO- este 25 radicalul Ala.
- 7. Compuși, conform revendicărilor I,2 sau 3, caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q\ mai ales una în care n este l. T este hidrogen. Ar este α.,α.α- 30 trifluor-m-tolil și -N(R’)C(R. R’)COeste radicalul Ala.
- 8. Compuși, conform revendicărilor 1. 2 sau 3. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q9. mai ales una în care R2 până 35 la R? este hidrogen sau R2 este gruparea -OCPLCOO(H sau metil). T este hidrogen sau metil și -N(R’)C(R’ .R)CO- este radicalul Pro.
- 9. Compuși, conform revendicării I sau 40 3. caracterizați prin aceea că ei fac par- iiII l,°-CN — C—0—GI IIE' 0 te din următoarea grupă: acid //l-/N-(pamidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic; acid //l-/N-/(5-amidino-2-piridil)carbonil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/acetic·. acid//l-/N/(p-amidinobenzoil)-3-(4-hidroxi3-iodfenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic; acid //1 -/3-acetoxi-N-(/>-amidinobenzoil)-Lalanil/-4-piperidinil/oxi/-acetic; acid//?-//1 (/?-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/fenoxi/-acetic; acid //l/N-/(5-amidino-2piridil )-carbonil/-L-tirozil/-4-piperidini l/oxi/acetic și mai ales acid //1-/N-(/?-amidinobenzoiI)-L-tirozil/-4-piperidinil/oxi/acetic.
- 10. Compuși, conform revedincării I. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q\ mai ales în care n este O și T este hidrogen sau o grupare Q . mai ales în care T este hidrogen.
- 11. Compuși, conform revendicării 1. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Qs, mai ales în care v este 1, T este hidrogen sau butii și V’ până la V’ sunt hidrogen.
- 12. Compuși, conform revedincării 1. caracterizați prin aceea că -N(R’)C(R”. R’”)CO- este radicalul N(metoxîetil) Gly.
- 13. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că ei fac parte din următoarea grupă: acid (S)-l-[2-(5-aminopiridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic, etilesterul acidului (S)-1 -[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4metoxifenil)-propionil]piperidin-4-iloxiacetic: acidul (S)-1 -[2-(4-amidinobenzamido-3-(4metoxifenir)propionil]-piperidin-4-iloxiacetic; acidul [I-(N-(4-amidinobenzoil)-4’-hexiloxiL-fenilalanil ]piperidin-4-i l/oxi/acetic.
- 14. Compuși intermediari, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulelor generale II și III:(II) (III) în care L reprezintă o grupă cu formula sau.în care A este o grupă amidino sau guanidino eventual protejată. R1 reprezintă o grupare amino sau guanidino eventual protejată, E . E”. E” și G au aceeași semnificație ca R‘. R. Rrespectiv Q din formula I, în cazul în care Rot este amino sau guanidino sau dacă A este amidino sau guanidino, atunci cel puțin unul dintre E‘. E”. E'” și G conține cel puțin o grupă de ester al acidului carboxilic și/sau grupă de eter și/sau o grupă protejată de amino.
- 15. Compuși, conform revedincării 1, '-(CH,), L2 caracterizați prin aceea că împreună cu suporturile farmaceutice formează preparate 5 farmaceutice pentru tratarea sau profilaxia bolilor provocate prin legarea de proteine adezive la pachete de sânge precum și prin agregarea de plachete de sânge și prin aderarea celulei - celulă, substanța activă 10 reprezentând 1/10...7/10 în greutate din compoziția farmaceutică.
- 16. Prodeceu pentru obținerea de compuși, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că într-un compus cu formula II:(II) în care L° este o grupă cu formula sau.ROI-(CH,). L2 în care A este o grupă eventual protejată de amidino sau guanidino. Rni este o grupă eventual protejată de amino sau guanidino. E’. E”. E' și G având 20 aceeași semnificație ca R’. R”. R’ respectiv Q din formula I. în care, în cazul în care R01 este amino sau guanidino sau dacă A este amidino sau guanidino, cel puțin unul dintre E'. E”. E și G conțin 25 cel puțin o grupă de ester al acidului carboxilic și/sau o grupă de eter și/sau o grupă protejată de amino. se scindează într-un mod cunoscut o grupă de eter, respectiv o grupă protejată de amino respectiv de guanidino. respectiv un ester al acidului carboxilic. în mod adecvat prin hidroliză bazică sau acidă sau prin hidrogenare catalitică într-un solvent, la o temperatură până la circa 40C și că. în cazul în care se dorește, se scindează într-un produs obținut, grupele alcoxi-inferiorcarbonil -COO-T sau -COO-T’ sau alcanoiloxi-C, 6 sau grupele aroiloxi O-U sau Ου’ conținute in grupa Q sau se esterifică o grupă carboxi sau se halogenează o grupă arii conținută într-un lanț lateral R” sau R”' sau dacă se dorește se trece un compus cu formula I într-o stare suportabilă sau o astfel de sare se trece în 5 acidul liber sau în baza liberă.
- 17. Prodeceu pentru obținerea de compuși cu formula I, în care L este o grupă L1, caracterizat prin aceea că într-un nitril cu formula generală III:0 R R’ (III) se trece grupa cian. în modul cunoscut în sine în grupa amidino. în mod adecvat în nitrilul III se trece prin reacție cu hidrogen sulfurat și trietilamină în piridină formând tioamida. aceasta prin metilare cu acetat de amoniu în metanol se trece într-un compus 1 și dacă se dorește se trece un compus cu formula I. într-o stare suportabilă sau o astfel de sare se trece în acidul liber sau în baza liberă.
- 18. Prodeceu pentru obținerea de compuși cu formula I, în care L este o grupăL1. caracterizat prin aceea că o amină cu formula generală IV:10 R'-NHC(R'.R ’)CO-Q (IV) reacționează cu un acid cu formula L1COOH sau cu un derivat capabil să reacționeze. într-un mod cunoscut în sine. în mod adecvat cu o clorură acidă L'-COCl.15 în prezența unei baze. într-un solvent, la o temperatură până la 40C și dacă se dorește se trece un compus cu formula I într-o sare suportabilă sau o astfel de sare se trece în acidul liber sau în baza liberă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH91091 | 1991-03-26 | ||
| CH17692 | 1992-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO109193B1 true RO109193B1 (ro) | 1994-12-30 |
Family
ID=25683769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO92-200384A RO109193B1 (ro) | 1991-03-26 | 1992-03-23 | Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5378712A (ro) |
| EP (1) | EP0505868B1 (ro) |
| JP (1) | JPH06102640B2 (ro) |
| KR (1) | KR100254757B1 (ro) |
| AT (1) | ATE127800T1 (ro) |
| AU (1) | AU659629B2 (ro) |
| BG (1) | BG60796B2 (ro) |
| CA (1) | CA2061661A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ283508B6 (ro) |
| DE (1) | DE59203619D1 (ro) |
| DK (1) | DK0505868T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ1566A1 (ro) |
| EE (1) | EE02982B1 (ro) |
| ES (1) | ES2078570T3 (ro) |
| FI (1) | FI105024B (ro) |
| GR (1) | GR3018374T3 (ro) |
| HK (1) | HK1003997A1 (ro) |
| HU (2) | HU222498B1 (ro) |
| IE (1) | IE70601B1 (ro) |
| IL (1) | IL101311A (ro) |
| IS (1) | IS3825A (ro) |
| MY (1) | MY108441A (ro) |
| NO (1) | NO178227C (ro) |
| NZ (1) | NZ242067A (ro) |
| RO (1) | RO109193B1 (ro) |
| RU (1) | RU2097378C1 (ro) |
| SK (1) | SK279688B6 (ro) |
| TW (1) | TW198011B (ro) |
| UA (1) | UA39849C2 (ro) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
| US5629287A (en) * | 1991-01-18 | 1997-05-13 | University College London | Depot formulations |
| DE4127404A1 (de) | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0677041A1 (en) * | 1992-12-30 | 1995-10-18 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| CA2155307A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Michael Garth Wayne | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| ATE202345T1 (de) * | 1993-03-29 | 2001-07-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| HUT70045A (en) * | 1993-06-17 | 1995-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0706999A1 (en) * | 1993-06-30 | 1996-04-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel dipiperidine derivative |
| US5523302A (en) * | 1993-11-24 | 1996-06-04 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| SI0656348T1 (en) * | 1993-12-03 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aceric acid derivatives as medicaments |
| US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| CA2216162A1 (en) * | 1995-04-26 | 1996-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation |
| ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
| TR199800409T1 (xx) * | 1995-09-07 | 1998-05-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Kalp ve b�brek yetersizli�inin tedavii�in yeni 4-(oksialkoksifenil)-3-oksi-piperidinler |
| FR2780974B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique |
| DE10006453A1 (de) * | 2000-02-14 | 2001-08-16 | Bayer Ag | Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten |
| US7163918B2 (en) * | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20060014697A1 (en) * | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| EP1677783A2 (en) | 2003-10-08 | 2006-07-12 | Nicholas Piramal India Limited | Fibrinogen receptor antagonists and their use |
| FR3027518B1 (fr) | 2014-10-24 | 2018-01-19 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic | Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine |
| FR3027599A1 (fr) | 2014-10-27 | 2016-04-29 | Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic | Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine |
| CN105348147A (zh) * | 2015-10-08 | 2016-02-24 | 上海吉尔多肽有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2518088B1 (fr) * | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| CA1261335A (en) * | 1984-08-29 | 1989-09-26 | Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee | Ethylenediamine monoamide derivatives |
| US5256645A (en) * | 1988-03-04 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives |
| CA1328333C (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
| US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
-
1992
- 1992-01-31 UA UA5010974A patent/UA39849C2/uk unknown
- 1992-01-31 RU SU925010974A patent/RU2097378C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 TW TW081101239A patent/TW198011B/zh active
- 1992-02-21 CA CA002061661A patent/CA2061661A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-16 EP EP92104474A patent/EP0505868B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 DE DE59203619T patent/DE59203619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-16 DK DK92104474.9T patent/DK0505868T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-03-16 ES ES92104474T patent/ES2078570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 AT AT92104474T patent/ATE127800T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-18 FI FI921163A patent/FI105024B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-18 HU HU9200899A patent/HU222498B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 US US07/854,135 patent/US5378712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-20 IL IL10131192A patent/IL101311A/en active IP Right Grant
- 1992-03-20 NZ NZ242067A patent/NZ242067A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-20 AU AU13081/92A patent/AU659629B2/en not_active Ceased
- 1992-03-23 RO RO92-200384A patent/RO109193B1/ro unknown
- 1992-03-23 JP JP4095786A patent/JPH06102640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-24 IS IS3825A patent/IS3825A/is unknown
- 1992-03-24 MY MYPI92000494A patent/MY108441A/en unknown
- 1992-03-25 KR KR1019920004818A patent/KR100254757B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-25 DZ DZ920029A patent/DZ1566A1/fr active
- 1992-03-25 NO NO921169A patent/NO178227C/no unknown
- 1992-03-25 CZ CS92893A patent/CZ283508B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 IE IE920953A patent/IE70601B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-25 SK SK893-92A patent/SK279688B6/sk unknown
-
1994
- 1994-03-01 BG BG098633A patent/BG60796B2/bg unknown
- 1994-09-21 US US08/310,016 patent/US5658928A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-23 EE EE9400189A patent/EE02982B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-25 US US08/452,614 patent/US5747522A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-25 US US08/452,616 patent/US5670515A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-16 HU HU95P/P00232P patent/HU211978A9/hu unknown
- 1995-12-12 GR GR950403503T patent/GR3018374T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-17 HK HK98103232A patent/HK1003997A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO109193B1 (ro) | Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora | |
| RU2072359C1 (ru) | Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли | |
| AU650458B2 (en) | Guanidines | |
| DE69226152T2 (de) | Antithrombotische Verbindungen | |
| US5039805A (en) | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives | |
| US5273982A (en) | Acetic acid derivatives | |
| CH676988A5 (ro) | ||
| HK1003997B (en) | N-acyl-alpha-aminoacids derivatives | |
| RU2396257C2 (ru) | Производные 4-аминопиперидина | |
| AU669432B2 (en) | Guanidinyl- or amidinyl-substituted methylamino heterocyclic thrombin inhibitors | |
| DE3628650A1 (de) | Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung | |
| US5545658A (en) | Amino acid derivatives | |
| DE60224805T2 (de) | 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten | |
| US5607948A (en) | Dipiperidine derivatives | |
| DE60204800T2 (de) | Bestimmte glycin-derivate als faktor xa inhibitoren zur verwendung in der behandlung von thrombose | |
| LT3681B (en) | N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them | |
| SI9210295A (sl) | Derivati n-acil-alfa-aminokislin | |
| DD298410A5 (de) | Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |