NO177351B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177351B NO177351B NO894663A NO894663A NO177351B NO 177351 B NO177351 B NO 177351B NO 894663 A NO894663 A NO 894663A NO 894663 A NO894663 A NO 894663A NO 177351 B NO177351 B NO 177351B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- cyclohexyl
- pyridine
- residue
- fab
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- -1 methoxy, 2-naphthylmethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 11
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 10
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KKWVNSQGONZQJE-YESZJQIVSA-N (2s,3r,4s)-2-amino-1-cyclohexyl-6-pyridin-2-ylhexane-3,4-diol Chemical compound C([C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)CCC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 KKWVNSQGONZQJE-YESZJQIVSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SKFBGMYPBGPINV-CEUCYRDJSA-N (e,3r)-6-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylhex-4-en-3-ol Chemical compound C([C@@H](O)\C=C\CC1CCCCC1)CC1=CC=CC=N1 SKFBGMYPBGPINV-CEUCYRDJSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERTUQCHCIUZMG-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromoprop-2-enylcyclohexane Chemical compound BrC(Br)=CCC1CCCCC1 BERTUQCHCIUZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KKWVNSQGONZQJE-ZACQAIPSSA-N (2r,3s,4r)-2-amino-1-cyclohexyl-6-pyridin-2-ylhexane-3,4-diol Chemical compound C([C@@H](N)[C@H](O)[C@H](O)CCC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 KKWVNSQGONZQJE-ZACQAIPSSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KKWVNSQGONZQJE-BBWFWOEESA-N (2s,3s,4r)-2-amino-1-cyclohexyl-6-pyridin-2-ylhexane-3,4-diol Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)[C@H](O)CCC=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 KKWVNSQGONZQJE-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- SKFBGMYPBGPINV-IZZDOVSWSA-N (e)-6-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylhex-4-en-3-ol Chemical compound C1CCCCC1C/C=C/C(O)CCC1=CC=CC=N1 SKFBGMYPBGPINV-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C GIWQSPITLQVMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKUBZSWNDHKTQS-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UKUBZSWNDHKTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCCC1 JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVRZALNDCUKBN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC=CC=N1 JRVRZALNDCUKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCFKBNLQBIKUEA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-[(2-fluorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1F QCFKBNLQBIKUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFPDQUAUOUBPO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LVFPDQUAUOUBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKUTNYGYXPAOM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 GTKUTNYGYXPAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYULBGBMGLOATG-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-2-naphthalen-1-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(C(=O)O)CC(=O)N1CCOCC1 QYULBGBMGLOATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTIXEFBAOBDIAA-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylhex-4-yn-3-ol Chemical compound C1(CCCCC1)CC#CC(CCC1=NC=CC=C1)O VTIXEFBAOBDIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLSLMJFUBSUHAK-KZYPOYLOSA-N [Li]C=1OC[C@@](N=1)([C@H](CC)C)C Chemical compound [Li]C=1OC[C@@](N=1)([C@H](CC)C)C NLSLMJFUBSUHAK-KZYPOYLOSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N tert-butyl n-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)OC(C)(C)C RQSBRFZHUKLKNO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MBDRCPLXGYHMJI-JENIJYKNSA-N tert-butyl n-[(2s,3r,4s)-1-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-6-(1-methylimidazol-2-yl)hexan-2-yl]carbamate Chemical compound CN1C=CN=C1CC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1CCCCC1 MBDRCPLXGYHMJI-JENIJYKNSA-N 0.000 description 1
- QAIQZTNPRRBYDP-UHFFFAOYSA-N titanium(4+) diazide Chemical compound [N-]=[N+]=N[Ti+2]N=[N+]=[N-] QAIQZTNPRRBYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive renin-hemmende aminodiolderivater.
Fra de europeiske patentene EP-A 184 855, 189 203, 202 571, 229 667, 230 266 samt 237 202 og den internasjonale patent-søknaden WO 87/05302 er aminodiolderivater med renin-hemmende virkning kjent.
Videre er renin-hemmende aminodiol-derivat beskrevet i Biochem. Biophys. Res. Commun. 132, 155 - 161 (1985), i Biochem. Biophys. Res. Commun. 146. 959 - 963 (1987), i FEBS Lett. 230, 38 - 42 (1988) og i J. Med. Chem. 30, 976 - 982 (1987 ).
Det ble nå overraskende oppdaget at slike forbindelser, som er forskjellige i forhold til de som er beskrevet i de nevnte dokumentene, idet de ved den C-terminale enden bærer en heterocyklus, er meget virksomme renin-hemmere in vitro og in vivo og som i forhold til de kjente forbindelsene utviser fordelaktige egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor A er en rest med formel II
hvor
<R5> er fenyl eller benzyl, som eventuelt kan være substituert
med metoksy, 2-naftylmetyl, 2-fluorbenzyl eller 2-thienyl E er en CH2~gruppe eller en -NH-gruppe,
G er en rest fra gruppen SO2, CO eller CS eller betyr en
direkte binding,
R<6> er (C1-C7 )-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, 1-piperazinyl, som eventuelt kan være substituert med amino, ( C^- C^)-alkoksy,
4-morfolinyl, 1-naftyl, 2-fluorfenyl eller 3-pyridylmetyl, B er en N-terminal med A og C-terminal med -NH- med formel I
koblet rest av en aminosyre fra rekken histidin, norvalin
eller norleucin,
R<2> er isopropyl eller sykloheksyl,
D er en 2-pyridylrest, en 2-imidazolyl-rest, som er substituert med metyl eller en 2-oxazolinyl-rest, som er
substituert med metyl og propyl,
samt fysiologiske tålbare salter, kjennetegnet ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgrupper eller reaktive deriavter derav med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, avspalter eventuelt for beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper (en) temporær innført beskyt-telsesgruppe(er) og overfører den på denne oppnådde forbindelsen eventuelt til deres fysiologiske tålbare salt.
Chiralitetssentrene i forbindelsene med formel I kan oppvise R-, S- eller R,S-konfigurasjon.
Alkyl kan være lineær eller forgrenet. Tilsvarende gjelder for rester avledet derav, som f.eks. alkoksy.
Under cykloalkyl forstås også alkylsubstituerte rester, som f.eks. 4-metylcykloheksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl.
Under salter av forbindelsene med formel I forstås spesielt farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter.
Slike salter blir eksempelvis dannet fra forbindelser med formel I, som inneholder sure grupper, f.eks. karboksy, med alkali- eller jordalkalimetaller, som Na, K, Mg og Ca, samt med fysiologisk tålbare organiske aminer, som f.eks. trietylamin og tri-(2-hydroksy-etyl)-amin.
Forbindelser med formel I som inneholder basiske grupper, f.eks. en aminogruppe, danner salter med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre og med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre og p-toluensulfonsyre.
Fragmenter av en forbindelse med formel I med en endestående karboksylgruppe har de nedenfornevnte formlene Illa og IIIb:
Fragmenter av en forbindelse med formel I med en endestående aminogruppe har de nedenfornevnte formlene IVa og IVb:
Metoder som er egnede for fremstilling av en amidbinding er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 15/2; Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2. utg. (Wiley & Sons, New York 1976) eller Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979). Følgende fremgangsmåte blir fortrinnsvis anvendt: Aktivestermetode med N-hydroksy-succinimid som esterkomponenter, kobling med et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid eller med propanfosfonsyreanhydrid og blandet-anhydrid-metoden med pivaloylklorid.
Fremstilling av de anvendte optisk aktive aminodiolene med formel V anvendt som utgangsforbindelse
kan eksempelvis i det tilfellet hvor n er 2 foregå ved omsetning av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII etter deprotoneringen derav.
I formel VI betyr P^ en uretanbeskyttelsesgruppe, fortrinnsvis N-tert.-butoksykarbonyl- og benzyloksykarbonyl.
Som baser for deprotonering av heteroarylalkylkomponenten kan alkalimetallalkoholater, som kalium-O-tert.-butylat, natriummetylat, alkalimetallhydrider, som natrium- eller kaliumhydrid, metallorganiske baser, som n-butyllitium, s-butyllitium, metyllitium eller fenyllitium, natriumamid samt alkalimetallsalter av organiske nitrogenbaser, som litiiim-diisopropylamid anvendes.
Addisjon av forbindelsene med formel VII på de nevnte N-beskyttede epoksydene foregår i et overfor basen inert oppløsningsmiddel som eter, THF, toluen, DMF,. DMSO eller dimetoksyetan.
Forbindelser med formel VI er kjent fra EP-A 189 203.
Videre kan de forskjellige isomerene av forbindelser med formel V bli fremstilt ifølge skjema 1 vist nedenfor:
Dersom den valgte synteseveien fører til diastereomerer med hensyn på OR^ Qg or^ bærende sentrene, kan disse separeres på i seg selv kjent måte, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi. Overprøving av diastereomer-renheten foregår ved hjelp av HPLC og enantiomerrenheten kan overprøves på kjent måte ved overprøving i Mosher-derivater (H. S. Mosher et al., J. Org. Chem. 34, 2543 (1969)).
I en oppnåelig forbindelse med formel I kan man oksidere en tiogruppe til en sulfinyl- eller sulfonylgruppe eller en sulfinylgruppe til en sulfonylgruppe.
Oksidasjonen til sulfonylgruppen kan bli gjennomført ved hjelp av de fleste vanlige oksidasjonsmidlene. Man anvender fortrinnsvis slike oksidasjonsmidler som oksiderer tiogruppen eller sulfinylgruppen selektivt i nærvær av andre funksjonelle grupper av forbindelsen med formel I, f.eks. amid-funksjonen og hydroksygruppen, eksempelvis aromatiske eller alifatiske peroksykarboksylsyrer, f.eks. perbenzosyre, monoperftalsyre, m-klorperbenzosyre, pereddiksyre, permaur-syre eller trifluorpereddiksyre.
De for fremstilling av forbindelser med formel I nødvendige for- og etteroperasjoner som innføring og avspaltning av beskyttelsesgrupper er kjent i litteraturen og er f.eks. beskrevet i T.W. Greene, "protective Groups in Organic Synthesis". Salter av forbindelser med formel I med salt-dannende grupper blir fremstilt på kjent måte, idet man f.eks. omsetter en forbindelse med formel I med en basis-gruppe med en støkiometrisk mengde av en egnet syre. Stereoisomerblandinger, spesielt diastereomerblandinger, som oppstår ved anvendelse av de rasemiske syrene A eller B kan på kjent måte bli separert ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi.
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen viser enzymhemmende egenskaper; de hemmer spesielt virkningen av det naturlige enzymet renin. Renin er et protolyttisk enzym fra aspartyl-proteaseklassen som på grunn av forskjellige stimuli (volumdeplesjon, natriummangel, p-reseptor-stimulering) av de jukstaglomulære cellene til nyrene blir sezernert i blodomløpet. Dette blir gjennom "angiotensin-omdannende enzym" (ACE) overført til Angiotensin II. Angiotensin II spiller en vesentlig rolle ved blodtrykks-regulering da det direkte øker blodtrykket ved vene-kontraksjon. Det stimulerer først utskillingen av aldosteron fra binyrene og forhøyer på denne måten over hemmingen av natrium-utskillingen det ekstracellulære væskevolumet, som innebærer en stigning av blodtrykket. Hemming av den enzymatiske aktiviteten av renin fører til en mindre dannelse av Angiotensin I som medfører en forminsket dannelse av Angiotensin II. Senkingen av konsentrasjonen av dette aktive peptidhormonet er en direkte årsak for den blodtrykkssenkende virkningen av renin-hemmere.
Virkningen av renin-hemmere kan overprøves ved in-vitro-tester. Her blir forminskningen av dannelse av Angiotensin I målt i forskjellige systemer (humanplasma, svine-renin). Her blir f.eks. humanplasma, som både inneholder renin og angiotensinogen, inkubert ved 37° C med forbindelsen som skal testes. Til slutt blir konsentrasjonen av de i løpet av inkubasjonen dannede Angiotensin I målt med en radio-immunoanalyse. De i foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelser med generell formel I viser i anvendte in-vitro-tester hemmevirkninger ved konsentrasjoner på omtrent IO"<5> til 10_10 mol/l.
Renin-hemmere fører til senkning av blodtrykket i dyr som er utarmet på salt. På grunn av at menneskelig renin er forskjellig fra renin i andre arter blir primater anvendt for in-vivo-test av renin-hemmerene (marmosets, rhesus-aper). Primat-renin og human-renin har stort sett homologe sek-venser. Ved i. v. injeksjon av furosemid blir en endogen renin-utskilling stimulert. Til slutt blir testforbindelsene gjennom kontinuerlig infusjon gjennom engangsintravenøse bolusdoser, gjennom intraduodenale eller gjennom perorale doser administrert og deres virkning på blodtrykket og hjertefrekvensen blir målt. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er herved virksomme i et doserings-område på omtrent 0,1-5 mg/kg i. v. henholdsvis 1-50 mg/kg i.d. eller p.o. De i foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelsene med generell formel I kan anvendes som antihypertensive midler samt for behandling av hjerte-insuffisiens.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av det virksomme stoffet med formel I sammen med et uorganisk eller organisk farmasøytisk anvendbart bærerstoff. Anvendingen kan foregå intranasalt, intravenøst, subkutant eller peroralt. Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av den varmblo-dige arten, kroppsvekten, alderen og av applikasjonsmåten.
For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med de dertil egnede tilsetningsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og brakt ifølge vanlige metoder til egnede administrerings-former, som tabletter drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeholdige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeholdige oppløsninger. Som Inert bærer kan f.eks. gummi arabikum, magensia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearylfumarat eller stivelse, spesielt maisstivelse anvendes. Tilberednin-gen kan foregå både som tørr- og fuktgranulat. Som oljeholdige bærerstoffer eller oppløsningsmidler kommer oljer fra planter eller dyr i betraktning, som solsikkeolje eller levertran. For subkutan eller intravenøs applikasjon blir de aktive forbindelsene eller de fysiologisk tålbare saltene derav, om ønskelig, med den dertil vanlige substansen som oppløsningsformidler, emulgatorer eller ytterligere hjelpe-stoffer brakt i oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel kan f.eks. nevnes: Vann, fysiologiske koksaltoppløsninger eller alkoholer, f.eks. etanol, propan-diol eller glyserin, og også sukkeroppløsninger som glukose-eller mannittoppløsninger men også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Fortegnelse over anvendte forkortelser:
Forkortelsene anvendt for aminosyrene tilsvarer de i peptidkjemien vanlige tre bokstavkodene som f.eks. er beskrevet i Europ. J. Biochem 138, 9-37 (1984). Dersom ikke annet uttrykkelig er angitt dreier det seg alltid om aminosyrer med L-konfigurasjon.
Eksemplene nedenfor skal forklare foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
a) 2-[(3S,4R,5S)-5-tert.-butoksykarbonylamino-3,4-dihydroksy-6-cykloheksyl-heksyl]-pyridin 93 mg (1 mmol) 2-picolin i 10 ml THF blir omsatt ved -78° C med 1,4 ml (1 mmol) n-buli. Etter oppvarming ved romtemperatur blir dette omrørt i 30 minutter og deretter avkjølt ved-40°C. 1 mmol (2RS,3R,4S)-3-tert.-butyldimetylsilyloksy-4-tert. -butoksykarbonylamino-5-cykloheksyl-l,2-oksopentan (kjent fra EP-A 189 203, eksempel 6) blir tilsatt (løst opp i 5 ml THF). Etter 10 timer ved romtemperatur blir dette fortynnet med vann og ekstrahert med MTB. Råproduktet (0,4 g) blir løst i THF og rørt med 5 ml av en 1 M oppløsning av tetrabutylammoniumf luorid i THF i 1 time ved 0°C. Etter fortynning med vann og ekstrahering med eddiksyre oppnår man 0,15 g av (3S,4R,5S)-isomeren [MS (FAB): 391 (M + 1)] og 0,12 g av (3S,4S,5S)-isomeren [MS (FAB): 391 (M + 1)].
b ) ( 3S , 4R , 5S )-2- [N- [ I va-Phe-His (DNP )-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
0,5 mmol av (3S,4R,5S)-isomeren i eksempel la blir rørt med 5 ml HC1 i DMF (mettet) i 2 timer. Etter inndamping i vakuum blir resten løst i 3 ml absolutt DMF. 0,5 mmol Iva-Phe-His(DNP)-0H, dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol blir tilsatt. Oppløsningen blir stilt inn til pH 9 med N-etylmorfolin og omrørt i 24 timer. Etter filtreringen blir dette fortynnet med EE og vasket en gang med 3$ natriumbikarbonatoppløsning, vann og mettet koksaltoppløs-ning, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Kromatografi på kiselgel (MeOH/CH2Cl2 =1 : 30) tilveiebringer tittelforbindelsen som gult harpiks:
Rf (Si02; CH2Cl2/MeOH (10 : 1) = 0,6)
MS (FAB): 827 (M + 1)
c ) ( 3S , 4R , 5S )-2- [N-( Iva-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
0,1 g av forbindelsen i eksempel lb blir rørt med 30 mg tiofenol i 2 ml acetonitril i 2 timer. Etter inndamping blir det kromatografert på kiselgel med CH2Cl2/MeOH/met. NH3 (10 : 1 : 0,1). Man oppnår 60 mg av tittelforbindelsen som harpiks.
Rf (CH2C1 : MeOH (10 : 1); Si02) : 0,05
MS (FAB): 661 (M + 1)
Ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer ble følgende forbindelser fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i ovennevnte eksempler: Eksempel 2
( 3S,4R,5S )-2-[N-(Boc-Phe-His)-5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB): 677 (M + 1 )
Eksempel 3
(3S,4R,5S)-2-[N-(EtOC-Phe-His)-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydro-heksyl]-pyridin
MS (FAB) : 649 (M + 1)
Eksempel 4
( 3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nva)-5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB): 623 (M + 1)
Eksempel 5
(3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nle)-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB): 637 (M + 1)
Eksempel 6
(3S,4R, 5S )-2-[N-( Iva-Phe-(NMe )-his ) -5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]pyridin
MS (FAB): 675 (M + 1)
Eksempel 7
a) 4(S)-cykloheksylmetyl-5(R)-[3-(2-pyridyl)-l-(R,S)-hydroksy-propyl]-2-oksazolidinon 1 mmol 2-pikolin blir omsatt med 1 mmol 4(s)-cykloheksyl-metyl-5(R)-[l(R,S)-2-oksoetyl]-2-oksazolidinon (kjent fra EP-A 189 203, eksempel 2) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1. Kromatograf i på Si02 med EE/cykloheksan (2 : 1) tilveiebringer begge diastereomerene (0,15 og 0,13 g).
b) (3S,4R,5S)-2-[N-( I va-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksyl-heksyl]-pyridin
0,2 mmol 4(S)-cykloheksylmetyl-5-(R)-[3-(2-pyridyl-l-(S)-hydroksy-propyl]-2-oksazolidinon (eksempel 7a) blir kokt med 0,4 mmol Ba(0H)2 * 8 H20 i 4 ml dioksan og 4 ml H20 i 9 timer ved tilbakeløp. Etter fortynning med dioksan blir dette sugd av og inndampet. Råproduktet blir videre omsatt som beskrevet i eksemplene lb og lc.
Eksempel 8
a) 1,l-dibrom-3-cykloheksyl-l-propen
I en oppløsning bestående av 0,2 mol cykloheksylacetaldehyd
og 104,8 g trifenylfosfin i 150 ml CH2C12 tilsetter man
dråpevis ved -10°C en oppløsning av 76,36 g tetrabrommetan i 100 ml CH2C12- Etter omrøring i 30 min ved romtemperatur blir dette sugd av, inndampet og renset på kiselgel med petroleter som løpemiddel. Man oppnår 48 g av tittelforbindelsen som en olje.
MS (EI): 292 (M<+>)
b) 2-(6-cykloheksyl-3-hydroksy-4-heksinyl)-pyridin
En oppløsning av 0,1 mol 1,l-dibrom-3-cykloheksyl-l-propen i
THF blir ved -78°C omsatt med 2 ekvivalenter av en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,4 M). Etter oppvarming ved romtemperatur blir dette omrørt i enda 1 time, deretter avkjølt ved -78°C og en oppløsning av 0,1 mol 2-(2-pyridyl )-propionaldehyd (fremstilt ifølge J. Pract. Chem..19, 226
(1963) blir tilsatt. Etter fornyet oppvarming ved romtemperatur blir det tilsatt is og ekstrahert med MTB. Etter tørking, inndamping og kromatografi på kiselgel (EE/cyklo-heksan (1 : 1)) oppnår man 20,4 g av tittelforbindelsen som olje.
MS (EI): 257 (M<+>)
c) E-2-(6-cykloheksyl-3-hydroksy-4-heksenyl)-pyridin
136 ml (0,5 mol) av en 70$ oppløsning av natrium-bis-metoksyetoksyaluminiumhydrid i toluen blir fortynnet med 250 ml eter. Ved 0°C blir 0,312 mol av forbindelsen i eksempel 8b dråpevis tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur blir det ved avkjøling dråpevis tilsatt 400 ml 2N H2SO4. Etter opparbei-ding med eter blir dette tørket med MgS04 og inndampet.
MS (El): 259 (M<+>)
d) 2 - ( 6-cykloheksyl-3-(S)-hydroksy-(4R,5S)-okso-heksyl)-pyridin (A) og
E-2-(6-cykloheksyl-3(R)-hydroksy-4-heksenyl)-pyridin (B)
Til en oppløsning av 0,1 mol av forbindelsen i eksempel 13 og 15 mmol L-( +)-diisopropyltartrat i 480 ml abs. CH2CI2 tilsetter man 10 g pulverformig molekylærsikt (3 Å). Ved-10°C tilsettes dråpevis 10 mmol titan(IV)isopropylat og dette blir omrørt i 30 min. 23 ml (0,07 mol) tert. -butylhydroper-oksyd (3 M i isooktan) blir dråpevis tilsatt. Oppløsningen blir tilsatt i en 0°C kald oppløsning av 73 g FeS04 • 7 H20 og 11 g sitronsyre i 100 ml vann. Den vandige fasen blir ekstrahert med eter. De samlede organiske fasene blir omrørt med 10 ml av en oppløsning av 5 g NaCl og 30 g NaOH i 90 ml vann i 1 time. Etter fortynning med H2O blir dette ekstrahert med MTB, tørket og inndampet. Råproduktet blir kromatografert på kiselgel hvorved A og B blir adskilt fra hverandre.
e) 2-[(3S,4R,5R)-5-amino-3,4-dihydroksy-6-cykloheksy1)-heksyl]-pyridin 1 mmol av forbindelsen i eksempel 8d A blir tilsatt i en 5 ml toluen til en oppløsning av 1,2 mmol diazidotitan(IV)diiso-propylat i 10 ml toluen ved 70° C. Etter 10 min. blir dette avkjølt og oppløsningsmiddelet fjernet. Resten blir tatt opp i Et20 og rørt med 8 ml 8$ H2SO4 i 1 time. Etter ekstraksjon med CH2CI2 blir dette tørket med MgS04 og inndampet. Råproduktet blir hydrert i 20 ml MeOE med Pd/C som katalysator ved 1,1 bar og romtemperatur i 2 timer. Man oppnår tittelforbindelsen som en olje.
MS (FAB): 299 (M + 1)
f) (3S ,4R , 5R )-2-[N-( Iva-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir oppnådd fra eksempel 8e analogt med fremgangsmåten angitt i eksemplene lb og lc ved omsetning med
Iva-Phe-His(DNP)0H og tiofenol. Man oppnår tittelforbindelsen som blassgult harpiks.
MS (FAB): 661 (M + 1)
Eksempel 9
a) (3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cykloheksyl-3 , 4-dihydroksy-heksyl]-pyridin • hydroklorid
12,9 mmol av forbindelsen i eksempel 8d blir rørt i 50 ml CH2CI2 med 4,6 ml titan(IV)isopropylat ved romtemperatur i 5 min. En oppløsning av 3,79 g lutidiniumtosylat i 50 ml CH2CI2 blir tilsatt og rørt i 15 min. Etter fortynning med eter blir dette omrørt med 80 ml 5% svovelsyre i 1 time, ekstrahert med CH2CI2, tørket med MgSC>4 og inndampet. Råproduktet blir kokt med 5 ml dimetoksypropan og 40 mg p-toluensulfonsyre i 100 ml toluen i 3 timer i en vannavskiller. Etter avkjøling blir dette vasket med 1 N NaHCC^-oppløsning og inndampet. Resten blir rørt i 30 ml DMF med 5 ekvivalenter NaN3 i 3 timer ved 40°C. Etter fortynning med vann blir dette ekstrahert med MTB. Ekstraktet blir vasket 3 ganger med vann, tørket med MgS04 og inndampet. Råproduktet blir hydrert i 30 ml metanol med Pd/C (10$) som katalysator ved romtemperatur og 1,1 bar H2~trykk. Etter filtrering og inndamping blir resten rørt i mettet HC1/DMF i 30 min ved 20" C og oppløsningen blir inndampet til tørrhet.
MS (FAB): 292 (M + 1)
b) B0C-Eis(DNP )-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel lb ved omsetning av (3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-j;sksyl]-pyridin (eksempel 9a) med B0C-His(DNP)0H.
MS (FAB): 696 (M + 1)
c ) H-hi s- ( DNP ) - ( 3S , 4R , 5S )-2- ( 5-amino-6-cykloheksy 1 -3 ,4-dihydroksy-heksyl]-pyridinhydroklorid
400 mg av forbindelsen i eksempel 9b blir rørt i 10 ml DME/HC1 (mettet) i 2 timer. Etter inndamping blir dette tatt opp to ganger i toluen og videre inndampet. Man oppnår tittelforbindelsen som gult skum.
MS (FAB): 596 (M + 1)
d) N-(2(S)-benzyl-tert.-butylsulfonyl-propionyl ) - his-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
0,8 mmol av forbindelsen i eksempel 9c, 2(S)-benzyl-3-tert.-butylsulfonyl-propionsyre (kjent fra EP-A 236 734), 1 hydroksybenztriazol og dicykloheksylkarbodiimid blir løst i 3 ml DMF. pH-verdien blir innstilt til 9 med N-etylmorfolin og omrørt i 24 timer.
Utfelt dicykloheksylurinstoff blir filtrert av, filtratet fortynnet med EE og vasket med 1 N NaHCO^-oppløsning, vann og mettet koksaltoppløsning, tørket med MgS04 og inndampet. Råproduktet blir løst i 3 ml acetonitril og rørt med 45 mg tiofenol i 3 timer. Etter inndamping blir dette kromatograf ert på kiselgel med CH2Cl2/MeOH/kons. NH3 (10 : 1 : 0,1). Man oppnår tittelforbindelsen som en blassgul harpiks.
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 10
a) 2-( 6-cykloheksyl-3-(R)-hydroksy-(4S,5R)-okso-heksyl)-pyridin
Denne forbindelsen oppnår man fra E-2-(6-cykloheksyl-3-(R)-hydroksy-4-heksenyl )-pyridin (Eksempel 8d B) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 8d under anvendelse av D-(-)-vinsyrediisopropyleter og 1,2 ekvivalenter tert.-butyl-hydroperoksyd.
MS (El): 275 (M<+>)
b) 2-[(3R,4S,5S)-5-amino-3 , 4-dihydroksy-6-cykloheksyl-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 8e fra forbindelsen i eksempel 10a.
c) ( 3R ,4S , 5S )-2-[N-( Iva-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksemplene lb og lc fra forbindelsen i eksempel 10b; farveløs harpiks.
MS (FAB): 661 (M + 1)
Eksempel 11
a) (3R,4S,5R)-2-[5-amino-6-cykloheksyl-3 , 4-dihydroksy-heksyl] -pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9a fra forbindelsen i eksempel 10a.
b ) ( 3R ,4S , 5R )-2-[N-( Iva-Phe-His)-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksemplene la og lb fra forbindelsen i eksempel lia.
MS (FAB): 661 (M + 1)
Analogt med forskriftene angitt i eksempel 9d blir følgende forbindelser fremstilt ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer: Eksempel 12 N-[2-(S)-( 2-t ienyl -metyl )-3-tert. -butylsulfonyl-propionyl )-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl] -pyridin
MS (FAB): 670 (M + 1)
Eksempel 13
N-[2-(S )-(1-naf tyl-metyl )-3-tert.-butylsulfonyl-propionyl )-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl] -pyridin
MS (FAB): 714 (M + 1)
Eksempel 14
N - [2 - (S ) - ( 2-f enyl-metyl - 3-isobutylsulf onyl-propionyl )-his-( 3S , 4R , 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB: 664 (M + 1)
Eksempel 15
N - [ ( 2 - ( S ) - f enyl-metyl-3-tert. -butylsulfonyl-propionyl )-Nva-(3S , 4R , 5S )-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)]-pyridin
MS (FAB): 626 (M + 1)
Eksempel 16
N-[(2-(S)-fenyl-metyl-3-tert.-butylsul f onyl-propionyl)-3-pyrazolyl-alanyl-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)]-pyridin
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 17
N- [bis-( 1-naftyl-metyl )-acetyl]-his-(3S,4R,5S )-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen i eksempel 9c og bis-(1-naftyl-metyl)-eddiksyre (kjent fra EP-A 228 182).
MS (FAB): 766 (M + 1)
Eksempel 18
N- [bis- ( 2-f luo r benzyl )-acetyl]-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og bis-(2-fluorbenzyl)eddiksyre (kjent fra EP-A 252 727).
MS (FAB): 702 (M + 1)
Eksempel 19
N-[3-morfolinokarbonyl-2-(1-naftyl)-propionyl]-his-(3S,4R,5S)-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl )-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og 3-morfolinokarbonyl-2-(1-naftyl)-propionsyre (kjent fra EP-A 200 406)
MS (FAB): 739 (M + 1)
Eksempel 20
N- ( 2-benzyl-5 , 5-dimetyl-4-okso-heksanoyl )-his-(3S,4R , 5S )-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og 2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksansyre (kjent fra EP-A 184 550).
MS (FAB): 660 (M + 1)
Eksempel 21
N-[3-(piperazin-l-yl)-karbonyl-2-(1-naftyl)metyl-propionyl]-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl )-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og 3-(4-boc-piperazin-l-yl)-karbonyl-2-(1-naftyl)metyl-propionsyre (kjent fra EP-A 278 158) og etterfølgende avspaltning av BOC-gruppen med trifluoreddiksyre.
MS (FAB): 715 (M + 1)
Eksempel 22
a) H-Phe-Eis ( DNP )- ( 3S , 4R , 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin-trifluoracetat 1 mmol av forbindelsen i eksempel 9c blir løst sammen med 1 mmol Boc-Phe-OH, 1-hydroksybenzotriazol og dicykloheksylkarbodiimid i 4 ml DMF; oppløsningen blir innstilt til pH 9 med N-etylmorfol in og omrørt i 24 timer. Etter avfiltrering av det utfelte dicykloheksylurinstoffet blir dette fortynnet med eddikester og vasket en gang med 1 N NAHCC^-oppløsning, vann og mettet koksaltoppløsning, tørket med MgSC^ og inndampet. Råproduktet blir løst i 2 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 30 min. Etter inndamping oppnår man tittelforbindelsen som et gult skum.
MS (FAB): 577 (M + 1)
b) N-[3-(3-pyridyl)-propionyl]-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 22a ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9d ved omsetning med 3-(3-pyridyl )-propionsyre.
MS (FAB): 720 (M + 1 )
Eksempel 23
f3-Val-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-( 5-amino-6-cykl oheksy 1-3 , 4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 22a ved omsetning med N-benzyloksykarbonyl-3-amino-3-metylsmørsyre (kjent fra EP-A 258 289) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9d og påfølgende hydrogenolyttisk avspaltning av benzyloksykarbonyl-beskyttelsesgruppen med Hg; Pd/C ( 10%) i eddiksyre.
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 24
N-morf olinokarbonyl-Phe-His-( 3S , 4R , 5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 9c og N-morfolino-karbonyl-Phe-OH (kjent fra EP-A 258 289) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9d.
MS (FAB): 678 (M + 1)
Eksempel 25
a) 2 [ ( 3S , 4R ,5S)-5-tert.-butyloksykarbonylamino-3,4-dihydrok-sy-7-metyl-oktyl]-pyridin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1 med utgangspunkt i (2RS,3R,4S)-3-tert.-butyldimetylsilyl-4-tert.-butoksykarbonylamino-6-metyl-l,2-oksoheptan, som er tilgjen-gelig analogt med den i eksempel 1 anvendte utgangsforbindelse fra Boc-leucinal.
MS (FAB ) : 353 (M + 1)
b) Iva-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-( 5 -am i no-3 , 4-dihydroksy-7-metyloktyl)-pyridin
Fremstilt fra fremgangsmåten angitt i eksemplene lb og lc under anvendelse av forbindelsen i eksempel 25a som ut-gangsmateri ale.
MS (FAB): 601 (M + 1)
Eksempel 26
N-(2-(S)-benzyl-3-tert.-butylsulfonyl-propi onyl) -His-(3S,4R,5S)-(5-amino-3,4-dihydroksy-7-metyl-oktyl)-pyridin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksemplene 9b - 9d fra forbindelsen i eksempel 25a.
MS (FAB): 576 (m + 1)
Eksempel 27
a) 2-[(3S,4R,5S)-5-tert.-butoksykarbonylamino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-1-metyl-imidazol
Fremstilt analogt med forskriften angitt i eksempel 1 under anvendelse av 1,2-dimetylimidazol som nukleofil.
MS (FAB): 382 (M + 1)
b) Iva-Phe-His-(3S,4R,5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)-1-metyl-imidazol
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 27a analogt med fremgangsmåten angitt i eksempel lb og lc.
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 28
a) 2-[(3S,4E,5S)-5-tert.-butoksykarbonylamino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-4-(S)-l(S) -metyl-propyl-1 , 3-oksazolin
Fremstilt analogt som angitt i forskriften i eksempel 1 under anvendelse av 2-litio-metyl-4-(S)-l(S)-metyl-propyl-oksazolin som nukleofil.
MS (FAB): 441 (M + 1)
b ) N- [Iva-Phe-His-( 3S , 4R , 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)]-4-(S)-l(S)-metyl-propyl-1,3-oksazolin
Fremstilt analogt med forskriftene angitt i eksemplene lb og lc fra forbindelsen i eksempel 28.
MS (FAB); 708 (M + 1)
Eksempel 29
N-[3-morfolinokarbonyl)-2-fenyl-propionyl]-his-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy)-pyridin
MS (FAB): 689 (M + 1)
Eksempel 30
N-[ 3-mor f olinotiokarbonyl-2-fenyl-propionyl]-his-(3S,4R,5S )-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin MS (FAB): 705 (M + 1)
Eksempel 31
N- [3-mo r f ol inokarbonyl - 2- ( 4-me tok sy-f enyl )-propionyl] -his-( 3S,4R,5S )-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 719 (M + 1)
Eksempel 32
p-val-0-metyl-tyrosyl-hi s-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 694 (M + 1)
Eksempel 33
N-morfolinokarbonyl-0-metyl-tyrosyl-his-(3S,4R, 5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin MS (FAB): 708 (M + 1)
Eksempel 34
N-morfol i not iokarbonyl-Phe-His- ( 3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 694 (M + 1)
Eksempel 35
4- aminobutyryl-Phe-His- ( 3S ,4R, 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksy 1-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 650 (M + 1)
Eksempel 36
5- aminovaleroyl-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 37
4-aminobutyryl-0-metyl -tyrosyl-His-(3S ,4R, 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-2,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 680 (M + 1)
Eksempel 38
5-aminovaleroyl-0-metyl-tyrosyl-His-(3S, 4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksyl)-pyridin
MS (FAB): 694 (M + 1)
Eksempel 39
(3 - Val-Phe-(NMe) -His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl )-pyridin
MS (FAB): 678 (M + 1)
Eksempel 4 0
N-morfolinokarbonyl-Phe-(NMe)- His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 692 (M + 1)
Eksempel 41
5-aminovaleroyl-Phe-(NMe)-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)pyridin
MS (FAB): 678 (M + 1)
Claims (3)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor A er en rest med formel II
hvor
R<5> er fenyl eller benzyl, som eventuelt kan være substituert
med metoksy, 2-naftylmetyl, 2-fluorbenzyl eller 2-thienyl E er en CH2-gruppe eller en -NH-gruppe,
G er en rest fra gruppen S02, CO eller CS eller betyr en
direkte binding,
r<6> er (C1-C7 )-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, 1-piperazinyl, som
eventuelt kan være substituert med amino, ( C^- C^)-alkoksy, 4-morfolinyl, 1-naftyl, 2-fluorfenyl eller 3-pyridylmetyl, B er en N-terminal med A og C-terminal med -NH- med formel I
koblet rest av en aminosyre fra rekken histidin, norvalin eller norleucin,
R<2> er isopropyl eller cykloheksyl,
D er en 2-pyridylrest, en 2-imidazolyl-rest, som er sub
stituert med metyl eller en 2-oxazolinyl-rest, som er substituert med metyl og propyl,
samt fysiologiske tålbare salter, karakterisert ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgrupper eller reaktive derivater derav med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, avspalter eventuelt for beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper (en) temporær innført beskyttelsesgruppe(er) og overfører den på denne oppnådde forbindelsen eventuelt til deres fysiologiske tålbare salt.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-2(S )-benzyl-tert. butylsulfonylpropionyl)-His-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cycloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]pyridin (2 ), karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(3-morfolinokarbonyl )-2-benzylpropionyl )-His-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cycloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]pyridin (2 ), karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3839559A DE3839559A1 (de) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | Renin-hemmende aminodiol-derivate |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO894663D0 NO894663D0 (no) | 1989-11-23 |
NO894663L NO894663L (no) | 1990-05-25 |
NO177351B true NO177351B (no) | 1995-05-22 |
NO177351C NO177351C (no) | 1995-08-30 |
Family
ID=6367727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO894663A NO177351C (no) | 1988-11-24 | 1989-11-23 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0370454B1 (no) |
JP (1) | JPH02193968A (no) |
KR (1) | KR900007867A (no) |
AT (1) | ATE104678T1 (no) |
AU (1) | AU628109B2 (no) |
DE (2) | DE3839559A1 (no) |
DK (1) | DK589589A (no) |
ES (1) | ES2054989T3 (no) |
FI (1) | FI93645C (no) |
HU (1) | HU204262B (no) |
IL (1) | IL92405A0 (no) |
NO (1) | NO177351C (no) |
NZ (1) | NZ231485A (no) |
PH (1) | PH27267A (no) |
PT (1) | PT92388B (no) |
ZA (1) | ZA898990B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3839128A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
IE68045B1 (en) * | 1990-05-11 | 1996-05-15 | Abbott Lab | Renin inhibitors |
IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
CA2018801C (en) * | 1990-06-12 | 2000-08-22 | Pierre Louis Beaulieu | Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus |
DE4021007A1 (de) * | 1990-07-02 | 1992-01-09 | Hoechst Ag | Aminodiol-derivate |
PL294870A1 (no) * | 1991-06-21 | 1993-02-08 | Hoechst Ag |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3627877A1 (de) * | 1986-07-30 | 1988-02-04 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US5032577A (en) * | 1986-12-31 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
EP0309766B1 (en) * | 1987-09-29 | 1998-04-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acylamino acid derivatives and their use |
IL90184A0 (en) * | 1988-05-09 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Functionalized peptidyl aminodiols and-triols |
-
1988
- 1988-11-24 DE DE3839559A patent/DE3839559A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-11-21 EP EP89121499A patent/EP0370454B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 AT AT8989121499T patent/ATE104678T1/de active
- 1989-11-21 ES ES89121499T patent/ES2054989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 DE DE58907505T patent/DE58907505D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 IL IL92405A patent/IL92405A0/xx unknown
- 1989-11-22 JP JP1302296A patent/JPH02193968A/ja active Pending
- 1989-11-22 NZ NZ231485A patent/NZ231485A/xx unknown
- 1989-11-22 FI FI895568A patent/FI93645C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PT PT92388A patent/PT92388B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 NO NO894663A patent/NO177351C/no unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017025A patent/KR900007867A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-11-23 PH PH39581A patent/PH27267A/en unknown
- 1989-11-23 DK DK589589A patent/DK589589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-24 HU HU896173A patent/HU204262B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 ZA ZA898990A patent/ZA898990B/xx unknown
- 1989-11-24 AU AU45475/89A patent/AU628109B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT92388A (pt) | 1990-05-31 |
NO894663D0 (no) | 1989-11-23 |
NO894663L (no) | 1990-05-25 |
AU4547589A (en) | 1990-09-13 |
FI93645B (fi) | 1995-01-31 |
KR900007867A (ko) | 1990-06-02 |
EP0370454A3 (en) | 1990-10-24 |
ZA898990B (en) | 1990-08-29 |
EP0370454A2 (de) | 1990-05-30 |
DK589589D0 (da) | 1989-11-23 |
DK589589A (da) | 1990-05-25 |
NZ231485A (en) | 1993-03-26 |
HU896173D0 (no) | 1990-02-28 |
DE3839559A1 (de) | 1990-05-31 |
HUT52524A (en) | 1990-07-28 |
FI93645C (fi) | 1995-05-10 |
PH27267A (en) | 1993-05-04 |
PT92388B (pt) | 1995-07-18 |
HU204262B (en) | 1991-12-30 |
ATE104678T1 (de) | 1994-05-15 |
DE58907505D1 (de) | 1994-05-26 |
FI895568A0 (fi) | 1989-11-22 |
IL92405A0 (en) | 1990-07-26 |
ES2054989T3 (es) | 1994-08-16 |
JPH02193968A (ja) | 1990-07-31 |
AU628109B2 (en) | 1992-09-10 |
NO177351C (no) | 1995-08-30 |
EP0370454B1 (de) | 1994-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05194462A (ja) | レニン阻害ポリペプチド用中間体 | |
US5374731A (en) | Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
FI89498C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider | |
AU6391796A (en) | Pyridinone-thrombin inhibitors | |
IE921995A1 (en) | Compounds with renin-inhibiting properties, a process for¹the preparation thereof and the use thereof | |
AU622015B2 (en) | Dipeptide derivatives having enzyme-inhibitory action | |
AU3819999A (en) | Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme | |
NO177351B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater | |
US5798377A (en) | Thrombin inhibitors | |
EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
US5145951A (en) | Peptides retroviral protease inhibitors comprising 2-amino-2-methylpropionic acid | |
US5204357A (en) | Renin-inhibiting amino acid derivatives | |
DE3601248A1 (de) | Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung | |
US5215968A (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
AU634188B2 (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
NZ226361A (en) | Renin-inhibiting dipeptide and pharmaceutical compositions | |
US5426103A (en) | Certain macrocyclic lactam derivatives | |
JPH05170768A (ja) | レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法 | |
US5360791A (en) | Renin-inhibiting aminodiol derivatives |