NO177143B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminodiolderivater med reninhemmende virkning - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminodiolderivater med reninhemmende virkning Download PDF

Info

Publication number
NO177143B
NO177143B NO903952A NO903952A NO177143B NO 177143 B NO177143 B NO 177143B NO 903952 A NO903952 A NO 903952A NO 903952 A NO903952 A NO 903952A NO 177143 B NO177143 B NO 177143B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
prepared
amino
pyridyl
cyclohexyl
Prior art date
Application number
NO903952A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903952D0 (no
NO177143C (no
NO903952L (no
Inventor
Holger Heitsch
Rainer Henning
Wolfgang Linz
Wolf-Ulrich Nickel
Dieter Ruppert
Hansjorg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO903952D0 publication Critical patent/NO903952D0/no
Publication of NO903952L publication Critical patent/NO903952L/no
Publication of NO177143B publication Critical patent/NO177143B/no
Publication of NO177143C publication Critical patent/NO177143C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Fra EP-A-184 855, EP-A-189 203, EP-A-202 571, EP-A-229 667, EP-A-230 266, EP-A-237 202, EP-A-310 071, EP-A-310 072, WO-A-87/05302 og WO 88/05050 er aminodiolderivater med reninhemmende virkning kjent.
Videre er reninhemmere beskrevet i Biochem. Biophys. Res. Comm. 132. 155-161 (1985), i Biochem. Biophys. Res. Comm. 146, 959-963 (1987) i FEBS Lett. 230» 38-42 (1988), i J. Med. Chem. 30» 976 (1987) og J. Med. Chem. 31, 2277 (1988).
I NO 890635 er det beskrevet reninhemmere, men reninhemmerne i foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra de i 890635 ved innføring av en annen C-terminal OH-gruppe, henholdsvis ved innføring av en polar, basis azasyklus som N-terminal. Dette fører til en merkbar forhøying av vannoppløselighet av forbindelsene og er en vesentlig forutsetning for oral virkning.
Det er nå funnet at ved N-terminal azacyklisk acyl-aminoacyl-substituert aminodiolderivater med heterocyklisk substitusjon ved C-terminal på overraskende måte er uvanlig høyvirksomme og høyspesifikke reninhemmere. De oppviser en betydelig forbedret resorpsjon og vesentlig forlenget virkningsvarighet in vivo.
Oppfinnelsen vedrører dermed en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:
der
R<7> er hydrogen eller tert.butoksykarbonyl,
R1<0> eller R1<1> er hydrogen eller C^-C^alkyl og
r= 0 eller 1,
X betyr -CO- eller -S02-,
Y betyr -0- eller -CH2-,
R<2> betyr -CHg- Ar, der Ar står for fenyl, naftyl eller
tetrahydronaftyl,
R<3> betyr
r<4> betyr hydrogen eller 0H, R<5> betyr
B betyr resten av en aminosyre H - B - 0H fra rekken av histidin, norvalin eller S-metylcystein
eller deres fysiologisk godtagbare salter,
kjennetegnet ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe, som R^-X-Y-CER<2>—C00E, eller deres aktive derivat med et tilsvarende fragment med en fri aminogruppe som H - B - CH - CHR<3> - CHOE - CHR<4> - R<5>, eventuelt avspalter en innført beskyttelsesgruppe(r) og overfører den således oppnådde forbindelsen eventuelt til sitt fysiologisk godtagbare salt.
Med salter av forbindelsen med formel I forstår man særlig farmasøytiske anvendbare eller ikke-toksiske salter.
Slike salter blir f.eks. dannet av forbindelser med formel I, som inneholder syregrupper, f.eks. karboksy, med alkali-eller jordalkalimetaller, som Na, K, Mg og Ca, så vel som med fysiologisk godtagbare organiske aminer, som f.eks. trietylamin og tri-(2-hydroksyetyl)-amin.
Forbindelse med formel I, som inneholder basiske grupper som f.eks. en aminogruppe eller en guanidinogrupper, danner salter med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre eller p-toluolsulfonsyre.
Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I, som er kjennetegnet ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe eller dens reaktive derivat med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, eventuelt til beskyttelse videre av funksjonelle grupper innfører (en) temporær beskyttelses-gruppe som blir avspaltet og overfører den således oppnådde forbindelsen eventuelt til sitt fysiologisk godtagbare salt.
Fragmentet av en forbindelse med formel I med en endestående karboksylgruppe inneholder følgende formel IVa hhv. IVb,
Fragmenter av en forbindelse med formel I med en endestående aminogruppe besitter de etterfølgende formlene Va hhv. Vb:
Sammenbinding av komponentene foregår ved metoder der kombinasjonen IVa med Va hhv. IVb med Vb, er egnet til fremstilling av en amidbinding, og er f.eks. beskrevet i Eouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 15/2; Bodanszky et al., Peptide synthesis, andre utgave, (Wiley & Sons, New York 1976) eller Gross, Meienhofer, The peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979). Fortrinnsvis blir følgende metoder trukket fram: aktivester-metode med N-hydroksy-suksinimid eller 1-hydroksybenzotriazol som esterkomponent, kobling med et karbodiimid som dicyklo-heksylkarbodiimid eller med propanfosfonsyreanhydrid eller metyletylfosfinsyreanhydrid og blanding-anhydrid-metoden med pivaloylklorid (M. Zaoral, Coll. Chem. Commun., 1962, 27. 1273). Man gjennomfører reaksjonen i et inert oppløsnings-middel eller oppløsningsmiddelblanding ved en temperatur mellom -20°C og kokepunktet til reaksjonsblandingen.
Fremstillingen av de som utgangsforbindelse anvendte optiske aktive aminene med formel Vb, der R<2>, R<3> og R<4> er definert som over, foregår ved å starte med optisk aktive a-aminosyrer, der deres asymmetrisentrum blir beholdt. Således blir et N-beskyttet aminoaldehyd fremstilt på kjent måte, som i en aldol-analog addisjon koblet til en tilsvarende heteroaryl-alkyl-byggesten og etter avspalting av N-beskyttelsesgruppen får man aminoalkoholen med formel Vb. Ved R<4> = OH tjener et eventuelt N-beskyttet aminoaldehyd som utgangsmateriale, som f.eks. blir omdannet ved aldol-analog addisjon av umettede forbindelser, innføring av egnede beskyttelsesgrupper og deretter epoksidering i de nødvendige mellomproduktene. Man oppnår diastereomerblandinger med hensyn til de OE-bærende sentra, som kan bli atskilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi. Overprøvingen av diatereomerrenheten foregår ved hjelp av HPLC, og enantiomerrenheten kan bli overprøvet på kjent måte ved overføring i Mosher-derivat (E.S. Mosher et al., J. Org. Chem. 34» 2543 (1969)).
Fremstilling av N-beskyttet aminoaldehyd foregår ifølge B. Castro et al. (Synthesis 1983), 676).
Aldol-analogaddisjonen til N-beskyttet aminoaldehyd (fortrinnsvis N-tert.-butoksykarbonyl- og benzyloksykarbonyl-beskyttelsesgruppen) foregår i et inert oppløsningsmiddel i forhold til basen, som eter, THF, toluol, DMF, DMSO eller dimetoksyetan.
Som baser til deprotonering av heteroarylalkylkomponentene kan det bli anvendt alkalimetallalkoholat, som kalium-O-tert.-butylat, natriummetylat, alkalimetallhydrid, som natrium- eller kaliumhydrid, metallorganiske baser, som n-butyllitium, s-butyllitium metyllitium eller fenyllitium, natriumamid samt alkalimetallsalt av organiske nitrogenbaser, som litiumdiisopropylamid.
Fremstilling av karboksybeskyttede Bernstein-syrederivater i enantiomerren form foregår ifølge J.J. Plattner et al. (J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)) og D.A. Evan et al. (J. Am, Chem. Soc. 104. 1737 (1982)).
Fremstilling av karbamoylsubstituerte a-hydroksypropionsyrederivater foregår ved omsetning av enantiomerren eller racemiske a-hydroksypropionsyrederivater og som definerte substituerte N-holdige ringsystemer med reaktive hydrokarbon-syrederivater som f.eks. fosgen, difosgen, trifosgen, karbonyldiimidazol eller di-(1-benzotriazolyl)-karbonat under tilsats av egnede baser som f.eks. trietylamin, pyridin eller etyl-diisopropylamin i et inert oppløsningsmiddel.
Aminosulfonylderivater blir fremstilt ved kondensasjon av tilsvarende substituerte aminer med co-klorsulfonsyrealkyl-karboksylsyrederivater under anvendelse av baser og deretter etter avspalting av temporære innførte beskyttelsesgrupper etter fremgangsmåten som er blitt beskrevet over og kobling av fragmenter med generell formel I med endestående aminogruppe (som f.eks. Vb) under anvendelse av egnede aktive-ringsmetoder. Blant annet blir klorsulfonylpropionsyre-derivater utvunnet f.eks. ved Michael-addisjon av egnede svovelholdige nukleofiler til substituerte akrylsyre-derivater med deretter oksidasjon ved S-atomet.
De til fremstilling av forbindelse med formel I nødvendige for- og etteroperasjonene som innføring av avspalting av beskyttelsesgrupper er kjent innenfor litteraturen og er f.eks. beskrevet i T.w. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis". Salter av forbindelser med formel I med salt-dannende grupper blir fremstilt på i og for seg kjent måte, ved at man f.eks. omsetter en forbindelse med formel I med en basisk gruppe i en støkiometrisk mengde av en egnet syre.
Stereo!somerblandinger, særlig diastereomerblandinger, som oppstår ved anvendelse av racemiske karboksylsyrederivater og racemiske aminosyrer H-B-OH, kan bli atskilt på i og for seg kjent måte ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatograf i.
Forbindelsene med formel I som blir fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser enzymhemmende egenskaper; særlig hemmer de virkning av det naturlige enzym renin. Renin er et proteolytisk enzym fra klassen aspartyl-proteaser, blir som følge av forskjellige stimuli (volumnedgang, natriummangel, p<->reseptorstimulering) fra de juxtaglomerulære cellene i nyrene fjernet fra blodkretsløpet. Der avspaltes det fra leveren forskjellige angiotensinogen dekapeptid angiotensin I. Dette blir ved "angiotensin converting enzyme" (ACE) overført til angiotensin II. Angiotenzin II spiller en vesentlig rolle ved blodtrykksregulering, da det øker blodtrykket direkte ved karsammentrekking. Ytterligere stimulerer det sekresjon av aldosteron og hever på denne måten hemming av natrium-utskillelsen i det ekstracellulære væskevolumet, og dette bidrar på sin side til en blodtrykks-stigning. Hemming av den enzymatiske aktiviteten til renin bevirker en minsket dannelse av antiotensin I, og dette har som følge en mindre dannelse av angiotensin II. Denne nedgang i konsentrasjonen til dette aktive peptidhormonet er den direkte årsak til den blodtrykkssenkende virkningen av reninhemmerne.
Virksomheten til renin-hemmere kan bli undersøkt ved in-vitro-tester. Her blir det målt minskning av dannelse av angiotensin I i forskjellige systemer (humanplasma, renset humanrenin).
1. Testprinsipp
Humanplasma som f.eks. inneholder både renin og angiotensin blir inkubert ved 37°C med forbindelsen som skal testes. Dermed blir angiotensin I frisatt fra angiotensinogen under innvirkning av renin, som deretter kan bli målt med en radioimmunoanalyse som er vanlig i handelen. Denne frisett-ingen av angiotensin blir hemmet av renin-hemmere.
2. Utvinning av plasma
Friskt blod hentet fra menneske (ca. 0,'5 1 pr. person; Bluko-uttakingsutstyr fra firmaet ASID Bonz und Sohn, TJnter-schleipheim) blir oppsamlet i delvis evakuerte flasker under isavkjøling. Koagulering blir forhindret ved tilsats av EDTA (sluttkonsentrasjon 10 mM). Etter sentrifugering (Rotor HS 4 (Sorvall), 3 500 Upm, 0-4°C, 15 min; gjentagelse, hvis nødvendig) blir plasma forsiktig pipettert av og innfrosset i egnede porsjoner ved —30°C. Til testen blir bare plasma med utmerket høy reninaktivitet anvendt. Plasma med lav reninaktivitet blir aktivert ved en kuldebehandling (-4°C, 3 dager) (prorenin -» renin).
3. Gjennomføring av testen
Angiotensin I blir bestemt med renin-Maia-Kit (serono Diagnostics S.A., Coinsins, Sveits). Inkuberingen av plasma blir gjennomført etter den der angitte beskrivelsen:
Inkubasjonsblanding: 1000 pl plasma (ved 0-4°C uttatt)
100 pl fosfatbuffer (pE 7,4)
Tilsats av 10~<4> M Ramiprilat
10 pl PMSF-oppløsning
10 pl 0,156 Genapol PFIC
12 pl DMSO hhv. testpreparat
Testpreparatene blir løst i.a. 10~<2> M i 10056 dimetylsulfoksid (DMSO) og fortynnet med tilsvarende DMSO; inkubasjons-blandignen inneholder maks. 1% DMSO.
Blandingen blir blandet på is og satt til inkubering på et vannbad (37°C) i 1 time. Fra en ytterligere blanding uten hemmer blir det uten videre inkubasjon tatt ut i alt 6 prøver (hver 100 pl) til bestemmelse av utgangs-angiotensin I-innholdet i det anvendte plasma.
Konsentrasjonen av testpreparatene blir valgt slik at omtrent området ved 10-9056 enzymhemming blir dekket (minst fem konsentrasjoner). På slutten av inkubasjonstiden blir det fra hver blanding frosset tre 100 pl-prøver i forhåndsavkjølte Eppendorf-beholdere på tørris og oppbevart ved ca. —25°C for angiotensin I-bestemmelse (middelverdi av tre enkeltprøver).
Angiotensin I- radioimmunoanalvse ( RIA)
Bruksanvisningen fra RIA-Kit (Renin-Maia-Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Sveits) blir nøyaktig fulgt.
Kalibreringskurven omfatter området fra 0,2 til 25,0 ng antiotensin I pr. ml. Basis-angiotensin I-innholdet i plasma blir angitt for alle måleverdiene. Plasma-renin-aktiviteten (PRA) blir angitt som ng Ang I/ml x time. PRA-verdien i nærvær av testsubstans blir angitt med hensyn til en blanding uten hemmer og angitt som prosent restaktivitet. Fra utdrag av 56 restaktivitet mot konsentrasjonen (M) til testapparatet (logaritmisk skala) blir IC50-verdien avlest.
De i foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelsene med generell formel I viser i in-vitro-testen hemmingsvirkning ved konsentrasjoner fra omtrent 10~^ til 10-<*0> mol/l.
Reninhemmere bevirker blodtrykksenkning på saltutarmede dyr. Da renin fra mennesket atskiller seg fra renin hos andre arter, ble det til in-vivo-testen av renin-hemmere anvendt primater (marmoset, Rhesus-aper). Primat-renin og human-renin er vidtgående homologe med hensyn til deres sekvens. Ved i.v. injeksjon av furosemid blir det stimulert en endogen renin-utskilling. Deretter blir testforbindelsen administrert og virkning på blodtrykk og hjertefrekvens blir målt. Forbindelsen i foreliggende oppfinnelse er her virksom i et doseområde fra ca. 0,1-5 mg/kg i.v., ved intraduodenal applikasjon pr. gastroskop i doseområdet fra ca. 1-50 mg/kg. De beskrevne forbindelsene i foreliggende oppfinnelse med generell formel I kan bli anvendt som antihypertensiva, så vel som til behandling av hjerteinsuffislens.
HIV-proteasen atskiller seg autokatalytisk fra GÅG-POL-polypeptidet og spalter deretter forløperpeptidet p55 i Core-antigener pl7, p24 og pl4. Den er dermed et essensielt enzym, dens hemming avbryter livscyklusen til virusen og hindrer dens formering.
I biologiske tester viser det seg at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har enzymhemmende virkning og hemmer også virale enzymer som HIV-proteasen. Spesiell betydning har den HIV-proteasehemmende virkningen, da forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig er kvalifisert til terapi og profylakse av infeksjon med HIV-betingede sykdommer. Forbindelsene med generell formel I viser i anvendte in-vitro-tester hemmingsvirkning ved konsentrasjoner fra ca. IO-<4> til IO"<9 >mol/l.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av virkestoffet med formel I sammen med et uorganisk eller organisk farmasøytisk anvendtbart bærerstoff.
Til en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med de vanlige tilsatsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og brakt med vanlige metoder i egnet administreringsformer, som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan f.eks. gummi arabikum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearylfurmarat eller stivelse, særlig maisstivelse blir anvendt. Dermed kan tilberedningen foregå både som tørke- og fuktgranulat. Som oljeaktige bærerstoffer eller oppløsningsmidler er f.eks. plante- eller animalske oljer aktuelle, som solsikkeolje og levertran.
Til subkutan eller intravenøs anvendelse blir de aktive forbindelsene eller deres fysiologiske godtagbare salter, om ønskelig med de vanlige substansene som oppløsningsfor-midlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, brakt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler er f.eks. aktuelle: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propandiol eller glysering, ved siden av sukkeroppløsning av glukose- eller mannitolopp-løsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Betegnelse over de anvendte forkortelsene:
Boe tert.-butyloksykarbonyl
BuLi n-butyllitium
DCC dicykloehksylkarbodiimid
DCI Desorption Chemical Ionisation
DNP 2,4-dinitrofenyl
DME dimetoksyetan
DMF dimetylformamid
EE eddiksyreetylester
FAB Fast atom bombardment
Fmoc fluorenylmetoksykarbonyl
h time
HOBt 1-hydroksybenzotriazol
M Molecularpeak
MS massespektrum
min minutter
NEM N-etylmorfolin
THF tetrahydrofuran
Trt trifenylmetyl
De følgende eksemplene skal illustrere fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
0,12 g av forbindelsen fra eksempel la blir omrørt med 60 mg tiofenol i 4 ml abs. acetonitril i 2 timer ved romtemperatur. Etter inndamping og togangers kodestillering med toluen blir det kromatografert på kiselgel med CH2Cl2/Me0H/mettet NE3 (10:1:0,1). Man får 72 mg av tittelforbindelsen som et gult amorft faststoff.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH/mettet NH3 10:1:0,1): 0,33
MS (FAB): 802 (M+H)
a) N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S )-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
0,4 g B0C-L-His(DNP)-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid (forbindelse fra eksempel lf) blir
onirørt med 6 ml trifluoreddiksyre i 6 ml abs. CItøClg 1 2 timer ved romtemperatur. Etter inndamping blir den resulterende resten tatt ut med 1 m NaHC03-oppløsning, blandingen blir ekstrahert tre ganger med EE og EE-fasen tørket over Na2S04. Etter inndamping blir resten oppløst i 6 ml abs. DMF, 224,5 mg av forbindelsen fra eksempel lb, 118,6 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 89,3 mg 1-hydroksybenzotriazol tilsatt, pH i oppløsningen blir innstilt til 9 med N-etylmorfolin og det hele får stå i 48 timer. Etter filtrering blir det fortynnet med EE og vasket en gang med mettet NaHC03-oppløsning, vann og mettet koksaltoppløsning, tørket over Na2SC>4 og inndampet. Kromatografi på kiselgel (CE2CI2/-MeOH 20:1) ga 140 mg av tittelforbindelsen som gul harpiks.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1): 0,42
MS (FAB): 968 (M+H, 974 (M+Li)
b) 2(R)-benzyl-3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbonyl]-propionsyre
1,3 g av forbindelsen fra eksempel lc blir oppløst i 60 ml abs. etanol og hydrert med 200 mg Pd/C (1056 Pd) i 1 time ved romtemperatur (1,1 bar H2). Etter filtrering og avsuging av oppløsningsmidlet i vakuum utkrystalliseres 0,74 g av tittelforbindelsen fra kald dietyleter.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1): 0,3
Frysepunkt: 135-136°C
MS (DCI): 391 (M+H)
c ) 2(R)-benzyl-3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbonyl]-propionsyrebenzylester
1,0 g (2R)-2-(karboksymetyl)-3-fenyl-propionsyrebenzylester (fremstilt etter J. Med. Chem. 31 (1988) 2277) blir omrørt i 50 ml abs. CH2C12 ved 0°C med 0,31 ml oksalylklorid og 0,5 ml abs. DMF i 1 time. Etter inndamping blir resten tatt ut i 25 ml abs. CH2C12, løsningen blir innstilt med trietylamin til pH 7 og 0,71 g av forbindelsen fra eksempel ld og 0,47 ml
trietylamin, oppløst 1 50 ml abs. CE2C12, blir dråpevis tilsatt. Etter 3 timers omrøring ved 0°C blir blandingen dampet inn, resten tatt ut i EE, vasket med kald 2 N EC1- og mettet NaCEC^-oppløsning og tørket over MgS04. Åvsuging av oppløsningsmidlet ga 1,35 g av tittelforbindelsen som svak gul olje.
Rf (S102, CH2Cl2/MeOH 9:1): 0,5
MS (DCI): 481 (M+E)
d) 4-(tert.-butyloksykarbonyl)aminopiperidin
10,0 g av forbindelsen fra eksempel le blir hydratisert i 60
ml etanol/iseddik 9:1 med 1,0 g Pd/C (10$ Pd) i 1 time ved romtemperatur (1,1 bar E2). Etter filtrering, inndamping, togangers kodestillering med toluen, opptaking i EE, risting med mettet NaECC^- og mettet koksaltoppløsning, tørking over MgS04 og inndamping resulterte i en beige rest, som 5,5 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller blir utvunnet
ved omkrystallisering fra EE.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOE 9:1): 0,11
Frysepunkt: 159-161°C
MS (DCI): 201 (M+E)
e) 1-benzyl-4-[(tert.-butyloksykarbonyl)amino]-piperidin
10,0 g 4-amino-N-benzylpiperidin blir oppløst i 100 ml abs.
CE2C12 og blir blandet med 11,5 g di-tert.-butydikarbonat, løsningen blir omrøt ved romtempereatur i 2 timer og hensatt i 12 timer. Inndamping og omkrystallisering av resten av EE gir 12,9 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
Rf (Si02, CE2Cl2/MeOE 8:2): 0,23
Frysepunkt: 123°C
MS (DCI): 291 (M+H)
f) BOC-L-Eis(DNP)-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
0,5 mmol av (2S,3R,4S)-isomeren fra eksempel 1 g blir omrørt med 5 ml HC1 i DME (mettet) i 2 timer. Etter inndamping blir resten oppløst i 3 ml abs. DMF. 0,5 mmol med hver BOC-His(DNP)-0H, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol blir tilsatt. Oppløsningen blir innstilt med N-etylmorfolin til pH 9 og omrørt i 24 timer. Etter filtrering blir det fortynnet med EE, vasket en gang med mettet HaHC03~ oppløsning, vann og mettet koksaltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet. Kromatografi på kiselgel (CB^C^/MeOH 20:1) ga tittelforbindelsen som gul harpiks.
MS(FAB): 696 (M+H)
g) (2S,3R,4S)-2-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-^pyridyl )-heksan
93,0 mg 2-pikolin i 10 ml THF ble blandet ved -78°C med 1,4 ml n-butyllltium. Etter oppvarming til romtemperatur blir det omrørt i 30 minutter, deretter avkjølt til —40°C. 1 mmol (2RS,3R,4S)-3-tert.-butyldimetyl-silyloksy-4-(tert.-butyl-oksykarbonylamino)-5-cykloheksyl-l,2-oksopentan (kjent fra EP-A 189 203, eksempel 6) blir tilsatt, oppløst i 5 ml THF). Etter 10 timer ved romtemperatur blir det fortynnet med vann og ekstrahert med metyl-tert.-butyleter. Råproduktet blir etter inndamping oppløst i THF og omrørt med 5 ml av en 1 M løsning tetrabutylammoniumfluorid i 1 time ved 0"C. Etter fortynning med vann, ekstrahering med EE og inndamping får man 0,15 g av (2S,3R,4S)-isomeren.
(MS (FAB): 391 (M+H)) og 0,12 g av (2S,3S,4S)-isomeren (MS (FAB): 391 (M+H)).
Eksempel 2
N-[N-(3-(4-amino-l-piperidinylkarbonyl)-2(R)-benzylpro-pionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-di-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
70,0 mg av forbindelsen fra eksempel 1 blir omrørt i 4 ml abs. CH2CI2 med 4 ml trifluoreddiksyre i 2 timer ved romtemperatur. Etter inndamping blir den tatt ut 2 ganger i toluol og hver gang inndampet igjen. Resten blir oppløst i litt vann, pH i oppløsningen blir innstilt til 5 ved tilsats av Amberlite-ionebytter (acetat-form), ionebytteren blir filtrert av og filtratet blir frysetørket. Det resulterer i 63,8 mg av tittelforbindelsen i form av et blekgult, amorft faststoff.
MS (FAB): 702 (M+E)
Eksempel 3
N-[N-(2-(S)-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinyl-karbonyloksy)-3-fenyl-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl )-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 3a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 1; gult amorft faststoff.
MS (FAB): 804 (M+E)
a) N-[N-(2-(S)-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-1-piperidi-nylkarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 1, fra forbindelsene i eksempel lf og 3b; gul harpiks.
Rf (S102, CE2Cl2/MeOE 10:1): 0,35
MS (FAB): 970 (M+H);
b) 2(S)-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinyl-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyre
465,0 mg av forbindelsen fra eksempel 3c blir omrørt i 3 ml metanol ved 0°C med 5 ml 1 N natronlut i 3 timer. Etter inndamping og uttaking av resten i vann blir oppløsningen innstilt med 2 N saltsyre til pH 5 og ekstrahert flere ganger med EE. Den organiske fasen blir vasket med mettet koksalt-oppløsning, tørket over MgS04 og inndampet. Omkrystallisering av resten fra EE/n-heptan gir 242,0 mg av tittelforbindelsen.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1): 0,29
Frysepunkt: 100-103°C
MS (DCI): 293 (M-B0C+2H), 201 (M-C10Hg04+2H)
c) 2(S)-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinyl-karbonyloksy]-3-fenyl-propionsyreetylester
500,0 mg 2(S)-hydroksy-3-fenyl-propionsyreetylester (fremstilt fra L-3-fenylmelkesyre og etanolisk HCl-oppløsning) blir blandet i 10 abs. CH2C12 med 1,1 g di-(1-benzotria-zolyl)-karbonat ( 70%) og 332,7 mg etyldiisopropylamin. Den resulterende oppløsningen blir først omrørt i 7 timer ved romtemperatur og får deretter stå i 12 timer. Etter tilsats av 512,5 mg av forbindelsen fra eksempel ld og 332,7 mg
etyldiisopropylamin blir det omrørt i ytterligere 7 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen blir fortynnet med 30 ml EE, vasket med mettet Na2C03~ og mettet koksaltoppløsning og tørket over Na2S04. Etter inndamping og kromatografi på kiselgel (n-heptan/EE 2:1) resulterte det i 480,0 mg av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
Rf (Si02, n-heptan/EE 2:1): 0,20
MS (DCI): 421 (M+H), 321 (M-BOC+H)
Eksempel 4
N-[N-(2(S)-(4-amino-l-pIperldinylkarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl )-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Denne forbindelsen blir fremstilt etter den angitte fremgangsmåten i ekempel 2 fra forbindelsen i eksempel 3; beige, amorft faststoff.
MS (FAB): 704 (M+H)
Eksempel 5
N-[N-(2-(R)-benzyl-3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 1 fra forbindelsen i ekempel 5a; gul harpiks.
MS (FAB): 792 (M+H)
a) N-[N-(2(R)-benzyl-3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-propionyl )-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt etter den angitte fremgangsmåten i eksempel la fra forbindelsene i eksemplene lg og 5b.
MS (FAB): 958 (M+H), 964 (M+Li)
b) 2(R)-benzyl-3(N-benzyl-piperidinyl-4-amino-karbonyl)-propionsyre
345,0 mg av forbindelsen fra eksempel 5c blir hydratisert i 30 ml etanol md 70 mg Pd/C (1056 Pd) i 10 minutter ved
romtemperatur (1,1 bar H2). Filtrering og inndamping gir 269,0 mg av tittelforbindelsen i form av en lys brun olje.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 1:1) : 0,21
MS (DCI): 381 (M+H)
c) 2(R)-benzyl-3-(N-benzyl-piperidinyl-4-amino-karbonyl )-propionsyrebenzylester
Denne forbindelsen blir fremstilt av 4-amino-N-benzylpiperidin etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel lc, som er modifisert her ved anvendelsen av to ekvivalenter base, ekstrahering med 2 N HCl-oppløsning så vel som kromatografisk opparbeiding på kiselgel (CH2C12/EE 7:3).
Rf (Si02, CH2C12/EE 7:3): 0,25
MS (DCI): 471 (M+H)
Eksempel 6
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(piperidinyl-4-aminokarbonyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
40,0 mg av forbindelsen fra eksempel 5 blir hydratisert i 10 ml etanol/iseddik 9:1 med 10 mg Pd/C (10# Pd) i 1 time ved romtemperatur (1,1 bar H2). Etter filtrering, inndamping og to-gangers kodestillering med toluol blir resten tatt ut i vann og oppløsningen frysetørket. Det resulterte i 22,3 mg av tittelforbindelsen som beige, amorft faststoff.
MS (FAB): 702 (M+H)
Eksempel 7
N-[N-(2(S)-(N-benzyl-piper idlnyl-4-aminokarbonyloksy) -3-fenylpropionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 7a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 1; gult, amorft faststoff
MS (FAB): 794 (M+H)
a) N-[N-(2(S)-N-benzyl-piperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cyklohek-syl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen resulterer fra den angitte fremgangsmåten i eksempel la fra forbindelsene i eksemplene lg og 7b; gul harpiks
MS (FAB): 960 (M+H); 966 (M+Li)
b) 2(S)-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionsyre
400,0 mg av forbindelsen i eksempel 7c blir omrørt i 5 ml etanol med 1 ml 1 N natronlut ved 0°C i 3 timer og får stå i fred i 12 timer ved ca. 8°C. Etter inndamping blir resten oppløst i vann, nøytralisert med 2 N saltsyre og etter koksalttilsetning blir den ekstrahert flere ganger med EE. Tørking over Na2S04, inndamping og kromatografi på kiselgel (CH2Cl2/MeOH 2:1) ga 224,0 mg av tittelforbindelsen.
MS (DCI): 383 (M+H)
c) 2(S)-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionsyreetylester
Denne forbindelsen blir fremstilt fra 4-amino-N-benzylpiperidin etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 3c, her blir pyridin anvendt som hjelpebase og som kromatografisk opparbeiding blir løpemidlet n-heptan/EE 1:1 anvendt; hvite krystaller.
Rf (Si02, n-heptan/EE 1:1) : 0,25
Frysepunkt: 72-74°C
MS (DCI): 411 (M+E)
Eksempel 8
N-[N-(3-fenyl-2(S)-(piperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-propionyl)-L-histinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydrok-sy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 7 etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 6; lys brunt, amorft faststoff.
MS (FAB): 702 (M+H9
Eksempel 9
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
80 mg av forbindelsen fra eksempel 9a blir omrørt i 1 ml 90% eddiksyre i 3 timer ved 60°C. Etter inndamping blir resten tatt ut i EE, vasket med mettet NaHC03- og koksaltoppløsning og tørket over Na2S04. Inndamping og kromatografi på kiselgel (CH2Cl2/MeOH g:l) ga 31,2 mg av tittelforbindelsen. MS (FAB): 786 (M+H)
a) N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)-amino-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl(Trt)]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
375 mg av forbindelsen fra eksempel 9b blir oppløst i 4 ml abs. DMF, 225 mg av forbindelsen fra eksempel lb, 120 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 90 mg 1-hydroksybenzotriazol blir tilsatt og oppløsningen blir innstilt med N-etylmorfolin til pH 9. Etter 48 timers henstand ved romtemperatur blir det filtrert, filtratet fortynnet med EE og vasket en gang hver med mettet NaECC^-oppløsning, vann og mettet koksalt-oppløsning. Tørking, inndamping og kromatograf! på kiselgel gir 298 mg av tittelforbindelsen.
MS (FAB): 1028 (M+E)
b) E-Eis(Trt)-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
600 mg av den beskrevne forbindelsen i eksempel 9 blir omrørt i 5 ml abs. DMF med 0,65 ml dietylamin i 1 time ved romtemperatur. Inndamping og kromatograf! på kiselgel (CE2Cl2/MeOE 9:1) ga 380 mg av tittelforbindelsen.
MS (FAB): 656 (M+E)
c) Fmoc-Eis(Trt)-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
1,0 g Fmoc-His(Trt)-0E, 283 mg 1-hydroksybenzotriazol, 370 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,25 ml N-etylmorfol in blir oppløst i 10 ml abs. DMF og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til denne blandingen blir det dråpvis tilsatt en oppløsning med 483 mg 2(S)-amino-l-cykloheksyl-3(S)-hydroksy-6-(2-pyridyl)-heksan (kjent fra EP-A 0 2545 082) i 4 ml DMF og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 5 ml vann blir det dannede urinstoffet filtrert av og tatt ut med EE. Den organiske fasen blir gjentatt vasket med mettet NaECC<3- og mettet koksaltoppløsning, tørket over MgSC«4 og inndampet etter filtrering i vakuum. Kromatograf! på kiselgel gir 880 mg av den dannende forbindelsen.
Smeltepunkt: 85"C
MS (FAB): 878
Eksempel 10
N-[N-(3-(4-amino-l-piperidinylkarbonyl)-2(R)-benzylpropio-nyl)-L-histidinyl]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat 25 mg av forbindelsen i eksempel 9 blir omrørt i 2 ml abs. CH2CI2 med 2 ml trifluoreddiksyre i 2 timer ved romtemperatur. Etter inndamping og 2-gangers kodestillering med toluol blir resten oppløst i vann, ved tilsats av amberlite-ionebytter (acetatform) blir oppløsningen innstilt til pH 5, filtrert og filtratet lyofilisert. Tittelforbindelsen oppnår man i et utbytte på 20 mg.
MS (FAB): 686 (M+E)
Eksempel 11
N-[N-(2(S)-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinyl-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidinyl]-(2S,3S )-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel lia etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 9.
MS (FAB): 788 (m+E)
a) N-[N-(2(S)-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-1-piperidinyl-karbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidinyl(Trt )]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt etter den angitte fremgangsmåten fra eksempel 9a fra forbindelsene i eksemplene 3b og 9b.
MS (FAB): 1030 (M+E)
Eksempel 12
N-[N-(2(S)-(4-amino-l-piperidinylkarbonyloksy)-3-fenylpropio-nyl )-L-histidinyl]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel 2 fra den beskrevne forbindelsen i eksempel 11.
MS (FAB): 688 (M+H)
Eksempel 13
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt etter den i eksempel 9 beskrevne fremgangsmåten fra den anførte forbindelsen i eksempel 13a.
MS (FAB): 776 (M+H)
a) N-[N-(2(R)-benzyl-3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl(Trt)]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksemplene 5b og 9b etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9a. MS (FAB): 1018 (M+H)
Eksempel 14
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(piperidinyl-4-aminokarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 13 etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 6.
MS (FAB): 686 (M+H)
Eksempel 15
N-[N-(2(S)-(N-benzylpiper idinyl-4-aminokarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl )-L-histidinyl]-(2S.3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra den angitte forbindelsen i eksempel 15a etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel 9.
MS (FAB): 778 (M+H)
a) N-[N-(2(S)-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidinyl(Trt)]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra de anførte forbindelsene i eksemplene 7b og 9b etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel 9a.
MS (FAB): 1020 (M+H)
Eksempel 16
N-[N-(3-fenyl-2(S)-piperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-prop-ionyl )-L-histidinyl]-(2S,3S)-l-cykloheksyl-3-hydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 15 etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel 6.
MS (FAB): 688 (M+H)
Eksempel 17
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-(tert.-butyloksykarbonyl )amino-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S) -1-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene lb og 17a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel la.
a) BOC-Nva-(2S,2R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra BOC-norvalin og forbindelsen i eksempel lg etter den angitte fremgangsmåten i eksempel la.
MS (FAB): 492 (M+H)
Eksempel 18
N-[N-(3-(4-amino-1-piperidinylkarbonyl)-2(R)-benzylpropio-nyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 17 etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 664 (M+H)
Eksempel 19
N- [N-(2(S)-(4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-plper idinyl-karbonyloksy )-3-f enylpropionyl )-L-norvalinyl]-(2S, 3R,4S )-l-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene 3b og 17a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel la.
MS (FAB): 766 (M+E
Eksempel 20
N-[N-(2(S)-(4-amino-l-piperidinylkarbonyloksy)-3-fenyl-propionyl )-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 19 etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 666 (M+H)
Eksempel 21
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-propionyl )-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl )-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksemplene 5b og 17a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel la.
MS (FAB): 754 (M+H)
Eksempel 22
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(piperidinyl-4-aminokarbonyl)propionyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 21 etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel 6.
MS (FAB): 664 (M+H)
Eksempel 23
N-[N-(2(S)-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-norvalinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene 7b og 17a etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel la.
MS (FAB): 756 (M+H)
Eksempel 24
N-[N-(3-fenyl-2(S)-(piperidinyl-4-aminokarbonyloksy)-propionyl)-L-norvalinyl]-(2S.3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 23 etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel 6.
Eksempel 25
N- [N-( 3-(4-( tert. -"butyloksykarbonyl )amino-l-piperidinylkarbo-nyl )-2(R)-(l-naftylmetyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 25a etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 852 (M+H)
a) N-[N-(3-(4-tert.-butyloksykarebonyl)amino-l-piperidinyl-karbonyl)-2(R)-(1-naftylmetyl)propionyl)-L-histidinyl-(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene lf og 25b etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel la.
MS (FAB): 1018 (M+H)
b) 3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbo-nyl]-2(R)-(1-naftylmetyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 25c etter den beskrevne fremgangsmåten i eksempel lb.
MS (DCI): 441 (M+H)
c) 3-[4-(tert.-butyloksykarbony)amino-l-piperidinyl]-2(R)-(1-naftylmetyl]-propionsyrebenzylester
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra 2(R)-karboksymetyl)-3-(1-naftyl)-propionsyrebenzylester (fremstilt etter J. Med. Chem. 31 (1988) 2277-2288) og forbindelsen fra eksempel ld etter den angitte fremgangsmåten i eksempel lc.
MS (DCI): 531 (M+H)
Eksempel 26
N-[N-(3-(4-amino-l-piperidinylkarbonyl)-2(R)-(1-naftylmetyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S.3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 25 etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 752 (M+H)
Eksempel 27
N-[N-(3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-2(R)-(1-naftylmetyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cyklohek-syl-3 ,4 -dihydroksy-6-( 2-pyridyl )-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 27a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 842 (M+H)
a) N-[N-(2(R)-(3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-l-naftylmetyl)-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene lf og 27b etter den angitte fremgangsmåten i eksempel la.
b) 2(R)-[3-(N-benzylpiperidiny-4-aminokarbonyl)-l-naftyl-metyl]-propionsyre
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 27c etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 5b.
MS (DCI): 431 (M+H)
c) 2(R)-[3-(N-benzylpiperidinyl-4-aminokarbonyl)-l-naftyl-metyl] -propionsyrebenzylester
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra 4-amino-N-benzylpiperidin og 2(R)-(karboksymetyl)-3-(1-naftyl)propionsyrebenzyl-ester etter den angitte fremgangsmåten i eksempel lc.
MS (DCI): 521 (M+H)
Eksempel 28
N-[N-(2(R)-(1-naftylmetyl)-3-(piperidinyl-4-aminokarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 27 etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 6.
MS (FAB): 752 (M+H)
Eksempel 29
N-[N-(2(S)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylsulfonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S.3R,4S)-1-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 29a analogt den angitte fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 838 (M+H)
a) N-[N-(2(S)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylsulfonyl)-propionyl)-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2 heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt for eksempel etter fremgangsmåten i eksempel la fra 2(R,S)-benzyl-3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylsulfonyl]-propionsyre. Begge diastereomerene som oppstår blir skilt ved søylekroma-tografi på kiselgel med oppløsningsmiddelblanding av metylenklorid og metanol 96/4 til 9/1. Det først eluerte produktet har en optisk dreieverdi på [a]<20> = -35,0° (c=l,
CH3OH) og det etterfølgende eluerte produktet har en dreieverdi på [a]<20> = -24,8° (c-1, CH30H). En av diastereomerene er tittelforbindelsen.
MS (FAB): 1004 (M+H)
b) 2(R,S)-benzyl)-3-[4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperIdinylsulfonyl]-propionsyre
2-(R,S)-benzyl-3-klorsulfonyl-propionsyrebenzylester blir fremstilt analogt til EP-A 236 734. I stedet for benzyl-malonsyremonoetylester blir benzylmalonsyremonobenzylester anvendt. Til klorsulfonylforbindelsen (2 mmol) i metylenklorid blir det ved -10°C tilsatt 4-tert.-butyloksykarbonyl-aminopiperidin (2 mmol) og trietylamin (2 mmol) i 5,4 ml metylenklorid. Etter reaksjon (15 minutter ved -15°C) og opparbeiding blir det oppnådd 715 mg sulfonamidderivat.
Frysepunkt: 115-117°C
Denne substans blir katalysert med Pd/C i metanol og hydratisert ved romtemperatur og tittelforbindelsen oppnås.
Frysepunkt:; 161-163°C
MS (FAB): 1004 (M+H)
Eksempel 30
N-[N-(3-(4-amino-l-piperidinylsulfonyl)-2(R)-benzylpropio-nyl)-L-hlstidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6-(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 29 etter fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 738 (M+H)
Eksempel 31
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperIdinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 31a etter fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 816 (M+H)
a) N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-metyl-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl-(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksempel lf og 31b etter fremgangsmåten i eksempel la.
MS (FAB): 982 (M+H)
b) 2(R)-benzyl-3-[4-tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperidinylkarbonyl]-propionsyre
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 31c etter den angitte fremgangsmåten i eksempel lb.
MS (DCi): 405 (M+H)
c) 2(R)-benzyl-3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperidinylkarbonyl]-propionsyrebenzylester
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra (2R)-2(karboksymetyl)-3-fenylpropionsyrebenzylester og forbindelsen i eksempel 31d etter den anførte fremgangsmåten i eksempel lc.
MS (DCi): 495 (M+H)
d) 4-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometylpiperidin
10,8 g 4-(aminometyl)-piperidin blir oppløst i 100 ml CH2C12, 25 g di-(tert.-butyloksykarbonyl)karbonat blir tilført og den resulterende oppløsningen blir omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter inndamping blir resten tatt ut i diisopropyl-eter, ekstrahert to ganger med hver gang 100 ml 5$ NaHSC^-løsning, de forenede ekstraktene blir innstilt med Na2CC>3 til pH 9 og ekstrahert tre ganger med 250 ml EE. Tørking over Na2SC"4 og innrotering gir 6 g av tittelforbindelen som fargeløs olje.
Rf (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) : 0,12
MS (DCi): 215 (M+H)
Eksempel 32
N-[N-(3-(4-aminometyl-1-piperidinylkarbonyl)-2(R)-benzyl-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl )-2-heksylamidacetat
Denne forbindelsen blir fremstilt etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 2 fra forbindelsen i eksempel 31; hvitt, amorft faststoff.
MS (FAB): 716 (M+H)
Eksempel 33
N-[N-(2(S)-(4-tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-1-piperidi-nylkarbonyl oksy ) -3-f enylpropionyl )-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 33a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 818 (M+H)
a) N-[N-(2(S)-(4-tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperidinylkarbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidinyl-(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt etter den anførte fremgangsmåten i eksempel la fra forbindelsene i eksemplene lf og 33b; gul harpiks.
MS (FAB): 984 (M+H)
b) 2(S)-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-1-piperidinyl-karbonyl oksy]-3-fenylpropionsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 33c etter fremgangsmåten i eksempel 3b.
MS (DCi): 407 (M+H)
c) 2(S)-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperidinyl-karbonyloksy]-3-fenylpropionsyreetylester
Denne forbindelsen blir fremstilt fra 2(S)-hydroksy-3-fenyl-propionsyreetylester og forbindelsen fra eksempel 31d etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 3c.
MS (DCi): 435 (M+H)
Eksempel 34
N-[N-(2(S)-(4-aminometyl-l-piperidinylkarbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 2 fra forbindelsen i eksempel 33; beige, amorft fargestoff.
MS (FAB): 718 (M+H)
Eksempel 35
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-plperidlnylkarbonyl)-propionyl)-S-metyl-L-cysteinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyrIdyl)-2-heksylamid
90,0 mg av forbindelsen i eksempel 35a blir omrørt med 1 ml CH2CI2 med 600 pl trifluoreddiksyre i 4 timer ved romtemperatur. Det ble inndampet, kodestillert med toluol og CH2CI2, resten blir tatt ut i EE og vasket flere ganger med 1 N NaHC03-oppløsning. Etter utrysting med mettet NaCl-oppløs-ning og tørking over Na2S04 blir det inndampet. Den resulterende resten blir etter tørking i høyvakuum oppløst i 3 ml acetonitril, og etter hverandre blir det tilsatt 67 mg av forbindelsen fra eksempel lb, 26 mg 1-hydroksybenzotriazol, 32 pl N-etylmorfolin og 68 mg O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HBTU) og oppløsningen blir omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningen blir blandet med 5 ml mettet NaCl-oppløsning, ekstrahert tre ganger med EE, de forenede EE-ekstraktene blir vasket to ganger med mettet NaHC03-oppløsning og en gang med mettet NaCl-oppløsning. Etter tørking over Na2SC"4 og
inndamping gjennomføres kromatograf! på kiselgel( CB^C^/MeOH 15:1). Det resulterer i 80 mg av tittelforbindelsen som svak beige harpiks.
Rf (S102, CH2Cl2/MeOH 9:1): 0,45
MS (FAB): 782 (M+H), 804 (M+Na)
a) S-metyl-L-cystein-(2S,3R,4S)-1-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl )-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel lg og BOC-S-metyl-L-cystein etter den angitte fremgangsmåten i eksempel lf.
MS (FAB): 510 (M+H), 516 (M+Li)
Eksempel 36
N-[N-(3-(4-amino-l-piperIdinylkarbonyl-2(R)-benzylpropionyl)-S-metyl-L-cysteinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridinyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 35 etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 2; blekgult, amorft faststoff.
MS (FAB): 682 (M+H), 704 (M+Na)
Eksempel 37
N-[N-(3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-1-piperidinyl-karbonyl )-2(R)-(1-naftyImetyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 37a etter fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 866 (M+H)
a) N-[N-(3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperidi-nylkarbonyl)-2(R)-(1-naftylmetyl)propionyl)-L-histidi-nyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene lf og 37b etter den angitte fremgangsmåten i eksempel la.
MS (FAB): 1032 (M+H), 1038 (M+Li)
b) 3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperidinyl-karbonyl]-2(R)-(1-naftylmetyl)-propionsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 37c etter fremgangsmåten i eksempel lb.
MS (DCI): 455 (M+H)
c) 3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)aminometyl-l-piperidinyl-karbonyl] -2(R)-(1-naftylmetyl)-propionsyrebenzylester
Denne forbindelsen blir fremstilt fra 2(R)-(karboksymetyl)-3-(1-naftyl)-propionsyrebenzylester og forbindelsen etter den angitte fremgangsmåten i eksempel lc.
MS (DCI): 545 (M+H)
Eksempel 38
N-[N-(3-(4-aminometyl-l-piperidinylkarbonyl)-2(R)-(l-naftylmetyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cyklohek-syl-3 ,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 37 etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 766 (M+H)
Eksempel 39
N-[N-(3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbo-nyl )-2(R)-(1-naftylmetyl)propionyl)-S-metyl-L-cysteinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 25b og 35a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 35. MS (FAB): 832 (M+H)
Eksempel 40
N-[N-(3-(4-amino-l-piperidinylkarbonyl)-2(R)-(1-naftylmetyl)-propionyl)-S-metyl-L-cysteinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 39 etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 732 (M+H)
Eksempel 41
N-[N-(3-(4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbo-nyl )-2(R)-(l-tetrahydronaftylmetyl)propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S )-l-cykloheksyl-3,4-dihydro-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 41a etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 856 (M+H)
a) N-[N-(3-(4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinyl-karbonyl)-2(R)-(1-tetrahydronaftylmetyl)propionyl )-L-histidinyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene lf og 41b etter den angitte fremgangsmåten i eksempel 35.
MS (FAB): 1022 (M+H)
b) 3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-l-piperidinylkarbo-nyl]-2(R)-(1-tetrahydronaftylmetyl)-propionsyre
Denne forbindelsen oppstår ved siden av den i eksempel 25b fra forbindelsen i eksempel 25c etter den angitte fremgangsmåten i eksempel lb, når hydratiseringstiden blir forlenget fra 1 time til 24 timer. Isoleringen av tittelforbindelsen foregår ved kromatografi på KG (CE2Cl2/MeOE 95:5).
MS (DCI): 445 (M+E)
Eksempel 42
N-[N-(3-(4-amino-1-piperidinylkarbonyl)-2(R)-(1-tetrahydro-naf tylmetyl )propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen fra eksempel 41 etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 756 (M+H)
Eksempel 43
N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen fra eksempel 43a etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 1. MS (FAB): 830 (M+E)
a) N-[N-(2(R)-benzyl-3-(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-l-piperidinylkarbonyl)-propionyl)-L-histidi-nyl(DNP)]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene fra eksemplene lf og 43b etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 35.
MS (FAB): 996 (M+E)
b) 2(R)-benzyl-3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-l-piperidinylkarbonyl] -propionsyre
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene fra eksempel 43c etter den anførte fremgangsmåten i eksempel lb. MS (DCI): 419 (M+H)
c) 2(R)-benzyl-3-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-1-piperidinylkarbonyl]-propionsyrebenzylester
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra (2R)-2-(karboksymetyl)-3-fenylpropionsyrebenzylester og forbindelsen fra eksempel 43d etter den anførte fremgangsmåten i eksempel lc.
MS (DCI): 509 (M+H)
d) 4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetylpiperidin
Denne forbindelesn blir fremstilt fra forbindelsen fra
eksempel 43c etter den anførte fremgangsmåten i eksempel ld. MS (DCI): 229 (M+H)
e) 1-benzyl-4-[(tert.-butyloksykarebonyl)amino]-2, 6-dimetyl-piperidin
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen fra eksempel 43f etter den anførte fremgangsmåten i eksempel le. MS (DCI): 319 (M+H)
f) 4-amino-l-benzyl-2,6-dimetylpiperidin
5 g av forbindelsen fra eksempel 43g blir oppløst i 10 ml
metanol, tilført 2 ml kons. ammoniakkoppløsning og Raney-nikkel og hydratisert i autoklav ved et trykk på 100 atm. Det blir filtrert, inndampet og den oppnådde resten blir renset ved destillasjon.
MS (DCI): 219 (M+H)
g) l-benzyl-2,6-dimetyl-4-piperidinoksim
10 g l-benzyl-2,6-dimetyl-4-piperidln (fremstilt fra
benzylamin og krotonsyreetylester analogt til Bull. Chem. Soc. Japan 31 (1958) 418) blir oppløst i 60 ml metanol og til denne løsningen blir det dråpvis tilsatt en oppløsning med 3,8 g hydroksylamin-hydroklorid og 4,5 g natriumacetat i 150 ml vann. Man omrører 2 timer ved 60°C, avkjøler til 0°C og suger av det utskilte oksimet. Etter tørking resulterer det i 5,2 g av tittelforbindelsen.
MS (DCI): 233 (M+H)
Eksempel 44
N-[N-(3-(4-amino-2,6-dimetyl-l-piperidinylkarbonyl)-2(R)-benzylpropionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 43 etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 730 (M+H)
Eksempel 45
N-[N-(2(S) -(4-tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-l-piperidinylkarbonyloksy )-3-f enylpropionyl )-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 45a etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 1.
MS (FAB): 832 (M+H)
a) N-[N-(2(S)-(4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-1-piperidinylkarbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidi-nyl (DNP)]-(2S,3R,4S)-1-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamid
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsene i eksemplene lf og 45b etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 35.
MS (FAB): 998 (M+H)
b) 2(S)- 4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-l-piperidinylkarbonyloksy]-3-fenylpropionsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 45c etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 3b.
MS (DCI): 421 (M+H)
c) 2(S)-[4-(tert.-butyloksykarbonyl)amino-2,6-dimetyl-l-piperidinylkarbonyloksy]-3-fenylpropionsyreetylester
Denne forbindelsen blir fremstilt fra 2(S)-hydroksy-3-fenyl-propionsyreetylester og forbindelsen fra eksempel 43d etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 3c.
MS (DCI): 449 (M+H)
Eksempel 46
N-[N-(2(S)-(4-amino-2,6-dimetyl-1-piperidinylkarbonyloksy)-3-fenylpropionyl)-L-histidinyl]-(2S,3R,4S)-l-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-6(2-pyridyl)-2-heksylamidacetat
Tittelforbindelsen blir fremstilt fra forbindelsen i eksempel 45 etter den anførte fremgangsmåten i eksempel 2.
MS (FAB): 732 (M+H)
Terapeutisk virkning
Det t»le gjennomført forsøk som angitt på side 19-22 i beskrivelsen. Forsøksmodellen er også beskrevet i J. Med. Chem. 36 (1993) side 2791 høyre spalte, og side 2799 venstre spalte.
Resultatene fra forsøkene er angitt i følgende tabell og angir IC50-verdier. Tabellen viser terapeutisk virkning for en del av forbindelsene som er fremstilt i fremgangsmåten i oppfinnelsen.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I):
    der
    der
    R<7> er hydrogen eller tert.butoksykarbonyl,
    R1<0> eller R3-! er hydrogen eller C^-C^alkyl og r= 0 eller 1,
    X betyr -CO- eller -S02-,
    Y betyr -0- eller -CH2-,
    R<2> betyr -CH2- Ar, der Ar står for fenyl, naftyl eller
    tetrahydronaftyl,
    R<3> betyr R<4> betyr hydrogen eller OE,
    R<5> betyr
    B betyr resten av en aminosyre E - B - OE fra rekken av histidin, norvalin eller S-metylcystein
    eller deres fysiologisk godtagbare salter, karakterisert ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgruppe, som R<1->X-Y-CER<2->C00E, eller deres aktive derivat med et tilsvarende fragment med en fri aminogruppe som H - B - CH - CHR<3> - CHOH - CHR4 - R<5>, eventuelt avspalter en innført beskyttelsesgruppe(r) og overfører den således oppnådde forbindelsen eventuelt til sitt fysiologisk godtagbare salt.
NO903952A 1989-09-12 1990-09-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminodiolderivater med reninhemmende virkning NO177143C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3930397 1989-09-12
DE3933096 1989-10-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903952D0 NO903952D0 (no) 1990-09-11
NO903952L NO903952L (no) 1991-03-13
NO177143B true NO177143B (no) 1995-04-18
NO177143C NO177143C (no) 1995-07-26

Family

ID=25885063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903952A NO177143C (no) 1989-09-12 1990-09-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminodiolderivater med reninhemmende virkning

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5374731A (no)
EP (1) EP0417698B1 (no)
JP (1) JPH03106877A (no)
KR (1) KR910006321A (no)
AT (1) ATE135368T1 (no)
AU (1) AU639259B2 (no)
CA (1) CA2025093A1 (no)
DE (2) DE4028741A1 (no)
DK (1) DK0417698T3 (no)
ES (1) ES2086341T3 (no)
FI (1) FI904441A0 (no)
GR (1) GR3019331T3 (no)
HU (1) HU206704B (no)
IE (1) IE903296A1 (no)
IL (1) IL95634A0 (no)
NO (1) NO177143C (no)
NZ (1) NZ235234A (no)
PT (1) PT95278A (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI904441A0 (fi) * 1989-09-12 1990-09-10 Hoechst Ag Aminosyraderivat med reninhaemmande egenskaper, foerfaranden foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaendning.
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
EP0483403A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
EP0512415B1 (de) * 1991-05-03 1997-08-06 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 2(R)-Benzylbernsteinsäuremonoamid-Derivaten
US5212185A (en) * 1992-08-14 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Piperidinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
HUT70432A (en) * 1992-09-25 1995-10-30 Bio Mega Boehringer Ingelheim Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxo-ethyl)butanediamide derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
PL174487B1 (pl) * 1992-09-25 1998-08-31 Boehringer Ingelheim Canada Nowe związki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu
US5420283A (en) * 1993-08-02 1995-05-30 Pfizer Inc. Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
HUP0004200A3 (en) * 1997-11-18 2001-04-28 Dupont Pharmaceuticals Res Lab Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US7125895B1 (en) 1999-05-14 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
WO2001098266A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
EP1368354A1 (en) * 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
US7915433B2 (en) 2004-04-16 2011-03-29 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl 5-benzlamino-tetrahydro-pyran-4-OL and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-OL analogues, and novel 3,6 disubstituted pyran derivatives
KR100636213B1 (ko) 2004-12-28 2006-10-19 삼성전자주식회사 실시간 주파수 특성 보정 방법 및 그를 적용한 사운드재생 장치
CN104311473B (zh) * 2014-05-27 2016-09-28 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种哌啶类化合物及其制备方法
JP7076824B2 (ja) * 2017-01-04 2022-05-30 ザット コーポレイション 複数のオーディオ強調モードに構成可能なシステム

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0184855A3 (en) * 1984-12-14 1989-05-03 Abbott Laboratories Resin inhibiting compounds
DK34086A (da) * 1985-01-23 1986-07-24 Abbott Lab Peptidylaminodioler
US4657931A (en) * 1985-05-15 1987-04-14 G. D. Searle & Co. N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
NZ218937A (en) * 1986-01-16 1990-03-27 Abbott Lab Functionalised peptidyl aminodiols and -triols as renin inhibitors and pharmaceutical compositions
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
CA1309555C (en) * 1986-02-27 1992-10-27 Suvit Thaisrivongs Inhibiting peptides having a dihydroxyethylene isostere transitionstate insert
DE3610593A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Hoechst Ag Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
JPH02504143A (ja) * 1987-06-29 1990-11-29 ジ・アップジョン・カンパニー リンゴ酸誘導体含有レニン抑制ペプチド
US4977141A (en) * 1987-10-01 1990-12-11 G. D. Searle & Co. Peptidyl α-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
DK523288A (da) * 1987-10-06 1989-04-07 Hoffmann La Roche Aminosyrederivater
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
DE3804793A1 (de) * 1988-02-16 1989-08-24 Hoechst Ag Renin-hemmende aminosaeurederivate
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
FI904441A0 (fi) * 1989-09-12 1990-09-10 Hoechst Ag Aminosyraderivat med reninhaemmande egenskaper, foerfaranden foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaendning.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3019331T3 (en) 1996-06-30
NO903952D0 (no) 1990-09-11
EP0417698A2 (de) 1991-03-20
NO177143C (no) 1995-07-26
DE59010189D1 (de) 1996-04-18
NZ235234A (en) 1992-12-23
NO903952L (no) 1991-03-13
US5374731A (en) 1994-12-20
EP0417698A3 (en) 1992-01-08
JPH03106877A (ja) 1991-05-07
AU639259B2 (en) 1993-07-22
IL95634A0 (en) 1991-06-30
AU6234090A (en) 1991-03-21
CA2025093A1 (en) 1991-03-13
PT95278A (pt) 1991-05-22
HU206704B (en) 1992-12-28
FI904441A0 (fi) 1990-09-10
DE4028741A1 (de) 1991-03-28
ES2086341T3 (es) 1996-07-01
HUT55380A (en) 1991-05-28
IE903296A1 (en) 1991-04-10
EP0417698B1 (de) 1996-03-13
DK0417698T3 (da) 1996-07-22
HU905859D0 (en) 1991-03-28
ATE135368T1 (de) 1996-03-15
KR910006321A (ko) 1991-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminodiolderivater med reninhemmende virkning
US6180627B1 (en) Antithrombotic agents
JP5094453B2 (ja) メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
KR100254757B1 (ko) N-아실-알파-아미노산 유도체
DE3841520A1 (de) Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
IE921995A1 (en) Compounds with renin-inhibiting properties, a process for¹the preparation thereof and the use thereof
DE3913272A1 (de) Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung
EP0858262B1 (en) Thrombin inhibitors
US5798377A (en) Thrombin inhibitors
AU634188B2 (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
US5215968A (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
WO1992007845A1 (en) Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
CZ187992A3 (en) Heterocyclic compounds with renin-inhibiting properties, process of their preparation and their use
NO177351B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater
US5545658A (en) Amino acid derivatives
IE902686A1 (en) Renin-inhibiting amino oligohydroxy derivatives
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
DD295377A5 (de) Aminosaeurederivate mit reninhemmenden eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
MXPA99007603A (en) Antitromboti agents