CZ283508B6 - Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ283508B6
CZ283508B6 CS92893A CS89392A CZ283508B6 CZ 283508 B6 CZ283508 B6 CZ 283508B6 CS 92893 A CS92893 A CS 92893A CS 89392 A CS89392 A CS 89392A CZ 283508 B6 CZ283508 B6 CZ 283508B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
acetic acid
acid
acyl
Prior art date
Application number
CS92893A
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Dr. Alig
Paul Dr. Hadvary
Marianne Hürzeler
Marcel Dr. Müller
Beat Dr. Steiner
Thomas Dr. Weller
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CS89392A3 publication Critical patent/CS89392A3/cs
Publication of CZ283508B6 publication Critical patent/CZ283508B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Gas Burners (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Přípravek sestává z 2,0 % váh až 7,0 % váh D-ribozy, 0,2 % váh až 1,25 % váh DL--alalninu, 0,2 % váh až1,0 % váh kyseliny nikotinové, 0,7 % váh až 2,0 % váh kyseliny L-askorbové, 0,8 váh až 1,2 % váh troxerutinu, rozpuštěných ve 1000 g fyziologického roztoku a je určen pro prevenci a adjuvantní léčbu.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů N-acyl-a-aminokyselin jako takových a pro použití jako farmaceuticky účinné látky, farmaceutických přípravků na jejich bázi a meziproduktů pro jejich výrobu.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu se strukturně blíží sloučeniny, popsané v EP-A-0381033 (CZ 277 999).
Jedním ze strukturních znaků sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, které jsou popsány dále, je, že obsahují
a) buď nasycenou cyklickou skupinu některého ze vzorů Q1 až Q7, nebo
b) acyklickou skupinu Q8, nebo
c) aromatickou skupinu Q9, pokud R' a R dohromady s atomem dusíku a atomem uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvoří kruh.
Na rozdíl od sloučenin obecného vzorce I ve sloučeninách podle EP-A-0381033 skupina B (odpovídající skupině Q ve sloučeninách obecného vzorce I) nemůže představovat ani a) nasycenou cyklickou skupinu, ani b) acyklickou skupinu, a c) dusíkový atom, obsažený ve skupině X sloučenin podle citovaného dokumentu, nemůže vytvářet kruh s atomem uhlíku v α-poloze vzhledem k tomuto atomu dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují také vyšší účinnost, například jako inhibitory agregace krevních destiček, než sloučeniny, popsané ve výše citovaném EP dokumentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty N-acyl-a-aminokyselin obecného vzorce I
O R R“ 11\ i
L—C-N-C-C-Q III
R·O (O, kde
L představuje skupinu obecného vzorce L1
(L1), nebo skupinu obecného vzorce L2
R°-NH(CH2)t (L2),
R představuje amidinoskupinu nebo guanidinoskupinu;
jeden ze symbolů X a Y představuje skupinu vzorce CH a druhý skupinu vzorce CH nebo atom dusíku;
R° představuje atom vodíku nebo amidinoskupinu;
t představuje celé číslo od 2 do 6;
R’, R a R' představují atomy vodíku nebo obvyklé N-substituenty nebo postranní řetězce aaminokyselin, zvolené ze souboru, zahrnujícího nižší alkylskupiny, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou O-T°, karboxyskupinou, skupinou COO-T0, skupinou CON(V,V’), aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, aroylaminoskupinou nebo arylskupinou, přičemž dvě alkylskupiny, popřípadě substituované výše uvedeným způsobem, ve významu R' aR mohou spolu s atomem dusíku a uhlíku, knimž jsou připojeny, tvořit čtyřčlenný až šestičlenný kruh;
;·*
T° představuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu;
Q představuje skupinu obecného vzorce Q1, Q2, Q3, Q4, Q’, Q6 nebo Q7
-2CZ 283508 B6
^COO-T o7 nebo skupinu obecného vzorce Q8
-N(V') (CH2)v-C(Vh,V’)CH2OCH2COO-T (Q8) nebo, pokud R' a R” spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku, k nimž jsou vázány, tvoří kruh, také skupinu obecného vzorce Q9
n představuje číslo 0 nebo 1;
v představuje celé číslo od 0 do 3;
T a Τ' představuje atom vodíku nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou nižší alkylskupinu nebo fenyl-(nižší alkyl)skupinu;
V. V a V představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
U a U' představuje atom vodíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroylskupinu;
Ar představuje arylskupinu, a
R2, R3, R4 a R3 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce -OCH2COOT'. nebo R2 a R3 spolu s fenylskupinou, ke které jsou vázány, tvoří 1-naftyIskupinu;
přičemž přívlastkem nižší jsou označovány skupiny, obsahující až 6 atomů uhlíku a aryl nebo arylová část aroylového zbytku představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen a nižší halogenalkylskupinu;
jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
Zkratky, kterých se používá v textu přihlášky, mají následující významy:
Me Ac tBu BOC Z Fmoc Val Phe Ser Gly Ala Asp Leu Tyr Sar Om Lys Phg Pro Glu Trp methyl acetyl terc.butyl terc.butoxykarbonyl benzy loxykarbony 1 9-fluorenylmethoxykarbonyl L-valyl
L-fenylalanyl
L-seryi glycyl
L-alanyl
L-a-aspartyl
L-leucyl
L-tyrosyl sarkosyl
L-omithyl
L-lysyl
L-a-fenylglycyl
L-prolyl
L-glutamyl
L-tryptofan.
Výraz nižší se vztahuje na skupiny s I až 6, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takových skupin lze uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, η-, s- nebo t-butyl a hexyl. Nižší alkylskupiny, odštěpitelné za fyziologických podmínek, jsou například primární a sekundární nižší alkylskupiny.
Ve zbytku α-aminokarboxylové kyseliny -N(R')C(R,R')CO- představují symboly R', R a R' atomy vodíku nebo N-substituenty nebo postranní řetězce, které jsou obvyklé v přírodních nebo
-4CZ 283508 B6 syntetických α-aminokyselinách s otevřeným nebo cyklickým řetězcem. Jako příklady takových N-substituentů (ve významu R') a takových postranních řetězců (ve významu R a R') je možno uvést nižší alkylskupiny, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, karboxyskupinou, aminoskupinou nebo arylskupinou, zejména fenylskupinou, hydroxyfenylskupinou, hydroxyjodfenylskupinou nebo hydroxydijodfenylskupinou. Dvě z takto popřípadě substituovaných nižších alkylskupin R' a R mohou spolu s atomem dusíku nebo atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvořit čtyř- až šestičlenný, zejména pětičlenný kruh. Hydroxyskupiny a karboxyskupiny, vyskytující se v N-substituentech R' a postranních řetězcích R a R',mohou být etherifikovány, popřípadě esterifikovány nebo amidovány a aminoskupiny v R', R a R' mohou být C^alkanoylovány nebo aroylovány. Jako příklady takových etherových, esterových, popřípadě amidových skupin lze uvést skupiny obecného vzorce -O-T°, -COO-T0, popřípadě CON (V, V’), kde V aV' mají shora uvedený význam a T° představuje nižší alkylskupinu, zejména methyl, hexyl a tBu, nebo aralkyl, zejména benzyl.
Jako příklady α-aminokarboxylových kyselin s otevřeným řetězcem je možno uvést H-Gly-OH, H-Ala-OH, H-0m-0H a H-Tyr-OH. Cyklickými α-aminokarboxylovými kyselinami, tj. kyselinami, v nichž R' a R tvoří spolu s atomem dusíku nebo atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, kruh, jsou například H-Pro-OH, H-Pro(4-OH)-OH a 2-piperidinkarboxylová kyselina.
Alkanoylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku U a U' je například formyl, acetyl a propionyl. Výraz aryl označuje fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty, jako je alkylskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, halogen nebo halogenovaná nižší alkylskupina, zejména trifluormethylskupina. Výraz aroví znamená odpovídající benzoylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být solvatovány, zejména hydratovány. Hydrataci lze provést v průběhu výrobního procesu, nebo probíhá pozvolna, jako následek hygroskopických vlastností, jež některé, zprvu bezvodé, sloučeniny obecného vzorce I vykazují.
Jako příklady fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sol i s fyziologicky snášenlivými minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organickými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina malinová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina salicylová. Sloučeniny obecného vzorce I s volnou karboxyskupinou mohou také tvořit soli s fyziologicky snášenlivými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo soli amonné a alkylamoniové, jako například soli sodíku, draslíku, vápníku nebo soli tetramethylamoniové. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě amfotemích iontů.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, se mohou vyskytovat ve formě enantiomerů, diastereomerů nebo jejich směsí, například racemátů.
V obecném vzorci I R představuje přednostně amidinoskupinu, X představuje přednostně skupinu CH, Y představuje přednostně CH nebo N, a O má přednostně význam skupiny obecného vzorce Q1, Q, R4, Q' nebo Q9.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, v nichž Q představuje skupinu Q1, je n přednostně číslo 1. T představuje přednostně vodík nebo methyl a skupina obecného vzorce -N(R,)C(R.R')CO- má přednostní význam Gly, Ala, D-Ala, Val, Leu, Sar, Orn, Lys, Phg, 2-methyl-Pro, Phe, Tyr, 3jod-Tyr, 3,5-dijod-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benzyloxy-Pro, 4-hydroxy-Pro, 2piperidylenkarbonyl, NHCH(CH2CH2NH2)CO, Trp, Tyr(Me), Tyr(hexyl), Tyr(O-tBu), O,N(Me)2-Tyr a N(MeOCH2CH2)Gly.
-5CZ 283508 B6
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I, v nichž Q představuje skupinu obecného vzorce Q2, Q4 nebo Q’, jsou sloučeniny, kde n znamená číslo 1; T představuje vodík; U a U' představují vodík nebo Ac; Ar představuje, -trifluor-m-tolyl a skupina obecného vzorce -N(R')C(R,R')COmá význam Ala.
Pokud skupinou Q je skupina obecného vzorce Q9, mají zbytky R2 až R3 přednostně význam vodíku, nebo zbytek R2 přednostně představuje karboxymethoxy nebo methoxykarbonylmethoxyskupinu, T představuje vodík nebo methylskupinu a skupina obecného vzorce -N(R')C(R,R’)CO- znamená Pro.
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I lze uvést sloučeniny, zvolené ze souboru zahrnujícího:
[(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octovou kyselinu;
[(l-(N-(5-amidino-2-pyridyl) karbony l)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octovou kyselinu;
[(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroxy-3-jodfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octovou kyselinu;
[(l-(3-acetoxy-N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4—piperidyl)oxy]octovou kyselinu;
[p—((l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl) karbonyl)fenoxy]octovou kyselinu;
[(l-(N-((5-amidino-2-pyridy!)karbonyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy]octovou kyselinu, a zejména [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy]octovou kyselinu.
Dalšími přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde Q představuje skupinu obecného vzorce Q3, zejména ty, v nichž n představuje číslo 0 a T má význam vodíku; nebo sloučeniny, kde Q představuje skupinu obecného vzorce Q7, zejména ty, v nichž T má význam vodíku, jakož i sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu obecného vzorce Q8, zejména v nichž v je číslo 1, T představuje vodík nebo butyl a V až V představují vodík.
Jako příklady takových sloučenin lze uvést:
(S)-l-[2-(5-amidinopyndin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4yloxyoctovou kyselinu;
ethylester (S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny;
(S)-l-[2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-methoxyfenyl)-propionyl]piperÍdin-4-yloxyoctovou kyselinu, a [l-(N-(4-aminidinobenzoyl)—4'-hexoxy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloxy]octovou kyselinu.
Výše uvedené N-acyl-a-aminokyseliny je možno připravit způsobem podle vynálezu tak, že se
a) ve sloučenině obecného vzorce II
O E E” ť _ J_h-'c-O-G
E· O (H),
-6CZ 283508 B6 kde
L° představuje skupinu obecného vzorce L0'
A-Ο
Y —V
X=Y (L01) nebo skupinu obecného vzorce
R01- (CH2)t (L°2) kde A představuje popřípadě chráněnou amidino- nebo guanidinoskupinu; Roi představuje popřípadě chráněnou amino nebo guanidinoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam;
E E, Er a G mají stejný význam jako R', R, R' a Q v obecném vzorci I, přičemž pokud Ro1 představuje amino- nebo guanidinoskupinu, nebo pokud A představuje amidino- nebo guanidinoskupinu, alespoň jeden ze zbytků E ', E, E' a G obsahuje alespoň jednu skupinu esteru karboxylové kyseliny a/nebo etherskupinu a/nebo chráněnou aminoskupinu;
rozštěpí etherová skupina, popřípadě chráněná amino-, amidino nebo guanidinoskupina nebo ester karboxylové kyseliny, nebo
b) v nitrilu obecného vzorce III
N (ΙΠ) kde symboly mají shora uvedený význam, převede kyanoskupina na amidinoskupinu, nebo
c) amin obecného vzorce IV
(IV ), kde symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce L'-COOH, kde L1 má shora uvedený vy znám, nebo jejím reaktivním derivátem; a
d) je-li to žádoucí, ve sloučenině obecného vzorce I se funkčně obmění její reaktivní skupiny.
-7CZ 283508 B6
e) je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na fyziologicky snášenlivou sůl, nebo se převede sůl sloučeniny obecného vzorce I na volnou kyselinu nebo bázi.
Jako příklady štěpitelných skupin esterů karboxylových kyselin lze uvést benzyl-OCO- a nižší— alkyl-OCO, jako je tBu-OCO-. Štěpitelné chráněné amino-, amidino- a guanidinoskupiny jsou například -NH-Z, -NH-Boc a-N3; -C(NH)NH-Z, -C(NH)-NH-Boc, C(N-Boc)N-(Boc)2 a -C(N-Boc)NH-Boc; -NHC(NH)NHNO2 a-NHC(N-Boc)NH-Boc. Štěpitelnou etherovou skupinou je například tBu-O-.
Esterové skupiny je možno hydrolyzovat o sobě známými způsoby například reakcí s bází, například hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, v rozpouštědle, jako je methanol nebo voda; nebo reakcí s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou. Benzylester je možno štěpit hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladia na aktivním uhlí (Pd/C) v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, kyselině mravenčí nebo kyselině octové, při teplotě do asi 40 °C, přednostně při teplotě místnosti. Přitom se současně odštěpí chránící skupina amidinoskupiny, obsažená v A, jako je například Z.
Štěpení esterových skupin, jako je skupina t-Bu-OCO-, odštěpování chránících skupin amino- a amidinoskupin, jako skupiny Boc, a štěpení etherových skupin, jako je skupina t-Bu-Ο-, je možno provádět například reakcí s kyselinou, jako kyselinou mravenčí nebo kyselinou trifluoroctovou, je-li to žádoucí v rozpouštědle, jako dichlormethanu, popřípadě reakcí s ledovou kyselinou octovou, nasycenou chlorovodíkem, při teplotě do asi 40 °C, přednostně při teplotě místnosti.
Variantu b) je možno uskutečnit tak, že se nitrikobecného vzorce III nechá reagovat se sirovodíkem a triethylaminem v pyridinu na thioamid, Jejrý se methyluje methyljodidem v acetonu. Poté se provede amonolýza reakcí s octanem amonnjplv methanolu, čímž se výchozí látka převede na sloučeninu obecného vzorce I. Kf
Variantu c) lze provést tak, že se kondenzujejpnin obecného vzorce IV s kyselinou obecného vzorce ť-COOH nebo jejím reaktivním derfgitem, jako chloridem kyseliny, za přítomnosti báze, jako je pikolin, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě do asi 40 °C, přednostně při teplotě místnosti. ·;/
Jako funkční obměnu reaktivních skupin podle varianty d) lze uvést odštěpení nižší alkoxykarbonylskupiny -COO-T nebo -COO-T, nebo alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aroyloxyskupiny O-U nebo O-U* ve skupině obecného vzorce Q; nebo esterifikaci karboxyskupinv v kyselině obecného vzorce I a halogenaci, zejména jodaci, arylskupiny v postranním řetězci R nebo R'.
Tak je možno zmýdelnit butoxykarbony 1- nebo methoxykarbonylskupiny ve skupině obecného vzorce Q reakcí s kyselinou, jako je vodná kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, nebo za bázických podmínek, například reakcí s vodným hydroxidem sodným v methanolu. Acetoxyskupiny pak lze zmýdelnit reakcí s uhličitanem draselným v methanolu. Esterifikaci karboxyskupiny je možno uskutečnit například reakcí kyseliny s vhodným alkoholem za přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové.
Jodaci arylskupiny, zejména hydroxyfenylskupiny v postranním řetězci R nebo R', je možno provést reakcí sloučeniny obecného vzorce I s chloraminem T a následně sjodidem sodným ve směsi vody a DMF.
Amin obecného vzorce I, kde L představuje skupinu H2N(CH2)t, lze převést na odpovídající guanidin obecného vzorce I, kde L představuje skupinu HN=C(NH2)NH(CH2)t, tak, že se amin
-8CZ 283508 B6 nechá reagovat se sulfonátem 2-S-isothiomočoviny za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného nebo hydroxidu sodného, pri teplotě do 40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou nové a jako takové jsou rovněž předmětem vynálezu. Je možno je připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeninu obecného vzorce II, kde L° představuje arylskupinu L°', je možno připravit tak, že se nechá reagovat amin obecného vzorce V
E’-NHC(E,E')CO-G' (V), kde G’ představuje skupinu obecného vzorce Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7, Q8 nebo Q9, v níž skupina -COO-T a popřípadě skupina -COO-T představuje skupinu esteru karboxylové kyseliny, s kyselinou obecného vzorce VI
COOH (VI) kde symboly A, X a Y mají shora uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem, například acylchloridem.
Reakci je možno provádět popřípadě za přítomnosti tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný.
Amin obecného vzorce H-Q°, kde Q° představuje aminoskupinu Q1, Q2, Q3, Q4, Q3, Q6, Q7 nebo Q8, v níž skupina -COO-T, popřípadě -COO-T', představuje skupinu esteru karboxylové kyseliny, lze převést reakcí s kyselinou obecného vzorce VII
C—OH II
O ( VII ), kde symboly mají shora uvedený význam, na nitril obecného vzorce III.
Reakci lze provést za přítomnosti 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyIuroniumhexafluorfosfátu (HBTU) a organické báze, jako N-methylmorfolinu, v rozpouštědle, jako DMF.
Sloučeninu obecného vzorce II, kde A představuje amidinoskupinu, je možno získat tak, že se v nitrilu, odpovídajícím sloučenině obecného vzorce II, převede kyanoskupina na amidinoskupinu. To je možné provést tak, že se kondenzuje amin výše uvedeného obecného vzorce V s kvselinou obecného vzorce VIII
(VIII), nebo jejím funkčním derivátem, například chloridem kyseliny.
Tuto kondenzaci je možno provádět za přítomnosti 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu (CDMT) a báze, jako N-methylmorfolinu, v rozpouštědle, jako dichlormethanu.
Sloučeninu obecného vzorce II, kde L° představuje skupinu L°2 s chráněnou amino- nebo guanidinoskupinou, je možno připravit kondenzací aminu obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce Ro1- (CHijt-COOH, například za přítomnosti HBTU a N-methylmorfolinu.
Nitril obecného vzorce III, kde Q představuje skupinu Q9, je možno připravit tak, že se amin obecného vzorce IX
O-W1 (IX) kde R’ a R spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku tvoří kruh a Wl představuje chránící skupinu, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce VIII nebo jejím funkčním derivátem, odštěpí se chránící skupina a vzniklý fenol se nechá reagovat s derivátem kyseliny bromoctové obecného vzorce BrCH^COO-T.
Reakci aminu obecného vzorce IX a acylchloridem, odpovídajícím kyselině obecného vzorce VIII, je možno provést za přítomnosti báze, jako triethylaminu, v DMF. Chrániči skupinu W1, jako je například benzyl, je možno odštěpit hydrogenolýzou za přítomnosti palladia na uhlí v ethanolu. Reakci shora uvedeného fenolu s derivátem kyseliny bromoctové lze uskutečnit v DMF za přítomnosti uhličitanu draselného.
Aminy obecného vzorce IV a V je možno vyrobit například tak, že se kondenzuje N-chráněná aminokyselina obecného vzorce X
W2-N(E')C(E,E')COOH (X) s aminem obecného vzorce H-Q° a v produktu kondenzace se odštěpí chránící skupina W2, jako je například Z nebo Boc.
Kyseliny obecného vzorce Vlije možno připravit tak, že se kondenzuje funkční derivát kyseliny obecného vzorce VII, například acylchlorid, s aminem obecného vzorce X'
R'-NHC(R,R”') COO- (nižší alkyl) (X')
- 10CZ 283508 B6 a v produktu kondenzace se rozštěpí esterskupina. Tuto kondenzaci je možno provádět například v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu. Nižší alkylskupinu, například methyl, je možno odstranit působením vodného hydroxidu lithného v methanolu.
Aminokyselinu obecného vzorce X”
R'-NHC(R,R’)COOH (X) například glycin, je také možno nechat reagovat přímo s odpovídajícím acylchloridem, odvozeným od kyseliny obecného vzorce VII, za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, popřípadě za přítomnosti tetramethylamoniumsulfátu v dichlormethanu, na kyselinu obecného vzorce VII.
Amin obecného vzorce IX je možno vyrobit tak, že se Grignardovo činidlo, získané z bromidu obecného vzorce XI
R2 R3
(XI), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII
(ΧΠ), a z reakčního produktu se odstraní chránící skupina W2.
Další výše používané aminy HQ°, v nichž Q° představuje aminoskupinu Q1 až Q8, v níž skupina COO-T a popřípadě skupina -COO-T' představuje skupinu esteru karboxylové kyseliny, se mohou připravovat způsoby, které jsou uvedeny v následujících příkladech l a), b) a c), 2 a), 46
a), b), 47 a) a 48 a) a b).
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich solváty ajejich soli inhibují nejen vazbu fibrinogenu, fibronektinu a Willebrandova faktoru na fibrinogenové receptory krevních destiček (glykoprotein Ilb/IIIa), ale také vazbu těchto a dalších adhezivních proteinů, jako vitronektinu, kolagenu a lamininu, na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. Tyto sloučeniny tedy ovlivňují interakci v systému buňka - buňka a buňka - matrice. Zabraňují zejména tvorbě trombů krevních destiček a mohou se používat při léčení nebo prevenci chorob, jako je trombóza, mozková mrtvice, srdeční infarkt, zánět a arterioskleróza. Dále tyto sloučeniny mají vliv na nádorové buňky tím. že inhibují jejich metastázování. Proto je možno je nasadit jako protinádorový prostředek. Dále urychlují hojení ran. Protože zabraňují resorpci kostí, je možno jich použít při léčení osteoporózy.
- 11 CZ 283508 B6
Inhibici vazby fibrinogenu na receptor fibrinogenu, glykoprotein Ilb/IIIa, je možno stanovit následujícím způsobem:
Glykoprotein Ilb/IIIa se získá z Triton X-100 extraktů lidských krevních destiček a přečistí 5 lektin-afinitní chromatografií (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169 až 177) a chromatografií na Arg-Gly-Asp-Ser-afinitním sloupci (Science 231, 1986, 1559 až 62). Takto získaný receptorový protein se naváže na mikrotitrové plotny. Specifická vazba fibrinogenu na imobilizovaný receptor se stanoví pomocí systému ELISA (enzyme-Linked immunosorbent assay). Níže uvedené hodnoty IC50 odpovídají koncentraci zkoušené látky, které bylo třeba io k dosažení 50% inhibice vazby fibrinogenu na imobilizované receptory.
Produkt z příkladu 1 3 4 5 6 7 8 9
IC50 (μΜ) 0,01 0,0017 0,14 0,001 0,027 0,033 0,008 0,08
Tyto sloučeniny mají nízkou toxicitu. Hodnota LD50 i, v., získaná na myších u produktu z příkladů 13 a 14, odpovídala asi 250 a u produktu z příkladu 5 pak asi 500 mg/kg.
Jak bylo uvedeno zpočátku, jsou léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, její solvát 20 nebo její sůl, rovněž předmětem vynálezu. Jejím dále také způsob výroby těchto léčiv, který se vyznačuje tím, že se jedna nebo více sloučenin podle vynálezu, a je-li to žádoucí jedna nebo více jiných terapeuticky cenných látak, zpracuje na galenickou dávkovači formu. Tato léčiva je možno podávat enterálně, například orálně ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě 25 čípků; nebo ve formě sprejů. Podávání je však možno provádět také parenterálně, například ve formě injekčních roztoků, nebo infuzí.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se smísí účinná látka s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty. Jako tyto excipienty lze 30 v případě tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí použít například laktózu, kukuřičný škrob ajeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli. Pro měkké želatinové kapsle jsou vhodnými excipienty například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly, jsou-li vzhledem k povaze účinné látky nějaké excipienty žádoucí. Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí excipienty Jako například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza; pro injekční roztoky 35 jsou vhodné například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje, pro čípky pak například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotekuté nebo kapalné polyoly. Farma ceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat také konzervační činidla, solubilizátory, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatické látky, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, povlaky nebo antioxidační činidla.
- 12CZ 283508 B6
Pro léčení nebo prevenci shora uvedených chorob je možno dávkování účinné látky obměňovat v širokém rozmezí a je přirozené, že se v každém konkrétním případu přizpůsobí individuálním okolnostem.
Při orálním podávání dospělým se obvykle používá denní dávky od asi 0, 1 do asi 20 mg/kg, přednostně od asi 0.5 do asi 4 mg/kg. Uvedenou horní hranici dávkování je však také možno překročit, pokud je to považováno za vhodné.
Příklady provedení wnálezu
Příklad 1
Roztok 2,43 g t-butytesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny v 15 ml směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové (1:1) se nechá stát 5 hodin pri teplotě místnosti. Poté se odpaří rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje /silylovaný silikagel (LiChroprep PR-18), gradient methanol/voda/. Získá se 0,46 g trifluoracetátu /(l-(N-(pamidinobenzoyl)glycyl)-4-piperidyl) oxy/octové kyseliny o teplotě tání 233 až 236 °C.
MS (FAB): 363 (M + Hf.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) K roztoku 50 g 4-hydroxypiperidinu v 500 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C postupně 69,1 ml triethylaminu a 70,2 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Vzniklá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získaný zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje vodou a 1N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a zkoncentruje. Získá se 73,6 g.N-benzyloxykarbonyl-4hydroxypiperidinu. Rf= 0,56 (ethylacetát/methanol, 9:1).
MS (El): 235 (ΝΓ).
b) K roztoku 30,1 g N-benzyloxykarbonyM—hydroxypiperidinu ve 300 ml toluenu se přidá 20 ml t-butylesteru kyseliny bromoctové al,4g tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu v 10 ml vody. Poté se ke směsi přikape roztok 125 g hydroxidu sodného ve 125 ml vody a směs se míchá přes noc. Získané organické extrakty se oddělí, vysuší a zkoncentrují. Po vysušení se získá 34,1 g N-benzyloxykarbonyl-4-/(t-butoxykarbonyl) methoxy/piperidinu Rf= 0,76 (ethylacetát).
MS (El): 293 (M-C4H8)\
c) K roztoku 30 g produktu z odstavce b) v 50 ml ethanolu se přidá 1,5 g palladia na uhlí (10%). Reakční směs se hydrogenuje za teploty místnosti. Poté se ze směsi odfiltruje katalyzátor a promyje se ethanolem. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 17,4 g t-butylesteru 4piperidyloxyoctové kyseliny, Rf = 0,14 (ethylacetát/methanol, 1:1).
MS (El): 215 (M').
d) Kondenzací 5,8 g Z-glycinu (aktivaného 5,4 g CDMT) s 6,0 g t-butylesteru 4piperidyloxyoctové kyseliny a 6,3 ml N-methylmorfolinu v dichlormethanu se získá 10 g benzy!-/((4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)piperidyl)karbonyl)methyl/karbamátu.
MS (El): 406 (M').
e) Roztok 10 g produktu z odstavce d) ve 200 ml methanolu se hydrogeno lyžuje za přítomnosti 0,7 g palladia na uhlí (10%) a 1,4 ml kyseliny octové. Získaný produkt se chromatografuje
- 13 CZ 283508 B6 na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol (1:1), čímž se získá 4,1 g t-butylesteru l-/( 1-glycyl—1—piperidvl)oxy/octové kyseliny.
MS (El): 273 (M + H)*.
IR: 1746 cm'1.
f) Ke směsi 4,1 g produktu z odstavce e) a 0,03 g tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu ve 210 ml směsi dichlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (4:3) se při teplotě místnosti přidá 2,95 g hydrochloridu p-amidinobenzoyl chloridu (získaného reakcí kyseliny p-amidinobenzoové s thionyl chloridem v THF za přítomnosti DMF). Získaná směs se míchá přes noc s dichlormethanem a zředí vodou. Přídavkem IN hydroxidu sodného se pH směsi nastaví na 9 až 10. Oddělené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují. Po vysušení se získá 2,43 g požadované výchozí látky. MS (FAB): 419 (Μ + H)*.
Příklad 2
A) Roztok 1,5 g methylesteru /(l-(N-(p-kyanbenzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve 215 ml směsi pyridinu a triethylaminu (40:3) se nasytí sirovodíkem a nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se z roztoku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické extrakty se vysuší a zkoncentruj í. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu a potom směsi ethylacetátu a methanolu, čímž se získá 1,34 g methylesteru /(l-(N-(pthiokarbamoyl)benzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 394 (Μ + H)'.
B) Reakcí 1,25 g látky, získané v odstavci A), s 7,5 ml methyljodidu v 150 ml acetonu za teploty varu se po filtraci a odstranění rozpouštědla získá 1,65 g hydrojodidu methylesteru /(l-(N-(p-( l-(methylthio)formimidoyl)benzoyl)glycyl)-4-piperidyl) oxy/octové kyseliny. MS (FAB): 408 (Μ + H)'.
C) Amonolýzou 1.5 g látky, získané v odstavci B), za přítomnosti 0,32 g octanu amonného v 100 ml methanolu za teploty varu se získá 0,76 g hydrojodidu methylesteru /(1—(Ť4—(p— amidinobenzoyl)glycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 103 až 105 °C.
MS (FAB): 377 (Μ + H)*.
Nitril, použitý jako výchozí látka, je možno připravit následujícím způsobem:
a) Esterifikací trifluoracetátu 4—piperidyloxyoctové kyseliny (získané reakcí látky, získané v odstavci lc), s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu) v methanolu za přítomnosti thionylchloridu se získá hydrochlorid methylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny.
MS (El): 173 (Mf.
b) 1.35 g látky, získané v odstavci a), se kondenzuje s 1,18 g N-(p-kyanbenzoyl)glycinu (připraveného reakcí glycinu s p-kyanbenzoylchloridem v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného) za přítomnosti HBTU a N-methylmorfolinu v DMF. Produkt se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/methanol, 9:1 až 1:1), čímž se získá 1,66 g požadovaného výchozího nitrilu.
MS (El): 359 (Mf.
Příklad 3 g t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (jak je to popsáno v příkladu 1) Získaný produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru, čímž se získá 8,9 g trifluoracetátu /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl) oxyoctové kyseliny o teplotě tání 120 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 377 (Μ + H)’.
/a/D 20 = + 24,7° (c = 0,7; voda).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Kondenzací 18 g Z-L-alaninu sl7,4g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny a následnou hydrogenolýzou produktu kondenzace jako v příkladu ld) ae) se získá 15,8gacetátu t-butylesteru 1-/(1 —L—alanyl—4—piperidyl) oxy/octové kyseliny o teplotě tání 93 až 96 °C.
/a/D 20 = +2,0° (c = 1,0; methanol).
b) Kondenzací 4,7 g látky ze stupně a) s 3,4 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu, postupem jako v příkladu 1 f), se získá požadovaná výchozí látka (4,2 g).
MS (El): 433 (M + Hf.
Příklad 4
Způsobem jako v příkladu 1 se z 0,3 g t-butylesteru /(l-(N-(p(N-(t-butoxykarbonyl)amidinobenzoyl)-D-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá 0,1 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)D-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu o teplotě tání 115°C (za rozkladu).
/a/D :o( (-7,5° (c = 0,8; voda).
MS (FAB): 377 (M + H)\
Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:
a) Způsobem jako v příkladu ld) se nechají reagovat 3 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny s 2,43 g Z-D-alaninu. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1), čímž se získá 3,1 g benzyl-/(R)-l-/(4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)piperidyl)karbonyl)ethyl/karbamátu.
MS (El): 420 (M)~.
b) Hydrogenolyzuje se 3,1 g látky, získané v odstavci a), přičemž se postupuje podle příkladu le). Získá se 2,5 g acetátu t-butvlesteru l-/(D-alanyl-4—piperidyl)oxy/octové kyseliny. MS(EI): 215 (M-C3H5NO).
d) 1 g látky, získané v předchozím odstavci, se nechá reagovat s 0,66 g hydrochloridu pamidinobenzoylchloridu v DMF za přítomnosti triethylaminu. Získaná sloučenina se podrobí reakci s Di-t-butyldikarbonátem. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1), čímž se získá 0,3 g požadované výchozí látky.
MS (FAB): 533 (M + H)+.
- 15 CZ 283508 B6
Příklad 5
1,6 g t-butylesteru /(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny se hydrolyzuje kyselinou octovou, nasycenou chlovodíkem. Získaný produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu PR-18 a překrystaluje ze směsi THF a ethylacetátu, čímž se získá 0,15 g /(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání nad 200 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 378 (M + Hf.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Reakci 2,4 g acetátu t-butylesteru l-/(l-L-alanyM--piperidyl)oxy/octové kyseliny (z příkladu 3a) s 1,0 g 5-kyan-5-pikolinové kyseliny se, způsobem jako v příkladu ld), získá 2,43 g t-butylesteru /(l-(N-((5-kyan-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 417 (Μ + H)'.
b) Látka, získaná v předchozím odstavci (2,4 g), se podrobí postupně reakcím, uvedeným v příkladu 2 A), B) a C), čímž se získají 2 g požadované výchozí látky o teplotě tání 142 až 145 °C.
MS (FAB): 434 (M + H)\
Příklad 6
Postupem podle příkladu 1 se z 1 g acetátu t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl}-l-valyl)4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá produkt, jehož překrystalováním z ethylacetátu se získá 0,8 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-l-valyl)—4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu o teplotě tání 210 až 211 °C.
MS (FAB): 405 (M + H)\ /ct/D :o = +32,6° (c = 0,8; voda).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 2,5 g Z-l-valinu se kondenzuje s2g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny způsobem, který je popsán v příkladu 2b). Získají se 4 g t-butylesteru /(l-(N-((benzyloxy)karbonyl)-l-vályl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (El): 449 (M + H)\
b) 1,9 g látky, získané v příkladu 6a), se zpracuje podobně jako v příkladu le) s tím rozdílem, že se nepřidá žádná kyselina octová. Tím se získá 1,4 g t-butylesteru 1-/(1-1-vály 1-4piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (El): 315 (Μ + H)*.
c) Postupem jako v příkladu 1 f) se z 3,3 g látky, získané v příkladu 6b), a 2,5 g hydrochloridu p-amidinobenzvlchloridu získá po chromatografii(silikagel; dihlormethan/methanol/ kyselina octová, 95:4:1) a překrystalováním z diethyletheru 1,1 g požadované výchozí látky o teplotě tání 179 až 182 °C.
MS (FAB); 461 (Μ + H)'.
- 16CZ 283508 B6
Příklad 7
Z 1,5 g acetátu t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-leucyl)-4—piperidyl) oxy/octové kyseliny se postupem podle příkladu 1 získá po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diethyletheru 1,1 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-leucyl)-4-piperidyl)oxy/octové ky seliny ve formě trifluoracetátu o teplotě tání 216 až 218 °C.
MS (FAB): 419 (M + H)+.
/a/D 20 = +22, 5 (c = 0,8; voda).
Výchozí acetát je možno získat následujícím postupem:
a) Postupem jako v příkladu ld) se kondenzuje 2,6 g Z-L-leucinu s2g t-butylesteru 4piperidyloxyoctové kyseliny, čímž se získá 4. 1 g t-butylesteru /(1—(N— ((benzyloxy) karbonyl) -L-leucyl) -4—piperidyl) oxy/octové ky seliny.
MS (FAB): 463 (M + H)+.
b) Podobně jako v příkladu 6b) al f) se z 4,1 g látky, získané v příkladu 7a), získá po chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol/kyselina octová, 95:4:1) a překrystalování z diethyletheru 1,5 g požadovaného acetátu o teplotě tání 120 až 129 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 475 (M + H)+.
Příklad 8
Z 1,4 g acetátu t-butylesteru /(l-((p-amidino-N-methylbenzamido)acetyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny se postupem podle příkladu lzíská po krystalizaci z diethyletheru 0,9 g /(l-((pamidino-N-methylbenzamido)acetyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu o teplotě tání 134 až 135 °C.
MS (FAB): 377 (M + Hf.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
a) Kondenzací 2,0 g Z-sarkosin-N-hydroxysukcinimidesteru s 1,3 g t-butylesteru 4piperidyloxyoctové kyseliny za přítomnosti triethylaminu v THF se získá 2,1 g benzyl-/4((((t-butoxy-karbonyl)methoxy)piperidino) karbamoyl)methyl/methylkarbamátu.
MS (FAB): 421 (Μ + H)*
b) Postupem popsaným v příkladu 6b) a 1 f) se ze 4 g látky, získané v příkladu 8a), získá po chromatografii (silikagel, dichlormethan/methanol/kyselina octová, 93:5:2) a krystalizaci z diethyletheru 1,5 g požadovaného acetátu o teplotě tání 188 až 189 °C.
MS (FAB): 432 (M + H)+.
Příklad 9
Způsobem jako v příkladu 1 se z 5,4 g t-butylesteru /(l-(N2-(p-amidinobenzoyl)-N'-(tbutoxykarbonyl)-L-omithyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá 4.9 g /(l-(N'-(p-amidinobenzoyl)-L-omithyl)-4-piperidyl) oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu.
MS (FAB): 420 (Μ + H)*.
/a/o20 = +4,5° (c = 0,8; methanol).
- 17CZ 283508 B6
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Reakcí 6g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny sl0,2g N2-Z-N5-Boc-1omithinu, která se provádí způsobem, popsaným v příkladu ld), se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1: 1) získá 11 g t-butylesteru /(I-(N2(benzyloxykarbonyl)-N’-(t-butoxy-karbonyl)-L-omithyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 564 (M + H)\
b) Hydrogenolýzou 11 g látky, připravené v odstavci a), která se provede způsobem, popsaným v příkladu le), se získá 9 g acetátu t-butylesteru /(l-(N’-(t-butoxykarbonyl)-L-omithyl)4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 430 (Μ + H)*.
c) Reakcí 9 g látky, připravené v odstavci b), s 4,4 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu, která se provede způsobem, popsaným v příkladu If), se získá 5,7 g požadované výchozí látky.
MS (FAB): 576 (M + H)+.
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 1 se z 0,54 g t-butylesteru /(l-(N2-(p-N-(t-butoxykarbonyl)amidinobenzoyl)-N6-(t-butoxykarbonyl)-L-lysyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá 0,35 g /(1(N'-(p-amidinobenzoyl)-L-lysyl)-4-piperidyloxy)octové kyseliny ve formě trifluoracetátu.
MS (FAB): 434(M + H)\ /a/D 20 = +12,4° (c = 0.8; voda).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Reakcí 2 g t-butylesteru piperidyloxyoctové kyseliny s 2,8 g N2-Z-N6-Boc-l-lysinu, která se provede způsobem, popsaným v příkladu ld), se po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) získá 2,6 g t-butylesteru /(1—(N_— (benzyloxykarbonyl)-N6-(t-butoxykarbonyl)-L-lysyl)-4—piperidyl)oxy/octové kyseliny. MS (FAB): 578 (M + H)\
b) Hydrogenolýzou 2,6 g látky, získané v předchozím odstavci, která se provede způsobem, popsaným v příkladu le), se získají 2 g acetátu t-butylesteru /(l-(N6-(t-butoxykarbonyl-Llysyl)-4-piperidvl) oxy)octové kyseliny.
MS (FAB): 444 (Μ + H)*.
c) Reakcí 2 g látky, získané v předchozím odstavci, s 1 g hydrochloridu pamidinobenzoylchloridu, která se provede způsobem, popsaným v příkladu 4c), se získá po chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol, 20:1) 1,95 g požadované výchozí látky.
MS (FAB): 690 (Μ + H)*.
- 18CZ 283508 B6
Příklad 11
Způsobem, popsaným v příkladu 1, se z 0,4 g acetátu t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)L-fenylglycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá 0,25 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L·fenylglycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu o teplotě tání nad 250 °C (ethylacetát/diethylether, 1:1).
MS (FAB): 439 (M + H)\ /a/D 20 = + 6,5° (c = 0.6; methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Reakcí 1,85 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny s 3,5 g Z-L-fenylglycin-Nhydroxysukcinimidesteru, která se provede podobně jako v příkladu 8a), se po chromatografíí na silikagelu za použití směsi petroletheru a diethyletheru (1: 1) získá 3,8 g t-butylesteru /(l-(N-benzyloxykarbonyl-L-fenylglycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny. MS (FAB): 483 (M + H)\
b) Hydrogenolýzou 4,7 g látky, získané ve stupni a), která se provede postupem, popsaným v příkladu 6b), se získá 3,2 g t-butylesteru /(l-(L-fenylglycyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 349 (Μ + H)*.
c) Reakcí 3,2 g látky, získané v předchozím odstavci, s 2,2 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu, která se provede způsobem, popsaným v příkladu lf), se po chromatografíí na silikagelu (dichlormethan/methanol/kyselina octová, 95:5:2) získá 0,4 g požadovaného acetátu o teplotě tání 207 až 220 °C (ethylacetát, za rozkladu).
MS (FAB): 495 (Μ + H)*.
Příklad 12
Podobně jako v příkladu 1 se z 0,5 g acetátu t-butylesteru /(l-(l-(p-amidinobenzoyl)-2-methylL-prolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá 0,14 g /(l-(l-(p-amidinobenzoyl)-2-methylL-prolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu o teplotě tání 219 až 220 °C (acetonitril).
MS (FAB): 417 (M + H)+.
/a/D 20 = +17,1-( (c = 0,9; methanol).
Výchozí acetát je možno připravit následujícím zpsůobem:
a) Podobně jako v příkladu 2b) se nechá reagovat hydrobromid 2-methyl-L-prolinu s pkyanbenzoylchloridem, čímž se získá l-(p-kyanbenzoyl)-2-methyl-L-prolin.
MS (El): 213 (M-COOHf.
b) Reakcí 1,67 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny s 0,8 g chloridu kyseliny l-(pkyanbenzoyl)-2-methyl-L-prolinu (připraveného reakcí sloučeniny, získané v předchozím odstavci, s thionylchloridem) se získá 0,89 g t-butylesteru / 1 l-(l-(p-kyanbenzoyl)-2methyl-L-prolyl)-4-piperidyl)oxyoctové kyseliny o teplotě tání 180 až 182 °C (ethylacetát).
- 19CZ 283508 B6
c) 0,89 g látky, získané v odstavci b), se zpracuje postupem, popsaným v přikladu 2 A), B) a C). Získaný produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu PR-18 (voda/methanol, 9:1), čímž se získá požadovaný acetát o teplotě tání 191 až 192 °C (ethylacetát, za rozkladu) ve výtěžku 0,59 g.
MS (FAB): 473 (M + H)+.
Příklad 13
Podobně jako v příkladu 1 se z 2,5 g acetátu t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-fenylL-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá 1,9 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)—3-fenyl-Lalanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluor acetátu o teplotě tání 234 až 235 °C (ethylacetát).
/a/D 20 = +17,9° (c = 1,0; methanol).
MS (El): 453 (M + H)\
Výchozí acetát je možno připravit následujícím způsobem:
a) Postupem, popsaným v příkladu 2b), se reakcí 2,15 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny se 3,0 g Z-l-fenylalaninu získá 4,8 g t-butylesteru /(l-(N-benzyloxykarbonyl-3fenyl-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 497 (M + H)+.
b) Postupem, popsaným v příkladu 6b), se hydrogenolyzují 4,8 g látky, získané v předchozím odstavci. Produkt hydrogenolýzy se poté nechá reagovat s 2,0 g hydrochloridu pamidinobenzoylchloridu způsobem podle příkladu lf)- Po chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol/kyselina octová, 22:2:1) se získá 2,5 g požadovaného acetátu o teplotě tání 176 až 178 °C (diethylether).
MS (FAB): 509 (M + Hf.
Příklad 14
Podobně jako v příkladu 1 se z acetátu t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(p-tbutoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny po chromatografií na silylovaném silikagelu PR-18 (gradient voda/methanol) získá 1,0 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl)4-piperidyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu o teplotě tání 125 až 130 °C (ethylacetát, za rozkladu).
MS (FAB): 496 (M + H)+.
Výchozí acetát je možno připravit následujícím způsobem:
a) Reakcí 2,15 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny s3,71g N-Z-(OtBu)-Ltyrosinu se postupem, popsaným v příkladu 2b), získá po chromatografií na silikagelu (diethylether/petrolether, 1:1) 4,8 g t-butylesteru /(l-(N-(benzyloxykarbonyl)-3-(p-(tbutoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 96 °C (diethylether). MS (El): 417 (M-C7H7-C4H8)+.
/a/D 20 = + 5,4° (c = 0,8; methanol).
b) Postupem, popsaným v příkladu 6b), se hydrogenolyzuje 4,8 g látky, získané v předchozím odstavci. Produkt hydrogenolýzy se poté nechá reagovat s 1,5 g hydrochloridu p
-20CZ 283508 Β6 amidinobenzoyl chloridu způsobem podle příkladu lf). Po chromatografii na silikagelu (dichlormethan/methanol/kyselina octová, 22:2:1) se získá 2,6 g požadovaného acetátu o teplotě tání 170 až 172 °C (diethylether).
MS(FAB): 581 (M + H)\
Příklad 15
Při postupu jako v příkladu 14 se při chromatografii izoluje jako vedlejší produkt trifluoracetát methylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 189 až 190 °C (ethylacetát) ve výtěžku 0,09 g.
MS (FAB): 483 (M + H)\
Příklad 16
0,58 g trifluoracetátu /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny (z příkladu 14) se nechá reagovat schloraminem T. Získaná sloučenina se joduje reakcí sjodidem sodným ve směsi vody a DMF (8: 1). Získaný produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu PR-18 (gradient voda/acetonitril), čímž se získá 0,04 g /(l-(N-(pamidinobenzoyl)-3-(4-hydroxy-3-jodfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 230 °C (voda, za rozkladu).
MS (FAB): 595 (M + H)\
Příklad 17
Při reakci, popsané v příkladu 16, se izoluje navíc 0,09 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4hydroxy-3,5-dijodfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 220 až 221 °C (voda, za rozkladu).
MS (FAB): 720 (Μ + H)*.
Příklad 18
1,3 g t-butylesteru /(l-(3-t-butoxy-N-(p(N-(t-butoxykarbonyl)amidino)benzoyl)-L-alanyl)4-piperidyl)oxy/octové kyseliny se nechá reagovat chlorovodíkem v kyselině octové. Produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu PR-18 (gradient methanol/voda), čímž se získá 0,45 g hydrochloridu /(l-(3-acetoxy-N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
/a/D 20 = 0,9° (c = 1,0; methanol).
MS (FAB): 435 (Μ + H)’.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:
a) Produkt kondenzace 7,5 g Z-L-Ser(tBu)-OH se 7,0 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny se podrobí hydrogenolýze postupem, který je popsán v příkladu ld) a e), čímž se získá 10,6 g acetátu t-butylesteru /(l-(3-t-butoxy-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 76 až 78 °C.
MS (FAB): 359 (Μ + H)'.
-21 CZ 283508 B6
b) 9,9 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, se nechá reagovat s 5,2 g hydrochloridu pamidinobenzoylchloridu v DMF za přítomnosti diethylaminu. Získaná sloučenina se podrobí reakci s di-t-butyl-dikarbonátem. Produkt se chromatografu je na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20: 1) a poté směsi ethylacetátu a hexanu (3:1), čímž se získá 4,3 g t-butylesteru /(l-(3-t-butoxy-N-(p(N-(t-butoxykarbonyl) amidino) benzoyl)L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 162 až 165 °C.
MS (FAB): 605 (M + H)\
Příklad 19
Způsobem jako v příkladu 1 se z 1,0 g t-butylesteru /(1-(3-(t-butoxy-N-(p-{N-(t-butoxykarbonyl)amidino)benzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny (z příkladu 18) získá po chromatografíí na silylovaném silikagelu PR-18 (voda) 0,58 g trifluoracetátu /(l-(N-(pamidinobenzoyl)-L-seryl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
/a/D 20 = + 17,6° (c = 1,0; voda).
MS (FAB): 393 (M + H)+
Příklad 20
Podobně jako v příkladu 1 se z 5 g t-butylesteru L-N-(pamidinobenzoyl)-3-/(4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)piperidyl)karbonyl)-[3-alaninu získá po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a THF 2,0 g trifluoracetátu L-N-(p-amidinobenzoyl)-3-/(4-(karboxymethoxy)piperidino) karbonyl)β-alaninu o teplotě tání 145 až 150 °C.
MS (FAB): 421 (M + H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) lig monohydrátu Z-L-Asp (O-tBu)-OH se postupem, popsaným v příkladu 2b), kondenzuje se 7,0 g t-buty lesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny, čímž se získá 16 g tbutylesteru L-N-(benzyloxykarbonyl)-3-/(4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)piperidino)karbonyl/-|3-alaninu.
MS (FAB): 521 (M + H)'.
b) Hydrogenolýzou látky, získané v předchozím stupni, postupem podle příkladu 6b) se získá 11 g t-butylesteru L-3-/(4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)piperidino)karbonyl/-(3-alaninu. MS (FAB): 387 (M + H)*.
c) Postupem jako v příkladu 1 f) se kondenzuje 11 g látky, získané v předchozím odstavci, s 6,9 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Produkt se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol, 9:1), čímž se získá 10.2 g požadované výchozí látky.
MS (FAB): 533 (M + H)+.
Příklad 21
Způsobem, popsaným v příkladu 1, se z 0,5 g t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)—4-tbutoxy-L-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá po krystalizaci z ethylacetátu 0,25 g trifluoracetátu /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-l-a-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 105 až 108 °C.
-22CZ 283508 B6 /a/D 20 = + 6,9° (c = 0,8; methanol).
MS (FAB): 435 (M a H)\
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Postupem, popsaným v příkladu ld), se lig Z-L-Glu(Ot-Bu)-OH podrobí kondenzační reakci se 7,0 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny, čímž se získá 15,4g tbutylesteru /(l-(N-(benzoyloxykarbonyl)-4-t-butoxy-L-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 535 (M + H)+.
b) Způsobem jako v příkladu 6b) se hydrogenolyzuje 15,4 g látky, získané v předchozím stupni, čímž se získá 7,5 g acetátu t-butylesteru /(l-(4-t-butoxy-L-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 401 (M + Hf.
c) 7,5 g látky, získané v předchozím stupni, se postupem, který je popsán v příkladu lf), podrobí kondenzační reakci s 3,9 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu, čímž se získá 6,9 g t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-4-t-butoxy-L-glutamoyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 547 (M + Hf.
Příklad 22
Postupem, popsaným v příkladu 1, se z 2 g t-butylesteru /((R/S)-l-(N-(p-amidinobenzoyl)-Lalanyl)-3-piperidyl)methoxy/octové kyseliny získá 0,6 g trifluoracetátu /((R/Sý-l-(N-(pamidinobenzoyl)-L-alanyl)-3-piperidyl)methoxy/octové kyseliny o teplotě tání 87 až 90 °C (ethylacetát).
MS (FAB): 391 (M + H)\
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Z rac-3-(hydroxymethyl)piperidinu se postupem, popsaným v příkladu la), získá rac-Nbenzyloxykarbonyl-3-(hydroxymethyl)piperidin.
MS (El): 249 (M)*.
b) Z produktu, získaného v předchozím stupni, se postupem, popsaným v příkladu lb), získá benzyl-rac-3-/((t-butoxykarbonyl)methoxy)-methyl/-l-piperidinkarboxylát.
MS (El): 307 (M-C4H8)*.
c) Látka, získaná ve stupni b), se hydrogenuje postupem, uvedeným v příkladu lc), za vzniku t-butylesteru rac-(3-piperidylmethoxy) octové kyseliny.
MS (El): 172 (M-C4H8)*.
d) Látka, získaná ve stupni c), se způsobem, popsaným v příkladu ld), podrobí kondenzační reakci s Z-L-alaninem, čímž se získá benzyl-/(S)-l-/((R/S)-3-((t-butoxykarbonyl)methoxyjpiperidino) karbonyl)ethyl/karbamát.
MS (El): 434 (M)'.
e) Hydrogenací látky, získané ve stupni d), postupem, popsaným v příkladu le), se připraví acetát t-butylesteru /((R/S)-l-L-alanyl-3-piperidyl)methoxy/octové kyseliny.
MS (El): 285 (M-CH3)\
-23 CZ 283508 B6
f) Podobně jako v příkladu lf) se látka, získaná ve stupni e), podrobí kondenzační reakci s hydrochloridem p-amidinobenzoylchloridu, čímž se po chromatografií na silylovaném silikagelu PR-18 získá požadovaná výchozí látka.
MS (FAB): 447 (M + H)\
Příklad 23
Postupem, popsaným v příkladu 1, se z2,7g t-butylesteru /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-Lalanyl)-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny získá 0,7 g /(l-(N-(pamidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidyi)oxy/octové kyseliny o teplotě tání nad 280 °C (voda/methanol).
MS (FAB): 521 (M + H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Postupem podle příkladu la) je možno z 4-(3-trifluormethyl)-fenyl)piperidin-4-olu získat benzyl-4-hydroxy-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-l-piperidinkarboxylát.
MS (El): 379 (M)+.
b) Z látky, získané ve stupni a), lze způsobem, jako v příkladu lb), získat benzyl-4-/(tbutoxykarbonyl)-methoxy/-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-l-piperidinkarboxylát.
MS (FAB): 494) (M + H)T
c) Hydrogenací produktu ze stupně b) způsobem, popsaným v příkladu le), je možno získat acetát t-butylesteru /(4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (El): 227 (M-C6H12O3r.
d) Kondenzační reakcí látky, získané ve stupni c), s Z-L-alaninem je možno podle příkladu ld) získat benzyl-/(S)-((4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-lpiperidyl)karbonyl)ethyl/karbamát.
MS (FAB): 565 (Μ + H)~.
e) Hydrogenací produktu ze stupně d) je možno postupem podle příkladu le) získat acetát tbutylesteru l-/(L-alanyl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny.
MS (El): 415 (M-CH3)'.
f) Kondenzační reakcí produktu ze stupně e) s hydrochloridem p-amidinobenzoylchloridu, jako v příkladu lf), je možno získat požadovanou výchozí látku.
MS (El): 577 (Μ + H)*.
Příklad 24
Roztok 150 mg t-butyl-/(l-(l-(p-amidinobenzoyl)-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy/acetátu v 10 ml dichlormethanu a 10 ml trifluoroctové kyseliny se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru a odfiltruje na nuči. Tak se získá 141 mg trifluoracetátu /(l-(l-(p-amidinobenzoyl)-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 234 až 236 °C.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
-24CZ 283508 B6
a) Směs 4,97 g chloridu 4-kyanobenzoové kyseliny, 3,45 g L-prolinu a 0,73 g tetramethylamoniumsulfátu ve 300 ml dichlormethanu a 150 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného se míchá 48 hodin. Vodná fáze se okyselí přidáním 3 N kyseliny sírové a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu PR-18 za použití vody, čímž se získá 3,70 g l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolinu o teplotě tání 80 až 85 °C.
b) 250 mg l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolinu se podrobí kondenzační reakci s 215 mg tbutylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (98:2), čímž se získá 300 mg t-butyl/(1—( l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolyl)—4-piperidyl)oxy/acetátu.
MS (442 (M + H)+.
c) 1 g látky, získané v předchozím stupni, se zpracuje postupem, uvedeným v příkladu 2 A), B) aC), čímž se přes t-butyl-/(l-(l-(p(thiokarbamoyl)benzoyl)-L-prolyl)-4—piperidyl)oxy/acetát o teplotě tání 108 až 110 °C a t-butyl-/(l-(l-(p(l-methylthio)formimidoyl)benzoyl)-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy/acetát o teplotě tání 132 až 133 °C získá 72 mg požadovaného acetátu o teplotě tání 100 °C (za rozkladu).
Příklad 25
Podobně jako v příkladu 24e z 150 mg hydrojodidu t-butyl-/(l-((4R)-l-(p-amidinobenzoyl)4-benzyloxy-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy) acetátu získá po chromatografii na silikagelu PR-18 (voda/THF, 95:5) 72 mg /(l-((4R)-l-(p-amidinobenzoyl)-4-benzyloxy-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 226 až 227 °C.
Výchozí acetát je možno připravit následujícím způsobem:
a) K. roztoku 905 mg methylesteru (4R)-hydroxy-L-prolinu a 828 mg 4-kyanobenzoy 1chloridu v 50 ml dichlormethanu se přidá 1,46 ml triethylaminu. Získaná směs se míchá a poté se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vy suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/hexan, 5:1), čímž se získá 810 mg methylesteru (4R)-l-(p-kyanobenzoyi)-4-hydroxy-L-prolinu o teplotě tání 101 až 102 °C.
b) K. roztoku 730 mg látky, získané v předchozím stupni, a 600/μ1 benzyltrichloracetimidátu v 5 ml cyklohexanu a 5 ml dichlormethanu se přikape 40/μ.Ι trifluormethansulfonové kyseliny. Vytvořená spodní fáze se odfiltruje na nuči a filtrát se promyje 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát), čímž se získá 940 mg methylesteru (4R)-4-benzyloxy-l-(p-kyanobenzoyl)L-prolinu.
MS: 305 (M-59).
c) 880 mg látky, získané v předchozím stupni, a 1,2 ml 2N roztoku hydroxidu lithného se míchá v 10 ml methanolu. Poté se methanol odstraní a vodný zbytek se okyselí přidáním 2,4 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vy suší a odpaří, čímž se získá 470 mg (4R)-4-benzyloxy-l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolinu o teplotě tání 58 až 60 °C.
d) 450 mg látky, získané v odstavci c), se za přítomnosti HBTU podrobí kondenzační reakci s 280 mg t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se promyje 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného, IN roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří.
-25 CZ 283508 B6
Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol, 98:2), čímž se získá 500 mg t-butyl-/(l-((4R)-4-benzyloxy-l-(p-kyanobenzoyl)-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy/acetátu.
MS: 548 (M + H)+.
e) 400 mg látky, získané v předchozím stupni, se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 2 A), B) a C), čímž se získá 177 mg požadovaného acetátu. Teplota tání jeho hydrojodidu je 148 až 150 °C.
Příklad 26
Roztok 1,60 g t-butyl-/(l-((4R)-l-(p-amidinobenzoyl)-4-hydroxy-L-prolyl)-4—piperidyl)oxy/acetátu ve 20 ml dichlormethanu a 20 ml trifluoracetátu se míchá 2 hodiny při teplotě místnoti a poté odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a roztok se smísí s etherem. Usazenina se oddělí na nuči a vysuší, čímž se získá 1,25 g trifluoracetátu /(l-((4R)-l-(p-amidinobenzoyl)-4— hydroxy-L-prolyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 220 °C (za rozkladu).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 14,78 g (4R)-l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-L-prolinu se podrobí kondenzační reakci sl2,0g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny. Produkt se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/methanol, 95:5), tak se získá 17,83 g t-butyl-/(l-((4R)-l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-L-prolyl)-4-piperidyí)oxy/acetátu.
MS: 463 (M + H)+.
b) 17,0 g látky, získané v předchozím stupni, se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 2,0 g 10% palladia na uhlí. Poté se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zkoncentruje. Tak se získá 11,06 g t-butyl-/(l-((4R)-4-hydroxy-L-prolyl)-4—piperidyl)oxy/acetátu..
MS: 329 (M + H)+.
c) 2,0 g látky, získané ve stupni b), se nechá reagovat sl,34g p-amidinobenzoylchloridu, přičemž se postupuje podle příkladu 1 f). Tak se získá 1,95 g požadovaného acetátu.
Příklad 27
Roztok 700 mg t-butyl-/(l-((l-(p-amidinobenzoyl)-2-piperidyl)karbonyl)-4-piperidyl)oxy/acetátu ve 20 ml dichlormethanu a 20 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a roztok se smísí s etherem. Usazenina se oddělí na nuči a vysuší a potom se chromatografuje na silikagelu PR-18 (voda/THF, 9:1), čímž se získá 111 mg /(1-(( l-(p-amidinobenzoyl)-2-piperidyl)karbonyl)-4-piperidyl)oxyoctové kyseliny o teplotě tání 233 až 234 °C.
Výchozí acetát je možno připravit následujícím způsobem:
a) 5,26 g l-(benzyloxykarbonyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny se podrobí kondenzační reakci s 4,30 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/hexan, 2:1), čímž se získá 7,33 g benzylesteru 2-/(4-((tbutoxykarbonyl)methoxy)piperidino)karbonyl/-l-piperidinkarboxylové kyseliny.
MS: 461 (M + H)*.
b) 4,6 g látky, získané v předchozím stupni, se hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 10% Pd/C (0,4g). Poté se odfiltruje katalyzátor a filtrát se zahustí. Tak se získá 3,2 g t-butyl/(l-(2-piperidylkarbonyl)-4-piperidyl)oxy/acetátu.
-26CZ 283508 B6
MS: 327 (M + H)+.
c) 3,26 g látky, získané v předchozím odstavci, se nechá reagovat s2, 49 p-amidinobenzoylchloridu způsobem, popsaným v příkladu lf), čímž se získá 1,56 g požadovaného acetátu o teplotě tání 93 až 95 °C.
Příklad 28
Roztok 130 mg hydrochloridu t-butyl-/((lRS,2RS,3RS,4SR)-4-((N-(p-amidinobenzoyl)-Lalanyl)amino)-2,3-diacetoxycyklohexyl)oxy/acetátu v 5 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v etheru a suspenze se přefiltruje na nuči. Tak se získá 126 mg /((IRS,2RS,3RS,4SR}-4—((N(amidinobenzoyl>-L-alanyl)amino)-2,3-diacetoxycyklohexyl)oxy/octové kyseliny ve formě trifluoracetátu.
MS: 507 (M + H)\
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Roztok 4,64 g cis—4—amino-2-cyklohexen-l-olu, 10,2 g N-(benzyloxykarbonyloxy) sukcinimidu a 5,7 ml triethylaminu v DMF se za míchání zředí přidáním etheru. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/hexan, 2:1), čímž se získá 5,62 g benzyl(1 RS,4SR)-4-hydroxy-2-cyklohexen-l-karbamátu.
MS: 156(M-91)'.
b) Za podmínek fázového přenosu (30 ml toluenu, 30 ml 50% hydroxidu sodného, 100 mg tetrabutylaminiumhydrogensulfátu) se 2,1 g látky, získané v předchozím stupni, nechá reagovat s 1,76 ml t-butylesteru bromoctové kyseliny. Směs se míchá a poté se oddělí organická fáze. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/ethylacetát, 3:1), čímž se získá 1,91 g benzyl-(lRS,4SR)-4—/(t-butoxykarbonyl)methoxy/-2-cyklohexen-l-karbamátu.
MS: 333 (M-28)'.
c) Míchá se roztok 722 mg látky, získané v předchozím stupni, 280 mg N-methylmorfolin-Noxidu a 26 mg tetroxidu osmičelého ve 20 ml acetátu a 10 ml vody. Poté se ze směsi za sníženého tlaku odstraní aceton a vodná fáze se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/hexan, 2:1), čímž se získá 476 mg benzyl(lRS,2SR,3SR,4SR)-4-/(t-butoxykarbonyl)methoxy)-2,3-dihydroxycyklohexankarbamátu. MS: 396 (M + Hf.
d) Roztok 728 mg látky, získané v předchozím odstavci, v 10 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 100 mg 10% palladia na uhlí. Poté se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek ve 30 ml THF se za přítomnosti 697 mg HBTU a 200/μ.Ι triethylaminu podrobí kondenzační reakci s 410 mg N-benzyloxykarbonyl-L-alaninu. Reakční roztok se zředí etherem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/methyl, 95:5), čímž se získá 521 mg benzyl-/(S)-l-(((lRS,2SR,3SR,4SR)-4((t-butoxykarbonyl)methoxy}-2,3-dihydroxyklohexyl) karbamoyl) ethyl/karbamátu.
MS: 467 (Μ + H)*.
-27CZ 283508 B6
e) 800 mg látky, získané v předchozím stupni, se acetyluje v 10 ml acetanhydridu a 10 ml pyridinu. Reakční roztok se zahustí a chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/hexan, 2: 1), čímž se získá 670 mg benzyl-/(S)-l-(((IRS,2SR,3SR,4SR)-4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)-2,3-acetoxycyklohexyl) karbamoyl) ethyl/karbamátu.
MS: 551 (M + H)+.
f) 670 mg látky, získané v předchozím odstavci, se hydrogenuje v 10 ml ethanolu za přítomnosti 100 mg 10% palladia na uhlí. Poté se odfiltruje katalyzátor a filtrát se odpaří. Zbytek se způsobem, popsaným v příkladu 1 f), nechá reagovat s 329 mg p-amidinobenzoylchloridu. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu PR-18 (voda/methanol, 9:1), čímž se získá 230 mg požadované výchozí látky.
MS: 563 (M + H)\
Příklad 29
220 mg látky, získané v příkladu 28, a 300 mg uhličitanu draselného v 10 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti. Poté se methanol odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu PR-18 (voda/acetonitril, 95:5), čímž se získá 110 mg /((lRS,2RS,3RS,4SR)-4-((N-amidinobenzoyl)L-alanyl)amino)-2,3-hydroxycyklohexyl)oxy/octové kyseliny.
Příklad 30
1,3 g methylesteru rac-/p-((l-(p-kyanobenzoyl)-2-pyrrolidyl) karbonyl) fenoxy/octové kyseliny se zpracuje postupem, popsaným v přikladu 2 A), B) a C). Získaný produkt se chromatografuje na silylovaném PR-18 (gradient voda/methanol) a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 0,45 g acetátu methylesteru rac-/p-((l-(p-amidinobenzoyl)-2pyrrolidinyl)karbonyl)fenoxy/octové kyseliny o teplotě tání 210 až 211 °C.
MS (FAB): 410 (Μ + Hf.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Grignardovo činidlo, získané z 8,3 g p-benzyloxybrombenzolu a 0,8 g hořčíkových hoblin, se nechá reagovat v THF s 9,34 g Z-L-prolin-N-methoxymethylamidu. Produkt se chromatografuje na silikagelu (diethylether/petrolether, 1:1), čímž se získá 4,3 g rac-1(benzyloxykarbonyl)-2-(p-benzyIoxybenzoyl) pyrrolidinu.
MS (El): 211 (CuHnO,)', 204 (Ci2H14NO2)+.
b) Způsobem, popsaným v příkladu 6b), se hydrogenuje 3,3 g látky, získané v předchozím odstavci. Získaná sloučenina se poté nechá reagovat s 1,32 g kyanobenzoylchloridu v DMF za přítomnosti triethylaminu, čímž se získá 2,8 g rac-l-(p-kyanobenzoyl)-2-(p-hydroxybenzoyl) pyrrolidinu o teplotě tání 194 až 196 °C (ethylacetát).
MS (El): 320 (M)+.
c) 2,8 g látky získané v předchozím stupni, se nechá reagovat s 1,53 g methylesteru bromoctové kyseliny v DMF za přítomnosti uhličitanu draselného. Produkt se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol, 99:1), čímž se získá 1,3 g požadované výchozí látky.
MS (El): 392 (M)\
-28CZ 283508 B6
Příklad 31
0,30 g látky, získané v příkladu 30, se zahřívá ve vodné kyselině octové. Produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu PR-18 (gradient voda/acetonitril), čímž se získá 0,11 g rac-/p((l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl)karbonyl)fenoxy/octové kyseliny o teplotě tání nad 250 °C.
MS (FAB): 396 (M + H)+.
Příklad 32
Postupem, popsaným v příkladu 2 A), B) aC), se zpracuje 0,85 g methylesteru /(4-( l—(p— kyanobenzoyl)-DL-prolyl)-m-fenylen)dioxy/octové kyseliny. Získaný produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu PR-18 (gradient voda/methanol) a překrystaluje z diethyletheru, čímž se získá 0,09 g acetátu methylesteru /(4-( l-(p-amidinobenzoyl)-DL-prolyl)-m-fenylen)dioxy) dioctové kyseliny o teplotě tání 93 až 95 °C.
MS (FAB): 498 (M + H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Hořečnatá sůl 4 g methylesteru 3-hydroxyfenoxyoctové kyseliny se nechá reagovat s 5,8 g Z-L-prolinalu. Získaná sloučenina se etherifikuje postupem, popsaným v příkladu 30), reakcí s 3,8 g methylesteru bromoctové kyseliny. Produkt se chromatografuje na silikagelu (diethylether/petrolether, 4:1), čímž se získá 7,6 g dimethylesteru /(4-ý(RS)-(l-(benzyloxykarbonyl)-DL-pyrrolyl) hydroxymethyl)-m-fenylen)dioxy/octové kyseliny.
MS (FAB): 488 (M + H)\
b) 5,3 g látky, získané v předchozím stupni, se podrobí oxidační reakci s 7,5 ml Jonesova činidla v diethyletheru. Produkt se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol, 99:1), čímž se získá 2,2 g dimethylesteru /(4-( l-(benzyloxykarbonyl)-DL-prolyl)-mfenylen) dioxy/octové kyseliny.
MS (El): 485 (M)*.
c) 2,2 g látky, získané v předchozím stupni, se hydrogenuje postupem, popsaným v příkladu 6b). Produkt hydrogenace se nechá reagovat s 1,0 g p-kyanobenzoylchloridu v chloroformu za přítomnosti triethylaminu. Chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol, 99:1) se získá 0,85 g požadované výchozí látky.
MS (El): 480 (M)*.
Příklad 33
0,09 g látky, připravené v příkladu 32, se hydrolyzuje vodným hydroxidem sodným v methanolu za teploty 50 °C. Získaná sloučenina se neutralizuje přidáním kyseliny octové. Produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu PR-18 (gradient voda/acetonitril) a překrystaluje zethanolu, čímž se získá 0,09 g monosodné soli /(4-(l-(p-amidinobenzoyl}-DL-prolyl)-mfenylen)dioxy)dioctové kyseliny o teplotě tání 241 až 242 °C.
MS (FAB): 492 (M + Na)ý 470 (M + Hf.
-29CZ 283508 B6
Příklad 34
Z 0,47 g /(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny (z příkladu 14) se esterifikací v ethanolu za přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové získá po chromatografii (LiChroprep PR-18, gradient voda/ethanol) 0,3 g hemisulfátu ethylesteru /(1-(N(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 182 až 184 °C (ethanol).
MS (ISO = ionspray): 497 (M + H)+.
Příklad 35
Podobně jako v příkladu 1 se z 0,48 g t-butylesteru /(l-(N-(5-(l-t-butoxyformamido)pentanoyl)-3-(p-t-butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny po krystalizaci z diethyletheru získá 0,2 g trifluoracetátu /(l-(N-(5-aminopentanoyi)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 78 až 88 °C (za rozkladu).
/α/β20 = +11,6° (c = 0,7; methanol).
MS (FAB): 422 (M + H)~.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
0,7 g t-butylesteru /(l-(3-(p-t-butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny (připraveného hydrolýzou látky, získané v příkladu 14)) se nechá reagovat sO,35 g N-Boc-5aminopentanové kyseliny za přítomnosti HBTU aN-methylmorfolinu. Postupem jako v příkladu 2b) se získá 0,55 g výchozího esteru.
/a/D 20 = + 1,2° (c = 0,4; methanol).
MS (FAB): 634 (M + H)l·
Příklad 36
Podobně jako v příkladu 1 se z 0,6 g /(S)-3-(p-amidinobenzamido)-3-((4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)piperidino)karbonyl)propyl/-t-butylkarbamátu po chromatografii (LiChroprep PR18, gradient voda/methanol) a míchání v THF získá trifluoracetát /(l-((S}-2-(p-amidinobenzamido)-4-aminobutanoyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání nad 170 °C (za rozkladu) (0,26 g) /a/D 20 = +5,8° (c = 0,5; voda).
MS (El): 406 (Μ + H)*.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Reakcí 1,0 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny s 2,0 g N2-Fmoc-N4-Boc(S}2,4-diaminomáselné kyseliny za přítomnosti HBTU a Hůnigovy báze, provedenou postupem, popsaným v příkladu 2b), po chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan, 1:1, 5) se získají 2,2 g 3-t-butyl-l-(fluoren-9-ylmethyl)-(S)-l-/(4-((t-butoxykarbonyl)methoxy)piperidino) karbonyl/trimethylendikarbamátu.
MS (FAB): 638 (Μ + H)*.
-30CZ 283508 B6
b) Reakcí 2,3 g látky, získané ve stupni a), s piperidinem (20 % v DMF) se po chromatografii na silikagelu (ethylacetát/methanol, 4:1) získá 0,65 g t-butyl-/(S)-3-amino-3-((4-((tbutoxykarbonyl) methoxy)piperidino) karbonyl) propyl/karbamátu.
MS (FAB): 416 (Μ + H)*.
c) Reakcí 0,65 g látky, získané ve stupni b), s 0,38 g hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu (podle příkladu 1 f)) se získá 0,6 g výchozího karbamátu.
MS (FAB): 562 (Μ + H)*.
Příklad 37
Z 0,25 g acetátové soli t-butylesteru /(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl) karbonyl)-3-(p-tbutoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny se postupem podle příkladu 1 po chromatografii (LiChroprep PR-18, gradient voda/methanol) a rozmícháním v ethylacetátu získá 0,12 g /(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 198 až 200 °C (za rozkladu).
MS (FAB): 470 (M + H)\
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Postupem jako v příkladu ld) se nechá reagovat 2,5 g t-butylesteru /(1—(3—(p—t— butoxyfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny s 0,85 g 5-kyan-2-pikolinové kyseliny, čímž se získá 1,55 g t-butylesteru /(l-(3-(p-t-butoxyfenyl)-N-/(5-kyano-2pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny o teplotě tání 122 až 123 °C (diethylether/ /petrolether, 4:1).
MS (FAB): 565 (Μ + H)*.
b) 1,43 g látky, získané v předchozím stupni, se zpracuje způsobem, popsaným v příkladu 2 A), B) a C), čímž se získá 0,98 g požadované výchozí látky o teplotě tání 183 až 186 °C. MS (El): 582 (Μ + H)'.
Příklad 38
Postupem, popsaným v příkladu 2 A), B) a C), se z 0,7 g ethylesteru (S)-l-/2-(5-kyanopyridin-
2- ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin--4-octové kyseliny po krystalizací z vody získá 0, 1 g acetátové soli ethylesteru (S)-l-/2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-
3- (4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 180 až 181 °C (za rozkladu).
MS (ISP): 512 (M + H)*.
Výchozí nitril je možno připravit následujícím způsobem:
a) Postupem jako v příkladu ld) se ze 7 g dihydrátu N-Z-L-tyrosinu a 4,5 g ethylesteru 4piperidyloxyoctové kyseliny /připraveného reakcí odpovídajícího t-butylesteru z příkladu lc) s kyselinou trifluoroctovou a poté kyselinou chlorovodíkovou/ získá 6,5 g ethylesteru /(l-(N-(benzyloxykarbonyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kyseliny. Tato sloučenina se podrobí reakci s methyljodidem v DMF za přítomnosti uhličitanu draselného. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 99:1), čímž se získá
4,2 g ethylesteru (S)-l-/2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny.
-31 CZ 283508 B6 /a/D 20 = +1,9° (c = 0,8; methanol).
MS (ISP): 499 (M + Hf.
b) Postupem podle příkladu le) se ze 4 g látky, získané v předchozím odstavci, získá 3,5 g ethylesteru (S)-l-/2-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny.
MS (El): 365 (M + Hf.
c) 1,46 g látky, získané v předchozím odstavci, se podrobí kondenzační reakci s 0,74 g 5kyan-2-pikolinové kyseliny, přičemž se postupuje podle příkladu ld). Produkt se chromatografuje na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 40:1), čímž se získá 0,72 g výchozího nitrilu.
MS (ISP: 495, 5 (Μ + H)~.
Příklad 39
Zmýdelněním ethylesteru (S)-l-/2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin^L-yloxyoctové kyseliny (z příkladu 38) při pH = 12 se po chromatografii (LiChroprep PR-18, gradient voda/methanol) a rozmíchání v ethanolu získá (S)l-/2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctová kyselina o teplotě tání nad 250 °C.
MS (IS):484, 4 (M + H)+.
Příklad 40
1,2 g ethylesteru (S)-l-/2-amino-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny (z příkladu 38) se podrobí kondenzační reakci s 0,77 g hydrochloridu chloridu 4amidinobenzoové kyseliny ve 3-pikolinu postupem podle příkladu lf). Získaný produkt se chromatografuje (LiChroprep PR-18, gradient voda/ethanol) a rozmíchá v ethylacetátu, čímž se získá 0.25 g hydrochloridu ethylesteru (S)-l-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 105 až 10,7 °C.
MS (ISP): 511,3 (M + H)+.
Příklad 41
Zmýdelněním 0,35 g hydrochloridu ethylesteru (S)-l-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny (z příkladu 40) při pH = 12 se po chromatografii (LiChroprep PR-18, gradient voda/methanol) a krystalizaci ze směsi ethanolu a vody získá 0,05 g (S)-l-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-
4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 191 až 192 °C.
MS (ISP): 483, 3 (M + H)\
Příklad 42
Postupem podle příkladu 1 se zl,6g t-butylesteru /l-(N-(4-amidinobenzoyl)-Ltryptofanyl)piperidin-4-yloxy/octové kyseliny po chromatografii (LiChroprep PR-18, gradient voda/methanol) a rozmíchání s THF a acetonitrilem získá 0,7 g /l-(N-(4-amidinobenzoyl)-Ltryptofanyl)piperidin^l-yloxy/octové kyseliny o teplotě tání 210 °C (za rozkladu).
MS (ISP): 492, 2 (M + Hf.
-32CZ 283508 B6
Výchozí ester je možno připravit následujícím způsobem:
a) Postupem, popsaným v příkladu 2b), se z 5,1 g t-butylesteru 4-piperidyloxy octové kyseliny (z příkladu lc)) a 8,0 g Z-Trp-OH za přítomnosti HBTU a N-methylmorfolinu po chromatografií na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 20:1) získá 11,5 g t-butylesteru /1(N-benzyloxykarbonyl-L-tryptofanyl)piperidin^4-yloxy/octové kyseliny.
MS (1SP): 536, 0 (M + H)’.
b) Roztok 6,6 g látky, získané v předchozím stupni, v methanolu se zahřívá za přítomnosti 10% palladia na uhlí a mravenčanu amonného na teplotu varu. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se chromatografuje na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 9:1), čímž se získá
4,3 g t-butylesteru (l-L-tryptofanylpiperidin-4-yloxy) octové kyseliny.
MS (El): 3 84 (M + NHj)*.
c) Postupem, popsaným v příkladu lf), se zl,9g látky, získané ve stupni b), a 1,15 g hydrochloridu chloridu 4—amidinobenzoové kyseliny v pyridinu po chromatografií na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 7:1) získá 1,6 g výchozího esteru.
MS (ISP): 548, 3 (M +. Hf.
Příklad 43
Roztok 3,2 g t-butylesteru /l-(N-(4-amidinobenzoyl)-4'-hexyloxy-L-fenylalanyl)piperidin—4yloxy/octové kyseliny v kyselině mravenčí se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Poté se roztok zahustí a chromatografuje (LiChroprep PR-18, gradient voda/methanol). Produkt se zamíchá v diethyletheru, čímž se izoluje 0,45 g 'l-(N-(4-amidinobenzoyl)-4'-hexyloxy-Lfenylalanyl)piperidin^4-yloxy/octové kyseliny o teplotě tání 160 °C (za rozkladu).
/a/D 20 = -3,2° (c = 0,5; methanol).
MS (ISP): 553, 2 (Μ + H)*.
Výchozí ester je možno připravit následujícím způsobem:
a) Podobně jako v příkladu 38a) se z 5,6 g t-butylesteru /(l-(N-(benzyloxykarbonyl)-Ltyrosyl)-4-piperidyl)oxy/octové kysleiny a 1-jodhexanu při 80 °C po chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát 2,5:1) získá 3,9 g t-butylesteru /l-(N-benzyloxykarbonyl—l'hexyloxv-L-fenylalanyl)piperidirMl-yloxy/octové kyseliny.
MS (El): 455 (M-Z-NH2f.
b) Podobně jako v příkladu lc) se hydrogenací látky, získané v odstavci a), v methanolu získá 2,85 g t-butylesteru ''l-(4'-hexyloxy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloxy/octové kyseliny. MS (El): 462 (M)', 455 (M-NH3)+.
c) Podobně jako v příkladu lf) se z 0,5 g látky, získané v odstavci b), a 0,3 g hydrochloridu chloridu 4-amidinobenzoové kyseliny v pyridinu po chromatografií na silikagelu (methylenchloridmethanol, 5:1) získá 0,7 g výchozího esteru.
MS (ISP): 609, 4 (M + Hf.
Příklad 44
Roztok 0.65 g b-butylesteru (R,S)-l-/2-(4-aminoiminomethyl-N-methylbenzoylamino)-3-(4methoxvfenyl)propionyl)piperidin—4—yloxy/octové kyseliny v kyselině mravenčí se nechá stát
-33 CZ 283508 B6 přes noc při teplotě místnosti a poté zahustí. Získaný produkt se chromatografuje (LiChroprep PR-18, gradient voda/acetonitril), čímž se získá 0,13 g (R,S)-l-/2-(4-amidinomethyl-N-methyl benzoylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl)piperidin-4-yloxy/octové kyseliny o teplotě tání 181 až 182 °C.
MS (ISP): 497, 1 (M + H)\
Výchozí ester je možno získat následujícím způsobem:
a) 1,37 g Z-N-Me-Tyr(Me)-OH (J. A.C. S., 112, 1990, 7663) se postupem podle příkladu 2b) podrobí kondenzační reakci s 0,86 g t-butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny (z příkladu lc). Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu (diethylether/hexan, 5:1), Čímž se získá 1,6 g t-butylesteru (R,S)-l-/2-(N-benzyloxykarobnyl-N-methylamino)-3(4-methoxyfenyl)propionyl)piperidin-4-yloxy/octové kyseliny.
MS (El): 541,0(M + H)*.
b) Podobně jako v příkladu lc) se hydrogenuje 1,5 g látky, získané v odstavci a), v methanolu. Získaný olejovitý produkt se nechá reagovat přímo s 0,58 g hydrochloridu chloridu 4aminobenzoové kyseliny v pyridinu způsobem podle příkladu lf). Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 9:1), čímž se získá 0,7 g výchozího esteru o teplotě tání 109 až 111 °C.
MS (ISP): 553, 2 (M + H)\
Příklad 45
Podobně jako v příkladu 34 se esterifikuje 0,07 g (R,S)-l-/2-(4-aminoiminomethyl-N-methylbenzoylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny v ethanolu. Získaný produkt se chromatografuje (LiChroprep PR-18, gradient voda/ethanol) a rozmíchá v diethyletheru, čímž se získá 0, 056 g ethylesteru (R,S)-l-/2-(4-aminoiminomethyl-Nmethylbenzoylamino)-3-(4—methoxyfenyl)propionyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 126 až 128 °C.
MS (ISP): 525, 2 (M - H)‘.
Příklad 46
Ke směsi 100 mg t-butylesteru (S)-cis-l-/2-(4-amidinobenzoylamino)propionyl/-4-t-butoxykarbonylmethoxypyrrolidin-3-yloctové kyseliny a 5 ml methylenchloridu se přidá 5 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá při teplotě místnosti. Poté se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu PR-18 (gradient voda/THF, 0 až 50%). Tak se získá 73 mg (Sý-cis-l-/2-(4-amidinobenzoylamino)propionyl/-4-karboxymethoxypyrrolidin-3-yloxyoctové kyseliny.
MS: 437 (M + H)+.
Výchozí ester je možno připravit následujícím způsobem:
a) Za podmínek fázového přenosu se míchá 237 mg cis-N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-3,4diolu, 1 ml t-butylesteru kyseliny bromoctové a 100 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu v 10 ml toluenu slOml 50% hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje vodou a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu ve směsi s hexanem (1:3), čímž se získá 354 mg benzylesteru cis-3,4-bis-t-butoxykarbonylmethoxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny.
MS: 354 (M-lll).
-34CZ 283508 B6
b) 320 mg látky, získané v předchozím stupni, se hydrogenuje v 10 ml ethanolu za přítomnosti 100 mg palladia na uhlí (10%). Po dvou hodinách se odfiltruje katalyzátor. Zbytek v 10 ml THF se míchá s 224 mg N-benzyloxykarbonyl-L-alanin-N-hydroxysukcinimidesteru za přítomnosti 100 μΐ triethylaminu. Reakční roztok se zředí etherem, organická fáze se promyje 1M roztokem hydrogensíranu draselného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1), Čímž se získá 260 mg tbutylesteru (S)-cis-l-(2-benzyloxykarbonylaminopropionyl)-4-t-butoxykarbonylmethoxypyrrolidin-3-yioxyoctové kyseliny.
MS: (537 (Μ + H)1.
c) 250 mg látky, získané v předchozím stupni, se hydrogenuje v 10 ml ethanolu za přítomnosti 100 mg 10% palladia na uhlí. Po 4 hodinách se katalyzátor odfiltruje. Zbytek v 10 ml pyridinu se míchá s 102 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Poté se roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu PR-18 za použití gradientu voda/THF (5 až 30 %), čímž se získá 143 mg výchozí látky o teplotě tání 127 °C (za rozkladu).
Příklad 47
Roztok 150 mg hydrochloridu ethytesteru (S)-8-/2-(4-aminoiminomethylbenzoylamino)-3-(4t-butoxyfenyl)propionyl/-8-azabicyklo/3,2,l/oktan-endo-3-yloxyoctové kyseliny v 5 ml dichlormethanu a 2,5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek vykrystaluje z etheru. Krystaly se oddělí na nuči a rozpustí v 5 ml ethanolu. K roztoku se přidá 40 mg hydroxidu sodného, rozpuštěného v 1 ml vody, a získaná směs se míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se neutralizuje přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu PR-18 za použití směsi vody a THF, čímž se získá 75 mg (S)8-/2-(4-aminoiminomethylbenzoylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl/-8-azabicyklo/3,2,l/oktan-endo-3-yloxyoctové kyseliny.
MS (495 (M + H)+.
Výchozí ester je možno připravit následujícím způsobem:
a) K roztoku 1 g N-benzyloxykarbonylnortropinu a 20 g octanu rhodnatého ve 3 ml toluenu se při 80 °C přidají 2 ml ethylesteru kyseliny diazooctové ve 2 ml toluenu. Po 3,5 hodinách se roztok odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu hexan/ethylacetát (20 až 50 %), čímž se získá 555 mg benzylesteru endo-3-ethoxykarbonylmethoxy-8azabicyklo/3,2,l/oktan-8-karboxylové kyseliny.
MS: 348 (M + H)~.
b) Roztok 500 mg látky, získané v předchozím stupni, v 20 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 100 mg 10% palladia na uhlí. Po 3 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml THF a přidá k roztoku 828 mg N-Z-l-Tyr(tBu)-OH, 140 μΐ N-methylmorfolinu a 569 mg HBTU v 10 ml THF, který byl předtím 1 hodinu míchán při 0 °C. Reakční směs se míchá a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1). Získá se 650 mg ethylesteru (S)—8—/2— benzyloxykarbonyiamino-3-(4-t-butoxyfenyl)propionyl/-8-azabicyklo/3,2,l/oktan-endo3-yioxyoctové ky seliny.
MS: 567 (M + Hf.
c) 600 mg látky, získané v předchozím stupni, v 20 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 100 mg 10% palladia na uhlí. Po 16 hodinách se odfiltruje katalyzátor. Zbytek v 10 ml pyridinu se míchá s 262 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu při teplotě místnosti.
-35CZ 283508 B6
Získaný roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu PR-18 za použití gradientu voda/THF (0 až 50 %). Získá se 198 mg výchozího esteru.
MS: 579 (M + H)+.
Příklad 48
706 mg butylesteru (E) nebo (Z)-/3-(2-(4-(t-butoxykarbonylimino-di-t-butoxykarbonylaminomethyl) benzoylamino)propionyl) amino) propoxy) octové kyseliny v 1.5 ml methylenchloridu se míchá s 1,5 ml kyseliny trifluoroctové při 20 °C. Poté se za vakua odpaří rozpouštědlo. Zbytek se odpaří s toluenem a překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 407 mg trifluoracetátu butylesteru (S}~ /3-(2-(4-(aminoiminomethyl) benzoylamino)propionylamino) propoxy/octové kyseliny o teplotě tání 163 až 165 °C.
/a/D 20 = +19° (c = 0,5; methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Akrylonitril, butylester glykolové kyseliny a uhličitan draselný se zahřejí na 60 °C. Reakční směs se poté zpracuje ethylacetátem a vodou a předestiluje v límcovce. Získá se butylester 2-kyanethoxyoctové kyseliny o teplotě varu 100 až 120 °C (40 Pa).
b) Látka, získaná v odstavci a), se hydrogenuje v kyselině octové za přítomnosti palladia na uhlí. Získaný amin se podrobí kondenzační reakci s N-benzyloxykarbonyl-L-alaninem. čímž se získá butylester (S)-/3-(2-benzyloxykarbonylaminopropionylamino) propoxy/octové kyseliny o teplotě tání 54 až 55 °C.
/a/D 20 —11,0° (c = 0,5; methanol).
c) Látka, získaná ve stupni b), se hydrogenuje v kyselině octové za přítomnosti palladia na uhlí. Tak se získá butylester /3-(2-aminopropionylamino) propoxy/octové kyseliny, který se podrobí kondenzační reakci s p(E/Z)-tri(t-butoxykarbonyl) amidinobenzoovou kyselinou za vzniku požadované výchozí látky.
MS: 707 (27 M + H)\ /a/D 20 = + 21,4° (c = 0,5; methanol).
Příklad 49
416 mg butylesteru (S)-/3-(2-(4-(aminoiminomethyl)benzoylamino)propionylamino)propoxy/octové kyseliny v 8,3 ml 25 % kyseliny chlorovodíkové míchá při 20 °C. Poté se roztok odpaří. Zbytek se odpaří s vodou. Z THF se získá 211 mg hydrochloridu (S)-/3-(2-(4(aminoiminomethyl)benzoylamino)propionylamino)propoxy/octové kyseliny ve formě hydrátu (1:1) o teplotě tání 89 až 90 °C.
/a/D 20 = +23,4° (c = 0,5; methanol).
Příklad 50 g t-butylesteru l-/N-(4-(t-butoxykarbonylimino-di-t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoyl)N-(2-methoxyethyl)glycyl/piperidin-4-octové kyseliny se míchá v 3,8 ml methylenchloridu
-36CZ 283508 B6 a 3,8 ml trifluoroctové kyseliny při teplotě 20 °C. Poté se směs rozpouštědel odpaří. Zbytek se odpaří s vodou a rozpustí v ethanolu. Hodnota pH roztoku se přidáním methanolického roztoku amoniaku nastaví na 8, přičemž vykrystaluje l-/N-(4-(aminoiminomethyl)benzoyl)-N-(2methoxyethyl)glycyl/piperidin-4-yloxyoctová kyselina jako hydrát (2:1) o teplotě tání nad 250 °C.
MS: 421 (100, M + H).
Výchozí ester je možno připravit následujícím způsobem:
a) t-butylester N-(2-methoxyethyl)glycinu se ve směsi etheru a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nechá reagovat s benzylchlorformiátem za vzniku t-butylesteru Nbenzyloxykarbonyl-N-(2-methoxyethyl)glycinu.
MS: 324 (82, Μ + H).
b) Látka, získaná v předchozím stupni, se působením směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové štěpí za vzniku N-benzyloxykarbonyl-N-(2-methoxyethyl)glycinu. MS:267(1,M).
c) Látka, získaná v odstavci b) se kondenzací s t-butylesterem piperidin^l—yloxyoctové kyseliny převede na t-butylester l-/N-benzoyloxykarbonyl-N-(2-methoxyethyl)glycyl/piperidin-4-yloxyoctové kyseliny.
MS: 465 (100, M + H).
d) Katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlí v ethanolu se ze sloučeniny, připravené ve stupni c), získá t-butylester l-/N-(2-methoxyethyl)glycyl/piperidin—1yloxyoctové kyseliny.
MS: 331 (100, M + H).
e) Látka, připravená v předchozím stupni, se podrobí kondenzační reakci s 4-(tbutoxykarbonylimino-di-t-butoxykarbonylaminomethyl)benzoovou kyselinou, čímž se získá výchozí ester.
MS: 777 (70, Μ + H).
Příklad A
Sloučenina obecného vzorce I se jako účinná látka použije o sobě známým způsobem pro výrobu tablet následujícího složení:
mg/tableta
účinná látka 200
mikrokrystalická celulóza 155
kukuřičný škrob 25
mastek 25
hydroxypropylmethylcelulóza 20
celkem 425
Příklad B
Sloučenina obecného vzorce I se jako účinná látka o sobě známým způsobem použije pro výrobu kapslí následujícího složení:
-37CZ 283508 B6
mg/kapsle
účinná látka 100,0
kukuřičný škrob 20,0
mléčný cukr 95,0
mastek 4,5
stearan hořečnatý 0,5
celkem

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin obecného vzorce I
    O II
    R R -N-C-C-Q (I), kde
    L představuje skupinu obecného vzorce L* 1
    X=Y (L1) nebo skupinu obecného vzorce I?
    R°-NH(CH7)t (L2)
    R představuje amidinoskupinu nebo guanidinoskupinu;
    jeden ze symbolů X a Y představuje skupinu vzorce CH a druhý skupinu vzorce CH nebo atom dusíku;
    R° představuje atom vodíku nebo amidinoskupinu;
    t představuje celé číslo od 2 do 6;
    R’, R a R' představují atomy vodíku nebo obvyklé N-substituenty nebo postranní řetězce aaminokyselin, zvolené ze souboru, zahrnujícího nižší alkylskupiny, které jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou O-T°, karboxyskupinou, skupinou COO-T°,
    -38CZ 283508 B6 skupinou CON(V,V'), aminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, aroylaminoskupinou nebo arylskupinou, přičemž dvě alkylskupiny, popřípadě substituované výše uvedeným způsobem, ve významu R' a R mohou spolu s atomem dusíku a uhlíku, k nimž jsou připojeny, tvořit čtyřčlenný až šestičlenný kruh;
    T° představuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu;
    Q představuje skupinu obecného vzorce Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 nebo Q7 nebo skupinu obecného vzorce Q8
    -N(V')(CH^)v-C(V,V')CH,OCH,COO-T (Qs) nebo, pokud R' a R spolu s atomem dusíku a atomem uhlíku, k nimž jsou vázány, tvoří kruh, také skupinu obecného vzorce Q9
    -39CZ 283508 B6 (Q9) n představuje číslo 0 nebo 1;
    v představuje celé číslo od 0 do 3;
    T a Τ' představuje atom vodíku nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou nižší alkylskupinu nebo fenyl(nižší alkyl)skupinu;
    V, Va V představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    U a U' představuje atom vodíku, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aroylskupinu;
    Ar představuje arylskupinu, a
    R2, R3, R4 a R5 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce -OCFLCOOT', nebo R2 a R3 spolu s fenylskupinou, ke které jsou vázány, tvoří 1-naftylskupinu; přičemž přívlastkem nižší jsou označovány skupiny, obsahující až 6 atomů uhlíku aaryl nebo arylová část aroylového zbytku představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen a nižší halogenalkylskupinu; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    L představuje skupinu obecného vzorce L1;
    R', R a R' mají význam uvedený v nároku 1; a
    T ve skupině Q přestavuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, odštěpitelnou za fyziologických podmínek, kde přívlastek nižší je definován v nároku 1;
    jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  3. 3. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu Ll; R představuje amidinoskupinu; X představuje skupinu CH; Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku a Q má význam Q1, Q2, Q4, Q’ nebo Q9; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  4. 4. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Q přestavuje skupinu Q1, zejména skupinu Q1, v níž n znamená číslo 1 a T má význam vodíku nebo methylskupiny, a skupina obecného vzorce -N(R')C(R,R')CO- představuje zbytek Gly, Ala, DAla, Val, Leu, Sar, Om, Lys, Phg, 2-methyl-Pro, Phe, Tyr, 3-jod-Tyr, 3,5-dijod-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benzyloxy-Pro, 4-hydroxy-Pro, 2-piperidylenkarbonyl,
    -40CZ 283508 B6
    NHCH(CH2CH2NH2)CO, Trp, Tyr(Me), Tyr(hexyl) a O,N-(Me)2-Tyr; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  5. 5. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu Q2, zejména skupinu Q2, v níž n znamená číslo 1 a T má význam vodíku, a skupina -N(R')C(R,R')CO- představuje zbytek Ala; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  6. 6. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu Q4, zejména skupinu Q4, v níž n znamená číslo 1, T má význam vodíku, U a U' představuje vždy atom vodíku nebo acetyl, a skupina obecného vzorce -N(R')C(R,R')COpředstavuje zbytek Ala; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  7. 7. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu Q3, zejména skupinu Q5, v níž n znamená číslo 1, T má význam vodíku. Ar představuje α,α,α-trifluor-m-tolyl a skupina obecného vzorce -N(R')C(R,R')CO- představuje zbytek Ala; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  8. 8. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu Q9, zejména skupinu Q9, v níž R2, R3, R4 a R5 představuje vodík, nebo R2 představuje skupinu -OCH2COO(H nebo methyl), T představuje vodík nebo methyl, a skupina obecného vzorce -N(R')C(R,R')CO- představuje zbytek Pro; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  9. 9. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1 nebo 3, zvolené ze souboru, zahrnujícího:
    [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl)-4-piperidyI)oxy]octovou kyselinu, [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovou kyselinu, [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-3-(4-hydroxy-3-jodfenyl)-L-alanyl)-4-piperidyl)oxy]octovou kyselinu, [(l-(3-acetoxy-N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl}-4-piperidyl)oxy]octovou kyselinu. [(p-(-(l-(p-amidinobenzoyl)-2-pynOlidinyl)karbonyl)fenoxy]octovou kyselinu, [(l-(N-((5-amidino-2-pyridyl)karbonyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy]octovou kyselinu, a zejména [(l-(N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl)-4-piperidyl)oxy]octovou kyselinu.
  10. 10. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu Q3, zejména skupinu Q3, v níž n znamená číslo 0 a T má význam vodíku; nebo skupinu Q7, zejména skupinu Q7, v níž T představuje vodík; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  11. 11. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje skupinu Q8, zejména skupinu Q8, v níž v znamená číslo 1, T představuje vodík nebo butyl a V, V a V představují atomy vodíku; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
  12. 12. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina obecného vzorce -N(R')C(R,R')CO- představuje zbytek N-(methoxyethyl)Gly; jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
    -41 CZ 283508 B6
  13. 13. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle nároku 1, zvolené ze souboru, zahrnujícího (S)-l-[2(-5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4yloxyoctovou kyselinu, ethylester (S)-l-[2(—4—amidinobenzamido)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny,
    S-l-[2(^l-amidinobenzamido)-3-(4—methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctovou kyselinu, a [l-(-N-(4-amidinobenzoyl)-4'-hexyloxy-L-fenylalanyl)piperidin-4-yloxy]octovou kyselinu.
  14. 14. Sloučeniny obecného vzorce II
    L° O E’ E H \ / C-n-C-C-G I II E' O
    nebo sloučeniny obecného vzorce III (II), X=Y R R- -n-c-c-q i n R’ o
    (ni), kde
    L° představuje skupinu obecného vzorce L01
    -OX=Y (L01) nebo skupinu obecného vzorce L°2
    Rol-(CH7)t (L02) v níž A představuje popřípadě chráněnou amidino- nebo guanidinoskupinu; a
    Ro1 představuje popřípadě chráněnou amino- nebo guanidinoskupinu;
    E', E, E' aG mají stejný vyznám jako R', R, R' aQ v obecném vzorci I, přičemž pokud R01 přestavuje amino- nebo guanidinoskupinu, nebo pokud A představuje amidino- nebo guanidinoskupinu, alespoň jeden ze zbytků E', E, E' a G obsahuje alespoň jednu skupinu esteru karboxylové kyseliny a/nebo etherovou skupinu a/nebo chráněnou aminoskupinu;
    -42CZ 283508 B6 jako meziprodukty pro výrobu derivátů N-acyl-a-aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1.
  15. 15. Deriváty N-acyl-a-aminokyselin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro použití jako farmaceuticky účinné látky, použitelné pro léčení a prevenci chorob, které jsou vyvolány vazbou adhezivních proteinů na krevní destičky, jakož i agregací krevních destiček a adhezí buňkabuňka, zejména pro léčení a prevenci tvorby trombů krevních destiček, trombózy, mozkové mrtvice, srdečního infarktu, zánětů, arteriosklerózy nebo osteoporózy, jako protinádorový prostředek nebo jako prostředek, usnadňující hojení ran.
  16. 16. Farmaceutické přípravky, zejména pro léčení nebo prevenci chorob, které jsou vyvolány vazbou adhezivních proteinů na krevní destičky, jakož i agregací krevních destiček a adhezí buňka-buňka, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují derivát N-acyl-aaminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13.
  17. 17. Použití derivátu N-acyl-a-aminokyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro výrobu léčiv k léčení a prevenci chorob, které jsou vyvolány vazbou adhezivních proteinů na krevní destičky, jakož i agregací krevních destiček a adhezí buňka-buňka, zejména pro léčení a prevenci tvorby trombů krevních destiček, trombózy, mozkové mrtvice, srdečního infarktu, zánětů, arteriosklerózy nebo osteoporózy, jako protinádorový prostředek nebo jako prostředek, usnadňující hojení ran.
CS92893A 1991-03-26 1992-03-25 Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ283508B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH91091 1991-03-26
CH17692 1992-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS89392A3 CS89392A3 (en) 1992-10-14
CZ283508B6 true CZ283508B6 (cs) 1998-04-15

Family

ID=25683769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92893A CZ283508B6 (cs) 1991-03-26 1992-03-25 Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5378712A (cs)
EP (1) EP0505868B1 (cs)
JP (1) JPH06102640B2 (cs)
KR (1) KR100254757B1 (cs)
AT (1) ATE127800T1 (cs)
AU (1) AU659629B2 (cs)
BG (1) BG60796B2 (cs)
CA (1) CA2061661A1 (cs)
CZ (1) CZ283508B6 (cs)
DE (1) DE59203619D1 (cs)
DK (1) DK0505868T3 (cs)
DZ (1) DZ1566A1 (cs)
EE (1) EE02982B1 (cs)
ES (1) ES2078570T3 (cs)
FI (1) FI105024B (cs)
GR (1) GR3018374T3 (cs)
HK (1) HK1003997A1 (cs)
HU (2) HU222498B1 (cs)
IE (1) IE70601B1 (cs)
IL (1) IL101311A (cs)
IS (1) IS3825A (cs)
MY (1) MY108441A (cs)
NO (1) NO178227C (cs)
NZ (1) NZ242067A (cs)
RO (1) RO109193B1 (cs)
RU (1) RU2097378C1 (cs)
SK (1) SK279688B6 (cs)
TW (1) TW198011B (cs)
UA (1) UA39849C2 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1994015913A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
TW276254B (cs) * 1993-03-29 1996-05-21 Zeneca Ltd
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3088016B2 (ja) * 1993-03-29 2000-09-18 ゼネカ・リミテッド 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
CA2166075A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Yoshiharu Ikeda Novel dipiperidine derivative
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ES2147210T3 (es) * 1993-12-03 2000-09-01 Hoffmann La Roche Derivados de acido acetico como medicamentos.
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
CA2216162A1 (en) * 1995-04-26 1996-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
ATE242213T1 (de) * 1995-09-07 2003-06-15 Hoffmann La Roche Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7163918B2 (en) * 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
CN105348147A (zh) * 2015-10-08 2016-02-24 上海吉尔多肽有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nγ-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518088B1 (fr) * 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2061661A1 (en) 1992-09-27
JPH06102640B2 (ja) 1994-12-14
NO178227B (no) 1995-11-06
HUT66455A (en) 1994-11-28
TW198011B (cs) 1993-01-11
NZ242067A (en) 1995-02-24
HU211978A9 (en) 1996-01-29
CS89392A3 (en) 1992-10-14
IL101311A0 (en) 1992-11-15
MY108441A (en) 1996-09-30
RO109193B1 (ro) 1994-12-30
NO921169L (no) 1992-09-28
KR100254757B1 (ko) 2000-05-01
NO178227C (no) 1996-02-14
IL101311A (en) 2000-07-16
EP0505868B1 (de) 1995-09-13
IS3825A (is) 1992-09-27
US5378712A (en) 1995-01-03
HU9200899D0 (en) 1992-05-28
RU2097378C1 (ru) 1997-11-27
US5747522A (en) 1998-05-05
IE920953A1 (en) 1992-10-07
FI921163A (fi) 1992-09-27
US5670515A (en) 1997-09-23
UA39849C2 (uk) 2001-07-16
EP0505868A2 (de) 1992-09-30
HU222498B1 (hu) 2003-07-28
KR920018011A (ko) 1992-10-21
DZ1566A1 (fr) 2002-02-17
NO921169D0 (no) 1992-03-25
DK0505868T3 (da) 1995-12-27
EE02982B1 (et) 1997-04-15
HK1003997A1 (en) 1998-11-13
FI105024B (fi) 2000-05-31
AU659629B2 (en) 1995-05-25
FI921163A0 (fi) 1992-03-18
GR3018374T3 (en) 1996-03-31
ATE127800T1 (de) 1995-09-15
ES2078570T3 (es) 1995-12-16
EP0505868A3 (en) 1993-05-05
SK279688B6 (sk) 1999-02-11
IE70601B1 (en) 1996-12-11
JPH05148204A (ja) 1993-06-15
BG60796B2 (bg) 1996-03-29
AU1308192A (en) 1992-10-01
US5658928A (en) 1997-08-19
DE59203619D1 (de) 1995-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283508B6 (cs) Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
EP0559046B1 (de) N-amidopiperidinyl (3/4)-oder N-amidino-1,4-oxazinyl(2)-substituierte Sulfonamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Thrombin-Inhibitoren
RU2396257C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
US20040235752A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
SK282058B6 (sk) Deriváty kyseliny octovej, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a ich použitie na výrobu liečiv
CZ245797A3 (cs) Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu
CZ510889A3 (en) Cycloalkyl substituted glutaramide derivatives,pharmaceutical composition containing such compounds and the use thereof
NO314406B1 (no) Nye peptidderivater, farmasöytisk preparat inneholdende slike derivater, deres anvendelse, fremgangsmåter for deres fremstilling, ogmellomprodukter
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
US6706745B1 (en) Biphenylamidine derivatives
NO177143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminodiolderivater med reninhemmende virkning
JP3654908B2 (ja) Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体
NZ228688A (en) Amides of cycloalkane-1,2-dicarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
US5545658A (en) Amino acid derivatives
FR2594831A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d&#39;inhibition de l&#39;enzyme transformant l&#39;angiotensine
SI9210295A (sl) Derivati n-acil-alfa-aminokislin
CA2166075A1 (en) Novel dipiperidine derivative
ES2271701T3 (es) Compuestos de glutaramida ciclopentilo sustituidos como inhibidores de endopeptidasa-5.
LT3681B (en) N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them
CZ63994A3 (cs) Derivát heterocyklického sulfonamídu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA00004900A (en) Biphenylamidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060325