FI93645B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminodiolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminodiolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93645B FI93645B FI895568A FI895568A FI93645B FI 93645 B FI93645 B FI 93645B FI 895568 A FI895568 A FI 895568A FI 895568 A FI895568 A FI 895568A FI 93645 B FI93645 B FI 93645B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- amino
- formula
- cyclohexyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
93645
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminodiolijohdannaisten valmistamiseksi EP-patenttihakemuksista EP-A 184 855, 189 2 03, 5 202 571, 229 667, 230 266 sekä 237 202 ja kansainvälisestä patenttihakemuksesta W0 87/05302 tunnetaan aminodiolijohdannaisia, joilla on reniiniä estävä vaikutus.
Edelleen reniinin vaikutusta estäviä aminodioli johdannaisia on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: "Biochem.
10 Biophys. Res. Commun. 132. 155-161 (1985)”, "Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 146. 959-963 (1987)", "FEBS Lett. 230. 38-42 (1988)" ja "J.Med. Chem. 30, 976-982 (1987)".
Yllättäen todettiin, että sellaiset yhdisteet, jotka eroavat mainituissa julkaisuissa kuvatuista siten, että 15 ne sisältävät C-päätteessä heterosyklin, ovat erittäin tehokkaita reniininestäjiä in vitro ja in vivo ja niillä on tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna edullisia ominaisuuksia.
Keksintö koskee siten menetelmää terapeuttisesti 20 käyttökelpoisten aminodiolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R2-CH2 OH
i i A-B-NH-CH-CH-CH- (CH2)„-D (I)
25 OH
jolloin A on ryhmä, jolla on kaava II
R6-G-E-CH (R5) -CO- (II) 30 jossa R5 on mahdollisesti nietoksilla substituoitu bentsyyli tai 1-naftyylimetyyli, E on CH2- tai NH-ryhmä, 35 G on S02 tai CO, 93645 2 R6 on C^-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, 1-piperatsinyyli, jotka ryhmät voivat olla mahdollisesti substituoidut aminol-la, Cj^-alkoksi tai 4-morfolinyyli, B on histidiini-, norleusiini- tai norvaliini-ryhmä, joka 5 N-terminaalisesti on sitoutunut A:hän ja C-terminaalisesti kaavan I mukaisen yhdisteen -NH-ryhmään, R2 on isopropyyli tai sykloheksyyli, D on 2-pyridyyli- tai 2-imidatsolyyliryhmä, joka on subs-tituoitu metyylillä, ja 10 n on 2, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä olevilla kirali-teettikeskuksilla voi olla R-, S- tai R,S-konfiguraatio.
15 Alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut.
Vastaava koskee siitä johdettuja ryhmiä, kuten esim. al-koksia, alkyylitioa, alkyyliaminoa, dialkyyliaminoa ja alkanoyyliä.
Sykloalkyylillä tarkoitetaan myös alkyylillä subs-20 tituoituja ryhmiä, kuten esim. 4-metyylisykloheksyyliä tai 2,3-dimetyylisyklopentyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla tarkoitetaan erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä tai ei-toksisia suoloja.
25 Esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka si sältävät happamia ryhmiä, esimerkiksi karboksin, muodostavat tällaisia suoloja alkali- tai maa-alkalimetallien kanssa, kuten Na:n, K:n, Mg:n ja Ca:n kanssa, sekä fysiologisesti hyväksyttävien orgaanisten amiinien, kuten esi-30 merkiksi trietyyliamiinin ja tri-(2-hydroksietyyli)amiinin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät emäksisiä ryhmiä, esim. aminoryhmän, muodostavat suoloja epäorgaanisten happojen, kuten esim. suolahapon, rikkihapon 35 tai fosforihapon kanssa ja orgaanisten karboksyyli- tai 93645 3 sulfonihappojen, kuten esim. etikkahapon, sitruunahapon, bentsoehapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-5 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että fragmentti, joka sisältää pääteasemaisen karboksyyliryh-män, tai sen reaktiivinen johdannainen kytketään vastaavaan, vapaan aminoryhmän sisältävään fragmenttiin, mahdollisesti lohkaistaan muiden funktionaalisten ryhmien suo-10 jäämiseksi väliaikaisesti liitetty (liitetyt) suojaryh- mä(t) ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti sen fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaisen yhdisteen fragmenteilla, jotka sisältävät pääteasemaisen karboksyyliryhmän, on seuraavat 15 kaavat lila ja Illb: A-OH (Ilia) A-B-OH (Illb)
Kaavan I mukaisen yhdisteen fragmenteilla, jotka 20 sisältävät pääteasemaisen aminoryhmän, on seuraavat kaavat IVa ja IVb: R2 i ch2 oh
I I
H2N-CH-CH-CH-(CH2)n-D (IVa)
25 OH
R2 ch2 oh
I I
H2N-B-NH-CH-CH-CH- (CH2) n-D (IVb)
3 0 OH
Amidisidoksen valmistukseen soveltuvia menetelmiä kuvataan esimerkiksi julkaisussa "Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Band 15/2”; "Bodanszky et ai.,: 35 Peptide synthesis, 2nd. ed. (Wiley & Sons, New York 1976)'· 4 g 7 c A c 7 J O H j tai "Gross, Meienhofer: The Peptides, Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979)". Edullisesti käytetään apuna seuraavia menetelmiä:
Aktiiviesterimenetelmää käyttäen N-hydroksi-sukkinimidiä 5 esterikomponenttina, kytkentää karbodi-imidillä, kuten disykloheksyylikarbodi-imidillä tai propaanitosfonihappo-anhydridillä ja sekoitettua-anhydridi-menetelmää pivaloyy-likloridia käyttäen.
Lähtöyhdisteinä käytettyjen, kaavan V mukaisten, 10 optisesti aktiivisten aminodiolien valmistus R2 i
CH, OH I I
H2N-CH-CH-CH- (CH2) n-D (V)
15 OH
voi tapahtua esimerkiksi siinä tapauksessa, että n on 2, antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoida kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa niiden deprotonoinnin jälkeen. 2° r2 l CH,
. 2 yO
I I emäs v
P-jNH--''^—+ D-CH3 -> V
OR2
25 VI VII
Kaavassa VI Pj on uretaanisuojaryhmä, edullisesti N-tert.-butoksikarbonyyli- ja bentsyylioksikarbonyyli.
Heteroaryylialkyylikomponenttien deprotonoinnissa voidaan käyttää emäksinä alkalimetallialkoholaatteja, ku-30 ten kalium-O-tert.-butylaattia, natriummetylaattia, alka- limetallianhydrideja, kuten natrium- tai kaliumhydridiä, metalliorgaanisia emäksiä, kuten n-butyylilitiumia, s-bu-tyylilitiumia, metyylilitiumia tai fenyylilitiumia, nat-riumamidia sekä orgaanisten typpiemästen, kuten litiumdi-35 isopropyyliamidin alkalimetallisuoloja.
93645 5
Kaavan VII mukaisten yhdisteiden additio mainittuihin N-suojattuihin epoksideihin tapahtuu emäksiä kohtaan inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, THFrssä, tolu-eenissa, DMF:ssä, DMSO:ssa tai dimetoksietaanissa.
5 Kaavan VI mukaiset yhdisteet tunnetaan patenttiha kemuksesta EP-A 189 203.
Edelleen voidaan valmistaa erilaisia kaavan V mukaisten yhdisteiden isomeerejä seuraavan kaavion I mukaisesti: t 1 93645
™ -H
® v-i f. O Q) .
b —.
I (Λ \ se ω )«o 2 x J £ 0"< a \ (N o J \b ä
CM f S
X / h H. h I Ό /λ 0
K CU
CU rö x; c Q O ^ *H > % ° i iii.
« *4 v ö -P ω m i C C* Hl)'!!''
C^i ·Η Ή I
CM *-» X » Ή >1 Q
X σ» ο O V-» CM > Ο * ”, . CU Cl ·Η \ 5« 0 CU -Ρ ι \ JC η ρ ο -ρ \ /βν χ CU W (Τ3 \ X / U Ο ·Η 03 Β ι e °Λ %vSl; Q sk, S VJ S'^2 ι 77 X \ ,D W ·—« NZ N O h Di
β U —** (N / X CU O
λ / p w / rj a ^ w no/· O O 5 ί « δ 'c * T Väss w » ·η (g jc -h (¾ ' \ {Xj ^ _j Ή f-H 1 h s ? £tss y \x e» ? / .r* a j τ.-Ηί
o *-***» \\ ^ N U Ό O
CL N N y \S-tX 4-i-HP
b. X X / \ *-* u 2 t! S
S ~ ~ }2 J V g ^8 kv I I / »h \ 5C S ft Ό w X X X / _. J-O O o σι >i OK n -> x / ι 8 -f* ^ m -a, \ o oK β & « « T~ β V H T\ w - S sT£ v / |υ «"* )»o E \ x n.h >, U I CM / «-> Wz X ~ c 4-i
Il « + x / CM / o > u 3
Ko o x / CJ I w O ' -H CU · ι β -* ι Oh p E X /X . ~ a
CM X O / Ή ‘H P
SO · / O *J -H -H ^
θ'—· β / I 3 W U -H
—' I c— / β 03 .* p ι XX CM / -- Ο I o m ·* X OO X / —» CM ι fi ^ «+ • O O· K β CM « ^ = U ^ o —* o cu '
CN III \ CM P o H
1^0 \ » X .Q Ό tu c r j *)* \g s £m
CM (M V VO \ X Ou >, „ M
O X X LZo X / _ >-0 cp ^ > CU
s “ “K c 8*Λ fi|S3 -S ώ ώ -S V? —» e \ J V.s s CM CM / «—* /-¾ h -M '0) X <K 'K X/ CM/ 03>ul6 S ^ if s/ x I | X T «T-o aTx 93645 7
Jos haluttu synteesimenetelmä johtaa diastereomee-reihin mitä tulee OR3:a ja OR4:ää sisältäviin keskuksiin, nämä voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi fraktiokiteytyksellä tai kromatografioimalla. Dia-5 stereomeeripuhtauden tutkiminen tapahtuu HPLC:n avulla, enantiomeeripuhtaus taas voidaan tutkia tunnetulla tavalla muuttamalla Mosher-johdannaisiksi [H.S. Mosher et ai., J. Org. Chem. 34, 2543 (1969)].
Tulokseksi saatavassa kaavan I mukaisessa yhdis-10 teessä tioryhmä voidaan hapettaa sulfinyyli- tai sulfonyy-liryhmäksi tai sulfinyyliryhmä voidaan hapettaa sulfonyy-liryhmäksi.
Sulfonyyliryhmän hapetus voidaan suorittaa useimmilla tavanomaisilla hapettimilla. Edullisesti käytetään 15 sellaisia hapettimia, jotka hapettavat tioryhmän tai sul-finyyliryhmän selektiivisesti kaavan I mukaisen yhdisteen muiden funktionaalisten ryhmien, esimerkiksi amidifunktion ja hydroksiryhmän läsnä ollessa, esimerkiksi aromaattisia tai alifaattisia peroksikarboksyylihappoja, esim. perbent-20 soehappoa, monoperftaalihappoa, m-klooriperbentsoehappoa, peretikkahappoa, permuurahaishappoa tai trifluoriperetik-kahappoa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen tarvittavat etu- ja jälkikäteen tapahtuvat toimenpiteet, ku-25 ten suojaryhmien liittäminen ja lohkaiseminen ovat kirjallisuudesta tunnettuja ja niitä on kuvattu esim. julkaisussa "T.W.Greene: Protective Groups in Organic Synthesis". Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla siten, että esimerkiksi kaavan I 30 mukaisen yhdisteen, joka sisältää emäksisen ryhmän, annetaan reagoida stökiometrisen määrän sopivaa happoa kanssa. Stereoisomeeriseokset, erityisesti diastereomeeriseokset, jotka muodostuvat käytettäessä raseemisia happoja A tai B, voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla fraktiokitey-35 tyksellä tai kromatografioimalla.
93645 δ
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on entsyymireak-tioita estäviä ominaisuuksia; erityisesti ne estävät luonnon entsyymin reniinin vaikutusta. Reniini on proteolyyt-tinen entsyymi, joka kuuluu aspartyyliproteaasien luok-5 kaan, ja erittyy eri ärsykkeiden seurauksena (veri- tai plasmatilavuuden aleneminen, natriumin puutos, β-resepto-rien stimulaatio) munuaisten munuaiskeräsen viereisistä soluista verenkiertoon. Siellä se lohkaisee maksasta erittyneestä angiotensinogeenista dekapeptidin - angiotensiini 10 I:n. Tämä muuttuu "angiotensiinikonvertaasi-entsyymin" (ACE) vaikutuksesta angiotensiini II:ksi. Angiotensiini 11:11a on oleellinen merkitys verenpaineen säätelyssä, koska se kohottaa suoraan verenpainetta supistamalla verisuonia. Lisäksi se stimuloi aldosteronin eritystä lisämu-15 nuaisista ja kohottaa tällä tavoin solunulkoista nesteti-lavuutta estämällä natriumin eritys, mikä taas puolestaan vaikuttaa verenpaineen kohoamiseen. Reniinin entsymaatti-sen aktiviteetin estäjät vähentävät angiotensiini I:n muodostumista, mikä taas puolestaan vähentää angiotensiini 20 II:n muodostumista. Tämän aktiivisen peptidihormonin alentunut konsentraatio on välittömänä syynä reniinin estäjien verenpainetta alentavaan vaikutukseen.
Reniininestäjien vaikutusta voidaan tutkia in vitro , -testein. Tällöin mitataan angiotensiini I:n muodostumisen 25 väheneminen eri systeemeissä (humaaniplasma, sian reniini) . Tätä tarkoitusta varten esim. humaaniplasmaa, joka sisältää sekä reniiniä että myös angiotensinogeenia, inku-boidaan 37 °C:ssa testattavan yhdisteen kanssa. Lopuksi mitataan inkuboinnin aikana muodostuneen angiotensiini I:n 30 konsentraatio käyttäen Radioimmunoassay-menetelmää eli radioimmunoanalyysiä (radioimmunologinen vasta-ainemääritys) . Esillä olevassa keksinnössä kuvatuilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä havaitaan käytetyissä in vitro -testeissä estovaikutukset konsentraatioiden ollessa 35 noin 10'5 - 10'10 moolia/litra.
tl 93645 9
Reniininestäjät saavat aikaan vähäsuolaisella dieetillä olevilla eläimillä verenpaineen laskun. Koska ihmisen reniini eroaa muiden lajien reniinistä, käytetään reniininestä jien in vivo -testeissä kädellisiä (valkoisia 5 silkkiapinoita ja reesus-apinoita). Kädellisten reniini ja humaani-reniini ovat sekvenssiltään hyvin homologisia. Ruiskuttamalla laskimoon furosemidiä aktivoidaan endogee-nista reniinin toimintaa. Lopuksi testiyhdisteet annostellaan jatkuvalla infuusiolla, annostelemalla kerta-annokse-10 na laskimoon, ruiskuttamalla intraduodenaalisesti eli poh-jukkaissuolen kautta tai annostelemalla suun kautta ja niiden vaikutus verenpaineeseen ja sydämen syketaajuuteen mitataan. Kaavan I mukaiset yhdisteet tehoavat tällöin annostusalueella noin 0,1 - 5 mg/kg ruiskeena laskimoon 15 tai 1-50 mg/kg intraduodenaalisella tai suun kautta tapahtuvalla annostuksella. Esillä olevassa keksinnössä kuvattuja, yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina sekä sydämen toiminnanvajavuuden hoitoon.
20 Tämän johdosta kuvataan myös kaavan I mukaisten yh disteiden käyttöä lääkeaineina ja farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät tätä yhdistettä, sekä menetelmää niiden valmistamiseksi. Edullisena pidetään niiden käyttöä ; kädellisillä, erityisesti ihmisillä.
25 Farmaseuttiset valmisteet sisältävät vaikuttavan määrän kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta yhdessä epäorgaanisen tai orgaanisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Käyttö voi tapahtua nenän kautta, ruiskeena laskimoon, ihonalaiseen kudokseen tai suun kaut-30 ta. Vaikuttavan aineen annostus on riippuvainen lämminve risten lajista, ruumiin painosta, iästä ja annostelutavasta.
Farmaseuttisia valmisteita valmistetaan sinänsä tunnettuja liuotus-, sekoitus-, rakeistus- tai drageeraus-35 menetelmiä käyttäen.
10 q 7 C A c
Suun kautta tapahtuvassa käyttömuodossa aktiivisiin yhdisteisiin sekoitetaan niissä tavallisesti käytettäviä lisäaineita, kuten kantaja-aineita, stabiloimisaineita tai inerttejä laimennusaineita ja ne saatetaan tavanomaisia 5 menetelmiä käyttäen tarkoitukseen soveltuviksi annostelu-muodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, piilokapse-leiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisik-si suspensioiksi tai vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina 10 voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumia, magnesium-karbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia, magnesiumstearyylifumaraattia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että kosteagranulaattina. Öljymäisinä kantaja-ai-15 neina tai liuottimina tulevat esimerkiksi kyseeseen kasvi-tai eläinkunnasta peräisin olevat öljyt, kuten esim. au-ringonkukkaöljy ja kalanmaksaöljy.
Subkutaanisessa tai intravenöösissä annostelussa aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti käytettävät 20 suolat saatetaan mahdollisesti yhdessä tarkoitukseen soveltuvien aineiden, kuten liuotinvälittäjien, emulgaatto-rien tai muiden apuaineiden kanssa liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alko-25 holit, esim. etanoli, propaanidioli tai glyseroli, niiden ohella myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoli-liuokset, tai myös mainittujen eri liuottimien seos.
Käytettyjen lyhenteiden luettelo:
Boc tert.-butoks ikarbonyy1i 30 BuLi n-butyyli-litium DC ohutkerroskromatografia DCC disykloheksyylikarbodi-imidi DCI desorption chemical ionisation DIP di-isopropyylieetteri 35 DNP 2,4-dinitrofenyyli n 11
0 7 C A C
s J <uH u DME 1,2-dimetoksietaani DMF dimetyyliformamidi DOPA 3,4-dihydroksifenyylialaniini EE etikkahappoetyyliesteri 5 El electron impact
EtOC etoksikarbonyyli FAB fast atom bombardment H n-heksaani HOBt 1-hydroksibentsotriatsoli 10 Iva isovaleroyyli M molekyylipiikki
MeOH metanoli MS massaspektri MTB metyyli-tert.-butyylieetteri 15 NEM N-etyylimorfOliini R.T. huoneenlämpötila THF tetrahydrofuraani β-Val 3-amino-3-metyylivoihappo
Muut aminohapoissa käytetyt lyhenteet vastaavat 20 peptidikemiassa tavanomaista kolmen kirjaimen koodia, kuten on kuvattu esim. julkaisussa "Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984)". Jos ei selvästi ole toisin ilmoitettu, niin kyseessä ovat aina L-konfiguraation omaavat aminohapot.
Seuraavat esimerkit selventävät esillä olevaa kek- 25 sintöä.
Esimerkki 1 a) 2-[(3S,4R,5S)-5-tert.-butoksikarbonyyliamino- 3,4-dihydroksi-6-sykloheksyy1iheksyy1i]pyridi ini 93 mg:aan (1 mmol) 2-pikoliinia 10 ml:ssa THF:ää 30 lisätään -78 °C:ssa 1,4 ml (1 mmol) n-Buli:a. Sen jälkeen kun seos on lämmitetty huoneenlämpötilaan, sitä sekoitetaan 30 minuuttia, sitten jäähdytetään -40 °C:seen. Tämän jälkeen liuokseen lisätään 1 mmol ( 2RS,3R,4S)-3-tert.-bu-tyylidimetyylisilyylioksi-4-tert.-butoksikarbonyyliamino-35 5-sykloheksyyli-l,2-oksopentaania (liuotettuna 5 ml:aan 93645 12 THF:ää) (tunnettu patenttihakemuksesta EP-A 189 203, esimerkistä 6). Sen jälkeen kun seosta on pidetty 10 tuntia huoneenlämpötilassa, se laimennetaan vedellä ja uutetaan MTB:llä. Raakatuote (0,4 g) liuotetaan THF:ään ja se-5 koitetaan 5 ml:n kanssa lM-tetrabutyyliammoniumfluoridi-liuosta THFrssä 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Sen jälkeen kun on laimennettu vedellä ja uutettu etikkaesterillä saadaan 0,15 g (3S,4R,5S)-isomeeriä [MS (FAB): 391 (M+l)] ja 0,12 g (3S,4S,5S)-isomeeriä [MS (FAB): 391 (M+l)].
10 b)(3S,4R,5S)-2-[N-[Iva-Phe-His(DNP)-5-amino-6-syk- loheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini 0,5 mmol esimerkin la (3S,4R,5S)-isomeeriä sekoitetaan 5 ml:n kanssa HCl:ää DMF:ssä (kyllästetty) 2 tunnin ajan. Sen jälkeen kun seos on haihdutettu vakuumissa, jä-15 ännös liuotetaan 3 ml:aan absoluuttista DMF:ää. Sitten lisätään kulloinkin 0,5 mmol Iva-Phe-His(DNP)-OH:ta, disy-kloheksyylikarbodi-imidiä ja 1-hydroksibentsotriatsolia. Liuoksen pH saatetaan N-etyylimorfoliinilla arvoon 9 ja sekoitetaan 24 tuntia. Suodattamisen jälkeen liuos laimen-20 netaan EE:llä ja pestään kulloinkin yhden kerran 3 %^sella natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kromatografioimalla silikageelillä . (MeOH/CH2Cl2 = 1:30) saadaan tulokseksi otsikon yhdiste 25 keltaisena hartsina:
Rf (Si02; CH2Cl2/MeOH (10:1)-0,6) MS (FAB): 827 (M+l).
c) (3S,4R,5S)-2-[N-[Iva-Phe-His)-5-amino-6-syklo-heksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini 30 0,1 g:aa esimerkin Ib. yhdistettä sekoitetaan 30 mg:n kanssa tiofenolia 2 ml:ssa asetonitriiliä 2 tunnin ajan. Haihduttamisen jälkeen kromatografioidaan silikageelillä käyttäen CH2Cl2/MeOH/kylläst. NH3:a (10:1:0,1). Saadaan 60 mg otsikon yhdistettä hartsina.
35 Rf ( CH2C12:MeOH (10:1); Si02) : 0,05 MS (FAB): 661 (M+l).
13 G 7 C. A c 7 jO'i j
Sopivia lähtöaineita käyttäen valmistettiin edellä olevissa esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaisesti: Esimerkki 2 (3S, 4R, 5S) -2-[N-(Boc-Phe-His)-5-araino-6-syklohek-5 syyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini MS (FAB): 677 (M+l).
Esimerkki 3 (3S,4R,5S)-2-[N-(Et0C-Phe-His)-S-amino-e-syklohek-syyli-S, 4-dihydroksiheksyyli]pyridiini 10 MS (FAB): 649 (M+l).
Esimerkki 4 (38,4k, 5S) -2- [N- (Iva-Phe-Nva) -5-amino-6-syklohek-syy1i-3,4-dihydroksiheksyy1i]pyridi ini MS (FAB): 623 (M+l).
15 Esimerkki 5 (3S, 4R, 5S) -2- [N-(Iva-Phe-Nle)-5-amino-6-syklohek-syyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini MS (FAB): 637 (M+l).
Esimerkki 6 (vertailuesimerkki) 20 (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-(NMe)-His)-5-amino-6-syk- loheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini MS (FAB): 675 (M+l).
Esimerkki 7 a)4(S)-sykloheksyylimetyyli-5(R)-[3-(2-pyridyyli)-25 1-(R,S)-hydroksipropyyli]-2-oksatsolidinoni 1 millimoolin 2-pikoliinia annetaan reagoida 1 mil-limoolin kanssa 4(S)-sykloheksyylimetyyli-5(R)-[l(R,S)-2-oksoetyyli]-2-oksatsolidinonia (tunnettu EP-patenttihake-muksesta 189 203, esimerkistä 2) esimerkissä 1 ilmoitetun 30 menetelmän mukaisesti. Kromatografioimalla liuos Si02:lla käyttäen EE/sykloheksaania (2:1) eluointiaineena saadaan tulokseksi molemmat diastereomeerit (0,15 ja 0,13 g).
93645.
14 b) (3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-syklo-heksyyli-3,4-dihydroksyyliheksyyli]pyridiini 0,2 millimoolia 4(S)-sykloheksyylimetyyli-5-(R)-[3-( 2-pyridyyli-l-(S)-hydroksipropyyli]-2-oksatsolidinonia 5 (esimerkistä 7a) keitetään 9 tunnin ajan paluujäähdyttäen 0,4 millimoolin kanssa Ba(OH)2*8 H20:ta 4 mlrssa dioksaania ja 4 mlrssa H20:ta. Sen jälkeen kun liuos on laimennettu dioksaanilla, imusuodatetaan ja haihdutetaan. Raakatuot-teen annetaan reagoida edelleen vastaavasti kuten esimer-10 keissä Ib ja le kuvattiin.
Esimerkki 8 a) 1,l-dibromi-3-sykloheksyyli-l-propeeni Liuokseen, jossa on 0,2 moolia sykloheksyyliasetal- dehydia ja 104,8 g trifenyylifosfiinia 150 mlrssa CH2Cl2rta 15 tiputetaan -10 °Crssa liuos, jossa on 76,36 g tetrabromime-taania 100 mlrssa CH2Cl2rta. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 min ajan huoneenlämpötilassa, imusuodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan silikageelillä käyttäen petrolieet-teriä eluointiaineena. Saadaan 48 g otsikon yhdistettä 20 öljynä.
MS (EI) r 292 (M+).
b) 2-(6-sykloheksyyli-3-hydroksi-4-heksinyyli)pyri-diini . Liuokseen, jossa on 0,1 moolia 1,l-dibromi-3-syklo- 25 heksyyli-l-propeenia THFrssä lisätään -78 °Crssa 2 ekvivalenttia n-butyylilitium-liuosta heksaanissa (1,4 M). Sen jälkeen kun liuos on lämmitetty huoneenlämpötilaan, sitä sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan, sitten jäähdytetään -78 “Creen ja lisätään liuos, jossa on 0,1 moolia 2-(2-pyridyy-30 li)propionialdehydia [valmistettu julkaisun "J. Pract.
Chem. 19., 226 (1963)" mukaan]. Sen jälkeen kun liuos on uudelleen lämmitetty huoneenlämpötilaan, kaadetaan jäihin ja uutetaan MTBrllä. Sen jälkeen kun se on kuivattu, haihdutettu, kromatografioitu silikageelillä [EE/sykloheksaani 35 (lrl)) saadaan 20,4 g otsikon yhdistettä öljynä.
MS (El): 257 (M+).
93645 15 c) E-2-(6-sykloheksyy1i-3-hydroksi-4-heksenyy1i)py-ridiini 136 ml (0,5 moolia) 70 %:ista liuosta, jossa on natrium-bis-metoksietoksialuminiumhydridiä tolueenissa 5 laimennetaan 250 ml:11a eetteriä. 0 °C:ssa seokseen tiputetaan 0,312 moolia esimerkin 8b yhdistettä. Sen jälkeen kun seos on pidetty 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, seokseen tiputetaan jäähdyttäen 400 ml 2N H2S04:ää. Sen jälkeen kun liuos on käsitelty edelleen eetterillä, kuivataan 10 MgS04:llä ja haihdutetaan.
MS (EI): 259 (M*).
d) 2-(6-sykloheksyyli-3-(S)-hydroksi-(4R,5S)-okso-heksyyli)pyridiini (A) ja E - 2 - (6 - sykloheksyy 1 i - 3 (R) -hydr oks i - 4 -heksenyy 1 i) -15 pyridiini (B)
Liuokseen, jossa on 0,1 moolia esimerkin 13 yhdistettä ja 15 mmol L-(+)-di-isopropyylitartraattia 480 ml-:ssa absoluuttista CH2Cl2:ta, lisätään 10 g jauhettua mole-kyyliseulaa (3 A). -10 °C:ssa seokseen tiputetaan 10 mmol 20 titaani-(IV)isopropylaattia ja sekoitetaan 30 min. ajan.
Sitten siihen tiputetaan 23 ml (0,07 moolia) tert.-butyy-lihydroperoksidia (3 M iso-oktaanissa). Liuos lisätään 0 °C:een, kylmään liuokseen, jossa on 73 g FeS04*7 H20:ta ja 11 g sitruunahappoa 100 ml:ssa vettä. Vesipitoinen faasi 25 uutetaan eetterillä. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja sekoitetaan voimakkaasti 10 ml:n kanssa liuosta, jossa on 5 g NaCl:ää ja 30 g NaOH:ta 90 ml:ssa vettä 1 tunnin ajan. Sen jälkeen kun on laimennettu H20:lla, uutetaan MTB:llä, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografioidaan 30 silikageelillä, jolloin A ja B erotetaan toisistaan.
e) 2-[(3S,4R,5R)-5-amino-3,4-dihydroksi-6-syklohek-syyli)heksyyli)pyridiini 1 mmol esimerkin 8d A yhdistettä lisätään 5 ml:ssa tolueenia 70 °C:ssa liuokseen, jossa on 1,2 mmol diatsido-35 titaani(IV)di-isopropylaattia 10 ml:ssa tolueenia. 10 mi- 93645 .
16 nuutin kuluttua liuos jäähdytetään ja liuotin poistetaan. Jäännös liuotetaan Et20:hon ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 8 ml:n kanssa 8 %:sta H2S04:ää. Sen jälkeen kun liuos on uutettu CH2Cl2:lla, se kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan.
5 Raakatuotetta hydrataan 20 mlrssa MeOH:ta käyttäen Pd/C:tä katalysaattorina 1,1 bar'in paineessa ja huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Otsikon yhdiste saadaan öljynä.
MS (FAB): 299 (M+l).
f) (3S,4R,5R)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-syklo-10 heksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini Tätä yhdistettä saadaan esimerkin 8e mukaisesta yhdisteestä esimerkeissä Ib ja le ilmoitetun menetelmän mukaisesti antamalla se reagoida Iva-Phe-His(DNP)OH:n ja tiofenolin kanssa. Otsikonyhdiste saadaan vaaleankeltaise-15 na hartsina.
MS (FAB): 661 (M+l).
Esimerkki 9 (3S, 4R, 5R) -2-[5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydrok- siheksyyli]pyridiini·hydrokloridi 20 12,9 mmol esimerkin 8d yhdistettä sekoitetaan 50 ml:ssa CH2Cl2:ta 4,6 ml:n kanssa titaani(IV)isopropylaattia huoneenlämpötilassa 5 min. ajan. Sitten lisätään liuos, jossa on 3,79 g lutidiniumtosylaattia 50 ml:ssa CH2Cl2:ta ja sekoitetaan 15 minuuttia. Sen jälkeen kun seos on lai-25 mennettu eetterillä, sitä sekoitetaan 80 ml:n kanssa 5 %:ista rikkihappoa 1 tunnin ajan, uutetaan CH2Cl2:lla, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan. Raakatuotetta keitetään 5 ml:n kanssa dimetoksipropaania ja 40 mg:n kanssa p-tolu-eenisulfonihappoa 100 ml:ssa tolueenia 3 tunnin ajan ve-30 denerottimessa. Jäähdyttämisen jälkeen seos pestään 1 N NaHC03-liuoksella ja haihdutetaan. Jäännöstä sekoitetaan 30 ml:ssa DMF:ää 5 ekvivalentin kanssa NaN3:a 3 tunnin ajan 40 °C:ssa. Vedellä laimentamisen jälkeen liuos uutetaan MTB:llä. Uute pestään 3 kertaa vedellä, kuivataan MgS04:llä 35 ja haihdutetaan. Raakatuote hydrataan 30 ml:ssa metanolia käyttäen Pd/C:tä (10 %) katalysaattorina huoneenlämpöti-
II
93645 - 17 lassa ja 1,1 bar'in H2-paineessa. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoitetaan kyllästetyssä HCl/DMF:ssä 30 min. ajan 20 °C:ssa ja liuos haihdutetaan kuiviin.
5 MS (FAB): 292 (M+l).
b) BOC-His(DNP)-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-syklohek-syyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä Ib ilmoitetun menetelmän mukaisesti antamalla (3S,4R,5S)-2-[5-ami-10 no-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiinin(esi merkistä 9a) reagoida B0C-His(DNP)0H:n kanssa.
MS (FAB): 696 (M+l).
c) H-His-(DNP)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-sykloheksyy-1i-3,4-dihydroksiheksyy1i]pyridiinihydrokloridi 15 400 mg:aa esimerkin 9b yhdistettä sekoitetaan 10 ml:ssa DME/HCl:ää (kyllästettyä) 2 tunnin ajan. Haihduttamisen jälkeen seos liuotetaan kaksi kertaa tolueeniin ja haihdutetaan kulloinkin. Otsikon yhdiste saadaan keltaisena vaahtona.
20 MS (FAB): 596 (M+l).
d) N-(2(S)-bentsyyli-tert.-butyylisulfonyylipropio-nyyli) -His- (3S, 4R, 5S) - (5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini • Kulloinkin 0,8 mmol esimerkin 9c yhdistettä, 2(S)- 25 bentsyyli-3-tert.-butyylisulfonyylipropionihappoa(tunnet tu patenttijulkaisusta EP-A 236 734), 1-hydroksibentsotri-atsolia ja disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotetaan 3 ml:aan DMF:ää. Sitten pH säädetään N-etyylimorfoliinilla arvoon 9 ja sekoitetaan 24 tuntia.
30 Saostunut disykloheksyyliurea suodatetaan erilleen, suodos laimennetaan EE:llä ja pestään kulloinkin 1 kerran 1 N NaHC03-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan MgS04:lla ja haihdutetaan. Raaka-tuote liuotetaan 3 ml:aan asetonia ja sekoitetaan 45 mg:n 35 kanssa tiofenolia 3 tunnin ajan. Haihduttamisen jälkeen seos kromatografioidaan silikageelillä käyttäen 93645 .
18 CH2Cl2/MeOH/kons. NH3: a (10:1:0,1) eluointiaineena. Otsikon yhdiste saadaan vaaleankeltaisena hartsina.
MS (FAB): 664 (M+l).
Esimerkki 10 5 a) 2-(6-sykloheksyyli-3-(R)-hydroksi-(4S,5R)-okso- heksyyli)pyridiini Tätä yhdistettä saadaan E-2-( 6-sykloheksyyli-3-(R)-hydroksi-4-heksenyyli)pyridiinistä (esimerkki 8d B) esimerkissä 8d ilmoitetun menetelmän mukaisesti käyttäen D-10 (-)-viinihappodi-isopropyyliesteriä ja 1,2 ekvivalenttia tert.-butyylihydroperoksidia.
MS (EI): 275 (M*) .
b) 2-[(3R,4S,5S)-5-amino-3,4-dihydroksi-6-syklohek-syyliheksyyli]pyridiini 15 Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 8e ilmoi tetun menetelmän mukaisesti esimerkin 10a yhdisteestä.
c) (3R,4S,5S)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-syklo-heksyy1i-3,4-dihydroksiheksyy1i]pyridiini Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkeissä Ib ja le 20 ilmoitetun menetelmän mukaisesti esimerkin 10b yhdisteestä; väritön hartsi.
MS (FAB): 661 (M+l).
Esimerkki 11 a) (3R,4S,5R)-2-[5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihyd- 25 roksiheksyyli]pyridiini Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkissä 9a ilmoitetun menetelmän mukaisesti esimerkin 10a yhdisteestä.
b) (3R,4S,5R)-2-[N-(Iva-Phe-His)-5-amino-6-syklo-heksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini 30 Tätä yhdistettä valmistetaan esimerkeissä la ja Ib ilmoitetun menetelmän mukaisesti esimerkin 11a yhdisteestä.
MS (FAB): 661 (M+l).
Esimerkissä 9d ilmoitetun ohjeen mukaisesti valmis-35 tetaan sopivia lähtöaineita käyttäen seuraavia yhdisteitä: 19 C· 7 C A C > . j O H j
Esimerkki 12 (vertailuesimerkki) N-[2-(S)-(2-tienyylimetyyli)-3-tert.-butyylisulfo-nyylipropionyyli)-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-syk-loheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini 5 MS (FAB): 670 (M+l).
Esimerkki 13 N-[2-(S)-(l-naftyylimetyyli)-3-tert.-butyylisulfo-nyylipropionyyli)-His-(38,4R, 5S)-2-(5-amino-6-syk-loheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini 10 MS (FAB): 714 (M+l).
Esimerkki 14 N-[2-(S)-(2-fenyylimetyyli-3-isobutyylisulfonyyli-propionyyli) -His- (3S, 4R, 5S) -2 - (5-amino-6-syklohek-syyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini 15 MS (FAB): 664 (M+l).
Esimerkki 15 N- [ (2- (8) -fenyylimetyyli-3-tert.-butyylisulfonyyli-propionyyli)-Nva-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-syklobek-syyli-3,4-dihydroks iheksyyli]pyridiini 20 MS (FAB): 626 (M+l).
Esimerkki 16 (vertailuesimerkki) N-[ (2- (S) -fenyylimetyyli-3-tert.-butyylisulfonyyli-propionyyli) -3-pyratsolyylialanyyli- (3S, 4R/ 5S) -2-(5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]py-25 ridiini MS (FAB): 664 (M+l).
Esimerkki 17 (vertailuesimerkki) N- [Bis- (l-naftyylimetyyli) asetyyli] -His- (3S, 4R, ss) - 2- (5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]-30 pyridiini
Valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä 9d esimerkin 9c yhdisteestä ja bis-(l-naftyylimetyyli)etikkaha-posta (tunnettu patenttijulkaisusta EP-A 228 182).
MS (FAB): 766 (M+l).
20 93645
Esimerkki 18 (vertailuesimerkki) N-[Bis- (2-f luoribentsyyli) asetyyli] -His- (38,4R, 5S) -2- (5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]-pyridiini 5 Valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä 9d esi merkin 9c yhdisteestä ja bis-(2-fluoribentsyyli)etikkaha-posta (tunnettu patenttijulkaisusta EP-A 252 727).
MS (FAB): 702 (M+l).
Esimerkki 19 10 N-[3-morfolinokarbonyyli-2-(l-:naftyyli)-propionyy- li]-His-(38,4R, 58) -2-(5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-d ihydroks iheksyy1i]pyr idiini
Valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä 9d esimerkin 9c yhdisteestä ja 3-morfolinokarbonyyli-2-(1-naf-15 tyyli)propionihaposta (tunnettu patenttijulkaisusta EP-A 200 406).
MS (FAB): 739 (M+l).
Esimerkki 20 H-(2-bentsyyli-5,5-dimetyyli-4-oksoheksanoyyli)-20 His- (38,4R, 58) -2- (5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-di- hydroksiheksyyli]pyr idi ini
Valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä 9d esimerkin 9c yhdisteestä ja 2-bentsyyli-5,5-dimetyyli-4-okso-. heksaanihaposta (tunnettu patenttijulkaisusta EP-A
25 184 550).
MS (FAB): 660 (M+l).
Esimerkki 21 N-[3- (piperatsin-l-yyli)-karbonyyli-2-(l-naf tyyli)-metyylipropionyyli]-His-(38,4R,58)-2-(5-amino-6-30 sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]pyridiini
Valmistettu vastaavasti kuten esimerkissä 9d esimerkin 9c yhdisteestä ja 3-(4-Boc-piperatsin-l-yyli)kar-bonyyli-2-(l-naftyyli)metyylipropionihaposta (tunnettu patenttijulkaisusta EP-A 278 158) ja sen jälkeen lohkai-35 semalla BOC-ryhmä trifluorietikkahapolla.
MS (FAB): 715 (M+l).
Il 21
O 7 C A E
; J U 1 J
Esimerkki 22 (vertailuesimerkki) a) H-Phe-His(DNP)-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-syklohek-syyli-3,4-dihydroksiheksyyli] pyridiini trifluoriase-taatti 5 1 millimooli esimerkin 9c yhdistettä liuotetaan yhdessä kulloinkin 1 millimoolin kanssa Boc-Phe-OH:ta, 1-hydroksibentsotriatsolia ja disykloheksyylikarbodi-imidiä 4 ml:aan dimetyyliformamidia; liuoksen pH saatetaan N-etyylimorfoliinilla arvoon 9 ja sekoitetaan 24 tuntia. Sen 10 jälkeen kun saostunut disykloheksyyliurea on suodatettu erilleen, se laimennetaan etikkaesterillä ja pestään kulloinkin 1 kerran 1 N NaHC03-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan. Raakatuote liuotetaan 2 ml:aan trifluorietikka-15 happoa ja sekoitetaan 30 min. ajan. Haihduttamisen jälkeen saadaan otsikon yhdiste keltaisena vaahtona.
MS (FAB): 577 (M+l).
b) N-[3-(3-pyridyyli)propionyyli]-Phe-His-(3S,4R,5S) -2- (5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli) - 20 pyridiini
Valmistettu esimerkin 22a yhdisteestä esimerkissä 9d ilmoitetun menetelmän mukaisesti antamalla reagoida 3-(3-pyridyyli)propionihapon kanssa.
MS (FAB): 720 (M+l).
25 Esimerkki 23 B-Val-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-sykloheksyy-li-3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini Valmistettu esimerkin 22a yhdisteestä antamalla reagoida N-bentsyylioksikarbonyyli-3-amino-3-metyylivoi-30 hapon kanssa (tunnettu patenttijulkaisusta EP-A 258 289) esimerkissä 9d ilmoitetun menetelmän mukaisesti ja lopuksi lohkaisemalla hydrogenolyyttisesti bentsyylioksikarbonyy-li-suojaryhmä H2:lla; Pd/C (10 %) etikkahapossa.
MS (FAB): 664 (M+l).
22 9 3 6 4 5 ·
Esimerkki 24 N-morfolinokarbonyyli-Phe-His-(3S, 4R, 5S)-2-(5-ami-no-6-syk1oheksyy1i-3,4-dihydroksiheksyy1i)pyridiini
Valmistettu esimerkin 9c yhdisteestä ja N-morfoli-5 nokarbonyyli-Phe-OH: sta (tunnettu patenttijulkaisusta EP-A 258 289) esimerkissä 9d ilmoitetun menetelmän mukaisesti MS (FAB): 678 (M+l).
Esimerkki 25 2-[ (38,4R,5S) -5-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-10 3,4-dihydroksi-7-metyylioktyyli]pyridiini
Valmistettu esimerkissä 1 ilmoitetun menetelmän mukaisesti lähtien (2RS,3R,4S)-3-tert.-butyylidimetyylisi-lyyli-4-tert. -butoksikarbonyyliamino-6-metyyli-l, 2-okso-heptaanista, jota saadaan vastaavasti kuten esimerkissä 1 15 käytettyä lähtöainetta Boc-leusinaalista.
MS (FAB): 353 (M+l).
b) Iva-Phe-His-(38,4R,58)-2-(5-amino-3,4-dihydrok-si-7-metyylioktyyli)pyridiini
Valmistettu esimerkeissä Ib ja le ilmoitettujen 20 menetelmien mukaisesti käyttäen esimerkin 25a yhdistettä lähtöaineena.
MS (FAB): 601 (M+l).
Esimerkki 26 N- (2- (8) -bentsyyli-3-tert.-butyylisulfonyylipropio-• 25 nyyli)-His-(3S,4R,5S)-(5-amino-3,4-dihydroksi-7-iae- tyylioktyyli)pyridiini
Valmistettu esimerkeissä 9b - 9d ilmoitettujen menetelmien mukaisesti esimerkin 25a yhdisteestä.
MS (FAB): 576 (M+l).
30 Esimerkki 27 a) 2-[ (38,4R, 58)-5-tert.-butoksikarbonyyliamino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli]-l-metyyli-imidatsoli
Valmistettu esimerkissä 1 ilmoitetun ohjeen mukai-35 sesti käyttäen l,2-dimetyyli-imidatsolia nukleofiilinä.
MS (FAB): 382 (M+l).
li 93645 23 b)Iva-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-sykloheksyy-li-3,4-dihydroksiheksyyli)-1-metyyli-imidatsoli
Valmistettu esimerkin 27a yhdisteestä esimerkeissä lb ja le ilmoitettujen menetelmien mukaisesti.
5 MS (FAB): 664 (M+l).
Esimerkki 28 (vertailuesimerkki) a) 2-[ (3S,4R,5S)-5-tert.-butoksikarbonyyliamino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli] -4- (S) -1 (S) -®etyylipropyyli-l,3-oksatsoliini 10 Valmistettu esimerkissä 1 ilmoitetun ohjeen mukai sesti käyttäen 2-litium-metyyli-4-(S)-l(S)-metyylipropyy-lioksatsoliinia nukleofiilinä.
MS (FAB): 441 (M+l).
b) N-[Iva-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-syklohek- 15 syyli-3,4-dihydroksiheksyyli)]-4-(S)-1(S)-metyyli- propyyli-1,3-oksatsoliini
Valmistettu esimerkeissä Ib ja le ilmoitettujen ohjeiden mukaisesti esimerkin 28 yhdisteestä.
MS (FAB): 708 (M+l).
20 Esimerkki 29 N- [3-morfolinokarbonyyli) -2-fenyylipropionyyli] -His-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihyd-roksi)pyridiini MS (FAB): 689 (M+l).
25 Esimerkki 30 (vertailuesimerkki) H- [ 3-morf olinotiokarbonyyli) -2-fenyylipropionyyli]-His-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihyd-roksiheksyyli)pyridiini MS (FAB): 705 (M+l).
30 Esimerkki 31 N- [3-morfolinokarbonyyli) -2- (4-metoksifenyylipro-pionyyli] -His- (3S, 4R, 5S)-5-amino-6-sykloheksyyli- 3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini MS (FAB): 719 (M+l).
24 93645
Esimerkki 32 β-val-o-metyylityrosyyli-His- (3S, 4R, 5S) -2-(5-amino- 6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini MS (FAB): 694 (M+l).
5 Esimerkki 33 N-morfolinokarbonyyli-O-metyylityrosyyli-His-(3 S,4R,5 S)-2-(5-amino-6 -sykloheksyy 1 i-3,4 -dihydrok-siheksyyli)pyridiini MS (FAB): 708 (M+l).
10 Esimerkki 34 (vertailuesimerkki) N-morf olinotiokarbonyyli-Phe-His- (38,4R, 58) -2-(5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini MS (FAB): 694 (M+l).
15 Esimerkki 35 4-aminobutyryyli-Phe-His- (3S, 4R, 58)-2-(5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini MS (FAB): 650 (M+l).
Esimerkki 36 20 5-aminovaleroyyli-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6- sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini MS (FAB): 664 (M+l).
Esimerkki 37 4- aminobutyryyli-O-metyylityrosyyli-His- (38,4R, 58) - 25 2-(5-amino-6-sykloheksyyli-2,4-dihydroksiheksyyli) - pyridiini MS (FAB): 680 (M+l).
Esimerkki 38 5- aminovaleroyyli-0-metyylityrosyyli-His-(38,4R,58)- 30 2- (5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksyyli) -pyri diini MS (FAB): 694 (M+l).
Esimerkki 39 (vertailuesimerkki) β-Val-Phe-(NMe)-His-(38,4R,58)-2-(5-amino-6-syklo-3 5 heksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini MS (FAB): 678 (M+l).
II
93645 25
Esimerkki 40 (vertailuesimerkki) N-morfolinokarbonyyli-Phe- (NMe) -His- (38, 4R, 5S) -2-(5-amino-6-sykloheksyyli-3, 4-dihydroksiheksyyli) -pyridiini 5 MS (FAB): 692 (M+l).
Esimerkki 41 (vertailuesimerkki) 5-aminovaleroyyli-Phe-(NMe)-His-(38,4R,58)-2-(5-amino-6-sykloheksyyli-3,4-dihydroksiheksyyli)pyridiini 10 MS (FAB): 678 (M+l).
« ♦
Claims (5)
- 93645 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminodi-olijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 R2-CH2 OH I I A-B-NH-CH-CH-CH-(CH2 )n-D (I) « f OH 10 jolloin A on ryhmä, jolla on kaava II R6-G-E-CH(R5)-C0- (II) jossa
- 15 R5 on mahdollisesti nietoksilla substituoitu bentsyyli tai 1-naftyylimetyyli, E on CH2- tai NH-ryhmä, G on S02 tai CO, R6 on C^-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, 1-piperatsinyyli, jot-20 ka ryhmät voivat mahdollisesti olla substituoidut aminol-la, C^-alkoksi tai 4-morfolinyyli, B on histidiini-, norleusiini- tai norvaliini-ryhmä, joka N-terminaalisesti on sitoutunut Aihan ja C-terminaalisesti . kaavan I mukaisen yhdisteen -NH-ryhmään,
- 25 R2 on isopropyyli tai sykloheksyyli, D on 2-pyridyyli- tai 2-imidatsolyyliryhmä, joka on substituoitu metyylillä, ja n on 2, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmis-30 tamiseksi, tunnettu siitä, että fragmentti, joka sisältää pääteasemaisen karboksyyliryhmän, tai sen reaktiivinen johdannainen kytketään vastaavaan, vapaan amino-ryhmän sisältävään fragmenttiin, mahdollisesti lohkaistaan muiden funktionaalisten ryhmien suojaamiseksi väliaikai-35 sesti liitetty (liitetyt) suojaryhmä(t) ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti sen fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Il 07 il h C /'JUU Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara aminodiolderivat med formel (I) 5 R2-CH2 OH I I A-B-NH-CH-CH-CH- (CH2) n-D (I) OH 10 varvid A är en grupp med med formel (II) R6-G-E-CH(R5)-CO- (II) i vilken
- 15 R5 är en eventuellt med metoxi substituerad bensyl eller 1-naftylmetyl, E är en CH2- eller NH-grupp, G är S02 eller CO, R6 är en C^-alkyl, C3.7-cykloalkyl, 1-piperazinyl, vilka 20 eventuellt är substituerade med amino, CM-alkoxi eller 4-morfolinyl, B är en histidin-, norvalin- eller norleucingrupp som N-terminalt är bunden vid A och C-terminalt med -NH-gruppen i föreningen med formel (I) ,
- 25 R2 är isopropyl eller cyklohexyl, D är en 2-pyridyl- eller 2-imidazolylgrupp som substitue-rats med metyl, och n är 2, samt fysiologiskt godtagbara salter av dessa, k ä n n e -30 tecknat därav, att ett fragment med en terminal karboxylgrupp eller ett reaktivt derivat av detta kopplas med ett motsvarande fragment med fri aminogrupp, eventuellt avspjälks (en) skyddsgrupp(er) som temporärt in-förts för att skydda andra funktionella grupper och even-35 tuellt överförs den sä erhällna föreningen i ett fysiologiskt godtagbart sait.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839559A DE3839559A1 (de) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | Renin-hemmende aminodiol-derivate |
| DE3839559 | 1988-11-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895568A0 FI895568A0 (fi) | 1989-11-22 |
| FI93645B true FI93645B (fi) | 1995-01-31 |
| FI93645C FI93645C (fi) | 1995-05-10 |
Family
ID=6367727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895568A FI93645C (fi) | 1988-11-24 | 1989-11-22 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminodiolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0370454B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02193968A (fi) |
| KR (1) | KR900007867A (fi) |
| AT (1) | ATE104678T1 (fi) |
| AU (1) | AU628109B2 (fi) |
| DE (2) | DE3839559A1 (fi) |
| DK (1) | DK589589A (fi) |
| ES (1) | ES2054989T3 (fi) |
| FI (1) | FI93645C (fi) |
| HU (1) | HU204262B (fi) |
| IL (1) | IL92405A0 (fi) |
| NO (1) | NO177351C (fi) |
| NZ (1) | NZ231485A (fi) |
| PH (1) | PH27267A (fi) |
| PT (1) | PT92388B (fi) |
| ZA (1) | ZA898990B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3839128A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| IE68045B1 (en) * | 1990-05-11 | 1996-05-15 | Abbott Lab | Renin inhibitors |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| CA2018801C (en) * | 1990-06-12 | 2000-08-22 | Pierre Louis Beaulieu | Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus |
| DE4021007A1 (de) * | 1990-07-02 | 1992-01-09 | Hoechst Ag | Aminodiol-derivate |
| PL294870A1 (fi) * | 1991-06-21 | 1993-02-08 | Hoechst Ag |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3627877A1 (de) * | 1986-07-30 | 1988-02-04 | Hoechst Ag | Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US5032577A (en) * | 1986-12-31 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
| EP0309766B1 (en) * | 1987-09-29 | 1998-04-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acylamino acid derivatives and their use |
| IL90184A0 (en) * | 1988-05-09 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Functionalized peptidyl aminodiols and-triols |
-
1988
- 1988-11-24 DE DE3839559A patent/DE3839559A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-11-21 EP EP89121499A patent/EP0370454B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 AT AT8989121499T patent/ATE104678T1/de active
- 1989-11-21 ES ES89121499T patent/ES2054989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 DE DE58907505T patent/DE58907505D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 IL IL92405A patent/IL92405A0/xx unknown
- 1989-11-22 JP JP1302296A patent/JPH02193968A/ja active Pending
- 1989-11-22 NZ NZ231485A patent/NZ231485A/xx unknown
- 1989-11-22 FI FI895568A patent/FI93645C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 PT PT92388A patent/PT92388B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 NO NO894663A patent/NO177351C/no unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017025A patent/KR900007867A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-11-23 PH PH39581A patent/PH27267A/en unknown
- 1989-11-23 DK DK589589A patent/DK589589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-24 HU HU896173A patent/HU204262B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 ZA ZA898990A patent/ZA898990B/xx unknown
- 1989-11-24 AU AU45475/89A patent/AU628109B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT92388A (pt) | 1990-05-31 |
| NO894663D0 (no) | 1989-11-23 |
| NO894663L (no) | 1990-05-25 |
| AU4547589A (en) | 1990-09-13 |
| KR900007867A (ko) | 1990-06-02 |
| EP0370454A3 (en) | 1990-10-24 |
| ZA898990B (en) | 1990-08-29 |
| EP0370454A2 (de) | 1990-05-30 |
| DK589589D0 (da) | 1989-11-23 |
| DK589589A (da) | 1990-05-25 |
| NZ231485A (en) | 1993-03-26 |
| HU896173D0 (fi) | 1990-02-28 |
| DE3839559A1 (de) | 1990-05-31 |
| HUT52524A (en) | 1990-07-28 |
| FI93645C (fi) | 1995-05-10 |
| NO177351B (no) | 1995-05-22 |
| PH27267A (en) | 1993-05-04 |
| PT92388B (pt) | 1995-07-18 |
| HU204262B (en) | 1991-12-30 |
| ATE104678T1 (de) | 1994-05-15 |
| DE58907505D1 (de) | 1994-05-26 |
| FI895568A0 (fi) | 1989-11-22 |
| IL92405A0 (en) | 1990-07-26 |
| ES2054989T3 (es) | 1994-08-16 |
| JPH02193968A (ja) | 1990-07-31 |
| AU628109B2 (en) | 1992-09-10 |
| NO177351C (no) | 1995-08-30 |
| EP0370454B1 (de) | 1994-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100462974B1 (ko) | 트롬빈 억제제 | |
| IE902815A1 (en) | Renin inhibitors, processes for their preparation and their¹use in medicaments | |
| NZ231578A (en) | Acylamino boronic acid derivatives; medicaments | |
| US5374731A (en) | Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| WO1995034311A1 (en) | Piperazine compounds promote release of growth hormone | |
| FI89498C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider | |
| KR100403687B1 (ko) | 관절염질환및골다공증치료에유용한브릿지된인돌 | |
| IE921995A1 (en) | Compounds with renin-inhibiting properties, a process for¹the preparation thereof and the use thereof | |
| AU622015B2 (en) | Dipeptide derivatives having enzyme-inhibitory action | |
| FI93645B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminodiolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5185324A (en) | Enzyme-inhibiting amino acid derivatives, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof | |
| US5204357A (en) | Renin-inhibiting amino acid derivatives | |
| CA2021740A1 (en) | Peptidyl aminodiol renin inhibitors | |
| AU624579B2 (en) | Renin-inhibiting dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing them, and their use | |
| US5215968A (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| AU634188B2 (en) | Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action | |
| IE921996A1 (en) | Heterocyclic compounds with renin-inhibiting properties, a¹process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US5426103A (en) | Certain macrocyclic lactam derivatives | |
| EP1283825B1 (en) | N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors | |
| JPH0757759B2 (ja) | フッ素含有レニン阻害剤 | |
| US5360791A (en) | Renin-inhibiting aminodiol derivatives | |
| IE902686A1 (en) | Renin-inhibiting amino oligohydroxy derivatives | |
| US20050143318A1 (en) | Growth hormone secretagogues | |
| MXPA01008309A (en) | Growth hormone secretagogues | |
| DE3932817A1 (de) | Renin-hemmende aminooligohydroxy-derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |