SK279688B6 - Deriváty n-acyl-alfa-aminokyselín, ich použitie, f - Google Patents

Deriváty n-acyl-alfa-aminokyselín, ich použitie, f Download PDF

Info

Publication number
SK279688B6
SK279688B6 SK893-92A SK89392A SK279688B6 SK 279688 B6 SK279688 B6 SK 279688B6 SK 89392 A SK89392 A SK 89392A SK 279688 B6 SK279688 B6 SK 279688B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
acyl
acetic acid
tert
formula
Prior art date
Application number
SK893-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Alig
Paul Hadvary
Marianne H�Rzeler
Marcel Mller
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK279688B6 publication Critical patent/SK279688B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Gas Burners (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov N-acyl-a-aminokyselín, ich použitia ako farmaceutický účinnej látky, farmaceutických prípravkov na ich báze a medziproduktov na ich výrobu.
Doterajší stav techniky
Zlúčeninám podľa vynálezu sú z hľadiska štruktúry blízke zlúčeniny opísané v EP-A-0381033 (CZ 277 999).
Jedným zo štruktúrnych znakov zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ktoré sú opísané ďalej, je to, že obsahujú
a) buď nasýtenú cyklickú skupinu niektorého zo vzorcov (Q1) až (Q?) alebo,
b) acyklickú skupinu Q& alebo,
c) aromatickú skupinu Q9, ak R1 a R spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, na ktorých sú naviazané, tvoria kruh.
Skupina B (zodpovedajúca skupine Q v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) na rozdiel od zlúčenín všeobecného vzorca (I) v zlúčeninách podľa EP-A-0381033 nemôže predstavovať ani a) nasýtenú cyklickú skupinu, ani b) acyklickú skupinu a c) dusíkový atóm nachádzajúci sa v skupine X zlúčenín podľa citovaného dokumentu nemôže vytvárať kruh s atómom uhlíka v α-polohe vzhľadom na tento atóm dusíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) preukazujú aj vyššiu účinnosť, napríklad ako inhibítory agregácie krvných doštičiek, ako zlúčeniny opísané v citovanom EP dokumente.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty N-acyl-a-aminokyselín všeobecného vzorca (I)
Ci}.
kde
L predstavuje skupinu všeobecného vzorca L.1
alebo skupinu všeobecného vzorca 1.2 R°-NH(CH2)t (L2)
R predstavuje amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu; jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu vzorca CH a druhý skupinu vzorca CH alebo atóm dusíka;
R° predstavuje atóm vodíka alebo amidinoskupinu;
t predstavuje celé číslo 2 až 6;
R', R a R ' predstavujú atómy vodíka alebo zvyčajné N-substituenty, alebo bočné reťazce α-aminokyselín zvolené zo súboru zahŕňajúceho nižšie alkylskupiny, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou 0-T°, karboxyskupinou, skupinou COO-T0, skupinou CON(V, V), aminoskupinou, nižšou alkanoylaminoskupinou, aroylaminoskupinou alebo arylskupinou, pričom dve alkylskupiny, prípadne substituované uvedeným spôsobom, vo význame R' a R môžu spolu s atómom dusíka a uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť štvorčlenný až šesťčlenný kruh; T° predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo arylskupinu;
Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ql, Q2, q3( Q4, Q5, Q6 alebo Q7, (CHJ.---. O COO-T
Ov
(CH*—< Ar
AZVoo-T °!
-φΑΖ- 0, alebo skupinu všeobecného vzorca
-N(V')(CH2)v-C(V, V')CH2OCH2COO-T (Q§), alebo, ak R1 a R spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria kruh, tiež skupinu všeobecného vzorca Q9
R* R3
n predstavuje číslo 0 alebo 1;
v predstavuje celé číslo 0 až 3;
T a T1 predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, za fyziologických podmienok odštiepiteľnú, alebo fenyl(nižší alkyl)skupinu;
V, V, Va V' predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu;
U a U1 predstavuje atóm vodíka, alkanoylskupinu s 1 až atómami uhlíka alebo aroylskupinu;
Ar predstavuje arylskupinu a
R2, r3, R4 a r5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo skupinu všeobecného vzorca -OCH2COOT', alebo R2 a R^ spolu s fenylskupinou, na ktorej sú naviazané, tvoria 1-naftylskupinu;
pričom prívlastkom nižší sú označované skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka a aryl alebo arylová časť aroylového zvyšku predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, halogén a nižšiu halogénalkylskupinu;
ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
Skratky, ktoré sa používajú v texte prihlášky majú nasledovné významy:
Me metyl
Ac acetyl
tBu terc.butyl
BOC terc.butoxykarbonyl
Z benzyloxykarbonyl
Fmoc 9-fluórenylmetoxykarbonyl
Val L-valyl
Phe L-fenylalanyl
SK 279688 Β6
Ser L-seryl
Gly glycyl
Ala L-alanyl
Asp L-a-aspartyl
Leu L-leucyl
Tyr L-tyrozyl
Sar sarkozyl
Om L-omityl
Lys L-lyzyl
Phg L-a-fenylglycyl
Pro L-prolyl
Glu L-glutamyl
Trp L-tryptofán.
Výraz nižší sa vzťahuje na skupiny s 1 až 6, prednostne 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklady takých skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-, sek- alebo terc-butyl a hexyl. Nižšie alkylskupiny odštiepiteľné za fyziologických podmienok sú napríklad primáme a sekundárne nižšie alkylskupiny.
Vo zvyšku a-aminokarboxylovej kyseliny -N(R')C(R, R')CO- predstavujú symboly R', R a R' atómy vodíkaalebo N-substituenty alebo bočné reťazce, ktoré sú bežné v prírodných alebo syntetických α-aminokyselinách s otvoreným alebo cyklickým reťazcom. Ako príklady takých N-substituentov (s významom R') a takých bočných reťazcov (s významom R” a R1) je možné uviesť nižšie alkylskupiny, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou alebo arylskupinou, najmä fenylskupinou, hydroxyfenylskupinou, hydroxyjódfenylskupinou alebo hydroxydijódfenylskupinou. Dve z takto prípadne substituovaných nižších alkylskupín R' a R môžu spolu s atómom dusíka alebo atómom uhlíka, na ktorom sú naviazané, tvoriť stvor- až šesťčlenný, najmä päťčlenný kruh. Hydroxyskupiny a karboxyskupiny vyskytujúce sa v N-substituentoch R' a bočných reťazcoch R a R' môžu byť éterifíkované, prípadne esterifikované alebo amidované, a aminoskupiny v R', R a R' môžu byť Cj.géilkanoylované alebo aroylované. Ako príklady takých éterových, esterových, prípadne amidových skupín je možné uviesť skupiny všeobecného vzorca -O-T°, -COOT°, prípadne -CON(V,V'), kde V a V majú uvedený význam a T° predstavuje nižšiu alkylskupinu, najmä metyl, hexyl a tBu, alebo aralkyl, najmä benzyl.
Ako príklady ot-aminokarboxylových kyselín s otvoreným reťazcom je možné uviesť H-Gly-OH, H-Ala-OH, H-Om-OH a H-Tyr-OH. Cyklickýrma-arninokarboxylovýrni kyselinami, t. j. kyselinami, v ktorých R' a R tvoria spolu s atómom dusíka alebo atómom uhlíka, na ktorom sú naviazané, kruh, sú napríklad H-Pro-OH, H-Pro(4-OH)-OH a kyselina 2-piperidínkarboxylová.
Alkanoylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka U a U1 je napríklad formyl, acetyl a propionyl. Výraz aryl označuje fenyl, prípadne substituovaný až 3 substituentmi, ako je alkylskupina, hydroxyskupina, nižšia alkoxy skupina, halogén alebo halogénovaná nižšia alkylskupina, najmä trifluórmetylskupina. Výraz aroyľ znamená príslušnú benzoylskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť solvatované, najmä hydratované. Hydratáciu je možné uskutočniť v priebehu výrobného procesu alebo prebieha pozvoľna ako následok hygroskopických vlastností, z ktorých niektoré, najskôr bezvodé zlúčeniny všeobecného vzorca (I) preukazujú.
Ako príklady fyziologicky vhodných soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť soli s fyziologicky znesiteľnými minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná; alebo organickými kyselinami, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina jantárová alebo kyselina salicylová. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s voľnou karboxy skupinou môžu tvoriť i soli s fyziologicky znesiteľnými zásadami. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo amónne a alkylamóniové soli, ako napríklad sodné, draselné, vápenaté alebo tetramefylamóniové soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať aj vo forme amfotémych iónov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, sa môžu vyskytovať vo forme enantiomérov, diastereomérov alebo ich zmesí, napríklad racemátov.
Vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje R prednostne amidinoskupinu, X predstavuje prednostne skupinu CH, Y predstavuje prednostne CH alebo N a Q má prednostne význam skupiny všeobecného vzorca Ql, Q2, r4; q5 alebo Q9·
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I), v ktorých Q predstavuje skupinu Ql, je n prednostne číslo 1, T predstavuje prednostne vodík alebo metyl a skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')CO- má prednostný význam Gly, Ala, D-Ala, Val, Leu, Sar, Om, Lys, Phg, 2-metyl-Pro, Phe, Tyr, 3-jód-Tyr, 3,5-dijód-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benzyloxy-Pro, 4-hydroxy-Pro, 2-piperidylénkarbonyl, NHCH(CH2CH2NH2)CO, Trp, Tyr (Me), Tyríhexyl), Tyr(O-tBu), O,N(Me)2-Tyr a N(MeOCH2CH2)Gly.
Prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), v ktorých Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca Q2, Q4 alebo q5, sú zlúčeniny, v ktorých n znamená číslo 1; T predstavuje vodík; U a U1 predstavujú vodík alebo Ac; Ar predstavuje, trifluór-m-tolyl a skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')CO- má význam Ala.
Ak skupinou Q je skupina všeobecného vzorca Q9, majú zvyšky R2 až R5 prednostne význam vodíka alebo zvyšok R2 prednostne predstavuje karboxymetoxy alebo metoxykarbonylmetoxyskupinu, T predstavuje vodík alebo metylskupinu a skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')CO- znamená Pro.
Ako príklady prednostných zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť zlúčeniny zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
kyselinu [(1 -(N-(p-amidínobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy] octovú;
kyselinu [(l-(N-(5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovú;
kyselinu [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroxy-3-jódfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovú;
kyselinu [(1 -(3-acetoxy-N-(p-amidmobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovú;
kyselinu [p-((l -(p-amidinobenznyl)-2-pyrolidinyl)karbonyljfenoxyjoctovú;
kyselinu [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovú a najmä kyselinu [(1 -(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovú.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca Q3, najmä tie, v ktorých n predstavuje číslo 0 a T má význam vodíka; alebo zlúčeniny, v ktorých Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca Q7, najmä tie, v ktorých T má význam vodíka, ako i zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca Q8, najmä v ktorých v je číslo 1, T predstavuje vodík alebo butyl a V až V1 predstavujú vodík.
Ako príklady takých zlúčenín je možné uviesť: kyselinu (S)-l -[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxytenyl)propionyl]piperidm-4-yloxyoctovú; etylester kyseliny (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxyťenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej; kyselinu (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxyťenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovú a kyselinu [ 1 -(N-(4-amidmobenzoyl)-4'-hexoxy-L-ťenylalanyl)piperidin-4-yloxyoctovú.
Uvedené N-acyl-a-aminokyseliny je možné pripravovať spôsobom podľa vynálezu tak, že
a) v zlúčenine všeobecného vzorca (II)
Ϊ v
1'- O-N-C-c-g (II), é o kde
L° predstavuje skupinu všeobecného vzorca LĎl
alebo skupinu všeobecného vzorca
R01-(CH2)t Q 02), kde A predstavuje prípadne chránenú amidino- alebo guanidinoskupinu; r01 predstavuje prípadne chránenú aminoalebo guanidinoskupinu a ostatné symboly majú uvedený význam;
E', E, E1 a 3 majú rovnaký význam ako R', R, R' a Q vo všeobecnom vzorci (I), pričom ak R01 predstavuje aminoalebo guanidinoskupinu alebo ak A predstavuje amidinoalebo guanidinoskupinu, aspoň jeden zo zvyškov E', E, E' a G obsahuje aspoň jednu skupinu esteru karboxylovej kyseliny a'alebo éterovú skupinu, a/alebo chránenú aminoskupinu;
sa rozštiepi éterová skupina, prípadne chránená amino-, amidino- alebo guanidinoskupina alebo ester karboxylovej kyseliny, alebo
b) v nitrile všeobecného vzorca (III) z—a 9 R' R“'
NSC—C-N-'c'-c-O t o (III), kde symboly majú uvedený význam, sa premení kyanoskupina na amidinoskupinu alebo
c) amín všeobecného vzorca (TV)
R'-NHC(R, R')CO-Q (IV), kde symboly majú uvedený význam, nechá reagovať s kyselinou všeobecného vzorca Ll-COOH, kde L1 má uvedený význam, alebo s jej reaktívnym derivátom; a
d) ak je to žiaduce, v zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa funkčne obmenia jej reaktívne skupiny a
e) ak je to žiaduce, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) na fyziologicky znesiteľnú soľ alebo sa premení soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na voľnú kyselinu alebo zásadu.
Ako príklady štiepiteľných skupín esterov karboxylových kyselín je možné uviesť benzyl-OCO- a nižší-alkyl-OCO-, ako je tBu-OCO-. Stiepiteľné chránené amino-, amidino- a guanidinoskupiny sú napríklad -NH-Z, -NH-Boc a -N3; -C(NH)NH-Z, -C(NH)-NH-Boc, C(N-Boc)N-(Boc)2 a -C-(bI-Boc)NH-Boc; -NHC(NH)NHNO2 a -NHC(N-Boc)NH-Boc. Štiepiteľnou éterovou skupinou je napríklad tBu-OEsterové skupiny je možné hydrolyzovať známymi spôsobmi, napríklad reakciou so zásadou, napríklad hydroxidom alkalického kovu, ako je hydroxid sodný, v rozpúšťadle, ako je metanol alebo voda; alebo reakciou s kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková. Benzylester je možné štiepiť hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium na aktívnom uhlí (Pd/C), v rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, kyselina mravčia alebo kyselina octová, pri teplote do približne 40 °C prednostne pri izbovej teplote. Pritom sa súčasne odštiepi skupina chrániaca amidinoskupinu, nachádzajúca sa v A, ako je napríklad Z.
Štiepenie esterových skupín, ako je skupina t-Bu-OCO-, odštiepovanie chrániac ich skupín amino- a amidinoskupín, ako je skupina Boe, a štiepenie éterových skupín, ako je skupina t-Bu-Ο-, je možné uskutočňovať napríklad reakciou s kyselinou, ako je kyselina mravčia alebo kyselina trifluóroctová: ak je to potrebné v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, prípadne reakciou s ľadovou kyselinou octovou nasýtenou chlorovodíkom, pri teplote do približne 40 °C, prednostne pri izbovej teplote.
Variant b) sa dá uskutočniť tak, že sa nitril všeobecného vzorca (ΠΙ) nechá reagovať so sírovodíkom a trietylamínom v pyridíne na tioamid, ktorý sa metyluje metyljodidom vacetóne. Potom sa uskutoční amonolýza reakciou s octanom amónnym v metanole, čím sa východisková látka premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Variant c) sa dá uskutočniť tak, že sa kondenzuje amín všeobecného vzorca (TV) s kyselinou všeobecného vzorca 14-COO alebo s jej reaktívnym derivátom, ako je chlorid kyseliny, za prítomnosti zásady, ako je pikolín, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote do asi 40 °C, prednostne pri izbovej teplote.
Ako ftinkčnú obmenu reaktívnych skupín podľa variantu d) je možné uviesť odštiepenie nižšej alkoxykarbonylskupiny -COO-T alebo -COO-T', alebo alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aroyloxyskupiny O-U alebo O-U' v skupine všeobecného vzorca Q; alebo esterifikáciu karboxyskupiny v kyseline všeobecného vzorca (I) a halogenáciu, najmä jodáciu, arylskupiny v bočnom reťazci R alebo R'.
Takto sa dajú zmydelniť butoxykarbonyl- alebo metoxykarbonylskupiny v skupine všeobecného vzorca Q reakciou s kyselinou, ako je vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej alebo kyselina octová, alebo za zásaditých podmienok, napríklad reakciou s vodným roztokom hydroxidu sodného v metanole. Acetoxyskupiny sa potom dajú zmydelniť reakciou s uhličitanom draselným v metanole. Esterifikáciu karboxyskupiny je možné uskutočniť napríklad reakciou kyseliny s vhodným alkoholom za prítomnosti katalytického množstva kyseliny sírovej.
Jodáciu arylskupiny, najmä hydroxyfenylskupiny v bočnom reťazci R alebo R1 je možné uskutočniť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s chlóraminom T a následne s jodidom sodným v zmesi vody a DMF.
SK 279688 Β6
Amín všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu H2N(CH2)t, sa dá premeniť na príslušný guanidín všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu HN=C(H2N)NH(CH2)t, tak, že sa amín nechá reagovať so sulfonátom 2-S-izotiomočoviny za prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo hydroxid sodný, pri teplote do 40 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Π) a (Hl) sú nové a samé osebe sú taktiež predmetom vynálezu. Dajú sa pripravovať známymi spôsobmi.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (H), kde L° predstavuje arylskupinu L01, je možné pripraviť tak, že sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca (V)
E'-NHC(E, E')CO-G' (V), kde G1 predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ql, Q3, Q3, Q4, Q3, Q®, Q3> Q8 alebo Q9, v ktorej skupina -COO-T a prípadne skupina -COO-Τ' predstavuje skupinu esteru karboxylovej kyseliny; s kyselinou všeobecného vzorca (VI)
kde symboly A, X a Y majú uvedený význam;
alebo s jej reaktívnym derivátom, napríklad acylchloridom
Reakciu je možné uskutočňovať prípadne za prítomnosti tetra-n-butylamóniumhydrogénsulfonátu, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, ako je hydrogénuhličitan sodný.
Amín všeobecného vzorca H-Q°, kde Q° predstavuje aminoskupinu Ql, Q3, Q3, q4, q5; q6, q7 alebo Q8, v ktorej skupina -COO-T a prípadne -COO-Τ', predstavuje skupinu esteru karboxylovej kyseliny; sa dá premeniť reakciou s kyselinou všeobecného vzorca (VII)
Nac
(VII kde symboly majú uvedený význam, na nitril všeobecného vzorca (III).
Reakcia sa dá uskutočniť za prítomnosti 2-(lH-benzotriazol-1 -yl)-l, 1,3,3 -tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) a organickej zásady, ako je N-metylmorfolm, v rozpúšťadle, ako je DMF.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (Π), kde A predstavuje amidinoskupinu, je možné získať tak, že sa v nitrile zodpovedajúcom zlúčenine všeobecného vzorca (II) premení kyanoskupina na amidinoskupinu. To je možné uskutočniť tak, že sa kondenzuje amín uvedeného všeobecného vzorca (V) s kyselinou všeobecného vzorca (VIII)
alebo jej funkčným derivátom, napríklad chloridom kyseliny.
Túto kondenzáciu je možné uskutočňovať za prítomnosti 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínu (CDMT) a zásady, ako je N-metylmorfolín, v rozpúšťadle, ako jc dichlórmetán.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (H), kde L“ predstavuje skupinu ί,θ3 s chránenou amino- alebo guanidinoskupinou, je možné pripraviť kondenzáciou amínu všeobecného vzorca (V) s kyselinou všeobecného vzorca R01-(CH2)t-COOH, napríklad za prítomnosti HBTU a N-metylmorfolínu.
Nitril všeobecného vzorca (IH), kde Q predstavuje skupinu Q9, je možné pripraviť tak, že sa amín všeobecného vzorca (IX)
K* R*
R H·
HH-C-C I t R O kde R1 a R spolu s atómom dusíka a s atómom uhlíka tvoria kruh a W1 predstavuje chrániacu skupinu, nechá reagovať s kyselinou všeobecného vzorca (VHI) alebo s jej funkčným derivátom, odštiepi sa chrániaca skupina a vzniknutý fenol sa nechá reagovať s derivátom kyseliny brómoctovej všeobecného vzorca BrCH2COO-T.
Reakciu amínu všeobecného vzorca (IX) s acylchloridom zodpovedajúcim kyseline všeobecného vzorca (VIII) je možné uskutočniť za prítomnosti zásady, ako trietylamín, v DMF. Chrániacu skupinu W3, ako je napríklad benzyl, je možné odštiepiť hydrogenolýzou za prítomnosti paládia na uhlí v etanole. Reakciu uvedeného fenolu s derivátom kyseliny brómoctovej je možné uskutočniť v DMF za prítomnosti uhličitanu draselného.
Amíny všeobecných vzorcov (IV) a (V) je možné pripraviť napríklad tak, že sa kondenzuje N-chránená aminokyselina všeobecného vzorca (X)
W3-N(E’)C(E, E')COOH (X) s amínom všeobecného vzorca H-Q° a v produkte kondenzácie sa odštiepi chrániaca skupina W3, ako je napríklad Z alebo Boe.
Kyseliny všeobecného vzorca (VH) je možné pripraviť tak, že sa kondenzuje funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (VH), napríklad acylchlorid, s amínom všeobecného vzorca (X1)
R'-NHC(R, R')COO-(nižší alkyl) (X') a v produkte kondenzácie sa rozštiepi esterová skupina. Túto kondenzáciu je možné uskutočňovať napríklad v dichlórmetáne za prítomnosti trietylamínu. Nižšiu alkylskupinu, napríklad metyl, je možné odstrániť pôsobením vodného hydroxidu lítneho v metanole.
Aminokyselinu všeobecného vzorca (X) R'-NHC(R, R’)COOH (X), napríklad glycín, je tiež možné nechať reagovať priamo s príslušným acylchloridom odvodeným od kyseliny všeobecného vzorca (VH) za prítomnosti hydrogénuhličitanu sodného, prípadne za prítomnosti tetrametylamóniumsulfátu v dichlórmetáne na kyselinu všeobecného vzorca (VH).
Amín všeobecného vzorca (IX) je možné pripraviť tak, že sa Grignardovo činidlo získané z bromidu všeobecného vzorca (XI)
nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (ΧΠ)
(XII) a z reakčného produktu sa odstráni chrániaca skupina W3.
Ďalšie vyššie používané amíny HQ°, v ktorých Q° predstavuje aminoskupinu Ql až Q8, v ktorej skupina
-COO-T a prípadne skupina -COO-Τ' predstavuje skupinu esteru karboxylovej kyseliny, sa môžu pripravovať spôsobmi, ktoré sú uvedené v nasledujúcich príkladoch 1 a), b) a c), 2 a), 46 a), b), 47 a) a 48 a) a b).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich solváty a ich soli inhibujú nielen väzbu fíbrinogénu, fibronektínu a Willebrandovho faktora na fibrinogénové receptory krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/lIIa), ale aj väzbu týchto a ďalších adhezívnych proteínov, ako je vitronektín, kolagén a laminín, na príslušné receptory na povrchu rôznych typov buniek. Tieto zlúčeniny teda ovplyvňujú interakciu v systéme bunka - bunka a bunka - matrica. Zabraňujú najmä tvorbe trombov krvných doštičiek a môžu sa používať pri liečení alebo prevencii chorôb, ako je trombóza, mozgová mŕtvica, srdcový inlarkf zápal a artérioskleróza. Ďalej tieto zlúčeniny majú vplyv na nádorové bunky tým, že inhibujú ich metastázovanie. Preto je možné nasadiť ich ako protinádorový prostriedok. Ďalej urýchľujú hojenie rán. Pretože zabraňujú resorpcii kostí, je možné ich použiť pri liečení osteoporózy.
Inhibíciu väzby fíbrinogénu na receptor fíbrinogénu, glykoproteín Iíb/HIa, je možné stanoviť nasledujúcim spôsobom:
Glykoproteín Ilb/HIa sa získa z Triton X-100 extraktov ľudských krvných doštičiek a prečistí lektín-afinitnou chromatografiou (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169 až 177) a chromatografiou na Arg-Gly-Asp-Ser-afinitnom stĺpci (Science 231, 1986, 1559 až 62). Takto získaný receptore vý proteín sa naviaže na mikrotitrové platne. Špecifická väzba fíbrinogénu na imobilizovaný receptor sa stanoví pomocou systému ELISA (enzyme-linked itnmunosorbent assay). Uvedené hodnoty IC5Q zodpovedajú koncentrácii skúšanej látky, ktorá bola potrebná na dosiahnutie 50 % inhibície väzby fíbrinogénu na imobilizované receptory.
Produkt k príkladu t 3 4 5 6 7 8 9
ICjotllM) 0/)1 0,0017 0,14 o/xn 0,027 0,033 0,008 0,08
Produkt i príkladu 10 13 14 15 16 18 21 22
ICsoOxM) 0,017 0,001 0,018 0,053 0,002 0,0017 0,16 047
Produkt 1 príkladu 24 27 30 37 39 40 41
ICjotllM) 0/Ώβ 0,008 0/)15 0,0003 O/XXJ8 0,05 0,0007
Produkt i príkladu 42 43 44
ICsotgM) 0,007 0/)016 o/n
Tieto zlúčeniny majú nízku toxicitu. Hodnota ID50 *· v získaná na myšiach pri produkte z príkladov 13 a 14 zodpovedala asi 250 a pri produkte z príkladu 5 asi 500 mg/kg.
Ako už bolo uvedené, liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej solvát alebo jej soľ, sú taktiež predmetom vynálezu. Je ním i spôsob výroby týchto liečiv, ktorý' sa vyznačuje tým, že sa jedna alebo viac zlúčenín podľa vynálezu a, ak je to žiaduce, jedna alebo viac iných terapeuticky cenných látok spracuje na galenickú dávkovaciu formu. Tieto liečivá je možné podávať enterálne, napríklad orálne vo forme tabliet, lakovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií; alebo rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo vo forme sprejov. Podávanie je však možné uskutočňovať aj parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo infúzií.
Pri výrobe tabliet, lakovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa zmieša účinná látka s farmaceutický inertnými anorganickými alebo organickými excipientmi. Ako tieto excipienty je možné v prípade tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl použiť napríklad laktózu, kukuričný škrob a jeho deriváty, mastenec, kyselinu steárovú alebo jej soli. Vhodnými excipientmi pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kvapalné polyoly, ak sú vzhľadom na povahu účinnej látky žiaduce nejaké excipienty. Na výrobu roztokov a sirupov sú vhodné excipienty, ako napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza; na injekčné roztoky sú vhodné napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rastlinné oleje, na čapíky napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky a polotuhé alebo kvapalné polyoly. Farmaceutické prípravky môžu okrem toho obsahovať aj konzervačné činidlá, solubilizátory, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromatické látky, soli na úpravu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, obaly alebo antioxidačné činidlá.
Na liečenie alebo prevenciu uvedených chorôb je možné dávkovanie účinnej látky obmieňať v širokom rozmedzí a je prirodzené, že sa v každom konkrétnom prípade prispôsobí individuálnym okolnostiam.
Pri orálnom podávaní dospelým sa zvyčajne používajú denné dávky asi 0,1 až asi 20 mg/kg, prednostne asi 0,5 až asi 4 mg/kg. Uvedenú hornú hranicu dávkovania je však možné aj prekročiť, ak sa to považuje za vhodné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 2,43 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-aminobenzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy]octovej v 15 ml zmesi dichlómietánu a kyseliny trifluóroctovej (1 : 1) sa nechá stáť 5 hodín pri izbovej teplote. Potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa podrobí chromatografii [silylovaný silikagél (LiChroprep PR-18), gradient metanol-voda]. Získa sa 0,46 g trifluóracetátu kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 233 až 236 ’C.
MS (FAB): 363 (M -H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom
a) K roztoku 50 g 4-hydroxypiperidínu v 500 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 ’C postupne 69,1 ml trietylamínu a 707 ml benzý lesteru kyseliny chlórmravčej. Vzniknutá suspenzia sa mieša cez noc pri izbovej teplote, a potom sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získaný zvyšok sa extrahuje etylacetátom, premyje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a skoncentruje. Získa sa 73,6 g N-benzyloxykarbonyl-4-hydroxypiperidínu, Rf = 0,56 (etylacetát-metanol, 9 : 1).
MS (El): 235 (M+)
b) K roztoku 30,1 g N-benzyloxykarbonyl-4-hydroxypíperidínu v 300 ml toluénu sa pridá 20 ml terc-butylesteru kyseliny brómoctovej a 1,4 g tetra-n-butylamóniumhydrogénsulfátu v 10 ml vody. Potom sa k zmesi prikvapká roztok 125 g hydroxidu sodného v 125 ml vody a zmes sa
SK 279688 Β6 mieša cez noc. Získané organické extrakty sa oddelia, vysušia a skoncentrujú. Po vysušení sa získa 34,1 g N-benzyloxykarbonyl-4-[(terc-butoxykarbonyl)metoxy]piperidínu Rf = 0,76 (etylacetát).
MS (EI) : 293 (M-C4H8)+
c) K roztoku 30 g produktu z odstavca b) v 50 ml etanolu sa pridá 1,5 g paládia na uhlí (10 %). Reakčná zmes sa hydrogenuje pri izbovej teplote. Potom sa zo zmesi odfiltruje katalyzátor a premyje sa etanolom. Filtrát sa skoncentruje. Získa sa 17,4 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej, Rf = 0,14 (etylacetát-metanol, 1 : 1).
MS (EI): 215 (M+)
d) Kondenzáciou 5,8 g Z-glycínu (aktivovaného CDMT) so 6,0 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej a
6,3 ml N-metylmorfolínu v dichlórmetáne sa získa 10 g benzyl[((4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidyl)karbonyl)metyl]karbamátu.
MS (EI) .· 406 (M+)
e) Roztok 10 g produktu z odstavca d) v 200 ml metanolu sa hydrogenolyzuje za prítomnosti 0,7 g paládia na uhlí (10 %) a 1,4 ml kyseliny octovej. Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetát-metanol (1 : 1), čím sa získa 4,1 g terc-butylcsteru kyseliny 1-((1 -glycyl-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (EI): 273 (M + H)+
IR: 1746 cm'í
f) K zmesi 4,1 g produktu z odstavca e) a 0,03 g tetra-n-butylamóniumhydrogénsulfátu v 210 ml zmesi dichlórmetánu a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (4 : 3) sa pri izbovej teplote pridá 2,95 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu (získaného reakciou kyseliny p-amidinobenzoovej s tionylchloridom v THF za prítomnosti DMF). Získaná zmes sa mieša cez noc s dichlórmetánom a zriedi vodou. Pridaním 1N hydroxidu sodného sa pH zmesi nastaví na 9 až 10. Oddelené organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú. Po vysušení sa získa 2,43 g žiadanej východiskovej látky.
MS (FAB): 419 (M-r H)+
Príklad 2
A) Roztok 1,5 g metylesteru kyseliny [(l-(N-(p-kyanobenzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy]octovej v 215 ml zmesi pyridínu a trietylamínu (40 : 3) sa nasýti sultánom a nechá stáť 24 hodín pri izbovej teplote. Potom sa z roztoku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje do etylacetátu a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli za použitia etylacetátu, a potom zmesi etylacetátu a metanolu, čím sa získa 1,34 g metylesteru kyseliny [(l-(N-(p-tiokarbamoyl)bcnzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy]octo vej.
MS (FAB) : 394 (M + H)+
B) Reakciou 1,25 g látky získanej v odstavci A) so 7,5 ml metyljodidu v 150 ml acetónu za teploty varu sa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla získa 1,65 g hydrojodidu metylesteru kyseliny [(l-(N-(p-(l-metyltio)formimidoyl)benzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB) : 408 (M + H )+
C) Amonolýzou 1,5 g látky získanej v odstavci B) za prítomnosti 0,32 g octanu amónneho v 100 ml metanolu pri teplote varu sa získa 0,76 g hydrojodidu metylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 103 až 105 °C.
MS (FAB) : 377 (M + H)+
Nitril použitý ako východisková látka je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Esterifikáciou trifluóracetátu kyseliny 4-piperidyloxyoctovej (získanej reakciou látky získanej v odstavci lc) s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne) v metanole za prítomnosti tionylchloridu sa získa hydrochlorid metylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej.
MS (EI): 173 (M)+
b) 1,35 g látky získanej v odstavci a) sa kondenzuje s
1,18 g N-(p-kyanobenzoyl)glycínu (pripraveného reakciou glycínu s p-kyanobenzoylchloridom v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného) za prítomnosti HBTU a N-metylmorfolínu v DMF. Produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli (etylacetát-metanol, 9 : 1 až 1 : 1), čím sa získa 1,66 g žiadaného východiskového nitrilu.
MS (EI): 359 (M)+
Príklad 3 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej sa nechá reagovať s kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne (ako sa opisuje v príklade 1). Získaný produkt sa prekryštalizuje zo zmesí metanolu a dietyléteru, čím sa získa 8,9 g trifluóracetátu kyseliny [(1 -(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej s teplotou topenia 120 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 377 (M + H)+ [a]f)20 + 24,7° (C = 0,7; voda)
Východiskovú látkú je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Kondenzáciou 18 g Z-L-alaninu so 17,4 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej a následnou hydrogenolýzou produktu kondenzácie ako v príklade 1 d) a e) sa získa 15,8 g acetátu terc-butylesteru kyseliny l-[(l-L-alariy-4-pipendyl)oxy]octovci s teplotou topenia 93 až 96 °C. [a]jj20 + 2; 0“ (c = 1,0; metanol)
b) Kondenzáciou 4,7 g látky zo stupňa a) s 3,4 g hydrochloridu p-amidínobenzoylchloridu, postupom ako v príklade 1
f), sa získa žiadaná východisková látka (4,2 g).
MS (EI): 433 (M + H)+
Príklad 4
Spôsobom ako v príklade 1 sa z 0,3 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-(N-(terc-butoxykarbonyl)amidinobenzoyl)-D-alanyl)-4-pipcridyl)oxy]octovej získa 0,1 g kyseliny ((l(N-(p-amidinobenzoyl)-D-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej vo forme trifluóracetátu s teplotou topenia 115°C (za rozkladu).
[a]p20 =. 27,5° (c = 0, 8; voda)
MS (FAB) : 377 (M + H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Spôsobom ako v príklade 1 d) sa nechajú reagovať 3 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej s 2,43 g Z-D-alanínu. Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (1:1), čím sa získa 3,1 g benzyl-[(R)-l-((4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidyl)karbonyl)etyl]kar-baniátu.
MS (EI) : 420 (M)+
b) Hydrogenolyzuje sa 3,1 g látky získanej v odstavci a), pričom sa postupuje podľa príkladu 1 e). Získa sa 2,5 g acetátu terc-butylesteru kyseliny l-[(D-alanyl-4-piperidyl)oxyjoctovej.
SK 279688 Β6
MS (EI): 215 (M-C3H5NO)
d) 1 g látky získanej v predchádzajúcom odstavci sa nechá reagovať s 0,66 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu v DMF za prítomnosti trietylamínu. Získaná zlúčenina sa podrobí reakcii s di-terc-butylkarbonátom. Produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (20 :1), čím sa získa 0,3 g žiadanej východiskovej látky.
MS (FAB): 533 (M + H)+
Príklad 5
1,6 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej sa hydrolyzuje kyselinou octovou nasýtenou chlorovodíkom. Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silylovanom silikagéli RP-18 a prekryštalizuje sa zo zmesi THF a etylacetátu, čím sa získa 0,15 g kyseliny [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-alaiiyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia nad 200 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 378 (M + H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Reakciou 2,4 g acetátu terc-butylesteru kyseliny 1-[(1-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy)octovej (z príkladu 3a) s 1,0 g kyseliny 5-kyano-5-pikolínovej sa spôsobom ako v príklade 1 d) získa 2,43 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-((5-kyano-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB) : 417 (M + H)+
b) Látka získaná v predchádzajúcom odstavci (2,4 g) sa podrobí postupne reakciám uvedeným v príklade 2 A), B) a C), čím sa získajú 2 g žiadanej východiskovej látky s teplotou topenia 142 až 145 “C.
MS (FAB) : 434 (M + H)+
Príklad 6
Postupom podľa príkladu 1 sa z 1 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidmobenzoyl)-L-valyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej získa produkt, ktorého prekryštalizovanim z etylacetátu sa získa 0,8 g kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-valyl)-4-piperidyl)oxy]octovej vo forme trifluóracetátu s teplotou topenia 210 až 211 °C.
MS (FAB): 405 (M + H)+ [a]20 + 32, 6° (C = 0, 8; voda)
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 2,5 g Z-L-valínu sa kondenzuje s 2 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 2b). Získajú sa 4 g terc-butylesteru kyseliny [(1-(N-((benzyloxy)karbonyl)-L-valyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (EI) : 449 (M + H)+
b) 1,9 g látky získanej v príklade 6 a) sa spracuje podobne ako v príklade 1 e) s tým rozdielom, že sa nepridá žiadna kyselina octová. Tým sa získa 1,4 g terc-butylesteru kyseliny 1-[(1 -L-valyľ -4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (EI); 315 (M + H)+
c) Postupom ako v príklade 1 f) sa z 3,3 g látky získanej v príklade 6 b) a 2,5 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu získa po chromatografii (silikagél; dichlórmetánmetanol-kyselina octová, 95 : 4 : 1) a prekryštalizovanim z dietyléteru 1,1 g žiadanej východiskovej látky s teplotou topenia 179 až 182 °C.
MS (FAB) : 461 (M + H)+
Príklad 7
Z 1,5 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidmobenzoyl)-L-leucyl)-4-piperidyl)oxy]octovej sa postupom podľa príkladu 1 získa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a dietyléteru 1,1 g kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-leucyl)-4-piperidyl)oxy]octovej vo forme trituóracetátu s teplotou topenia 216 až218 °C.
MS (FAB) : 419 (M + H)+ [ot]2O + 22,5° (c = 0,8; voda)
Východiskový acetát je možné získať nasledujúcim spôsobom:
a) Postupom ako v príklade 1 d) sa kondenzuje 2,6 g Z-L-leucínu s 2 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej, čím sa získa 4,1 g terc-butylesteru kyseliny [(1-(N-((benzyloxy)karbonyl)-L-leucyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB): 463 (M + H)+
b) Podobne ako v príklade 6 b) a 1 f) sa zo 4,1 g látky získanej v príklade 7 a) získa po chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanol-kyselina octová, 95 : 4 : 1) a kryštalizovaní z dietyléteru 1,5 g žiadaného acetátu s teplotou topenia 120 až 129 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 475 (M + H)+
Príklad 8
Z 1,4 g terc-butylesteru kyseliny [(l-((p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl)-4-piperidyl)oxy]octovej sa postupom podľa príkladu 1 získa po kryštalizácii z dietyléteru 0,9 g kyseliny [(l-((p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl)-4-piperidyl)oxy]octovej vo forme trifluóracetátu s teplotou topenia 134 až 135 ®C.
MS (FAB) : 377 (M + H)+
Východiskovú látku je možné získať nasledujúcim spôsobom:
a) Kondenzáciou 2,0 g Z-sarkozín-N-hydroxysukcínimidesteru s 1,3 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej za prítomnosti trietylamínu v THF sa získa
2,1 g benzyl-[4((((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidino)karbamoyl)metyl] -metylkarbamátu.
MS (FAB): 421 (M + H)+
b) Postupom opísaným v príklade 6 b) a 1 t) sa zo 4 g látky získanej v príklade 8 a) získa po chromatografii (silikagél; dichlórmetán-metanol-kyselina octová, 93 : 5 : 2) a kryštalizácii z dietyléteru 1,5 g žiadaného acetátu s teplotou topenia 188 až 189 °C.
MS (FAB) : 432 (M + H)+
Príklad 9
Spôsobom ako v príklade 1 sa z 5,4 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N2-(p-amidinobenzoyl)-N5-(terc-butoxykarbonyl)-L-omityl)-4-piperidyl)oxy]octovej získa 4,9 g kyseliny [(l(N2-(p-Lunidinobenzoyl)-L-omityl)-4-piperidyl)oxyjoctovej vo forme trifluóracetátu.
MS(FAB):420(M + H)+ [ajD^O + 4, 5° (c = 0, 8; metanol)
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom
a) Reakciou 6 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej s 10,2 g N2-Z-N5-Boc-L-omitínu, ktorá sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príklade 1 d), sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (1 : 1) získa 11 g terc-butylesteru kyseliny [(1-(Ν2-(benzyloxykarbonyl)-N5-(terc-butoxykarbonyl)-L-omityl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
SK 279688 Β6
MS (FAB): 564 (M+ H)+
b) Hydrogenolýzou 11 g látky pripravenej v odstavci a), ktorá sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 1 e), sa získa 9 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(1-(N--(terc-butoxykarbonyl)-L-omityl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB): 430 (M + H)+
c) Reakciou 9 g látky pripravenej v odstavci b) so 4,4 g hydrochloridu p-amidinobenzoychloridu, ktorá sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 1 f), sa získa 5,7 g žiadanej východiskovej látky.
MS (FAB) : 576 (M+ H)+
Príklad 10
Podobne ako v príklade 1 sa z 0,54 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N--(p-N-(terc-butoxykarbonyl)amidinobenzoyl)N6-(terc-butoxykarbonyl)-L-lyzyl)-4-piperidyl)oxy]octovej získa 0,35 g kyseliny [(l-(N2-(p-amidinobenzoyl)-L-lyzyl)-4piperidyl)oxy]octovej vo forme trifluóracetátu.
MS (FAB): 434 (M + H)+ [α]2θ +12, 4° (c = 0, 8; voda)
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Reakciou 2 g terc-butylesteru kyseliny piperidyloxyoctovej s 2,8 g N^-Z-N^-Boc-L-lyzínu, ktorá sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 1 d), sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a hexánu (1:1) získa 2,6 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N2-(benzyloxykarbonyl)-Nb-(terc-butoxykarbonyl)-L-lyzyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej.
MS (FAB): 578 (M + H)+
b) Hydrogenolýzou 2,6 g látky získanej v predchádzajúcom odstavci, ktorá sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 1 e), sa získajú 2 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(1-(Nfl-(terc-butoxykarbonyl)-L-lyzyl)-4-piperidyl)oxy]oĽtovej.
MS (FAB): 444 (M + H)+
c) Reakciou 2 g látky získanej v predchádzajúcom odstavci s 1 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu, ktorá sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 4 c), sa získa po chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanol, 20 : 1) 1,95 g žiadanej východiskovej látky.
MS (FAB): 690 (M + H)+
Príkladll
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa z 0,4 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-fenylglycyl)-4-piperidyl)oxy]octovej získa 0,25 g kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-fenylglycyl)-4-piperidyl)oxy] octovej vo forme trifluóracetátu s teplotou topenia nad 250 °C (etylacetát-dietyléter, 1:1).
MS (FAB) : 439 (M i H)+ [α]ρ)20 + β, 5° (c = θ( ó; metanol)
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Reakciou 1,85 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej s 3,5 g Z-L-ťenylglycín-N-hydroxysukcínimidesteru, ktorá sa uskutoční podobne ako v príklade 8 a), sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru (1:1) získa 3,8 g terc-butylesteru kyseliny [(1(N-benzyloxykarbonyl-L-fenylglycyl)-4-piperidyl)oxy] octovej.
MS (FAB): 483 (M + H)+
b) Hydrogenolýzou 4,7 g látky získanej v stupni a), ktorá sa uskutoční postupom opísaným v príklade 6b), sa získa 32 g terc-butylesteru kyseliny f(l-(L-fenylglycyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej.
MS (FAB) : 349 (M + H)+
c) Reakciou 3,2 g látky získanej v predchádzajúcom odstavcí s 2,2 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu, ktorá sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 1 f), sa po chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanolkyselina octová, 95 : 5 : 2) získa 0,4 g žiadaného acetátu s teplotou topenia 207 až 220 °C (etylacetát, za rozkladu).
MS (FAB): 495 (M + H)+
Príklad 12
Podobne ako v príklade 1 sa z 0,5 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(l-(l-(p-amidinobenzoyI)-2-metyI-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy)octovej získa 0,14 g kyseliny [(l(l-(p-amidinobenzoyl)-2-metyl-L-prolyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej vo forme trifluóracetátu s teplotou topenia 219 až 220 °C (acetonitril).
MS (FAB): 417 (M + H)+ [a]p>20 + 17; 1° (c = o,9, metanol)
Východiskový acetát sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Podobne ako v príklade 2 b) sa nechá reagovať hydrobromid 2-metyl-L-prolínu s p-kyanobenzoylchloridom; čím sa získa l-(p-kyanobenzoyl)-2-metyl-L-prolín.
MS (EI): 213 (M-COOH)+
b) Reakciou 1,67 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej s 0,8 g chloridu kyseliny l-(p-kyanobenzoyl)-2-metyl-L-prolínu (pripraveného reakciou zlúčeniny získanej v predchádzajúcom odstavci s tionylchloridom) sa získa 0,89 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(l-(p-kyanobenzoyl)-2-metyl-L-prolyl)-4-piperídyl)-oxy)octovej s teplotou topenia 180 až 182 °C (etylacetát).
c) 0,89 g látky získanej v odstavci b) sa spracuje postupom opísaným v príklade 2 A), B) a C). Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silylovanom silikagéli RP-18 (voda-metanol, 9 . 1), čím sa získa 0,59 g žiadaného acetátu s teplotou topenia 191 až 192 °C (etylacetát, za rozkladu).
MS (FAB): 473 (M + H)+
Príklad 13
Podobne ako v príklade 1 sa z 2,5 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-fenyl-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy] octovej získa 1,9 g kyseliny [(1-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-fenyl-L-alanyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej vo forme trifluóracetátu s teplotou topenia 234 až 235 °C (etylacetát).
[a.]pj20 = + 17,9° (c = 1,0; metanol)
MS (EI) : 453 (M + H)+
Východiskový acetát sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Postupom opísaným v príklade 2 b) sa reakciou 2,15 g terc-butylesteru kyseliny 4-píperidyloxyoctovej s 3,0 g Z-L-ťenylalanínu získa 4,8 g terc-butylesteru kyseliny [(1(N-benzyloxykarbonyl-3-fenyl-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB): 497 (M + H)+
b) Postupom opísaným v príklade 6 b) sa hydrogenolyzuje
4,8 g látky získanej v predchádzajúcom odstavci. Produkt hydrogenolýzy sa potom nechá reagovať s 2,0 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu spôsobom podľa príkladu 1
f). Po chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanol-kyselia octová, 22 :2 :1) sa získa 2,5 g žiadaného acetátu s teplotou topenia 176 až 178 °C (diétyléter).
MS (FAB) : 509 (M + H)+
Príklad 14
Podobne ako v príklade 1 sa z acetátu terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(p-terc-butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej po chromatografii na silylovanom silikagéli RP-18 (gradient voda-metanol) získa 1,0 g kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovej vo forme trifluóracetátu s teplotou topenia 125 až 130 °C (etylacetát, za rozkladu).
MS (FAB):496(M-rH)+
Východiskový acctát sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Reakciou terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej, 2,15 g, s 3,71 g N-Z-(OtBu)-L-tyrozínu sa postupomopísaným v príklade 2 b) získa po chromatografii na silikagéli (dietyléter-petro léter, 1 : 1) 4,8 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(benzyloxykarbonyl)-3-(p-(t-butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 96 °C (dietyléter).
MS (EI): 417 (M-C7H7-C4Hg)+ [ccJd^O + 5, 4 ° (c = 0, 8; metanol)
b) Postupom opísaným v príklade 6 b) sa hydrogenolyžuje
4,8 g látky získanej v predchádzajúcom odstavci. Produkt hydrogenolýzy sa potom nechá reagovať s 1,5 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu spôsobom podľa príkladu 1 f). Po chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanolkyselia octová, 22 : 2 : 1) sa získa 2,6 g žiadaného acetátu s teplotou topenia 170 až 172 °C (dietyléter).
MS (FAB) . 581 (M + H)+
Príklad 15
Pri postupe ako v príklade 14 sa pri chromatografii izoluje ako vedľajší produkt trifluóracetát metylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej s teplotou topenia 189 až 190 °C (etylacetát) s výťažkom 0,09 g.
MS (FAB): 483 (M + H)+
Príklad 16
0,58 g trifluóracetátu kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovej (z príkladu 14) sa nechá reagovať s chlóramínom T. Získaná zlúčenina sajóduje reakciou s jodidom sodným v zmesi vody a DMF (8 : : 1). Získaný produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP-18 (gradient voda-acetonitril), čím sa získa 0,04 g kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroxy-3-jódfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 230 °C (voda, za rozkladu).
MS (FAB): 595 (M + H)+
Príklad 17
Pri reakcii opísanej v príklade 16 sa izoluje navyše 0,09 g kyseliny [(l-(N-(p-amidmobenzoyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dijódfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 220 až 221 °C (voda, za rozkladu).
MS (FAB): 720 (M + H)+
Príklad 18
1,3 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(3-t-butoxy-N-(p-(N’-(terc-butoxykarbonyl)amidino)benzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyljoxyjoctovej sa nechá reagovať s chlorovodíkom v kyseline octovej. Produkt sa chromatografuje na silylovanom silikagéli RP-18 (gradient metanol-voda), čím sa získa 0,45 g hydrochloridu kyseliny [(l-(3-acetoxy-N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
[a]p)20 0( 9» (c = 1,0; metanol)
MS (FAB): 435 (M I t)+
Východisková látka sa dá získať nasledujúcim spôsobom:
a) Produkt kondenzácie 7,5 g Z-L-Ser(tBu)-OH so 7,0 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej sa podrobí hydrogenolýze postupom, ktorý je opísaný v príkladoch 1 d) a e), čím sa získa 10,6 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(l-(3-terc-butoxy-L-alanyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej s teplotou topenia 76 až 78 °C.
MS (FAB) : 359 (M + H)+
b) 9,9 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni sa nechá reagovať s 5,2 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu v DMF za prítomnosti dietylaminu. Získaná zlúčenina sa podrobí reakcii s di-terc-butyldikarbonátom. Produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (20 : 1), a potom zmesi etylacetátu a hexánu (3:1), čím sa získa 4,3 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(3-terc-butoxy-N-(p-(N-(terc-butoxykarbonyl)amidino)benzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 162 až 165 °C.
MS (FAB): 605 (M + H)+
Príklad 19
Spôsobom ako v príklade 1 sa z 1,0 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(3-terc-butoxy-N-(p-(N-(terc-butoxykarbonyl)amidino)benzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej (z príkladu 18) získa po chromatografii na silylovom silikagéli RP-18 (voda) 0,58 g trifluóracetátu kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-seryl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB): 393 (M + H)+ [a]]j20 = + 17, 6° (c = 1,0; voda)
Príklad 20
Podobne ako v príklade 1 sa z 5 g terc-butylesteru L-N-(p-amidhiobenzoyl)-3-[(4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidyl)karbonyl)-P-alanínu získa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a THF 2,0 g trifluóracetátu L-N-(p-amidinobenzoyl)-3-[(4-(karboxymetoxy)piperidino)karbonyl)-β-alanínu s teplotou topenia 145 až 150 °C.
MS (FAB): 421 (M + H)
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) 11 g monohydrátu Z-L-Asp(O-tBu)-OH sa postupom opísaným v príklade 2 b) kondenzuje so 7,0 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej, čím sa získa 16 g terc-butylesteru L-N-(benzyloxykarbonyl)-3-[(4-((teTc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidino)karbonyl]-P-alanínu.
MS (FAB): 521 (M + H)+
b) Hydrogenolýzou látky získanej v predchádzajúcom stupni postupom podľa príkladu 6 b) sa získa 11 g terc-butylesteru L-3 -[(4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidino)karbonyl]-p-alanínu.
MS (FAB): 387 (M ~ H)+
SK 279688 Β6
c) Postupom ako v príklade 1 f) sa kondenzuje 11 g látky získanej v predchádzajúcom odstavci so 6,9 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Produkt sa podrobí chromatografli na silikagéli (dichlórmetán-metanol, 9:1), čím sa získa 10,2 g žiadanej východiskovej látky.
MS (FAB) : 533 (M + H)+
Príklad 21
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa z 0,5 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-4-terc-butoxy-L-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy] octovej získa po kryštalizácii z etylacetátu 0,25 g trifluóracetátu kyseliny [(1-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-a-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 105 až 108 °C.
[a]p)20 = + 6, 9° (c - 0,8; metanol)
MS (FAB): 435 (M a H)+
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Postupom opísaným v príklade 1 d) sa 11 g Z-L-Glu(OtBu)-OH podrobí kondenzačnej reakcii so 7,0 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej, čím sa získa 15,4 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(benzoyloxykarbonyl)-4-terc-butoxy-L-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB): 535 (M + H)+
b) Spôsobom ako v príklade 6 b) sa hydrogenolyzuje 15,4 g látky získanej v predchádzajúcom stupni, čím sa získa 7,5 g acetátu terc-butylesteru kyseliny [(l-(4-terc-butoxy-Lglutamoyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB): 401 (M + H)+
c) 7,5 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa postupom, ktorý' je opísaný v príklade 1 f), podrobí kondenzačnej reakcii s 3,9 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu, čím sa získa 6,9 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-4-terc-butoxy-L-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy]octovej.
MS (FAB): 547 (M + H)+
Príklad 22
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa z 2 g terc-butylesteru kyseliny [((R/S-l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-3-piperidyl)metoxy]octovej získa 0,6 g trifluóracetátu kyseliny [((R/S) 1 -(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-3-piperidyl)metoxy]octovej s teplotou topenia 87 až 90 °C.
MS (FAB): 391 (M a H)+
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Postupom opísaným v príklade 1 a) sa z rac-3-(hydroxymetyljpiperidínu získa rac-N-benzyloxykarbonyl-3-(hydroxymetyl)piperidín.
MS (FAB): 249 (M + H)+
b) Spôsobom ako v príklade 1 b) sa z produktu získaného v predchádzajúcom stupni získa benzyl-rac-3-[((tercbutoxykarbonyl)metoxy)metyl]-l-piperidínkarboxylát.
MS (EI): 307 (M-C4H8)+
c) Látka získaná v stupni b) sa hydrogenuje postupom, ktorý je opísaný v príklade 1 c) za vzniku terc-butylesteru kyseliny rac-(3-piperidylmetoxy)octovej.
MS (EI): 172 (M-C4Hg)+
d) Látka získaná v stupni c) sa postupom opísaným v príklade 1 d) podrobí kondenzačnej reakcii so Z-L-alaninom, čím sa získa benzyl-[(S)-l-[((R/S)-3-((terc-butoxykarbo butoxykarbonyl)metoxy)piperidino)karbonyl)etyl]karbamát.
MS (EI): 434 (M)+
e) Hydrogenáciou látky získanej v stupni d) postupom opísaným v príklade 1 e) sa pripraví acetát terc-butylesteru kyseliny [((R/S)-l-L-alanyl-3-piperidyl)metoxy]octovej.
MS (EI): 285 (M-CH3)+
f) Podobne ako v príklade 1 f) sa látka získaná v stupni e) podrobí kondenzačnej reakcii s hydrochloridom p-amidinobenzoylchloridu, čím sa po chromatografli na silylovanom silikagéli RP-18 získa požadovaná východisková látka.
MS (FAB): 447 (M + H)+
Príklad 23
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa z 2,7 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-(a,a,a-trifluór-m-tolyl)-4-piperidyl)oxy] octovej získa 0,7 g kyseliny [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-(a,a, a-trifluór-m-tolyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 280 °C (voda-metanol).
MS (FAB): 521 (M + H)+
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Postupom opísaným v príklade 1 a) sa dá zo 4-(3-trifluóimetyl)fenyl)piperidín-4-olu získať benzyl-4-hydroxy-4-(a,a,a-trifluór-m-tolyl)-4-piperidínkarboxylát.
MS (EI) : 379 (M)+
b) Z látky získanej v stupni a) sa dá postupom ako v príklade I b) získať benzyl-4-[(terc-butoxykarbonyl)metoxy]-4-(a.,a,a-triíluór-m-tolyI)-4-pipcridínkarboxylát.
MS (FAB): 494 (M + H)+
c) Hydrogenáciou produktu zo stupňa b) postupom, ktorý je opísaný v príklade 1 e) je možné získať acetát terc-butylesteru kyseliny [(4-(a,a,a-trifluór-m-tolyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej.
MS (EI): 227 (M-C(5Hi2O3)+
d) Kondenzačnou reakciou látky získanej v stupni c) so Z-L-alanmom je možné získať benzyl-[(SX(4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)-4-(a,a,a-trifluór-m-tolyl)-l-piperidyl)karbonyl)etyl]karbamát podľa príkladu 1 d).
MS (FAB): 565 (M)+
e) Hydrogenáciou látky získanej v stupni d) postupom opísaným v príklade 1 e) sa pripraví acetát terc-butylesteru kyseliny l-[(L-alanyl-4-(a,a,a-triíluór-m-tolyl)piperidyl)oxyjoctovej.
MS (EI) : 415 (M-CH3)+
í) Podobne ako v príklade 1 f) pomocou kondenzačnej reakcie produktu zo stupňa e) s hydrochloridom p-amidinobenzoylchloridu je možné získať požadovanú východiskovú látku.
MS (EI): 577 (M + H)+
Príklad 24
Roztok 150 mg tcrc-butyl[(l-(l-(p-amidinobenzDyl)-L-prolyl)-4-píperidyl)oxy]acetátu v 10 ml dichlórmetánu a 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa 2 hodiny mieša pri izbovej teplote, a potom sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v éteri a odfiltruje na nuči. Tak sa získa 141 mg trifluóracetátu kyseliny [(1-(1 -(p-amidinobenzoyl)-L-prolyl)-4-piperidyl)oxyjoctovej s teplotou topenia 234 až 236 °C.
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
SK 279688 Β6
a) Zmes 4,97 chloridu kyseliny 4-kyanobenzoovej, 3,45 g L-prolínu a 0,73 g tetrametylamóniumsulfátu v 300 ml dichlórmetánu a 150 ml 5 % hydrogénuhličitanu sodného sa mieša 48 hodín. Vodná fáza sa okyslí pridaním 3N kyseliny sírovej a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli PR-18 za použitia vody; čím sa získa 3,70 g l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolínu s teplotou topenia 80 až 85 ’C.
b) 250 mg l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolínu sa podrobí kondenzačnej reakcii s 215 mg terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej. Získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (98 : 2), čím sa získa 300 mg terc-butyl-[(l-(l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy]acetátu.
MS (442 (M + H)+
c) 1 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa spracuje postupom uvedeným v príklade 2 A), B) a C), čim sa cez terc-butyl-[(l-(l-(p-tiokarbamoyl)benzoyl)-L-prolyl)-4-piperidyljoxyjacetát s teplotou topenia 108 až 110 ’C a terc-butyl-[(l-(l-(p-(l-metyltío)tbniiimidoyl)benzoyl)-Lprolyl)-4-piperidyl)oxy]acetát s teplotou topenia 132 až 133 °C získa 72 mg žiadaného acetátu s teplotou topenia 100 ’C (za rozkladu).
Príklad 25
Podobne ako v príklade 24 sa zo 150 mg hydrojodidu terc-butyl-[ (1 -((4R)-1 -(p-amidinobenzoyl)-4-benzyloxy-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy)acetátu získa po chromatografii na silikagéli RP-18 (voda-THF, 95 : 5) 72 mg kyseliny [(l((4R)-l-(p-amidinobenzoyl)-4-benzyloxy-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy)octovej s teplotou topenia 226 až 227 °C.
Východiskový acetát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) K roztoku 905 mg metylesteru (4R)-hydroxy-L-prolínu a 828 mg 4-kyanobenzoylchlorid v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 1,46 ml trietylamínu. Získaná zmes sa mieša, a potom sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (etylacetáthexán, 5 : 1), čím sa získa 810 mg metylesteru (4R)-l-(p-kyanobenzoyl)-4-hydroxy-L-prolínu s teplotou topenia 101 až 102 ’C.
b) K roztoku 730 mg látky získanej v predchádzajúcom stupni a 600 pl benzyltrichlóracetimidátu v 5 ml cyklohexánu a 5 ml dichlórmetánu sa prikvapká 40 pl kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Vytvorená spodná fáza sa odfiltruje na nuči a filtrát sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (etylacetát), čim sa získa 940 mg metylesteru (4R)-4-benzylvoxy-l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolínu. MS: 305 (M-59)
c) 880 mg látky získanej v predchádzajúcom stupni a
1,2 ml 2N roztoku hydroxidu lítneho sa mieša v 10 ml metanoiu. Potom sa metanol odstráni a vodný zvyšok sa okyslí pridaním 2,4 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší a odparí, čím sa získa 470 mg (4R)-4-benzyloxy-l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolínu s teplotou topenia 58 až 60 ’C.
d) 450 mg látky získanej v odstavci c) sa za prítomnosti HBTU podrobí kondenzačnej reakcii s 280 mg terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátotvá fáza sa premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného, IN roztokom hyd rogénsíranu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetánmetanol, 98 : 2), čím sa získa 500 mg terc-butyl-((l-((4R)-4-benzyloxy-l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolyl-4-piperidyl)oxy]acetátu.
MS: 548 (M + H)+
e) 400 mg látky získanej v predošlom stupni sa spracuje postupom opísaným v príklade 2 A), B), a C), čím sa získa 177 mg žiadaného acetátu. Teplota topenia jeho hydrojodidu je 148 až 150 °C.
Príklad 26
Roztok 1,00 g terc-butyl-[(l-((4R)-l-(p-amidinobenzoyl)-4-hydroxy-L-prolyl-4-piperidyl)oxy]acetátu v 20 ml dichlórmetánu a 20 ml trifluóracetátu sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, a potom odparí, zvyšok sa rozpustí v etanole a roztok sa zmieša s éterom, Usadenina sa oddelí na nuči a vysuší, čím sa získa 1,25 g trifluóracetátu kyseliny [(l-((4R)-l-(p-amidinobenzoyl)-4-hydroxy-L-prolyl-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 220 ’C (za rozkladu).
Východiskovú látku je možné pripraviť nalsedujúcim spôsobom:
a) 14,78 g (4R)-l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-L-prolínu sa podrobí kondenzačnej reakcii s 12,0 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej. Produkt sa chromatografuje na silikagéli (etylacetát-metanol, 95 : 5), tak sa získa 17,83 g terc-butyl-[(l-((4R)-l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-L-prolyl)-4-piperidyI)oxy]acetótu.
MS: 463 (M + H)+
b) 17,0 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa hydrogenuje v etanole za prítomnosti 2,0 g 10 % paládia na uhlí. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa skoncentruje. Tak sa získa 11,06 g terc-butyl-[(l-((4R)-4-hydroxy-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy]acetátu.
MS: 329(M + H)+
c) 2,0 g látky získanej v stupni b) sa nechá reagovať s 1,34 g p-amidinobenzoylchloridu, pričom sa postupuje podľa príkladu 1 f). Tak sa získa 1,95 g žiadaného acetátu.
Príklad 27
Roztok 700 mg terc-butyl-[(l-((l-(p-amidmobenzoyl)-2-piperidyl)karbonyl)-4-piperidyl)oxy]acetátu v 20 ml dichlórmetánu a v 20 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote, a potom odparí. Zvyšok sa rozpustí v etanole a roztok sa zmieša s éterom. Usadenina sa oddelí na nuči, a potom sa chromatografuje na silikagéli RP-18 (voda-THF, 9 : 1), čím sa získa 111 mg kyseliny [(1-((l-(p-amidinobenzoyl)-2-piperidyl)karbonyl)-4-piperidyl)oxy]-octovej s teplotou topenia 233 až 234 ’C.
Východiskový acetát je možné pripraviť nasledujúcim postupom:
a) 5,26 g kyseliny l-(benzyloxykarbonyl)-2-piperidínkarboxylovej sa podrobí kondenzačnej reakcii so 4,30 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej. Získaný produkt sa chromatografiije na silikagéli (etylacetát-hexán, 2:1), čím sa získa 7,33 g benzyleštení kyseliny 2-[(4((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidino)karbonyl]-l-piperidínkarboxylovej.
MS: 461 (M + H)+
b) 4,6 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa hydrogenuje v etanole za prítomnosti 10 % Pd/C(0,4g). Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa zahustí. Tak sa získa 3,2 g
SK 279688 Β6 terc-butyl-[(l-(2-piperidylkarbonyl)-4-piperidyl)oxy]acetátu.
MS : 327 (M + H)+
c) 3,26 g látky získanej v predchádzajúcom odstavci sa nechá reagovať s 2,49 p-amidinobenzoylchloridu postupom opísaným v príklade 1 f), čím sa získa 1,56 g žiadaného acetátu s teplotou topenia 93 až 95 °C.
Príklad 28
Roztok 130 mg hydrochloridu terc-butyl-[((lRS, 2RS, 3RS,4SR)-4-((N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)amino)-2,3-diacetoxycyklohexyljoxyjacetátu v 5 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote, a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa suspenduje v éteri a suspenzia sa prefiltruje na nuči. Tak sa získa 126 mg kyseliny [((lRS,2RS,3RS,4SR)-4-((N-(amidinobenzoyl)-L-alanyl)amino)-2,3-diacetoxycyklohexyl)oxy]octovej vo forme trifluóracetátu.
MS: 507 (M + H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Roztok 4,64 g cis-4-ammo-2-cyklohexén-l-olu, 10,2 g N-benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu a 5,7 ml trietylamínu v DMF sa za miešania zriedi pridaním éteru. Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztok chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografli na silikagéli (etylacetát-hexán, 2:1), čím sa získa 5,62 g benzyl( 1 RS,4SR)-4-hydroxy-2-cyklohexén-1 -karbamátu.
MS: 156(M-91)+
b) Za podmienok fázového prenosu (30 ml toluénu, 30 ml 50 % hydroxidu sodného, 100 mg tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu) sa 2,1 g látky získanej v predchádzajúcom stupni nechá reagovať s 1,76 ml terc-butylesteru kyseliny brómoctovej. Zmes sa mieša, a potom sa oddelí organické fáza.
Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografli na silikagéli (hexán-etylacetát, 3:1), čím sa získa 1,91 g benzyl-(lRS,4SR)-4-[(terc-butoxykarbonyl)metoxy]-2-cyklohexén-l -karbamátu.
MS: 333 (M-28)+
c) Mieša sa roztok 722 mg látky získanej v predchádzajúcom stupni, 280 mg N-metylmorfolín-N-oxidu a 26 mgoxidu osmičelého v 20 ml acetátu a 10 ml vody. Potom sa zo zmesi za zníženého tlaku odstráni acetón a vodná fáza sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografli na silikagéli (etylacetát-hexán, 2:1), čím sa získa 476 mg benzyl-(lRS,2SR,3SR,4SR)-4-[(terc-butoxykarbonyl)metoxy]-2,3-dihydroxycyklohexánkarbamátu.
MS: 396(M + H)+
d) Roztok 728 mg látky získanej v prechádzajúcom stupni sa v 10 ml etanolu hydrogenuje za prítomnosti 100 mg 10 % paládia na uhlí.
Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa v 30 ml THF za prítomnosti 697 mg HBTU a 200 μί trietylamínu podrobí kondenzačnej reakcii so 410 mg N-benzyloxykarbonyl-L-alanínu. Reakčný roztok sa zriedi éterom, premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (etylacetát-metyl, 95 : 5), čím sa získa 521 mg benzyl[(S)
-l-(((lRS,2SR,3SR,4SR)-4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)-2,3-dihydroxycyklohexyl)karbamoyl)etyl]karbamátu.
MS: 467 (M + H)+
e) 800 mg látky získanej v predchádzajúcom stupni sa acetyluje v 10 ml acetanhydridu a 10 ml pyridínu. Reakčný roztok sa zahustí a podrobí chromatografii na silikagéli (etylacetát-hexán, 2:1), čím sa získa 670 mg benzyl[(S)-l-(((lRS,2SR,3SR,4SR)-4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)-2,3-acetoxycyklohexyl)karbamoyl)etyl]karbamátu.
MS: 551 (M + H)+
f) 670 mg látky získanej v predchádzajúcom stupni sa hydrogenuje v 10 ml etanolu za prítomnosti 100 mg 10 % paládia na uhlí. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá reagovať spôsobom opísaným v príklade 1 f) s 329 mg p-amidinobenzoylchloridu. Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli RP-18 (vodametanol, 9:1), čím sa získa 230 mg žiadanej východiskovej látky.
MS: 563 (M + H)+
Príklad 29
220 mg látky získanej v príklade 28 a 300 mg uhličitanu draselného v 10 ml metanolu sa mieša pri izbovej teplote. Potom sa metanol odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli RP-18 (voda-acetonitril, 95 : 5), čím sa získa 110 mg kyseliny [((1RS, 2RS, 3RS, 4SR)-4-((N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)amino)-2,3-hydroxycyklohexyl)oxy]ocotovej.
Príklad 30
1,3 g metylesteru kyseliny rac-[p-((l-(p-kyanobenzoyl)2-pyrolidyl)karbonyl)fenoxy]octovej sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 2 A), B) a C). Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silylovanom RP-18 (gradient voda-metanol) a prekryštalizuje z etanolu, čim sa získa 0,45 g acetátu metylesteru kyseliny rac[p-((l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrolidinyl)karbonvl)fenoxyl octovej s teplotou topenia 210 až 211 °C.
MS (FAB): 410(M+H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Grignardovo činidlo, získané z 8,3 g p-benzyloxybrómbenzénu a 0,8 g horčíkových pilín, sa nechá reagovať v THF s 9,34 g Z-L-prolín-N-metoxymetylamidu. Produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli (dietyléter-petroléter, 1 : 1), čím sa získa 4,3 g rac-l-(benzyloxykarbonyl)-2-(p-benzyloxybenzoyl)pyrolidínu.
MS (El) : 211 (C14H11O22)+, 204 (C12H14NO2)+
b) Spôsobom opísaným v príklade 6 b) sa hydrogenujú
3,3 g látky získanej v predchádzajúcom stupni. Získaná zlúčenina sa potom nechá reagovať s 1,32 g kyanobenzoylchloridu v DMF za prítomnosti trietylamínu, čím sa získa
2,8 g rac-l-(p-kyanobenzoyl)-2-(p-hydroxybenzoyl)pyrolidínu s teplotou topenia 194 až 196 °C (etylacetát).
MS (BI) : 320 (M)+
c) 2,8 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa nechá reagovať s 1,53 g metylesteru kyseliny brómoctovej v DMF za prítomnosti uhličitanu draselného. Produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanol, 99 : 1), čím sa získa 1,3 g žiadanej východiskovej látky.
MS (El): 392 (M)+
SK 279688 Β6
Príklad 31
0,30 g látky získanej v príklade 30 sa zohrieva vo vodnom roztoku kyseliny octovej. Produkt sa podrobí chromatografíi na silylovanom RP-18 (gradient voda-acetonitril), čím sa získa 0,11 g kyseliny rac-[p-((l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrolidinyl)karbonyl)fenoxy]octovej s teplotou topenia nad 250 °C.
MS (FAB) : 396(M + H)+
Príklad 32
Postupom opísaným v príklade 2 A), B) a C) sa spracuje 0,85 g metylesteru kyseliny [(4-(l-(p-kyanobenzoyl)-DL-prolyl)-m-fenylén)dioxy]octovej. Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silylovanom silikagéli RP-18 (gradient voda-metanol) a prekryštalizuje sa z dietyléteru, čím sa získa 0,09 acetátu metylesteru kyseliny [(4-( l-(p-amidinobenzoyl)-DL-prolyl)-m-fenylén)díoxy]octovej s teplotou topenia 93 až 95 °C.
MS (FAB) : 498 (M + H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Horečnatá soľ 4 g metylesteru kyseliny 3-hydroxyfenoxyoctovej sa nechá reagovať s 5,8 g Z-L-prolinálu. Získaná zlúčenina se éterifikuje postupom opísaným v príklade 30 c) reakciou s 3,8 g metylesteru kyseliny brómoctovej. Produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli (diéty léter-petroléter, 4:1), čím sa získa 7,6 g dimetylesteru kyseliny [(4-((RS)-( 1 -(benzyloxykarbonyl)-DL-pyrolyl)hydroxymetyl)-m-fenylén)dioxy)octovej.
MS (FAB):488 (M + H)+
b) 5,3 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa podrobí oxidačnej reakcii so 7,5 ml Jonsovho činidla v dietyléteri. Produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli (dichlórmetán-metanol, 99 : 1), čím sa získa 2,2 g dimetylesteru kyseliny [(4-(l-(benzyloxykarbonyl)-DL-prolyl)-m-fenylén)dioxy]octo vej.
MS: 485 (M)+
c) 2,2 g látky získanej v prechádzajúcom stupni sa hydrogenuje postupom opísaným v príklade 6 b). Produkt hydrogenácie sa nechá reagovať s 1,0 g p-kyanobenzoyl-chloridu v chloroforme za prítomnosti trietylamínu. Chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán-metanol, 99 : 1) sa získa 0,85 g žiadanej východiskovej látky.
MS (ET) : 480 (M)+
Príklad 33
0,09 g látky pripravenej v príklade 32 sa hydrolyzuje vodným roztokom hydroxidu sodného v metanole pri teplote 50 °C. Získaná zlúčenina sa neutralizuje pridaním kyseliny octovej. Produkt sa podrobí chromatografii na silylovanom silikagéli RP-18 (gradient voda-acetonitril) a prekryštalizuje z etanolu, čim sa získa 0,09 g monosodnej soli kyseliny [(4(1 -(p-amidinobenzoyl)-DL-prolyl)-m-fenylén)dioxyjdioctovej s teplotou topenia 241 až 242 °C.
MS (FAB): 492 (M + Na)+; 470 (M + H)+
Príklad 34
Z 0,47 g kyseliny [(l-(R’-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovej (z príkladu 14) sa esterifikáciou v etanole za prítomnosti katalytického množstva kyseliny sírovej získa po chromatografii (LiChroprep RP-18, gradient voda-etanol) 0,3 g hemisulfítu etylesteru kyseliny [(l-(N(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 182 až 184 °C (etanol).
MS (ISO = ionspray): 497 (M + H)+
Príklad 35
Podobne ako v príklade 1 sa z 0,48 g terc-butylesteru kyseliny [(1 -(N-(5-( 1 -terc-butoxyformamido)pentanoyl)-3-(p-terc-butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej po kryštalizácii z dietyléteru získa 0,2 g trifluóracetátu kyseliny [(l-(N-(5-aminopentanoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 78 až 88 °C (za rozkladu). [a]p)20 +11, 6 ° (c = 0,7; metanol)
MS (FAB): 422(M + H)+
Východisková látka sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
0,7 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(3-(p-terc-butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej (pripraveného hydrolýzou látky získanej v príklade 14 a)) sa nechá reagovať s 0,35 g kyseliny N-boc-5-aminopentánovej za prítomnosti HBTU a N-metylmorfolínu. Postupom ako v príklade 2 b) sa získa 0,55 g východiskového esteru. [a]p20 = +i;2 0 (c = 0,4; metanol)
MS (FAB): 634 (M + H)+
Príklad 36
Podobne ako v príklade 1 sa zo 6,0 g [(S)-3-(p-amidinobenzamido)-3-((4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidino)karbonyl)propyl]-terc-butylakarbamátu po chromatografii (LiChroprep RP-18, gradient voda-metanol) a miešaní v THF získa trifluóracetát kyseliny [(l-((S)-2-(p-amidinobenzamido)-4-aminobutanoyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia nad 170 °C (za rozkladu) (0,26 g). [a]f)20 = +5, 8 0 (c = 0, 5; voda)
MS (El): 406 (M + H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Reakciou 1,0 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej s 2,0 g N2-Fmoc-N4-Boc-(S)-2,4-diaminomaslovej za prítomnosti HBTU a Híinigovej zásady, uskutočnenou postupom opísaným v príklade 2b), po chromatografii na silikagéli (etylacetát-hexán, 1 : 1,5) sa získajú
2,2 g 3-terc-butyl-l-(fluoren-9-ylmetyl)-(S)-l-[(4-((terc-butoxykarbonyl)metoxy)piperidino)karbonyl]trimetyléndikarbamátu.
MS (FAB): 638 (M + H)+
b) Reakciou 2,3 g látky získanej v stupni a) s piperidínom (20 % v DMF) sa po chromatografii na silikagéli (etylacetát-metanol, 4 : 1) získa 0,65 g terc-butyl-[(S)-3-amino-3-((4-( (terc-butoxykarbnyl)metoxy)piperidino)karbonyl]propylkarbamátu.
MS (FAB): 416 (M + H)+
c) Reakciou 0,65 g látky získanej v stupni b) s 0,38 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu (podľa príkladu 1 f)) sa získa 0,6 g východiskového karbamátu.
MS (FAB): 562(M + H)+
Príklad 37
Z 0,25 g acetátovej soli terc-butylesteru kyseliny [(1(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-3-(p-terc-butoxytényl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej sa postupom podľa príkladu 1 po chromatogarfii (LiChroprep RP-18, gradient voda-metanol) a rozmiešaním v etylacetáte získa 0,12 g kyseliny [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl-L-tyrozyl)-4-pi14
SK 279688 Β6 peridyl)oxy]octovej s teplotou topenia 198 až 200 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 470 (M + H)+
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom
a) Postupom ako v príklade 1 d) sa nechá reagovať 2,5 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(3-(p-terc-butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s 0,85 g kyseliny 5-kyano-2-pikolínovej, čím sa získa 1,55 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(3-(p-terc-butoxyfenyl)-N-[(5-kyano-2-pyridyl)karbonyl]-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovej s teplotou topenia 122 až 123 °C (dietyléter-petroléter, 4 : 1).
(FAB): 565 (M+ II)+
b) 1,43 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom opísaným v príkladoch 2 A), B) a C), čím sa získa 0,98 g žiadanej východiskovej látky s teplotou topenia 183 až 186 °C.
MS (EI): 582 (M + H)+
Príklad 38
Postupom opísaným v príkladoch 2 A), B) a C) sa z 0,7 g etylesteru kyseliny (S)-l-[2-(5-kyanopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidm-4 -octovej po kryštalizácii z vody získa 0,1 g acetátovej soli etylesteru kyseliny (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej s teplotou topenia 180 až 181 °C (za rozkladu).
MS (ISP) : 512 (M + H)+
Východiskový nitril je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom
a) Postupom ako v príklade 1 d) sa zo 7 g dihydrátu N-Z-L-tyrozínu a 4,5 g etylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej (pripraveného reakciou príslušného terc-butylesteru z príkladu 1 c) s kyselinou trifluóroctovou, a potom s kyselinou chlorovodíkovou) získa 6,5 g etylesteru kyseliny [(1-(N-(benzyloxykarbonyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovej. Táto zlúčenina sa podrobí reakcii s mctyljodidom v DMF za prítomnosti uhličitanu draselného. Získaný produkt sa podrobí chromatografíi na silikagéli (metylénchlorid-metanol, 99 : 1), čim sa získa 4,2 g etylesteru kyseliny (S)-l-[2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej.
[α]ρ>20 = +1, 9° (c = 0, 8; metanol)
MS (ISP) : 499 (M + H)+
b) Postupom podľa príkladu 1 e) sa zo 4 g látky získanej v predchádzajúcom stupni získa 3,5 g etylesteru kyseliny (S)-l-[2-ainino-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej.
MS (EI): 365 (M + H)+
c) 1,46 g látky získanej v predchádzajúcom stupni sa podrobí kondenzačnej reakcii s 0,74 g kyseliny 5-kyano-2-pikolínovej, pričom sa postupuje podľa príkladu 1 d). Produkt sa podrobí chromatografíi na silikagéli (metyl énchloridmetanol, 40 : 1), čím sa získa 0,72 g východiskového nitrilu.
MS (ISP): 495, 5 (M + H)+
Príklad 39
Zmydelnením esteru kyseliny (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)-propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej (z príkladu 38) pri pH = 12 sa po chromatografíi (LiChroprep RP-18, gradient voda-metanol) a rozmiešaní v etanole získa kyselina (S)-l-[2-(5-ami dinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová s teplotou topenia nad 250 °C.
MS (IS): 484,4 (M + H)+
Príklad 40
1,2 g etylesteru kyseliny (S)-l-[2-amino-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]pipcridin-4-yloxyoctovej (z príkladu 38 b) sa podrobí kondenzačnej reakcii s 0,77 g hydrochloridu chloridu kyseliny 4-amidinobenzoovej v 3-pikolíne postupom podľa príkladu 1 f). Získaný produkt sa podrobí chromatografíi (LiChroprep RP-18, gradient voda-etanol) a rozmieša v etylacetáte, čím sa získa 0,25 g hydrochloridu etylesteru kyseliny (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl)piperidin-4-yloxyoctovej s teplotou topenia 105 až 107 °C.
MS (ISP): 511, 3 (M+ H)+
Príklad 41
Zmydelnením 0,35 g hydrochloridu etylesteru kyseliny (S)l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej (z príkladu 40) pri pH 12 sa po chromatografíi (LiChroprep RP-18, gradient voda-metanol) a kryštalizácii zo zmesi etanolu a vody získa 0,05 g kyseliny (S)l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej s teplotou topenia 191 až 192 °C.
MS (ISP) : 483, 3 (M + H)+
Príklad 42
Postupom podľa príkladu 1 sa z 1,6 g terc-butylesteru kyseliny [ 1 -(N-(4-amidinobenzoyl)-L-tryptofanyl)piperidin-4-yloxy]octovej (z príkladu 40) sa po chromatografii (LiChroprep RP-18, gradient voda-metanol) a rozmiešaní s THF v acetonitrile získa 0,7 g kyseliny [l-(N-(4-amidinobenzoyl)-L-tryptofanyl)piperidin-4-yloxy]octovej s teplotou topenia 210 °C (za rozkladu).
MS (ISP): 492, 2 (M + H)+
Východiskový ester je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom
a) Postupom opísaným v príklade 2 b) sa z 5,1 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej (z príkladu 1 c)) a 8,0 g Z-Trp-OH za prítomnosti HBTU a N-metylmorfolínu po chromatogarfii na silikagéli (metylénchlorid-metanol, 20 : 1) získa 11,5 g terc-butylesteru kyseliny (l-(N-benzyloxykarbonyl-L-tryptofanyl)piperidin-4-yloxy]octovej.
MS (ISP): 536,0 (M+ H)+
b) Roztok 6,6 g látky získanej v pedchádzajúcom stupni v metanole sa zohrieva za prítomnosti 10 % paládia na uhlí a mravčanu amónneho na teplotu varu. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa podrobí chromatografii na silikagéli (metylénchlorid-metanol, 9:1), čím sa získa 4,3 g terc-butylesteru kyseliny (l-L-tryptofanyl)piperidin-4-yloxy]octovej.
MS (EI): 384 (M + NH3)+
e) Postupom opísaným v príklade 1 í) sa z 1,9 g látky získanej v stupni b) a 1,15 hydrochloridu chloridu kyseliny 4-amidinobenzoovej v pyridíne po chromatografíi na silikagéli (metylénchlorid-metanol, 7 : 1) získa 1,6 g východiskového esteru.
MS (ISP): 548,3 (M + H)+
SK 279688 Β6
Príklad 43
Roztok terc-butylesteru kyseliny [l-(N-(4-amidinobenzoyl)-4'-hexyloxy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloxy]octovej v kyseline mravčej sa nechá stáť cez noc pri izbovej teplote. Potom sa roztok zahustí a podrobí chromatografii (LiChroprep RP-18, gradient voda-metanol). Produkt sa zamieša v dietyléteri, čim sa izoluje 0,45 g kyseliny [1-(N-(4-amidinobenzoyl)-4,-hexyloxy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloxy]octovej s teplotou topenia 160 °C (za rozkladu). [a]p)20 = -3;2° (c = 0,5; metanol)
MS (ISP): 553,2 (M+ H)+
Východiskový ester jc možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Podobne ako v príklade 38 a) sa z 5,6 g terc-butylesteru kyseliny [(l-(N-(benzyloxykarbonyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyljoxy]octovej a 1-jódhexánu pri 80 °C po chromatografii na silikagéli (hexán-etylacetát, 2,5 : 1) získa 3,9 g terc-butylesteru kyseliny [l-(N-benzyloxykarbonyl)-4'-héxyloxy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloxy]octovej.
MS (EI): 455 (M-Z-NH2)+
b) Podobne ako v príklade 1 c) sa hydrogenáciou látky získanej v stupni a) v metanole získa 2,85 g terc-butylesteru kyseliny [l-íd'-hexyloxy-L-fenylalanyljpiperidin-d-yloxy]octovej.
MS (EI): 462 (M)+, 455 (M-NH3)+
c) Podobne ako v príklade 1 f) sa z 0,5 g látky získanej v stupni b) a 0,3 g hydrochloridu chloridu kyseliny 4-amidinobenzoovej v pyridíne po chromatografii na silikagéli (metylénchlorid-metanol, 5 : 1) získa 0,7 g východiskového esteru.
MS (ISP): 609,4 (M + H)+
Príklad 44
Roztok 0,65 g terc-butylesteru kyseliny (R,S)-l-[2-(4-aminoiminometyl-N-metylbenzoylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl)piperidin-4-yloxy] octovej v kyseline mravčej sa nechá stáť cez noc pri izbovej teplote, a potom sa zahustí. Získaný produkt sa podrobí chromatografii (LiChroprep RP-18, gradient voda-acetonitril), čím sa získa 0,13 g kyseliny (R,S) 1 -[2-(4-aminidinometyl-N-metylbcnzoylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl)piperidin-4-yloxy]octovej s teplotou topenia 181 až 182 °C.
MS (ISP) : 497, 1 (M + H)+
Východiskový ester je možné získať nasledujúcim spôsobom:
a) 1,37 g Z-N-Me-Tyr(Me)-OH (J. A. C. S:, 112, 1990, 7663) sa postupom podľa príkladu 2 b) podrobí kondenzačnej reakcii s 0,86 g terc-butylesteru kyseliny 4-piperidyloxyoctovej (z príkladu 1 c)). Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli (dietyléter-hexán, 5:1), čím sa získa 1,6 g terc-butylesteru kyseliny (R,S)-1-[2(N-benzyloxykarbonyl-N-metylamino)-3-(4-metoxytenyl)propionyl)piperidin-4-yloxy]octovej.
MS(EI) : 541,0 (M+ H)+
b) Podobne ako v príklade 1 c) sa hydrogenuje 1,5 g látky získanej v stupni a) v metanole. Získaný olejovitý produkt sa nechá reagovať priamo s 0,58 g hydrochloridu chloridu kyseliny 4-aminobenzoovej v pyridíne spôsobom podľa príkladu 1 í). Získaný produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli (metylénchlorid-metanol, 9:1), čím sa získa 0,7 g východiskového esteru s teplotou topenia 109 až 111 °C.
MS (ISP): 553,2(M+ H)+
Príklad 45
Podobne ako v príklade 34 sa esterifikuje 0,07 g kyseliny (R,S)-1 -[2-(4-aminoimhiornctyl-N-rnetylbenzoylajnino)-3(4-metoxyfenyl)propionyl)piperidín-4-yloxy]octovej v etanole. Získaný produkt sa podrobí chromatografii (LiChroprep RP-18, gradient voda-etanol) a rozmieša v dietyléteri, čim sa získa 0,056 g etylesteru kyseliny (R,S)-l-[2-(4-aminoiminometyl-N-metylbenzoylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl)piperidin-4-yloxy] octovej s teplotou topenia 126 až 128 °C.
MS (ISP): 525, 2 (M + H)+
Príklad 46
K zmesi 100 mg terc-butylesteru kyseliny (S)-cis-l-[2(4-amidinobenzoylamino)propionyl]-4-terc-butoxykarbonylmetoxypyrolidin-3-yloctovej a 5 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli RP-18 (gradient voda-THF, 0 až 50 Tak sa získa 73 mg kyseliny (S)-cis-l-(2-(4-amidinobenzoylamino)propionyl]-4-karboxymetoxypyrolidin-3-yloctovej.
MS: 437 (M + H)+
Východiskový ester je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Za podmienok lazového prenosu sa mieša 237 mg cis-N-benzyloxykarbonylpyrolidin-3,4-diolu, 1 ml terc-butylesteru kyseliny brómoctovej a 100 mg tetrabutylamóniumhydrogénsulfätu v 10 ml toluénu s 10 ml 50 % hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje vodou a odparí. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu v zmesi s hexánom (1 : 3), čím sa získa 354 mg benzylesteru kyseliny cis-3,4-bis-terc-butoxykarbonylmetoxypyrolidin-1 -karboxylovej.
MS: 354 (M-lll)
b) 320 mg látky získanej v predchádzajúcom stupni sa hydrogenuje v 10 ml etanolu za prítomnosti 100 mg paládia na uhlí (10 %). Po dvoch hodinách sa odfiltruje katalyzátor. Zvyšok v 10 ml THF sa s 224 mg N-benzyloxykarbonyl-L-alanín-N-hydroxysukcininiidesteru za prítomnosti 100 pl trietylamínu. Reakčný roztok sa zriedi éterom, organická fáza sa premyje IM roztokom hydrogénsíranu draselného a odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu (1 : 1), čím sa získa 260 mg terc-butylesteru kyseliny (S)-cis-l-(2-benzyloxykarbonylaminopropionyl)-4-terc-butoxykarbonylmetoxypyrolidin-3 -yloxyocto vej.
MS: (537 (M + H)1
c) 250 mg látky získanej v predchádzajúcom stupni sa hydrogenuje v 10 ml etanolu za prítomnosti 100 mg 10 % paládia na uhlí. Po 4 hodinách sa katalyzátor odfiltruje. Zvyšok sa mieša v 10 ml pyridínu so 102 mg hydrochloridu p-aminobenzoylchloridu. Potom sa roztok odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli RP-18 s použitím gradientu voda-THF (5 až 30 %), čím sa získa 143 mg východiskovej látky s teplotou topenia 127 °C (za rozkladu).
Príklad 47
Roztok 150 mg hydrochloridu etylesteru kyseliny (S)-8[2-(4-aminoiminometylbenzoylamino)-3-(4-terc-butoxyfeny l)propionyl] -8 -azabicyklo [3,2,1 ]oktán-endo-3 -yloxyoctovej v 5 ml dichlórmetánu a 2,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri izbovej teplote, a potom odparí, Zvyšok
SK 279688 Β6 sa vykryštalizuje z éteru. Kryštály sa oddelia na nuči a rozpustia v 5 ml etanolu. K roztoku sa pridá 40 mg hydroxidu sodného rozpusteného v 1 ml vody a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa neutralizuje pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli RP-18 s použitím zmesi vody a THF, čím sa získa 75 mg kyseliny (S)-8-[2-(4-ammoiminometylbenzoylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-endo-3-yloxyoctovej.
MS: 495 (M + H)+
Východiskový éter je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) K roztoku 1 g N-benzyloxykarbonylnortropínu a 20 g octanu rodnatého v 3 ml toluénu sa pri 80 °C pridajú 2 ml etylesteru kyseliny diazooctovej v 2 ml toluénu. Po 3,5 hodiny sa roztok odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím gradientu hexán-etylacetát (20 až 50 %), čím sa získa 555 mg benzylesteru kyseliny endo-3-etoxykarbony lmetoxy-8 -azabicyklo [3,2,1 ] oktán-8 -karbo xylovej.
M: 348 (M + H)+
b) Roztok 500 mg látky získanej v prechádzajúcom stupni v 20 ml etanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 100 mg 10 % paládia na uhlí. Po 3 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml THF a pridá k roztoku 828 mg N-Z-L-Tyr(tBu)-OH, 140 pl N-metylmorfolínu a 569 mg HBTU v 10 ml THF, ktorý bol predtým 1 hodinu miešaný pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša a odparí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu (1 : 1). Získa sa 650 mg etylesteru kyseliny (S)-8-[2-benzyloxykarbonylamino)-3-(4-terc-butoxyfenyl)propionyl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktán-endo-3 -yloxyocto vej.
MS 567 (M + H)+
c) 600 mg látky získanej v prechádzajúcom stupni v 20 ml etanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 100 mg 10 % paládia na uhlí. Po 16 hodinách sa katalyzátor odfiltruje. Zvyšok sa mieša v 10 ml pyridínu s 262 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu pri izbovej teplote. Získaný roztok sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli RP-18 s použitím gradientu voda-THF (0 až 50 %). Získa sa 198 mg východiskového esteru.
MS: 579(M + H)+
Príklad 48
706 mg butylesteru kyseliny (E) alebo (Z)-[3-(2-(4-(tcrc-bntoxykarbonylimino -di -terc-butoxykarbonylaminometyl)benzoylamino)propionyl)amino)propoxy]octovej v 1,5 ml metylénchloridu sa mieša s 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej pri 20 °C: Potom sa za vákua odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa odparí s toluénom a prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 407 mg trifluóracetátu butylesteru kyseliny (S)-[3-(2-(4(aminoiminometyl)benzoylamino)propionylaminojpropoxyjoctovej s teplotou topenia 163 až 165 °C. [α]π20 = +19° (c = 0, 5; metanol)
Východiskovú látku je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) Akrylonitril, butylester kyseliny glykolovej a uhličitan draselný sa zohrejú na 60 °C. Reakčná zmes sa potom spracuje etylacetátom a vodou a predestiluje v goliera vej banke. Získa sa butylester kyseliny 2-kyanoetoxyoctovej s teplotou varu 100 až 120 ’C, (40 Pa).
b) Látka získaná v stupni a) sa hydrogenuje v kyseline octovej za prítomnosti paládia na uhlí. Získaný amín sa podrobí kondenzačnej reakcii s N-benzyloxykarbonyl-L-alanínom, čím sa získa butylester kyseliny (S)-[3-(2-benzyloxykarbonylaminopropionylamino)propoxy]octovej s teplotou topenia 54 až 55 °C.
[cc][)20 -- -11; 0° (c == 0, 5; metanol)
c) Látka získaná v stupni b) sa hydrogenuje v kyseline octovej za prítomnosti paládia na uhlí. Tak sa získa butylester kyseliny [3-(2-aminopropionylamino)propoxy]octovej, ktorý sa podrobí kondenzačnej reakcii s kyselinou p(E/Z)-tri(terc-butoxykarbonyl)ainidmobenzoovou za vzniku žiadanej východiskovej látky.
[α]ρ)20 = + 21, 4° (c = 0, 5; metanol)
MS: 707 (27 M + H)+
Príklad 49
416 mg butylesteru kyseliny (S)-[3-(2-(4-(aminoiminometyl)benzoylamino)propionylamino)propoxy]octovej v
8,3 ml 25 % kyseliny chlorovodíkovej mieša pri 20 “C. Potom sa roztok odparí. Zvyšok sa odparí s vodou. Z THF sa získa 211 mg hydrochloridu kyseliny (S)-[3-(2-(4-(aminoiminometyl)benzoylamino)propionylamino)propoxy]octovej vo forme hydrátu (1 : 1) s teplotou topenia 89 až 90 ’C.
[a]pj20 = + 23,4° (c = 0,5; metanol)
Príklad 50 g terc-butylesteru kyseliny l-[N-(4-(terc-butoxykarbonylimino-di-terc-butoxykarbonylaminometyl)benzoyl)-N-(2-metoxyetyl)glycyl]piperidín-4-octovej sa mieša v
3,8 ml metylénchloridu a 3,8 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote 20 ’C. Potom sa zmes rozpúšťadiel odparí. Zvyšok sa odparí s vodou a rozpustí v etanole. Hodnota pH roztoku sa pridaním metanolového roztoku amoniaku nastaví na 8, pričom vykryštalizuje kyselina l-[N-(4-(aminoiminometyl)benzoyl)-N-(2-metoxyetyl)glycyl]piperidin-4-yloxyoctová ako hydrát (2 : 1) s teplotou topenia nad 250 ’C.
MS: 421 (100, M + H)
Východiskový éter sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom:
a) V zmesi éteru a vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa nechá reagovať terc-butylester N-(2-metoxyetyl)glycínu s benzylchlórformiátom za vzniku terc-butylesteruN-benzyloxykarbonyl-N-(2-metoxyetyl)glycínu.
MS: 324 (82,M + H)
b) Látka získaná v predchádzajúcom stupni sa pôsobením zmesi metylénchloridu a kyseliny trifluóroctovej štiepi za vzniku N-benzyloxykarbonyl-N-(2-metoxyetyl)glycínu.
MS: 267 (1,M)
c) Látka získaná v stupni b) sa kondenzáciou s terc-butylesterom kyseliny piperidin-4-yloxyoctovej premení na terc-butylester kyseliny l-[N-benzoyloxykarbonyl-N-(2-metoxyetyl)glycyl)piperidin-4-yloxyoctovej.
MS: 465 (100, M + H)
d) Katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti paládia na uhlí v etanole sa zo zlúčeniny pripravenej v stupni c) získa terc-butylester kyseliny l-[N-(2-metoxyetyl)glycyl]piperidin-4-yloxyoctovej.
MS 331 (100, M + H)
e) Látka pripravená v predchádzajúcom stupni sa podrobí kondenzačnej reakcii s kyselinou 4-(terc-butoxykarbonyl-
SK 279688 Β6 imino-di-terc-butoxykarbonylaminometyljbenzoovou, čím sa získa východiskový ester.
MS: 777 (70, M + H)
Príklad A
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa ako účinná látka použije známym spôsobom na výrobu tabliet s nasledujúcim zložením:
mg/tableta účinná látka
200 mikrokryštalická celulóza
155 kukuričný· Skroh mastenec hydroxypropylinetylcelulóza spolu
425 mg
Príklad B
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa ako účinná látka známym spôsobom použije na výrobu cim zložením:
kapsúl s nasledujúmg/kapsula účinná látka
100,0 kukuričný škrob
20,0 laktóza
95,0 mastenec
4,5 stearan horečnatý
0,5 spolu
220 mg

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín všeobecného vzorca(I) , v
    L—C—N—‘C—C—O 1 II
    R· O (I), kde
    L predstavuje skupinu všeobecného vzorca (L 1)
    -/y(L1) alebo skupinu všeobecného vzorca (1.2) R°-NH(CH2)t (L2)
    R predstavuje amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu;
    jeden zo symbolov X a Y predstavuje skupinu vzorca CH a druhý skupinu vzorca CH alebo atóm dusíka;
    R° predstavuje atóm vodíka alebo amidinoskupinu; t predstavuje celé číslo od 2 do 6;
    R',R a R ' predstavujú atómy vodíka alebo obvyklé N-substituenty alebo bočné reťazce a-aminokyselín zo súboru zahŕňajúceho nižšie alkylskupiny, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, skupinou O-T°, karboxyskupinou, skupinou COOT°, skupinou C0N(V,V'), aminoskupinou, nižšou alkanoylaminoskupinou, aroylaminoskupinou alebo arylskupinou, pričom dve alkylskupiny, prípadne substituované uvedeným spôsobom, vo význame R' a R môžu spolu a atómom dusíka a uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoriť štvorčlenný až šesťčlenný kruh;
    T° predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo aiylskupinu:
    Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca Ql, Q2, Q2, Q4, Q5, Q6 alebo Q7
    X_______/ o’ /ΟΗΛ--v K H\___ΛΑθ»Τ _φΑ/- e, alebo skupinu všeobecného vzorca
    -N (V')(CH2)v-C(V, V')CH2OCH2COO-T (Q8), alebo, ak R1 a R spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, na ktorých sú naviazané, tvoria kruh, aj skupinu všeobecného vzorca q9 n predstavuje číslo 0 alebo 1;
    v predstavuje celé číslo od 0 do 3;
    T a T1 predstavujú atóm vodíka alebo za fyziologických podmienok odštiepiteľnú nižšiu alkylskupinu alebo fenyl(nižší alkyljskupinu;
    V, V', V a V' predstavujú atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu;
    U a IT predstavujú atóm vodíka, alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aroylskupinu;
    Ar predstavuje arylskupinu a
    R2, R2, R4 a R5 predstavujú atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo skupinu všeobecného vzorca -OCH2COOT' alebo R2 a R2 spolu s fenylskupinou, na ktorú sú naviazané, tvoria 1-naftylskupinu;
    pričom prívlastkom nižší sú označené skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka a aryl alebo arylová časť aroylového zvyšku predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, halogén a nižšiu halogénalkylskupinu;
    ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde
    L predstawje skupinu všeobecného vzorca IÁ;
    R1, R a R1 majú význam uvedený v nároku 1; a
    T v skupine Q predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu odštiepiteľnú za fyziologických podmienok, kde prívlastok nižší je definovaný v nároku 1;
    ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
    SK 279688 Β6
  3. 3. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde L predstavuje skupinu L4; R predstavuje amidinoskupinu; X predstavuje skupinu CH; Y predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka a Q má význam Q4, Q2, Q4, QÍ alebo Q*4 ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  4. 4. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1, 2 alebo 3 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu Q1; najmä skupinu Q4, v ktorej n znamená číslo 1 a T má význam vodíka alebo metylskupiny a skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')CO- predstavuje zvyšok Gly, Ala, D-Ala, Val, Leu, Sar, Om, Lys, Phg, 2-metyl-Pro, Phe, Tyr, 3-jód-Tyr, 3,5-dijód-Tyr, Scr(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benzyloxy-Pro, 4-hydroxy-Pro, 2-piperidylénkarbonyl, NHCH(CH2CH2NH2)CO> ΤγΡ> Tyr (Me ) > Tyr ( hexyl) a O, N- (Me)2-Tyr; ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  5. 5. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podľa nároku 1, 2 alebo 3 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu Q2, najmä skupinu Q2, v ktorej n znamená číslo 1 a T má význam vodíka a skupina -N(R')C(R, R')CO- predstavuje zvyšok Ala; ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  6. 6. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1, 2 alebo 3 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu Q4, najmä skupinu Q4, v ktorej n znamená číslo 1, T má význam vodíka, U a U1 predstavuje vždy atóm vodíka alebo acetyl a skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')COpredstavuje zvyšok Ala; ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  7. 7. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1, 2 alebo 3 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu Q5, najmä skupinu Q^, v ktorej n znamená číslo 1, T má význam vodíka, Ar predstavuje α,α,α-trifluór-m-tolyl a skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')CO- predstavuje zvyšok Ala; ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  8. 8. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1, 2 alebo 3 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu Q9, najmä skupinu q9, v ktorej R2, r3, R4 a R5 predstavuje vodík alebo R2 predstavuje skupinu -OCIl2COO(H alebo metyl), T predstavuje vodík alebo metyl a skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')CO- predstavuje zvyšok Pro; ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  9. 9. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1 alebo 3 zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
    kyselinu [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-píperidyl)oxy] octovú, kyselinu [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4 -piperidyl)oxy ] octovú, kyselinu [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroxy-3-jódfenyl)L-alanyl)-4-piperidyl)-oxy]octovú, kyselinu [(1 -(3-acetoxy-N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-piperidyl)oxy]octovú, kyselinu [(p-((l-(p-amidmobenzoyl)-2-pyrolidinyl)karbonyl)fenoxy]octovú, kyselinu [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-tyrozyl)4-piperidyl)-oxy]octovú a najmä kyselinu [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrozyl)-4-piperidyl)oxy]octovú.
  10. 10. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu Q2, najmä skupinu Q-4, v ktorej n znamená číslo 0 a T má význam vodíka; alebo skupinu Q2, najmä Q2, v ktorej T predstavuje vodík: ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  11. 11. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu Q^, najmä skupinu Q^, v ktorej v znamená číslo 1, T predstavuje vodík alebo butyl a V, V a V 1 predstavujú atómy vodíka ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  12. 12. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde skupina všeobecného vzorca -N(R')C(R, R')CO- predstavuje zvyšok N-(metoxyetyl)Gly; ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  13. 13. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyselinu (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovú; etylester kyseliny (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovej; kyselinu S-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovú a kyselinu [l-(N-(4-amidinobenzoyl)-4'-hexyloxy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloxy]octovú.
  14. 14. Zlúčeniny všeobecného vzorca (Π) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (ΠΙ) /~\ ? Λ <ir
    NSC—( C-N-C-C-Q *=Y K o kde
    L° predstavuje skupinu všeobecného vzorca ίθ4 alebo skupinu všeobecného vzorca L4*2 R01-(CH2)t (L02), v ktorej A predstavuje prípadne chránenú amidino alebo guanidinoskupinu a
    Rúl predstavuje prípadne chránenú amino- alebo guanídinoskupinu;
    E', E, E' a G majú ten istý význam ako R1, R”, R' a Q vo všeobecnom vzorci (I), pričom ak R04 predstavuje aminoalebo guanidinoskupinu alebo ak A predstavuje amidinoalebo guanidinoskupinu, aspoň jeden zo zvyškov E', E, E' a G obsahuje aspoň jednu skupinu esteru karboxylovej kyseliny a/alebo éterovú skupinu, a/alebo chránenú aminoskupinu ako medziprodukty na výrobu derivátov N-acyl-a-aminokyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  15. 15. Deriváty N-acyl-a-aminokyselín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie ako farmaceutický účinné látky použiteľné na liečenie a prevenciu chorôb, ktoré sú vyvolané väzbou adhezívnych proteínov na krvné doštičky, ako aj agregáciou krvných doštičiek a adhéziou bunka-bunka, najmä na liečenie a prevenciu tvorby trombov krvných doštičiek, trombózy, mozgovej mŕtvice, srdcového iníärktu, zápalov, artériosklerózy alebo osteoporózy, ako protinádorový prostriedok alebo ako prostriedok uľahčujúci hojenie rán.
  16. 16. Farmaceutické prípravky, najmä na liečenie alebo prevenciu chorôb, ktoré sú vyvolané väzbou adhezívnych
    SK 279688 Β6 proteinov na krvné doštičky, ako aj agregáciou krvných doštičiek a adhéziou bunka-bunka, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahujú derivát N-acyl-a-aminokyselín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13.
  17. 17. Použitie derivátu N-acyl-cc-aminokyseliny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu liečiv na liečenie a prevenciu chorôb, ktoré sú vyvolané väzbou adhezívnych proteinov na krvné doštičky, ako aj agregáciou krvných doštičiek a adhéziou bunka-bunka, najmä na liečenie a prevenciu tvorby trombov krvných doštičiek, trombózy, mozgovej mŕtvice, srdcového infarktu, zápalov, artériosklerózy alebo osteoporózy, ako protinádorový prostriedok alebo ako prostriedok uľahčujúci hojenie rán.
SK893-92A 1991-03-26 1992-03-25 Deriváty n-acyl-alfa-aminokyselín, ich použitie, f SK279688B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH91091 1991-03-26
CH17692 1992-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279688B6 true SK279688B6 (sk) 1999-02-11

Family

ID=25683769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK893-92A SK279688B6 (sk) 1991-03-26 1992-03-25 Deriváty n-acyl-alfa-aminokyselín, ich použitie, f

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5378712A (sk)
EP (1) EP0505868B1 (sk)
JP (1) JPH06102640B2 (sk)
KR (1) KR100254757B1 (sk)
AT (1) ATE127800T1 (sk)
AU (1) AU659629B2 (sk)
BG (1) BG60796B2 (sk)
CA (1) CA2061661A1 (sk)
CZ (1) CZ283508B6 (sk)
DE (1) DE59203619D1 (sk)
DK (1) DK0505868T3 (sk)
DZ (1) DZ1566A1 (sk)
EE (1) EE02982B1 (sk)
ES (1) ES2078570T3 (sk)
FI (1) FI105024B (sk)
GR (1) GR3018374T3 (sk)
HK (1) HK1003997A1 (sk)
HU (2) HU222498B1 (sk)
IE (1) IE70601B1 (sk)
IL (1) IL101311A (sk)
IS (1) IS3825A (sk)
MY (1) MY108441A (sk)
NO (1) NO178227C (sk)
NZ (1) NZ242067A (sk)
RO (1) RO109193B1 (sk)
RU (1) RU2097378C1 (sk)
SK (1) SK279688B6 (sk)
TW (1) TW198011B (sk)
UA (1) UA39849C2 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1994015913A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ES2147210T3 (es) * 1993-12-03 2000-09-01 Hoffmann La Roche Derivados de acido acetico como medicamentos.
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
CA2216162A1 (en) * 1995-04-26 1996-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
CN1256326C (zh) * 1995-09-07 2006-05-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
CN105348147A (zh) * 2015-10-08 2016-02-24 上海吉尔多肽有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO178227C (no) 1996-02-14
AU659629B2 (en) 1995-05-25
HK1003997A1 (en) 1998-11-13
NO178227B (no) 1995-11-06
KR920018011A (ko) 1992-10-21
JPH06102640B2 (ja) 1994-12-14
EP0505868A2 (de) 1992-09-30
KR100254757B1 (ko) 2000-05-01
IS3825A (is) 1992-09-27
US5658928A (en) 1997-08-19
HUT66455A (en) 1994-11-28
CZ283508B6 (cs) 1998-04-15
EP0505868B1 (de) 1995-09-13
ATE127800T1 (de) 1995-09-15
FI105024B (fi) 2000-05-31
NO921169L (no) 1992-09-28
TW198011B (sk) 1993-01-11
JPH05148204A (ja) 1993-06-15
NZ242067A (en) 1995-02-24
IE70601B1 (en) 1996-12-11
RU2097378C1 (ru) 1997-11-27
HU211978A9 (en) 1996-01-29
FI921163A (fi) 1992-09-27
GR3018374T3 (en) 1996-03-31
CS89392A3 (en) 1992-10-14
US5670515A (en) 1997-09-23
NO921169D0 (no) 1992-03-25
HU222498B1 (hu) 2003-07-28
DK0505868T3 (da) 1995-12-27
FI921163A0 (fi) 1992-03-18
IE920953A1 (en) 1992-10-07
DE59203619D1 (de) 1995-10-19
IL101311A0 (en) 1992-11-15
US5378712A (en) 1995-01-03
EE02982B1 (et) 1997-04-15
ES2078570T3 (es) 1995-12-16
IL101311A (en) 2000-07-16
MY108441A (en) 1996-09-30
EP0505868A3 (en) 1993-05-05
US5747522A (en) 1998-05-05
AU1308192A (en) 1992-10-01
HU9200899D0 (en) 1992-05-28
BG60796B2 (bg) 1996-03-29
UA39849C2 (uk) 2001-07-16
DZ1566A1 (fr) 2002-02-17
RO109193B1 (ro) 1994-12-30
CA2061661A1 (en) 1992-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279688B6 (sk) Deriváty n-acyl-alfa-aminokyselín, ich použitie, f
EP0445796B1 (de) Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
LV11318B (en) Acetic acid derivatives
JPH0610179B2 (ja) Ｎ―ベンゾイル―ｂ―アラニン誘導体及び薬学的製剤
SK283150B6 (sk) Peptidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
DE4443390A1 (de) Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
US20090012006A1 (en) Par-2 Antagonists
US5545658A (en) Amino acid derivatives
US5607948A (en) Dipiperidine derivatives
ES2271701T3 (es) Compuestos de glutaramida ciclopentilo sustituidos como inhibidores de endopeptidasa-5.
SI9210295A (sl) Derivati n-acil-alfa-aminokislin
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them
LV10424B (en) N-acyl-alfa-aminoacid derivatives, method for preparation thereof, pharmaceutical remedies, method for production thereofde thereof