FI105024B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-alfa-aminohappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-alfa-aminohappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105024B
FI105024B FI921163A FI921163A FI105024B FI 105024 B FI105024 B FI 105024B FI 921163 A FI921163 A FI 921163A FI 921163 A FI921163 A FI 921163A FI 105024 B FI105024 B FI 105024B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
acetic acid
piperidinyl
oxy
group
Prior art date
Application number
FI921163A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI921163A0 (fi
FI921163A (fi
Inventor
Marcel Mueller
Leo Alig
Paul Hadvary
Marianne Huerzeler
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI921163A0 publication Critical patent/FI921163A0/fi
Publication of FI921163A publication Critical patent/FI921163A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105024B publication Critical patent/FI105024B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Gas Burners (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

105024
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidino-bentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-e-aminohappo-johdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä terapeut
tisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli) -α-aminohappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 H2NU O R"
J~\ Il I
>—<1 C-N-CH-C-Q I
/7 \-y 1 11 // χ_γ R1 0
HN
15 jossa toinen X:stä ja Y:stä on CH ja toinen on CH tai N, R' on vety tai metyyli, R" on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai alempi alkyyli, 20 jossa on substituentti joukosta hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, amino, karboksyyli, fenyyli, alemmalla alkoksilla, jodilla ja/tai hydroksilla substituoitu fenyyli ja indolyyli, tai R' ja R" muodostavat yhdessä N-ja C-atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, 5- tai 6-·* 25 jäsenisen renkaan, Q on ryhmä, jolla on kaava:
,<CH2>n-v o COO-T
30 Nv / o' - tai 35 q7 2 105024 tai, jos R' ja R" muodostavat renkaan yhdessä N- ja C-ato-mien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, niin Q voi myös olla ryhmä, jolla on kaava 5 R( „ -hQ^ovo°°.t 10 n on luku 0 tai 1, R2 merkitsee vetyä tai ryhmää -OCH2COO-T', T ja Τ' merkitsevät vetyä, primääristä tai sekundääristä alempaa alkyyliä tai fenyyli-alempi-alkyyliä, sekä niiden hydraattien ja solvaattien ja fysiologisesti 15 käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi.
Uusille kaavan I mukaisille yhdisteille rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä, joilla on samankaltaisia terapeuttisia ominaisuuksia kuin uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, tunnetaan FI-patenttihakemuksista 900463 20 (vastaa EP-A-0381033), 911148 (vastaa EP-A-0445796) ja 895860 (vastaa EP-A-037248) sekä viitteestä Chemical Abstracts 92 (1980) 208785s. Läheisintä tunnettua tekniikkaa kyseisistä julkaisuista edustavat FI-patenttihakemus 900463 ja sitä vastaava EP-A-0381033, joissa ei kuitenkaan 25 kuvata yhtään piperidinyyli- tai atsabisyklo-oktaaniendo- yyliryhmää Q:na eikä yhtään rengasmaista alfa-aminokarbok-syylihapporyhmää -N(R')CH(R")CO-. Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin osoitettu olevan edullisemmat terapeuttiset ominaisuudet kuin FI-patenttihakemukses-30 ta 900463 ja sitä vastaavasta hakemusjulkaisusta EP-A- ” 0381033 tunnetuilla yhdisteillä.
Esillä olevan keksinnön yhteydessä Me tarkoittaa metyyliä, Ac asetyyliä, tBu t-butyyliä, Boc t-butoksikar-bonyyliä, Z bentsyylioksikarbonyyliä, Fmoc 9-fluorenyyli-35 metoksikarbonyyliä, Vai L-valyyliä, Phe L-fenyylialanyy- • 105024 3 liä, Ser L-seryyliä, Gly glysyyliä, Ala L-alanyyliä, Asp L-a-aspartyyliä, Leu L-leusyyliä, Tyr L-tyrosyyliä, Sar sarkosyyliä, Orn L-ornityyliä, Lys L-lysyyliä, Phg L-a-fenyyliglysyyliä, Pro L-prolyyliä, Glu L-glutamyyliä, Trp 5 L-tryptofaania.
Ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, edullisesti 1-4 C-atomia. Esimerkkejä alemmista alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-li, n-, s- tai t-butyyli ja heksyyli. Esimerkkejä fysiolo-10 gisissa olosuhteissa lohkaistavista alemmista alkyyliryhmistä ovat primääriset ja sekundääriset alemmat alkyyli-ryhmät.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitu-ja, erityisesti hydratisoituja. Hydratisointi voi tapahtua 15 valmistusmenetelmän yhteydessä tai vähitellen ensiksi ve dettömän kaavan I mukaisen yhdisteen hygroskooppisten ominaisuuksien seurauksena.
Esimerkkeinä kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti käytettävistä suoloista mainittakoon fysiologi-20 sesti hyväksyttävien mineraalihappojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa muodostettavat suolat, tai orgaanisten happojen, kuten metaanisulfonihapon, etik-kahapon, trifluorietikkahapon, sitruunahapon, fumaariha-pon, maleiinihapon, viinihapon, meripihkahapon tai sali-25 syylihapon kanssa muodostettavat suolat. Vapaan karboksi- ryhmän sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja myös fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alkalime-talli-, maa-alkalimetalli-, ammonium- ja alkyyliammonium-30 suolat, kuten Na-, K-, Ca- tai tetrametyyliammoniumsuola. v ;; Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös amfotee- risina ioneina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät yhden tai useamman asymmetrisen C-atomin, voivat esiintyä enan-35 tiomeereinä, diastereomeereinä tai niiden seoksina, esi merkiksi rasemaatteina.
4 105024
Edullisesti kaavassa I X on CH ja Y on N. i Kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa Q = Q1, n on edullisesti 1 ja T on vety tai metyyli.
: Esimerkkejä edullisena pidetyistä kaavan I mu- 5 kaisesti yhdisteistä ovat seuraavat: [ [1- [N- (p-amidinobentsoyyli) -L-alanyyli] -4-piperidinyyli] -oksi]etikkahappo, , [[1-[N-[(5-amidino-2-pyridyyli)karbonyyli]-L-alanyyli]-4- - piperidinyyli]oksi]etikkahappo, [[ 1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-3-(4-hydroksi-3-jodifenyyli) -L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo, [[1-[3-asetoksi-N-(p-amidinobentsoyyli)-L-alanyyli]-4-piperidinyyli ] oksi ] etikkahappo, [p— [il— (p-amidinobentsoyyli) -2-pyrrolidinyyli] karbonyyli] -15 fenoksi]etikkahappo, [ (1- [N- ( (5-amidino-2-pyridyyli) karbonyyli] -L-tyrosyyli] -4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo ja erityisesti [ [1- [N- (p-amidinobentsoyyli) -L-tyrosyyli] -4-piperidinyy-li]oksi]etikkahappo sekä J 20 (S) -1- [2- (5-amidinopyridin-2-yylikarbonyyliamino) -3- (4-me- ’ toksifenyyli)propionyyli]piperidin-4-yylioksietikkahappo, (S) -1- [2- (4-amidinobentsamido) -3- (4-metoksifenyyli) propionyyli] piperidin-4-yylioksietikkahappoetyyliesteri, (S) -1- [2- (4-amidinobentsamido) -3- (4-metoksifenyyli) propio-25 nyyli]piperidin-4-yylioksietikkahappo, [1-[N-(4-amidinobentsoyyli)-4'-heksyylioksi-L-fenyyliala-nyyli]piperidin-4-yylioksi]etikkahappo.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten yhdistei-30 den ja niiden hydraattien, solvaattien ja fysiologisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 5 105024 a) yhdisteessä, jolla on kaava ___ O E"
Γ\ Il I TT
A (f \ C-N-CH-C-G 11 y-v7 1 11
5 X~Y E' O
jossa A on mahdollisesti suojattu amidinoryhmä, E', E" ja G merkitsevät samaa kuin R', R" ja vastaavasti Q 10 kaavassa I, jolloin kuitenkin G ryhmän -COOT sijasta sisältää tert-butoksikarbonyyliryhmän -COO-tBu ja E' ja E" voivat sisältää karboksyylihappoesteriryhmän ja/tai eetteri ryhmän ja/tai suojatun aminoryhmän, lohkaistaan G:ssä oleva ryhmä -COO-tBu ja A:ssa, E':ssa 15 tai E":ssa mahdollisesti oleva eetteriryhmä, suojattu amino- tai amidinoryhmä tai karboksyylihappoesteriryhmä sinänsä tunnetulla tavalla, tai b) nitriilissä, jolla on kaava J—V 0 R" *=* k· l muutetaan syaaniryhmä amidinoryhmäksi sinänsä tunnetulla :·· 25 tavalla, tai c) amiini, jolla on kaava
R'-NHCH(R")CO-Q IV
30 saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolla on kaava XIII
_ XIII
7 C00H
HNX ~ 35 6 105024 tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, ja mahdollisesti suoritetaan saadulle kaavan I mukaiselle yhdisteelle yksi tai useampi seuraavista reakti-5 öistä: i) primäärinen tai sekundäärinen alempi alkoksikar-bonyyliryhmä tai fenyyli-alempi-alkoksikarbonyyliryhmä -COOT tai -COOT' lohkaistaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi, ii) karboksyyliryhmä -COOT tai -COOT' esteröidään 10 primääriseksi tai sekundääriseksi alemmaksi alkoksikarbo- nyyliryhmäksi tai fenyyli-alempi-alkoksikarbonyyliryhmäk-si, iii) jodataan ryhmän R" sisältämä fenyyliryhmä, iv) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologi- 15 sesti käyttökelpoiseksi suolaksi, ja v) kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi hapoksi tai emäkseksi.
Esimerkkejä lohkaistavista karboksyylihappoesteri-ryhmistä ovat bentsyyli-OCO- ja alempi-alkyyli-OCO, kuten 20 tBu-OCO-. Esimerkkejä lohkaistavista suojatuista amino-, amidino- ja guanidinoryhmistä ovat -NH-Z, -NH-Boc ja N3; -C(NH)NH-Z; -C(NH)NH-Boc, -C(N-Boc)N-(Boc)2 ja -C(N-Boc)-NH-Boc; -NHC(NH)NHN02 ja -NHC(N-Boc)NH-Boc. Esimerkki lohkaistavasta eetteriryhmästä on tBu-O-.
25 Esteriryhmät voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetul la tavalla, esimerkiksi emäksellä, kuten alkalimetallihyd-roksidilla, esim. natriumhydroksidilla, liuottimessa, kuten metanolissa tai vedessä; tai hapolla, kuten suolahapolla. Bentsyyliesterit voidaan lohkaista hydraamalla ja-30 lometallikatalysaattorin, kuten palladiumin aktiivihiilen ;; pinnalla (Pd/C) läsnä ollessa, liuottimessa, kuten metano lissa, etanolissa, muurahaishapossa tai etikkahapossa, korkeintaan noin 40 °C:n lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa. Tällöin lohkaistaan samanaikaisesti 35 ryhmän A sisältämä amidinosuojaryhmä, kuten Z.
7 105024
Esteriryhmät, kuten tBu-OCO- sekä amino- tai amidi-nosuojaryhmät, kuten Boc, ja eetteriryhmät, kuten tBu-O-, voidaan lohkaista esim. hapolla, kuten muurahaishapolla tai trifluorietikkahapolla, haluttaessa liuottimessa, ku-5 ten dikloorimetaanissa, tai HCltllä kyllästetyllä jääeti-kalla korkeintaan 40 °C:n lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa .
Vaihtoehto b) voidaan saada aikaan siten, että nit-riili III muutetaan saattamalla rikkivety reagoimaan tri-10 etyyliamiinin kanssa pyridiinissä tioamidiksi, tämä muutetaan metyloimalla metyylijodidilla asetonissa ja lopuksi suorittamalla ammonolyysi ammoniumasetaatilla metanolissa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Amiinin IV kytkentä c) happoon XIII tai sen reak-15 tiokykyiseen johdannaiseen, kuten happokloridiin, suoritetaan emäksen, kuten pikoliinin läsnä ollessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa korkeintaan 40 °C:n lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa.
Mahdollisia lisäreaktioita ovat reaktiokykyisten 20 ryhmien lisäreaktioiden i) - iii) mukaan tapahtuvat funktionaaliset muutokset, kuten ryhmän Q sisältämä alempi al-koksikarbonyyliryhmän tai fenyyli-alempi-alkoksikarbonyy-liryhmän -COO-T tai -COO-T' lohkaisu, tai karboksiryhmän esteröinti hapossa I, tai sivuketjun R" sisältämän fenyy-25 liryhmän jodaus.
Ryhmän Q sisältämät butoksikarbonyyli- tai metoksi-karbonyyliryhmät voidaan näin ollen saippuoida hapolla, kuten vesipitoisella suolahapolla tai etikkahapolla, tai emäksisissä olosuhteissa, esim. vesipitoisella natronlipe-30 ällä metanolissa, asetoksiryhmät taas kaliumkarbonaatilla ^ ;; metanolissa. Karboksiryhmän esteröinti saadaan aikaan esi merkiksi antamalla hapon reagoida sopivan alkoholin kanssa katalyyttisten määrien H2S04:ää läsnä ollessa.
Fenyyliryhmän jodaus sivuketjussa R" voidaan suo-35 rittaa antamalla yhdisteen I reagoida klooriamiinin T
8 105024 kanssa ja sen jälkeen natriumjodidin kanssa vedes-sä/DMF:ssä.
Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ovat uusia. Niitä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
5 Siten kaavan II mukaista yhdistettä valmistetaan
saattamalla amiini, jolla on kaava V
E'-NHCH(E")CO-G' V
10 jossa G' merkitsee jotakin ryhmistä Q1, Q7 ja O9, jolloin ryhmä -COO-T ja mahdollisesti esiintyvä ryhmä -COO-T' ovat karboksyylihappoesteriryhminä, reagoimaan hapon kanssa, jolla on kaava VI
15 -J~\_
A—^ y—COOH VI
X=Y
tai sen reaktiokykyisen johdannaisen, esim. happokloridin 20 kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa mahdollisesti tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaatin läsnä ollessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, ja emäksen, kuten vesipitoisen natriumbikarbonaatin läsnä ollessa.
25 Amiini H-Q°, jossa Q° on aminoryhmä Q1 tai Q7, jol
loin ryhmä -COO-T ja mahdollisesti esiintyvä ryhmä -COO-T' ovat karboksyylihappoesteriryhminä, voidaan saattaa reagoimaan hapon kanssa, jolla on kaava VII
30 .—. O R“ R-
:: NSC—^Y-C-N-C-C-OH VII
x=y Ä- O
nitriiliksi III.
35
tfS
Ί 9 105024 Tämä reaktio voidaan suorittaa 2-(lH-bentsotriat-sol-l-yyli) -1,1, 3, 3-tetrametyyliuronium-heksafluorifosfaa-tin (HBTU) ja orgaanisen emäksen, kuten N-metyylimorfolii-nin läsnä ollessa liuottimessa, kuten DMF:ssä.
5 Yhdistettä II, jossa A on amidino, voidaan saada muutamalla syaaniryhmä amidinoryhmäksi yhdistettä II vastaavassa nitriilissä. Viimeksi mainittua voidaan valmistaa kytkemällä edellä olevan kaavan V mukainen amiini seuraa-van kaavan VIII mukaiseen happoon 10 N = C—^ ^—COOH V1"
X = Y
15 tai sen funktionaaliseen johdannaiseen, esimerkiksi happo- kloridiin.
Tämä kytkentä voidaan suorittaa 2-kloori-4,6-dime-toksi-1,3,5-triatsiinin (CDMT) ja emäksen, kuten N-metyy-limorfoliinin läsnä ollessa liuottimessa, kuten dikloori- 20 metaanissa.
Nitriiliä III, jossa Q on ryhmä Q9, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti:
Amiini, jolla on kaava IX
25 R1 R· R-
HN-C-C—/ V—0-W1 IX
' 5 H ° 30 jossa R' ja R" muodostavat yhdessä N- ja C-atomin kanssa renkaan, ja W’ on suojaryhmä, saatetaan reagoimaan hapon VIII tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, suojaryhmä lohkaistaan ja muodostuneen fenolin annetaan reagoida bromietikkahappojohdannai- 35 sen BrCH2COO-T kanssa.
10 105024
Amiinin IX reaktio happoa VIII vastaavan happoklo-ridin kanssa voidaan suorittaa emäksen, kuten trietyyli-amiinin läsnä ollessa DMF:ssä. Suojaryhmän W1, esimerkiksi bentsyylin lohkaisu voi tapahtua suorittamalla hydrogeno-5 lyysi Pd/C:llä etanolissa, ja edellä olevan fenolin reaktio bromietikkahappojohdannaisen kanssa voidaan suorittaa DMF:ssä kaliumkarbonaatin läsnä ollessa.
Amiineja IV ja V voidaan valmistaa esim. kytkemällä N-suojattu aminohappo, jolla on kaava X
10
W2-N(E')CH(E")COOH X
amiiniin H-Q° ja poistamalla suojaryhmä W2, esimerkiksi Z tai Boc kytkentätuotteesta.
15 Happoja VII voidaan valmistaa kytkemällä hapon Vili funktionaalinen johdannainen, esim. happokloridi amiiniin R'-NHCH(R")COO-alempi-alkyyli X' 20 ja lohkaisemalla esteriryhmä kytkentätuotteesta. Tämä kytkentä voidaan saada aikaan esim. dikloorimetaanissa tri-etyyliamiinin läsnä ollessa. Alempi-alkyyliryhmä, esim. metyyli voidaan poistaa vesipitoisella LiOH:lla metanolis-sa.
25 Aminohappo, jolla on kaava X" R'-NHCH(R")COOH X" voidaan myös saattaa suoraan reagoimaan happoa Vili vas- 30 taavan happokloridin kanssa vesipitoisen natriumbikar- • bonaatin läsnä ollessa, mahdollisesti tetrametyyliam-moniumsulfaatin läsnä ollessa dikloorimetaanissa hapoksi VII.
Amiinia IX voidaan valmistaa siten, että kaavan XI
35 mukaisen bromidin Grignard-reagenssi 1 * 1 « R2 105024 11 -Ö-°~ 5 saatetaan reagoimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa R' R" 1 1 ,ch3
VV2 — N-C-CO-N
I ''fv'u xii 10 H 0011 ja aminosuojaryhmä W2 poistetaan reaktiotuotteesta.
Edellä käytettyjä muita amiineja HQ°, joissa Q° on aminoryhmä Q1 tai Q7, jolloin ryhmä -COO-T ja mahdollisesti 15 esiintyvä ryhmä -COO-T’ ovat karboksyylihappoesteriryhmi-nä, voidaan valmistaa, kuten seuraavissa esimerkeissä la),b)c), 2a), 46a)b), 47a) ja 48 a)b) on kuvattu.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden solvaatit ja niiden suolat estävät sekä fibrinogeenin, fibronektiinin 20 ja Willebrand-tekijän sitoutumisen verihiutaleiden fibri-nogeenireseptoriin (glykoproteiini Ilb/IIIa) että myös edellisten ja muiden yhteenkiinnittyneiden valkuaisaineiden, kuten vitronektiinin, kollageenin ja laminiinin sitoutumisen vastaaviin reseptoreihin eri solutyyppien pin-. 25 nalla. Mainitut yhdisteet saavat täten aikaan solu-solu ja solu-matriisi-vuorovaikutuksen. Ne estävät erityisesti verihiutaletrombien muodostumista ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä sairauksia, kuten tromboosia eli verisuonitukosta, aivoinfarktia, sydänin-30 farktia, tulehduksia ja arterioskleroosia eli valtimonko-. · vetustautia. Edelleen nämä yhdisteet vaikuttavat kasvain- soluihin siten, että ne estävät etäpesäkkeiden muodostumista. Täten niitä voidaan käyttää myös kasvainten kasvua estävinä aineina. Edelleen ne nopeuttavat haavojen paran-35 tumista. Koska ne estävät myös luun haurastumisen, niitä voidaan käyttää osteoporoosin hoidossa.
| · I
12 105G24 Tällöin voidaan osoittaa seuraavasti, miten fibri-nogeenin sitoutuminen fibrinogeenireseptoriin, glykopro-teiini IIb/IIIa:han, estyy:
Glykoproteiini IIb/IIIa:ta saadaan ihmisen verihiu-5 taleiden Triton X-100-uutteista ja puhdistus tapahtuu lek-tiini-affiniteettikromatografiaa (Analytical Biochemistry 151,1985, 169-177) käyttäen ja kromatografioimalla Arg-
Gly-Asp-Ser-affiniteettikolonnilla (Science 231, 1986, 1559-62). Näin saatu reseptoriproteiini sitoutuu mikrotit-10 terilevyihin. Fibrinogeenin spesifinen sitoutuminen immo-bilisoituun eli liikkumattomaksi tehtyyn reseptoriin määritetään ELISA-menetelmän avulla ("enzyme-linked immunosorbent assay" eli entsyymi-immunoanalyysi). Taulukossa 1 esitetyt IC50-arvot vastaavat sitä testiaine-konsentraa-15 tiota, joka tarvitaan estämään 50 %:sesti fibrinogeenin sitoutuminen immobilisoituun reseptoriin.
Taulukossa 1 esitetty keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten N-amidinoaroyyli-e-aminohappo-johdannaisten IC50_arvoja, jolloin nähdään, että nämä ovat 20 samaa suuruusluokkaa riippumatta siitä, onko a) Q substituoitu fenyyliryhmä Q9 (esimerkki 30, 31, ja 33), substituoitu silloitettu piperidiiniryhmä Q7 (esimerkki 47) tai substituoitu piperidinyyliryhmä Q1, tai b) R' ja R" muodostavat yhdessä N- ja C-atomin 25 kanssa 5- tai 6-jäsenisen renkaan (esimerkki 24, 30, 31, 33 ja 27) tai R' ja R" tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai jotakuta patenttivaatimuksessa 1 esitettyä ryhmää.
30 I t • *
« I
i 13 105024
Taulukko I
Kaavan I mukaisten N-aminoaroyyli-e-aminohappojoh-dannaisten I50-arvot 5 Esim. R’ R" Q ICgQfuM) ί H H QidD m ‘ 3 H Me Q1 (H) 0,0017 4 H Me Q1 (H) 0,14 5 H Me Q1^ 0,001 6 H iPr Q1 (H) 0,027 ! n 7 H iBu Q1 (H) 0,033 8 Me H Q1 (H) 0,008 9 H (CH2)3NH2 Q1^ 0,08 10 H (CH2)4NH2 Q1 (H) 0,017 11 H 0 Q1 (H) 0,018 13 H CH20 Q!(II) 0,001 14 H CH20OH Q1 (H) 0,018 ,, 15 H CH20OH Q1 (Me) 0,053 ° 16 H CH20(J,OH) Qi(H) 0,002 17 H CH20(J2,OH) Q1 (H) 0,012 18 H CH2OAc Ql(H) 0,0017 19 H CH2OH QiiH) 0,012 20 H CH2COOH Q1 (H) 0,09 21 H (CH2)2COOH Qi(H) 0,16 24 (0¾¾ Q1 (H) 0,026 27 (CH2)4 Q1® 0,008 30 (CH2)3 Q9(Me,H) 0,015 31 (CH2)3 Q9(H,H) 0,001 33 (CH2)3 Q9(H,OCH2COOH) 0,014 37 H CH20OH Ql(H) 0,0003 38 H CH20OMe Q1 (Et) 0,031 39 H CH20OMe Q1 (1.H) 0,0008 25 40 H CH20OMe Q1 (l^Et) 0,05 41 H CH20OMe Ql (1JJ) 0,0007 42 H CH2-3-indolyyli Q^· (1,H) 0,007 43 H CH20OHex Qi(l,H) 0,0016 44 Me CH20OMe Ql (lJH) 0,01 47 H CH20OH Q7(H) 0,008 3Q 50 CH2CH2OMe H_QKlJD_0,017 • « it 105024 veriplasmassa. Kokeessa valmistettiin runsaasti ihmisen verihiutaleita sisältävää plasmaa (h-PRP) verestä, joka oli antikoaguloitu 1/10 tilavuudella 90 mM trinatriumsit- raattia ja verihiutaleiden aggregoituminen mitattiin mää-5 rittelemällä aggregometrillä valon läpikulun muutosnopeus. Lisättiin laimennussarja inhibiittoreita ja aggregoituminen indusoitiin agonisteillä: kollageeni (COL), ADP ja trombiini (THR), joiden loppupitoisuudet h-PRP:ssä olivat vastaavasti 2,5 yg/ml, 10 μΜ ja 0,2 U/ml. IC50-arvot maini-10 tuilla kolmella agonistilla on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Ihmisen verihiutaleiden aggregoitumisen estyminen plasmassa 15
Yhdiste eei.- 5 j4 l6 31 37 39 40 43 merkistä
KeksintC___—— . - - — ADP 0.027 0,027 0.033 0,041 0,011 0,013 0,009 0,021 ICjo ------- ----- (uM) COL 0'026 °·024 O-021 0,041 0,010 0.015 0.011 0,016 20 —------------ THR 0,026 0,092 0,030 0,038 0,013 0,019 0,011 0,029
Yhdiste, esi- 2 25 26 48 82 83 merkistä EP-A-0 381 033_______ T r ADP 0,65 0,18 0,15 1,00 0,18 0,051 25 50------- (μΜ) COL W3__ 0,13 0,90 0,45 0,070 _THR 0,42 0.09 1,20 0,37 0,060 30 Koetulokset osoittavat, että esillä olevan keksin nön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat ylivoimaisia rakenteellisesti läheisiin, viitejulkaisun esimerkkien 25 ja 26, sekä esimerkkien 48, 82 ja 83 mukaisiin yhdisteisiin verrattuna, jotka viimeksi mainitun ryhmän yhdisteet 35 kuuluvat kyseisen viitejulkaisun tehokkaimpien yhdisteiden I joukkoon; vrt. IC50~arvot.
• « i 'Ä 15 105024
Kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuus on vähäistä. Niinpä esimerkkien 3 ja 14 tuotteiden LD50 on 250 mg/kg ja esimerkin 5 tuotteiden LD50 on 500 mg/kg annosteltuna ruiskeena laskimoon hiirellä.
5 Lääkeaineet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yh distettä, sen solvaattia tai sen suolaa, voidaan annostella enteraalisesti, esimerkiksi suun kautta tabletteina, lakkatabletteina, lääkerakeina, kova- ja pehmeägelatiini-kapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina, tai 10 rektaalisesti eli peräsuolen kautta, esimerkiksi peräpuikkoina, tai spraynä. Annostelu voi tapahtua myös parente-raalisesti, esimerkiksi injektioliuoksina tai infuusiona.
Tablettien, lakkatablettien, lääkerakeiden ja kova-gelatiinikapselien valmistamiseksi vaikuttavaan aineeseen 15 voidaan sekoittaa farmaseuttisesti inerttejä, epäorgaani sia tai orgaanisia täyteaineita. Tällaisina täyteaineina voidaan käyttää tableteissa, lääkerakeissa ja kovagelatii-nikapseleissa esim. laktoosia, maissitärkkelystä, tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja. 20 Pehmeägelatiinikapseleissa käytettäviksi täyteaineiksi so veltuvat esim. kasvisöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit; kulloinkin aina vaikuttavan aineen laadusta riippuen ei pehmeägelatiinikapseleissa aina välttämättä tarvita ylipäätänsä mitään täyteaineita. Liu-25 osten ja siirappien valmistuksessa käytettäviksi täyteaineiksi soveltuvat esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, in-verttisokeri ja glukoosi, ja injektioliuoksissa käytettäviksi täyteaineiksi soveltuvat esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja kasvisöljyt, ja peräpuikkoihin taas 30 soveltuvat esim. luonnon tai kovetetut öljyt, vahat, ras-; ·· vat ja puoliksi nestemäiset ja nestemäiset polyolit. Far maseuttiset valmisteet voivat sisältää näiden ohella vielä säilöntäaineita, liukenemista välittäviä aineita, stabi-loimisaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeu-35 tusaineita, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen < · · 105024 16 paineen muuttamiseksi, puskuriaineita, päällystysaineita tai antioksidantteja eli hapetuksen estoaineita.
Edellä mainittujen sairauksien hoidossa tai ennal-' taehkäisyssä voi vaikuttavan aineen annostus vaihdella 5 suuresti ja on luonnollisesti jokaisessa yksittäisessä tapauksessa sovitettava yksilöllisten vallitsevien tilanteiden mukaiseksi. Yleensä suun kautta tapahtuvassa annostelussa sopiva annostus aikuisella on noin 0,1 - 20 mg/kg, edullisesti noin 0,5-4 mg/kg/päivä, jolloin edellä il-I 10 moitettu yläraja voidaan myös ylittää, jos se osoittautuu tarkoituksenmukaiseksi.
Esimerkki λ
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää sinänsä tunnetulla tavalla vaikuttavana aineena seuraavan koos- 15 tumuksen omaavien tablettien valmistukseen:
Tablettia kohti
Vaikuttavaa ainetta 200 mg mikrokiteistä selluloosaa 155 mg 20 maissitärkkelystä 25 mg talkkia 25 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 20 mg 425 mg
25 Esimerkki B
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää sinänsä tunnetulla tavalla vaikuttavana aineena seuraavan koostumuksen omaavien kapselien valmistukseen.
30 Kapselia kohti • Vaikuttavaa ainetta 100,0 mg maissitärkkelystä 20,0 mg maitosokeria 95,0 mg talkkia 4,5 mg 35 magnesiumstearaattia 0.5 mg - 220,0 mg ή • · 17 105024
Edellä esitetyssä taulukossa 1 on esitetty eri esimerkkien mukaisesti valmistettujen kaavan I mukisten yhdisteiden ryhmien R, R2 ja Q merkitykset.
Esimerkki 1 5 Liuoksen, jossa on 2,43 g [[1-[N-(p-amidinobentso- yyli) glysyyli]-4-piperidinyyli]oksi] etikkahappo-t-butyyli-esteriä 15 mlrssa dikloorimetaani/trifluorietikkahappoa 1:1, annetaan seistä 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuottimen haihduttamisen ja kromatografioinnin jälkeen [sily-10 loitu silikageeli (LiChroprep RP-18), metanoli/vesi-gra-dientti] saadaan 0,46 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)gly-syyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahapon trifluoriasetaat-tia, sulamispisteen ollessa 233-236 °C. MS (FAB): 363 (M+H)\ 15 Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 50 g 4-hydroksipiperidiiniä 500 ml:ssa dikloorimetaania lisätään peräjälkeen 0 °C:ssa 69,1 ml trietyyliamiinia ja 70,2 ml kloorimuurahaishappo-bentsyyliesteriä. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan 20 yön ajan huoneenlämpötilassa ja lopuksi suodatetaan. Suo-doksen haihduttamisen jälkeen muodostuva jäännös liuotetaan etikkaesteriin, pestään vedellä ja IN suolahapolla, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 73,6 g N-bentsyylioksi-karbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä, R( = 0,56 (etikkaeste-25 ri/metanoli 9:1), MS (EI): 235 (M*).
* b) Liuokseen, jossa on 30,1 g N-bentsyylioksikarbo-nyyli-4-hydroksipiperidiiniä 300 ml:ssa tolueenia lisätään 28 ml bromietikkahappo-t-butyyliesteriä ja 1,4 g tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaattia 10 ml:ssa vettä. Tämän jäl- 30 keen tiputetaan liuos, jossa on 125 g natriumhydroksidia - · 125 ml:ssa vettä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu yön ajan, orgaaniset faasit erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Kuivaamisen jälkeen saadaan 34,1 g N-bentsyylioksikarbo-nyyli-4-[(t-butoksikarbonyyli)-metoksi]-piperidiiniä, 35 Rf = 0,76 (etikkaesteri) . MS (EI): 293 (M-C,H8)\ • * 18 105024 c) Liuokseen, jossa on 30 g kohdan b) tuotetta 50 ml:ssa etanolia lisätään 1,5 g Pd/C:tä (10%). Reak-tioseos hydrataan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen suodatetaan katalysaattorista erilleen, pestään etanolilla ja 5 suodos haihdutetaan. Saadaan 17,4 g 4-piperidinyylioksi-etikkahappo-t-butyyliesteriä, Rf = 0,14 (etikkaesteri/meta-noli 1:1).
MS (EI) : 215 (M+) .
d) Kytkemällä 5,8 g (5,4 g:11a CDMT:tä aktivoitua) 10 Z-glysiiniä 6,0 g:aan 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-bu- tyyliesteriä ja 6,3 ml:aan N-metyylimorfoliinia dikloori-metaanissa, saadaan 10 g bentsyyli-[[[4-[(t-butoksikarbo-nyyli)metoksi]piperidinyyli]karbonyyli]metyyli]karbamaat-tia. MS (EI) : 406 (M+) .
15 e) Hydrogenolysoimalla liuos, jossa on 10 g kohdan d) tuotetta 200 ml:ssa etanolia 0,7 g:n Pd/C:tä (10%) ja 1,4 ml:n etikkahappoa läsnä ollessa, eristetään sen jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen etikkaesteri/metanolia 1:1, 4,1 g 1-[(l-glysyyli-4-piperi-20 dinyyli)oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä, MS (EI): 273 (Μ+ΗΓ, IR: 1746 cm'1.
f) Seokseen, jossa on 4,1 g kohdan e) tuotetta ja 0,03 g tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaattia 210 ml:ssa dikloorimetaania/kyllästettyänatriumvetykarbonaattiliuos-25 ta 4:3, lisätään huoneenlämpötilassa 2,95 g p-amidinobent-soyylikloridi-hydrokloridia (valmistettu p-amidinobentsoe-haposta antamalla reagoida tionyylikloridin kanssa THF:ssä DMF:n läsnä ollessa). Sen jälkeen, kun on sekoitettu yön ajan, laimennetaan dikloorimetaanilla ja vedellä, pH saa-30 tetaan arvoon 9-10 lisäämällä IN natronlipeätä, orgaaniset ·. uutteet erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Kuivaamisen jälkeen saadaan 2,43 g haluttua lähtöainetta, MS (FAB): 419 (M+H)1.
· 1 19 105024
Esimerkki 2 A) Liuos, jossa on 1,5 g [[1-[N-(p-syanbentsoyyli)-glysyyli]-4-piperidinyyli]oksi]-etikkahappometyyliesteriä 215 ml:ssa pyridiini/trietyyliamiinia 40:3, kyllästetään 5 rikkivedyllä ja annetaan seistä 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja pestään kyllästetyllä natriumkloridiliu-oksella. Orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Sen jälkeen, kun jäännös on kromatografioitu silikageelillä 10 käyttäen etikkaesteriä ja sen jälkeen etikkaesteri/metano-lia, eristetään 1,34 g [[1-[N-[p-(tiokarbamoyyli)bentsoyy-li] glysyyli] - 4-piperidinyyli] oksi] -etikkahappometyyliesteriä, MS (FAB): 394 (M+H)1.
B) Antamalla 1,25 g:n esivaihetta reagoida 7,5 ml:n 15 kanssa metyylijodidia 150 ml:ssa asetonia kiehumislämpöti- lassa, saadaan tulokseksi suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen 1,65 g [[1-[N-[p-[1-(metyylitio)form-imidoyylilbentsoyyli] glysyyli] -4-piperidinyyli] oksi] -etik-kahappometyyliesteri-hydrojodidia, MS (FAB): 408 (M+H)1.
20 C) Suorittamalla ammonolyysi 1,5 g:lie kohdan B) tuotetta 0,32 g:n ammoniumasetaattia läsnä ollessa 100 ml:ssa metanolia kiehumislämpötilassa, saadaan 0,76 g 1(1-[N-(p-(amidinobentsoyyli)glysyyli]-4-piperidinyyli]oksi]-etikkahappometyyliesteri-hydrojodidia, jonka sulamispiste 25 on 103-105 °C. MS (FAB): 377 (M+H)1.
Lähtönitriiliä voidaan valmistaa seuraavasti: a) Esteröimällä 4-piperidinyylioksietikkahapon tri-fluoriasetaatti (valmistettu käsittelemällä esimerkin le) tuotetta trifluorietikkahapolla dikloorimetaanissa) meta-30 nolissa tionyylikloridin läsnä ollessa, saadaan 4-piperi-dinyylioksietikkahappometyyliesteri-hydrokloridi, MS (EI): 173 (M)1.
* ' b) Kytkemällä 1,35 g kohdan a) tuotetta 1,18 g:aan N-(p-syanbentsoyyli)glysiiniä (valmistettu antamalla gly-35 siinin reagoida p-syanbentsoyylikloridin kanssa kylläste- · 105024 tyssä natriumvetykarbonaattiliuoksessa) HBTU:n ja N-metyy-limorfoliinin läsnä ollessa DMFrssä, saadaan sen jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä (etikkaesteri/meta-noli 9:1 - 1:1) 1,66 g haluttua lähtönitriiliä, MS (EI): 5 359 (M)\
Esimerkki 3 13 g:sta [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi)etikkahappo-t-butyyliesteriä saadaan käsittelemällä trifluorietikkahapolla dikloorimetaanissa 10 (kuten esimerkissä 1 on kuvattu) metanoli/dietyylieette- ristä uudelleenkiteytyksen jälkeen, 8,9 g [ [1-[N-(p-amidinobentsoyyli) -L-alanyyli] -4-piperidinyyli] oksi] etikkahapon trifluoriasetaattia. Sp.: 120 °C (hajoten). MS (FAB): 377 (M+H)*. [a]20D = +24,7 °C (c = 0,7 vedessä).
15 Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 18 g Z-L-alaniinia 17,4 g:aan 4-pipe-ridinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä ja sen jälkeen suorittamalla saadulle tuotteelle hydrogenolyysi, kuten - esimerkissä Id) ja e), saadaan tulokseksi 15,8 g 1-[(1-L- T 20 alanyyli-4-piperidinyyli) oksi] etikkahappo-t-butyyliesterin asetaattia. Sp. : 93-96 °C. [a]20D = +2,0 °C (c = 1,0 metano-lissa) .
b) Kytkemällä 4,7 g kohdan a) tuotetta 3,4 g:aan p-amidino-bentsoyylikloridi-hydrokloridia, kuten esimer- 25 kissä lf), saadaan tulokseksi 4,2 g haluttua lähtöainetta. MS (EI) 433 (M+H) \
Esimerkki 4 0,3 g:sta [[1-[N-[p-[N-(t-butoksikarbonyyli)amidi-nobentsoyyli)-D-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahap-30 po-t-butyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1/ 0,1 g ([1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-D-alanyyli]-4-pipe ridinyyli ] oksi Jetikkahappoa trifluoriasetaattina.
Sp.: 115 °C (hajoten). [e]20D = -27,5 °C (c =0,8 vedessä). MS (FAB): 377 (M+H)'.
_ * * i Ί 21 Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 3 g:n 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä reagoida 2,43 g:n kanssa Z-D-alaniinia, kuten esimerkissä Id) kuvattiin, saadaan sen jälkeen, kun 5 on kromatografioitu silikageelillä käyttäen etikkaesteri/-heksaania 1:1, 3,1 g bentsyyli-[(R)-l-[[4-[(t-butoksikar-bonyyli)metoksi]piperidinyyli] karbonyyli] etyyli] karbamaat-tia. MS (EI): 420 (M)+.
b) Hydrogenolysoimalla 3,1 g kohdan a) tuotetta, 10 kuten esimerkissä le) kuvattiin, saadaan 2,5 g 1-[(1-D- alanyyli-4-piperidinyyli)oksi]-etikkahappo-t-butyylieste-rin asetaattia. MS (EI): 215 (M-C3H5NO) .
c) Antamalla 1 g:n esivaihetta reagoida 0,66 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia DMF:ssä 15 trietyyliamiinin läsnä ollessa ja käsittelemällä tämän jälkeen di-t-butyyli-dikarbonaatilla saadaan sen jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen dikloori-metaani/metanolia 20:1, 0,3 g haluttua lähtöainetta. MS (FAB): 533 (M+H)4.
20 Esimerkki 5
Hydrolysoimalla 1,6 g [ [1- [N-[(5-amidino-2-pyridyy-li) karbonyyli] -L-alanyyli] -4-piperidinyyli] oksi] etikkahap-po-t-butyyliesteriä kloorivedyllä kyllästetyssä jääetikas-sa, saadaan sen jälkeen, kun on kromatografioitu silyloi-25 dulla silikageeli RP-18:sta ja on uudelleenkiteytetty THF/etikkaesteristä, 0,15 g ([1-[N-[(5-amidino-2-pyridyy-li) karbonyyli] -L-alanyyli] -4-piperidinyyli] oksi ] etikkahap-poa. Sp.: yli 200 °C (hajoten). MS (FAB): 378 (M+H)*.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 30 a) Antamalla 2,4 g:n 1-[(L-alanyyli]-4-piperidinyy- - · li]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä (esimerkistä 3a) rea goida 1,0 g:n kanssa esimerkin Id) mukaista 5-syan-2-piko-liinihappoa, saadaan 2,43 g [[1-[N-[(5-syan-2-pyridyyli)-karbonyyli]-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-35 t-butyyliesteriä, MS (FAB): 417 (M+H)*.
22 105024 b) Käsittelemällä edelleen 2,4 g esivaihetta, kuten esimerkissä 2A)B)C) on kuvattu, saadaan tulokseksi 2 g haluttua lähtöainetta. Sp.: 142-145 °C. MS (FAB):434 (M+H)*.
Esimerkki 6 5 1 g:sta [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-valyyli]-4- piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesterinasetaattia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1 etikkaesteristä kiteyttämisen jälkeen 0,8 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-valyyli]-4-piperidinyyliJoksi]etikkahappoatrifluoriase- 10 taattina. Sp. : 210-211 °C. MS (FAB) : 405 (M+H) \ [e] 200 = + 32,6 °C (c = 0,8 vedessä).
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 2,5 g Z-L-valiinia 2 g:aan 4-piperi-dinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä, kuten esimerkissä 15 2b) on kuvattu, saadaan 4 g [[1-[N-[(bentsyylioksi)-karbo- nyyli] -L-valyyli] -4-piperidinyyli]oksi] etikkahappo-t-bu-tyyliesteriä. MS (EI): 449 (M+H)*.
b) Vastaavasti, kuten esimerkissä le), mutta lisäämättä etikkahappoa, saadaan 1,9 g:sta esimerkin 6a) tuo- * 20 tetta, 1,4 g 1-[(l-L-valyyli-4-piperidinyyli)oksi]etikka- happo-t-butyyliesteriä. MS (EI): 315 (M+H)*.
c) Vastaavasti, kuten esimerkissä lf) saadaan 3,3 g:sta esimerkin 6b) tuotetta ja 2,5 g:sta p-amidino-bentsoyylikloridi-hydrokloridia, sen jälkeen, kun on kro- 25 matografioitu (silikageelillä; käyttäen dikloorimetaani/-metanoli/etikkahappoa 95:4:1) ja kiteytetty dietyylieet-teristä, 1,1 g haluttua lähtöasetaattia. Sp.: 179-182 °C. MS (FAB): 461 (M+H)*.
Esimerkki 7 30 l,5g:sta [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-leusyyli]- 4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesterinasetaat-tia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1 etikkaesteri-kiteytyksen jälkeen 1,1 g [[1-[N-(pamidinobentsoyyli)-L-leusyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa trifluoriase- 35 taattina. Sp.: 216-218 °C. MS (FAB): 419 (M+H)*. [e]20D = - +22,5 °C (c = 0,8 vedessä).
23 105024 Lähtöasetaattia voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 2,6 g Z-L-leusiinia 2 g:aan 4-piperi-dinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä, kuten esimerkissä Id) on kuvattu, saadaan 4,1 g [[1-[N-[(bentsyylioksi)kar- 5 bonyyli]-L-leusyyli]-4-piperidinyyli] oksi] etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (FAB): 463 (M+H)+.
b) Vastaavasti, kuten esimerkissä 6b) ja lf), saadaan 4,1 g:sta esimerkin 7a) tuotetta, sen jälkeen, kun on kromatografioitu (silikageelillä; käyttäen dikloorimetaa- 10 ni/metanoli/etikkahappoa 95:4:1) ja kiteytetty dietyyli-eetteristä, 1,5 g haluttua asetaattia. Sp. : 120-129 °C. (hajoten). MS (FAB): 475 (M+H)*.
Esimerkki 8 1,4 g:sta [[1-[(p-amidino-N-metyylibentsamido)ase-
15 tyyli] -4-piperidinyyli ] oksi] et ikkahappo-t-butyyl ies terin asetaattia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1 di-etyylieetteristä kiteytyksen jälkeen 0,9 g [[1-[(p-amidi-no-N-metyylibentsamido)asetyyli]-4-piperidinyyli]oksi]-etikkahappoa trifluoriasetaattina. Sp.: 134-135 °C. MS
20 (FAB): 377 (M+H)*.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 2,0 g Z-sarkosiini-N-hydroksisukkin-imidiesteriä 1,3 g:aan 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä trietyyliamiinin läsnä ollessa THF:ssä, 25 saadaan 2,1 g bentsyyli-[4-[[[(t-butoksikarbonyyli)metok-siJpiperidino]karbamoyyli]metyyli]metyylikarbamaattia. MS (FAB): 421 (M+H)*.
b) Vastaavasti, kuten esimerkissä 6b) ja lf), saadaan 4 g:sta esimerkin 8a) tuotetta, sen jälkeen, kun on 30 kromatografioitu (silikageelillä; käyttäen dikloorimetaa- • ·· ni/metanoli/etikkahappoa 93:5:2) ja kiteytetty dietyyli- eetteristä, 1,5 g haluttua asetaattia. Sp.: 188-189 °C. MS (FAB): 432 (M+H)*.
Esimerkki 9 35 5, 4 g: sta [ [1-[N2-(p-amidinobentsoyyli)-N5-(t-butok- 105024 24 sikarbonyyli) -L-ornityyli] -4-piperidinyyli] oksi] etikkahap-po-t-butyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, 4,9 g [ [1-[N2-(p-amidinobentsoyyli)-L-ornityyli]-4-piperidinyyli Joksi]etikkahappoa trifluoriasetaattina. MS(FAB) : 5 420 (M+H)\ [e]20D = +4,5 °C (c = 0,8 MeOH) .
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 6 g:n 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä reagoida 10,2 g:n kanssa N2-Z-N5-Boc-L-ornitiinia, kuten esimerkissä Id) on kuvattu, saadaan sen 10 jälkeen, kun on kromatografioitu silikafeelillä käyttäen etikkaesteri/heksaania 1:1, 11 g [ [ 1-[N2-(bentsyylioksikar-bonyyli) -N5- (t-butoksikarbonyyli)-L-ornityyli]-4-piperidinyyli] oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä MS (FAB): 564 (M+H)\ 15 b) Hydrogenolysoimalla 11 g kohdan a) tuotetta, kuten esimerkissä le) kuvattiin, saadaan 9 g [[l-[N5-(t-butoksikarbonyyli) -L-ornityyli] -4-piperidinyyli] oksi] etik-kahappo-t-butyyliesterin asetaattia MS (FAB): 430 (M+H)*.
c) Antamalla 9 g:n kohdan b) tuotetta reagoida 20 4,4 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia, kuten esimerkissä lf) on kuvattu, saadaan 5,7 g haluttua lähtöainetta. MS (FAB): 576 (M+H)\
Esimerkki 10 0,54g:sta [ [1-[N2-[p-N-(t-butoksikarbonyyli)amidi-25 nobentsoyyli] -N*- (t-butoksikarbonyyli) -L-lysyyli] -4-piperi- dinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, 0,35 g ([1-[N?-(p-amidinobent
soyyli )-L-lysyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa trifluoriasetaattina . MS (FAB) : 434 (M+H)\ [tt]20D = +12,4 °C
30 (c = 0,8 vedessä).
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 2 g:n 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä reagoida 2,8 g:n kanssa N2-Z-N6-Boc-L-ly-siiniä, kuten esimerkissä Id) on kuvattu, saadaan sen jäl-35 keen, kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen 25 1 0 5 0 2 4 etikkaesteri/heksaania 1:1, 2, 6 g [ [1-[N2-(bentsyylioksi-karbonyyli) -N6-(t-butoksikarbonyyli)-L-lysyyli]-4-piperidinyyli] oksi] etikkahappo-t-butyyliesteriä MS (FAB): 578 (M+H) *.
5 b) Hydrogenolysoimalla 2, 6 g saatua tuotetta, kuten esimerkissä le) kuvattiin, saadaan 2 g [ [1-[N6-(t-butoksi-karbonyyli) -L-lysyyli] -4-piperidinyyli] oksi] etikkahappo-t-butyyliesterin asetaattia MS (FAB): 444 (M+H)*.
c) Antamalla 2 g:n esivaiheen tuotetta reagoida 10 1 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia, kuten esimerkissä 4c) on kuvattu, saadaan kromatografioin-nin jälkeen (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli 20:1) 1,95 g haluttua lähtöainetta. MS (FAB): 690 (M+H) + . Esimerkki 11 15 0,4 g:sta ([1-[N-(p-amidinobentsoyyli]-L-fenyyli- glysyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyylieste-rin asetaattia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, 0,25 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli]-L-fenyyliglysyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa trifluoriasetaattina.
20 Sp.: yli 250 °C (etikkaesteri/dietyylieetteri 1:1).
MS (FAB): 439 (M+H)*. [a]20D = +6,5 °C (c = 0,6 MeOH) . Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 1,85 g:n 4-piperidinyylioksietikkahap-po-t-butyyliesteriä reagoida 3,5 g:n kanssa Z-L-fenyyli-25 glysiini-N-hydroksisukkinimidiesteriä, kuten esimerkissä 8a) on kuvattu, saadaan sen jälkeen, kun on kromatografi-oitu silikageelillä käyttäen petrolieetteri/dietyylieette-riä 1:1, 3,8 g [[1-[N-bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyyli- glysyyli)-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyylieste-30 riä MS (FAB): 483 (M+H)*.
- · b) Hydrogenolysoimalla 4,7 g saatua tuotetta, kuten esimerkissä 6b) kuvattiin, saadaan 3,2 g [[1-(L-fenyyli-glysyyli)-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (FAB): 349 (M+H)*.
35 26 105024 c) Antamalla 3,2 g:n esivaihetta reagoida 2,2 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia, kuten : esimerkissä lf) on kuvattu, saadaan kromatografioinnin jälkeen (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo 5 95:5:2) 0,4 g haluttua asetaattia. Sp.: 207-220 °C (etik- kaesteri, hajoten). MS (FAB): 495 (M+H)*.
Esimerkki 12 0,5g:sta [ [1-[1-(p-amidinobentsoyyli]-2-metyyli-L-prolyyli] -4-piperidinyyli] oksi] etikkahappo-t-butyylieste-10 rin asetaattia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, 0,14 g [[1-[1-(p-amidinobentsoyyli]-2-metyyli-L-prolyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa trifluoriasetaattina. Sp.: 219 - 220 °C (asetonitriili) . MS (FAB): 417 (M+H)\ [s]20p = +17,1 °C (c = 0, 9 MeOH) .
15 Lähtöasetaattia voidaan valmistaa'seuraavasti: a) Antamalla 2-metyyli-L-proliini-hydrobromidin reagoida p-syan-bentsoyylikloridin kanssa vastaavasti, kuten esimerkissä 2b), saadaan 1-(p-syanbentsoyyli)-2-me-tyyli-L-proliini. MS (EI): 213 (M-COOH)*.
20 b) Antamalla 1,67 g:n 4-piperidinyylioksietikkahap- po-t-butyyliesteriä reagoida 0,8 g:n kanssa 1-(p-syanbentsoyyli) -2-metyyli-L-proliinin happokloridia (saatu käsittelemällä esivaiheen tuotetta tionyylikloridilla) saadaan 0,89 g [[1-[1-(p-syanbentsoyyli)-2-metyyli-L-prolyyli]-4-25 piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä. Sp.: 180-182 °C (etikkaesteri).
c) Käsittelemällä edelleen 0,89 g kohdan b) tuotetta, kuten esimerkissä 2A)B)C) on kuvattu, saadaan tulokseksi kromatografioinnin jälkeen (silyloitu silikageeli 30 RP-18; vesi/metanoli 9:1) 0,59 g haluttua asetaattia. Sp.: '*.· 191-192 °C (etikkaesteri, hajoten). MS (FAB): 473 (M+H)\
Esimerkki 13 2, 5 g:sta [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli]-3-fenyyli-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyylieste-35 rin asetaattia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, 105024 27 1,9 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli]-3-fenyyli-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa trifluoriasetaattina. Sp.: 234 - 235 °C (etikkaesteri) . [a]20D = +17,9 eC (c = 1,0 MeOH) . MS (FAB) : 453 (M+H)\ 5 Lähtöasetaattia voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 2,15 g:n 4-piperidinyylioksietikkahap-po-t-butyyliesteriä reagoida 3,0 g:n kanssa Z-L-fenyyli-alaniinia, vastaavasti, kuten esimerkissä 2b) on kuvattu, saadaan 4,8 g [[1-(N-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyyli-L- 10 alanyyli)-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (FAB): 497 (M+H)\ b) Hydrogenolysoimalla 4,8 g saatua tuotetta, kuten esimerkissä 6b) kuvattiin, ja sen jälkeen antamalla reagoida 2,0 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydroklo- 15 ridia, kuten esimerkissä lf) kuvattiin, saadaan kromato-grafioinnin jälkeen (silikageeli; dikloorimetaani/metano-li/etikkahappo 22:2:1) 2,5 g haluttua asetaattia. Sp.: 176 - 178 °C (dietyylieetteri). MS (FAB): 509 (M+H)\ Esimerkki 14 20 2,5 g:sta [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli]-3-(p-t-bu- toksifenyyli)-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahap-po-t-butyyliesterin asetaattia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, kromatografioinnin jälkeen (silyloitu silikageeli RP-18; vesi/metanoli-gradientti) 1,0 g [[l-[N-(p-25 amidinobentsoyyli ] -L-tyrosyyli] - 4-piperidinyyli] oksi] etikkahappoa trifluoriasetaattina. Sp.: 125 - 130 °C (etikka-esteri, hajoten). MS (FAB): 469 (M+H) \ Lähtöasetaattia voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 2,15 g.:n 4-piperidinyylioksietikkahap-30 po-t-butyyliesteriä reagoida 3,71 g:n kanssa N-Z-(OtBu)-L-- ·· tyrosiinia, vastaavasti, kuten esimerkissä 2b) on kuvattu, saadaan kromatografioinnin jälkeen (silikageeli; dietyyli-eetteri/petrolieetteti 1:1) 4,8 g [[1-(N-bentsyylioksikar-bonyyli) -3- (p- (t-bioksifenyyli) ] -L-alanyyli) -4-piperidi-35 nyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä. Sp.: 96 °C (di- 2β 105024 etyylieetteri), MS (EI): 417 (M-C7H7-C4H8)+, [e]20D= + 5,4 °C (c - O, 8, CH3OH) .
b) Hydrogenolysoimalla 4,8 g esivaihetta, kuten esimerkissä 6b), ja sen jälkeen antamalla reagoida 1,5 g:n ' 5 kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia, kuten esimerkissä If), saadaan kromatografioinnin jälkeen (sili-kageeli; dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo 22:2:1) 2,6 g haluttua asetaattia. Sp. : 170-172 °C (dietyylieet-teri) . MS (FAB) : 581 (M+H)\ 10 Esimerkki 15
Esimerkissä 14 kuvatun kromatografioinnin sivutuotteena eristetään 0,09 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-ty-rosyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappometyyliesterin trifluoriasetaatti. Sp.: 189-190 °C (etikkaesteri).
15 MS (FAB): 483 (M+H)\
Esimerkki 16
Antamalla 0,58 g:n [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-tyrosyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahapon trifluoriase-taattia (esimerkki 14) reagoida klooriamiinin T kanssa ja 20 sen jälkeen natriumjodidin kanssa vedessä/DMF:ssä 8:1, saadaan kromatografioinnin jälkeen (silyloitu silikageeli RP-18), vesi/asetonitriili-gradientti) 0,04 g [[1—[N—(p— amidinobentsoyyli)-3-(4-hydroksi-3-jodifenyyli)-L-alanyy-li]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa, sulamispisteen ol-25 lessa 230 °C (vesi, hajoten). MS (FAB): 595 (M+H)*.
Esimerkki 17
Esimerkissä 16 kuvatusta reaktiosta eristetään ensiksi 0,09 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-3-(4-hydroksi- 3,5-dijodifenyyli)-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etik-30 kahappoa, sulamispisteen ollessa 220-221 °C (vesi, hajo- ·· ten). MS (FAB): 720 (M+H)*.
Esimerkki 18 l,3g:sta [ [1-[3-t-butoksi-N- [p- [N- (t-butoksikarbo-nyyli)amidino]bentsoyyli]-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]ok-35 si]etikkahappo-t-butyyliesteriä saadaan käsittelemällä ! 29 105024
kloorivedyllä jääetikassa kromatografioinnin jälkeen (si-lyloitu silikageeli RP-18), metanoli/vesi-gradientti) 0,45 g [[1-[3-asetoksi-N-(p-amidinobentsoyyli)-L-alanyy-li]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa. [o]20D = +0,9 °C
5 (c - 1,0 HeOH) . MS (FAB): 435 (M+H)\ Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 7,5 g Z-L-Ser(tBu)-OH:ta 7,0 g:aan 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä ja sen jälkeen suorittamalla saadulle tuotteelle hydrogenolyysi, 10 kuten esimerkissä Id)e) kuvattiin, saadaan 10,6 g f [ 1— (3— t-butoksi-L-alanyyli)-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesterin asetaattia. Sp.: 76-78 °C. MS (FAB): 359 (M+H)\ b) Antamalla 9,9 g:n esivaihetta reagoida 5,2 g:n 15 kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia DMF:ssä trietyyliamiinin läsnä ollessa ja sen jälkeen käsittelemällä di-t-butyyli-dikarbonaatilla, saadaan sen jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen dikloori-metaani/metanolia 20:1 ja tämän jälkeen etikkaesteri/hek-20 saania 3:1, saadaan 4,3 g [[1-[3-t-butoksi-N-[p-[N-(t-bu-toksikarbonyyli)amidino]bentsoyyli]-L-alanyyli)-4-piperidinyyli ] oksi ] etikkahappo-t-butyyliesteriä . Sp. : 162 165 °C. MS (FAB) : 605 (M+H)\
Esimerkki 19 25 l,0g:sta [[1-[3-t-butoksi-N-[p-[N-(t-butoksikarbo- nyyli)amidino]bentsoyyli]-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi ]etikkahappo-t-butyyliesteriä (esimerkki 18) saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, kromatografioinnin jälkeen (silyloitu silikageeli RP-18, vesi) 0,58 g [[1—[N—(p— 30 amidinobentsoyyli)-L-seryyli]-4-piperidinyyli]oksi]-etik- . kahapon trif luoriasetaattia. [e]J0D = +17,6 °C (c = 1,0 ve si) . MS (FAB): 393 (M+H)*.
Esimerkki 20 5 g:sta L-N-(p-amidinobentsoyyli)-3-[[4-[(t-butok-35 sikarbonyyli)-metoksi]piperidinyyli]karbonyyli]-β-alanii- 30 105024 ni-t-butyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, sen jälkeen, kun on kiteytetty etikkaesteri/THF:stä, 2,0 g L-N-(p-amidinobentsoyyli)-3-[[4-[(karbometoksi)pi-! peridino]karbonyyli]-β-alaniinin trifluoriasetaattia, su- 5 lamispisteen ollessa 145-150 °C. MS (FAB): 421 (M+H)4.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 11 g Z-L-Asp (O-tBu)-0H:n monohydraat-tia 7,0 g:aan 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyylies-teriä, kuten esimerkissä 2b) kuvattiin, saadaan 16 g L-N- 10 (bentsyylioksikarbonyyli)-3-[[4-[(t-butoksikarbonyyli)me-toksi]piperidino]karbonyyli]-β-alaniini-t-butyyliesteriä-MS (FAB): 521 (M+H)*.
b) Sen jälkeen kun 17 g:lie esivaihetta on suoritettu hydrogenolyysi, kuten esimerkissä 6b) kuvattiin, 15 eristetään 11 g L-3-[[4-[(t-butoksikarbonyyli)metoksi]pi-peridino]karbonyyli]-β-alaniini-t-butyyliesteriä.MS(FAB): 387 (M+H)*.
c) Kytkemällä 11 g esivaihetta 6,9 g:aan p-amidino-bentsoyylikloridi-hydrokloridia, kuten esimerkissä lf) ku- 20 vattiin, eristetään sen jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia 9:1, 10,2 g haluttua lähtöainetta. MS (FAB): 533 (M+H)*.
Esimerkki 21 0,5g:sta [ [ 1- [N- (p-amidinobentsoyyli) -4-t-butoksi-25 L-glutamoyyli] - 4-piperidinyyli] oksi] etikkahappo-t-butyyli-esteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, sen jälkeen, kun on kiteytetty etikkaesteristä, 0,25 g [[l-[N-(p-amidinobentsoyyli) -L-ct-glutamoyyli) - 4-piperidinyyli ] oksi ] -etikkahapon tri f luoriasetaattia, sp. : 105-108 °C. [a]20D = 30 +6,9 °C (c = 0,8, metanoli). MS (FAB): 435 (M+H)4.
'· Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 11 g Z-L-Glu(Ot-Bu)-OH:ta 7,0 g:aan 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä, kuten esimerkissä Id) kuvattiin, saadaan 15,4 g [[1-[N-(bentsyy-35 lioksikarbonyyli)-4-t-butoksi-L-glutamoyyli ]-4-piperidi- .:s 31 105024 nyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (FAB): 535 (M+H) *.
b) Sen jälkeen kun 15,4 g:lie esivaihetta on suoritettu hydrogenolyysi, kuten esimerkissä 6b) kuvattiin, 5 saadaan 7,5 g [[1-(4-t-butoksi-L-glutamoyyli]-4-piperidi-nyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesterin asetaattia. MS (FAB) : 401 (M+H)\ c) Kytkemällä 7,5 g esivaihetta 3,9 graan p-amidi-nobentsoyylikloridi-hydrokloridia, kuten esimerkissä lf) 10 kuvattiin, saadaan 6, 9 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-4-t- butoksi-L-glutamoyyli] -4-piperidinyyli] oksi] etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (FAB): 547 (M+H)*.
Esimerkki 22 2 g:sta [[(R/S)-1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-ala- 15 nyyli]-3-piperidinyyli]metoksi]etikkahappo-t-butyylieste- riä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, 0,6 g [ [ (R/S) -1- [N- (p-amidinobentsoyyli) -L-alanyyli ] -3-piperi-dinyyli]metoksi]etikkahapon trifluoriasetaattia. Sp.: 87 - 90 °C (etikkaesteri). MS (FAB): 391 (M+H)*.
20 Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) rac-3-(hydroksimetyyli)piperidiinistä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä la) rac-N-bentsyylioksikar-bonyyli-3-(hydroksimetyyli)piperidiiniä. MS (EI): 249 (M)'.
b) Kohdan a) tuotteesta saadaan vastaavasti, kuten 25 esimerkissä Ib) bentsyyli-rac-3-[[(t-butoksikarbonyyli)me- toksi]metyyli]-1-piperidiinikarboksilaattia. MS (EI): 307 (M-C«Hb)\ c) Kohdan b) tuote hydrataan vastaavasti, kuten esimerkissä le) rac-(3-piperidinyyli-metoksi)etikkahappo- 30 t-butyyliesteriksi. MS (EI): 172 (M-C,H8)\ • · d) Kytkemällä kohdan c) tuote Z-L-alaniiniin, kuten esimerkissä Id), saadaan bentsyyli-[(S)-1-[[(R/S)-3-[(t-butoksikarbonyyli)metoksi]piperidino] karbonyyli] etyyli] -karbamaatti. MS (EI): 434 (M)*.
35 32 105024 e) Hydraamalla kohdan d) tuote, kuten esimerkissä le), saadaan [[(R/S)-1-L-alanyyli]-3-piperidinyyli]metok-si]etikkahappo-t-butyyliesterin asetaatti. MS (EI): 285 (M-CH3) + 5 f) Kytkemällä kohdan e) tuote p-amidinobentsoyyli- kloridi-hydrokloridiin, kuten esimerkissä lf) saadaan kro-matografioinnin jälkeen (silyloitu silikageeli.RP-18) haluttu lähtöaine. MS (FAB): 447 (M+H)\
Esimerkki 23 10 2,7 g:sta [ [1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-alanyyli]- 4- (e, a, a-trifluori-m-tolyyli) -4-piperidinyyli] oksi] etikka-happo-t-butyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1, 0,7 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-alanyyli]-4-(β, a, a-trifluori-m-tolyyli) -4-piperidinyyli] oksi]etikka-15 happoa. Sp.: 280 °C (vesi/metanoli). MS (FAB): 521 (M+H)*.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) 4-(3-trifluorimetyyli)fenyyli)piperidinin-4-olista saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä la) bent-syyli-4-hydroksi-4- (a, a, a-trifluori-m-tolyyli) -1-piperi- 20 diini-karboksilaatti. MS (EI): 379 (M)*.
b) Kohdan a) tuotteesta saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä Ib) bentsyyli-4-[(t-butoksikarbonyyli)metok-si]-4-(a,a,a-trifluori-m-tolyyli)-1-piperidiini-karboksi-laatti. MS (FAB): 494 (M+H)\ 25 c) Hydraamalla kohdan b) tuote vastaavasti, kuten esimerkissä le), saadaan [[4-(a,a,a-trifluori-m-tolyyli)-4-piperidinyyli)oksi)etikkahappo-t-butyyliesterinasetaatti. MS (EI): 227 (M-C6H1203) * · d) Kytkemällä kohdan c) tuote Z-L-alaniiniin, kuten 30 esimerkissä Id), saadaanbentsyyli-[(S)-l-[[4-[(t-butoksi- karbonyyli)metoksi]-4-(a,a,α-trifluori-m-tolyyli)-1-pipe-ridinyyli)karbonyyli)etyyli)karbamaatti. MS (FAB): 565 (M+H)’.
e) Hydraamalla kohdan d) tuote, kuten esimerkissä 35 le), saadaan 1-[[L-alanyyli]-4-(a,a,a-trifluori-m-tolyyli- 33 105024 )-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesterin ase-taatti. MS (El): 415 (M-CH3)\ f) Kytkemällä kohdan e) tuote p-amidinobentsoyyli-kloridi-hydrokloridiin, kuten esimerkissä lf) saadaan ha-5 luttu lähtöaine. MS (EI): 577 (M+H)\
Esimerkki 24
Liuosta, jossa on 150 mg t-butyyli-[[1-[1-(p-amidi-nobentsoyyli)-L-prolyyli]-4-piperidinyyli]oksi]asetaattia 10 mlrssa dikloorimetaania ja 10 ml:ssa trifluorietikka-10 happoa sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännös suspensoidaan eetteriin ja imusuodatetaan. Saadaan 141 mg [[1-[1-(p-amidinobentsoyyli)-L-prolyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-trifluoriasetaattia, jonka sp. on 234 - 236 °C.
15 Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) 4,97 g 4-syanobentsoehappokloridia, 3,45 g L-proliinia ja 0,73 g tetrametyyliammoniumsulfaattia sekoitetaan 300 ml:ssa dikloorimetaania ja 150 ml:ssa 5-l:ista natriumvetykarbonaattiliuosta 48 tunnin ajan. Ve- 20 sipitoinen faasi saatetaan happameksi 3N rikkihapolla ja uutetaan etikkaesterillä. Etikkaesterifaasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografioimalla jäännös silikageelillä (RP-18) käyttäen vettä saadaan 3,70 g 1-(p-syanobentsoyy-25 li)-L-proliinia, jonka sp. on 80 - 85 °C.
b) Kytkemällä 250 mg 1-(p-syanobentsoyyli)-L-proliinia 215 mg:aan 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyy-liesteriä, saadaan tulokseksi sen jälkeen, kun on kromato-grafioitu silikageelillä käyttäen etikkaesteri/metanolia 30 (98:2) 300 mg t-butyyli-[[1-[1-(p-syanobentsoyyli)-L-pro- . ·’· lyyli]-4-piperidinyyli]oksi]asetaattia. MS: 442 (M+H)*.
c) Käsittelemällä 1 g esivaihetta, kuten esimerkis- . sä 2A)B)C) päästään t-butyyli-[[1-[1-[p-(tiokarbamoyyli)- bentsoyyli]-L-prolyyli]-4-piperidinyyli]oksi]asetaatin, 35 sp.: 108 - 110 °C ja „ 105024 34 t-butyyli-[[1-[1-[ρ-(1-metyylitio)formimidoyyli)bentsoyy-li]-L-prolyyli]-4-piperidinyyli]oksi]asetaatin, sp.: 132 -133 °C, kautta 72 mg:aan haluttua asetaattia, jonka sp. on 100 °C (hajoten).
5 Esimerkki 25
Vastaavasti, kuten esimerkissä 24 saadaan 150 mg:sta t-butyyli-[[1-[(4R)-1-(p-amidinobentsoyyli)-4-bentsyylioksi-L-prolyyli]-4-piperidinyyli]oksi]asetaatti-hydrojodidia silikageelillä kromatografioinnin jälkeen 10 (RP-18, vesi/THF 95:5) 72 mg [[1-[(4R)-1-(p-amidinobentso yyli) -4-bentsyylioksi-L-prolyyli] -4-piperidinyyli] oksi] -etikkahappoa, jonka sp. on 226 - 227 °c.
Lähtöasetaattia voidaan valmistaa seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 905 mg (4R)-hydroksi-L-pro- 15 liinimetyyliesteriä ja 828 mg 4-syanobentsoyylikloridia 50 ml:ssa dikloorimetaania lisätään 1,46 ml trietyyliamii-nia. Sekoittamisen jälkeen liuos pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kro-matografioimalla jäännös silikageelillä (etikkaesteri/hek-20 saani 5:1), saadaan tulokseksi 810 mg (4R)-1-(p-syanobent-soyyli)-4-hydroksi-L-proliinimetyyliesteriä. Sp.: 101 - 102 °C.
b) Liuokseen, jossa on 730 mg esivaihetta ja 600 μΐ bentsyylitrikloori-asetimidaattia 5 ml:ssa sykloheksaania 25 ja 5 ml:ssa dikloorimetaania, tiputetaan 40 μΐ trifluori-metaanisulfonihappoa. Muodostunut sakka imusuodatetaan ja suodos pestään 5%:sella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografioimalla jäännös silikageelillä (etikkaesteri) saadaan tulokseksi 940 mg 30 (4R) -4-bentsyylioksi-l- (p-syanobentsoyyli) -L-proliinime- tyyliesteriä. MS: 305 (M-59).
c) 880 mg esivaihetta ja 1,2 ml 2N litiumhydroksi-diliuosta sekoitetaan 10 ml:ssa metanolia. Metanolin poistamisen jälkeen vesipitoinen jäännös saatetaan happameksi 35 2,4 ml:11a IN suolahappoa ja uutetaan etikkaesterillä.
35 105024
Kuivaamalla orgaaninen faasi ja haihduttamalla, saadaan tulokseksi 470 mg (4R)-4-bentsyylioksi-l-(p-syanobentsoyy-li)-L-proliinia. Sp.: 58 - 60 °C.
d) 450 mg kohdan c) tuotetta kytketään HBTU:n läsnä 5 ollessa 280 mg:aan 4-piperidinyylioksietikkahappo-t-butyy- liesteriä. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja etikkaes-terifaasi pestään 5-%:isella natriumvetykarbonaattiliuok-sella, IN kaliumvetysulfaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Sen 10 jälkeen, kun jäännös on kromatografioitu silikageelillä (dikloorimetaani/metanoli 98:2) saadaan 500 mg t-butyyli-[[1-[(4R)-4-bentsyylioksi-l-(p-syanobentsoyyli)-L-prolyy-li]-4-piperidinyyli]oksi]asetaattia. MS: 548 (M+H)+.
e) Käsittelemällä 400 mg esivaihetta, kuten esimer-15 kissä 2A)B)C) saadaan 177 mg haluttua asetaattia. Hydrojo- didin sulamispiste on 148 - 150 °C.
Esimerkki 26
Liuosta, jossa on 1,60 g t-butyyli-[[1-[(4R)-1-(p-amidinobentsoyyli) -4-hydroksi-L-prolyyli) -4-piperidinyy-20 li]oksi]asetaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania ja 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin ja lisätään eetteriä. Imusuodattamalla ja kuivaamalla sakka, saadaan tulokseksi 1,25 g [[1-[(4R)-1-(p-amidinobentsoyy-. 25 li)-4-hydroksi-L-prolyyli]-4-piperidinyyli ] oksi ] etikkahap- po-trifluoriasetaattia, jonka sp. on 220 °C (hajoten).
Lähtöasetaattia voidaan valmistaa seuraavasti: a) Kytkemällä 14,78 g (4R)-1-(bentsyylioksikarbo-nyyli)-4-hydroksi-L-proliinia 12,0 g:aan 4-piperidinyyli-30 oksietikkahappo-t-butyyliesteriä, saadaan tulokseksi sen - jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä (käyttäen etikkaesteri/metanolia 95:5) 17,83 g t-butyyli-[[1-[(4R)-1- (bentsyylioksikarbonyyli) -4-hydroksi-L-prolyyli] -4-pipe-ridinyyli]oksi]asetaattia. MS: 463 (M+H)‘.
I · 35 36 105024 c) Hydraamalla 17,0 g esivaihetta etanolissa 2,0 g:n Pd/C:tä (10%) läsnä ollessa, saadaan tulokseksi sen jälkeen, kun katalysaattori on suodatettu ja on haihdutettu 11,06 g t-butyyli-[[1-[(4R)-4-hydroksi-L-prolyy-5 li]-4-piperidinyyli]oksi]asetaattia. MS: 329 (M+H)*.
c) Antamalla 2,0 g:n esivaihetta reagoida 1,34 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridia esimerkin lf) mukaisesti, saadaan tulokseksi 1,95 g haluttua asetaattia. Esimerkki 27 10 Liuosta, jossa on 700 mg t-butyyli-[[1-[(1-(p-ami- dinobentsoyyli) -2-piperidinyyli] karbonyyli] -4-piperidinyy-li]oksi]asetaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania ja 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etanoliin ja li-15 sätään eetteriä. Imusuodattamalla ja kuivaamalla sakka ja kromatografioimalla silikageelillä (RP-18, vesi/THF 9:1) saadaan tulokseksi 111 mg [[1-[[1-(p-amidinobentsoyyli)-2-piperidinyyli]karbonyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahap-poa, jonka sp. on 233 - 234 °C.
20 Lähtöasetaattia valmistetaan seuraavasti: a) Kytkemällä 5,26 g 1-(bentsyylioksikarbonyyli)-2-piperidiinikarboksyylihappoa 4,30 g:aan 4-piperidinyyliok-sietikkahappo-t-butyyliesteriä ja kromatografioimalla silikageelillä (käyttäen etikkaesteri/heksaania 2:1) saadaan 25 tulokseksi 7,33 g 2-[[4-[(t-butoksikarbonyyli)metoksi]pi-peridino] karbonyyli] -1-piperidiinikarboksyylihappobentsyy-liesteriä. MS: 461 (M+H)*.
c) Hydraamalla 4,6 g esivaihetta etanolissa 0,4 g:n Pd/C:tä (10%) läsnä ollessa, saadaan tulokseksi sen jäl-30 keen, kun katalysaattori on suodatettu ja liuotin on haihdutettu 3,2 g t-butyyli-[[1-(2-piperidinyylikarbonyyli)-4-piperidinyyli]oksi]asetaattia. MS: 327 (M+H)*.
c) Antamalla 3,26 g:n esivaihetta reagoida 2,49 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridia esimerkin lf) mukaises-35 ti, saadaan tulokseksi 1,56 g haluttua asetaattia, sulamispisteen ollessa 93-95 °C.
• « « ] 37 105024
Esimerkki 28
Liuosta, jossa on 130 mg t-butyyli-[[(IRS,2RS,3RS,-4SR) -4- [ [N- (p-amidinobentsoyyli) -L-alanyyli] amino] -2,3-di-asetoksisykloheksyyli]oksi]asetaatti-hydrokloridia 5 ml:-5 ssa dikloorimetaania ja 5 ml:ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan. Suspensoimalla jäännös eetteriin ja imusuodattamalla saadaan tulokseksi 126 mg [[(IRS,2RS,3RS,4SR)-4-[[N-(p-amidinobentsoyyli) -L-alanyyli]amino] -2,3-diasetoksisykloheksyy-10 li]oksi]etikkahappo-trifluoriasetaattia. MS: 507 (M+H)*.
Lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: a) Liuos, jossa on 4,64 g cis-4-amino-2-syklohek-sen-l-olia, 10,2 g N-(bentsyylioksikarbonyylioksi)sukkin-imidiä ja 5,7 ml trietyyliamiinia DMF:ssä laimennetaan 15 sekoittamisen jälkeen eetterillä, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kro-matografioimalla jäännös silikageelillä (etikkaesteri/hek-saani 2:1) saadaan tulokseksi 5,62 g bentsyyli-(IRS,4SR)-4-hydroksi-2-syklohekseeni-l-karbamaattia. MS:156 (M-91)*. 20 b) Faasinsiirto-olosuhteissa (30 ml tolueenia, 30 ml 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta, 100 mg tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia) annetaan 2,1 g:n esivaihetta reagoida 1,76 ml:n kanssa bromietikkahappo-t-butyylieste-riä. Sekoittamisen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, : 25 pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografioimalla jäännös silikageelillä (heksaani/etikkaesteri 3:1) saadaan tulokseksi 1,91 g bentsyyli-(1RS,4SR)-4-[(t-butoksikarbonyyli)metoksi]-2-syklohekseeni-l-karbamaattia. MS: 333 (M-28)*.
30 c) Liuos, jossa on 722 mg esivaihetta, 280 mg N-me- • . tyylimorfoliini-N-oksidia ja 26 mg osmiumtetroksidia 20 mlrssa asetonia ja 10 ml:ssa vettä, sekoitetaan ja sitten a'setoni poistetaan alennetussa paineessa ja vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä. Pesemällä orgaaninen faasi 35 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivaamalla ja • · 38 105024 haihduttamalla saadaan tulokseksi sen jälkeen, kun on kro-matografioitu silikageelillä (etikkaesteri/heksaani 2:1) 476 mg bentsyyli-(IRS,2SR,3SR,4SR)-4-[(t-butoksikarbonyy-! li)-metoksi]-2,3-dihydroksisykloheksaani-karbamaattia.MS: 5 396 (M+H)*.
d) Liuos, jossa on 728 mg esivaihetta 10 ml:ssa etanolia hydrataan 100 mg:n 10%:ista Pd/C:tä läsnä ollessa. Sitten katalysaattori suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan ja jäännös kytketään 30 ml:ssa THF:ää 10 697 mg:n HBTU: ta ja 200 μ1:η trietyyliamiinia läsnä ol lessa 410 mgraan N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniinia. Reaktioliuos laimennetaan eetterillä, pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kromato-15 grafioimalla silikageelillä (etikkaesteri/metanoli 95:5) saadaan tulokseksi 521 mg bentsyyli-[(S)-1-[[(IRS,2SR,-3SR,4SR)-4-[(t-butoksikarbonyyli)metoksi]-2,3-dihydroksi-sykloheksyyli]karbamoyyli]etyyli]karbamaattia. MS: 467 (M+H)*.
20 e) Asetyloimalla 800 mg esivaihetta 10 ml:ssa aset- anhydridiä ja 10 ml:ssa pyridiiniä ja haihduttamalla reaktioliuos, saadaan tulokseksi sen jälkeen, kun on kromato-grafioitu silikageelillä (etikkaesteri/heksaani 2:1) 670 mgbentsyyli-((S)-1-([(IRS,2SR,3SR,4SR)-4-[(t-butoksi-; 25 karbonyyli)metoksi]-2, 3-asetoksisykloheksyyli] karbamoyy li] etyyli] karbamaattia. MS: 551 (M+H)’.
f) Hydraamalla 670 mg esivaihetta 10 ml:ssa etanolia 100 mg:n 10%:ista Pd/C:tä läsnä ollessa, suodattamalla katalysaattori erilleen ja haihduttamalla liuos, saadaan 30 tulokseksi sen jälkeen, kun on käsitelty (vastaavasti, ku ten esimerkissä lf)) 329 mg:11a p-amidinobentsoyyliklori-dia ja sen jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä (RP-18, vesi/metanoli 9:1) 230 mg haluttua lähtöainetta. MS: 563 (M+H)’.
=;= · · i i 35 39 105024
Esimerkki 29 220 mg esimerkin 28 tuotetta ja 300 mg kaliumkarbonaattia sekoitetaan 10 mltssa metanolia huoneenlämpötilassa ja sitten metanoli haihdutetaan. Kromatografioimalla 5 silikageelillä (RP-18, vesi/asetonitriili 95:5) saadaan tulokseksi 110 mg [[(IRS, 2RS, 3RS, 4SR)-4-[[N-(p-amidino-bentsoyyli) -L-alanyyli] amino] -2,3-dihydroksisykloheksyy-li]oksi]etikkahappoa.
Esimerkki 30 10 Käsittelemällä 1,3 g rac-[p-[[1-(p-syanbentsoyyli)- 2-pyrrolidinyyli]karbonyyli]fenoksi]etikkahappometyylies-teriä, kuten esimerkissä 2A)B)C) on kuvattu, saadaan tu-lokeksi sen jälkeen, kun on kromatografioitu (silyloitu silikageeli RP-18, vesi/metanoli-gradientti) ja kiteytetty 15 uudelleen etanolista, 0,45 g rac-[p-[[1-(p-amidinobentso-yyli) -2-pyrrolidinyyli] karbonyyli] fenoksi] etikkahappome-tyyliesterin asetaattia. Sp. : 210-211 °C. MS (FAB): 410 (M+H) \ Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 20 a) Antamalla 8,3 g:sta p-bentsyylioksibromibentsee- niä ja 0,8 g:sta magnesiumlastuja koostuvan Grignard-rea-genssin reagoida 9,34 g:n kanssa Z-L-proliini-N-metoksime-tyyli-amidia THF:ssä, eristetään kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, etyylieetteri/petrolieetteri 1:1) 4,3 g . 25 rac-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-2-(p-bentsyylioksibentso- yyli) -pyrrolidiiniä. MS (EI): 211 (C14Hn02)\ 204 (CuHhN02) 4. b) Hydraamalla 3,3 g esivaihetta, kuten esimerkissä 6b), ja sen jälkeen antamalla reagoida 1,32 g:n kanssa p-syanbentsoyylikloridia DMF:ssä tri-30 etyyliamiinin läsnä ollessa, saadaan 2,8 g rac-1-(p-syan-. bentsoyyli)-2-(p-hydroksibentsoyyli)pyrrolidiiniä. Sp.: 194 - 196 °C (etikkaesteri). MS (EI): 320 (M)*.
c) Antamalla 2,8 g:n esivaihetta reagoida 1,53 g:n kanssa bromietikkahappometyyliesteriä DMF:ssä kaliumkar-35 bonaatin läsnä ollessa saadaan tulokseksi kromatografioin- • 105024 nin jälkeen (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli 99:1) 1,3 g haluttua lähtöainetta. MS (El): 392 (M)+.
Esimerkki 31
Kuumentamalla 0,30 g esimerkin 30 tuotetta vesipi-5 toisessa etikkahapossa saadaan kromatografioinnin jälkeen (silyloitu silikageeli RP-18, vesi/asetonitriili-gradient-ti) 0,11 g rac-[p-[[1-(p-amidinobentsoyyli)-2-pyrrolidi-nyyli]karbonyyli]fenoksi)etikkahappoa. Sp. : yli 250 °C. MS (FAB) : 396 (M+H)\ 10 Esimerkki 32 Käsittelemällä 0,85 g [ [4-[1-(p-syanbentsoyyli)-DL-prolyyli]-m-fenyleeni]dioksi]dietikkahappo-dimetyylieste-riä, kuten esimerkissä 2A)B)C) on kuvattu, saadaan sen jälkeen, kun on kromatografioitu (silyloitu silikageeli 15 RP-18, vesi/metanoli-gradientti) ja kiteytetty dietyyli- eetteristä, 0,09 g [ [4-(1-(p-amidinobentsoyyli)-DL-prolyy-li)-m-fenyleeni]dioksi]dietikkahappo-dimetyyliesterinase-taattia. Sp.: 93-95 °C. MS (FAB): 498 (M+H)\ Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 20 a) Antamalla 4 g:n 3-hydroksi-fenoksi-etikkahappo- metyyliesterin magnesiumsuolaa reagoida 5,8 g:n kanssa Z-L-prolinaalia ja eetteröimällä tuote 3,8 g:11a bromi-etikkahappometyyliesteriä, kuten esimerkissä 30 c) kuvattiin, saadaan kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, . 25 dietyylieetteri/petrolieetteri 4:1) 7,6 g ([4 —[(RS) — f 1 —
(bentsyylioksikarbonyyli)-DL-pyrrolyyli]hydroksimetyyli]-m-fenyleeni]dioksi]dietikkahappodimetyyliesteriä. MS
(FAB): 488 (M+H)'.
b) 5,3 g:sta esivaihetta saadaan hapettamalla 30 7, 5 ml :11a Jones-reagenssia dietyylieetterissä kromatogra fioinnin jälkeen (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli 99:1) 2,2 g [[4-[1-(bentsyylioksikarbonyyli)-DL-prolyyli]-m-fenyleeni]dioksi]dietikkahappodimetyyliesteriä. MS (EI): 485 (M)’.
35 41 105024 c) Hydraamalla 2,2 g esivaihetta, kuten esimerkissä 6b), ja sen jälkeen antamalla reagoida 1,0 g:n kanssa p-syanbentsoyylikloridia kloroformissa trietyyliamiinin läsnä ollessa, saadaan kromatografioinnin jälkeen (silikagee-’ 5 li; dikloorimetaani/metanoli 99:1) 0,85 g haluttua lähtö ainetta. MS (EI): 480 (M) + .
Esimerkki 33 0,009 g:sta esimerkin 32 tuotetta saadaan hydrolysoimalla vesipitoisella natronlipeällä metanolissa 10 50 °C:ssa sen jälkeen, kun on kromatografioitu (silyloitu silikageeli RP-18, vesi/asetonitriili-gradientti) ja kiteytetty etanolista, 0,09 g [[4-[1-(p-amidinobentsoyyli)-DL-prolyyli]-m-fenyleeni]dioksi]dietikkahaponmononatrium-suolaa. Sp.: 241-242 °C. MS (FAB) : 492 (M+Na)\ 470 (M+H)\ 15 Esimerkki 34 0,47 g:sta [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-tyrosyy-li]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoa (esimerkki 14) saadaan esteröimällä etanolissa katalyyttisten määrien kons. rikkihappoa läsnä ollessa kromatografioinnin jälkeen 20 (LiChroprep RP-18, vesi/etanoli-gradientti) 0,3 g [[1-[N-(p-amidinobentsoyyli)-L-tyrosyyli]-4-piperidinyyli]oksi]-etikkahappoetyyliesteri-hemisulfaattia, sulamispisteen ollessa 182-184 °C (etanoli). MS (ISO = ionispray): 497 (M+H)\ 25 Esimerkki 35 « · 0, 48 g:sta [[1-(N-[5-(1-t-butoksiformamido)pentano-yyli]-3- (p-t-butoksifenyyli) -L-alanyyli] -4-piperidinyyli] -oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1 dietyylieetteristä kiteytyksen jälkeen 30 0,2 g [[1-[N-(5-aminopentanoyyli)-L-tyrosyyli]-4-piperidi- ^ " nyyli]oksi]etikkahapon trifluoriasetaattisuolaa. Sp.: 78 - 88 °C (hajoten). [a]20D = +11,6 °C (c=0,7 metanolissa). MS (FAB): 422 (M+H)\ Lähtöesteriä voidaan valmistaa seuraavasti: 35 Antamalla 0,7 g:n [[1-[3-(p-t-butoksifenyyli)-L- * * 42 105024 alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyylieste-riä (valmistettu suorittamalla esimerkin 14a) tuotteelle) i hydrogenolyysi) reagoida 0,35 g:n kanssa N-Boc-5-amino- pentaanihappoa HBTU:n ja N-metyylimorfoliinin läsnä olles- 5 sa (kuten esimerkissä 2b), saadaan 0,55 g lähtöesteriä. [β]200 = +1,2 °C (c=0,4 metanolissa) . MS (FAB) : 634 (M+H)\
Esimerkki 36 0,6 g:sta [(S)-3-(p-amidinobentsamido)-3-[[4-[(t-butoksikarbonyyli) metoksi ] piper idino ] karbonyy 1 i) propyyl i ] - 10 t-butyylikarbamaattia saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1 kromatografioinnin jälkeen (LiChroprep RP-18, ve-si/metanoli-gradientti) ja sen jälkeen, kun on sekoitettu THF:ssä, 0,26 g [[1-[(S)-2-(p-amidinobentsamido)-4-amino-butanoyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahapontrifluoriase- 15 taattisuolaa, sulamispisteen ollessa yli 170 °C (hajoten).
[e] 20d = +5,8 °C (c=0,5, vedessä). MS (EI): 406 (M+H) \ Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 1,0 g:n 4-piperidinyylioksietikkahap-po-t-butyyliesteriä reagoida 2,0 g:n kanssa N2-Fmoc-N4-Boc- 20 (S)-2,4-diaminovoihappoa HBTU:n ja Hunig-emäksen läsnä ol lessa, kuten esimerkissä 2b) kuvattiin, saadaan kromato-grafioinnin jälkeen (silikageeli; EtOAc/heksaani 1:1,5) 2,2 g 3-t-butyyli-l-(fluoren-9-yylimetyyli)-(S)-1-[[4-[(t-butoksikarbonyyli)metoksi]piperidino] karbonyyli] trimety-; 25 leeni-dikarbamaattia, MS (FAB): 638 (M+H)1.
b) Antamalla 2,3 g:n kohdan a) tuotetta reagoida piperidiinin kanssa (201 DMF:ssä) saadaan tulokseksi kromatograf ioinnin jälkeen (silikageeli, etikkaesteri/metano-li 4:1) 0,65 g t-butyyli-[(S)-3-amino-3-[[4-[(t-butoksi- 30 karbonyyli)metoksi]piperidino] karbonyyli] propyyli] karba-maattia. MS (FAB): 416 (M+H)'.
c) Antamalla 0,65 g:n kohdan b) tuotetta reagoida 0,38 g:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia (kuten esimerkissä lf) saadaan 0,6 g lähtökarbamaattia, 35 MS (FAB): 562 (M+H)1.
43 105024
Esimerkki 37 0, 25 g:sta [ [1-[N-[(5-amidino-2-pyridyyli)karbonyy-li] -3- (p-t-butoksifenyyli) -L-alanyyli] -4-piperidinyyli] oksi] etikkahappo-t-butyyliesteriä saadaan (vastaavasti, ku-5 ten esimerkissä 1) kromatografioinnin jälkeen (LiChroprep RP-18, vesi/metanoli-gradientti) ja sen jälkeen, kun on sekoitettu etikkaesterissä, 0,12 g [[1-[N-[(5-amidino-2-pyridyyli)karbonyyli]-L-tyrosyyli]-4-piperidinyyli]oksi]-etikkahappoa, sulamispisteen ollessa 198-200 °C (hajoten). 10 MS (FAB) : 470 (M+H) \ Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 2,5 g:n [[1-[3-(p-t-butoksifenyyli)-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä reagoida 0,85 g:n kanssa 5-syan-2-pikoliinihappoa (ku-15 ten esimerkissä Id) saadaan 1,55 g ([1-[3-(p-t-butoksifenyyli) -N- [ [5-syano-2-pyridyyli] -karbonyyli] -L-alanyyli] -4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä, sulamispisteen ollessa 122 - 123 °C (dietyylieetteri/petrolieet-teri 4:1). MS (FAB): 565 (M+H)1.
20 b) Käsittelemällä edelleen 1,43 g esivaiheen tuo tetta, kuten esimerkissä 2A)B)C) on kuvattu, saadaan 0,98 g haluttua lähtöainetta. Sp.: 183-186 °C (MS (EI): 582 (M+H)4.
Esimerkki 38 . 25 Antamalla 0,7 g:n (S)-1-[2-(5-syanopyridin-2-yyli- karbonyyliamino) -3- (4-metoksifenyyli) propionyyli]piperi-din-4-yylioksietikkahappoetyyliesteriä reagoida, kuten esimerkissä 2A)B)C) on kuvattu, saadaan vedestä kiteyttä-misen jälkeen 0,1 g (S)-1-[2-(5-amidinopyridin-2-yylikar-30 bonyyliamino) -3- (4-metoksifenyyli) propionyyli ] piper idin-4-, yylioksietikkahappoetyyliesterin asetaattisuolaa. Sp.: 180 - 181 °C (hajoten). (MS (ISP): 512 (M+H)1.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: a) Antamalla 7 g:n N-Z-L-tyrosiini-dihydraattia 35 reagoida 4,5 g:n kanssa 4-piperidinyyli-oksietikkahappo- «1 « 105024 etyyliesteriä [saatu käsittelemällä vastaavaa t-butyylies-teriä, esimerkki le) trifluorietikkahapolla, ja sen jälkeen etanolipitoisella suolahapolla], kuten esimerkissä Id), saadaan 6,5 g [[1-[N-(bentsyylioksikarbonyyli)-L-ty-5 rosyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappoetyyliesteriä. Tätä tuotetta käsitellään DMF:ssä kaliumkarbonaatin läsnä ollessa metyylijodidilla, jolloin kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli 99:1) saadaan 4,2 g (S)-1-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3-(4-metoksi-10 f enyyli) propionyyli] piper idin-4-yylioks ie tikkahappoetyy- liesteriä, [e]20D = +1,9 °C (c = 0,8 metanoli) . MS (ISP) : 499 (M+H)\ b) 4 g:sta kohdan a) tuotetta saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä le) 3,5 g (S)-1-[2-amino-3-(4-metoksife- 15 nyyli) propionyyli] piperidin-4-yylioksietikkahappoetyylies- teriä, MS (EI): 365 (M+H)4.
c) Kytkemällä 1,46 g kohdan b) tuotetta 0,74 g:aan 5-syan-2-pikoliinihappoa esimerkin Id) mukaisesti saadaan sen jälkeen, kun on kromatografioitu silikageelillä (mety-
20 leenikloridi/metanoli 40:1) 0,72 g lähtönitriiliä, MS
(ISP) : 495, 5 (M+H)\
Esimerkki 39
Saippuoimalla(S)-1-[2-(5-amidinopyridin-2-yylikar-bonyyliamino) -3- (4-metoksifenyyli) propionyyli ] piperidin-4-25 yylioksietikkahappoetyyliesteri (esimerkki 38) pH:n olles- • · sa 12, saadaan kromatografioinnin jälkeen (LiChroprep RP-18, vesi/metanoli-gradientti) ja sen jälkeen, kun on sekoitettu etanolissa (S)-1-[2-(5-amidinopyridin-2-yylikar-bonyyliamino) -3- (4-metoksifenyyli) propionyyli]piperidin-4-30 yylioksietikkahappo, sulamispisteen ollessa yli 250 °C. MS (ISP): 484,4 (M+H)1.
Esimerkki 40
Kytkemällä 1,2 g (S)-1-[2-amino-3-(4-metoksifenyyli ) propionyyli]piperidin-4-yylioksietikkahappoetyylieste-35 riä (esimerkki 38b) 0,77 g:aan 4-amidinobentsoehappoklori- · « 105024 di-hydrokloridia 3-pikoliinissa (vastaavasti, kuten esimerkissä lf) saadaan kromatografioinnin jälkeen (LiChro-prep RP-18, vesi/etanoli-gradientti) ja sen jälkeen, kun on sekoitettu etikkaesterin kanssa 0,25 g (S)-1-[2-(4-ami-5 dinobentsamido)-3- (4-metoksifenyyli)propionyyli]piperidin- 4-yylioksietikkahappoetyyliesterin hydrokloridia, sulamispisteen ollessa 105 - 107 °C. MS (ISP) : 511,3 (M+H)\
Esimerkki 41
Saippuoimalla 0,35 g (S)-1-[2-(4-amidinobentsami-10 do)-3-(4-metoksifenyyli)propionyyli]piperidin-4-yylioksi- etikkahappoetyyliesterin hydrokloridia (esimerkki 40) pH:n ollessa 12, saadaan sen jälkeen, kun on kromatografioitu (LiChroprep RP-18, vesi/metanoli-gradientti) ja kiteytetty etanoli/vedestä, 0,05 g (S)-1-[2-(4-amidino-bentsamido)-3-15 (4-metoksifenyyli)propionyyli]piperidin-4-yylioksietikka- happoa, sulamispisteen ollessa 191-192 °C. MS (ISP): 483,3 (M+H) *.
Esimerkki 42 1,6 g:sta [1-[N-(4-amidinobentsoyyli)-L-tryptofa-20 nyyli]piperidin-4-yylioksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä saadaan vastaavasti, kuten esimerkissä 1 sen jälkeen, kun on kromatografiotu (LiChroprep RP-18, vesi/metanoli-gradientti) ja sekoitettu THF:n ja asetonitriilin kanssa, 0,7 g [1- [N- (4-amidinobentsoyyli) -L-tryptofanyyli]piperidin-4-25 yylioksi]etikkahappoa, sulamispisteen ollessa 210 °C (ha joten). MS (ISP): 492,2 (M+H)*.
Lähtöesteriä valmistetaan seuraavasti: a) Antamalla 5,1 g:n 4-piperidinyylioksietikkahap-po-t-butyyliesteriä (esimerkki le) reagoida 8,0 g:n kanssa 30 Z-Trp-OH:ta HBTU:n ja N-metyylimorfoliinin läsnä ollessa, - / saadaan kuten esimerkissä 2b) kuvattiin kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli 20:1) 11,5 g [1-(N-bentsyy'lioksikarbonyyli-L-tryptofanyyli]pi-peridin-4-yylioksi)etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (ISP): 35 536, 0 (M+H)4.
• « 46 1 0 5 0 2 4 b) Liuos, jossa on 6, 6 g kohdan a) tuotetta meta-nolissa, kuumennetaan 10%risen Pd-C:n ja ammoniumformiaa-tin läsnä ollessa kiehumislämpötilaan. Suodattamisen ja kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, metyleenikloridi- 5 /metanoli 9:1) saadaan 4,3 g (1-L-tryptofanyyli-piperidin-4-yylioksi)etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (EI): 384 (M-NH3) + .
c) Antamalla 1,9 g:n kohdan b) tuotetta reagoida 1,15 g:n kanssa 4-amidinobentsoehappokloridi-hydrokloridia 10 pyridiinissä, kuten esimerkissä If) kuvattiin, saadaan kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, metyleeniklori-di/metanoli 7:1) 1,6 g lähtöesteriä, MS (ISP): 548,3 (M+H)4.
Esimerkki 43 15 Liuoksen, jossa on 3,2 g [1-[N-(4-amidinobentsoyy- li)-4'-heksyylioksi-L-fenyylialanyyli]piperidin-4-yyliok-si]etikkahappo-t-butyyliesteriä muurahaishapossa annetaan seistä yön ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen, kun on haihdutettu, kromatografioitu (LiChroprep RP-18, vesi/me-20 tanoli-gradientti) ja sekoitettu dietyylieetterin kanssa, eristetään 0, 45 g [1-[N-(4-amidinobentsoyyli)-4'-heksyyli-oksi-L-fenyylialanyyli]piperidin-4-yylioksi]etikkahappoa, sulamispisteen ollessa 160 °C (hajoten). [a]20D = -3,2 °C (c = 0,5 metanoli). MS (ISP): 553,2 (M+H)* 25 Lähtöesteriä valmistetaan seuraavasti: a) Vastaavasti, kuten esimerkissä 38b) saadaan tulokseksi antamalla 5,6 g:n ([1-[N-(bentsyylioksikarbonyy-li) -L-tyrosyyli ] -piper i di n yy li ] oksi ] etikkahappo-t-butyyliesteriä reagoida 1-jodiheksaanin kanssa 80 °C:ssa kroma- 30 tografioinnin jälkeen (silikageeli, heksaani/etikkaesteri ” 2,5:1) 3,9 g [1-(N-bentsyylioksikarbonyyli-4'-heksyyliok si-L-fenyylialanyyli ]piperidin-4-yylioksi]etikkahappo-t-butyyliesteriä, MS (EI): 445 (M-Z-NH2)*.
b) Hydraamalla 3,9 g kohdan a) tuotetta metanolissa 35 (vastaavasti, kuten esimerkissä le), saadaan 2,85 g [1- 47 105024 (4'-heksyylioksi-L-fenyylialanyyli]piperidin-4-yylioksi]-etikkahappo-t-butyyliesteriä, MS (EI):462 (M)4, 445(M-NH3)*.
c) Antamalla 0,5 g:n kohdan b) tuotetta reagoida 0,3 g:n kanssa 4-amidinobentsoehappokloridi-hydrokloridia 5 pyridiinissä (vastaavasti, kuten esimerkissä lf), saadaan kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, metyleeniklori-di/metanoli 5:1) 0,7 g lähtöesteriä, MS (ISP): 609,4 (M+H)*.
Esimerkki 44 10 Liuoksen, jossa on 0,65 g (R, S)-1-[2-(4-aminoimino- metyyli-N-metyylibentsoyyliamino) -3- (4-metoksifenyyli)pro-pionyyli]piperidin-4-yylioksi] etikkahappo-t-butyyliesteriä muurahaishapossa annetaan seistä yön ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen, kun on haihdutettu ja kromatografioitu 15 (LiChroprep RP-18, vesi/asetonitriili-gradientti), eristetään 0,13 g (R,S)-1-[2-(4-aminoiminometyyli-N-metyylibent-soyyliamino)-3-(4-metoksifenyyli)propionyyli]piperidin-4-yylioksi]etikkahappoa, sulamispisteen ollessa 181-182 °C. MS (ISP): 497,1 (M+H)* 20 Lähtöesteriä valmistetaan seuraavasti: a) Kytkemällä 1,37 g Z-N-Me-Tyr(Me)-OH:ta (J.A.C.
S., 112, 1990, 7663) 0,86 g:aan 4-piperidinyylioksietikka-happo-t-butyyliesteriä (esimerkki le) , kuten esimerkissä 2b) kuvattiin, saadaan kromatografioinnin jälkeen (silika- • 25 geeli, dietyylieetteri/heksaani 5:1) 1,6 g (R, S)-1-[2-(N- bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyliamino) -3- (4-metoksifenyy-li) propionyyli ] piper idin-4 - yyl io ks i ] etikkahappo-t-butyyliesteriä. MS (EI): 541,0 (M+H)*.
b) Hydraamalla 1,5 g kohdan a) tuotetta metanolissa 30 kuten esimerkissä le) kuvattiin, saadaan 1,05 g öljyä, - ·· jonka annetaan reagoida suoraan 0,58 g:n kanssa 4-amidino- bentsoehappokloridi-hydrokloridia pyridiinissä, kuten esimerkissä lf) kuvattiin. Kromatografioinnin jälkeen (silikageeli, metyleenikloridi/metanoli 9:1) saadaan 0,7 g läh-35 töesteriä, jonka sp. on 109-111 °C. MS (ISP): 553,2 (M+H)*.
« 105024
Esimerkki 45
Esteröimällä 0,07 g (R,S)-1-[2-(4-aminoiminometyyli -N-metyylibentsoyyliamino) -3-(4-metoksifenyyli)propio-nyyli]piperidin-4-yylioksi]etikkahappoa etanolissa, kuten 5 esimerkissä 34 kuvattiin, saadaan sen jälkeen, kun on kro-matografioitu (LiChroprep RP-18, vesi/etanoli-gradientti) ja sekoitettu dietyylieetterin kanssa 0,056 g (R,S)-l-f2-(4-aminoiminometyyli-N-metyylibentsoyyliamino) -3- (4-metoksif enyyli) propionyyli] piperidin-4-yyl ioksie ti kkahappoetyy-10 liesteriä, sulamispisteen ollessa 126-128 °C. MS (ISP): 525,5 (M+H)\
Esimerkki 46 100 mg:aan (S)-cis-1-[2-(4-amidinobentsoyyliamino)-propionyyli]-4-t-butoksikarbonyylimetoksi-pyrrolidin-3-15 yylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä 5 ml:ssa metyleeni- kloridia, lisätään 5 ml trifluorietikkahappoa. Sen jälkeen, kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa, liuottimet haihdutetaan ja jäännös kromatografioidaan silikageeli RP-18:sta käyttäen vesi/THF:ää (0-50%). Saadaan 73 mg (S)-20 cis-l-[2-(4-amidinobentsoyyliamino)propionyyli]-4-karbok- simetoksi-pyrrolidin-3-yylioksietikkahappoa. MS: 437 (M+H)’.
Lähtöesteriä valmistetaan seuraavasti: a) Faasinsiirto-olosuhteissa sekoitetaan 237 mg 25 cis-N-bentsyylioksikarbonyylipyrrolidiini-3,4-diolia, Imi bromietikkahappo-t-butyyliesteriä ja 100 mg tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaattia 10 ml:ssa tolueenia 10 ml:n kanssa 50%:ista natronlipeätä. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan. Kromatografioimalla haihdutusjäännös si-30 likageelillä käyttäen etikkaesteri/heksaania (1:3) saadaan 354 mg cis-3, 4-bis-t-butoksikarbonyylimetoksi-pyrrolidii-ni-l-karboksyylihappo-bentsyyliesteriä. MS: 354 (M-lll).
b) Esivaiheesta hydrataan 320 mg 10 ml:ssa EtOH:ta 100 mg:n 10%:ista Pd/C:tä läsnä ollessa, katalysaattori 35 suodatetaan erilleen 2 tunnin kuluttua ja jäännöstä sekoi- ϊ ! « 105024 tetaan 10 ml:ssa THF:ää 224 mg:n kanssa N-bentsyylioksi-karbonyyli-L-a 1 aniini-N-hydroksisukkinimidiesteriä 100 μ1:η trietyyliamiinia läsnä ollessa. Reaktioliuos laimennetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään IM KHS04-5 liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografioimalla jäännös silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä (1:1) saadaan 260 mg (S)-cis-1-(2-bentsyylioksikarbonyyli-amino-propionyyli) -4-t-butoksikarbonyylimetoksi-pyrroli-din-3-yylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä. MS:537 (M+H)+. 10 c) Esivaiheesta hydrataan 250 mg 10 ml:ssa EtOH:ta 100 mg:n 10%:ista Pd/C:tä läsnä ollessa, katalysaattori suodatetaan erilleen 4 tunnin kuluttua ja jäännöstä sekoitetaan 10 ml:ssa pyridiiniä 102 mg:n kanssa p-amidinobent-soyylikloridi-hydrokloridia. Haihduttamalla liuos ja kro-15 matografioimalla jäännös silikageeli RP-18:sta vesi/THF:ää (5-30%) käyttäen, saadaan 143 mg lähtöesteriä, jonka sp. on 127 °C (d).
Esimerkki 47
Liuosta, jossa on 150 mg (S)-8-[2-(4-aminoiminome-20 tyyli-bentsoyyliamino) -3- (4-t-butoksifenyyli)propionyyli]- 8-atsabisyklo (3,2, l]oktan-endo-3-yylioksietikkahappo-etyy-liesteri-hydrokloridia sekoitetaan 5 ml:ssa CH?Cl?:ta ja 2,5 ml:ssa trifluorietikkahappoa huoneenlämpötilassa ja haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan eetteriä käyttäen ki-• 25 teitä, jotka imusuodatetaan ja liuotetaan 5 mlraan EtOH:- ta. Liuokseen lisätään 40 mg NaOH:ta, 1 ml:aan vettä liuotettuna ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos neutraloidaan IN suolahapolla ja haihdutetaan. Kromatografioimalla jäännös silikageeli RP-18:sta vesi/THF:ää käyt-30 täen, saadaan 75 mg (S)-8-[2-(4-aminoiminometyyli-bentso-• · yyliamino)-3-(4-hydroksifenyyli)propionyyli]-8-atsabisyk- lo[3,2,1]oktan-endo-3-yylioksietikkahappoa, MS:495 (M+H)+. Lähtöesteriä valmistetaan seuraavasti: a) Liuokseen, jossa on 1 g N-bentsyylioksikarbonyy-35 li-nortropiinia ja 20 mg rodium(II)-asetaattia 3 ml:ssa 105024 tolueenia lisätään 80 °C:ssa 2 ml diatsoetikkahappoetyyli-esteriä 2 ml:ssa tolueenia. 3,5 tunnin kuluttua liuos haihdutetaan ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä käyttäen heksaani/etikkaesteriä (20-50%). Saadaan 555 mg 5 endo-3-etoksikarbonyylimetoksi-8-atsabisyklo[3, 2,ljoktaa- ni-8-karboksyylihappo-bentsyyliesteriä. MS:348 (M+H)\ b) Liuosta, jossa on 500 mg esivaihetta 20 ml:ssa EtOHrta hydrataan 100 mg:n 10%:ista Pd/C:tä läsnä ollessa, katalysaattori suodatetaan erilleen 3 tunnin kuluttua ja 10 suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan THF:ää ja lisätään liuokseen, jossa on 828 mg N-Z-L-Tyr(tBu)-OH:ta, 140 μΐ N-metyylimorfoliinia ja 569 mg HBTU:ta 10 ml:ssa THF:ää, ja, jota sekoitettiin 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Sekoittamisen jälkeen reaktioliuos haihdutetaan 15 ja jäännös kromatografioidaan silikageelillä käyttäen hek saani/etikkaesteriä (1:1). Saadaan 650 mg (S)-8-[2-bent-syylioksikarbonyyliamino-3-(4-t-butoksifenyyli)propionyy-li]-8-atsabisyklo[3,2,l]oktan-endo-3-yylioksietikkahappo-etyyliesteriä. MS: 567 (M+H)*.
20 c) Esivaiheesta hydrataan 600 mg 20 ml:ssa EtOH:ta 100 mg:n 10%:ista Pd/C:tä läsnä ollessa, katalysaattori suodatetaan erilleen 16 tunnin kuluttua ja jäännöstä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 ml:ssa pyridiiniä 262 mg:n kanssa p-amidinobentsoyylikloridi-hydrokloridia.
• 25 Haihduttamalla liuos ja kromatografioimalla jäännös sili- kageeli RP-18:sta, vesi/THF:ää (0-50%) käyttäen, saadaan 198 mg lähtöesteriä, MS: 579 (M+H)*..
Esimerkki 48 706 mg (E) tai (Z)-(S)-(3-[2-[4-(t-butoksikarbonyy-30 li-imino-di-t-butoksikarbonyyliaminometyyli) bentsoyyliami- no] propionyyliamino] propoksi ] etikkahappobutyyliesteriäse-koitetaan 1,5 ml:ssa metyleenikloridia ja 1,5 ml:ssa tri-fluorietikkahappoa 20 °C:ssa. Sen jälkeen, kun liuotin .on haihdutettu vakuumissa, ja on haihdutettu tolueenin kanssa 35 ja kiteytetty asetonitriilistä saadaan 407 mg (S)-(3-[2- !! si 105024 [4- (aminoiminometyyli) bentsoyyliamino]propionyyliamino] -propoksi]etikkahappobutyyliesteri-trifluoriasetaattia (1:1), sp.: 163-165 °C, [e]20D = +19 °C (c = 0,5 metano- lissa).
5 Lähtöainetta saadaan seuraavalla tavalla: a) Akryylinitriili, glykolihappobutyyliesteri ja kaliumkarbonaatti lämmitetään 60 °C:een. Sen jälkeen, kun on käsitelty edelleen etikkaesterillä ja vedellä, tislataan 2-syanetoksietikkahappobutyyliesteri. Kiehumispiste: 10 100 - 120 °C, 0,3 mmHg (kuulaputki).
b) Tämä hydrataan etikkahapossa Pd/C:tä käyttäen ja tällöin saatu amiini kytketään N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alaniinin kanssa (S)-[3-(2-bentsyylioksikarbonyyliamino-propionyyliamino)propoksi)etikkahappobutyyliesteriksi,su- 15 lamispisteen ollessa 54-55 °C, [a)20D = -11,0 °C (c = 0,5 metanolissa).
c) Hydraamalla Pd/C:llä etikkahapossa saadaan (3- (2-aminopropionyyliamino) propoksi) etikkahappobutyylies-teri, joka kytketään p-[E/Z]-tri(t-butoksikarbonyyli)ami- 20 dinobentsoehapon kanssa lähtöaineeksi. MS: 707 (M+H)*, [a)20D = +21,4 °C (c = 0,5 metanolissa).
Esimerkki 49 416 mg (S)-(3-[2-[4-(aminoiminometyyli)bentsoyyli-amino)propionyyliamino]propoksi)etikkahappobutyyliesteriä • 25 sekoitetaan 8,3 ml:ssa 25-prosenttista suolahappoa 20 °C:ssa. Liuos haihdutetaan ja jäännös haihdutetaan veden kanssa. THF:stä saadaan 211 mg (S)-[3-[2-[4-(aminoimi-nometyyli) bentsoyyliaminojpropionyyliamino)propoksi]etik-kahappo-hydrokloridia hydraattina (1:1), sulamispisteen 30 ollessa 89-80 °C, [a)20D - +23,4 °C (c = 0,5 metanolissa).
- " Esimerkki 50 1 g 1-(N-[4-(t-butoksikarbonyyli-imino-di-t-butok-sikarbonyyliamino-metyyli)bentsoyyli) -N- (2-metoksietyyli) -glysyyli]piperidin-4-yylioksietikkahappo-t-butyyliesteriä 35 sekoitetaan 3,8 ml:ssa metyleenikloridia ja 3,8 ml:ssa 52 105024 trifluorietikkahappoa 20 °C:ssa. Liuotinseos haihdutetaan, jäännös haihdutetaan veden kanssa, liuotetaan etyylialkoholiin ja pH saatetaan metanolipitoisella ammoniakkiliuoksella arvoon 8, minkä jälkeen 1-[N-[4-(aminoiminometyyli)-5 bentsoyyli]-N-(2-metoksietyyli)glysyyli]piperidin-4-yyli-oksi]etikkahappo kiteytyy hydraattina (2:1). Sulamispiste: > 250 °C. MS: 421 (100,M+H).
Lähtöesteriä voidaan saadaan seuraavalla tavalla: a) N-(2-metoksietyyli)glysiini-t-butyyliesterin an-10 netaan reagoida eetterissä ja kyllästetyssä, vesipitoisessa natriumbikarbonaattiliuoksessa kloorimuurahaishappoben-tsyyliesterin kanssa N-bentsyylioksikarbonyyli-N-(2-metok- ; sietyyli)glysiini-t-butyyliesteriksi, MS: 324 (82, M+H).
b) Tämä lohkaistaan metyleenikloridi/trifluorietik- 15 kahapossa N-bentsyylioksikarbonyyli-N-(2-metoksietyyli)- glysiiniiksi, MS: 267 (1,M).
c) Kytkemällä viimeksi mainittu piperidin-4-yylioksi-etikkahappo-t-butyyliesteriin saadaan 1-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N- (2-metoksietyyli)glysyyli]piperidin-4-yyliok-20 si]etikkahappo-t-butyyliesteri, MS: 465 (100,M+H).
d) Hydraamalla katalyyttisesti Pd/C:llä etanolissa saadaanl-[N-(2-metoksietyyli)glysyyli]piperidin-4-yyliok-sietikkahappo-t-butyyliesteri, MS: 331 (100,M+H).
e) Tämä kytketään 4-(t-butoksikarbonyyli-imino-di- 25 t-butoksikarbonyyliamino-metyyli)bentsoehapon kanssa läh- töesteriksi, MS: 777 (70,M+H).
* * Ί

Claims (16)

  1. 53 105024
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-a-ami-5 nohappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I H2N\ ,_, O R" n i >—C-N-CH-C-Q I y—y I II yT X-Y R' O HN jossa toinen X:stä ja Y:stä on CH ja toinen on CH tai N, R' on vety tai metyyli,
  3. 15 R" on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai alempi alkyyli, jossa on substituentti joukosta hydroksi, alempi alkoksi, alempi alkanoyylioksi, amino, karboksyyli, fenyyli, alemmalla alkoksilla, jodilla ja/tai hydroksilla substituoitu fenyyli ja indolyyli, tai R' ja R" muodostavat yhdessä N-20 ja C-atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen renkaan, Q on ryhmä, jolla on kaava: ,(CH2)„ —v o COO-T 25 —N Y ^ . \_/ O tai tai, jos R' ja R" muodostavat renkaan yhdessä N- ja C-atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, niin Q voi myös 35 olla ryhmä, jolla on kaava S4 105024 R2 }=\ Q9 -(\ /)-0 COO-T v 5 n on luku 0 tai 1, R2 merkitsee vetyä tai ryhmää -OCH2COO-T', T ja Τ' merkitsevät vetyä, primääristä tai sekundääristä 10 alempaa alkyyliä tai fenyyli-alempi-alkyyliä, sekä niiden hydraattien ja solvaattien ja fysiologisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteessä, jolla on kaava 15 O E" \ HI XX A -(' Λ- C-N-CH-C-G y-v7 1 11 x—y Ei o 20 jossa A on mahdollisesti suojattu amidinoryhmä, E', E" ja G merkitsevät samaa kuin R', R" ja vastaavasti Q kaavassa I, jolloin kuitenkin G ryhmän -COOT sijasta sisältää tert-butoksikarbonyyliryhmän -COO-tBu ja E' ja E" 25 voivat sisältää karboksyylihappoesteriryhmän ja/tai eette- riryhmän ja/tai suojatun aminoryhmän, lohkaistaan Gtssä oleva ryhmä -COO-tBu ja A:ssa, E':ssa tai E":ssa mahdollisesti oleva eetteriryhmä, suojattu amino- tai amidinoryhmä tai karboksyylihappoesteriryhmä si-30 nänsä tunnetulla tavalla, tai ·· b) nitriilissä, jolla on kaava .-v 0 R" Il I III N=C—f 5-C-N-CH-C-Q t. j, J · * . -I ! 55 105024 muutetaan syaaniryhmä amidinoryhmäksi sinänsä tunnetulla tavalla, tai c) amiini, jolla on kaava
  4. 5 R'-NHCH(R")CO-Q IV saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolla on kaava XIII H2n.
  5. 10 COOH XIII HIT tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, 15 ja mahdollisesti suoritetaan saadulle kaavan I mu kaiselle yhdisteelle yksi tai useampi seuraavista reaktioista : i) primäärinen tai sekundäärinen alempi alkoksikar-bonyyliryhmä tai fenyyli-alempi-alkoksikarbonyyliryhmä
  6. 20 -COOT tai -COOT' lohkaistaan vapaaksi karboksyyliryhmäksi, ii) karboksyyliryhmä -COOT tai -COOT' esteröidään primääriseksi tai sekundääriseksi alemmaksi alkoksikarbo-nyyliryhmäksi tai fenyyli-alempi-alkoksikarbonyyliryhmäk-si, 25 iii) jodataan ryhmän R" sisältämä fenyyliryhmä, iv) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti käyttökelpoiseksi suolaksi, ja v) kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi hapoksi tai emäkseksi. ••30 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan [[1-[N-(p-amidinobent-soyyli) -L-alanyyli ] -4.-piperidinyyli] oksi] etikkahappo.
  7. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [[1-[N-[(5-amidino-2-35 pyridyyli)karbonyyli]-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]-etikkahappo. 56 105024
  8. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [[1-[N-(p-amidinobent-soyyli) -3- (4-hydroksi-3-jodifenyyli) -L-alanyyli]-4-piperi-dinyyli]oksi]etikkahappo. '
  9. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan [[1-[3-asetoksi-N-(p-amidinobentsoyyli)-L-alanyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etik-kahappo.
  10. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että valmistetaan [p-[[1-(p-amidinobent- soyyli)-2-pyrrolidinyyli]karbonyyli]fenoksi]etikkahappo.
  11. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [[1-[N-[(5-amidino-2-pyridyyli)karbonyyli]-L-tyrosyyli]-4-piperidinyyli]oksi]- 15 etikkahappo.
  12. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [[1-[N-(p-amidinobent-soyyli)-L-tyrosyyli]-4-piperidinyyli]oksi]etikkahappo.
  13. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että valmistetaan (S)-1-[2-(5-amidinopy- ridin-2-yylikarbonyyliamino) -3- (4-metoksifenyyli) propio-nyyli]piperidin-4-yylioksietikkahappo.
  14. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-1-[2-(4-ami- 25 dinobentsamido) -3- (4-metoksifenyyli) propionyyli ] piperidin- 4-yylioksietikkahappoetyyliesteri.
  15. 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-1-[2-(4-ami-dinobentsamido) -3- (4-metoksifenyyli) propionyyli]piperidin- 30 4-yylioksietikkahappo.
  16. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [1-[N-(4-ami-dinobentsoyyli)-4'-heksyylioksi-L-fenyylialanyyli]piperi-din-4-yylioksi]etikkahappo. 4 '"3 Ί 57 105024
FI921163A 1991-03-26 1992-03-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-alfa-aminohappojohdannaisten valmistamiseksi FI105024B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH91091 1991-03-26
CH91091 1991-03-26
CH17692 1992-01-22
CH17692 1992-01-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI921163A0 FI921163A0 (fi) 1992-03-18
FI921163A FI921163A (fi) 1992-09-27
FI105024B true FI105024B (fi) 2000-05-31

Family

ID=25683769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921163A FI105024B (fi) 1991-03-26 1992-03-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-alfa-aminohappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5378712A (fi)
EP (1) EP0505868B1 (fi)
JP (1) JPH06102640B2 (fi)
KR (1) KR100254757B1 (fi)
AT (1) ATE127800T1 (fi)
AU (1) AU659629B2 (fi)
BG (1) BG60796B2 (fi)
CA (1) CA2061661A1 (fi)
CZ (1) CZ283508B6 (fi)
DE (1) DE59203619D1 (fi)
DK (1) DK0505868T3 (fi)
DZ (1) DZ1566A1 (fi)
EE (1) EE02982B1 (fi)
ES (1) ES2078570T3 (fi)
FI (1) FI105024B (fi)
GR (1) GR3018374T3 (fi)
HK (1) HK1003997A1 (fi)
HU (2) HU222498B1 (fi)
IE (1) IE70601B1 (fi)
IL (1) IL101311A (fi)
IS (1) IS3825A (fi)
MY (1) MY108441A (fi)
NO (1) NO178227C (fi)
NZ (1) NZ242067A (fi)
RO (1) RO109193B1 (fi)
RU (1) RU2097378C1 (fi)
SK (1) SK279688B6 (fi)
TW (1) TW198011B (fi)
UA (1) UA39849C2 (fi)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH08505391A (ja) * 1992-12-30 1996-06-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
AU692439B2 (en) * 1993-03-29 1998-06-11 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
WO1994022834A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5607948A (en) * 1993-06-30 1997-03-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Dipiperidine derivatives
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
EP0656348B1 (de) * 1993-12-03 2000-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
CA2216162A1 (en) * 1995-04-26 1996-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
CZ292327B6 (cs) * 1995-09-07 2003-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
CN105348147A (zh) * 2015-10-08 2016-02-24 上海吉尔多肽有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE59203619D1 (de) 1995-10-19
CZ283508B6 (cs) 1998-04-15
UA39849C2 (uk) 2001-07-16
US5747522A (en) 1998-05-05
IS3825A (is) 1992-09-27
HK1003997A1 (en) 1998-11-13
US5670515A (en) 1997-09-23
NO921169D0 (no) 1992-03-25
ATE127800T1 (de) 1995-09-15
FI921163A0 (fi) 1992-03-18
EP0505868A3 (en) 1993-05-05
NO178227B (no) 1995-11-06
JPH05148204A (ja) 1993-06-15
KR920018011A (ko) 1992-10-21
TW198011B (fi) 1993-01-11
ES2078570T3 (es) 1995-12-16
KR100254757B1 (ko) 2000-05-01
RO109193B1 (ro) 1994-12-30
CS89392A3 (en) 1992-10-14
IL101311A0 (en) 1992-11-15
AU1308192A (en) 1992-10-01
NO178227C (no) 1996-02-14
DK0505868T3 (da) 1995-12-27
EP0505868B1 (de) 1995-09-13
SK279688B6 (sk) 1999-02-11
HU222498B1 (hu) 2003-07-28
AU659629B2 (en) 1995-05-25
IE70601B1 (en) 1996-12-11
US5378712A (en) 1995-01-03
BG60796B2 (bg) 1996-03-29
EP0505868A2 (de) 1992-09-30
IL101311A (en) 2000-07-16
HU9200899D0 (en) 1992-05-28
HUT66455A (en) 1994-11-28
NZ242067A (en) 1995-02-24
EE02982B1 (et) 1997-04-15
HU211978A9 (en) 1996-01-29
FI921163A (fi) 1992-09-27
GR3018374T3 (en) 1996-03-31
NO921169L (no) 1992-09-28
DZ1566A1 (fr) 2002-02-17
CA2061661A1 (en) 1992-09-27
MY108441A (en) 1996-09-30
US5658928A (en) 1997-08-19
JPH06102640B2 (ja) 1994-12-14
IE920953A1 (en) 1992-10-07
RU2097378C1 (ru) 1997-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105024B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(amidinobentsoyyli- tai amidinopyridyylikarbonyyli)-alfa-aminohappojohdannaisten valmistamiseksi
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
DK171888B1 (da) Benzoe- og phenyleddikesyreamidderivater, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne, samt mellemprodukter
EP0445796B1 (de) Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
IE912344A1 (en) Guanidines
DE60215368T2 (de) Pyranderivate als inhibitoren von ace und nep
US5250517A (en) Renin inhibiting compounds
NZ226395A (en) Renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
JP4927566B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
US20090012006A1 (en) Par-2 Antagonists
US5545658A (en) Amino acid derivatives
SI9210295A (sl) Derivati n-acil-alfa-aminokislin
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them
FI105474B (fi) Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja
CZ63994A3 (cs) Derivát heterocyklického sulfonamídu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
LV10424B (en) N-acyl-alfa-aminoacid derivatives, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired