JPH02193968A - レニン阻害アミノジオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レニン阻害作用を有するアミノジオール誘導体は欧州特
許出願ＥＰ−Ａ−１８４，８５５，１８９，２０３゜２
０２．５７１．２２９．６６７，２５０．２６６および
２３ス２０２号、および国際特許比！Ｗｏ　Ｆ３７１０
５３０２号に開示されている。

レニン阻害アミノジオール誘導体はさらＫ「Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　Ｒｅｓ　、　Ｃｏｍｍｕ
ｎ、Ｊ、１３２１５５〜１６１　（１９８５）、ｌ−Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙａ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、Ｊ、座、９５９〜９６３（１９８７）　
、ＪＦＥＢＳ　ＬｅｔｔＪ。

至し３８〜４２　（１９８８）および［Ｊａ　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、Ｊ。

、包、９７６〜９８２　（１９８７）にも記載されてい
る。

意外にも、Ｃ末端にヘテロ環を有する点で前記文献記載
の化合物とは異なる化合物が、１ｎｖｉｔｒｏおよびｉ
ｎ　ｖｌｖ□で効果の高いレニン阻害剤であり、知られ
た化合物と比較して有利な性質を有していることがわか
った。

従って本発明は、式■： 〔式中、Ａは式■： （式中、Ｒ５は（ｃ６−Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６−
Ｃ１４）−アリール−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルただし
アリール基は各場合において、（Ｃ１−０６）−アルキ
ル、アミノ、モノ−またはジー（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ルアミノ、アミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、ヒＰロ
キシー（ＣＩ−０４）−アルキル、モノ−またはジー（
Ｃ１−０４）−アルキルアミノ−（Ｃ１−０４）−アル
キル、ヒｒａキシル、（ＣＩ−０４）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ホルミル、　（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシカル
ボニル、カルボキシアミド、モノ−またはり−（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルまたは二トロ、より
なる群から選択される基の１．２または３個で置換され
うるか、またはチエニルまたはチエニル−（ＣＩ−Ｃ４
）−アルキルただしチオフェン基は各場合において（ｃ
ｌ−ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシま
たはハロゲンよりなる群から選択される基の１つまたは
２つで置換されうるか、２−３−または４−ピリジルま
たは２−３−または４−ピリジル−（ＣＩ−０４）　−
アルキルただしピリジン基は（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル
、（ＣＩ−０４）−アルコキシまたはハロゲンよりなる
群から選択される基１つまたは２つで置換され５るもの
であり； ＥはＣＨ２基または基ＮＲ９ただしＲ９は水素または（
ｃ　１−０４）−アルキル基でありうるものであり；Ｇ
は８．８０．　８０２　＋１　　ｏ、　ｃｏ、　ｃｓま
たは直接結合よりなる群から選択される基であり：Ｒ６
は水素、（ｃｌ−ｃｌｓ）−アルキル、Ｃｃｓ−ｃｙ）
　−シクロアルキルただし各場合においてアミノ、ヒド
ロキシル、メルカプト、ハロゲン、　（ＣＩ−０４）−
アルコキシ、モノ−またはり−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキ
ルアミノ、カルボキシル、　　（ａｌ−ｃａ）−アルコ
キシカルボニル、フェニル−（Ｃ１−０４）　−アルコ
キシまたはＣ０ＮＲ７Ｒ”基により置換されうるもの、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリ
ール、（ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃａ）−
アルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４
）−アルコキシただしアリール基は各場合においてＲ５
で定義したとおりに置換されうるもの、　Ｈｅｋまたは
Ｈｅｔ−（ｃｌ−ｃａ）−アルキルただしＨｅｔは５−
６−または７員のへテロ環であってベンゼンと縮合して
い【よいものであり、そして芳香族性であるか、部分水
素化または完全に水素化されたものであつ【よく、モし
てヘテロ要素としてＮ、０．８、Ｎ０１８０ｔたはｓｏ
２よりなる群から選択される基の１つまたは２つを含ん
でおり、そして（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、　　（ＣＩ
−０４）−アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ’４）−アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノ−
まタハジー（ｃｌ−Ｃ’４）−フルキルアミノまたはＮ
Ｒ７Ｒ８基よりなる群から選択される基の１つまたは２
つで置換されうるもの、ただし上記において、Ｒ７およ
びＲ８は同じかまたは異なっていて、相互に独立して水
素、（ａｌ−ａｓ）−アルキルただしアミノ、（Ｃ１−
０４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシルまたは（ＣＩ−Ｃ４）−アルコ
キシで置換されうるもの、ＣＣ５−Ｃｙ）−シクロアル
キル、メルカプト、（ＣＩ−Ｃ’４）−アルキルチオ、
フェニルチオ、　　（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボ
ニル、カルボキシル、（ａＳ−Ｃ１４）−アリールただ
しアリール基においてＲ５で記載したとおりに置換され
うるもの、ＨｅちまたはＢｅｔ　−（ＣＩ−Ｃ４）−ア
ルキルただしＨｅｔはＲ６で記載したように定義される
ものであるか、またはＲ７とＲ８はこれらを担持する窒
素原子と一緒罠なって５−〜１２−員の環を形成するが
これは単環または２環式のものであってよく、セしてさ
らに環員原子として窒素原子１または２個、硫黄原子１
個または酸素原子１個も含有してよく、そして（ＣＩ−
Ｃ４）−アルキルで置換されていてよいものである）の
基を示し、そして ＢはＮ末端がＡに連結しＣ末端が、フェニルアラニン、
ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、
ロイシン、インロイシン、アスパラギン、アスパラギン
酸、β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラ
ニン、β−２−フリルアラニン、β−３−７リルアラニ
ン、ＩＪ−ｕン、オルニチン、バリン、アラニン、２．
４−−．７アミノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニ
ルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキ
シＰ、２−ピリジルアラニン、６−ピリジルアラニン、
シクロヘキシルアラニン、シクロヘキクルグリシン、１
ｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベン
ジルチロシン、ｏ−ｂ−ブチルチロシン、フェニルグリ
シン、１−ナフチルアラニン、２−す７チルアラニン、
４−ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、β−２−ベ
ンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、β−５−ベンゾ（ｂ）チ
エニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−
フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラ
ニン、ノルロイシン、システィン、Ｓ−メチルシスティ
ン、ｉ、２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ　。

Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ　、　２−アミノ−４−（２−
チエニル）酪ｍ、ベンゾジオキソールー５−イ。

ルー　７　ラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、　２−７ミ
ノー４−（３−チエニル）酪酸、５−＜２−チエニル）
−七リン、　　（２）−デヒｒロフェニルアラニン、　
　（ｇ）−デヒＰロフェニルアラニン、ジオキソラン−
１，３−イル−３−アラニン、Ｎ−ピロリルアラニン、
および１−３−！！たはし： Ｒ１は水素または（ｃｌ−Ｃ４）−アルキルを示し；Ｒ
２は水素、（Ｃ１−Ｃａ）−アルキル、（ａｘ−ａｓ）
　−シクロアルキルただしくＣ１−Ｃｇ）−アルキルで
置換されていてよいもの、またはフェニルただしくＣ１
−（ｓ）−１ルコキシ、（ＣＩ−Ｃ５）−アルキル、ハ
ロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはとＰロキシ
ルよりなる群から選択される基１つまたは２つで置換さ
れうるものを示し；Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異な
っていて、相互に独立して水素：　（ａｌ−Ｃ１ｏ）−
アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル；　（Ｃ６−
Ｃ９）−シクロアルカノイル；フェニル、フェニル−（
ＣＩ−Ｃ４）−アルキルまたはベンゾイルただし各場合
につき芳香環において場合により（ｃｌ−Ｃ４）−アル
キル、（Ｃ１−０４）−アルコキシ、Ｃ２，Ｆ、Ｂｒ、
ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチレンジオキシよ
りなる群から選択される基の１つ、２つまたは３つで置
換されているもの；　（ａｌ−Ｃ６）−アルカノイルオ
キシ−（ＣＩ−０２）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）
　−酸素原子とともにジオキソラン、ジオキサンジオン
またはジオキソラン環を形成するが、後者は（ａｌ−ｃ
ａ　）−アルキルでモノ置換またはジ置換されうるかま
たは（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルキリデンまたはフェニ
ルで置換され５るものであり；ＤはＨｅｔ基ただしＨ６
における定義と同様のものを示し： ｍは０，１．２．３．４または５であり、そしてｎはＯ
ｌｌ、２．３．４または５である〕の化合物および生理
学的に耐容性のあるその塩に関する。

式■の化合物の不斉（ｃｈｉｒａｌｉ　ｔｙ）中心はＲ
−８−またはＲ，、Ｓ−型をとることができる。

アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。

同様のことがこれらから誘導される基、例えばアルコキ
シ、アルキルチオ、アルキルアミン、ジアルキルアミノ
およびアルカノイルにも適用される。

シクロアルキルはアルキル置換された基１例えば４−メ
チルシクロヘキシルまたは２．３−　・ジメチルシクロ
ペンチルをも意味するものとする。

（Ｃ６−Ｃｕ）−アリールは、例えばフェニル、ナフチ
ル、ビフェニリルまたはフルオレニルであるが、フェニ
ルが好ましい。同様のことが（Ｃ６−０１４）−アリー
ル−（Ｃ１−Ｃａ）−アルキルにも適用される。この種
類の好ましい基は例えばベンジル、α−オヨヒβ−ナフ
チルメチル、ハロペンシルおよびアルコキシベンジルで
ある。

前記した定義の意味における基）（ｅｔは、例えばピロ
リル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、
オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キ
ノキサリニル、β−カルボリニルまたはこれらの基とベ
ンゼン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロ
ヘプタンとが融合した誘導体である。

好ましいＢｅｔ基は２−または６−ピロリル、フェニル
ピロリル、例えば４−または５−フェニル−２−ヒｏ　
＋）ル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル
、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−−４−
または−５−イミダゾリル、１．３−チアゾール−２−
イル、２−３−または４−ピリ、クル、１−オキシＰ−
２−−５−または−４−ピリジニオ、１−または２−ピ
ラジニル、２−４−または５−ピリミジニル％４−モル
ホリニル、２−　５−オたは５−インドリル、置換２−
インドリル、例えば１−メチル−５−メチル−５−メト
キシ−５−ベンジルオキシ−５−クロロ−または４．５
−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−また
は−３−インドリル、４，５゜６．７−テトラヒＰロー
２−インドリル、シクロヘプタ（ｂ）　−５−ピロリル
、２−３−または４−キノリル、４−ヒＰロキシー２−
キノリル、１−　３−１たは４−イソキノリル、１−オ
キソ−１，２−ジヒｒロー３−イソキノリル、２−キノ
キサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾキサゾリ
ル、２−ベンゾチアゾリル、べ／ス〔ｅ〕インＰ−ルー
２−イル、β−カルボリン−３−イル、２−オキサゾリ
ニル、４−アルキル−２−オキサゾリニルまたは４．５
−ジアルキルオキサゾリニルである。

式Ｉの化合物の塩は特に薬学的に有用な、または非毒性
の塩を意味するものとする。

このような塩は例えば酸性の基、例えばカルボキシルを
有するような式Ｉの化合物から、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属１例えばＮａ。

Ｋ、Ｍｇ、およびＣａを用いて、そして生理学的に耐容
性のある有機アミン、例えばトリエチルアミンおよびト
リー（２−ヒドロキシエチル）アミンを用いて形成する
。

塩基性の基５例えばアミノ基を有する式■の化合物は、
無機酸、例えば塩駿、硫酸またはリン酸とともに、そし
て有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸および
ｐ−）ルエンスルホン酸とともに塩を形成する。

このましい化合物は、Ａが式■の基ただしＲ５はフェニ
ル、２−チエニル、２−ビｌＪＪル、１−ナフチル、フ
ェニル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、２−チエニル−（
Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、２−ピリジルー（ＣＩ−Ｃｍ
）−アルキルまたは１−ナフチル−（Ｃ１−０４）−ア
ルキルただし各場合において、場合によりメチル、エチ
ル、イソプロピル、ち−メチル、メトキシ、ヒＰロキシ
ル、Ｆ％Ｃｔまたはニトロよりなる群から選択される基
１．２ｔたは３つＫより置換されたものを示し；ＥはＣ
Ｈ２基、−ＮＨ−基または−Ｎ−（ＣＨ５）−基であり
　　： ＧはＢ　、　８０　、８０２．Ω、Ｃｏ％ｃ’ｓまたは
直接結合よりなる群から選択されるものであり： Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イ
ソブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル
、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキシ
カルボニルメチル。

２−メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメ
チル、２−エトキシカルボニルエチル、カルバモイルメ
チル、２−カルバモイルエチル、２−アミノエチル、２
−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、アミ
ノイソブチル、２−ピペリジノエチル、アミノプロピル
、ジメチルアミノプロピル、メチルアミノプロピル、ピ
ペリジノプロビル、モルホリノプロピル、メチルアミノ
イソジチル、ジメチルアミノイソブチル、ピペリジノイ
ソブチル、モルホリノイソブチル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロベンチルマタハシクロヘキシル、フ
ェニル、１−または２−す７チル、ｏ−ｍ−またはｐ−
メチルフェニル、０−　　ｍ−１たはｐ−ヒ）１μキシ
フエニルまたはｏ−ｍ−４たはｐ−アミノフェニル、ベ
ンジル、２−フェニルエチルマタはα−またはβ−ナフ
チルメチル、非置換または置換されたヘテロアリール、
例えば２−１たは３−ピロリル、２−フリル、２−チエ
ニル。

２−または４−イミダゾリル、１−メチル−２−−４−
または−５−イミダゾリル、１．３−チアゾール−２−
イル、２−５−または４−ピリジル、１−オキシド−２
−−３−！ｌたは−４−ピリジニオ、２−ピラジニル、
２−　４−１たは５−ピリミジニル、２−３−または４
−キノリル、１−５−または４−イソキノリルまたは２
−ベンゾキサゾリル、メトキシ、エトキシまたはｎ−ブ
トキシまたはアミノただし、窒素原子、そして所望によ
り酸素原子を有する５員または６員の環、例えば１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニルまたは４−モルホリニル
の一部としてのものを示し； Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、相互に独
立して水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
ブチル、５ｅｅ−ブチル、ち−ブチル、アミノエチル、
アミノプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノ
エチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピ
ル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロヘキシ
ルメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、ベン
ジル、１１−フェネチル、２−フェネチル、２−　（３
，４−ジメトキシ）フェネチル、２−ピリジルメチルま
たは３−・ピリジルメチルであるか、または Ｒ７とＲ８はこれらを担持する窒素原子と一緒になって
ピロリ・ジン、ピペリジン、アゼピン、アゾシン、モル
ホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−エチ
ルピ（ラジン、ホモピペラジンまたはチオモルホリン環
を示すもの：を示し、そして Ｂはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アス
ノせラギン、アスノラギン酸、β−２−チエニルアラニ
ン、β−３−チエニルアラニン、β−２−７リルアラニ
ン、リジン、オルニチン、２．４−ジアミノ酪酸、アル
ギニン、ノルバリン、４−クロロフェニルアラニン、メ
チオニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリ
ジルアラニン、３−ビリジルア２ニン、シクロヘキシル
アラニン、シクロヘキシルグリシン、１ｍ−メチルヒス
チジン、０−メチルチロシン、０−ベンジルチロシン、
０−１．−ブチルチ四シン、フェニルグリシン、１−ナ
フチルアラニン、２−１−７チルアラニン、４−ニトロ
フェニルアラニン、ノルロイシン、バリン、アラニン、
システィン、Ｓ−メチルシスティン、Ｎ−メチルヒスチ
ジン、ベンゾジオキソール−５−イル−アラニン、１．
２，３．４−テトラヒｒｏイソキノリンー３−カルボン
酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−（２−？
エニル）酪酸、（Ｚ）−ｆ”ヒＰロフェニルアラニン、
（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンまたはジオキソラン
−１，３−イル−３−アラニンよりなる群から選択され
る２価の基を示し； Ｒ１は水素またはメチルを示し； Ｒ２はイソプロピル、フェニルまたはシクロヘキシルを
示し； Ｒ５およびＲ４は同じかまたは異なっていて、相互に独
立して水素、アセトキシメチル、アセトキシエチル、ピ
パロイルオキシメチル、ピノ９０イルオキシエチル、２
．２−ジメチルブチリルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、
ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルまたはｂ−ブトキ
シカルボニルオキシエチルであるか、または：Ｒ３とＲ
４はこれらを担持する酸素原子と一緒になってジオキサ
ロン、ジオキサンジオン、ジメチルジオキソラン、フエ
ニルジオキソランまたはシクロヘキシリデンジオキソラ
ン環を形成し； Ｄは２−３−または４−ピリジン基、２−４−または５
−イミダゾール基または２−オキサゾリン基、ただし上
記のへテロ環は各場合において（ＣＩ−０４）−アルキ
ル、メトキシ、塩素、フッ素、臭素またはＣＦ３よりな
る群から選択される基１つまたは２つで置換されてい【
よいものであり： ｍは０．１または２を示しこそして ｎは０．１．２″！たは６を示すような式Ｉの化合物お
よび生理学的に耐容性のあるその塩である。

特に好ましい式Ｉの化合物は、Ａが式■の基ただし、 Ｒ５はフェニル、２−チエニル、２−ビリー）ル、１−
ナフチル、−またはペン・シル、２−チエニルメチル、
２−ピリジルメチルまたは１−ナフチルメチルただし各
場合において場合によりヒドロキシル、ジヒＰロキシ、
メトキシ、ジメトキシ、ＦまたはＣｔで置換されている
ものを示し；ＥはＣＨ２基、−ＮＨ−基または−Ｎ−（
ＣＩ（５）−基であり； ＧはＳ、　Ｓｏ、８０２、○、ＣＯまたは０日よりなる
群から選択される基であり； Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピル％　ｔ−ブチル、
イソブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチ
ル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキ
シカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、
エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエ
チル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルメチル、
２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−モ
ルホリノエチル、アミノプロピル、アミノイソブチル、
メチルアミノイソブチル、ジメチルアミノイソブチル、
２−ピペリジノエチル、シクロブチル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル、フェニル、１−
１たは２−ナフチル、ｏ−ｍ−またはｐ−メチルフェニ
ル、０−　ｍ−またはｐ−ヒＰロキシフエニルまたはｏ
−ｍ−またはｐ−アミノ７エ二ル、ベンジル、２−フェ
ニルエチルまたはα−またはβ−ナフチルメチル、非置
換または置換されたヘテロアリール、例えば２−１たは
３−ヒロリル、２−フリル、２−チエニル、２−または
４−イミダゾリル、１−メチル−２−一４−または−５
−イミダゾリル、１．３−チアゾール−２−イル、２−
３−または４−ピリジル、１−オキシｌ’−２−−３−
ｆたは−４−ピリジニオ、２−ピラジニル、２−４−ま
たは５−ビリミＪニル、２−３〜または４一キノリル％
１−　３−１たは４−イソキノリルまたは２−ベンゾキ
サゾリル、メトキシ、エトキシまたはｎ−ブトキシまた
はアミンただし、窒素原子、そして所望により酸素原子
を有する５員または６員の環、例えば１−ピロリジニル
、１−ビイ１フジニルまたは４−モルホリニルの一部と
してのものを示し： Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、相互に独
立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル、ね−ブチル、ヒＰロキシエ
チル、メトキシエチル、アミノエチル、アミノプロピル
、ベンジルメチルまたはピリジルメチルであるか、また
はＲ７とＲ８はこれらを担持する窒素原子と一緒尤なっ
てピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジ
ン環を示すもの： を示し、そして Ｂはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アス
パラギン酸基スパラギン酸。

β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン
、β−２−フリルアラニン、リジン、オルニチン、２．
４−ジアミノ酪酸、アルギニン。

ノルバリン、４−クロロフェニルアラニン、メチオニン
スルホン、メチオニンスルホキシＰ。

２−ピリ・ジルアラニン、３−ピリジルアラニン、シク
ロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、１ｍ−
メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、０−ペン・シ
ルチロシン、０−１．−ブチルチロシン、フェニルグリ
シン、１−ナフチルア２ニン、２−ｆフチルアラニン、
４−ニトロフェニルアラニン、ノルロイシン、バリン、
アラニン、システィン、Ｓ−メチルシスティン、Ｎ−メ
チルヒスチジン、ベンゾジオキソール−５−イル−アラ
ニン、１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−７ミノー４
−Ｃ２−＋エニル）酪酸、（Ｚ）−テヒドロフェニルア
ラニン、（ｇ）−デヒＰロフェニルアラニンまたはジオ
キソラン−１，３−イル−３−アラニンよりなる群から
選択される２価の基を示し； Ｒ１は水素を示し； Ｒ２はイソプロピルまたはシクロヘキシルを示し： Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なっていて、相互に独
立して水素、アセトキシメチル、アセトキシエチル、ピ
パロイルオキシメチル、ピパロイルオキシメチル、２．
２−ジメチルブチリルオキシメチル、エトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、も
−ブトキシカルボニルオキシメチルまたはｂ−ブトキシ
カルボニルオキシエチルであるか、または：ＨｓとＲ４
はこれらを担持する酸素原子と一緒になってジオキソラ
ノン、ジオキサンジオン、ジメチルジオキソラン、フエ
ニルジオキソランまたはシクロヘキシリデンジオキソラ
ン環を形成し： Ｄは２−３−！ｌたは４−ピリジン基、２−４−または
５−イミダゾール基または２−オキサゾリン基、ただし
上記のへテロ環は各場合においてメチル、エチル、グロ
ビル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、メトキシ
または塩素よりなる群から選択される基１つまたは２つ
で置換されていてよいものであり： ｍは１を示し、そして ｎは０．１．２または３を示すよ５な式Ｉの化合物およ
び生理学的に耐容性のあるその塩である。

本発明はさらに末端カルボキシル基を有する断片または
その反応性誘導体を遊離アミノ基を有する適切な断片と
結合させること、場合により他の官能基の保護のために
一時的に導入された保護基を除去すること、および場合
によりこのようにして得られた化合物を生理学的に耐容
性のあるその塩に変換することを包含する式■の化合物
の調製方法にも関する。

末端カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の断片は以下
の式ｍｔ−および■ｂ： Ａ−ａｍ　　　（Ｉ［Ｉａ）　　　　　　　Ａ−Ｂ−Ｏ
Ｈ（Ｉｌｌｂ）を有している。

末端アミ７基を有する式１の化合物の断片は以下の弐Ｆ
／ａおよび式■ｂ： を有している。

アミ）％結合の調製のために適当である方法は、例えば
、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｓ
ｒ　ｏｒｇａ−ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　　（有
機化学の方法）Ｊ、１５／２巻；　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ
等の「ペデチＰ合成」、第２版（Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏ
ｎｓ　、　ＮｅＷＹｏｒｋ　１９７６）　ｔたは（）ｒ
ｏｓｓ。

Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒの「Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ、　
Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎ−ｂｈｅｓｉｓ、　ｂｉｏ
ｌｏｇｙ　（ベデチｒの分析、合成、生物学）　Ｊ　（
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　
１９７９　）に記載されている。好ましくは以下の方法
：エステル成分としてＮ−ヒドロキシスクシンイミＰを
用いる活性エステル法、ジシクロへキシルカルボジイミ
ドまたはプロノンホスホニック無水物のよ５なカルボジ
イミドを用いるカップリング、およびピパロイルクロリ
ドを用いる混合無水物法を用いる。

の出発物質として使用される光学活性アミノジオールの
調製は、例えばｎが２である場合は。

式■の化合物を式■の化合物と、プロトン除去後に反応
させることにより行なうことができる。

■　　　　　　　　　　　■ 式■において、　Ｐｌはウレタン保護基、好ましくはｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボ
ニルである。

ヘテロアリールアル中ル成分のプロトン除去のために用
いることのできる塩基はアルカリ金属アルコレート、例
えばカリウム０−１−ブチレート、ナトリウムメチレー
ト、アルカリ金属水素化物、例えばナトリウムまたはカ
リウムの水素化物、有機金属塩基、例えばｎ−ブチルリ
チウム、Ｓ−ブチルリチウム、メチルリチウムまたはフ
ェニルリチウム、ナトリウムアミｒおよび有機窒素塩基
のアルカリ金属塩、例えばリチウムジイソプロピルアミ
Ｐである。

上記のＮ−保護エポキシｒへの式■の化合物の添加は、
エーテル、ＴＨＦ、）ルエン、ＤＭＦ　。

ＤＭ８０またはジメトキシエタンのような、塩基に、比
して不活性の溶媒中で行なう。

弐■の化合物はＢＰ−Ａ−１８９，２０３号に開示され
ている。

式■の化合物の種々の同位体はさらに以下の反応工程図
１に従って調製することができる。

選択された合成経路がＯＲ’　＞よびＯＲ４を担持する
中心に対するジアステレオマーを与える場合は、これら
は知られた方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフ
ィーにより分離できる。

リアステレオマー純度の検査はＩ（ＰＬＯにより行ない
、エナンチオマー純度はＭｏ５ｈｅｒ誘導体（Ｈ，Ｓ。

Ｍｏ５ｈａｒ等、「Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｎ、　Ｊ　
、　　３４．２５４３（１９６９）への変換により知ら
れた方法で調べる二とができる。

合成可能な式■の化合物において、チオ基を酸化してス
ルフィニルまたはスルホニル基にすることができ、また
スルフィニル基を酸化してスルホニル基にすることがで
きる。

スルホニル基への酸化は慣用的な酸化剤のほとんどを用
いて行なうことができる。これらの酸化剤としては、好
ましくは式■の化合物の他の官能基、例えばアミＰ官能
基およびヒＰロキシル基の存在下、チオ基またはスルフ
ィニル基を選択的に酸化するようなもの１例えば芳香族
または脂肪族の過酸化カルボン酸、例えば過安息香酸、
モノ過７タル酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ
酸またはトリフルオロ過酢酸を用いる。

式■の化合物の調製のために必要な予備操作および後操
作、例えば保護基の導入および除去は文献既知であり、
例えばＴ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅの「有機合成における保
護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒ
ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　　ｊに記載されて
いる。塩形成基と式■の化合物との塩はそれ自体知られ
た方法により、例えば塩基性基を有する式Ｉの化合物を
化学量論的量の適当な酸と反応させることにより調製す
る。立体異性混合物、特にジアステレオマー混合物は、
ラセミ酸ＡまたはＢの使用により生成されるが、これは
それ自体知られた方法で、分別結晶またはクロマトグラ
フィーにより分離できる。

本発明の式■の化合物は、酵素阻害作用を有しており、
特に天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンはアスＡ
ルチルグロテアーゼクラスの蛋白分解酵素であり、種々
の刺激（水分減少、ナトリウム欠乏、β−受容体刺激）
の結果として、腎臓の糸球体近接細抱から循環血液中に
分泌される。そこで、肝臓により分泌されたアンジオテ
ンシノーゲンからデカペデチＰのアンジオテンシンｌを
遊離させる。これは「アンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）」によりアンジオテンシン■に変換される。アンジ
オテンシン■は血管収縮により直接血圧を上昇させるた
め、血圧制御において重要な役割を果たしている。これ
はまた副腎からのアルｒステロンの分泌も刺激するため
ここでは血圧上昇に寄与しているナトリウム排出抑制を
通じて細胞外体液容量を増大させる。レニンの酵素活性
の阻害剤はアンジオテンシンＩの形成を低減し、結果と
してアンジオテンシン■の形成も低減する。この活性ペ
デチＰホルモンの濃度を低下させることが、レニン阻害
剤の降圧作用の直接の根拠である。

レニン阻害剤の薬効はｉｎ　ｖｉ　ｔｒｏの試験で調べ
ることができる。この場合、アンジオテンシンＩの形成
の減少は種々の試験系（ヒト血漿、シタレニン）で測定
する。この目的のためには、例、ｔばレニンとアンジオ
テンシノーゲンの両方を含有するヒト血漿を被験化合物
とともに３７℃でインキュペ−）−ｊる。次にインキュ
ベーションの間く形成されたアンジオテンシンＩの濃度
をラジオイムノアッセイにより測定する。本発明に記載
した式Ｉの化合物は使用したｉｎ　ｖｉｔｒ。

試験において約１０　〜１０　　ｒｎｏｌ／ｌの濃度で
阻害作用を示す。

レニン阻害剤は基低下動物の血圧を低下させる。ヒトレ
ニンは他の種の動物のレニンとは異なるため、レニン阻
害剤のｉｎ　ｖｉｖｏ試験では霊長類（マーモセット、
７カゲデル）を用いる。

霊長類レニンとヒトレニンはその配列において広範囲に
近似している。レニンの内生放出をフロセミＰの静脈内
注射により刺激する。次に被験化合物を連続注入、単回
静脈内−括投与、または−二指腸内（１，ｄ、）投与ま
たは経口投与により投与し、血圧および心拍数に対する
その作用を測定する。この場合、本発明の化合物は静脈
内投与で約α１〜５ダ／ゆそして一二脂腸内または経口
投与で１〜５０　ｗ／に９の投与量範囲で有効である。

本発明に記載された式Ｉの化合物は抗高血圧剤として、
そして心不全治療のために使用できる。

従って本発明はさらに薬剤としての式Ｉの化合物の使用
およびこれらの化合物を含有する薬学的製剤およびその
調製方法に関する。霊長類、特にヒトにおける使用が好
ましい。

薬学的製剤は無機または有機の薬学的に使用可能な賦形
剤とともに式ｌの活性化合物を有効量含有する。投与は
鼻内、静脈内、皮下または経口で行なうことができる。

活性化合物の投与量は温血動物の種、体重、加齢および
投与経路により異なる。

本発明の薬学的製剤はそれ自体知られた溶解、混合、顆
粒化または錠剤コーティング法により調製する。

経口用途のための剤型のためには、活性化合物を、賦形
剤、安定剤または不活性希釈剤のような七〇剤型におけ
る慣用の添加物と混合し、常法に従って適当な投与形態
、例えば錠剤、コート錠剤、バーＰゼラチンカプセル、
水性、アルコール性または油性の懸濁液、または水性、
アルコール性または油性の溶液とする。使用してよい不
活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸
マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、マ
グネシクムステアリル７マレートまたは殿粉、特忙コー
ンスターチである。調製は、この場合は乾燥および湿潤
顆粒の両方として行なうことができる。適当な油性賦形
剤または溶媒は例えば植物性または動物性の油、例えば
ヒマワリ油およびタラ肝油である。

皮下または静脈内投与のためには、活性化合物または生
理学的に耐容性のあるその塩を、所望により可溶化剤、
乳化剤または他の助剤のような目的に応じた慣用の物質
とともＫ、溶液、懸濁液または乳液とする。考えられる
溶媒は、例えば、水、生理食塩水またはアルコール、例
えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロール
、またさらにグルコースまたはマンニトールのような糖
溶液、およびこれら種々の溶媒の混合物である。

用いた略号： Ｂｏｃ　　も−ブトキシカルボニル ＢｕＬｉ　　ｎ−ブチルリチウム ＤＣ薄層クロマトグラフィー ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミｒＤＣＩ　　脱着
化学イオン化 ＤＩＰ　　ジイソプロピルエーテル ＤＮＰ　　２．４−ジニトロフェニル Ｄ避　ジメトキシエタン ＤＭＦ　　ジメチルホルムアミド ＤＯＰＡ　　３．４−０ヒＰロキシフエニルア２ニンＥ
Ｅ　　酢酸エチル ＫＩ　　　電子衝撃 肌ｏＣエトキシカルボニル ＦＡＢ　　高速原子衝突 Ｈｎ−ヘキサン ＨＯＢｔ　　１−ヒｒロキシペンゾトリアゾールＩｖａ
　　イソバレロイル Ｍ　　分子ピーク ＭｅＯＨメタノール ＭＳ　　質量スペクトル ＭＴＢ　　メチルｔ−ブチルエーテル ＮｇＭ　　Ｎ−エチルモルホリン Ｒ，Ｔ、室温 ＴＨＦ　　テトラヒｒロフラン β−Ｖａｌ　　３−アミノ−６−メチル酪酸アミノ酸に
ついて用いた他の略号は、例えばｒＥｕｒｏｐ、　Ｊ、
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ　、　１３８　、９〜５７　（１
９８４）に記載されているペデテＰ化学において慣用的
な３文字コーＰに相当する。特段の記載がない限り、ア
ミノ酸は常にＬ型である。

以下の実施例は本発明を説明するためのものである。

実施例　１ ａ）　　２−　（（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）−５−ｔ、−ブ
トキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒＰロキシー６−
シクロヘキシルヘキシル）ピリジン ｎ−ＢｕＬｉ　１．４ｄ（１ばリモル）をＴＨＦ　１０
　ｍｌ中の２−ピコリン９３１Ｇ＋（１ミリモル）に−
７８℃で添加した。室温に加温した後、混合物を３０分
間攪拌し、次に一４０℃まで冷却した。（２Ｒ８゜３Ｒ
，４Ｂ）　−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル
−１，２−オキソペンタン（ＥＰ−Ａ−１８９、２０３
の実施例６に記載）１ミリモルを添加した（　ＴＨＦ　
５　ｄに溶解）。室温で１０時間保つた後、混合物を水
で希釈してＭＴＢで抽出した。

粗生成物（０，４Ｆ）をＴＨＦに溶解し、　’ｒＨＦ中
テトラブチルアンモニウムアルオリＰの１Ｍ溶液５ｄと
ともＫＯ℃で１時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した後に、（５８，４Ｒ，５Ｂ）異性体（ＭＳ（
ＦＡＢ）　：３９１　（Ｍ＋１））　０．１５　ｆおよ
び（３Ｂ、４８．５８）異性体ＥＭＳ（ＦＡＢ）　：３
９１　（Ｍ−＋−１））　Ｏ，１２ｔを得た。

ｂ）　　（３Ｓ、４Ｒ，５３）　−２−（Ｎ　−（Ｉｖ
ａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−５−アミノ−６−シク
ロヘキジルー３，４−ジヒＰロキシヘキシル〕ピリジン 実施例１ａで得た（３Ｓ、４Ｒ，５Ｂ）異性体０．５ミ
リモルを２時間ＤＭＦ中塩酸（飽和）５ｍとともに攪拌
した。真空下に濃縮した後、残留物を無水ＤＭＦ　５　
ｄに溶解した。Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−０
Ｈ１・クシクロへキシルカルボジイミＰおよび１−ヒＰ
ロキシペンゾトリアゾールを各々０．５ミリモル添加し
た。Ｎ−エチルモルホリンを用いて溶液をＰＨ９に合わ
せ、２４時間攪拌した。濾過後、これをＥＥで希釈し３
％重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム
溶液で各々１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮した。

シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｓＯＨ％ｃＨ２
ｃｔ２＝１：３０）により、黄色樹脂状物として標題化
合物を得た。

Ｒｆ　（ＳｉＯ２；　ＣＨ２Ｃ／−２／ＭｅＯＨ（’＋
　Ｏ：　１　）　＝Ｏ，（Ｓ）ＭＳ（ＦＡＢ）　：　８
２７　（Ｍ＋１　）ｃ）　　（３Ｓ、４Ｒ，５８）　−
２−（Ｎ　−（Ｉｖａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ）　−５−アミ
ノ−６・−シクロヘキシル−５，４−・クヒＰロキシヘ
キシル〕ピリジン 実施例１ｂで得た化合物０．１２を２時間アセトニトリ
ル２ｄ中のチオフェノール６０〜トドもに攪拌した。濃
縮後、残存物をｃＨ２ｃｔｓ、／ＭｅＯＨ／飽和ｓＨｇ
（１ｏ：１：ｏ、ｔ）を用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した。樹脂状物とじて標題化合物６０■
を得た。

Ｒｆ（ＣＨ２ＣＡ：ＭｅＯＨ（１０：　１　）　；　８
１０ｚ）　：　０．０５Ｍ５（ＦＡＢ）　：　６　（５
１（Ｍ＋１　）適当な出発物質を用いて、前記した実施
例に記載した方法と同様にして以下の物質を調製した。

実施例　２ （５８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｓ−Ｈｌｓ）　−５−アミノ−６−シクロヘキジルー３
．４−ジヒｒロキシヘキシル〕ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　；　６７７　（Ｍ＋１　）実施例　６ Ｃ５Ｆ３．４Ｒ，５Ｂ＞　−２−（Ｎ　−（ＥｔＯＣ−
Ｐｂｅ−Ｈｌｓ）　−５−アミノ−６−シクロヘキジル
ー３．４−ジヒＰロキシヘキシル〕ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　；　６４９　（Ｍｅｔ　）実施例　４ （３Ｂ、４Ｒ，５１３）−２−（Ｎ　−（Ｉｖａ−Ｐｈ
ｅ−Ｎｖａ）　−５−アミノ−６−シクロヘキジルー３
．４−ジヒＰロキシヘキシル〕ピリジン ＭＳ（ＦＡＥ）　；　６２３　（Ｍ＋１　）実施例　５ （３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（Ｎ　−（Ｉｖａ−Ｐｈ
ｉ−Ｎｌｅ）　−５−アミノ−６−シクロヘキジルー３
．４−　Ｊヒドロキシヘキシルコピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６３７　（Ｍ＋　１　）実施例　
６ （３Ｂ、４Ｒ，５８）　−２−（Ｎ　−（Ｉｖａ−Ｐｈ
ｅ−（ＮＭｅ）−Ｈｉｓ）−５−アミノ−６−シクロヘ
キシルー６．４−・ジヒＰロキシヘキシル〕ビリ・ジン ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７５　（Ｍ＋１　）実施例　７ ａ）　　４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−
（３−（２−ピリジル）　−１−（Ｒ，８）−ヒＰロキ
シデロビル〕−２−オキサシリ／／／ン実施例ＩＫ記載
した方法に従って２−ピコリン１ミリモルヲ４　（Ｓｌ
−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）　−（１（Ｒ，Ｓ）
　−２−オキソエチルツー２−オー＋サゾリジ／　ｙ　
（ＥＰ−Ａ−１８９，２０５）実施例２に記載）１ミリ
モルと反応させた。　ＷＥ／シクロヘキサン（２：ｉ）
を用いた５１０２上のクロマトグラフィーにより２つの
ジアステレオマーヲ得り（α１５ｆおよび０．１１）。

ｂ）　　（３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（Ｎ　−（Ｉｖ
ａ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ）　−５−アミノ−６−シクロヘキ
ジルー３，４−ジヒドロキシヘキシル）ピリジン ４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５−（匂−〔３−〔
２−ピリジルー１−（ｓ）−ヒＰロキシゾロビル〕−２
−オキサゾリジノン（実施例７　ａ　）０．２ミリモル
をジオキサン４Ｍ！および水４Ｎｌ中のＢａ（ＯＨ）　
２　・８Ｈ２００−４ミリモルとともに９時間還流下に
加熱した。ジオキサンで希釈した後、混合物を吸引濾過
し、濃縮した。粗生成物を実施例１ｂおよび１ｃに記載
したようにさらに反応させた。

実施例　８ ａ）　　１．ｆ−ジブロモ−３〜シクロヘキシル−１−
プロペン ＣＨ２Ｃｌ２１００　ｔｔｌ中テト２ブａモメタン７．
５．３６Ｆの溶液を、ＣＨ２Ｃ６２１５０ｒｄ中のシク
ロヘキシルアセトアルデヒＰＯ１２モルおよびトリフェ
ニルホスフィン１０４．８＄’の溶液に−１００で滴下
して添加した。３０分間室温で攪拌した後、混合物を吸
引濾過し、濃縮し、溶離剤として石油エーテルを用いな
がらシリカゲル上でｎｍした。標題化合物４８１を油状
物として得た。

ＭＳ（酊）：２９２（Ｍ”） ｂ）２−（６−シクロヘキジルー３−ヒド一キシー４−
ヘキシニル）ピリジン ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１，４Ｍ）２当
量をＴＨＦ中１．１−ジブロモ−３−シクロヘキシル−
１−プロペン０．１モルの溶１１Ｃ−７８℃で添加した
。室温に加温した後、混合物をさらに１時間攪拌し、次
に一７８℃にまで冷却し、２−（２−ピリジル）プロピ
オンアルデヒド（［Ｊ、　Ｐｒａｃｔ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｊ　、１９，２２６（１９６５）ｉｃ従って調製）０．
１モルの溶液を添加した。再度室温に加温した後、混合
物を氷上に注ぎ込み、ＭＴＢで抽出した。乾燥し、濃縮
し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｅｖシクロヘ
キサン（１：１）を行った後、油状物として標題化合物
２α４ｆを得た。

ＭＳ（ＥＩ）　：　２５７　（Ｍ”） ｃ）Ｋ−２−（６−シクロヘキジルー３−ヒドロキシ−
４−へキセニル）ピリジン トルエン中７０％のナトリウムビスメトキシエトキシア
ルミニウムハイドライＰ溶液１３６ｄ（０，５モル）を
エーテル２５０　ｍで希釈した。実施例８ｂで得た化合
物０．！１１２モルを０℃で滴下して添加した。室温で
１時間保った後、冷却しながら２Ｎ硫酸４００−を滴下
して添加した。エーテルで後処理した後、溶液をＭｇ５
ＯＪ上で乾燥し、濃縮した。

ＭＳ（ＥＩ）　：　２５９　（Ｍ”） ｄ）２−（６−シクロヘキジルー３−　（８）−ヒドロ
キシ−（４Ｒ，５８）−オキソヘキシル）ピリ・クン（
Ａ）および Ｅ−２−（６−シクロヘキジルー６（刊−ヒドロキシ−
４−へキセニル）ピリジン（Ｂ）粉末モレキュラーシー
ブ（５Ｘ）１ｏ　ｔを、無水ＣＨ２Ｃ４２４８０−中の
実施例１６の化合物０．１　モルおよびＬ　−（＋）　
−・ジイソゾロビルタータレート１５ミリモルの溶液に
添加した。チタニウムｍｌインプロピレート１０ミリモ
ルを一１０℃で滴下して添加し、混合物を３０分間攪拌
した。ｔ−ブチルヒドロパーオキシド（イソオクタン中
３　Ｍ　）　２３ｒｔｔｌＣ０，０７モル）を滴下して
添加した。

溶液を水１００Ｔ１１１中のＦｅ８０４−７Ｈ２０７３
ｆおよびクエン酸１１ｒの水冷溶液に添加した。水層な
エーテルで抽出した。合わせた有機層を水９０ｄ中のＮ
ａＣ１５ｆおよびＮａＯＨ３０ｆの溶液１０！Ｌｔとと
もに１時間激しく攪拌した。水で希釈した後、混合物を
Ｍ’Ｉ’Ｂで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、これによりＡ
とＢを分離した。

ｅ）　　２−　（（３８，４Ｒ，５Ｒ）　−５−アミノ
−５，４−Ｘ）とＰクキシー６−シクロヘキシル）ヘキ
シルコピリジン 実施例８ｄで得られた化合物Ａ　１　ミＩＪモルを、７
０℃のトルエン５１１ｇ中でトルエン１０ｄ中のシア、
）Ｐチタニウム■ジイソプロピレート１，２ミＩＪモル
の溶液に添加した。１０分後、混合物を冷却し、溶媒を
除去した。残留物をｇｔ　ｚｏ中に溶解回収し、濃度８
％の硫酸８ｄとともに１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で
抽出した後、抽出液をＭｇ８０４上で乾燥し、濃縮した
。触媒としてＰｄ／Ｃを用い、ＭａＯＨ２０ａｌ中で２
時間、１．１　ｂａｒおよび室温で粗生成物を水素化し
た。油状物として標題化合物を得た。

Ｍ８（ＦＡＢ　：　２９９　ＣＭ＋１）　）ｆ）　　（
３８，４Ｒ，５Ｒ）　−２−（Ｎ　−（Ｉｖａ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ）　−５−アミノ−６−シクロヘキジルー３．
４−ジヒドロキシヘキシルコピリジン 実施例１ｂおよび１ｃＫ示した方法と同様にしてＩｖａ
−Ｐｈｅ−Ｈｌ　ｓ　（ＤＮＰ）　ＯＨおよびチオフェ
ノールとの反応により、実施例８ｅからこの化合物を得
た。標題化合物を淡黄色樹脂状物として得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）；　６６１　（Ｍ＋　ｔ　）実施例　９ ａ）　　（３１３，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ
−６−シクロヘキジルー３．４−１ヒＰロキシヘキシル
〕ビリ・ジン塩酸塩 実施例８ｄより得た化合物１２４９ミリモルをチタニウ
ム（財）イソプロピレート４．６−ととも忙５分間室温
でｃＨ２ｃＡ２５０ｍｊ中で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２５
０ｄ中ルチジニウムトシレート３．７９９の溶液を添加
し、−混合物を１５分間攪拌した。エーテルで希釈した
後、混合物を５％硫酸８０−とともに１時間攪拌し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した
。粗生成物をトルエン１００ｄ中のジメトキシグロパン
５−およびｐ−トルエンスルホン酸４０ダとともに３時
間、水分離器中で煮沸した。冷却後、溶液を１ＮのＮａ
ＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。残存物をＮａ、Ｎ５
５当量を含有するＤＭＦ　３０　ｄ中、４０℃で３時間
攪拌した。水で希釈した後、混合物をＭＴＢで抽出した
。抽出液を水で３回洗浄し、Ｍｇ５ＯＪ上で乾燥し、濃
縮した。粗生成物を室温、１．１　ｂａｒ　Ｈ２圧下で
、触媒としてｐａ／ｃ　（１０％）を含有するメタノー
ル３０ｔＩＬｌ中で水素化した。濾過して濃縮した後、
残留物を飽和塩酸／　ＤＭＦ中２０℃で３０分間攪拌し
、溶液を濃縮乾固した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　２９２　（Ｍ＋１　）ｂ）　　Ｂ
ＯＣ−Ｈ１８（ＤＮＰ）　−（！１８．４Ｒ，５８）　
−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジルー３．４−　
、：、’ヒＰロキシヘキシル〕ピリジン この化合物は実施例１ｂに示した方法により、（３Ｂ、
４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジ
ルー３．４−−、’ヒＰロキシヘキシル〕ピリジン（実
施例９ａ）とＢｏｃ−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）ＯＨとの反応に
より調製した。

Ｍ８（ＦＡＢ）　：　６９６（Ｍ＋１　）ｃ）　　Ｈ−
Ｈｌａ−（ＤＮＰ）−（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）−２−（５
−アミノ−６−シクロヘキジルー３．４−　）ヒＰロキ
シヘキシル〕ピリジン堪酸塩 実施例９ｂより得た化合物４００ダをＤＭ］ｌｔｉ　／
塩酸（飽和）１０ｄ中、２時間攪拌した。濃縮後、残留
物を２回トルエンで溶解回収し、その際濃縮をくり返し
た。標題化合物は黄色泡状物として得られた。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５９６　（Ｍ＋　１　）ｄ）　　
Ｎ　−（２（ｓ）−ベンジル−ｔ−ブチルスルホニルプ
ロピオニル）　−Ｈｉｓ　−（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）−〔
５−アミノ−６−シクロヘキジルー３．４−ジヒドロキ
シヘキシルコピリジン 実施例９ｃの化合物、２（Ｂ）−ベンジル−３−ｔ−ブ
チルスルホニルプロピオン酸（ＥＰ−Ａ−２３６，７３
４記載）、１−ヒｒロキシペンゾトリアゾールおよびジ
シクロへキシル力ルボジイミＰ各々０．８ミリモルをＤ
ＭＦ’３Ｎ／に溶解した。Ｎ−エチルモルホリンでｐＨ
９とし、溶液を２４時間攪拌した。

沈殿したジシクロヘキシル尿素を炉去し、Ｆ液をｇｇで
希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ５溶液、水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で各々１回洗浄し。

ＭｇＳＯ３上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をアーセト
ニトリル６ｄに溶解し、チオフェノール４５■とともに
６時間攪拌した。濃縮後混合物をＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯ
Ｈ／濃アンモニア（１０：１：α１）を用いたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物を淡黄
色樹脂状物として得た。

Ｍｉ！ｌ！（ＦＡＢ）　：　６６４　（Ｍ＋　１　）実
施例　１０ ａ）２−（６−シクロヘキジルー３−（Ｒ）−ヒＰロキ
シー（４８、５Ｒ）−オキソヘキシル）ピリジン この化合物は、Ｂ−２−Ｃ６−シクロヘキジルー５−（
６）−ヒドロキシ−４−へキセニル）ピリジン（実施例
９ｄＢ）から１．実施例８ｄに示した方法により、ｐ−
（→−酒石酸イソプロビルおよびも一ブチルヒＰロバー
オキシド１２当量を用いて生成した。

Ｍｓ（Ｅｘ）　：　２７５　（Ｍ”） ｂ）　　２−　Ｃ（５Ｒ，４８，５８）−５−アミノ−
３，４−−、’ヒＰロキシー６−シクロヘキシルヘキシ
ル〕ピリジン この化合物は実施例１０ａの化合物から実施例８ｅに示
した方法によりｌ！ｌｌ製した。

ｃ）　　（３Ｒ，４８，５８）　−２−（Ｎ　−（Ｉｖ
ａ−Ｐｈｅ−）！ｉｓ）　−５−アミノ−６−シクロヘ
キジルー３．４−ジヒＰロキシヘキシル〕ピリジン この化合物は実施例１０ｂの化合物から、実施例１ｂお
よび１Ｃに示した方法により調製した。

無色樹脂状物 ＭＳ（ＦＡＢ）　：　＜５６１（Ｍ＋　１）実施例　１
１ ａ）　　（３Ｒ，４Ｂ、５Ｒ）−２−（５−アミノ−６
−シクロヘキジルー３．４−−）ヒｒロキシヘキシル〕
ピリジン この化合物は実施例１０ａの化合物から、実施例９ａに
示した方法により調製した。

ｂ）　　（３Ｒ，４８，５Ｒ）−２−（Ｎ　−（Ｉｖａ
−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ）　−５−アミノ−６−シクロヘキジ
ルー５．４−ジヒドロキシヘキシルコピリジン この化合物は実施例１１５Ｌの化合物から、実施例１ａ
および１ｂに示した方法により調製した。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６６１　（Ｍ＋１　”）適当な出
発物質を用いて、実施例９ｄに示した方法と同様にして
以下の物質を調製した。

実施例　１２ Ｎ−（２−（８１（２−チエニルメチル）−３−七−ブ
チルスルホニルプロピオニル）　−Ｈｌｓ　−（３Ｂ、
４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジ
ルー３．４−ジヒＰロキシヘキシル）ヒＩＪＪン ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　６７０　（Ｍ＋１　＞実施例　
１３ Ｎ−（２−（Ｓ）−（２−ナフチルメチル）−３−５−
ブチルスルホニルプロピオニル）　−Ｈｌｓ　−（５Ｂ
、４Ｒ，５Ｅｌ）　−２−（５−アミノ−６−シクロヘ
キジルー３．４−ジヒドロキシヘキシルコピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　７１４　（Ｍ＋　１　）実施例
　１４ Ｎ−（２−（８）−（２−フェニルメチル−３−イソブ
チルスルホニルプロピオニル）　−Ｈｌａ　−（３Ｂ、
−３Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シクロヘキ
ジルー３．４−ジヒＰロキシヘキシル〕ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）：　６６４（Ｍ＋１　）実施例　１５ Ｎ−（２−（Ｅり−２−フェニルメチル−６−−−プチ
ルスルホニルプロピオニル）　−Ｎｖａ　−（３ＥＬ４
Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジル
ー３．４−　シヒｒロキシヘキシル〕ヒリジンＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：６２６ＣＭ＋１） 実施例　１６ Ｎ−（２−（Ｓ）−２−フェニルメチル−３−を−ブチ
ルスルホニルプロピオニル）−３−ビラソリルアラニル
−（３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シ
クロヘキジルー５．４−　シヒｒはキシヘキシル〕ビリ
ジン ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　６６４　（Ｍ＋　１　）実施例
　１７ Ｎ−（ビス（１−ナフチルメチル）アセチル〕−Ｈｌｓ
　−（３８，４１，５Ｓ）　−２−（５−アミノ−６−
シクロヘキジルー３．４−ジヒドロキシヘキシル）ビリ
・ジン 実施例９Ｃの化合物およびビス（１−す７チルメチル）
酢酸（ＥＰ−Ａ−２２ＥＬ１８２に記載）から、実施例
９ｄと同様にして調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７６６　（Ｍ＋１　）実施例　１
８ Ｎ−（ビス（２−フルオロベンジル）アセチル〕−Ｈｌ
ｓ　−（３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６
−シクロヘキジルー３．４−　Ｊとｒロキシエチル）ピ
リジン 実施例９ｃの化合物およびビス（２−フルオロベンジル
）酢酸（Ｅｐ−Ａ−２５２，７２７ＶＣ記載）から、実
施例９ｄと同様にして調製。

Ｍ８（ＦＡＢ）　：　７０２　（Ｍ＋１　）実施例　１
９ Ｎ−〔３−モルホリノカルボニル−２−（１−＋　７　
？　ｋ　）　７’　ｏピ、ｔ　ニル）　−Ｈｌｓ　−（
３８，４Ｒ，５Ｓ）−２−（５−アミノ−６−シクロヘ
キジルー３．４−ジヒドロキシヘキシル）ピリジン 実施例９ｃの化合物および６−モルホリノカルボニル−
２−（１−ナフチル）テロピオン酸（ＢＰ−Ａ−２００
，４０，５に記載）から、実施例９ｄと同様にして調製
。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７３９（Ｍ＋１　）実施例　２Ｏ Ｎ−（２−ベンジル−５，５−・ジメチル−４−オキソ
ヘキサノイル）　−Ｈｌａ　−（３１３，４Ｒ，５Ｂ）
　−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジルー３．４−
ジヒドロキシヘキシル）ピリジン 実施例９Ｃの化合物および２−ベンジル−５，５−ジメ
チル−４−オキソヘキサン酸（ｇｐ−Ａ−１８４，５５
０に記載）から、実施例９ｄと同様にして調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　（５６０（Ｍ＋１　）実施例　２
１ Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）カルボニル−２−
（１−す７チル）メチルプロビオニル〕−Ｈｉｓ　−（
３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シクロ
ヘキジルー３．４−ジヒドロキシヘキシル）ピリジン 実施例９Ｃの化合物および３−　（４−Ｂｏａ　−ピペ
ラジン−１−イル）カルボニル−２−（１−ナフチル）
メチルプロピオン酸（ＥＰ−Ａ−２７８，１５８に記載
）から、実施例９ｄと同様に操作し、その後、トリフル
オロ酢酸でＢｏａ基を除去して調製。

ＭＳ（ＦＡＪ３）　　：　７１５　（Ｍ＋１　）実施例
　２２ ａ）　　Ｈ−Ｐｈｅ　−Ｈｌａ（ＤＮＰ）　−（３８，
４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジ
ルー３．４−ジヒドロキシヘキシル）ピリジントリフル
オロ酢酸塩 実施例９Ｃで得た化合物１ミリモルを、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
−ＯＨ、１−ヒＰロキシペンゾトリアゾールおよびジシ
クロへキシルカルボジイミド各々１ミリモルとともにＤ
ＭＦ　Ｊ　ａｙｌ中に溶解し、溶液をＮ−エチルモルホ
リンでＰＨ９とし、２４時間攪拌した。沈殿したジシク
ロヘキシル尿素を戸去した後、Ｆ液を酢酸エチルで希釈
し、１ＮのＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で各々１回洗浄し、　Ｍｇ８０４上で乾燥し、
濃縮した。組生成物をトリフルオロ酢酸２ｄに溶解し、
３０分間攪拌した。濃縮後、標題化合物を黄色泡状物と
して得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５７７　（Ｍ＋１　）ｂ）　　Ｎ
−（３−（：５−ピリジル）プロピオニル〕−Ｐｈｅ　
−Ｈｌｓ　−＜５Ｂ、４Ｒ，５Ｂ’）　−２−（５−ア
ミノ−６−シクロヘキジルー３．４−　ジヒドロキシヘ
キシル）ピリジン 実施例２２ａの化合物から、実施例９ｄに示した方法に
より、５−（３−ピリジル）プロピオン酸との反応によ
り調製。

Ｍ１３（ＦＡＢ）　：　７２０　（Ｍ＋　１　）実施例
　２３ β−’Ｖａｌ　−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−（３Ｓ、４Ｒ，５
ｇ）−２−（５−アミノ−６−シクロへキシル−３，４
−ジヒドロキシヘキシル）ピリジン 実施例２２ａの化合物から、実施例９ｄに示した方法に
よるＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−
メチル酪酸（ＥＰ−Ａ−２５ａ２８９に記載）との反応
、次に水素と酢酸中Ｐｄ／Ｃ（１゜％）を用いたベンジ
ルオキシカルボニル保護基の水素化分解による除去によ
り調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６６４　（Ｍ＋１　）実施例　２
４ Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−（り
Ｂ。

４Ｒ，５Ｂ）　−２−（ｓ−アミノ−６−シクロヘキジ
ルー３．４−ジヒドロキシヘキシル）　ヒ＋Ｊ　シン実
施例９Ｃの化合物およびＮ−モルホリノカルボニル−Ｐ
ｈｅ　−ＯＨ（ｇＰ−Ａ−２５８，２８９に記載）から
、実施例９ｄに示した方法により調製。

Ｍ８（ＦＡＢ）　：　６７８　（Ｍ＋１　）実施例　２
５ ａ）　　２−　（（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）　−５−ｔ、−
ブｆ　／Ｉ／　、ｔ　＊　ジカルボニルアミノ−！１．
４−−、’ヒＰロキシー７−メチルオクチル〕ピリジン 実施例１で用いた出発物質と同様にしてＢｏｃ−ロイシ
ナールから得ることのできる（２Ｒ８、３Ｒ。

４Ｂ）　−５−も−ブチルジメチルシリルー４−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−６−メチル−１，２−オキソ
ヘプタンから出発して、実施例１に示した方法により調
製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　３５３　（Ｍ−Ｎ　）ｂ）　　Ｉ
ｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）　
−２−（５−アミノ−３，４−Ｘ、’ヒドロキシ−７−
メチルオクチル）ピリジン 出発物質として実施例２５ａの化合物を用いて実施例１
ｂおよび１ｃＫ示した方法により調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６　ｏ　１（Ｍ＋１　）実施例　
２６ Ｎ　−（２−（Ｅｌ）−ベンジル−３−ｔ−ブチルスル
ホニルプロピオニル）　ａｉ８−　（３８，４Ｒ，５Ｂ
）　−（５−アミノ−３，４−ジヒＰロキシー７−メチ
ルオクチル）ピリジン 実施例２５ａの化合物から、実施例９ｂ〜９ｄに示した
方法により調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　５７６（Ｍ＋１　）実施例　２７ ！！Ｌ）　　２−　（（３Ｂ、４Ｒ，５８）　−５−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−６−シクロヘキシル−３
，４−ジヒドロキシヘキシルツー１−メチルイミダゾー
ル 求核物質として１，２−ジメチルイミダゾールを用いな
がら、実施例１に示した方法と同様にして調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　３８２　（Ｍ＋１　）ｂ）　　Ｉ
ｖａ　−Ｐｈｉ　−ＨＬｓ　−（３８，４Ｒ，５８）　
−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジルー３，４−ジ
ヒドロキシヘキシル）−１−メチルイミダゾール 実施例１ｂおよび１ｃに示した方法と同様にして実施例
２７ａの化合物から調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６６４　（Ｍ＋１　）実施例　２
８ ａ）　　２−　（（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）　−５−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−６−シクロヘキシル−３，４
−ジヒドロキシヘキシル）　−４−（Ｓ）　−１（ｓ）
−メチルプロピル−１，３−オキサゾリン求核物質とし
て２−リチオメチル−４−（８）　−１（Ｓ）−メチル
プロピルオキサゾリンを用いながら、実施例１に示した
方法と同様にして調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　）　４１　（Ｍ＋１　’）ｂ）　
　Ｎ　−（Ｉｖａ　−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−（３Ｂ、４
Ｒ，５Ｂ）−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジルー
３．４−ジヒドロキシヘキシル））−４−（Ｅｌｌ−１
（Ｓ）−メチルプロピル−１，３−オキサゾリン実施例
１ｂおよび１Ｃに示した方法と同様にして実施例２８の
化合物から調製。

ＭＳ（ＦＡＢ）ニア０８（Ｍ＋１） 実施例　２９ Ｎ−（５−モルホリノカルボニル）２−７エールプロピ
オニル）　−Ｈｌｓ　−（３’Ｓ、４Ｒ，５８）　−（
５−アミノ−６−シクロへ中シル−３，４−−、’ヒＰ
ロキシ）−ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　：　＜５８９　（Ｍ＋１　）実施例　
３Ｏ Ｎ−〔３−モルホリノチオカルボニル−２−フェニルプ
ロピオニル）　−Ｈｌｓ　−（３ｓ、４Ｒ，５８）−（
５−アミノ−６−シクロヘキジルー５．４−　ジヒドロ
キシヘキシル）ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７０５（Ｍ＋１　）実施例　３１ Ｎ−〔３−モルホリノカルボニル−２−（４−メトキシ
フェニル）プロピオニル）　−Ｈｌｓ　−（３８，４Ｒ
，５Ｅり　−５−アミノ−６−シクロヘキジルー　３．
４−−ｊヒドロキシヘキシル）−ビリ・ジンＭＳ（ＦＡ
Ｅ）　：　７１９　（Ｍ＋１　’）実施例　３２ β−Ｍａｌ　−０−メチルチロシル−ｕｉ、ｓ　−（５
ｓ＋４Ｒ，５Ｂ）　−２−（ｓ−アミノ−６−シクロヘ
キジルー３．４−−ｊヒドロキシヘキシル）ピリジンＭ
Ｓ（ＦＡＢ）　：　６９４　（Ｍ＋１　）実施例　３３ Ｎ−モルホリノカルボニル−〇−メチルチロシルーＨ１
ｓ　−（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６
−シクロペキシルー３．４−−．７ヒＰＯキシヘキシル
）ピリジン Ｍ８（ＰＡＢ）　ニア０８（Ｍ＋１　）実施例　３４ Ｎ−モルホリノチオカルボニル−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−
（５８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シク
ロヘキジルー３．４−ジヒドロキシヘキシル）ビリジＭ
Ｓ（ＦＡＢ）：　６９４（Ｍ＋１　）実施例　３５ ４−７ミノプチリルーｐｈｅ　−Ｈ４８−（３Ｂ、４Ｒ
，５Ｓ）−２−（５−アミノ−６−シクロヘキジルー６
．４−ジヒドロキシヘキシル）ピリジン ＭＢ（ＦＡＢ）　：　６５０　（Ｍ＋　１　）実施例　
３６ ５−アミノパレロイ／ｌ／　−Ｐｈｅ　−Ｈｌａ　−（
３Ｓ、４Ｒ，５Ｂ）−２−（５−アミノ−６−シクロヘ
キジルー３．４−ジヒＰロキシヘキシル）ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６６４　（Ｍ＋１　）実施例　３
７ ４−アミノブチリル−０−メチルチロシル−■１Ｓ−（
３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シクロ
ヘキジルー２．４−ジヒドロキシヘキシル）ピリジン ＭＳ（ＦＡＥ）　　：　６８０　（Ｍ＋１　）実施例　
３Ｂ ５−アミノバレロイル−０−メチルチロシル−Ｉ（１ｓ
　−（３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−
シクロヘキジルー３．４−−ｊヒドロキシヘキシル）ピ
リジン ＭＳ（ＦＡＢ）　：６９４ｃＭ＋１　）実施例　３９ β−Ｖ５Ｌｌ　−Ｐｈｅ　−（ＮＭｅ）　−Ｈｌｄ　−
（３Ｂ、４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ−６−シク
ロヘキジルー３，４−ジヒドロキシヘキシル）ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　：　６７８　（Ｍ＋１　）実施例　４
Ｏ Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｐｈｅ　−（ＮＭｅ）　−
Ｈｌｓ　−（３８，４Ｒ，５Ｂ）　−２−（５−アミノ
−６−シクロヘキジルー３．４−−、）ヒドロキシヘキ
シル）ピリジン ＭＳ（ＦＡＢ）　　：　６９２　（Ｍ＋　１　’）実施
例　４１ ５−アミノバレロイル−Ｐｈｅ　−（ＮＭｅ）　−Ｈｉ
ｓ　−（ｓｓ、４ｎ、ｓｓ）　−２−（ｓ−アミノ−６
−シクロヘキジルー３．４−　ジヒドロキシヘキシル）
ヒリ−）ン ＭＳ（ＴＡＢ）　　：　６７８　（Ｍ＋１　）特許出願
人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外２名 手続補正口 平成２年１月２２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ａは式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾５は（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール、
   （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキルただしアリール基は各場合において、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ＿
   ４−Ｃ＿４）−アルキルヒドロキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル、モノ−またはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、ヒド
   ロキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン
   、ホルミル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボニ
   ル、カルボキシアミド、モノ−またはジ−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）−アルキルアミノカルボニルまたはニトロ、より
   なる群から選択される基の１、２または３個で置換され
   うるか、またはチエニルまたはチエニル−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）−アルキルただしチオフェン基は各場合において
   （Ｃ＿４−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルコキシまたはハロゲンよりなる群から選択される基
   の１つまたは２つで置換されうるか、２−、３−または
   ４−ピリジルまたは２−、３−または４−ピリジル−（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルただしピリジン基は（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコ
   キシまたはハロゲンよりなる群から選択される基１つま
   たは２つで置換されうるものであり； ＥはＣＨ＿２基または基ＮＲ＾９ただしＲ＾９は水素ま
   たは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル基でありうるもので
   あり； ＧはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ、ＣＯ、ＣＳまたは直接結
   合よりなる群から選択される基であり；Ｒ＾６は水素、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿１＿８）−アルキル、（Ｃ＿３−Ｃ＿７
   ）−シクロアルキルただし各場合においてアミノ、ヒド
   ロキシル、メルカプト、ハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   −アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルコキシカルボニル、フェニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   −アルコキシまたはＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８基により置換さ
   れラるもの、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿
   ６−Ｃ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）
   −アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６
   −Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アル
   コキシただしアリール基は各場合においてＲ＾５で定義
   したとおりに置換されうるもの、ＨｅｔまたはＨｅｔ−
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルただしＨｅｔは５−、６
   −または７員のヘテロ環であつてベンゼンと縮合してい
   てよいものであり、そして芳香族性であるか、部分水素
   化または完全に水素化されたものであつてよく、そして
   、ヘテロ要素としてＮ、Ｏ、Ｂ、ＮＯ、ＳＯまたはＳＯ
   ＿２よりなる群から選択される基の１つまたは２つを含
   んでおり、そして（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルコキシカルボニル、ヒド口キシル、ハロゲン、アミノ
   、モノ−またはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミ
   ノまたはＮＲ＾７Ｒ＾８基よりなる群から選択される基
   の１つまたは２つで置換されうるもの、ただし上記にお
   いて、Ｒ＾７およびＲ＾８は同じかまたは異なつていて
   、相互に独立して水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキル
   ただしアミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、
   ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ヒドロキシ
   ルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシで置換されう
   るもの、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）−シクロアルキル、メルカ
   プト、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルチオ、フェニルチ
   オ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、カル
   ボキシル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４）−アリールただしア
   リール基においてＲ＾５で記載したとおりに置換されう
   るもの、ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルキルただしＨｅｔはＲ＾６で記載したように定義され
   るものであるか、またはＲ＾７とＲ＾８はこれらを担持
   する窒素原子と一緒になつて５−〜１２−員の環を形成
   するがこれは単環または２環式のものであつてよく、そ
   してさらに環員原子として窒素原子１または２個、硫黄
   原子１個または酸素原子１個も含有してよく、そして（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルで置換されていてよいもの
   である）の基を示し、そして、ＢはＮ末端がＡに連結し
   Ｃ末端が、フェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、
   トリプトフ ァン、メチオニン、ロイシン、イソロイシ ン、アスパラギン、アスパラギン酸、β− ２−チエニルアラニン、β−３−チエニル アラニン、β−２−フリルアラニン、β− ３−フリルアラニン、リジン、オルニチン、バリン、ア
   ラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、４−クロ
   ロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニン
   スルホキ シド、２−ピリジルアラニン、３−ピリジ ルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シ クロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−
   メチルチロシン、Ｏ−ベンジル チロシン、Ｏ−ｔ−ブチルチロシン、フェニルグリシン
   、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−
   ニトロフェニルアラニン、ノルバリン、β−２−ベンゾ
   〔ｂ〕チエニルアラニン、β−３−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
   ルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フル
   オロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン
   、ノルロイシン、システイン、Ｓ−メチルシステイン、
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
   ボン酸、ホモフェニルアラニン、ＤＯＰＡ、Ｏ−ジメチ
   ル−ＤＯＰＡ、２−アミノ−４−（２−チエニル）酪酸
   、ベンゾジオキソール−５−イル−アラニン、Ｎ−メチ
   ルヒスチジン、２−アミノ−４−（３−チエニル）酪酸
   、３−（２−チエニル）−セリン、（Ｚ）−デヒドロフ
   ェニルアラニン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニン、
   ジオキソラン−１，３−イル−３−アラニン、Ｎ−ピロ
   リルアラニン、および１−、３−または４−ピラゾリル
   アラニンよりなる群から選択されるアミノ酸の▲数式、
   化学式、表等があります▼に連結した基を示し； Ｒ＾１は水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルを示
   し；Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキル、（
   Ｃ＿３−Ｃ＿８）−シクロアルキルただし（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿３）−アルキルで置換されていてよいもの、またはフ
   ェニルただし（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アルコキシ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿３）−アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフル
   オロメチルまたはヒドロキシルよりなる群から選択され
   る基１つまたは２つで置換されうるものを示し； Ｒ＾３およびＲ＾４は同じかまたは異なつていて、相互
   に独立して水素；（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０）−アルキル；
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルカノイル；（Ｃ＿６−Ｃ＿９
   ）−シクロアルカノイル；フェニル、フェニル−（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）−アルキルまたはベンゾイルただし各場合
   につき芳香環において場合により（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ
   、Ｂｒ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチレンジ
   オキシよりなる群から選択される基の１つ、２つまたは
   ３つで置換されているもの；（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アル
   カノイルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルまたは
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルオキシ−（
   Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルまたは▲数式、化学式、表
   等があります▼を示すか、または担持する酸素原子とと
   もにジオキソラノン、ジオキサンジオンまたはジオキソ
   ラン環を形成するが、後者は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アル
   キルでモノ置換またはジ置換されうるかまたは（Ｃ＿４
   −Ｃ＿８）−シクロアルキリデンまたはフエニルで置換
   されうるものであり； ＤはＨｅｔ基ただしＲ＾６における定義と同様のものを
   示し； ｍは０、１、２、３、４または５であり、そして ｎは０、１、２、３、４または５である〕の化合物およ
   び生理学的に耐容性のあるその塩。 ２）Ａが式IIの基ただし、 Ｒ＾５はフェニル、２−チエニル、２−ピリジル、１−
   ナフチル、フェニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、
   ２−チエニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、２−ピ
   リジル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルまたは１−ナフ
   チル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルただし各場合にお
   いて、場合によりメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−
   ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌまたはニト
   ロよりなる群から選択される基１、２または３つにより
   置換されたものを示し； ＥはＣＨ＿２基、−ＮＨ−基または−Ｎ−（ＣＨ＿３）
   −基であり； ＧはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ、ＣＯ、ＣＳまたは直接結
   合よりなる群から選択されるものであり；Ｒ＾６はメチ
   ル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、
   ２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、カルボキ
   シメチル、２−カルボキシエチル、メトキシカルボニル
   メチル、２−メトキシカルボニルエチル、エトキシカル
   ボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、カルバ
   モイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−アミノエ
   チル、２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチ
   ル、アミノイソブチル、２−ピペリジノエチル、アミノ
   プロピル、ジメチルアミノプロピル、メチルアミノプロ
   ピル、ピペリジノプロピル、モルホリノプロピル、メチ
   ルアミノイソブチル、ジメチルアミノイソブチル、ピペ
   リジノイソブチル、モルホリノイソブチル、シクロプロ
   ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
   シル、フェニル、１−または２−ナフチル、ｏ−、ｍ−
   またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒド
   ロキシフェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェ
   ニル、ベンジル、２−フェニルエチルまたはα−または
   β−ナフチルメチル、非置換または置換されたヘテロア
   リール、例えば２−または３−ピロリル、２−フリル、
   ２−チエニル、２−または４−イミダゾリル、１−メチ
   ル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１，３−
   チアゾール−２−イル、２−、３−または４−ピリジル
   、１−オキシド−２−、−３−または−４−ピリジニオ
   、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル
   、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４
   −イソキノリルまたは２−ベンゾキサゾリル、メトキシ
   、エトキシまたはｎ−ブトキシまたはアミノただし、窒
   素原子、そして所望により酸素原子を有する５員または
   ６員の環、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル
   または４−モルホリニルの一部としてのものを示し； Ｒ＾７およびＲ＾８は同じかまたは異なつていて、相互
   に独立して水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
   イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミノエチ
   ル、アミノプロピル、メチルアミノエチル、ジメチルア
   ミノエチル、メチルアミノプロピル、ジメチルアミノプ
   ロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、シクロヘ
   キシルメチル、メルカプトエチル、メチルチオエチル、
   ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、２−（３
   ，４−ジメトキシ）フェネチル、２−ピリジルメチルま
   たは３−ピリジルメチルであるか、または、 Ｒ＾７とＲ＾８はこれらを担持する窒素原子と一緒にな
   つてピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゾシン、モ
   ルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−エ
   チルピペラジン、ホモピペラジンまたはチオモルホリン
   環を示すもの； を示し、そして、 Ｂはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロ シン、トリプトフアン、メチオニン、ロイシン、イソロ
   イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエ
   ニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フ
   リルアラニン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ
   酪酸、アルギニン、ノルバリン、４−クロロフエニルア
   ラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド
   、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、シク
   ロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−
   メチルヒスチジン、ｏ−メチルチロシン、ｏ−ベンジル
   チロシン、ｏ−ｔ−ブチルチロシン、フェニルグリシン
   、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−
   ニトロフェニルアラニン、ノルロイシン、バリン、アラ
   ニン、システイン、Ｓ−メチルシステイン、Ｎ−メチル
   ヒスチジン、ベンゾジオキソール−５−イル−アラニン
   、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
   ルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−（
   ２−チエニル）酪酸、（２）−デヒドロフェニルアラニ
   ン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンまたはジオキソ
   ラン−１，３−イル−３−アラニンよりなる群から選択
   される２価の基を示し； Ｒ＾１は水素またはメチルを示し； Ｒ＾２はイソプロピル、フェニルまたはシクロヘキシル
   を示し； Ｒ＾３およびＲ＾４は同じかまたは異なつていて、相互
   に独立して水素、アセトキシメチル、アセトキシエチル
   、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、
   ２，２−ジメチルプチリルオキシメチル、エトキシカル
   ボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル
   、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルまたはｔ−ブト
   キシカルボニルオキシエチルであるか、または； Ｒ＾３とＲ＾４はこれらを担持する酸素原子と一緒にな
   つてジオキサロン、ジオキサンジオン、ジメチルジオキ
   ソラン、フェニルジオキソランまたはシクロヘキシリデ
   ンジオキソラン環を形成し； Ｄは２−、３−または４−ピリジン基、２−、４−また
   は５−イミダゾール基または２−オキサゾリン基、ただ
   し上記のヘテロ環は各場合において（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   −アルキル、メトキシ、塩素、フッ素、臭素またはＣＦ
   ＿３よりなる群から選択される基１つまたは２つで置換
   されていてよいものであり； ｍは０、１または２を示し、そして、 ｎは０、１、２または３を示すような、請 求項１記載の式 I の化合物および生理学的に耐容性の
   あるその塩。 ３）Ａが式IIの基ただし、 Ｒ＾５はフェニル、２−チエニル、２−ピリジル、１−
   ナフチル、またはベンジル、２−チエニルメチル、２−
   ピリジルメチルまたは１−ナフチルメチルただし各場合
   において場合によりヒドロキシル、ジヒドロキシ、メト
   キシ、ジメトキシ、ＦまたはＣｌで置換されているもの
   を示し； ＥはＣＨ＿２基、−ＮＨ−基または−Ｎ−（ＣＨ＿３）
   −基であり； ＧはＳ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ、ＣＯまたはＣＳよりなる
   群から選択される基であり； Ｒ＾６はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
   イソブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチ
   ル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキ
   シカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、
   エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエ
   チル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、
   ２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−モ
   ルホリノエチル、アミノプロピル、アミノイソブチル、
   メチルアミノイソブチル、ジメチルアミノイソブチル、
   ２−ピペリジノエチル、シクロプロピル、シクロブチル
   、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、フェニル、１
   −または２−ナフチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフ
   ェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニルまた
   はｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ベンジル、２
   −フェニルエチルまたはα−またはβ−ナフチルメチル
   、非置換または置換されたヘテロアリール、例えば２−
   または３−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、２−
   または４−イミダゾリル、１−メチル−２−、−４−ま
   たは−５−イミダゾリル、１，３−チアゾール−２−イ
   ル、２−、３−または４−ピリジル、１−オキシド−２
   −、−３−または−４−ピリジニオ、２−ピラジニル、
   ２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または
   ４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリルまた
   は２−ベンゾキサゾリル、メトキシ、エトキシまたはｎ
   −ブトキシまたはアミノただし、窒素原子、そして所望
   により酸素原子を有する６員または６員の環、例えば１
   −ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは４−モルホリ
   ニルの一部としてのものを示し； Ｒ＾７およびＲ＾８は同じかまたは異なつていて、相互
   に独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル
   、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシエ
   チル、メトキシエチル、アミノエチル、アミノプロピル
   、ベンジルメチルまたはピリジルメチルであるか、また
   は Ｒ＾７とＲ＾８はこれらを担持する窒素原子と一緒にな
   つてピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラ
   ジン環を示すもの； を示し、そして Ｂはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロ シン、トリプトファン、メチオニン、ロイシン、イソロ
   イシン、アスパラギン、アスパラギン酸、β−２−チエ
   ニルアラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フ
   リルアラニン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ
   酪酸、アルギニン、ノルバリン、４−クロロフェニルア
   ラニン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシド
   、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、シク
   ロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−
   メチルヒスチジン、ｏ−メチルチロシン、ｏ−ベンジル
   チロシン、ｏ−ｔ−ブチルチロシン、フェニルグリシン
   、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−
   ニトロフェニルアラニン、ノルロイシン、バリン、アラ
   ニン、システイン、Ｂ−メチルシステイン、Ｎ−メチル
   ヒスチジン、ベンゾジオキソール−５−イル−アラニン
   、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
   ルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−（
   ２−チエニル）酪酸、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニ
   ン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンまたはジオキソ
   ラン−１，３−イル−３−アラニンよりなる群から選択
   される２価の基を示し； Ｒ＾１は水素を示し； Ｒ＾２はイソプロピルまたはシクロヘキシルを示し； Ｒ＾３およびＲ＾４は同じかまたは異なつていて、相互
   に独立して水素、アセトキシメチル、アセトキシエチル
   、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、
   ２，２−ジメチルプチリルオキシメチル、エトキシカル
   ボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル
   、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルまたはｔ−ブト
   キシカルボニルオキシエチルであるか、または； Ｒ＾３とＲ＾４はこれらを担持する酸素原子と一緒にな
   つてジオキソラノン、ジオキサンジオン、ジメチルジオ
   キソラン、フェニルジオキソランまたはシクロヘキシリ
   デンジオキソラン環を形成し； Ｄは２−、３−または４−ピリジン基、２ −、４−または５−イミダゾール基または２−オキサゾ
   リン基、ただし記載したヘテロ環は各場合においてメチ
   ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
   ブチル、メトキシまたは塩素よりなる群から選択される
   基の１つまたは２つで置換されうるものであり；ｍは１
   を示し、そして ｎは０、１、２または３を示すような請求 項１および／または２項に記載の式 I の化合物および
   生理学的に耐容性のあるその塩。 ４）末端カルボキシル基を有する断片またはその反応性
   誘導体を遊離アミノ基を有する適切な断片と結合させる
   こと、場合により、他の官能基の保護のために一時的に
   導入された保護基を除去すること、および場合によりこ
   のようにして得られた化合物を生理学的に耐容性のある
   その塩に変換することを包含する請求項１〜３に記載の
   式 I の化合物の調製方法。 ５）請求項１〜３の１項に記載の化合物の薬剤としての
   使用。 ６）請求項１〜３の１項に記載の化合物の高血圧治療に
   おける薬剤としての使用。 ７）請求項１〜３の１項に記載の化合物を含有する薬剤
   。