RO109193B1 - Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO109193B1
RO109193B1 RO92-200384A RO92200384A RO109193B1 RO 109193 B1 RO109193 B1 RO 109193B1 RO 92200384 A RO92200384 A RO 92200384A RO 109193 B1 RO109193 B1 RO 109193B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
acid
formula
hydrogen
oxy
Prior art date
Application number
RO92-200384A
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Alig
Paul Hadvary
Marianne Hurzeler
Marcel Muller
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RO109193B1 publication Critical patent/RO109193B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Gas Burners (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă Ia derivați de N-acil-a-aminoacizi și la procedee pentru prepararea acestora, compuși utilizabili în preparate farmaceutice, destinate în combaterea și prevenirea unor boli cum sunt tromboza, apoplexia cerebrală, infarctul cardiac, inflamații și ateroscleroză, întrucât intervin în legarea proteinelor adezive de lamele sanguine, precum și în agregarea lamelelor sanguine și adeziunea celulă-celulă.
Sunt cunoscuți derivați de aminoacizi cu formula generală:
H2N(NH)CNHC6H4COOC6H4-Z-COOH ai căror amide corespunzătoare au proprietatea de a fi inhibitori de tripsină și de 5 plasmină și se utilizează la tratarea pancreatitei hemoragice acute (JP Kokai 79 70.240). Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de
N-acetilendiamine cu formula: RCONHCH2CH2NH2 10 în care R reprezintă heterocicli (DE 3530046) sau derivați de aminoacizi cu proprietăți antihipertensive, cu formula:
în care R1 este hidrogen. R2 este Et. Pr. heterocicli, R' este metil. MctCHCI-E. ciclohexilmetil (Ep. A,, 332008).
Invenția lărgește gama derivaților de aminoacizi. cu noi compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei 15 generale I:
R” R’
I. — C —N —C—C—Q
I II
R’ 0 (I) în care L reprezintă o grupare cu formula:
R (L1) sau
R reprezintă amidino sau guanidino, unul dintre X și Y este =C- și celălalt este =CH- sau =N-, R() reprezintă hidrogen 20 sau amidino, t este un număr întreg de la 2 la 6. R” și R”’ reprezintă hidrogen sau substituenți N-obișnuiți în acizi a-aminocarboxilici, respectiv lanțuri laterale, înR’.
/(CH2)„s
-N/ \/
R - NH(CH2), (L2)
R” și R’” grupele hidroxi sau carboxi existente putând fi eterificate, respectiv esterificate sau amidate și grupele amino existente alcanoilate sau aroilate cu I...6 atomi de carbon, Q reprezintă o grupă cu formula:
Q2 sau.
- N(V)(CH2) — C(V”.V”·) CH2OCH2COO-T
Q8 sau, dacă R' și R” formează un ciclu cu reprezintă și eventual o grupă cu formula:
atomul de N și de C la care sunt legați.
Q9 n reprezintă cifra 0 sau 1, v reprezintă un număr de ia 0 până la 3, T și T repre- 5 zintă hidrogen sau în condiții fizologice, alchil inferior scindahil sau fenilalchil inferior. V\..V' reprezintă hidrogen sau alchil inferior. U și U' reprezintă hidrogen. alcanoil-C, f, sau earoil, Ar reprezintă 10 arii și R2...R' sunt hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau o grupare
-OCH,COO-T’, sau R2 și R’ împreună cu gruparea fenil la care sunt legați, formează o grupare 1-naftil. precum și hidrați sau solvați și săruri utilizabile fiziologic din acestea.
Invenția constă și în compușii intermediari care prezintă structura chimică corespunzătoare formulelor generale II și
III:
sau
(Π) (HI) în care L’ repczintă o grupă cu formula:
sau,
R' în care A este o grupa amidino sau guanidino, eventual protejată. R1 reprezintă o grupare amino sau guanidino eventual protejată. E', E”, E”’ și G au aceeași semnificație ca R’, R”. R respectiv Q din formula I, în cazul în care R1 este amino sau guanidino sau dacă A este amidino sau guanidino, atunci cel puțin unul din E’. E ”, E’” și G conține cel puțin o grupă de ester al acidului carboxilic și/sau o grupa de eter și/sau o grupă protejată de amino.
Compușii, conform invenției, se prepară din compuși cu formula generală II. arătați mai sus. în care se scindează o grupă de eter, respectiv o grupă protejată de amino. respectiv de guanidino, respectiv un ester al acidului carboxilic. în mod
- (CH,), L01 adecvat prin hidroliză bazică sau acidă sau prin hidrogenare catalitică într-un solvent, la o temperatură până la circa 4O‘’C și. în cazul în care se dorește, se scindează întrun produs obținut, grupele alcoxi inferiorii) carbonil-COO-T sau -COO-T sau alcanoiloxi C,_6 sau grupele aroiloxi O-U sau O-U’ conținute în grupa Q sau se esterifică o grupă carboxi sau se halogenează o grupă arii conținută într-un lanț lateral R” 15 sau R’” sau dacă se dorește se trece un compus cu formula I într-o sare acceptabilă sau o astfel de sare se trece pin acidul liber sau în baza liberă.
Compușii cu formula generală I. în care 20 L est o grupă L1. se prepară din nitrili cu formula generală III:
în care se trece grupa cian, în grupa amidino, în mod adecvat în nitrilul cu formula III se trece prin reacție cu hidrogen 25 sulfurat și treitilamină în piridină formând tioamida. aceasta prin metilare cu acetat de amoniu în metanol se trece într-un compus cu formula I și dacă se dorește, se trece un compus cu formula I, într-o sare acceptabilă sau o astfel de sare se trece în acidul liber sau în baza liberă.
Compușii cu formula generală 1. conform invenției, în care L este o grupă L1, se prepară din amine cu formula generală IV:
R-NHC(R.R')CO-Q (IV) care reacționează cu un acid cu formula L’-COOH sau cu un derivat capabil să reacționeze din acesta. în mod adecvat cu o clorură acidă cu formula L'-COCl. în prezența unei baze, într-un solvent, la o temperatură până la 40C și dacă se dorește se trece un compus cu formula 1, într-o sare acceptabilă sau o astfel de sare sc trece în acidul liber sau în baza liberă.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi cu proprietăți superioare fiziologice întrucât inhibă legarea altor proteine, cum ar fi: fibrinogenul, fibronectina. vitronectina, colagenul, laminina și factorul Willebrand. la receptorii corespunzători și pot de aceea să fie utilizați la combatera de boli cum ar fi tromboza.
In cadrul prezentei invenții prin Me se înțelege metil. Ac acetil. tBu r-butil, Boc r-butoxicarbonil. Z-benziloxicarbonil, Fmoc 9-fluoretilmetiloxicarbonil, Val Lvalil, Phe L-fenilalanil. Ser L-seril, Gly glicil. Ala L-alanil. Asp L-a-aspatil, Leu L-leucil, Tyr L-tirozil, Sar sarcasil, Orn Lornitil, Lys L-lizil, Phg L-a-fenilglicil, Pro L-prolil, Glu L-glutamil, Trp L-triptofan.
Prin inferior se înțeleg grupe cu I...6, de preferință I...4 atomi de carbon. Exemple de grupe alchil inferior sunt: metil, etil, propil. izopropil, n-, s- sau tbutil și hexil. Exemple de grupe alchil inferior scindabile în condiții fiziologice sunt grupele alchil inferior primare și secundare. Simbolurile R’. R” și R’” în radicalul α-aminocarboxilic -N(R’)C (R,R”’)CO- reprezintă hidrogen sau în acizi α-aminocarboxilici cu catenă deschisă sau ciclică, naturali sau sintetici. Nsubstituenți uzuali sau catene laterale. Exemple de astfel de N-substituenți R’ și catene laterale R” și R’” sunt: alchili inferiori substituiți eventual prin OH, COOH, HN, sau Arii, în special, prin fenil, hidroxifenil. hidroxiiodfenil sau hidroxi5 diiodfenil. Două de astfel de grupe alchil inferior substituite în acest mod R’ și R” pot forma împreună cu atomul de N respectiv de C cu care sunt legate, un ciclu cu 4 până la 6 membri, în spcial. un ciclu cu 10 5 membri. în N-substituenții R' și catenele laterale R” și R. grupele hidroxi, respectiv carboxi care apar, pol fi eterificate, respectiv cstcrificate sau amidate și grupele amino care apar pot fi C,.,, alcanoilale sau 15 aroilate. Exemple de astfel de grupe de eter.
ester. respectiv amidă sunt: -O-Το. -COOTo respectiv -CON(V.V'). în care V și V' au semnificațiile de mai sus și T„ este alchil inferior. în special, metil, hexil și tBu 20 sau aralchil. în special benzii.
Exemple de acizi α-aminocarboxilici cu catenă deschisă sunt H-Gly-OH, H-Ala-OH. H-Orn-OH și H-Tyr-OH; exemple de acizi σ.-aminocarboxilici. adică din aceia în care 25 R' și R” împreună cu atomul de N. respectiv C. de care sunt legați constituie un inel, sunt H-Pro-OH. H-Pro(4-OH)-OH și acidul 2-piperidincarboxilic. Exemple de grupe C,. I6- alcanoil U și U’ sunt: formil, acetil și 30 propionil. Arii desemnează fenil, eventual, cu până la 3 substituenți, ca alchil, OH, alcoxi inferior, halogen sau haloalchil inferior, în special CF,. Aroil desemnează grupele benzoil corespunzătoare.
Compușii cu formula generală 1. pot fi solvatați, în special, hidratați. Hidratarea poate fi condusă în timpul procedeului de preparare sau poate apărea ca urmare a proprietăților higroscopice ale unui compus 40 cu formula I. inițial lipsit de apă.
Exemple de săruri fiziologic aplicabile ale compușilor cu formula generală I. sunt săruri cu acizi minerali fiziologic acceptabili. ca: acidul clorhidric, acidul sulfuric.
acidul fosforic sau cu acizi organici, cum sunt: acidul metansulfonic, acidul acetic.
acidul trifluoracetic, acidul citric, acidul fumărie, acidul maleic. acidul tartric, acidul succinic sau acidul salicilic.
Compușii cu formula generală I, cu grupe carboxi libere pot constitui săruri și cu baze fiziologic compatibile. Exemple de astfel de săruri sunt cele de metale alcaline, alcalino-pământoase, amoniu și alchilamoniu. cum ar fi sarea de Na. K. Ca sau tetrametilamoniu.
Compușii cu formula I pot fi și sub formă dc ioni miești. Compușii cu formula I care conțin unul sau mai mulți atomi dc C asimetrici pot fi sub formă de enanliomeri. diastercomeri sau amestecuri ale acestora, de exemplu, se pot prezenta ca racemați.
In formula 1. R este de preferință amidino. X este OH. Y este OH sau N și Q o grupă Q,. Q2. Q4. Q, sau Q,,. în compuși cu formula I în care Q este Q,. n este de preferință I. T hidrogen sau metil și -N(R')C(R”. R')CO- unul dintre radicalii Gly. Ala. D-Ala, Val. Leu. Ser. Orn. Lys. Phg. 2-metil-Pro, Phe. Tyr. 3-iod-Tyr. 3.5diiod-Tyr, Ser(ac). Ser, Asp. Glu, Pro. 4benziloxi-Pro, 4-hidroxi-Pro. 2-piperidilencarbonil, NHCH(CH2CH2NH2) CO. Trp. Tyr(Me), Tyr(Hexil). Tyr(O-tBu). O. N(Me)2-Tyr și N(MeOCH,CH2)Gly.
Compușii preferați cu Q fiind Q,. Q4 sau Qs sunt aceia cu n fiind I. T este H. U și U’ sunt H sau Ac. Ar este α.α.α-trifluor-/n-tolil. și -N(R )C(R”.R”')CO este Ala. în cazul în care Q este Q9, R2 până la IV sunt de peferință H sau R2 sau este carboximetoxi sau metoxicarbonilmetoxi. T este H sau CH; și -N(R')C(R'\R‘”)CO - este Pro.
Exemple de compuși preferați sunt din grupa: acid [/l-/N-(/?-amidino-benzoi 1 )L(alanil/-4-piperidinil/oxi]acetic: acid [/1 -/N-] (5-am idino-2-piridil )carbonil/-Lalanil/4-piperidinil/oxijacetic; acid [/1-/N(p-amidi nobenzoil )-3-( 4-hidroxi-3-iodfenil )-L-alanil/-4-piperidinil/oxi| acetic;
io acid [(1 -/3-acetoxi-N-(/?-amidinobenzoil)-Lalanil/4-piperidinil/oxi] acetic; acid //?-[/1(/?-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/fenoxi] acetic; acid [/l-/N-/(5-amidino-2-piri5 dil)carbonil/-L-tirosil/-4-piperidinil] oxi] acetic; și în special, acidul [/1-/N-(/?-amid i nobenzoi 1)-L-1 i ros i 1/4-pi peri d i n i 1/ox i ] acetic.
Alți compuși preferați cu formula gene10 rală I. în care Q este o grupă Q„ sunt în special aceia în care ii este O și T hidrogen sau o grupă Q7. în special în care T este hidrogen precum și acelea în care Q este o grupă Qs. în special. în care v este I. T 15 hidrogen sau butii și V'...V' hidrogen.
Exemple de astfel de compuși sunt: acidul (S)-1 -[2-(5-amidinopiridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifeniI)-propionil] piperidin-4iloxiacetic; esterul etilic al acidului (S)-l-[220 (4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxi fenil )propionil] piperidin-4-iloxiacelic; acidul (S)-l[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxifenil)propionil] piperidin-4-iloxiacetic; acidul { l-[N-(4-amidinobenzoil) -4’-hexiloxi-L25 fenilalanil] piperidin-3-iloxi}-acetic.
Exemple de esteri ai acidului carboxilic sunt benzil-OCO-și alchil inferior -OCO, ca r-bu-OCO-.
Exemple de grupe amino. amidino și 30 guanidino scindabile protejate sunt -NH-Z-. -NH-Boc și -N.; -C(NH)NH-Z. -C(NH)Boc. C(N-Boc)NîBoc), și -C(N-Boc)NHBoc; -NHC(NH)NHNO2 și -NHC(NBoc)NH-Boc.
Un exemplu de grupă eter scindabilă este r-BuO-,
Grupele ester se pot hidroliza în mod în sine cunoscut, de exemplu, cu o bază în varianta a. cum ar fi un hidroxid de metal 40 alcalin, de exemplu hidroxid de sodiu, întrun solvent, ca metanol sau apă; sau cu un acid, cum ar fi acid clorhidric. Benzilesterii pot fi scindați prin hidrogenare în prezența unui catalizator de metal nobil, ca paladiul 45 pe cărbune activ (Pd/C). într-un solvent, ca: metanol, etanol. acid formic sau acid acetic, la o temperatură de până la circa 40C. de preferință, la temeperatura camerei. Prin aceasta se scindează concomitent grupa de protecție amidino conținută în grupa A, cum ar fi Z. Grupele 5 ester ca f-Bu-OCO-. precum și grupele amino. respectiv amidino dc protecție, ca Boc și grupele eter ca r-Bu-O- sc scindează, de exemplu, cu un acid cum ar fi acidul formic sau trifluoracetic. dacă se 10 dorește, printr-un solvent, ca diclormetan, respectiv cu acid acetic glacial saturat cu HCI, la o temeperatură până la 40C. dc preferință, temperatura camerei.
în varianta b). un nitril cu formula 15 generală III este trecut, prin reacționare cu hidrogen sulfurat și trietilamină în piridină la tioamidă. aceasta prin mutilare cu metiliodură în acetonă și amonoliză cu acetat de amoniu în metanol. într-un 20 compus cu formula generală l.
Cuplarea c). a aminei cu formula IV cu acidul cu formula L'-COOH. sau cu un derivat reactiv al acestuia, cum este clorură acidă, este condusă în prezența 25 unei baze, cum este picolina, într-un solvent ca diclormetan. la o temperatură de până la 40C. de preferință, la temperatura camerei.
Ca modificări funcționale ale grupelor 30 funcționale după varianta d) de procedeu, sunt de menționat scindarea grupărilor alcoxicarbonil inferioare -COO-T sau -COO-T’, conținute în grupa Q sau a
E’-NHC(E.E’ în care G’ reprezintă o grupă Q1 până la 35 Q1’. în care grupa - COO-T și eventual o grupă -COO-T existentă se prezintă ca grupelor Cl6-alcanoiloxi sau grupelor aroiloxi O-U sau O-Z' sau esterificarea unei grupe carboxi într-un acid cu formula I și halogenarea. în special, iodurarea unei grupe arii conținută într-o catenă laterală R” sau R’”. Astfel, se saponifică grupele butoxicarbonil. respectiv metoxicarbonil conținute în grupa Q cu un acid, cum ar fi acidul clorhidric, respectiv acidul acetic, sau în condiții bazice, de exemplu, cu leșie apoasă de sodă, în metanol, grupe acetoxi cu carbonat dc potasiu în metanol. Estcrificare unei grupe carboxi este realizată, dc exemplu, prin reacționare acidului cu alcoolul adecvat. în prezență de cantități catalitice de acid sulfuric.
Iodurarea unei grupe arii. în special, a grupei hidroxifenil cu o catenă laterală R” sau R’” poate fi efectuată prin reacția compusului cu formula I. cu cloramină T, urmată de iodură de sodiu în apă/DMF.
O amină cu formula I, în care L este o grupă FLNțCH,), este transformată în guanidina corespunzătoare cu formula 1, în care L este HN=C(NH2)NH(CH2),. în care amina este reacționată cu etansulfonat de 2-S-izotiouree. în prezența unei baze, cum ar fi Na2CO; sau NaOH. la temperaturi de până la 40°C.
Compuși cu formulele generale II și III, pot fi preparați în mod în sine cunoscut. Astfel, compusul cu formula II. în care L° este o grupă arii L01 este obținut prin reacționarea unei amine cu formula •)CO-G' (V) grupe de esteri ai acidului carboxilic. cu un acid cu formula:
(VI) sau un derivat reactiv al acestuia, de exemplu, o clorură acidă. Această reacție poate fi, de asemenea, condusă în prezen- 40 ță de tetra-n-butilamoniumhidrogensulfat, într-un solvent, cum ar fi diclormetanul, și o bază cum ar fi o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu.
Se poate să reacționeze o amidă H-Q\ mă de grupe de esteri ai acidului carboxi lic. cu un acid cu formula:
în care Q, reprezintă o grupare amino Q1 la Q's, în care grupa -COO-T și o grupă -COO-T’. eventual prezentă sunt sub for-
(VII) pentru a se obține un nitril cu formula III. Această reacție poale fi condusă în prezență de 2-(IH-benzotriazol-l-il)-l.l.3.3tctrameti I uroni um-he x a 11 uorfosfat (Η BTU) și o bază organică cum ar fi N-metilmorfolina . într-un solvent, cum este D.MF.
Un compus cu formula generală II. în care A este amidino, se poate obține prin transformarea grupei cian în grupa amidino. în nitrilul corespunzător compusului cu formula II. Acesta din urmă poate fi obținut prin cuplarea aminei cu formula de mai sus V, cu un acid cu formula:
(VIII) sau un derivat funcțional al acestuia, de exemplu, clorură acidă.
Această cuplare poate fi condusă în prezență de 2-clor-4.6-dimetoxi-1.3.5triazină (CDMT) și o bază, cum ar fi Nmetilmorfolina, într-un solvent, ca diclormetanul.
Un compus cu formula generală II, în care L° este o grupă L02 cu grupă protejată amino sau guanidino R(, este obținut prin cuplarea unei amine cu formula V cu un acid cu formula R^'-țCHjj-COOH, de exemplu, în prezență de HBTU și N-metil15 morfoli nă.
Un nitril cu formula generală III, în care Q este o grupă Q\ se obține după cum urmează:
O amină cu formula generală IX:
R2
R’ R”
I I HN-C- 0 —
I II
R’ 0
R4
(IX) în care R’ împreună cu R formează împreună cu atomul de N și C un ciclu și W, este o grupare de protecție, este reacționată cu un acid cu formula VIII, sau un derivat funcțional al acestuia, gruparea de protecție este scindată și fenolul rezultat este reacționat cu un derivat de acid bromacetic BrCH COO-T. Reacția aminei cu formula IX, cu acidul cu formula VIII, respectiv cu clorură acidă corespunzătoare acidului cu formula VIII, poate fi condusă în prezența unei baze, cum este trietilamină în DMF.
Scindarea unei grupe de protecție W,. de exemplu benzii, se poate efectua prin hidrogenoliză pe Pd/C în etanol și reacția fenolului de mai sus cu derivatul de acid bromacetic în DMF în prezență de carbonat de potasiu.
Aminele cu formulele generale IV și V. se pot obține, de exemplu, prin cuplarea unui aminoacid protejat cu formula.
WrN(E’)C(E”,E”’)COOH (X) cu o amină H-Q° și îndepărtarea grupei de protecție W„ de exemplu. Z sau Boc. în produsul de cuplare.
Acizii cu formula VII. pot fi preparați prin cuplarea unui derivat funcțional al acidului cu formula VIII, de exemplu, al clorurii acide cu o amină
R’-NHC(R.R“)COO-alchil inferior (X-) și scindarea grupei ester în produsul de cuplare. Această cuplare poate fi condusă. de exemplu. în diclormetan. în prezența trietilaminei. Gruparea alchil inferior, dc exemplu metil, se poate îndepărta cu soluție apoasă de LiOH. în metanol. Sc poale reacționa și un amino-
(XI) și gruparea de protecție W, este îndepărtată din produsul de reacție.
Se dau. în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. O soluție de 2.43 g de ester f-butil de acid [/l-/N-(p-amidinobenzoil )gl ici l/-4-piperidini l/-oxijacetic, în 15 ml diclormetan/acid trifluoroacetic 1:1 se menține 5 h la temperatura camerei. După evaporarea solventului și cromatografie/gel de silice, cu eluent metanol/apă se obțin 0.46 g trifluoracetat de acid[/l/N-(/2-aminodinobenzoi I )-glici l/-4-piperidinil/oxi/acetic. cu punct de topire 233... 236’’C. MS(FAB):363 (M-HF. Materia primă se obține după cum urmează:
a) Intr-o soluție de 50 g 4-hidroxipiperidină în 500 ml diclormetan se adaugă succesiv la 0C. 69.1 ml trietilamină și 70.2 ml benzilester de acid cloroformic. Suspensia care se formează se agită peste noapte la temperatura camerei și în continuare se filtrează. După comprimarea filtratului, reziduul rezultat este captat în ester acetic, se spală cu apă și acid clorhidric IN. se usucă și se comprimă. Se acid cu formula
R’-NHC(R”.R')COOH (X') de exemplu, glicina, direct cu acidul, clorură acidă corespunzătoare acidului cu formula VII. în prezență de soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, eventual în prezență de sulfat de tetrametilamoniu. în diclormetan. pentru a se obține acidul cu formula VII.
O amină cu formula IX se obține din reactivul Grignard al unei bromuri cu formula XI. care este reacționat cu un compus cu formula XII:
I I ZCH:ț
W2-N-C- C0-N\ X0CH:1 (XII) obțin 73,6 g N-benziloxicarbonil-4-hidroxipiperidină. R(=0.56 (ester acetic/metanol 9:1). MS(EI):235(M+).
b) . Intr-o soluție de 30.1 g N-benziloxicarbonil-4-hidroxipiperidină în 300 ml toluen se introduc 28 ml de f-butilester de acid bromacetic și 1,4 g tetra-n-butilamoniumhidrogensulfat în 10 ml apă. Apoi se picura o soluție de 125 g de hidroxid de sodiu în 125 ml apă. După agitare peste noapte se separă extractele organice, se usucă și se comprimă. După uscare se obțin 34,1 g N-benziloxicarbonil-4-/(r buloxicarbonil)metoxi/piperidină. R=0.76 (ester acetic). MS(EI):293(M-C4H8F.
c) . Intr-o soluție de 30 g de produs de la etapa b) se adaugă 1.5 g Pd/C (10%). Amestecul de reacție se hidrogenează la temperatura camerei. Apoi se filtrează de pe catalizator, se spală cu etanol și filtratul se comprimă. Se obține o cantitate de 17.4 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. R|—0,14 (ester acetic/metanol 1:1). MS(EI):215(M+).
d) . Prin cuplarea a 5.8 g Z-glicină (activată cu 5.4 g CDMT) cu 6.0 g r-butilester de acid 4-piperidiniIoxiacetic și 6.3 ml Nmorfolină în diclormetan se obțin 10 g ///4-/(z-butoxicarbonil)meloxi/piperidinil/carbonil/metil/carbamat de benzii. MS(EI):406(M+).
e) Prin hidrogenoliza unei soluții de 10 g de produs din etapa d) în 200 ml etanol în prezență de 0.7 g Pd/C (10%) și 1.4 ml acid acetic și prin cromatografie pe gel de silice cu ester acetic/metanol 1:1 se izolează 4,1 g z-butilcster de acid 1-/(1gl ici 1-4-pi peridi ni l)oxi acetic. MS(EI ):273 (M+H)+; IR= I 746 cm 3
f) . într-un amestec de 4.1 g din produsul de la etapa el și 0.03 g tetra-»butilamoniumhidrogensulfat în 210 ml diclormetan/soluție saturată de carbonat acid de sodiu 4:3. se adaugă, la temperatura camerei, 2,95 g clorhidrat de /?aminobenzoilclorură (preparai din acid /?aminobenzoic prin reacționare cu clorură de tionil în THF în prezență de DMF). După agitare peste noapte se diluează cu diclormetan și apă, prin adăugare de leșie de sodă IN, se reglează pH-ul la 9-10, extractele organice se separă, se usucă și se comprimă. După uscare se obțin 2.43 g din materia primă dorită: MS(FAB):419(M+H)+.
Exemplul 2. A). O soluție de 1,5 g de metilester de acid //\ -/N-(p-cianbenzoil)glicil/-4-piperidinil/oxi/acetic în 215 ml piridină/trietilamină 40:3 se saturează cu hidrogen sulfurat și se lasă 24 h la temperatura camerei. După îndepărtarea solventului, reziduul se captează în ester acetic și se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu. Extractele organice se usucă și se comprimă. După cromatografierea reziduului pe gel de silice cu ester acetic, urmat de ester acetic/metanol se izolează ester metilic de acid //l-/N-/p(tiocarbamoil Jbenzoil/gliei l/-4-pi peri dinil/oxi/acetic în cantitate de 1,34 g. MS(FAB):394(M+H)+.
B). 1.25 g produs din treapta anterioară reacționează cu 7.5 ml iodură de metil în 150 ml acetonă, la temperatura de fierbere și după filtrare și îndepărtarea solventului se obțin 1,65 g hidroiodură de metilester de acid //l7N-/p-/i-(metiltio)formimidoil/benzoi 1/gl ic il/-4-piperidi ni l/oxi/acetic. MS(FAB): 408(M+H)+.
C). Prin amonoliza a 1.5 g de produs din etapa B) în prezența a 0,32 g acetat de amoniu în 100 ml metanol, la temperatura de fierbere, se obțin 0.76 g de metilesterhidroiodură de //l-/N-(/?-amidinobenzoil)glicil/-4-pipcridinil/oxi/acetic. punct topire
103... I()5C: MS(FAB): 377(M+H)f Nitrilul inițial se obține după cum urmează:
a) , prin csterificarea trifluoracetatului de acid 4-piperidiniloxiacetic (preparat prin tratarea produsului de la exemplul lc) cu acid trifluoracetic în diclormetan) în metanol în prezență de clorură de tionil se obține clorhidratul metilesterului de acid 4piperidiniloxiacetic. MS(E1): 173(M)+.
b) . Cuplarea a 1.35 g de produs de la etapa a) cu 1,18 g N-(p-cianbenzoilJglicină (preparată prin reacționarea glicinei cu clorură de p-cianbenzoil în soluție saturată de carbonat acid de sodiu) în prezența de HBTU și N-metilmorfolină în DMF duce, la obținerea, după cromatografie pe gel de silice (ester acetic/metanol 9/1...1/1) 1,66 g de nitril inițial dorit, MS(EI):359(M)+.
Exemplul 3. Se tratează 13 g /-butilester de acid //1-/17N-(p-amidinobenzoil)-Lalanil/-4-piperidinil/oxi/acetic cu acid trifluoracetic în diclormetan (ca în exemplul I ) și după recristalizare din metanol/dietileter se obțin 8,9 g trifluoracetat de acid //1/N-(/?-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic, cu punct de topire 120°C (descompunere). MS(FAB): 377(M+H)+. /α/2ρ= +24.7° (c=0.7, apă). Materia primă poate fi obținută după cum urmează:
a). Cuplarea a 18 g de Z-L-alanină cu
17.4 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic urmată de hidrogenoliza produsului rezultat ca în exemplul Id) și e) duce la obținerea de 15,8 g de acetat de r-butilester de acid 1-/(1-L-alanil-4-piperidinil)oxi/acetic, punct topire 93...96C. /α/2ΐ>- +2,0 (c= 1,0 metanol).
b) Cuplarea a 4,7 g de produs de la a) cu 3,4 g clorhidrat dc //-amidino-benzoilclorură ca în exemplul lf) duce la obținerea a 4.2 g din materia primă dorită. MS(EI):433(M+H)+.
Exemplul 4. Din 0.3 g z-butilestcr dc acid //l-/N-/p-/N-(t-butoxicarbonil)amidinobcnzoi l/-D-alani 1/4-piperidi ni I/ox i/acetic se obțin în aceleași condiții ca în exemplul I. 0.1 g acid //1-/N7(p-amidinobenzoil)-Dalanil/-4-piperidinil/ oxi/acelic sub formă dc trilluoracetat. punct topire II5C (descompunere). -27.5 (c=0,8. apă).
MS(FAB):377(M+H r. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 3 g de t-butilester al acidului 4-piperidinilo.xiacetic cu 2.43 g Z-D-alanina. în aceleași condiții ca în exemplul Id) se obțin după cromatografie pe gel de silice cu ester acetic/hexan 1:1.
3.1 g benzil-/(R)-1-//4-/(t-butoxicarbonil)metoxi/piperidinil/carbonil/etil/carbamat. MS(EI):420(MF.
b) . Prin hidrogenoliza a 3.1 g de produs din etapa a), în aceleași condiții ca în exemplul le), se obțin 2.5 g acetat de tbutil-ester de acid 1-/(l-D-alanil-4-piperidinil)oxi/acetic. MS(EI):2I5 (M-C,HSNO).
c) . Prin reacționarea a 1 g din produsul din etapa precedentă cu 0.6 g clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură în DMF. în prezența trietilaminei și după prelucrarea ulterioară cu bicarbonat de r/î-t-butil se obține după cromatografie pe silicagel cu diclormetan/metanol 20/1. 0.3 g din materialul dorit. MS(FAB):533 (M+H)+.
Exemplul 5. Prin hidroliza a 1.6 g de t-butilester de acid //1 -/N-/(5-amidino-2piridil)carbonil/-L-alaniI/4-piperidiriil/oxi/acetic în acid acetic glacial saturat cu acid clorhidric se obține, după cromatografie pe silicagel și cristalizare din
THF/ester acetic 0,15 g acid //l-/N-/(5amidino-2-piridil)cabonil/-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 200C (descompunere). MS(FAB):378 (M+H)+. Mate5 ria primă poate fi obținută după cum urmează:
a) . Prin reacționarea a 2.4 g de acetat de t-butilester de acid I-/(1 -L-akmil-4-piperidinil )-oxi/acetic (din exemplul 3a) cu 1,0 g acid 5-cian-2-picolonic. conform exemplului ld) . se obțin 2.43 g t-butilester de acid //1N-/5-cian-2-piridil)carboniI/-L-alanil/-4pipcridinil/oxi/acetic. MS(FAB):4I7 (M+H)+.
b) . Tratarea în ordine ca în exemplele
2A. B și C. a 2.4 g din produsul din treapta precedentă duce la obținerea a 2 g din materialul dorit: punct topire 142... I45C. MS(FAB): 434 (M+H)7
Exemplul 6. în aceleași condiții ca în 20 exemplul I. din 1 g acetat de t-butiI-ester de acid //1 -/N-(p-amidinobenzoil)-L-vaIil/4-piperidinil/oxi/acetic se obțin, după cristalizare din ester acetic 0,8 g acid //1/N-(p-amidinobenzoil)-L-valil/-4-piperidi25 nil/oxi/acetic ca trifluoroacetat; punct topire
210...21 1C. MS (FAB):405 (M+H)+. /«/“= +32,6° (c=0,8, apă). Materialul final poate fi obținut după cum urmează:
a) Prin cuplarea a 2,5 g Z-L-valină cu 2 30 g t-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic, ca în exemplul 2b), se obțin 4 g t-butilester de acid //1 -/N-/(benziloxi)-carbonil/-Lvalil/-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(EI ):449 (M+H)+.
b). în aceleași condiții ca în exemplul le) , totuși fără adăugarea de acid acetic, se obțin din 1,9 g de produs din etapa precedentă. 1.4 g t-butilester de acid 1-/(1L-valil-4-piperidinil)-oxi/acetic. MS(EI):
3I5(M+H)T
c) în aceleași condiții ca în exemplul lf) se obțin din 3.3 g de produs din etapa precedentă și din 2.5 g p-amidinobenzoilclorură-clorhidrat, după cromatografie (silicagel; diclormetan/metanol/acid acetic
95/4/1) și după cristalizare din dietileter
1,1 g din acetatul dorit, punct topire
I79...183C. MS(FAB):461 (M+H)F
Exemplul 7. în aceleași condiții ca în exemplul 1, din 1,4 g acetat de r-butilester de acid //1 -/N-(p-amidinobenzoil )-Lleuci l//-4-piperidi ni 1/oxi/acetic se obțin, după cristalizare din ester acetic/dietileter,
1,1 g acid//! -/N-(/?-amidinobenzoil)-Lleucil/-4-piperidinil/oxi/acetic ca trifluoracetat, punct topire 2 I 6...2 I 8C. MS(FAB):4I9 (M+H)+. /a/j= +22.5 (c=0,8, apă). Acetatul dorit poale fi obținut după cum urmează:
a) . Prin cuplarea a 2,6 g Z-L-leucină cu 2 g r-butilester dc acid 4-piperidiniloxiacetic. ca în exemplul Id), se obțin 4.1 g /-buti Icster de acid //1 -/N7( benziloxi)carbonil/-L-leucil/4-piperidinil/oxi/acetic. MS (FAB): 463 (M+HF.
b) . în aceleași condiții ca în exemplele 6b) și 1 f) se obțin din 4.1 g din produsul de Ia etapa precedentă, după cromatografie (silicagel; diclormetan/metanol/acid acetic 95/4/1) și după cristalizare din dietileter. 1,5 g din acetatul dorit, punct topire I2O...129°C (descompunere). MS(FAB):475 (M+H)+.
Exemplul 8. Din 1.4 g acetat de terțbutilester de acid //l-/(/7-amidino-N-metilbenzamido)acetil/-4-piperidinil/oxi/acetic. se obțin în aceleași condiții ca în exemplul 1, după cristalizare din dietileter. 0.9 g acid //1 -/(p-amidino-N-metilbenzamido)acetil/-4-piperidinil/oxi/acetic ca trifluoroacetat. punct topire I34...135 C. MS(FAB):377 (M+H)+. Produsul final poate fi obținut după cum urmează:
a) . Prin cuplarea a 2.0 g Z-sarcosin-Nhidroxisuccinimidester cu 1,3 g /-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. în prezența trietilaminei în THF. se obțin 2.1 g benzil-///(/-buloxicarbonil)metoxi)-piperidino/carbamoil/metil/metilcarbamat. MS(FAB): 421 (M+SF.
b) . în aceleași condiții ca în exemplul 6b) și If) se obțin din 4 g din produsul de mai sus. după cromatografie (silicagel; diclormetan/metanol/acid acetic 93/5/2) și cristalizare din dietileter, 1,5 g din acetatul dorit; punct topire 188... 189°C. MS(FAB):432 (M+S)+.
Exemplul 9. Din 5.4 g /-butilester de acid //17N2-(/>-amidinobenzoil)-N2-(r-butoxicarbonil)-L-ornitil/-4-piperidinil/oxi/acetic se obțin, prin analogie cu exemplul 1. 4,9 g acid //l-/N'-(/?-amidinobenzoil)-L-ornitil/4-piperidinil/oxi/acetic ca trifluoracetat. MS (FAB): 420 (M+S)+. /a./2= +4,5°(c=0,8. MeOH). Produsul final se poate obține astfel:
a) . Prin reacționarea a 6 g /-butilester de acid 4-pipcridiniloxi-acetic cu 10.2 g N2-ZN?-boc-L-ornitină. ca în exemplul Id), se obțin după cromatografie pe silicagel cu ester acetic/hexan 1/1. II g /-butilester de acid //l-/N2-(benziloxicarbonil)-N?-(f-butoxicarbonil)-L-ornitil/-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB): 564 (M+HF.
b) . Prin hidrogenare a I 1 g din produsul de la etapa precedentă, ca în exemplul le), se obțin 9 g de acetat de /-butilester de acid //1 -/N?-(r-butoxicarbonil)-L orn i t i 1/4-piperi dinil/oxi/acetic. MS(FAB): 430 (M+S)+.
c) . Prin reacționarea a 9 g din produsul de mai sus cu 4,4 g /7-amidino-benzoilclorură-clorhidrat, ca în exemplul lf), se obțin 5.7 g din produsul dorit. MS(FAB): 576 (M+HF.
Exemplul 10. Din 0.54 g /-butilester de acid //1 -N2-//?-N-(/-butoxicarbonil )-amidinobenzoi l/-N6-(/-butoxi carbon i 1 )-L-1 i zi I/-4piperidini 1/oxi/acetic, se obțin prin analogie cu exemplul 1,0,35 g acid //l-N2-(/?-amidinobenzoil)-L-lizil/4-piperidiniloxi/acetic ca triflouracetat. MS(FAB): 434 (M+SF· /a/2[(j= + 12.4°S (c=0.8 apa). Produsul inițial poate fi obținut după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 2 g de /-butilester de acid 4-piperidiniloxi acetic, se obține prin cromatografie pe gel de silice cu ester acetic/hexan 1:1, 2.6 g /-butilester de acid //l-/N2-(benziloxicarbonil )-Nh-(f-butoxicar109193 boni I )-L-l isil/-4-piperdin il/oxi/acetic. MS (FAB): 579 (M+H)+.
b) Prin hidrogenoliza a 2.6 g din produsul obținut, ca în exemplul le), se obțin 2 g din acetatul de r-butilester al acidului //17N6-(r-butoxicarbonil)-L-lizil/4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB): 444 (M+H)+.
c) Prin reacționarea a 2 g de produs din treapta anterioară cu I g de clorhidrat de /?-amidinobenzoilclorură ca în exemplul 4c) se obțin după cromatografie (gel de silice: diclormetan/melanol 20/1). 1.95 g din produsul inițial dorit. MS(FAB):690 (M+HF.
Exemplul 11. Din 0.4 g dc acetat de ibutilester de acid //l-/N-(p-amidinobenzoil )-L-fenilglicil/4-piperdinil/oxi/acetic se obțin prin analogie du exemplul I. 0.25 g acid //1 -/N-(/?-amidinobenzoil )-L-fenilglicil/4-piperidiniloxi/acetic sub formă de trifluoracetat, punct topire peste 25OC (ester acetic/dietileter 1/1). MS (FAB):439 (M+HF. /o/j'> +6.5° (c=0,6. MeOH). Produsul inițial se poate obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 1.85 g de r-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic cu 3.5 g Z-L-fenilglicin-N-hidroxisuccinimidester. ca în exemplul 8a). se obțin după cromatografie pe gel de silice cu eter de petrol/dietiieter 1/1. 3.8 g de r-butilester de acid //l-(N-benziloxicarbonil-L-fenilgl ici 1 )-4-piperidi nil/oxi/acetic. MS(FAB): 483 (M+HF·
b) Prin hidrogenoliza a 4.7 g de produs obținut conform exemplului 6b) se obțin 3.2 g de r-butilester de acid //l-(L-fenilgl ici! )-4-piperdinil/oxi/acetic. MS(FAB): 349 (M+HF
c) Prin reacționarea a 3.2 g din produsul din treapta anterioară cu 2.2 g de clorhidrat de μ-amidinobenzoilclorură. ca în exemplul I f) se obțin, după cromatografie (gel de silice; diclormetan/metanol/acid acetic 95/5/2). 0,4 g din acetatul dorit, punct topire 2O7...22OC (ester acetic, descompunere). MS(FAB):495 (M+HFExemplul 12. Din 0.5 g de acetat de rbutilester de acid //1 -/I -(p-amidinobenzoil )2-meti l-L-prolil/4-piperidi nil/oxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul 1, 0.14 g dc acid //1 -/l-(p-amidinobenzoil)-2-metil-Lprolil/4-piperidinil/oxi/acetic sub formă de trifluoracetat, punct topire 2l9...220C (acetonitril). MS(FAB):417 (M+HF.
/a/2p= 17.1° (c=0.9. MeOH). Produsul inițial se obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea de 2-metil-L-prolinbromhidrat cu p-cianbcnzoilclorură analog cu exemplul 2b) se obține I-(-p-cianbcnzoil)-2-metil-L-prolina. MS(EI):213 (MCOOHF.
b) Prin reacționarea a 1.67 g de r-butilester de acid 4-piperidinil/oxi/acetic cu 0.8 g clorură acidă de 1-(p-cianbenzoil)-2-metilL-prolină (obținută prin tratarea produsului din treapta anterioară cu clorură de tionil) se obțin 0.89 g t-butilester //l-/l-(p-cianbenzoil)- 2-metil-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 180-182C (ester acetic).
c) Prin tratarea succesivă a 0,89 g de produs obținut mai sus. analog exemplului 2A, B,C, se obțin prin cromatografie (gel silat de silice RP-18; apă/metanol 9/1). 0.59 g din acetatul dorit, punct topire
191... 192°C (ester acetic, descompunere). MS (FAB):473 (M+H)+-
Exemplul 13. Din 2,5 g de r-butilester de acid //17N-(p-amidinobenzoil)-3-fenil-Lalanil/4-piperidinil/oxi/acetic se obțin, în aceleași condiții ca în exemplul I, 1.9 g de acid //1 -/N-(p-amidinobenzoil)-3-fenil-Lalanii/-4-piperidinil/oxi/acetic sub formă de trifluoracetat, punct topire 234...235C (ester acetic). /α/2°= 17.9° (c= 1.0. MeOH). MS(EI):453 (M+H)+. Acetatul inițial se obține după cum urmează:
a) Prin reacționarea a 2,15 g de r-butilester de acid 4-piperidinil/oxi/acetic cu 3.0 g Z-L-feniialanină. ca în exemplul 2b) se obțin 4.8 g r-butilester de acid //l-(N-ben109193 zi loxicarboni l-3-fenil-L-alanil)-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB): 497(M+H)+.
b) Prin hidrogenoliza a 4,8 g de produs obținui, descris ca în exemplul 6b) urmată de reacționarea cu 2,0 g de clorhidrat de /z-amidinobenzoilclorură, descrisă ca în exemplul lf), se obțin după cromatografie (gel de silice; diclormetan/metanol/ acid acetic 22/2/1). 2.5 g din acetatul dorit, punct topire 176,..178C (dietileter). MS(FAB): 5O8(M+H)+.
Exemplul 14. Din 2.5 g de acetat de tbutilestcr dc acid //1 -/N-(/?-amidinobenzoil )-3-(/?-z-butoxifenil )-L-al anil/4-piperidinil/oxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul 1. după cromatografie (gel de silice silat RP-18. apă/metanol). 1,0 g de acid //1 -/N-(/?-amidinobenzoil)-L-tirozil/4-pipendinil/oxi/acetic sub formă de trifluoracetat. punct topire 125,..I30°C (ester acetic, descompunere). MS(FAB):469(M+H)’. Acetatul inițial se poate obține după cum urmează:
al Prin reacționarea a 2,15 g de r-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic cu 3,71 g N-Z-(OtBu)-L-tirozină ca în exemplul 2b) se obțin după cromatografiere (gel de silice: dietileter/eter de petrol 1:1), 4,8 g de z-butilester de acid //l-/N-(benziloxicarbonil )-37p-(t-butoxifenil)/-L-alanil/-4piperidinil/oxi/acetic. punct topire 96°C (dietileter). MS(EI):417 (M-C7H7-C4H.)+. /ci/jj'=5.4. (c-0.8. CHțOH).
b). Prin hidrogenoliza a 4.8 g din produsul obținut în treapta anterioară, ca în exemplul 6b) și reacționarea cu 1,5 g de clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură ca în exemplul lf) se obțin, după cromatografiere (gel de silice: diclormetan/metanol/acid acetic 22/2/1), 2.6 g din acetatul dorit, punct topire I7O...172°C (dietileter). MS(FAB): 581 (M+H)+.
Exemplul 15. Ca produs secundar după cromatografie, așa cum s-a descris în exemplul 14, se izolează 0,09 g trifluoracetat de metilester de acid //l-/N-(p-ami di nobenzoil)-L-t irozi l/-4-pi peri dini l/oxi/acetic,punct topire 189,..190C (ester acetic). MS(FAB):483 (M+H)+.
Exemplul 16. Prin reacționarea a 0.58 g de trifluoracetat de acid //l-/N-(/?-amidinobenzoil)-L-ti rozi 1/4-pi peri di nil/oxi/acetic (din exemplul 14) cu cloramină T urmată de iodură de sodiu în apă/DMF 8/1 se obțin, după cromatografie (gel de silice silat RP-18, apă/acetonitril), 0,04 g acid //l-/N-(p-amidinobenzoil)-3-(4-hidroxi-3iodfenil)-L-alanil/-4-piperidi nil/oxi/acetic, punct topire 23()C (apă. decompunere). MS(FAB):595 (M+H)+.
Exemplul 17. Din reacția descrisă în exemplul 16, se izolează suplimentar 0.08 g de acid //l-/N-(/>-amidinobenzoil)-3-(4hidroxi-3,5-diiodfenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 220...221”C (apă, descompunere). MS(FAB): 720 (M+H)+.
Exemplul 18. Din 1,3 g de r-butilester de acid //1 7-3-r-butoxi-N7/>7N-(/-butoxicarbonil)amidino/benzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic, se obțin prin tratare cu acid clorhidric în acid acetic glacial, după cromatografie (gel de silice silat RP-18, (metanol/apă), 0,45 g de clorhidrat de acid /71/3-acetoxi-N-(/?-amidinobenzoil)-L-alanil/-4piperidinil/oxi/acetic. 0,9° (c=l,0,
MeOH). MS(FAB):435(M+H)+. Produsul inițial se obține după cum urmează:
a) . Prin cuplarea a 7,5 g Z-L-Ser(tBU)LH cu 7,0 g /-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic urmată de hidrogenoliza produsului obținut, descris ca în exemplul ld), le), se obțin 10,6 g de acetat de i-butilester de acid //1 -(3-f-butoxi-L-alanil)-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 76...78°C. MS(FAB):359 (M+H)+.
b) . Prin reacționarea a 9.9 g de produs din terapia anterioară cu 5,2 g de clorhidrat de //-amidinobenzoilclorură în DMF în prezență de trietilamină urmată de tratarea cu i/i-z-butil-dicarbonat se obțin după cromatografie pe gel de silice cu diclormetan-metanol 20/1. urmată de ester ace109193
tic/hexan 3/1. 4,3 g z-butilester //1-/3-7butoxi-N-//?-//N-(Z-butoxicarbonil)amidinobenzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire 162...165’C. MS(FAB):605 (M+H)+.
Exemplul 19. Din 1.0 g de 7-butilester de acid //1 -3-Z-butoxi/-N-/p-/N-(Z-butoxicarbonil )amidino/benzoil/-L-aiani I/-4piperidinil/oxi/acetic, obținut în exemplul 18. se obțin prin analogie cu exemplul I. după cromatografie (gel de silice silat RP-18. apă). 0.58 g de trifluoracctat de acid //l-/N-(/>-amidinobenzoil)-L-scril/-4piperidinil/oxi/acetic. lu/f = 17.6 (c=l.(). apă). MS(FAB): 393(M+H)+.
Exemplul 20. Din 5 g L-N-(/>-amidinobenzoil )-3-//4(7-butoxicarbonil)metoxi/piperidi nil/carbonil/-Ș-alanin-r-butilester. se obțin în analogie cu exemplul 1. după cristalizare cu ester acetic/THF 2.0 g de trifluoracetat de L-N-(/?-amidinobenzoil)3-//4-(carboximetoxi Ipiperidino/carbonilβ-alanină. punct topire 145... 150C. MS(FAB ):421 (M+H)+. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . După cuplarea a 11 g de monohidrat de Z-L-Asp(O-tBu)-OH cu 7.0 g tbutilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. descris ca în exemplul 2b). se obțin 16 g L-N-(benziloxicarbonil )-3-//-4-/(?-butoxicarbonil)-metoxi/-piperidino/carbonil/-palani1-7-butilester. MS(FAB): 521 (Μ+ΗΓ.
b) După hidrogenoliză a 17 g din produsul obținut în treapta anterioară, ca în exemplul 6b) se izolează I 1 g de L-3-//(7butoxicarbonil)metoxi/piperidino/carbonil/β-alanin-z-butilester. MS(FAB): 387 (M+H)+.
c) Prin cuplarea a I 1 g din treapta anterioară cu 6.9 g clorhidrat de p-amidinobenzoilclorura, condusă ca în exemplul I f) se izolează după cromatografie (gel de silice, diclormetan/metanol 9/1). 10.2 g din materia primă dorită. MS(FAB): 533 (M+H)+.
Exemplul 21. Din 0.5 g z-butilester de acid //l-/N-(p-amidinobenzoil)-4-z-butoxi-Lglutamoil/4/-piperidinil/oxi/acetic se obțin, în aceleași condiții ca în exemplul 1, după cristalizare cu ester acetic. 0,25 g de trifluo5 racetat de acid //l-/N-(p-amidinobenzoil)-La-glutamoil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 105... 108°C. /a/2j] =6,9 (c=0.8, metanol): MS(FAB):435 (M+H)+. Produsul inlițial se poate obține după cum urmează: 10 a) Prin cuplarea a 1 1 g Z-L-Glu(Ot-Bu)OH cu 7,0 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic, descris ca în exemplul Id). se obțin 15.4 g z-butilester de acid //I-/N(benzi lox icarbonil )-4-Z-butoxi-L-gl u ta15 moil/4-pipcridinil/oxi/acetic. MS(FAB): 535 (M+H)+.
b) . După hidrogenoliză a 15,4 g de produs din treapta anterioară, executată ca în exemplul 6b) se obțin 7.5 g de acetat de z-butilester de acid //l-(4-7-butoxi-L-glutamoil/4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB)40l (M+H)+.
c) . Prin cuplarea a 7,5 g din produsul de la treapta anterioară cu 3,9 g clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură, condusă ca în exemplul 1 f, se obțin 6,9 g z-butilester de acid //1 -/N-(amidinobenzoil)-4-z-butoxi-Lglutamoil/-4-piperidinil/oxi/acetic. MS(FAB):547 (M+H)+.
Exemplul 22. Din 2 g de z-butilester de acid //(R/S)-1 -/N-(/?-amidinobenzoil)-Lalanil/-3-piperidinil/metoxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul I, 0,6 g de trifluoracetat de acid //(R/S)-1 -/N-(/?-amidino35 benzoiI)-L-alanil/3-piperidinil/metoxi/acetic, punct topire 87...90C (ester acetic). MS(FAB):391 (M+H)+. Produsul inițial se obține după cum urmează:
a) Din rac-3-(hidroximetil)piperidina se 40 obține prin analogie cu exemplul la) rac-N- benziloxicarbonil-3-(hidroximetil)piperidina. MS(EI):249 (M)+.
b) . Din produsul de la treapta anterioară se obține prin analogie cu exemplul lb). benzil45 rac-3-//(r-butoxicarbonil)metoxi/metil/-1 piperidincarboxilat. MS(El):307 (M-C4H8)+.
c) . Produsul din treapta b) se hidrogenează în analogie cu exemplul lc) la tbutilester de acid rac-(3-piperidinilmetoxi)acetic. MS(EI):172 (M-C4HK)+.
d) . Prin cuplarea produsului de la lc) cu Z-L-alanina, ca în exemplul ld) se obține benzil/(S)-1 -//(R/S)-3-/(r-butoxicarbonil)metoxi/-piperidino/carbonil/etil/carbamat. MS(EI):434 (M)+.
e) . Prin hidrogenarea produsului de la d) ca în exemplul le) se obține acetatul de f-butilester de acid //(R/S)-1 -L-alanil-3piperidinil/metoxiacetic. MS(EI): 285 (MCH;)+.
f) . Prin cuplarea produsului de la e) cu clorhidrat de p-amidino-benzoilclorură, ca în exemplul I f) se obține după cromatografie (gel de silice silat RF-18) materia primă dorită. MS(FAB):447 (M+H)+.
Exemplul 23. Din 2,7 g t-butilester de acid //l-/N-(/2-amidinobenzoil)-L-alanil-4(a,a.,a-trifluor-/n-tolil)-4-piperidinil/oxi/acetic se obțin în analogie cu exemplul 1, 0,7 g de acid //l-/N-(/2-amidinobenzoil)-Lalanil/-4-(a,a,a-trifluor-/n-tolil)-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire peste 280°C (apă/metanol). MS(FAB):521 (M+H)+.
Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . Din 4-(3-triflourmetil)fenil(piperidin-4-01 se obține prin analogie cu exemplul la) benzil-4-hidroxi-4-(oc,a,a-trifluornî-tolil)-1-piperidincarboxilat. MS(EI):379 (M)+.
b) . Din produsul de mai sus se obține, prin analogie cu exemplul lb) benzil-4-/(fbutoxicarbonil)metoxi/-4-((x,a,a-trifluor/n-tolil)-1 -piperidincarboxilat. MS(FAB): 494 (M+H)+.
c) . Prin hidrogenarea produsului de mai sus, ca în exemplul le), se obține acetat de /-butilester de acid //4-(o,,a,a-trifluorrn-tol il )4-piperidi ni 1/oxi/acetic. MS(EI): 227 (M-C6H22O;)+.
d) . Prin cuplarea produsului de mai sus cu Z-L-alanina ca în exemplul ld) se obține benzil/(S)- l//4-(r-butoxicarbonil)meto xi/-4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-l -piperi di nil/carbonil/etil/carbamat. MS(FAB):565 (M+H)+.
e) . Prin hidrogenarea produsului de mai sus ca în exemplul le), se obține acetatul de /-butilester de acid 1 -//L-alanil-1 -(α,α,αtoiil)-4-piperidinii/oxi/acetic. MS(EI): 415 (M-CH;)+.
f) . Prin cuplarea produsului de mai sus cu clorhidrat de p-amidinobenzoiclorură ca în exemplul If), se obține produsul inițial dorit. MS(EI): 577 (M+H)+.
Exemplul 24. O soluție de 150 mg de tbutil-//l -/1 -(p-amidinobenzoil)-L-profil/-4piperidinil/oxi/acetat în 10 ml diclormetan și 10 ml acid trifluoracetic se agită 2 h la temperatura camerei și se evaporă. Reziduul se suspendă în eter și se filtrează pe filtru Nutsche. Se obțin 141 mg de trifluoracetat de //l-/l-(/2-amidinobenzoil)-L-proIil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 234 ... 235C. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . Un amestec de 4,97 g de clorură de acid 4-cianobenzoic, 3,45 g L-prolină și 0.73 g sulfat de tetrametilamoniu se agită în 300 ml diclormetan și 150 ml soluție 5% carbonat acid de sodiu. Faza apoasă se acidulează cu acid sulfuric 3N și se extrage cu ester acetic. Faza de ester acetic se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se comprimă. Prin cromatografie pe gel de silice a reziduului cu apă, rezultă 3,70 g 1 -(/?-cianobenzoi))-Lprolină, punct topire: 8O...85C.
b) . Cuplarea a 250 mg de 1 -(/j-cianobenzoil)-L-prolină cu 215 mg f-butilester de acid 4-piridiniloxiacetic dă naștere după cromatografia pe gel de silice cu ester acetic/metanol (98/2) la 300 mg r-butil-//l/1 -(p-cianobenzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetat. MS(M+H)+.
c) . Tratarea a 1 g din produsul de la treapta anterioară ca în exemplul la, b, c, duce la obținerea via t-butil-//1 -/1 -/p-(tiocarbamoil)benzoil/-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetat, punct topire 108...110C și via tbuti 1 -//1 -/1 -/p-1 -metiltio)formimidoi l/benzo109193 il/-L-prol il/-4-piperidinil/oxi/acetat, punct topire 132... I33°C la 72 mg din acetatul dorit, punct topire 100C (descompunere).
Exemplul 25. în aceleași condiții ca în exemplul 24, se obțin din 150 mg i-butil//1-(%R)-1 -(/?-amidinobenzoil)-4-benziloxi-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetathidroiodat, după cromatografie pe gel de silice (RP-18, apă/THF 95/5), 72 mg acid //1/(4R)-L-(/>-amidinobenzoil)-4-benziloxi-Lprolil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire
226.. .227C. Acetatul inițial poale fi obținut după cum urmează:
a) . La o soluție de 905 mg de (4R)hidroxi-L-prolinmetilester și 828 mg de 4cianobenzoilclorură în 50 ml diclormetan se adaugă 1,46 ml trietilamină. După agitare soluția se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se evaporă. Prin cromatografia reziduului pe gel de silice (ester acetic/hexan 5/1) rezultă 810 mg de (4R)-l-(/?-cianobenzoil)-4hidroxi-L-prolinmetilester, punct de topire
101.. . 102C.
b) . într-o soluție de 730 mg de produs din treapta anterioară și 6 ml benziltricloracetimidat în 5 ml ciclohexan și 5 ml diclormetan se picură 40 μΐ acid trifluormetansulfonic. Precipitatul rezultat se filtrează și filtratul se spală cu soluție 5% de carbonat acid de sodiu, se usucă și se evaporă. Prin cromatografia reziduului pe gel de silice (ester acetic) se obțin 940 mg (4R)-4-benziloxi-L-(/?-cianobenzoil)L-prolinmetilester. MS:305 (M-59);
c) . Un amestec de 880 mg de produs din treapta anterioară și 1.2 ml soluție de hidroxid de litiu se agită în metanol. După îndepărtarea metanolului, reziduul apos se acidulează cu 2.4 ml acid clorhidric IN și se extrage cu ester acetic. Prin uscarea fazei organice și evaporare rezultă 470 mg (4R)-4-benziloxi-1-(/2cianobenzoil)-L-prolină, punct topire
58.. .60°C.
d) . Se cuplează 450 mg produs de mai sus în prezență de HBTU cu 280 mg tbutilester de acid 4-piperidiniloxiacetic. Reziduul se dizolvă în ester acetic și faza de ester acetic se spală cu soluție 5% de carbonat acid de sodiu, soluție IN de sulfat acid de potasiu și soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se evaporă. După cromatografia reziduului pe gel de silice (diclormetan/metanol 98/2) se obțin 500 mg r-butil -//1 -/(4R)-4-benziloxi-l -(//-cianobenzoi I )-L-proli I -4-piperidi ni l/oxi/acetat. MS: 548 (M+H)+.
e). Tratarea a 400 mg din treapta anterioară ca în exemplul 2A, B și C duce la obținerea a 1777 mg din acetatul dorit, punctul de topire al hidroiodoatului:
148...150”C.
Exemplul 26. O soluție de 1.60 g z-butil//1 -/(4R)-1 -(/?-amidinobenzoil)-4-hidroxi-Lprolil/-4-piperidinil/oxi/acetat în 20 ml diclormetan și 20 ml acid trifluoracetic se agită 2 h la temperatura camerei și se evaporă. Reziduul se dizolvă în etanol și se reacționează cu eter. Prin filtrarea și uscarea precipitatului se obțin 1,25 g de trifluoracetat de acid //l-/(4R)-l-(/?-amidinobenzoil)-4-hidroxi-L-prolil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire 220°C (descompunere). Acetatul inițial se poate obține după cum urmează:
a) . Cuplarea a 14.78 g de (4R)-l-(benziloxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolină cu 12,0 g ί-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic dă după cromatografiere pe gel de silice (ester acetic/metanol 95/5). 17.83 g r-butil//1 -/(4R)-1 -(benziloxicarbonil )-4-hidroxi-Lprolil/-4-piperidinil/oxi/acetat. MS: 463 (M+H)*.
b) . Hidrogenarea a 17,0 g de produs din treapta anterioară în etanol. în prezență de 2,0 g Pd/C (10%) duce la obținerea, după filtrare, a catalizatorului și comprimare, a 1 1,06 g r-butil-//1 -/(4R)-hidrox i-L-prol i 1/-4piperidinil/oxi/acetat. MS: 329 (M+H)+.
c) . Reacția a 2,0 g de produs din treapta anterioară cu 1.34 g p-amidinobenzoilclo rură, conform exemplului If), duc la obținerea a 1,95 g din acetatul dorit.
Exemplul 27. O soluție de 700 mg de Z-buti 1-//1 -(/?-amidinobenzoil)-2-piperidinil/carbonil/-4-piperidinil/oxi/acetat în 20 ml diclormetan și 20 ml acid trifluoracetic este agitată timp de 3 h la temperatura camerei și comprimată prin evaporare. Reziduul este dizolvat în etanol și reacționat cu eter. Prin filtrarea și uscarea precipitatului și cromatografiere pe gel de silice (RP-18, apă/THF 9/1) se obțin III mg de acid //1 -//1-(/;-amidinobenzoil)-2piperidi ni l/-carbonil/-4-pi peri dini 1/oxi/acetic, punct topire 233...234C. Acetatul inițial se obține după cum urmează:
a) . Cuplarea a 5,26 g de acid 1 -(benziloxicarbonil)-2-piperidincarboxilic cu 4,31 g de z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic și cromatografiere pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) duc la obținerea a
7,33 g benzilester de acid 2-//4-/(r-butoxicarbonil)metoxi/piperidino/carbonil/-1piperidincarboxilic. MS:46I (M+H)+.
b) . Hidrogenarea a 4,6 g din treapta anterioară în etanol în prezența a 0,4 g Pd/C (10%) duce la obținerea, după filtrarea catalizatorului și evaporarea solventului, a 3,2 g r-butil-//1 -(2-piperidinilcarbonil)-4piperidinil/oxi/acetat. MS:327 (M+H)+.
c) . Reacționarea a 3,26 g de produs din treapta anterioară cu 2,49 g p-amidinobenzoilclorură, conform exemplului lf), duc la obținerea acetatului dorit, 1.56 g, punct topire 93...95°C.
Exemplul 28. O soluție de 130 mg tbutil-//( IRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4-//N-(pamidinobenzoil )-L-al ani 1/-2,3-diacetoxiciclohexil/oxi/acetat-clorhidrat în 5 ml diclormetan și 5 ml acid trifluoracetic se agită timp de 2 h la temperatura camerei și se evaporă. Suspendarea reziduului în eter și filtrarea duc la obținerea a 126 mg de trifluoracetat de acid //(IRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4-//N-(amidinobenzoil)-Lalanil/amino/-2,3-diacetoxiciclohexil/oxi/a cetic, MS:5O7 (M+H)+. Materia primă se obține după cum urmează:
a) . O soluție de 4,64 g cil-4-amino-2ciclohexen-1-01, 10,2 g N-(benziloxicarboniloxi)succinimida și 5,7 ml trietilamină în DMF se diluează cu eter după agitare, se spală cu soluție de clorură de sodiu, se usucă și se comprimă. Cromatografierea reziduului pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) duce la obținerea a 5,62 g benzil(1 RS, 4RS)-4-hidroxi-2-ciclohexen-1 -carbamat. MS: 156 (M-91)+.
b) . în condiții de transfer de faze (30 ml toluen, 30 ml soluție de hidroxid de sodiu 50%. 100 mg tetrabutilamoniumhidrogensulfat) se reacționează 2,1 g de produs din treapta anterioară cu 1,76 ml z-butilester de acid bromacetic. După agitare, faza organică este separată, se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se comprimă. Cromatografia reziduului pe gel de silice (hexan/ester acetic 3/1) duc la obținerea a 1,91 g benzil-(lRS, 4RS)-4-/(fbutoxicarbonil)metoxi/-2-ciclohexan-1 carbamat. MS:333 (M-28)+.
c) . O soluție de 722 mg de produs din treapta anterioară, 280 mg N-metilmorfolin-N-oxid și 26 mg de tetroxid de osmiu în 20 ml acetonă și 10 ml apă se agită și apoi se îndepărtează acetona sub presiune redusă și faza apoasă este extrasă cu eter. Spălarea fazei organice cu soluție saturată de clorură de sodiu, uscarea și comprimarea duc la obținerea după cromatografie pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) a 476 mg benzil-(lRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4-/(fbutoxicarbonil)metoxi/-2,3-dihidroxiciclohexancarbamat. MS: 396 (M+H)+.
d) . O soluție de 728 mg din treapta anterioară cu 10 ml etanol este hidrogenată în prezență de 100 mg Pd/C 10%. Apoi catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, filtratul se evaporă și reziduul este cuplat în 30 ml THF în prezență de 697 mg HBTU și 200 pl trietilamină cu 410 mg de N-benziloxicarbonil-L-alanină. Soluția de reacție este diluată cu eter, spălată cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și soluție saturată de clorură de sodiu, uscată și comprimată. Prin cromatografie pe gel de silice (ester acetic/metanol: 95/5) rezultă 521 mg benzil/(S)-1 -//(1 RS, 2RS, 3RS, 4SR)-4-/(z-butoxicarbonil)metoxi/-2.3-dihidroxiciclohexil/carbonil/etil/carbamat. MS: 467 (M+H)+.
e) Acetilarea a 800 mg de produs din treapta anterioară cu 10 ml anhidridă acetică și 10 ml piridină și comprimarea soluției de reacție duc la obținerea după cromatografiere pe gel de silice (ester acetic/hexan 2/1) a 670 mg de benzii-1//(1RS. 2SR. 3SR. 4SR)-4-/(r-butoxicarbonil)metoxi/-2.3-acetoxiciclohexil/carbamoil/etil/carbamat. MS:55I (M+H)+.
f) . Hidrogenarea a 670 mg din produs din treapta anterioară în 10 ml etanol în prezență de 100 mg Pd/C 10%. filtrarea catalizatorului și evaporarea soluției duc la obținerea după tratare analog exemplului lf) cu 329 mg de /?-amidino-benzoilclorură și cromatografie pe gel de silice (RP-18, apă/metanol 9/1) a 230 mg din materia primă dorită. MS:563 (M+H)°C.
Exemplul 29. Se amestecă 220 mg din produsul de la exemplul 28 și 300 mg carbonat de potasiu în 10 ml metanol, la temperatura camerei și apoi metanolul este evaporat. Cromatografia pe silicagel (RP-18, apă/acetonitril 95/5) dă 110 mg acid//(IRS, 2RS, 3RS. 4RS )-4-//N-(pamidinobenzoil)-L-alanil/amino/-2,3-dihidroxiciclohexil/oxi/acetic.
Exemplul 30. Prin prelucrarea a 1,3 g ester metilic al acidului rac-//?-//1 -(/?-cianbenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/-fenoxi/acetic așa cum este descrisă în exemplele 2A. B, C, se produce după cromatografie (.silicagel RP-18, apă/metanol-gradient) și cristalizare din etanol, 0,45 g acetat de metilester de acid rac-//7-//1 -(p-amidinobenzoil)2-pirolidinil/carbonil-fenoxi/acetic, punct de topire 210...211°C. MS(FAB): 410 (M+H)+.
Materialul inițial poate fi obținut după cum urmează:
a) Prin reacționarea reactantului Grignard din 8,3 g /?-benziloxi-brombenzen și 0,8 g spân de magneziu cu 9,34 g Z-L-proIin-Nmetoxi-metilamidă în THF se izolează după cromatografie (gel de silice, dietileter/eter de petrol 1/1), 4,3 g rac-1 -(benziloxicarbonil)-2-(/?-benziloxibenzoil)-pirolidină. MS(EI):211 (C^H.jO,/, 204 (CI2HI4NO2 +).
b) . Prin hidrogenarea a 3,4 g de produs din treapta anterioară, ca în exemplul 6b) și reacționare în continuare cu 1,32 g de /?cianben-zoilclorură în DMF, în prezență de trietilamină se obțin 2,87 g de rac-l(/?-cianbenzoil )-2-(/?-hidroxi benzoil)pi rol idină, punct de topire I94...196°C (ester acetic). MS(E1): 320 (M+H)+.
c) . Reacționarea a 2,8 g de produs din treapta anterioară cu 1,53 g de metilester de acid bromacetic în DHF, în prezență de carbonat de potasiu dă după cromatografie (gel de silice, diclormetan/metanol 99/1) 1,3 g din produsul inițial dorit. MS(EI): 392 (M)+.
Exemplul 31. Prin încălzirea a 0,30 g din produsul de la exemplul 30, în acid acetic în soluție apoasă, se obțin după cromatografiere (gel de silice silat RP-18, apă/acetonitril gradient), 0,11 g acid rac-//?//1 -(/?-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/fenoxi/acetic, punct topire peste 250C. MS(FAB):396 (M+H)+.
Exemplul 32. Prin tratarea a 0,85 g de dimetilester de acid //4-/l-(/?-cianbenzoil)DL-propil/-m-fenilen/dioxi/diacetic ca în exemplul 2A, B, C, se obțin după cromatografie (gel de silice silat RP-18. apă/metanol-gradient) și cristalizare din dietileter. 0.09 g de acetat de dimetilester de acid /ΜΙ -(/?-amidinobenzoil)-DL-prolil/-m-fenilen/dioxi/diacetic, punct de topire 93...95°C. MS(FAB): 498 (M+H)+. Materia primă se obține după cum urmează:
a). Prin reacționarea sării de magneziu a 4 g metilester de acid 3-hidroxifenoxiacetic cu 5,8 g de Z-L-prolinal și eterificarea produsului cu 3,8 g de metilester de acid bromacetic ca în exemplul 30c), se obține, după cromatografiere (gel de silice, dietileter/eter de petrol 4/1), 7,6 g dimetilester de acid //4-/(RS)-/l-(benziloxicarbonil )-DL-pirol il/hidroxi meti\/mfenilen/dioxi/diacetic. MS(FAB): (M+H)+.
b) . Din 5,3 g de produs din treapta anterioară se obțin prin oxidare cu 7,5 ml reactiv Jones după cromatografie (gel de silice, diclormetan/metanol 99/1). 2,2 g dimetilester de acid //4-/1 -(benziloxicarbonil )-DL-prolil/zn-fenilen/dioxi/di acetic. MS(EI): 485 (M)+.
c) . Prin hidrogenarea a 2,2 g de produs din treapta anterioară, ca în exemplul 6b) și reacționare în continuare cu 1,0 g de pcianbenzoil clorură în cloroform, în prezență de trietilamină, se obțin după cromatografie (gel de silice, diciormelan/metanol 99/1), 0,85 g din produsul inițial (materia primă) dorit. MS(E1): 489 (M)+.
Exemplul 33. Din 0,09 g din produsul de la exemplul 32 se obțin prin hidroliză cu soluție de leșie de sodă în metanol, la 50°C, după neutralizare cu acid acetic, cromatografie (gel de silice silat RP-18, apă/acetonitril-gradient) și cristalizare din etanol, 0,09 g de sare monosodiu de acid //4-/1 -(p-amidinobenzoil )-DL-propil/-/nfenilen/dioxi/acetic, punct de topire
24I...242°C. MS (FAB): 492 (M+Na)+, 470 (M+H)+.
Exemplul 34. Din 0,47 g de acid //1/N-(p-amidinobenzoil)-L-tirozil/4-piperidinil/oxiacetic (exemplul 14) se obțin prin esterificare în etanol, în prezenței de cantități catalitice de acid sulfuric concentrat, după cromatografie (LiChroprep RP18, apă/etanol-gradient), 0,3 g de hemisulfat de etilester de acid /l-/N-(p-amidinobenzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct de topire I82..I84°C (etanol).
MS(ISO=spray ionic): 497 (M+H)+.
Exemplul 35. Din 0.48 g de r-butilester de acid //1 -/N-/5-( 1 -z-butoxiformamido)-pentanoil/-3-(p-Lbutoxifenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic se obțin în aceleași condiții ca în exemplul I, după cristalizare din dietileter. 0,2 g de sare de trifluoracetat de acid //I-/N(5-aminopentanoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/ oxi/acetic, punct topire 78...88C (descompunere), lajf = 11,6 (c=0,7. metanol).
MS(FAB): 422 (M+H)+. Esterul inițial se poate obține după cum urmează:
Reacționarea a 0,7 g de r-butilester de acid //- l/3-(p-z-butoxifenil)-L-alanil/4piperidinil/ oxi/acetic (preparat prin hidrogenoliza produsului de la exemplul 14a) cu 0.35 g acid N-Boc-5-aminopentanic în prezență de HBTU și N-metilmorfolină (ca în exemplul 2b) duce la obținerea a 0,55 g de produs inițial, /aff = 1,2 (c=0.4, metanol). MS(FAB):634 (M+H)+.
Exemplul 36. Din 0,6 g de /(S)-3-(pamidinobenzamido)-3-//4-/(z-butoxicarbonil)-metoxipiperidino/carbonil/propil/-zbutilcarbamat se obțin în analogie cu exemplul 1, după cromatografie (LiChroprep RP-18. apă/metanol) și agitare în THF, 0,26 g de sare de trifluoracetat de acid //1 /(S)-2-(/?-amidinobenzamido)-4-aminobutanoil/-4-piperidinil/oxi/acetic, punct topire peste 170°C (descompunere), /a/2° = 5,8 (c=0.5, apă). MS:406 (M+H)+. Materia primă se poate obține după cum urmează:
a) . Reacționarea a 1,0 g z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic cu 2,0 g acid N2Fmoc-N4-Boc-(S)-2,4-diaminobutiric, în prezență de HBTU și bază Hiinig duce la obținerea, după cromatografie (gel de silice, EtOAc/hexan 1/1,5) a 2.2 g de 3-zbutil-1 -(floren-9-ilmetil)-(S)-1 -//4-/(r-butoxicarbonil)metoxi/piperidino/carbonil/trimetilen-dicarbamat. MS(FAB): 638 (M+H)+.
b) Reacționarea a 2.3 g din produsul de mai sus cu piperidină (20% în DMF) duce la obținerea, după cromatografiere (gel de silice, ester acetic/metanol 4/1) a 0.65 gde f-butil-/(S)-3-amino-//4-/(i-butoxicarbonil) metoxi/piperidino/carboni l/propi l/carbamat. MS(FAB): 416 (M+H)+.
c). Prin reacționarea a 0.65 g de produs de mai sus cu 0,38 g de clorhidrat de p- 5 amidinobenzoilclorură (ca în exemplul 1 f) se obțin 0.6 g de carbamat inițial. MS(FAB): 562 (M+H)+.
Exemplul 37. Din 0.25 g sare de acetat de /-butilester de acid //l-/N-/(5-amidino- 10
2-pi ridil (carbon i l/-3-(/?-r-b utox i fen i I )-Lalanil/4-piperidinil/oxi/acetic. se obțin (ca în exemplul I) după cromatografie (LiChroprep RP-18. apă/metanol) și agitare în ester acetic 0.12 g acid //1 -/N-/(5-ami- 15 di ηο-2-piridil (carboni l/-L-t irozi l/-4-pi peridinii/ oxi/acetic, punct topire I98...2OOC (descompunere). MS(FAB): 470 (Μ+ΗΓ. Produsul inițial se poate obține după cum urmează: 20
a) . Reacționarea a 2,5 g de t-butilester de acid //1 -/3-(/?-r-butoxifeniI)-L-alanil/-4piperidinil/oxi/acetic cu 0,85 g de acid 5cian-2-picolinic (ca în exemplul Id) duce la obținerea a 1,55 de f-butil-ester de acid 25 //l-/3-(/r-r-butoxifenil)-N-//5-ciano-2-piridil/-carbonil/L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic. punct topire I22...123°C (dietilester/eter de petrol 4/1); MS(FAB): 565 (Μ+ΗΓ.
b) . Tratarea succesivă a 1,43 g din 30 produsul de la treapta anterioară, ca în exemplul 2a, b, c duce la obținerea a 0.90 g din materia primă dorită, punct topire
183.. . 185C; MS(EI): 582 (M+H)*.
Exemplul 38. Reacționarea a 0,7 g 35 etilester de acid (S)-l-[2-(5-cianopiridin2-i I carbon ilami no)-3-(4-metoxi fenil )propionil]piperidino-4-iloxiacetic. 2a. b. c. duce la obținerea, după cristalizare din apă. a 0,1 g sare de acetat a etilesterului 40 de acid (S)-l-[2-(5-amidinopiridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionii]piperidin-4-iloxiacetic. punct topire
180.. . 181C (descompunere); MS(ISP):5I2 (M+H)+. Nitrilul inițial se poate obține 45 după cum urmează:
a) Reacționarea a 7 g de N-Z-L-tirozindihidrat cu 4,5 g etilester de acid 4-piperidinil-oxiacetic (obținut prin tratarea f-butilesterului corespunzător, exemplul Ic) cu acid trifluoracetic, urmată de soluție etanolică de acid clorhidric) duce la obținerea a 6,5 g etilester de acid //1 -/N-(benziloxicarbonil)L-tirozil/-4-piperidinil/oxi/acetic. Acest produs este tratat în DMF. în prezență de carbonat de potasiu, cu iodură de metil, după cromatografie obținându-se (gel de silice, clorură de metilen/metanol 99/1). 4.2 g etilester de acid (S)-1-[2-benziloxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)propionil] piperidin-4-iloxiacetic, /aff = 1,9 (c=0.8. metanol); MS(ISP): 499 (M+Hf.
b) Din 4 g de produs de mai sus se obțin prin analogie cu exemplul le) 3.5 etilester de acid (S)-l-[2-amino-3-(4-metoxifenil)propionil] piperidin-3-iloxiacetic; MS(EI): 365 (M-H)+.
c) Cuplarea a 1.46 g de produs de mai sus cu 0,74 g acid 5-cian-2-picolinic, conform exemplului Id), duce la obținerea după cromatografie pe gel de silice (clorură de metilen/metanol 40/1) a 0,72 g de nitril inițial; MS(ISP): 595 (M+H)+.
Exemplul 39. Prin saponificarea etilesterului de acid (S)-1 -[2-(5-amidininopiridin-2ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic (exemplul 38) la pH=12 se obține după cromatografie (LiChroprep RP-18, apă, gradient-metanol) și agitare în etanol, acidul (S)-l-[2-(5-amidino-piridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxife ni 1 )propi on i 1 ]-pi peri din-4-iloxi acetic, punct topire peste 25O°C. MS(ISP): 484.4 (M+H)+.
Exemplul 40. Prin cuplarea a 1,2 g de etilester de acid (S)-l-[2-amino-3-(4-metox i fe ni l)propionil] pi peridin-4-iloxi acetic (exemplul 38b) cu 0,77 g clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în 3picolină (analog exemplului I f) se obțin după cromatografie (LiChroprep RP-18. apă/etanol gradient) și agitare cu ester acetic, 0,25 de clorhidrat de etilester de acid (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic. punct topire 105... 107C; MS(ISP): 511 (M-H)+. 5
Exemplul 41. Prin saponificarea a 0,35 g de clorhidrat de etilester de acid (S)-l[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic (exemplul 40) Ia /;H=I2 se obțin după 10 cromatografiere (LiChroprep RP-18. gradient apă/metanol) și cristalizare din etanol/apă, 0.05 g de acid (S)-l-[2-(4a m i d i n o b e n z a m i d o) - 3 - (4 - m e t o x i f e n i I) propionil Jpiperidi η-4-iloxiacetic, punct 15 topire 191... I92C; MS(1SP):483.3 (M-H)+.
Exemplul 42. Din 1,6 g z-butilester de acid /1 -/N-(4-amidinobenzoil )-L-triptofanil/piperidin-4-iloxi/acetic se obțin prin analogie cu exemplul 1, după cromatogra- 20 fie (LiChroprep RP-18, gradient apă/metanol) și agitare cu THF și acetonitril, 0,7 g acid /i-/N-(4-amidinobenzoil)-L-triptofanil/piperidin-4-iloxi/acetic. punct de topire 210C (descompunere): MS(ISP): 25 492,2 (M+H)+. Esterul inițial se obține după cum urmează:
a) . Reacționarea a 5,1 g de z-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic (exemplul lc) cu 8,0 g de Z-Trp-OH în prezență de 30 ΗΒΤΌ și N-metilmorfolină, duce la obținerea, descrisă ca în exemplul 2b) după cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 20/1) a 11,5 g de z-butilester de acid /l-(N-benziloxicarbonil-L- 35 triptofanil)piperidin-4-iloxi/acetic; MS(ISP): 536 (M+H)+.
b) . O soluție de 6.6 g de produs de mai sus în metanol, se încălzește în prezență de Pd/C 10% și formiat de amoniu, la 40 temperatura de fierbere. După filtrare și cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 9/1) se obțin 4,3 g de tbutilester de acid (1 -L-triptofanil-piperidin4-iloxi)acetic; MS(EI):384 (M-NH3)+. 45
c) . Prin reacționarea a 1,9 g din produ sul de mai sus cu 1,15 g de clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în piridină, ca în exemplul If), se obțin după cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 7/1), 1,6 g de ester inițial; MS (ISP): 548,3 (M+H)+.
Exemplul 43. O soluție de 3.2 g de tbutilester de acid /1 -/N-(4-amidinobenzoil)4’-hexiloxi-L-feni lai ani l/pi peri di η-4-i loxi/acetic în acid formic, se lasă peste noapte la temperatura camerei. După comprimare, cromatografie (LiChroprep RP-18. gradient apă/metanol) și agitare cu dietileter se izolează 0.45 g de acid /l-/N-(4amidinobenzoil)-4'-hexiloxi-L-fenilalanil/piperidin-4-iloxi/acetic. punct de topire I6OC (descompunere), /cdf, = 3.2 (c=0.5. metanol); MS(ISP): 553.2 (M+H)\ Esterul iniția) se poate obține după cum urmează:
a) . In aceleași condiții ca în exemplul 38a) din reacționarea a 5,6 g de z-butilester de acid //l-/N-(benziloxicarbonil)-L-tirozil/4-piperidinil/oxi/actic cu 1-iodhexan la 80C, după cromatografie (gel de silice, hexan/ester acetic, 2,5/1) rezultă 3,9 g de tbutilester de acid /l-(N-benziloxicarbonil4‘-hexiloxi-L-fenilalanil)piperidin-4-iloxi/ acetic; MS(EI): 445 (M-Z-NH2)+.
b) . Prin hidrogenarea a 3,9 g de produs de mai sus în metanol (analog exemplului lc) se obțin 2,85 g Z-butilester de acid /1(4’hexiloxi-L-fenilalanil) piperidin-4-iloxi/acetic: MS(EI): 462 (M)+, 445 (M-NH;)+.
c) . Prin reacționarea a 0,5 g de produs de mai sus cu 0,3 g de clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în piridină analog exemplului If) se obțin după cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/ metanol 5/1) 0.7 g ester inițial: MS(ISP):
609.4 (Μ+ΗΓ.
Exemplul 44. O soluție de 0.65 g de fbutilester de acid (R.S)-l-[2-(4-aminoiminometil-N-metilbenzoilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxi/acetic în acid formic. este lăsată peste noapte la temperatura camerei. După comprimare și cromotografie (LiChroprep RP-18, gradient apă/acetonitril) se izolează 0,13 g de acid (R.S)-1 -[2-4(4-aminoiminometil-Nmetil benzoil amino)-3-(4-metoxi fenil )propionil]piperidin-4-iloxi/acetic, punct de topire 181...182^. MS(ISP): 497,1 (M+H)+. Esterul inițial se poate obține după cum urmează:
a) , prin cuplarea a 1,37 g de Z-N-MeTyr(Mc)-OH (J.A.C.S., 112, 1990, 7663) cu 0,86 g t-butilester de acid 4-piperidiniloxiacetic (exemplul lc) ca în exemplul 2b) se obțin, după cromatografie (gel de silice, dietileter/hexan 5/1) 1.6 g de tbutilester de acid (R,S)-l-[2-(N-benziloxicarbon il-N-metil amino )-3-(4-metoxi fenil )propionil/piperidin-4-iloxi-/acetic, MS(E1): 541.0 (M+H)+.
b) . prin hidrogenarea a 1,5 g din produsul de mai sus în metanol, ca în exemplul Ic), se obțin 1.05 dintr-un ulei care este reacționat direct cu 0.58 g de clorhidrat de clorură de acid 4-amidinobenzoic în piridină. după cum s-a descris în exemplul If), După cromatografie (gel de silice, clorură de metilen/metanol 9/1) se obțin 0,7 g de ester inițial, punct topire
109... 11 l°C; MS(ISP): 553,2 (M+H)+.
Exemplul 45. Prin esterificarea a 0.07 g de acid (R,S)-l-[2-(4-aminoiminometilN-metilbenzoilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic în etanol. descris ca în exemplul 34. se obțin după cromatografiere (LiChroprep RP-18. gradient apă/etanol) și agitare cu dietileter. 0.056 g de etilester de (R,S)-l-[2-(4aminoiminometil-N-metilbenzoilamino)-3(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic. punct de topire 126... 128C: MS(ISP): 525,5 (M+H)+.
Exemplul 46. Se aduga la 100 mg de r-butilester de acid (S)-cis-l-[2-(4-amidinobenzoi lamino)propioni l]-4-t-butoxicarbonilmetoxi-pirolidin-3-iloxiacetic în 5 ml clorură de metilen, 5 ml de acid trifluoracetic. După agitare la temperatura camerei, solventul se evaporă și reziduul se cromatografiază pe gel de silice RP-18 cu apă/THF (0-50%). Se obțin 73 mg de acid (S)-cA-l-[2-(4-amidinobenzoilamino)propionil]-4-carboximetoxi-pirolidin-3-iloxiacetic; MS: 437 (M+H)+. Esterul inițial se obține după cum urmează:
a) . în condiții de transfer de fază se amestecă 237 mg râ-N-benziloxicarbonilpirolidin-3,4-diol, 1 ml de /-butilester de acid bromacetic și 100 mg de tetraamoniumhidrogensulfat în 10 ml toluen. cu soluție apoasă 50%, 10 ml de leșie de sodă. Faza organică se spală cu apă și se evaporă. Prin cromatografierea reziduului de la evaporare pe gel de silice cu ester acetic/hexan (1/3) rezultă 354 mg benzilester de acid cis-3,4-/2Î.v-i-butoxicarbonilmetoxipirolidin-1 -carboxilic; MS: 354 (M-lll).
b) Se hidrogenează 320 mg de produs din treapta anterioară în 10 ml EtOH, în prezență de 100 mg Pd/C 10%, catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 2 h și reziduul este amestecat în 10 ml de THF cu 224 mg N-benziloxicarbonil-L-alanil-N-hidroxisuccinimidester în prezență de 100 μΙ trietilamină. Soluția de reacție este diluată cu eter, faza organică este spălată cu soluție 1M de KHSO4. uscată și evaporată. Prin cromatografta rezidului cu hexan/ester acetic (1/1) pe gel de silice, rezultă 260 mg de r-butilester de acid (S) - cA-l-(2-benziloxicarbonilamino-propionil)-4-f-butoxicarbonilmetoxi-pirolidin-3-iloxiacetic; MS: 537 (M+H)+.
c) 250 mg de produs din treapta anterioară se hidrogenează în 10 ml EtOH în prezență de 100 mg Pd/C 10%. catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 4 h și reziduul este agitat în 10 ml piridină cu 102 mg de clorhidrat de clorură de p-amidinobenzoil. Prin evaporarea soluției și cromatografierea rezidului pe gel de silice RP-18 cu apă/ THF (5—30%) rezultă 143 mg de ester inițial, punct topire 127°C (d).
Exemplul 47. O soluție de 150 mg de etilester - clorhidrat de acid (S)-8-[2-(4109193 aminoiminometil-benzoilamino)-3-(4-/butoxifenil)propionil]-8-azabiciclo/3,2,1/ /octan-endo-3-iloxiacetic se agită în 5 ml de CH,CL și 2,5 ml acid trifluoracetic la temperatura camerei și se evaporă. Reziduul formează cu eter cristale care se filtrează și se dizolvă în 5 ml EtOH. La această soluție se adaugă 40 mg de NaOH dizolvat în 1 ml apă. se agită la temperatura camerei. Soluția de reacție se neutralizează cu acid clorhidric IN și se evaporă. Prin cromatografierea reziduului cu apă/THF pe gel de silice RP-18 rezultă 75 mg de acid (S )-8[2-(4-aminoiminomctil-benzoil amino )-3-( 4-hidroxifenil)propionil]-8-azabiciclo/3.2.1 /octan-endo-3iloxiacetic; MS:495 (Μ+ΗΓ. Esterul inițial se obține după cum urmează:
a) La o soluție de Ig N-benziloxicarbonil-nortropină și 20 mg acetat de rodiu (II) în 3 ml toluen se adaugă, la 80'C. 2 ml de etilester de acid diazoacetic în 2 ml toluen. După 1.5 h soluția este evaporată și reziduul este cromatografiat cu hexan/ester acetic (20-50%) pe gel de silice. Se obțin 555 g de benzilester de acid endo-3etoxicarbonilmetoxi-8-azabiciclo/3.2,l/octan-8-carboxilic: MS:348 (M+H)+.
b) O soluție de 500 mg de produs din treapta anterioară se hidrogenează în 20 ml EtOH în prezență de 100 mg de Pd/C 10%. catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 3 h și filtratul este evaporat. Reziduul este dizolvat în 10 ml THF și se adaugă într-o soluție de 82 mg de N-ZL-Tyr(t-Bu)-OH. 140 pl N-metilmorfolină și 569 mg HBTL în 10 ml THF. care este agitată 1 h la 0C. După agitare, soluția de reacție și reziduul se cromatografiază cu hexan/ester acetic (1/1) pe gel de silice. Se obțin 650 mg etilester de acid (S)-8-[2-benziloxicarbonilamino-3(4-i-butoxifenil)propionil]-8-azabiciclo/3,2, l/octan-endo-3-iloxiacetic. MS: 567 (M+H)+.
c) 600 mg de produs din treapta anteri oară se hidrogenează, în prezență de 100 mg de Pd/C 10%, catalizatorul este îndepărtat prin filtrare după 16 h și reziduul este amestecat în 10 ml piridină cu 262 mg de clorhidrat de p-amidinobenzoilclorură la temperatura camerei. Evaporarea soluției și cromatografierea reziduului pe gel de silice RP-18 cu apă/THF (0-50%) duc la obținerea a 198 mg de ester inițial; MS:579 (M+H)+.
Exemplul 48. Se amestecă cu agitare, 706 g de butilester de acid (E)-sau (Z)/3/2/4-(7-butoxicarbonilimino-<7î-r-butoxicarbonilaminometil)benzoilamino/propionilamino/propoxi/acetic în 1,5 ml clorură de metilen și 1,5 ml acid trifluoracetic, la 20C. După evaporarea solventului în vid, evaporare în toluen și cristalizare din acetonitril, se obțin 407 mg butilester-trifluoracetat de a acid (S)-/3-/2-/4-(aminoiminometil)-benzoilamino/propionilamino/propoxi/acetic (l/l), punct topire 153... 165°C, /ot/2p = 19 (c=o, 5 în metanol). Materia primă se obține în modul următor:
a) Se încălzesc la 60°C acrilonitril, butilester de acid glicolic și carbonat de potasiu. După prelucrare cu ester acetic și apă se distilează butilesterul acidului 2-cianoetoxiacetic, punct topire 100...120°C. 3 mmHg (tub cu bilă).
b) . Produsul de mai sus este hidrogenat în acid acetic pe Pd/C și amina astfel obținută este cuplată cu N-benziloxicarbonilL-alanină pentru a da butilester al acidului (S)-3-(2-benziloxicarbonilaminopropionilamino)propoxi/acetic, punct topire
54,..55°C. /α/2θ = 11,0 (c=0,5 în metanol).
c) . Prin hidrogenare pe Pd/C. în acid acetic, se obține butilesterul acidului /3-(2aminopropionilamino)propoxi/acetic, care se cuplează cu acid p-/E/Z/-rri(t-butoxicarbonil)amidinobenzoic pentru a obține produsul inițial; MS: 707 (27M+H), /a/j/ = +21.4° (c=0.5 în metanol).
Exemplul 49. Se amestecă 416 mg acid (S)-/3-/2-/4-(ami noimi nome ti 1 ibenzoilamino/propionilamino/-propoxi/acetic sub formă de butilester în 8,3 ml acid clorhidric 25% la 20C. Soluția este evaporată și reziduul reluat cu apă. Din THF se obțin 211 mg clorhidrat de acid (S)-/3/2-/4-(aminoiminometil)-benzoilamino/propionilamino/propoxi/acetic ca hidrat (1:1). punct topire 89...90C. /cdf - +23,4° (c=0.5 în metanol).
Exemplul 50. Se amestecă I g de tbutilester al acidului l-/N-/4-(z-butoxicarbonilimino-r/i-z-butoxicarbonilaminometil)benzoil/-N-(2-metoxietil )-g 1 i ci 1/pi peri di ni 1 oxiacelic în 3.8 mi clorură de metilen și
3,8 ml acid trifluoracetic. la 20“C. Amestecul de solvenți se evaporă, reziduul se reia cu apă. se dizolvă în etanol și /?H-ul se reglează la 8 cu soluție metanolică de amoniac, cristalizând astfel acidul 1-/N-/4(aminoiminometil)-benzoil/-N-(2-metoxietil)glicil/piperidin-4-iloxiacetic sub formă de hidrat (2/1), punct topire peste 250°C; MS:42I (100. M+H). Esterul inițial se poate obține în modul următor:
a) . N-(2-metoxietil)glicin-z-butilesterul este reacționat în eter și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu cu benzilester de acid cloroformic rezultând N-benziloxicarbonilN-(2-metoxietil)glicin-z-butilester; MS:324 (82,M+H).
b) . Produsul de mai sus este scindat în metilenclorură/acid trifluoracetic în Nbenziloxicarbonil-N-(2-metoxietil)glicină, MS-.267 (l.M).
c) . Cuplarea produsului de mai sus cu ί-butilester de acid piperidin-4-iloxiacetic duce la obținerea f-butilesterului de acid I -/N-benziloxicarbonil-N-(2-metoxietil)glicil/piperidin-4-iloxiacetic; MS:465 (I00.M+H).
d) . Prin hidrogenare catalitică pe Pd/C în etanol se obține din acesta z-butilesterul acidului 17N-(2metoxietil)glicil/piperidin4-iloxiacetic: MS:331 (100,M+H).
e) . Produsul de mai sus este cuplat cu acid 4-(Z-butoxicarbonilimino-dt-z-butoxicarbonilaminometil)benzoic pentru a se
4X obține esterul inițial; MS:777 (70,M+H).
Compușii cu formula generală I, conform invenției, solvații acestora și sărurile acestora inhibă, atât legarea fibrinogenului, fibronectinei și factorului Willebrand de receptorul de fibrinogen al lamelei sanguine (glicoproteină llb/IIIa). cât și legarea acelorași și a altor propteine adezive ca vitronectina, colagenul și laminina. de receptorii corespunzători pe suprafața diferitelor tipuri de celule. Compușii menționați influențează efectele alternative celulăcelulă, celulă-matrice. Ele împiedică în special formarea de plachete pe lamelele sanguine și pot fi utilizate în combaterea, respectiv prevenirea bolilor ca tromboza. apoplexia cerebrală, infarctul cardiac, inflamații și arterioscleroză. în continuare acești compuși au un efect asupra celulelor tumorale. prin aceea că inhibă metastazarea. Astfel, ei pot fi utilizați și ca agenți antitumorali. De asemenea, ei pot accelera vindecarea rănilor. întrucât pot împiedica și descompunerea osoasă, pot fi utilizați și în tratementul osteoporozei.
Inhibarea legării fibrinogenului pe receptorul de fibrinogen, glicoproteină llb/IIIa, se poate pune în evidență și se arată în continuare. Glicoproteină llb/IIIa este obținută din Triton X-100 sub formă de extracet, din lamele sanguine de proveniență umană și sunt purificate prin cromatografie de afinitate la lectină (Analytical Biochemistry 151, 1985. 169-177) și cromatografie pe coloană de afinitate Arg-GlyAsp-Ser (Science 231, 1986. 1359-62). Proteina receptoare astfel obținută este legată de plăcuțele de microtitrare. Legarea specifică a fibrinogenului de receptorul imobilizat este determinată cu ajutorul unui sistem ELISA (enzyme-linked imunosorbent assay“). Valorile ICS0 de mai jos corespund acelor concentrații ale substanței de testare care sunt necesare pentru a inhiba legarea fibrinogenului de receptorul imobilizat, cu 50%.
50
Produs din exemplul 1 2 3 4 5 6 7 8 9
IC50(gM) 0.01 0.0017 0.14 0,001 0.027 0.033 0,008 0.08
Produs din exemplul 10 13 14 15 16 18 21 22 -
1CS0(,uM) 0.017 0.001 0,018 0,053 0,002 0.0017 0.16 0.47 -
Idem 24 27 30 37 39 40 41 - -
Idem 0.026 0.008 0.015 0,0003 0.00008 0,05 0,0007 - -
Idem 42 - 43 44 - - - - -
Idem 0.007 - 0,0016 0.01 - - - - -
Acești compuși au toxicitate redusă, totuși valoarea LD„, a produselor din exemplele 3 și 14 este dc 250 și din exemplul 5 de 50 mg/kg i.v.. la șoarece.
Unul sau mai mulți din compușii cu 5 formula generală I și dacă se dorește una sau mai multe substanțe cu proprietăți terapeutice pot fi aduse într-o formă de administrare galenică. Medicamentele pot fi administrate enteral. de exemplu, oral sub formă de tablete, tablete lăcuite, capsule de gelatină moi sau dure, soluții, emulsii sau suspensii sau rectal. de exemplu, sub formă de supozitoare, sau sub formă de spray. Administrarea se poate face și parenteral. de exemplu, sub formă de soluții injectabile sau ca infuzie. La prepararea de tablete, tablete lăcuite, drajeuri și capsule de gelatină dure, substanța activă poate fi amestecată cu excipienți farmaceutici inerți. anorganici sau organici. Ca excipienți pentru tablete, drajeuri și capsule gelatinoase se pot utiliza. de exemplu, lactoza. amidonul de porumb și derivați ai acestuia, talcul, acidul stearic și sărurile acestuia. Pentru capsule moi de gelatină sunt adecvați ca excipienți uleiurile vegetale, ceruri, grăsimi, polioli semisolizi și lichizi; funcție de consistența substanței active, pentru capsulele de gelatină nu sunt practic necesari excipienții. Pentru obținerea de soluții și siropuri sunt adecvați ca excipienți. de exemplu, apa. poliolii. zaharoza. invertaza și glucoza: pentru soluții injectabile sunt adecvate, de exemplu, apa, alcoolii, poliolii, glicerina și uleiurile vegetale și pentru supozitoare sunt adecvate, de exemplu, uleiurile naturale sau solidificate, ceruri, grăsimi și polioli semisolizi sau lichizi. Preparatele farmaceutice pot conține, în plus, agenți de conservare, intermediari de solubilizare. agenți de stabilizare, agenți de umectare. agenți de îndulcire, coloranți, agenți aromatizanți, săruri pentru modificarea presiunii osmotice, substanțe tampon, agenți de acoperire sau antioxidanți.
Pentru combaterea, respectiv prevenirea bolilor amintite mai sus, dozarea substanței active poate varia în limite largi și bineînțeles trebuie reglată la fiecare caz, în funcție de condițiile individuale. în general, la administrarea orală va fi o doză de circa 0.1 la 20 mg/kg. de preferință de circa 0.5...4 mg/kg/zi pentru adulți, limita superioară putând fi însă depășită, dacă aceasta se dovedește a fi indicat.
Se dau. în continuare, exemple de condiționare a compușilor cu formula I.
A). Un compus cu formula I, poate fi utilizat în mod în sine cunoscut la prepararea de tablete cu următoarea compoziție (per tabletă): substanța activă 200 mg: celuloză microcristalină 155 mg; amidon de porumb 25 mg; hidroxipropilmetilceluloză 20 mg; Total 425 mg.
B). Un compus cu formula I, poate fi utilizat în mod în sine cunoscut ca substan-

Claims (18)

  1. Revendicări ță activă la prepararea de capsule cu următoarea compoziție (per capsulă): substanță activă 100 mg: amidon de porumb 5 20 mg; lactoză 95 mg; talc 4.5 mg; stearat de magneziu 0,5 mg; Total 220.0 mg.
    1. Derivați de N-acil-a-aminoacizi. caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    în care L reprezintă o grupare cu formula:
    L1 sau.
    R-NH(CH2),
    R reprezintă amidino sau guanidino. unul dintre X și Y este = CH-și celălalt este =CH- sau =N-, R reprezintă hidrogen sau amidino. t este un număr întreg de la 2 la 6, R’. R” și R”' reprezintă hidrogen sau substituenți N-obișnuiți în acizi aaminocarboxilici, respectiv lanțuri laterale.
    10 în R’. R” și R’= grupele hidroxi sau carboxi existente putând fi eterificate. respectiv esterificate sau amidate și grupele amino existente pot fi alcanoilate sau aroilate cu 1...6 atomi de carbon. Q reprezintă
    15 o grupă cu formula:
    Q2
    Q' sau.
    - N(V)(CH,) — C(V,V·) CH2OCH2COO-T Qs sau, dacă R' și R” formează un ciclu cu reprezintă și eventual o grupă cu formula atomul de N și de C la care sunt legați.
    Q‘ ii reprezintă cifra 0 sau I, v reprezintă un număr întreg de la 0 până la 3. T și T’ 5 reprezintă hidrogen sau în condiții fiziologice, alchil inferior scindabil sau fenilalchil inferior, V până la V' reprezintă hidrogen sau alchil inferior, U și IJ' reprezintă hidrogen, alcanoil C, (1 sau aroil. Ar repre- 10 zintă arii și R2 până la R' reprezintă hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen sau o grupare -OCH,COO-T’ sau R2 și R' împreună cu gruparea fenil la care sunt legați, formează o grupare I- 15 naftil, precum și hidrați sau solvați și săruri utilizabile fiziologic ale acestora.
  2. 2. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că L reprezintă o grupare L1. R’, R” și R’” sunt hidrogen sau substituenți N-obișnuiți în acizi σaminoacizi. respectiv lanțuri laterale, grupele hidroxi, respectiv carboxi existente în R', R” și R'” putând fi eterificate. respectiv esterificate sau amidate și T în grupa Q este hidrogen sau, în condiții fiziologice, alchil inferior scindabil.
  3. 3. Compuși, conform revedincării I sau 2, caracterizați prin aceea că L este o grupare L1, R este amidino. X este=CH-, Y este =CH- sau =N- și Q este o grupare Q1, Q?- Q4· Q5 sau Q9.
  4. 4. Compuși, conform revedincărilor I,
    2 sau 3, caracterizați prin aceea că Q 5 este o grupare Q1, mai ales în care n este
    1 și T este hidrogen sau metil și -N(R’)
    C(R”’.R”')CO- reprezintă unul din radicalii Gly. Ala, D-Ala, Val. Leu. Ser, Orn, Lys, Phg. 2-metil-Pro. Phe. Tyr. 3- 10 iod-Tyr. 3.5-diiod-Tyr. Ser (Ac). Ser. Asp. Glu, Pro. 4-benziloxi-Pro. 4-hid r o x i - P r o. 2-piperidilencarbonil. NHCH(CH2CH2NH2)CO. Trp. Tyr(Me).
    Tyr-(hexil) și O. N(Me),-Tyr. 15
  5. 5. Compuși, conform revedincărilor 1.
    2 sau 3, caracterizați prin aceea că Q este o grupă Q2 mai ales în care n este 1. T este hidrogen și -N(R’)C(R”.R· )CO- sau radicalul Ala. 20
  6. 6. Compuși, conform revendicărilor I. 2 sau 3. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q4, mai ales una în care n este 1, T este hidrogen. U și U sunt hidrogen sau Ac. iar -N(R’)C(R”.R’”)CO- este 25 radicalul Ala.
  7. 7. Compuși, conform revendicărilor I,
    2 sau 3, caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q\ mai ales una în care n este l. T este hidrogen. Ar este α.,α.α- 30 trifluor-m-tolil și -N(R’)C(R. R’)COeste radicalul Ala.
  8. 8. Compuși, conform revendicărilor 1. 2 sau 3. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q9. mai ales una în care R2 până 35 la R? este hidrogen sau R2 este gruparea -OCPLCOO(H sau metil). T este hidrogen sau metil și -N(R’)C(R’ .R)CO- este radicalul Pro.
  9. 9. Compuși, conform revendicării I sau 40 3. caracterizați prin aceea că ei fac par- ii
    II l,°-C
    N — C—0—G
    I II
    E' 0 te din următoarea grupă: acid //l-/N-(pamidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic; acid //l-/N-/(5-amidino-2-piridil)carbonil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oxi/acetic·. acid//l-/N/(p-amidinobenzoil)-3-(4-hidroxi3-iodfenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oxi/acetic; acid //1 -/3-acetoxi-N-(/>-amidinobenzoil)-Lalanil/-4-piperidinil/oxi/-acetic; acid//?-//1 (/?-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/carbonil/fenoxi/-acetic; acid //l/N-/(5-amidino-2piridil )-carbonil/-L-tirozil/-4-piperidini l/oxi/acetic și mai ales acid //1-/N-(/?-amidinobenzoiI)-L-tirozil/-4-piperidinil/oxi/acetic.
  10. 10. Compuși, conform revedincării I. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Q\ mai ales în care n este O și T este hidrogen sau o grupare Q . mai ales în care T este hidrogen.
  11. 11. Compuși, conform revendicării 1. caracterizați prin aceea că Q este o grupare Qs, mai ales în care v este 1, T este hidrogen sau butii și V’ până la V’ sunt hidrogen.
  12. 12. Compuși, conform revedincării 1. caracterizați prin aceea că -N(R’)C(R”. R’”)CO- este radicalul N(metoxîetil) Gly.
  13. 13. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că ei fac parte din următoarea grupă: acid (S)-l-[2-(5-aminopiridin-2-ilcarbonilamino)-3-(4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-iloxiacetic, etilesterul acidului (S)-1 -[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4metoxifenil)-propionil]piperidin-4-iloxiacetic: acidul (S)-1 -[2-(4-amidinobenzamido-3-(4metoxifenir)propionil]-piperidin-4-iloxiacetic; acidul [I-(N-(4-amidinobenzoil)-4’-hexiloxiL-fenilalanil ]piperidin-4-i l/oxi/acetic.
  14. 14. Compuși intermediari, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulelor generale II și III:
    (II) (III) în care L reprezintă o grupă cu formula sau.
    în care A este o grupă amidino sau guanidino eventual protejată. R1 reprezintă o grupare amino sau guanidino eventual protejată, E . E”. E” și G au aceeași semnificație ca R‘. R. Rrespectiv Q din formula I, în cazul în care Rot este amino sau guanidino sau dacă A este amidino sau guanidino, atunci cel puțin unul dintre E‘. E”. E'” și G conține cel puțin o grupă de ester al acidului carboxilic și/sau grupă de eter și/sau o grupă protejată de amino.
  15. 15. Compuși, conform revedincării 1, '-(CH,), L2 caracterizați prin aceea că împreună cu suporturile farmaceutice formează preparate 5 farmaceutice pentru tratarea sau profilaxia bolilor provocate prin legarea de proteine adezive la pachete de sânge precum și prin agregarea de plachete de sânge și prin aderarea celulei - celulă, substanța activă 10 reprezentând 1/10...7/10 în greutate din compoziția farmaceutică.
  16. 16. Prodeceu pentru obținerea de compuși, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că într-un compus cu formula II:
    (II) în care L° este o grupă cu formula sau.
    ROI-(CH,). L2 în care A este o grupă eventual protejată de amidino sau guanidino. Rni este o grupă eventual protejată de amino sau guanidino. E’. E”. E' și G având 20 aceeași semnificație ca R’. R”. R’ respectiv Q din formula I. în care, în cazul în care R01 este amino sau guanidino sau dacă A este amidino sau guanidino, cel puțin unul dintre E'. E”. E și G conțin 25 cel puțin o grupă de ester al acidului carboxilic și/sau o grupă de eter și/sau o grupă protejată de amino. se scindează într-un mod cunoscut o grupă de eter, respectiv o grupă protejată de amino respectiv de guanidino. respectiv un ester al acidului carboxilic. în mod adecvat prin hidroliză bazică sau acidă sau prin hidrogenare catalitică într-un solvent, la o temperatură până la circa 40C și că. în cazul în care se dorește, se scindează într-un produs obținut, grupele alcoxi-inferiorcarbonil -COO-T sau -COO-T’ sau alcanoiloxi-C, 6 sau grupele aroiloxi O-U sau Ου’ conținute in grupa Q sau se esterifică o grupă carboxi sau se halogenează o grupă arii conținută într-un lanț lateral R” sau R”' sau dacă se dorește se trece un compus cu formula I într-o stare suportabilă sau o astfel de sare se trece în 5 acidul liber sau în baza liberă.
  17. 17. Prodeceu pentru obținerea de compuși cu formula I, în care L este o grupă L1, caracterizat prin aceea că într-un nitril cu formula generală III:
    0 R R’ (III) se trece grupa cian. în modul cunoscut în sine în grupa amidino. în mod adecvat în nitrilul III se trece prin reacție cu hidrogen sulfurat și trietilamină în piridină formând tioamida. aceasta prin metilare cu acetat de amoniu în metanol se trece într-un compus 1 și dacă se dorește se trece un compus cu formula I. într-o stare suportabilă sau o astfel de sare se trece în acidul liber sau în baza liberă.
  18. 18. Prodeceu pentru obținerea de compuși cu formula I, în care L este o grupă
    L1. caracterizat prin aceea că o amină cu formula generală IV:
    10 R'-NHC(R'.R ’)CO-Q (IV) reacționează cu un acid cu formula L1COOH sau cu un derivat capabil să reacționeze. într-un mod cunoscut în sine. în mod adecvat cu o clorură acidă L'-COCl.
    15 în prezența unei baze. într-un solvent, la o temperatură până la 40C și dacă se dorește se trece un compus cu formula I într-o sare suportabilă sau o astfel de sare se trece în acidul liber sau în baza liberă.
RO92-200384A 1991-03-26 1992-03-23 Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora RO109193B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH91091 1991-03-26
CH17692 1992-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109193B1 true RO109193B1 (ro) 1994-12-30

Family

ID=25683769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200384A RO109193B1 (ro) 1991-03-26 1992-03-23 Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5378712A (ro)
EP (1) EP0505868B1 (ro)
JP (1) JPH06102640B2 (ro)
KR (1) KR100254757B1 (ro)
AT (1) ATE127800T1 (ro)
AU (1) AU659629B2 (ro)
BG (1) BG60796B2 (ro)
CA (1) CA2061661A1 (ro)
CZ (1) CZ283508B6 (ro)
DE (1) DE59203619D1 (ro)
DK (1) DK0505868T3 (ro)
DZ (1) DZ1566A1 (ro)
EE (1) EE02982B1 (ro)
ES (1) ES2078570T3 (ro)
FI (1) FI105024B (ro)
GR (1) GR3018374T3 (ro)
HK (1) HK1003997A1 (ro)
HU (2) HU222498B1 (ro)
IE (1) IE70601B1 (ro)
IL (1) IL101311A (ro)
IS (1) IS3825A (ro)
MY (1) MY108441A (ro)
NO (1) NO178227C (ro)
NZ (1) NZ242067A (ro)
RO (1) RO109193B1 (ro)
RU (1) RU2097378C1 (ro)
SK (1) SK279688B6 (ro)
TW (1) TW198011B (ro)
UA (1) UA39849C2 (ro)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0677041A1 (en) * 1992-12-30 1995-10-18 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2155307A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
GB9406143D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5607948A (en) * 1993-06-30 1997-03-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Dipiperidine derivatives
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
PT656348E (pt) * 1993-12-03 2000-10-31 Hoffmann La Roche Derivados do acido acetico como medicamentos
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE69620165T2 (de) * 1995-04-26 2002-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Piperazinone als inhibitoren von blutplattchenaggregation
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
DK0863875T3 (da) * 1995-09-07 2003-12-01 Hoffmann La Roche Hidtil ukendte 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperiner til behandling af hjerte- og nyrelidelser
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7759387B2 (en) 2003-10-08 2010-07-20 Piramal Life Sciences Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
CN105348147A (zh) * 2015-10-08 2016-02-24 上海吉尔多肽有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1003997A1 (en) 1998-11-13
DE59203619D1 (de) 1995-10-19
IE70601B1 (en) 1996-12-11
HU222498B1 (hu) 2003-07-28
FI921163A0 (fi) 1992-03-18
GR3018374T3 (en) 1996-03-31
KR920018011A (ko) 1992-10-21
BG60796B2 (bg) 1996-03-29
EP0505868B1 (de) 1995-09-13
EP0505868A2 (de) 1992-09-30
CZ283508B6 (cs) 1998-04-15
NO921169D0 (no) 1992-03-25
HU9200899D0 (en) 1992-05-28
AU659629B2 (en) 1995-05-25
DK0505868T3 (da) 1995-12-27
US5747522A (en) 1998-05-05
US5658928A (en) 1997-08-19
TW198011B (ro) 1993-01-11
FI921163A (fi) 1992-09-27
SK279688B6 (sk) 1999-02-11
EE02982B1 (et) 1997-04-15
EP0505868A3 (en) 1993-05-05
ATE127800T1 (de) 1995-09-15
AU1308192A (en) 1992-10-01
HU211978A9 (en) 1996-01-29
IS3825A (is) 1992-09-27
RU2097378C1 (ru) 1997-11-27
NO921169L (no) 1992-09-28
HUT66455A (en) 1994-11-28
FI105024B (fi) 2000-05-31
DZ1566A1 (fr) 2002-02-17
UA39849C2 (uk) 2001-07-16
IL101311A0 (en) 1992-11-15
US5670515A (en) 1997-09-23
US5378712A (en) 1995-01-03
CS89392A3 (en) 1992-10-14
NO178227C (no) 1996-02-14
MY108441A (en) 1996-09-30
NZ242067A (en) 1995-02-24
IE920953A1 (en) 1992-10-07
CA2061661A1 (en) 1992-09-27
ES2078570T3 (es) 1995-12-16
KR100254757B1 (ko) 2000-05-01
NO178227B (no) 1995-11-06
JPH05148204A (ja) 1993-06-15
IL101311A (en) 2000-07-16
JPH06102640B2 (ja) 1994-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109193B1 (ro) Derivati de n-acil-alfa-aminoacizi si procedee pentru prepararea acestora
AU650458B2 (en) Guanidines
RU2072359C1 (ru) Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли
RU2396257C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина
US5039805A (en) Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5273982A (en) Acetic acid derivatives
EP0559046B1 (de) N-amidopiperidinyl (3/4)-oder N-amidino-1,4-oxazinyl(2)-substituierte Sulfonamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Thrombin-Inhibitoren
CH676988A5 (ro)
AU669432B2 (en) Guanidinyl- or amidinyl-substituted methylamino heterocyclic thrombin inhibitors
DE3628650A1 (de) Renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
US5545658A (en) Amino acid derivatives
DE60224805T2 (de) 1-glycinyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine und -piperidine als faktor-xa-antagonisten
US5607948A (en) Dipiperidine derivatives
EP0832879A1 (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
DE60204800T2 (de) Bestimmte glycin-derivate als faktor xa inhibitoren zur verwendung in der behandlung von thrombose
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them
SI9210295A (sl) Derivati n-acil-alfa-aminokislin
CZ63994A3 (cs) Derivát heterocyklického sulfonamídu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DD298410A5 (de) Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
HRP930501A2 (en) Guanidins