JPH05155847A - アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用 - Google Patents

アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用

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JPH05155847A JP4121395A JP12139592A JPH05155847A JP H05155847 A JPH05155847 A JP H05155847A JP 4121395 A JP4121395 A JP 4121395A JP 12139592 A JP12139592 A JP 12139592A JP H05155847 A JPH05155847 A JP H05155847A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステ
レオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアス
テレオマーラセミ体の混合物の形態の次式 ［式中Ａ−ＢはＹ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ７、Ｒ８）−ＳＯ２−
等（但しＹはシクロヘキシルアミノ、モルホリノメチル
アミノ等、Ｒ７、Ｒ８は水素、メチル等を示す）、Ｒ１
はシクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル等、
Ｒ２は水素又はメチル、Ｒ３はイミダゾリルメチル、チ
アゾリルメチル、ピリジルメチル等、Ｒ４はシクロヘキ
シル又はフェニル、Ｒ５はシクロアルキル等を表わす］
の化合物、ならびに製薬上有用なその塩は、天然酵素レ
ニンの活性を阻害し、従って高血圧及び心不全の抑制及
び予防において医薬品として使用することができる。こ
れらは、基本的に周知の種々の方法で製造することがで
きる。 【効果】 医薬品として有用なアミノ酸誘導体を製造し
た。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はアミノ酸誘導体に関する。特に一
般式
【０００２】
【化１０】 ［式中Ｒ1は、シクロアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキ
ノリル又はベンジルであり、Ｒ2は、水素又はメチルで
あり、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオア
ルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭
素原子及び／又は窒素原子がメチル化されていることが
できるイミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−
２−イルメチル又はイミダゾール−４−イルメチル、あ
るいは２−アミノイミダゾール−４−イルメチル、５−
ヨードイミダゾール−４−イルメチル、ピラゾール−１
−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、チアゾー
ル−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、チ
アゾール−５−イルメチル、２−アミノチアゾール−４
−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリ
ジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアル
キル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ
4は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル
又はハロフェニルであり、Ｒ5は、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル又はアルキルであり、Ｂは硫黄原
子又はスルフィニルあるいはスルホニル基であり、Ａ
は、基
【０００３】
【化１１】 であり、ここでＲ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に水
素又はアルキルを示し、Ｒ9は、水素、アルキル、ヒド
ロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ
又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、ｎは、０
又は１の整数であり、Ｘは、基Ｙ−ＣＯ−、又はｎが整
数０の場合基Ｚ−Ｏ−であり、ここでＹは、シクロアル
キルアミノ、スルホアルキルアミノ又はビスアルコキシ
アルキルアミノ、あるいはアミノ基においてアルキルに
より置換されていることができるピリジルアルキルアミ
ノ又はモルホリノアルキルアミノ；窒素原子及び／又は
アミノ基においてアルキルで置換されていることができ
るピラジニルアルキルアミノ；窒素原子においてアルキ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシ
カルボニル又はヒドロキシアルキルで置換されているこ
とができ、及び／又はアミノ基においてアルキルで置換
されていることができる４−ピペリジニルアルキルアミ
ノ；アルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシ
アルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミ
ノ、ビスヒドロキシアルキルアミノ、基（Ｒa）（Ｒb）
Ｎ−であり、ここでＲa及びＲbは、それぞれ独立に水素
又はアルキルであり、あるいはそれらが結合している窒
素原子と共に飽和５−又は６−員複素環を示し、これは
さらに複素原子として別の窒素原子又は酸素あるいは硫
黄原子を含むことができ、あるいはオキソ基を含むこが
でき、それにより硫黄原子がスルフィニル又はスルホニ
ル基として存在することもでき、あるいは１個又は２個
の炭素原子においてアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
アルキル又はアルコキシアルコキシにより置換されてい
ることができ、あるいは第２の窒素原子上にアルキル、
ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカル
ボニル又はヒドロキシアルキルが存在することができ、
あるいは任意に存在する第２の窒素原子が酸素原子、ア
ルコキシアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコ
キシ、１，３−ジメチルジオキソラン−２−イルアルコ
キシ、（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−アルコキシ、天然のアミノデ
オキシ糖の残基、あるいはＲ9が水素又はアルキル以外
の場合アルコキシを有することができ、Ｚは、Ｃ5−Ｃ
17−アルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコキシアル
キルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子
においてアルコキシカルボニル又はベンジルオキシカル
ボニルにより置換されていることができるアミノアルキ
ルカルボニル；アルキルアミノカルボニル、フェニルア
ミノカルボニル又はＲ9が水素又はアルキル以外の場合
水素である］で表される、光学的に純粋なジアステレオ
マー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセ
ミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態のア
ミノ酸誘導体、ならびにこれらの化合物の製薬上有用な
塩に関する。
【０００４】化合物は新規化合物であり、有用な薬理性
において傑出している。
【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物及び基本的
に製薬上有用なその塩、ならびに治療活性化合物として
のその利用、これらの化合物の製造、これらを含む薬剤
及びそのような薬剤の製造、ならびに式Ｉの化合物及び
その製薬上有用な塩の病気の抑制又は予防、あるいは健
康増進における利用、特に高血圧及び心不全の抑制又は
予防における利用である。
【０００６】本文で使用する一般的言葉に対する以下の
定義は、その言葉が単独で現れた場合又は組み合わさっ
て現れた場合にかかわらず適用される。
【０００７】本文で使用する“シクロアルキル”という
言葉は、炭素数が３−６の飽和環状炭化水素残基、すな
わちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルを示す。“置換フェニル”という言葉
は、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ヒド
ロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより１個又
は多数置換されたフェニル、例えば４−ヒドロキシフェ
ニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４
−クロロフェニルなどを示す。“アルキル”という言葉
は、炭素数が１−６、好ましくは１−４の直鎖又は分枝
鎖状飽和炭素化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
などを示す。“アルコキシ”という言葉は、アルキルエ
ーテル基を示し、この場合“アルキル”という言葉は上
記と同義であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。“アルケ
ニルオキシ”という言葉は、酸素を経て結合する炭素数
が３−６の不飽和炭化水素残基、例えばアリルオキシな
どに関する。“置換シクロアルキル”という言葉は、ア
ルキル、ヒドロキシ又はハロゲンにより１個又は多数置
換されたシクロアルキルを示し、ここで“シクロアルキ
ル”という言葉は上記と同義であり、例えば４−ヒドロ
キシシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、
４，４−ジフルオロシクロヘキシルなどである。
【０００８】“ビスアルコキシアルキルアミノ”又は
“ビスヒドロキシアルキルアミノ”という言葉は、窒素
原子において２個のアルコキシアルキル又はヒドロキシ
アルキル残基により二置換された、あるいはジアルコキ
シアルキル又はジヒドロキシアルキル残基により一置換
されたアミノ基、例えばビス（ジメトキシエチル）アミ
ノ、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−プロ
ピルアミノなどに関する。
【０００９】ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシ
メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、
３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピ
ペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチ
ルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、
４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホ
リニルなどは、飽和５−及び６−員複素環の例である。
グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミンなどは、
天然のアミノデオキシ糖の例である。
【００１０】“製薬上有用な塩”という言葉は、塩酸、
臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、マレイ
ン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸との塩、あ
るいはＹがスルホアルキルアミノの場合、水酸化ナトリ
ウム又はカリウム、アンモニア、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有
機塩基との塩を含む。そのような塩は、同業者が技術の
現状に関心を持ち、塩に変換する化合物の性質を考慮し
て容易に製造することができる。
【００１１】式Ｉの化合物は、少なくとも４種類の不整
炭素原子を有し、従って光学的に純粋なジアステレオマ
ー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセ
ミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で
存在する。本発明はすべての形態を含む。ジアステレオ
マーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステ
レオマーラセミ体の混合物は、通常の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰ
ＬＣなどにより分離することができる。
【００１２】式Ｉにおいて、Ｒ1がシクロアルキル、フ
ェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジ
ル、特にシクロヘキシル、フェニル、ナフチル又はチエ
ニル、中でもフェニルである化合物が好ましい。水素が
Ｒ2の好ましい意味である。Ｒ3は水素、ヒドロキシ、ア
ルキル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、ア
ルキルチオメチル、アルコキシカルボニル、イミダゾー
ル−１−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、
２−アミノイミダゾール−４−イルメチル、５−ヨード
イミダゾール−４−イルメチル、ピラゾール−１−イル
メチル、チアゾール−４−イルメチル、チエン−２−イ
ルメチル、フラン−２−イルメチル、ピリジルメチル又
はアミノカルボニル、特に水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−
アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、アリルオキシ、Ｃ1
−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオメチ
ル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、イミダゾール−
４−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル又はピリ
ジルメチル、中でもイミダゾール−４−イルメチル又は
３−ピリジルメチルであることが好ましい。さらに式Ｉ
においてＲ4がシクロアルキル又はフェニル、特にシク
ロヘキシルである化合物が好ましい。Ｒ5はシクロアル
キル又はアルキル、特にシクロプロピル、イソプロピル
又はイソブチル、中でもシクロプロピルであることが好
ましい。スルホニルはＢの好ましい意味である。Ｒ6及
びＲ7はそれぞれ水素又はＣ1-4−アルキル、特にメチル
であることが好ましい。Ｒ8は水素であることが好まし
い。Ｒ9の好ましい意味は水素、ヒドロキシアルキル、
アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又はベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、特に水素、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ又はベンジルオキシカルボニ
ルアミノ、中でも水素である。整数０はｎの好ましい意
味である。Ｙは、アミノ基においてアルキルに置換され
ていることができるシクロアルキルアミノ、スルホアル
キルアミノ、ビスアルコキシアルキルアミノ、ピリジル
アルキルアミノ、窒素原子においてアルキル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル
又はヒドロキシアルキルにより置換されていることがで
きる４−ピペリジニルアルキルアミノ；アルコキシカル
ボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシアルキル
アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロキシア
ルキルアミノ又は基（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−であり、ここで
Ｒa及びＲbはそれぞれ独立に水素又はアルキルであり、
あるいはこれらが結合している窒素原子と共に飽和５−
又は６−員複素環を示し、これは別の窒素原子又は酸素
あるいは硫黄原子を含むことができ、あるいはオキソ基
を有することができ、それにより硫黄原子がスルフィニ
ル又はスルホニル基の形態で存在することができ、ある
いは１個又は２個の炭素原子においてアルキル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルによ
り置換されていることができ、あるいは第２の窒素原子
上にアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルが存在す
ることができることが好ましい。Ｙは、特に（Ｒa）
（Ｒb）Ｎ−を意味するのが好ましく、ここでＲa及びＲ
bは、これらが結合している窒素原子と共に飽和５−又
は６−員複素環を示し、これは別の窒素原子又は酸素あ
るいは硫黄原子を含むことができ、それにより硫黄原子
がスルフィニル又はスルホニル基の形態で存在すること
ができ、あるいは１個又は２個の炭素原子においてアル
キル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシ
アルキルにより置換されていることができ、あるいは第
２の窒素原子上にアルキル、ベンジル、ベンジルオキシ
カルボニル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアル
キルが存在することができ、又はオキソ基を有すること
ができる。Ｙは、中でもピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−
ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリ
ジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒド
ロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５
−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホ
リニル、４−オキソチオモルホリニル又は２，６−ジメ
チルモルホリニルであることが好ましく、その中でもモ
ルホリニルであることが好ましい。Ｘが基Ｚ−Ｏ−を意
味する時、式ＩにおいてＺがアルコキシアルキルカルボ
ニル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子においてア
ルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルによ
り置換されていることができるアミノアルキルカルボニ
ル；あるいはアルキルアミノカルボニル、特にＣ1−Ｃ4
−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、シクロ
プロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル又は
Ｃ1−Ｃ4−アルキルアミノカルボニルである化合物が好
ましい。
【００１３】上記から、式ＩにおいてＲ1がシクロヘキ
シル、フェニル、ナフチル又はチエニルであり、Ｒ2が
水素であり、Ｒ3が水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アル
キル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、アリルオキシ、Ｃ1−Ｃ4
−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオメチル、Ｃ1
−Ｃ4−アルコキシカルボニル、イミダゾール−４−イ
ルメチル、チアゾール−４−イルメチル又はピリジルメ
チルであり、Ｒ4がシクロヘキシルであり、Ｒ5がシクロ
プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、Ｂがス
ルホニルであり、Ｒ6及びＲ7がそれぞれメチルであり、
Ｒ8が水素であり、Ｒ9が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ又はベンジルオキシカルボニルアミノであ
り、ｎが整数０であり、Ｙがピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピ
ロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−
ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、
３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオ
モルホリニル、４−オキソチオモルホリニル又は２，６
−ジメチルモルホリニルである化合物が特に好ましいこ
とが明らかであろう。式Ｉにおいて特別な化合物は、式
中Ｒ1がシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナ
フチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル
又はベンジルであり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3
が、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル又は
アルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭素原子及び
／又は窒素原子がメチル化されていることができるイミ
ダゾール−２−イルメチル又はイミダゾール−４−イル
メチル、あるいは２−アミノイミダゾール−４−イルメ
チル、５−ヨードイミダゾール−４−イルメチル、チア
ゾール−４−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメ
チル、ピリジルメチル、アミノカルボニル、アミノカル
ボニルアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであ
り、Ｒ4が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フ
ェニル又はハロフェニルであり、Ｒ5が、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル又はアルキルであり、Ｂが
硫黄原子又はスルフィニルあるいはスルホニル基であ
り、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に水素又はアル
キルを示し、Ｒ9が、水素、アルキル、ヒドロキシアル
キル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はベンジ
ルオキシカルボニルアミノであり、ｎが、０又は１の整
数であり、Ｘが、基Ｙ−ＣＯ−、又はｎが整数０の場合
基Ｚ−Ｏ−であり、ここでＹが、シクロアルキルアミ
ノ、スルホアルキルアミノ、ビスアルコキシアルキルア
ミノ、あるいはピリジルアルキルアミノ又は窒素原子に
おいてアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルで置
換されていることができる４−ピペリジニルアルキルア
ミノ；アルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキ
シアルキルアミノ、ビスヒドロキシアルキルアミノ、基
（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−であり、ここでＲa及びＲbは、それ
ぞれ独立に水素又はアルキルであり、あるいはそれらが
結合している窒素原子と共に飽和５−又は６−員複素環
を示し、これはさらに複素原子として別の窒素原子又は
酸素あるいは硫黄原子を含むことができ、それにより硫
黄原子がスルフィニル又はスルホニル基として存在する
こともでき、あるいは１個又は２個の炭素原子において
アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコ
キシアルコキシにより置換されていることができ、ある
いは第２の窒素原子上にアルキル、ベンジル、ベンジル
オキシカルボニル、アルコキシカルボニル又はヒドロキ
シアルキルが存在することができ、あるいはオキソ基、
アルコキシアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアル
コキシ、１，３−ジメチルジオキソラン−２−イルアル
コキシ、基（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−アルコキシ、天然のアミ
ノデオキシ糖の残基、あるいはＲ9が水素又はアルキル
以外の場合アルコキシを有することができ、Ｚが、Ｃ5
−Ｃ17−アルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコキシ
アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、窒素
原子においてアルコキシカルボニル又はベンジルオキシ
カルボニルにより置換されていることができるアミノア
ルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェニ
ルアミノカルボニル又はＲ9が水素又はアルキル以外の
場合水素である化合物である。
【００１４】式Ｉの特に好ましい化合物は：（Ｓ）−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−［［２−ヒドロ
キシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］
カルバモイル］−１−メチルエチル］−スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロ
ピオンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
グリシン ２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１
−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］−カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イ
ルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］−
スルホニル］−２−メチルプロピルエステル、シクロプ
ロピルメチル ２−［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピオネート、（Ｓ）−α−
［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１−［（２−ピリジルメチ
ル）カルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］
メチル］ヒドロシンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）
−α−［［［１［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）
カルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−
プロピオンアミドである。
【００１５】さらに特別に好ましい式Ｉの化合物は：２
−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カ
ルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−
２−メチルプロピオンアミド］−２−デオキシ−Ｄ−グ
ルコピラノース、２−［［（Ｓ又はＲ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−２−メチルプロピル メトキ
シアセテート、ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｒ）−２−
［［Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモ
イル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモ
イル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−
（モルホリノカルボニル）エチル］カルバメート、
（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１−［ビス
（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１−メチルエ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ル］イミダゾール−４−プロピオンアミド（Ｓ）−α−
［（Ｒ又はＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−アミノ−２−
（モルホリノカルバモイル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−
プロピオンアミド、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドキロシプロピル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［モルホリノカ
ルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ムアミド］−３−（チアゾリル−４−イル）プロピオン
アミドである。
【００１６】中でも特別に好ましい式Ｉの化合物は：ｔ
ｅｒｔ−ブチル ［（Ｓ）−２−［［（Ｓ又はＲ）−２
−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダ
ゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニ
ルプロピル］スルホニル］−１−（メトキシカルボニ
ル）−２−メチルプロピル］カルバメート、（Ｓ）−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドキロシプロ
ピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−（モルホリノカ
ルボニル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ド、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドキロシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−
（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル］−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド、及び（Ｓ又はＲ）
−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドキロシ
プロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１
−［モルホリノカルボニル］エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナムアミド］−３−（ピリジン−３−イ
ル）プロピオンアミドである。
【００１７】光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジ
アステレオマーラセミ体の混合物、ならびに製薬上有用
なその塩は、 ａ） 一般式
【００１８】
【化１２】 ［式中、Ｒ31は水素、アルキル、アルキルチオアルキル
又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭素原子
及び／又は窒素原子がメチル化されていることができる
イミダゾリル−１−メチル、イミダゾリル−２−メチル
又はイミダゾリル−４−メチル、２−アミノイミダゾー
ル−４−イルメチル、５−ヨードイミダゾール−４−イ
ルメチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−
３−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾ
ール−４−イルメチル、チアゾール−５−イルメチル、
２−アミノチアゾール−４−イルメチル、チエニルメチ
ル、フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニ
ルアルキルであり、Ｒ2，Ｒ4及びＲ5は上記と同義であ
る］の化合物を、一般式
【００１９】
【化１３】 ［式中、Ａ、Ｂ及びＲ1は上記と同義である］の酸又は
その活性化誘導体と反応させる、あるいは ｂ） 一般式
【００２０】
【化１４】 ［式中、Ｒ4及びＲ5は上記と同義である］の化合物を一
般式
【００２１】
【化１５】 ［式中、Ａ，Ｂ，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記と同義であ
る］の酸又はその活性化誘導体と反応させる、あるいは ｃ） 式ＩにおいてＡが遊離の第１又は第２アミノ基及
び／又は遊離の第１又は第２ヒドロキシ基を含む化合物
の製造の場合、一般式
【００２２】
【化１６】 ［式中、Ａ1はＡと同義であり、ＡはＮ−又はＯ−保護
基を含む］の化合物からＮ−又はＯ−保護基を切断し、 ｄ） 必要ならジアステレオマーラセミ体混合物をジア
ステレオマーラセミ体又は光学的に純粋なジアステレオ
マーに分離し、及び／又は ｅ） 必要ならジアステレオマーの混合物を光学的に純
粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は必要なら得
られた化合物を製薬上使用できる塩に変換することによ
り製造することができる。
【００２３】式ＩＩＩの酸又はその活性化誘導体を用い
た式ＩＩの化合物のアシル化は、ペプチドの化学におい
て基本的に周知の方法に従って行う。特に適したアシル
化剤は、エステル、混合エステル、酸ハライド、酸無水
物又は混合無水物などの活性化誘導体である。反応は、
反応条件下で不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中で、約
０℃から室温の温度で行う。溶媒として特に芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化
炭化水素、例えばメチレンクロリド又はクロロホルム、
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンなどが考えられる。さらにアシル化
は、ＨＢＴＵ［Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート］、ＢＯＰ［ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ−ビス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルエロホスフェート］、ＢＯＰＣ［ビス（２−オキソ−
２−オキソゾリジニル）ホスフィンクロリド］、ＨＯＢ
Ｔ［Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール］、ＤＣＣ［Ｎ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカー
ボジイミドヒドロクロリド］などの縮合剤の存在下で行
うことができる。反応は、反応条件下で不活性な有機溶
媒又は溶媒混合物中、約０℃−５０℃の温度、好ましく
は室温で簡便に行う。溶媒として特にジメチルホルムア
ミド、メチレンクロリド、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランなどが考えられる。
【００２４】式ＩＶの化合物の、式Ｖの酸又はその活性
化誘導体との反応も、ペプチドの化学で基本的に周知の
方法に従って、すなわち上記で式ＩＩの化合物のアシル
化に関して記載したと同様の条件下で行う。適した式Ｖ
の活性化合物は、同様に酸ハライド、酸無水物、混合無
水物、エステル、混合エステルなどである。
【００２５】変法ｃ）に従うＮ−又はＯ−保護基の切断
も、切断するべきＮ−又はＯ−保護基の性質に依存して
基本的に周知の方法で行う。しかし酸又は塩基加水分解
あるいは水素化分解により簡便に切断を行うことができ
る。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸を不
活性溶媒又は溶媒混合物に溶解した溶液を酸加水分解に
使用するのが有利である。メタノール又はエタノールな
どのアルコール、テトラヒドロフラン又はジオキサンな
どのエーテル、メチレンクロリドなどの塩素化炭化水素
などが適した溶媒である。塩基加水分解には、水酸化カ
リウム又はナトリウムあるいは炭酸カリウム又はナトリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩、ピペリジ
ンなどの有機アミンなどを使用することができる。酸加
水分解の場合に上記で挙げた不活性無機溶媒を可溶化剤
として使用することができる。酸及び塩基加水分解の場
合の反応温度は、０℃から還流温度まで変えることがで
き、０℃から室温の間の温度が好ましい。ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル残基は、塩酸水溶液又は塩酸／ジオキ
サンを用いて、あるいは不活性溶媒の存在下又は非存在
下で三フッ化酢酸又は蟻酸を用いて簡便に切断すること
ができる。ベンジルオキシカルボニル基は上記の酸加水
分解により又は水素化分解により、周知の方法で切断す
ることができる。アセタール保護基の切断は、酸水溶液
加水分解又は例えば塩化第２鉄／シリカゲルを用いた周
知の方法で行うことができる。
【００２６】式ＩＩの出発材料の一部は新規化合物であ
り、一部は周知の化合物である。これらの化合物は、式
ＩＶの化合物を一般式
【００２７】
【化１７】 ［式中、Ｒ2及びＲ31は、上記と同義である］の化合物
と反応させることにより製造することができる。この反
応は、ペプチドの化学において周知の方法により、すな
わち式ＩＩの化合物のアシル化の場合に上記で記載した
反応条件下で行うことができる。
【００２８】式ＩＶの出発化合物も一部は新規化合物で
あり、一部は周知の化合物であり、一般式
【００２９】
【化１８】 ［式中、Ｄはアミノ保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ4及びＲ5は上記と同義である］の化合物のアミノ保護
基及び場合によっては同時にＯ−保護基も切断すること
により製造することができる。
【００３０】Ｎ−保護基及び場合によってはＯ−保護基
の切断も基本的に周知の方法により、例えば反応条件下
で不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中、０℃−５０℃の
温度で塩酸、三フッ化酢酸などの酸を用いて行う。適し
た溶媒はテトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエー
テル、メタノールなどのアルコール又はメチレンクロリ
ドなどの塩素化炭化水素である。このような条件下で式
ＶＩＩＩの化合物のオキサゾリジン環は−すでに述べた
通り−同時に切断される。もちろんオキサゾリジン環の
切断のみが望ましい場合、他の反応条件を選ばねばなら
ない：反応を低温で、及び水性溶媒中で、あるいは例え
ば塩化第２鉄／シリカゲルを用いて行わなければならな
い。
【００３１】式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物も一部が新
規化合物であり、一部が周知の化合物であり、後文の反
応経路Ｉの式で示すようにして製造することができる。
【００３２】式ＶＩの化合物は周知であるか又は周知の
化合物の製造と類似の方法で得ることができる。
【００３３】式ＩＩＩの酸及びその活性化誘導体は新規
化合物であり、これも本発明の目的である。式ＩＩＩの
酸の製造は、後文の反応経路ＩＩの式で示す。活性化誘
導体は、技術の現状に関心を持ち、活性化誘導体の性質
を考慮して同業者が容易に製造することができる。
【００３４】式Ｖの酸及びその活性化誘導体も新規化合
物であり、本発明の目的である。Ｒ 3がＲ31と同義であ
るこれらの酸は、式ＩＩＩの対応する酸を式ＶＩの化合
物と反応させることにより容易に製造することができ
る。反応はペプチドの化学において基本的に周知の方法
により、すなわち式ＩＩの化合物のアシル化の場合に上
記に記載した条件下で行う。Ｒ3がヒドロキシ、アルコ
キシ、アルケニルオキシ又はアルキルチオであるこれら
の酸は、後文の反応経路の式で示すようにして製造する
ことができる。式Ｖの酸の活性化誘導体は、式ＩＩＩの
酸の活性化誘導体と同様にして同業者が容易に製造する
ことができる。
【００３５】反応経路Ｉ−ＩＩＩに示す段階は、例外な
く合成化学において有用な反応であり、そのすべてを基
本的に周知の方法により行う。やはり新規化合物であ
り、本発明の目的である式ＸＸＩＩのカルボキシアミド
の反応は、ＥＰＡ０３３１９２１に記載の方法に従って
行う。反応経路Ｉ−ＩＩＩに示す段階の正確な反応条件
に関しては、実施例にて言及する。反応経路において使
用されている記号Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｙ、Ｚ及びＤは上記と同義であり、
Ｂ＊は硫黄原子又はスルホニル基を意味し、Ｒはアルキ
ル又はベンジルを意味し、Ｒ32は、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ又はアルキルチオを意味する。
【００３６】反応経路において使用されている式ＩＸ、
ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの出発材料は周知であるか又
は周知の化合物の製造と類似の方法で得ることができ
る。
【００３７】
【化１９】
【００３８】
【化２０】
【００３９】
【化２１】 式Ｉの化合物及びその製薬上有用な塩は、天然の酵素レ
ニンに対する阻害活性を有する。レニンは腎臓から血液
に流れ込み、そこでアンギオテンシノーゲンを分裂させ
てデカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、それがそ
の後肺、腎臓及び他の組織でオクタペプチドアンギオテ
ンシンＩＩに分裂する。アンギオテンシンＩＩは、動脈
狭窄により直接血圧を上げるばかりでなく、副腎腺から
ナトリウムイオン関連ホルモンアルドステロンを放出す
ることによっても血圧を上げ、これは細胞外液の体積の
増加を伴う。この増加は、アンギオテンシンＩＩ自身の
作用又はそれから分裂生成物として形成されるヘプタペ
プチドアンギオテンシンＩＩＩに帰せられる。レニンの
酵素活性を阻害すると、アンギオテンシンＩの形成が減
少し、その結果アンギオテンシンＩＩの形成量が少なく
なる。この活性ペプチドホルモンの濃度の減少がレニン
阻害剤の降圧活性の実際の理由である。
【００４０】レニン阻害剤の活性を後文に記載するイン
ビトロ試験を用いて実験的に示すことができる： Ａ．純粋なヒトレニンを用いたインビトロ試験 試験はＥｐｐｅｎｄｏｒｆ試験管中で行う。培養混合物
は、（１）緩衝液Ａ（０．１Ｍリン酸ナトリウム溶液、
ｐＨ７．４、０．１％の牛血清アルブミン、０．１％の
ナトリウムアジド及び１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸
を含む）中の、２−３ｎｇのアンギオテンシンＩ／ｍｌ
／時間のレニン活性に十分な１００μｌのヒト レニ
ン；（２）１４５μｌの緩衝液Ａ：（３）１０ｍＭの塩
酸中の３０μｌの１０μＭヒト テトラデカペプチドレ
ニン基質（ｈＴＤ）：（４）１５μｌの阻害剤を含む又
は含まないジメチルスルホキシド及び（５）１０μｌの
ヒドロキシキノリンサルフェートの０．０３モル溶液か
ら成る。
【００４１】試料をそれぞれ３重に３７℃及び４℃にて
３時間インキュベートする。試験管１本当たり２ｘ１０
０μｌの試料を用いてＲＩＡ（標準ラジオイムノアッセ
イ；臨床分析固相キット）によりアンギオテンシンの製
造を測定する。ＲＩＡで使用した抗体の交叉活性は：ア
ンギオテンシンＩ １００％；アンギオテンシンＩＩ
０．００１３％；ｈＴＤ（アンギオテンシンＩ−Ｖａｌ
−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ） ０．０９％であ
る。アンギオテンシンＩの生産は、３７℃の実験及び４
℃の実験の差により決定する。
【００４２】以下の標準実験を行う： （ａ） レニン及び阻害剤を含まないｈＴＤ試料の３７
℃及び４℃におけるインキュベート。これらの２つの値
の差は、アンギオテンシンＩ生産の基本値となる。
【００４３】（ｂ） レニンを含むが阻害剤を含まない
ｈＴＤの３７℃及び４℃におけるインキュベート。これ
らの値の差は、アンギオテンシンＩ生産の最大値とな
る。
【００４４】各試料において、決定したアンギオテンシ
ンＩ生産からアンギオテンシンＩ生産の基本値を引き去
る。最大値の基本値の差は、レニンによる最大基質加水
分解の値（＝１００％）となる。
【００４５】結果を酵素活性が５０％阻害される時の阻
害剤の濃度を示すＩＣ50値として示す。ＩＣ50値は、ｌ
ｏｇｉｔ−ｌｏｇプロットからの直線状回帰曲線から決
定する。
【００４６】Ｂ．ヒト血漿を用いたインビトロ試験 試験溶液は、（１）２２５μｌの血漿、（２）水中、１
０μｌの８−ヒドロキシキノリンサルフェート、（３）
１２μｌのリン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ）、ｐＨ
７．４、及びジメチルスルホキシド中で種々の濃度のレ
ニン阻害剤１３ｍｌを含む。得られた試験溶液のｐＨ値
（ｐＨ６）は、その後のインキュベーションの保持時間
の間安定である。その後試験管を３７℃で３時間インキ
ュベートする。生産されたアンギオテンシンＩを商業的
に入手したラジオイムノアッセイキット（Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ａｓｓａｙｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓ
ｓ．）を用いて測定することにより酵素活性を表す。
【００４７】以下の標準試験を行った： ＭａｘＰ：レニン阻害剤の非存在下における最大生産
（最大酵素活性） ＭｉｎＰ：超最大濃度のレニン阻害剤の存在下における
最低生産（酵素活性ブランク） 各実験におけるそれぞれのアンギオテンシン生産からＭ
ｉｎＰを引き去る。これらの値を最大酵素活性ＭａｘＰ
−ＭｉｎＰと比較することによりパーセント阻害に変換
する。阻害の程度をＩＣ50、すなわちアンギオテンシン
Ｉの堆積を５０％減少させる阻害剤の濃度により表す。
【００４８】これらの試験で得た結果を下表にまとめ
る：
【００４９】
【表１】 Ａ＝（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−
（モルホリノカルボニル）−１−メチルエチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−
４−プロピオンアミド Ｂ＝２−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピオンアミド］−２−デオキシ
−Ｄ−グルコピラノース Ｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｓ）−２−［［（Ｓ又は
Ｒ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３
−フェニルプロピル］スルホニル］−１−（メトキシカ
ルボニル）−２−メチルプロピル］カルバメート Ｄ＝２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピル メトキシアセテート 式Ｉの化合物ならびにその製薬上有用な塩は、例えば医
薬品の形態で薬剤として使用することができる。医薬品
は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で経口的に
腸管内に、例えば鼻孔スプレーなどの形態で経鼻的に、
又は座薬などの形態で直腸内に投与することができる。
しかし、例えば注射液の形態で筋肉内又は血管内など非
腸管内に行うこともできる。
【００５０】式Ｉの化合物ならびにその製薬上有用な塩
は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル
のための製薬上不活性な無機又は有機賦与形剤と共に加
工することができる。ラクトース、とうもろこし澱粉又
はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩な
どを、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのための
賦形剤として使用することができる。
【００５１】軟質ゼラチンカプセルのために適した賦形
剤は、植物油、ワックス、脂肪、半−固体及び液体ポリ
オールなどである。
【００５２】溶液及びシロップの製造に適した賦形剤
は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グ
ルコースなどである。
【００５３】注射液に適した賦形剤は、例えば水、アル
コール、ポリオール、グリセロール、植物油などであ
る。
【００５４】座薬に適した賦形剤は、例えば天然又は硬
化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなど
である。
【００５５】さらに医薬品は、防腐剤、可溶化剤、増粘
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味
料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化
防止剤を含むことができる。さらに他の治療上有効な基
質を含むこともできる。
【００５６】本発明に従い、一般式Ｉの化合物ならびに
その製薬上有用な塩は、高血圧及び心不全の抑制又は予
防に使用することができる。投薬量は広い範囲で変える
ことができ、もちろんそれぞれ特定の場合の個々の要求
に合わせる。一般に経口的投与の場合、１人当たり約３
ｍｇから３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例え
ば約３００ｍｇを好ましくは例えば同量の１−３単位投
薬量にわけた１日の投薬量が十分であるが、処方された
場合にはここに示した上限を越えることもできる。通常
子供には大人の投薬量の半分を与える。
【００５７】以下の実施例は、本発明を例示するためで
あり、いかようにもそれを制限するものではない。温度
はすべて度セッ氏で示す。以下の略字を使用する： Ｈｉｓ−ＯＨ ＝Ｌ−ヒスチジン Ｂｏｃ ＝ｔ−ブトキシカルボニル Ｆｍｏｃ ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル ＤＢＵ ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン［１，５−５］
【００５８】
【実施例】実施例１ １０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２３９ｍｇ（０．
７６ミリモル）のラセミ−α−［［（１−カルバモイル
−１−メチルエチル）スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸、２５０ｍｇ（０．６９ミリモル）の（Ｓ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド、
７７ｍｇ（０．７６ミリモル）のトリエチルアミン、１
１８ｍｇ（０．７６ミリモル）のＨＯＢＴ及び２８９ｍ
ｇ（０．７６ミリモル）のＨＢＴＵの混合物を室温で終
夜撹拌した。その後反応溶液を高真空中で蒸発乾固し、
残留物を７５ｍｌの酢酸エチルに取り上げ、各２０ｍｌ
の炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回洗浄した。酢酸エ
チル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。精製及び２種類のエピマー生成物の分離のため
に、残留物（４５０ｍｇ）を、メチレンクロリド、メタ
ノール及びアンモニアの９７：３：０．１の混合物を溶
離剤として用いた３０ｇのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。ジオキサン及び水からの凍結真空乾燥の
後、極性のより低いエピマー（Ｓ）−α−［（Ｒ）−α
−［［（１−カルバモイル−１−メチルエチル）スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドを無色の非晶質粉
末、ＭＳ：６６０（Ｍ＋Ｈ）+として、及びより極性の
高いエピマー（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［［（１−カ
ルバモイル−１−メチルエチル）スルホニル］メチル］
ヒドロシンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドを同様に無色の非晶質粉末、ＭＳ：６６
０（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【００５９】出発材料として使用した（Ｓ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミドは、
以下の要領で製造した： （ａ）２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した３．２
１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロ
ヘキシルメチル）−５−ホルミル−２，２−ジメチル−
３−オキサゾリジンカーボネート（ＷＯ８７／０５３０
２）の溶液を、２２ｍｌのテトラヒドロフラン中で３．
９４ｍｌ（４９ミリモル）のブロモシクロプロパン及び
１．２ｇ（０．０４９グラム原子）のマグネシウムリボ
ンから製造したグリニヤル化合物に約１５ｏにて滴下
し、続いて反応混合物をアルゴン下室温にて１６時間撹
拌した。その後反応混合物を４０ｍｌの氷冷塩化アンモ
ニウム飽和溶液に注ぎ、各５０ｍｌの酢酸エチルで２回
抽出した。酢酸エチル抽出物を４０ｍｌの氷冷塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、残留物
（４．３３ｇ）を、トルエン及び１％のトリエチルアミ
ンを用いて調製した１１０ｇのシリカゲルのカラムにか
け、トルエン及び酢酸エチルの９５：５の混合物を溶離
剤として用いた。１．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル （４
Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−
［（Ｓ）−シクロプロピルヒドロキシメチル］−２，２
−ジメチル−３−オキサゾリジンカーボネート、ＭＳ：
３６８（Ｍ＋Ｈ）+、及び０．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５
−［（Ｒ）−シクロプロピルヒドロキシメチル］−２，
２−ジメチル−３−オキサゾリジンカーボネート、Ｍ
Ｓ：３６８（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の油状で得た。
【００６０】（ｂ）１５ｍｌのメタノール及び１０ｍｌ
の水中に溶解した１．４２ｇ（３．８６ミリモル）のｔ
ｅｒｔ−ブチル （４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロヘキシ
ルメチル）−５−［（Ｓ）−シクロプロピルヒドロキシ
メチル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカー
ボネートを７．５Ｎの塩酸４ｍｌで処理し、５０oで３
時間撹拌した。反応溶液を氷浴中で３ｏに冷却し、７．
５Ｎの塩化ナトリウム溶液４ｍｌを滴下し、さらに１時
間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で蒸発させ、１０
ｍｌのトルエンを用いた２倍共沸により水を除去し、残
留物をメチレンクロリド及びメタノールの９５：５混合
物１０ｍｌと共に３回撹拌した。不溶性残留物を濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗精製物
（１．１４ｇ）を１５ｍｌのエーテルに懸濁し、その後
吸引濾過した。０．５８ｇの（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３
−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−
１，２−ブタンジオールを無色の結晶、融点１４１−１
４２oとして得た。
【００６１】（ｃ）２０ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶解した３４３ｍｇ（１．５１ミリモル）の（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１，２−ブタンジオール、９９５ｍｇ
（１．６６ミリモル）のＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ）
−ＯＨ、０．２１ｍｌ（１．６１ミリモル）の４−エチ
ルモルホリン、４４９ｍｇ（３．２２ミリモル）のＨＯ
ＢＴ及び３４７ｍｇ（１．８１ミリモル）のＥＤＣの混
合物を室温で終夜放置した。その後反応混合物を高真空
中で蒸発させ、残留物を氷及び９０ｍｌの重炭酸ナトリ
ウム溶液の混合物中に注ぎ、各１５０ｍｌの酢酸エチル
で３回抽出した。３個の酢酸エチル抽出物を７０ｍｌの
塩化アンモニウム飽和溶液、７０ｍｌの２Ｎ重炭酸ナト
リウム溶液及び７０ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で吸
引しながら洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を６０ｍｌ
のメチレンクロリド及び２ｍｌのピペリジン中で室温に
て３時間撹拌した。その後反応混合物を蒸発させ、残留
物を５０ｍｌのヘキサンを用いて粉砕し、濾過した。濾
液をメチレンクロリド、メタノール及びアンモニアの６
５：１０：１の混合物を溶離剤として用いた７０ｇのシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、３９０ｍｇの
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドを無色の泡状で得た；ＭＳ：３６５（Ｍ
＋Ｈ）+。
【００６２】出発材料として使用したラセミ−α−
［［（１−カルバモイル−１−メチルエチル）スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した： （ｄ）反応混合物の温度を５−１０ｏに保って、８．４
ｇ（５５．４ミリモル）のＤＢＵを、３．３ｇ（２７．
７ミリモル）の２−メルカプトイソ酪酸［Ｃａｎ．Ｊ．
Ｃｈｅｍ．６１（８），１８７２］及び６．９ｇ（２
７．２ミリモル）のベンジル ２−ベンジルアクリレー
ト（ＥＰＡ ０１１７４２９）の溶液に滴下した。滴下
が完了した後、混合物を１０oにてさらに５時間撹拌し
た。続いて氷で冷却しながら４５０ｍｌの水に懸濁した
２２．５ｇ（３６．６ミリモル）のカリウムモノペルサ
ルフェート三重塩を反応混合物に滴下し、温度を１０o
以下に保った。その後混合物を同温度でさらに１時間撹
拌し、０ｏに冷却し、さらに２２．５ｇ（３６．６ミリ
モル）のカリウムモノペルサルフェート三重塩をスパー
テルで加えた。混合物をゆっくり室温に温め、さらに１
５時間撹拌した。仕上げのために混合物を２００ｍｌの
水で希釈し、各６０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、生成
物が結晶し始めるまで減圧下で蒸発させた。その後３０
ｍｌのヘキサン及び２０ｍｌのエーテルを撹拌しながら
加え、分離した生成物をその後吸引濾過し、乾燥した。
９．７ｇの（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニ
ル］−２−メチルプロピオン酸を無色固体で得た；Ｍ
Ｓ：４２２（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【００６３】（ｅ）２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解
した１．０ｇ（２．５ミリモル）の（ＲＳ）−２−
［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン酸
及び１．０７ｍｌ（１２．５ミリモル）のオキザリルク
ロリドの溶液を５０ｏに１８時間加熱した。その後反応
溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を各３０ｍｌのトル
エンに２回取り上げ、その度に減圧下で再度蒸発させ
た。（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−
メチルプロピオニルクロリドを黄色油状で定量的に得、
それを精製及び特性化することなく以下の段階に使用し
た。
【００６４】（ｆ）テトラヒドロフランに溶解した２９
ｍｌ（９．３ミリモル）の０．３２Ｍアンモニア中の
１．０５ｇ（２．５ミリモル）の粗（ＲＳ）−２−
［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオニル
クロリドの溶液を室温で５時間撹拌した。続いて反応溶
液を４０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２０ｍｌの１Ｎ塩
酸で抽出した。酢酸エチル抽出物を１０ｍｌの炭酸水素
ナトリウム飽和溶液、及び２０ｍｌの塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発させた。０．９２ｇのベンジル ラセミ−α−
［［（１−カルバモイル−１−メチルエチル）スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナメートを無色固体で得た、Ｍ
Ｓ：３１２（Ｍ＋ベンジル）+。
【００６５】（ｇ）３０ｍｌのメタノール中の０．７４
ｇ（１．８３ミリモル）のベンジルラセミ−α−
［［（１−カルバモイル−１−メチルエチル）スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナメート及び２００ｍｇのパラ
ジウム／炭素（５％）の懸濁液を室温常圧下で２時間水
素化した。続いて触媒を濾過し、溶液を減圧下で蒸発さ
せた。０．５４ｇのラセミ−α−［［（１−カルバモイ
ル−１−メチルエチル）スルホニル］メチル］ヒドロ桂
皮酸を無色固体で得た、ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００６６】実施例２ 以下の化合物を実施例１の記載と類似の方法で製造し
た：−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及びラセミ−α−［［［１−（モ
ルホリノカルボニル）−１−メチルエチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−
α−［（Ｒ）−α［［［１−（モルホリノカルボニル）
−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミドを無
色固体、ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｈ）+として、及びエピマ
ー（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α［［［１−（モ
ルホリノカルボニル）−１−メチルエチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４
−プロピオンアミドを無色の泡、ＭＳ：７３０（Ｍ＋
Ｈ）+として；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−
［［［１−（シクロプロピルカルバモイル）−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｒ）−α［［［１−（シク
ロプロピルカルバモイル）−１−メチルエチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−
プロピオンアミド、ＭＳ：７００（Ｍ＋Ｈ）+、及びエ
ピマー（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α［［［１−
（シクロプロピルカルバモイル）−１−メチルエチル］
スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾール
−４−プロピオンアミド、ＭＳ：７００（Ｍ＋Ｈ）+を
それぞれ無色の非晶質固体として；−（Ｓ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−［［［１−メチル−１−［（２−スルホエ
チル）カルバモイル）エチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロ桂皮酸から、２−［２−［［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］−カルバモイル）−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオンアミ
ド］エタンスルホン酸、ＭＳ：７６８（Ｍ＋Ｈ）+、及
びエピマー２−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−カルバモイル）−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−２−メチルプロピオンアミド］エタンスルホ
ン酸、ＭＳ：７６８（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ非晶質固体
として；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミド及びラセミ−α−［［［１−
［（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）−１−メ
チルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｒ）−α［［［１−［（４
−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル）−１−メチルエ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド、ＭＳ：７４４（Ｍ＋
Ｈ）+、及びエピマー（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）
−α［［［１−［（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボ
ニル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、
ＭＳ：７４４（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ非晶質固体とし
て；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及びラセミ−α−［［［１−
［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）カルバモイル）
−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−α−［［［１−
［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）カルバモイル］
−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］イミダル−４−プロピオンアミド、
ＭＳ：８３３（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマー（Ｓ）−Ｎ−
［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１−［（１−ベンジル−４
−ピペリジニル）カルバモイル］−１−メチルエチル］
スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダル−４−プロピオンアミド、ＭＳ：８３３（Ｍ＋
Ｈ）+を無色固体として；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及びラセミ
−α−［［［１−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル）カルボニル）−１−メチルエチル］
スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボ
ニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチルビドロ
シンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、Ｍ
Ｓ：７３３（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマー（Ｓ）−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ又はＲ）−α−［［［１−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボ
ニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチルビドロ
シンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、Ｍ
Ｓ：７３３（Ｍ＋Ｈ）+を無色固体として；−（Ｓ）−
α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンア
ミド及び（ＲＳ）−α−［［［１−［［（ＲＳ）−３−
ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル）−１−メ
チルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１
−［［［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド、ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマー
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ又はＲ）−α−［［［１
−［［［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メ
チルビドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオン
アミド、ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｈ）+を無色固体として；
−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−［［［１−［［（３
ＲＳ，４ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル）カルボニル）−１−メチルエチル］スルホニル］
メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（ＲＳ）−α−［１−［［［［（全ＲＳ）−３，４−
ジヒドロキシ−１−ピロリジニル］カルボニル］メチ
ル］スルホニル］−１−メチルエチル］ヒドロシンナミ
ド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、ＭＳ：７４
６（Ｍ＋Ｈ）+を非晶質固体として；−（Ｓ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及
び（ＲＳ）−α−［［［１−［（Ｒ）−２−（ヒドロキ
シメチル）−１−ピロリジニル）カルバモイル］−１−
メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸か
ら、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ又はＲ）−α−
［［［１−［［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１
−ピロリジニル］カルボニル］−１−メチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−
４−プロピオンアミド、ＭＳ：７４４（Ｍ＋Ｈ）+を無
色の泡として、及びエピマー（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１−［［（Ｒ）−２−（ヒ
ドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−
１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、ＭＳ：７
４４（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色固体として；−（Ｓ）
−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオン
アミド及びラセミ−α−［［［１−メチル−１−［（２
−ピリジルメチル）カルバモイル］エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−α−［（Ｒ又
はＳ）−α［［［１−［（２−ピリジルメチル）カルバ
モイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］−
ヒドロシンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド、ＭＳ：７５１（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマ
ー（Ｓ）−α−［（Ｓ又はＲ）−α［［［１−［（２−
ピリジルメチル）カルバモイル］−１−メチルエチル］
スルホニル］メチル］−ヒドロシンナミド］−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド、ＭＳ：７
５１（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色固体として；−（Ｓ）
−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオン
アミド及び（ＲＳ）−α−［［［１−（メトキシカルボ
ニル）−１−メチルエチル］カルバモイル］−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、メ
チル ２−［２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−
１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イ
ルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］ス
ルホニル］−２−メチルプロピオンアミド］−２−メチ
ルプロピオネート、ＭＳ：７６０（Ｍ＋Ｈ）+及びエピ
マーメチル ２−［２−［［（Ｓ又はＲ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオンアミ
ド］−２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７６０（Ｍ＋
Ｈ）+をそれぞれ無色固体として；−（Ｓ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−［［［１−［ビス（２−メトキシエチル）
カルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−α−［（Ｓ又はＲ）−
α［［［１−［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］−ヒド
ロシンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピ
オンアミド、ＭＳ：７７６（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマー
（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）−α［［［１−［ビス（２
−メトキシエチル）カルバモイル］−１−メチルエチ
ル］スルホニル］メチル］−ヒドロシンナミド］−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド、ＭＳ：７
７６（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色固体として；−（Ｓ）
−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオン
アミド及びラセミ−α−［［［１−［［４−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カルボニ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸から、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（Ｓ又
はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］
−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
ロピオニル］−１−ピペラジンカーボネート、ＭＳ：８
２９（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマーｔｅｒｔ−ブチル ４−
［２−［［（Ｒ又はＳ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］
−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
ロピオニル］−１−ピペラジンカーボネート、ＭＳ：８
２９（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の非晶質固体として得
た。
【００６７】出発材料として使用した酸は、以下の要領
で製造した： ラセミ−α−［［［１−（モルホリノカルボニル）−１
−メチルエチルスルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ａ）１ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した０．６４
ｍｌ（７．３ミリモル）のモルホリンを氷で冷却しなが
ら１ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した０．９７ｇ
（２．３ミリモル）の粗（ＲＳ）−２−［［２−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］−３−フェニルプロピル］
スルホニル］−２−メチルプロピオニルクロリドの溶液
に滴下した。反応混合物を１時間以内で室温に温め、そ
れにより沈澱を形成した。続いて混合物を２０ｍｌの酢
酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸を用いて溶液をｐＨ２に
調節した。酢酸エチル相を２０ｍｌの炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液及び２０ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ
た。精製のため、粗生成物を、トルエン及び酢酸エチル
の３：１混合物を溶離剤として用いた３０ｇのシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。０．９８ｇのベンジル
ラセミ−α−［［１−メチル−１−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメ
ートを無色油状、ＭＳ：４７３（Ｍ）+で得た。
【００６８】（ｂ）実施例１、（ｇ）章の記載と類似の
方法で、ベンジル ラセミ−α−［［１−メチル−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ
−α−［［［１−（モルホリノカルボニル）−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、ＭＳ：３８３（Ｍ）+で得た。
【００６９】ラセミ−α−［［［１−（シクロプロピル
カルバモイル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸： （ｃ）２０ｍｌのピリジンに溶解した１．０７ｇ（２．
５ミリモル）の（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオ
キシ）カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピオニルクロリド及び０．４２
ｇ（７．４ミリモル）のシクロプロピルアミンを室温で
２時間撹拌した。その後反応溶液を減圧下で蒸発させ、
残留物をメチレンクロリド及びメタノールの９９：１の
混合物を溶離剤として使用した３０ｇのシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた。０．９６ｇのベンジル
ラセミ−α−［［［１−（シクロプロピルカルバモイ
ル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナメートを黄色の固体、ＭＳ：４４４（Ｍ）+とし
て得た。
【００７０】（ｄ）実施例１、（ｇ）章に記載の方法と
類似の方法で、ベンジルラセミ−α−［［［１−（シク
ロプロピルカルバモイル）−１−メチルエチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒により水素化
し、ラセミ−α−［［［１−（シクロプロピルカルバモ
イル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸、ＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）+を無色固体として
得た以下の酸を上記（ｃ）及び（ｄ）章に記載の方法と
類似の方法で製造した： （ｅ）ピリジン中の（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−２−メチルプロピオニルクロリド及び２−ア
ミノエタンスルホン酸からベンジル ラセミ−α−
［［［１−メチル−１−［（２−スルホエチル）カルバ
モイル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメ
ート、ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+を無色の泡として得、
その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−［［［１−
メチル−１−［（２−スルホエチル）カルバモイル］エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸、ＭＳ：４６
０（Ｍ＋Ｋ）+を無色の泡として得た； （ｆ）ピリジン中の（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−２−メチルプロピオニルクロリド及び４−ヒ
ドロキシピペリジンからベンジル ラセミ−α−
［［［１−［（４−ヒドロキシピペリジニ）カルボニ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナメート、ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+を非晶質固体
として得、その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−
［［［１−［（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸、ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｋ）+を無色の泡として得
た；以下の酸を上記（ａ）及び（ｂ）章に記載の方法と
類似の方法で製造した： （ｇ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及び４−アミノ−Ｎ−ベ
ンジルピペリジンからベンジル ラセミ−α−［［［１
−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）カルバモイ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナメート、ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）+を無色油状で
得、その触媒による水素化によりラセミ−α−［［［１
−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）カルバモイ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸を無色の泡として得、次の段階に直接使用した； （ｈ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及びＮ−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペラジンからベンジル ラセミ−α−
［［（１−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ
ペラジニル）カルボニル］−１−メチルエチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナメート、ＭＳ：５１７（Ｍ
＋Ｈ）+を無色非晶質固体で得、その触媒を用いた水素
化によりラセミ−α−［［（１−［［４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−
メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無
色の泡として得、次の段階に直接使用した； （ｉ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及び３−ヒドロキシピロ
リジンからベンジル （ＲＳ）−α−［［［１−
［［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カ
ルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロシンナメート、ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）+を無色
油状で得、その触媒を用いた水素化により（ＲＳ）−α
−［［［１−［［（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色油状で得、次の段階に
直接使用した； （ｊ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及び（Ｒ）−（−）−２
−（ヒドロキシメチル）ピロリジンからベンジル （Ｒ
Ｓ）−α−［［［１−［［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメ
チル）−１−ピロリジニル）カルボニル］−１−メチル
エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート、Ｍ
Ｓ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+を無色油状で得、その触媒を用
いた水素化により（ＲＳ）−α−［［［１−［［（Ｒ）
−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル）カル
ボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロ桂皮酸を無色油状で得、次の段階に直接使用した； （ｋ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及び２−（アミノメチ
ル）ピリジンからベンジル ラセミ−α−［［［１−メ
チル−１−［（２−ピリジルメチル）カメバモイル］エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート、Ｍ
Ｓ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+を無色油状で得、その触媒を用
いた水素化によりラセミ−α−［［［１−メチル−１−
［２−ピリジルメチル）カルバモイル］エチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、次の
段階に直接使用した； （ｌ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及びメチル ２−アミノ
イソブチレートからベンジル （ＲＳ）−α−［［［１
−［［１−（メトキシカルボニル）−１−メチルエチ
ル］カメバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］
メチル］ヒドロシンナメート、ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）
+を無色固体として得、その触媒を用いた水素化により
（ＲＳ）−α−［［［１−［［１−（メトキシカルボニ
ル）−１−メチルエチル］カルバモイル］エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、次
の段階に直接使用した； （ｍ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及びメチル ビス（２−
メトキシエチル）アミンからベンジル ラセミ−α−
［［［１−［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナメート、ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）+を無色油状で
得、その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−
［［［１−［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸を無色油状で得、次の段階に直接使用した； （ｎ）（ＲＳ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２
−メチルプロピオニルクロリド及びｔｅｒｔ．ブチル
１−ピペラジンカルボキシレート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．４８（５），６６１］からベンジル ラセミ−α−
［［［１−［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル］カルボニル］−１−メチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート、ＭＳ：
５９５（Ｍ＋Ｈ）+を無色固体として得、その触媒を用
いた水素化によりラセミ−α−［［［１−［［４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］カル
ボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロ桂皮酸、ＭＳ：４２６（Ｍ−Ｃ4Ｈ8）+を非晶質固
体として得た。
【００７１】（ＲＳ）−α−［［［１−［［（３ＲＳ，
４ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジニル］
カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸： （ｏ）上記（ａ）章の記載の方法と類似方法で（ＲＳ）
−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３
−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピ
オニルクロリド及び３−ピロリンからベンジル ラセミ
−α−［［［１−メチル−１−（３−ピロリン−１−イ
ルカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシ
ンナメート、ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）+を無色油状で得
た。
【００７２】（ｐ）８３２ｍｇ（６．１６ミリモル）の
４−メチルモルホリン ４−オキシド一水和物及び１０
ｍｌの四酸化オスミウム溶液［１９９ｍｌのｔｅｒｔ−
ブタノール中、１．０ｇの四酸化オスミウム及び１ｍｌ
のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中で７０
％）］を、室温にて３０ｍｌのアセトン及び１０ｍｌの
水に溶解した９３５ｍｇ（２．０５ミリモル）のベンジ
ル ラセミ−α−［［［１−メチル−１−（３−ピロリ
ン−１−イルカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナメートの溶液に加えた。反応混合物を
室温で３日間撹拌した。続いて溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を８０ｍｌの氷冷した１０％クエン酸溶液中
に注ぎ、２４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を各８０ｍｌの水で２回洗浄し、合わせた水相を各８
０ｍｌの酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発させた。精製のために、粗生成物（１．１ｇ）をトル
エン及び酢酸エチルの１：４混合物を溶離剤として使用
した８０ｇのシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
７５０ｍｇのベンジル （ＲＳ）−α−［［［１−
［［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３，４ジヒドロキシ−１−ピ
ロリジニル］カルボニル］−１−メチルエチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナメートを無色油状、ＭＳ：
４９０（Ｍ＋Ｈ）+で得た。
【００７３】（ｑ）上記（ｂ）章の記載と類似方法によ
り、ベンジル （ＲＳ）−α−［［［１−［［（３Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−３，４ジヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナメートを触媒を用いて水素化するこ
とにより、（ＲＳ）−α−［［［１−［［（３ＲＳ，４
ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジニル］カ
ルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロ桂皮酸を無色油状で得、それを直接次の段階で使
用した。
【００７４】実施例３ 実施例１に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した：−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−［［［ＲＳ）
−２，３−ジヒドロキシプロピル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｒ
Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド、ＭＳ：６４９（Ｍ＋Ｈ）+を無色の泡として
得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）
−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−
（モルホリノカルボニル）−エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸から、ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｒ）−
２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カ
ルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−
２−（モルホリノカルボニル）エチル］カルバメート、
ＭＳ：８３１（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマーｔｅｒｔ−ブチ
ル［（Ｒ）−２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−
１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イ
ルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］ス
ルホニル］−２−（モルホリノカルボニル）エチル］カ
ルバメート、ＭＳ：８３１（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色
固体として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−
［［［（Ｓ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムア
ミド）−２−（モルホリノカルボニル）−エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、ｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｒ）−２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−
１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イ
ルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］ス
ルホニル］−２−（モルホリノカルボニル）エチル］カ
ルバメート、ＭＳ：８３１（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマーｔ
ｅｒｔ−ブチル ［（Ｒ）−２−［［（Ｒ又はＳ）−２
−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−２−（モルホリノカルボ
ニル）エチル］カルバメート、ＭＳ：８３１（Ｍ＋Ｈ）
+をそれぞれ無色固体として得た；−（Ｓ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−［［［２−（モルホリノカルボニル）−エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）
−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル］−α−［（Ｒ又はＳ）−α−［［［２−（モ
ルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ド、ＭＳ：７１６（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマー（Ｓ）−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ又はＲ）−α−［［［２−（モルホ
リノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、Ｍ
Ｓ：７１６（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色固体として得
た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）
−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−
（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、ｔｅｒｔ−ブチ
ル ［（Ｒ）−２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）
−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］
スルホニル］−１−（メトキシカルボニル）−２−メチ
ルプロピル］カルバメート、ＭＳ：８０４（Ｍ＋Ｈ）+
及びエピマーｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−１−
（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］カルバ
メート、ＭＳ：８０４（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色固体
として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−
［［［（Ｓ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムア
ミド）−２−（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、ｔ
ｅｒｔ−ブチル ［（Ｓ）−２−［［（Ｒ又はＳ）−２
−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−１−（メトキシカルボニ
ル）−２−メチルプロピル］カルバメート、ＭＳ：８０
４（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマーｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｒ）−２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１
−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプ
ロピル］カルバメート、ＭＳ：８０４（Ｍ＋Ｈ）+をそ
れぞれ無色固体として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及び（Ｒ
Ｓ）−α−［［［（Ｒ）−２−（１−ベンジルオキシ）
ホルムアミド］−２−（メトキシカルボニル）−１，１
−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸
から、ベンジル ［（Ｒ）−２−［［（Ｒ又はＳ）−２
−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−１−（メトキシカルボニ
ル）−２−メチルプロピル］カルバメート、ＭＳ：８３
８（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマーベンジル ［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−１−
（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］カルバ
メート、ＭＳ：８３８（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の泡
として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミド及び（ＲＳ）−α−
［［［（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシ）ホルムアミ
ド］−２−（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチル
エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、ベン
ジル ［（Ｓ）−２−［［（Ｒ又はＳ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−１−（メトキシカルボニル）
−２−メチルプロピル］カルバメート、ＭＳ：８３８
（Ｍ＋Ｈ）+及びエピマーベンジル ［（Ｓ）−２−
［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−１−
（メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］カルバ
メート、ＭＳ：８３８（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の泡
として得た；出発材料として使用した酸は、以下の要領
で製造した： （ＲＳ）−α−［［［（ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ
プロピル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ａ） 実施例１の（ｄ）及び（ｇ）章に記載の方法と
類似方法で、ベンジル２−ベンジルアクリレートに３−
メルカプト−１，２−プロパンジオールを加え、続いて
カリウムモノペルサルフェート三重塩を用いて酸化する
ことにより、ベンジル （ＲＳ）−α−［［［（ＲＳ）
−２，３−ジヒドロキシプロピル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナメートを得、その触媒を用いた水素化
により（ＲＳ）−α−［［［（ＲＳ）−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を
得、それを次の段階に直接使用した。
【００７５】（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸： （ｂ） 実施例１の（ｄ）及びｇ）章に記載の方法と類
似方法で、ベンジル ２−ベンジルアクリレートにＢｏ
ｃ−Ｌ−システインを加え、続いてカリウムモノペルサ
ルフェート三重塩を用いて酸化することにより、３−
［［（ＲＳ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンを無色油状、
ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）+で得た。
【００７６】（ｃ） 実施例１に記載の方法と類似方法
で、３−［［（ＲＳ）−２−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン及び
モルホリンを縮合させ、ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｒ）−
２−［［（ＲＳ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−（モ
ルホリノカルボニル）エチル］カルバメートを無色固
体、ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【００７７】（ｄ） 実施例１の（ｇ）章に記載の方法
と類似方法で、ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｒ）−２−
［［（ＲＳ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−（モルホ
リノカルボニル）エチル］カルバメートを触媒により水
素化して（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を
無色油状、ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+で得た。
【００７８】（ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−２−（１−
ｔｅｒｔ−デトキシホルムアミド）−２−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸： （ｅ） 実施例３の（ｂ）−（ｄ）章に記載の方法と類
似方法で、Ｂｏｃ−Ｄ−システイン及びベンジル ２−
ベンジルアクリレートから出発して、３−［［（ＲＳ）
−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−フェニ
ルプロピル］スルホニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｄ−アラニンを無色油状、ＭＳ：５０６
（Ｍ＋Ｈ）+で得た。続いてモルホリンと縮合させ、ベ
ンジル （ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチルヒドロシンナメー
ト、ＭＳ：５７５（Ｍ＋Ｈ）+を油状で得、その触媒を
用いた水素化により、（ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（モ
ルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+とし
て得た。
【００７９】ラセミ−α−［［［２−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ｆ） 実施例１の（ｄ）章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル ２−ベンジルアクリレートに３−メルカ
プトプロピオン酸を加え、続いてカリウムモノペルサル
フェート三重塩を用いて酸化することによりラセミ−３
−［［［２−（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−フ
ェニルプロピル］スルホニル］プロピオン酸を無色油
状、ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）+で得た。
【００８０】（ｇ） 実施例１に記載の方法と類似方法
で、ラセミ−３−［［［２−（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］プロピオ
ン酸とモルホリンを縮合させることによりベンジル ラ
セミ−［［［２−（モルホリノカルボニル）エチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを無色油状、Ｍ
Ｓ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+で得た。
【００８１】（ｈ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でベンジル ラセミ−［［［２−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート
を触媒を用いて水素化することによりラセミ−［［［２
−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸を無色油状、ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）
+で得た。
【００８２】（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（メトキシカ
ルボニル）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロ桂皮酸： （ｉ） 実施例１の（ｄ）章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル ２−ベンジルアクリレートにＤ−ペニシ
ラミン メチルエステルを加えることにより、ベンジル
（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−アミノ−２−（メ
トキシカルボニル）−１，１−ジメチルエチル］チオ］
メチル］ヒドロ桂皮酸、ＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+を油
状で得、そのアミノ基を文献により周知の方法に従って
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応により保
護した。続いてメチレンクロリド中で３−クロロ過安息
香酸を用いて酸化し、ベンジル （ＲＳ）−α−
［［［（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムア
ミド）−２−（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを
無色油状、ＭＳ：４４８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+で得た。
【００８３】（ｊ） 実施例１の（ｇ）章に記載の方法
と類似方法で、ベンジル（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−
（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒を用いて
水素化し、（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（メトキシカル
ボニル）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）
+として得た。
【００８４】（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（メトキシカ
ルボニル）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロ桂皮酸： （ｋ） 実施例１の（ｄ）章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル ２−アクリレートにＬ−ペニシラミン
メチルエステル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ
Ｔｒａｎｓ．１９８４，１３３３）を加えることによ
り、ベンジル （ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−２−アミ
ノ−２−（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチルエ
チル］チオ］メチル］ヒドロ桂皮酸、ＭＳ：４１６（Ｍ
＋Ｈ）+を油状で得、そのアミノ基を文献により周知の
方法に従ってジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの
反応により保護した。続いてメチレンクロリド中で３−
クロロ過安息香酸を用いて酸化し、ベンジル （ＲＳ）
−α−［［［（Ｓ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホ
ルムアミド）−２−（メトキシカルボニル）−１，１−
ジメチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメ
ートを無色油状、ＭＳ：４４８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+で
得た。
【００８５】（ｌ） 実施例１の（ｇ）章に記載の方法
と類似方法で、ベンジル（ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−
（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒を用いて
水素化し、（ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−２−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシホルムアミド）−２−（メトキシカル
ボニル）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：４０１（Ｍ−Ｃ4
Ｈ8）+として得た。
【００８６】（ＲＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−（１−
ベンジルオキシホルムアミド）−２−（メトキシカルボ
ニル）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸： （ｍ） １．０ｇ（２．１９ミリモル）の（ＲＳ）−α
−［［［（Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルム
アミド）−２−（メトキシカルボニル）−１，１−ジチ
メルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を室温
にて、ジオキサン中、１．４Ｍの塩化水素１０ｍｌに滴
下し、さらに１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発さ
せた後、無色の泡を得、それをさらに精製及び特性化す
ることなく８．５ｍｌの１Ｎ炭酸水素ナトレウム溶液に
溶解し、０．４４ｍｌ（３．０７ミリモル）のベンジル
クロロホルメートで処理した。そのようにして得た懸濁
液を室温で１２時間撹拌した。続いて各２５０ｍｌのエ
ーテルで２回抽出し、合わせたエーテル抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のた
めに、油状の粗生成物（１．０５ｇ）を、溶離剤として
最初にメチレンクロリド、その後メチレンクロリド及び
メタノールの９５：５混合物を用いた５０ｇのシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。４３０ｍｇの（ＲＳ）
−α−［［［（Ｒ）−２−（１−ベンジルオキシホルム
アミド）−２−（メトキシカルボニル）−１，１−ジメ
チルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色
の泡、ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【００８７】（ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−２−（１−
ベンジルオキシホルムアミド）−２−（メトキシカルボ
ニル）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸： （ｎ） 実施例３の（ｍ）章に記載の方法と類似方法
で、（ＲＳ）−α−［［［（Ｓ）−２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシホルムアミド）−２−（メトキシカルボニ
ル）−１，１−ジチメルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロ桂皮酸から出発し、Ｂｏｃ保護基を切断し、ベン
ジルオキシカルボニル保護基を導入して（ＲＳ）−α−
［［［（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシホルムアミ
ド）−２−（メトキシカルボニル）−１，１−ジメチル
エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【００８８】実施例４ ５ｍｌの２Ｎ塩酸及び５ｍｌのメタノールに溶解した１
４０ｍｇ（０．１７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｒ）−２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１
−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−２−（モルホリノカルボニル）エチル］カル
バメートの溶液を５０oにて３時間撹拌した。続いて、
反応溶液を５０ｍｌの１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液中に
注ぎ、各１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機
抽出物を５０ｍｌの水で洗浄し、その後合わせ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。１０６ｍ
ｇの（Ｓ）−α−［（Ｓ又はＲ）−α−［［［（Ｒ）−
２−アミノ−２−（モルホリノカルボニル）エチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドを無色固体、ＭＳ：
７３１（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【００８９】実施例５ 実施例４に記載の方法と類似方法でＢｏｃ保護基を切断
することにより以下の化合物を製造した。
【００９０】−ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｒ）−２−
［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−
（モルホリノカルボニル）エチル］カルバメートから、
（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）−α−［［［（Ｒ）−２−
アミノ−２−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドを無色固体、ＭＳ：
７３１（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−ｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｓ）−２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１
−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−２−（モルホリノカルボニル）エチル］カル
バメートから、（Ｓ）−α−［（Ｓ又はＲ）−α−
［［［（Ｓ）−２−アミノ−２−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］
−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミドを無色
固体、ＭＳ：７３１（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−ｔｅｒ
ｔ−ブチル ［（Ｓ）−２−［［（Ｒ又はＳ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−２−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］カルバメートから、（Ｓ）−α−［（Ｒ又
はＳ）−α−［［［（Ｓ）−２−アミノ−２−（モルホ
リノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオン
アミドを無色固体、ＭＳ：７３１（Ｍ＋Ｈ）+として得
た；実施例６ 実施例１に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した：−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−［［［１−
［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−
［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドを無色の非晶質固
体、ＭＳ：７０４（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−
α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンア
ミド及び（Ｓ）−α−［［［１−（２−ヒドロキシ−１
−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル）カルバモ
イル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−
［［［１−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）−１−メチルエチル）カルバモイル］−１−メチル
エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドを無色の非晶質固体、
ＭＳ：７４８（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−α−
アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド
及び２−［２−［［（Ｓ）−２−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオンア
ミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースから２−
［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモ
イル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモ
イル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メ
チルプロピオンアミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピ
ラノースを無色の非晶質固体、ＭＳ：８２２（Ｍ＋Ｈ）
+として得た。
【００９１】出発材料として使用したヒドロ桂皮酸誘導
体は以下の要領で製造した： （Ｓ）−α−［［［１−［（２−ヒドロキシエチル）カ
ルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸： （ａ） 実施例１の（ｄ）章に記載の方法と類似方法
で、エチル ２−ベンジルアクリレートに２−メルカプ
トイソ酪酸を加え（ＥＰＡ ０２３６７３４）、続いて
チオエーテルを酸化することにより、ラセミ−２−
［［２−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピ
ル］スルホニル］−２−メチルプロピオン酸を無色油
状、ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【００９２】（ｂ） 実施例１に記載の方法と類似方法
で、ラセミ−２−［［２−（エトキシカルボニル）−３
−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピ
オン酸及びエタノールアミンを縮合させることにより、
ラセミ−α−［［［１−［（２−ヒドロキシエチル）カ
ルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸を無色油状、ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）
+として得た。
【００９３】（ｃ） ５ｍｌのエタノール及び１００ｍ
ｌの水に溶解した０．８６ｇ（２．２３ミリモル）のラ
セミ−α−［［［１−［（２−ヒドロキシエチル）カル
バモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロ桂皮酸及び２００ｍｇのαキモトリプシンの混合
物に、撹拌しながらｐＨ値が７．５に保持されるような
方法で０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を滴下した。水
酸化ナトリウム溶液が消費されなくなった後に反応混合
物のｐＨを８に調節し、各４０ｍｌのエーテルで２回抽
出して仕上げをする。合わせた有機抽出物を１５ｍｌの
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。エチル（Ｒ）−α−
［［［１−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］
−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナメートを黄色い油状で得る。
【００９４】水相及び炭酸水素ナトリウム相を合わせ、
１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に合わせ、各４０ｍｌの酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。２９８ｍｇの
（Ｓ）−α−［［［１−［（２−ヒドロキシエチル）カ
ルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）
+として得た。
【００９５】（Ｓ）−α−［［［１−［（２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］カ
ルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸： （ｄ） 実施例１に記載の方法と類似方法で、ラセミ−
２−［［２−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン酸及び２
−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを縮
合させ、エチル（ＲＳ）−α−［［［１−（２−ヒドロ
キシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］
カルバモイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナメートを無色油状、ＭＳ：４３０（Ｍ
＋Ｈ）+として得た。続いて上記（ｃ）章と類似の方法
でα−キモトリプシンを用いた酵素による加水分解を行
い、（Ｓ）−α−［［［１−［（２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］カルバモイ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸を無色の泡、ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+として得
た。
【００９６】２−［２−［［（Ｓ）−カルボキシ−３−
フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオ
ンアミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース： （ｅ） 実施例１に記載の方法と類似方法で、ラセミ−
２−［［２−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン酸及びグ
ルコサミンを縮合させることにより、２−デオキシ−２
−［２−［［（ＲＳ）−２−（エトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロ
ピオンアミド］−Ｄ−グルコピラノースを無色の非晶質
固体、ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）+として得た。続いて上
記（ｃ）章に類似の方法で酵素による加水分解を行い、
２−［２−［［（Ｓ）−２−カルボキシ−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオンアミ
ド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノースを無色の非
晶質固体、ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【００９７】実施例７ ２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した２５０ｍｇ
（０．６９ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及び２８１
ｍｇ（０．７６ミリモル）のラセミ−α−［［［１−
［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸の溶液
に、室温及び窒素下で７７ｍｇ（０．７６ミリモル）の
トリエチルアミン、１１８ｍｇ（０．７６ミリモル）の
ＨＯＢＴ及び２８９ｍｇ（０．７６ミリモル）のＨＢＴ
Ｕを順番に加えた。黄色の反応溶液を室温で終夜撹拌し
た。仕上げのために、反応溶液を高真空下で蒸発させ
た。残留物を４０ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ、各１
０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び１０ｍｌの塩
化ナトリウム飽和溶液で２回抽出した。有機抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。
精製のために、残留物（５６０ｍｇ）をメチレンクロリ
ド、メタノール及びピリジンの９５：５：０．１の混合
物を溶離剤として使用した５０ｇのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけた。ジオキサン／水からの凍結
真空乾燥の後、１１０ｍｇの極性のより低いシクロプロ
ピルメチル ２−［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルメ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７１５（Ｍ
＋Ｈ）+、及び１４２ｍｇの極性のより高いエピマーシ
クロプロピルメチル ２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）
−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルメチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］
スルホニル］−２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７１
５（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色粉末として得た。
【００９８】出発材料として使用したラセミ−α−
［［［１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］
−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸は、以下の要領で製造した： （ａ） 実施例２に記載の方法と類似の方法で、（Ｒ
Ｓ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
ロピオニルクロリド及びヒドロキシメチルシクロプロパ
ンをピリジン中で反応させ、ベンジル ラセミ−α−
［［［１−［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］
−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナメートを無色油状、ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+で得
た。
【００９９】（ｂ） 実施例１の（ｇ）章に記載の方法
と類似の方法でベンジルラセミ−α−［［［１−［（シ
クロプロピルメトキシ）カルボニル］−１−メチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒に
より水素化し、ラセミ−α−［［［１−［（シクロプロ
ピルメトキシ）カルボニル］−１−メチルエチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：３８
６（Ｍ＋ＮＨ4）+として得た。
【０１００】実施例８ 以下の化合物を実施例７に記載の方法と類似方法で製造
した：−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及びラセミ−α−［［［１−
［［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］カルボニ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸から、２−（２−エトキシエトキシ）エチル ２
−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カ
ルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−
２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７７７（Ｍ＋
Ｈ）+、及びエピマー２−（２−エトキシエトキシ）エ
チル ２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７７７（Ｍ
＋Ｈ）+をそれぞれ無色の非晶質固体として得た；−
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミド及びラセミ−α−［［［１−メチル−１
−［［２−（ピペリジノエトキシ）カルボニル］エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、２−ピペ
リジノエチル ２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）
−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−
イルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］
スルホニル］−２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７７
２（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマー２−ピペリジノエチル２
−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カ
ルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−
２−メチルプロピオネート、ＭＳ：７７２（Ｍ＋Ｈ）+
をそれぞれ無色の固体として得た；−（Ｓ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及び
（ＲＳ）−α−［［［１−［［［（ＲＳ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］
カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸から、［（ＲＳ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル ［［（Ｓ又
はＲ）−２−［［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］
−２−イミダゾール−４−イル］エチル］カルバモイ
ル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチ
ルプロピオネート、ＭＳ：７７５（Ｍ＋Ｈ）+、及びエ
ピマー［（ＲＳ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−１−イルメチル ［［（Ｒ又はＳ）−２−
［［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イル］エチル］カルバモイル］−３−フ
ェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオネ
ート、ＭＳ：７７５（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の泡と
して得た；出発材料として使用したヒドロ桂皮酸誘導体
は、以下の要領で製造した： ラセミ−α−［［［１−［［２−（２−エトキシエトキ
シ）エトキシ］カルボニル］−１−メチルエチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ａ） 実施例２の（ｃ）章と類似の方法で、ピリジン
中の（ＲＳ）−２−［［２−（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メ
チルプロピオンニルクロリド及びジエチレングリコール
モノエチルエーテルから、ベンジル ラセミ−１−α−
［［［１−［［２−（２−エトキシエトキシ）エトキ
シ］カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナメートを無色油状、ＭＳ：３８５
（Ｍ−ＣＯＯベンジル）+として得た。
【０１０１】（ｂ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でベンジル ラセミ−１−α−［［［１−［［２−（２
−エトキシエトキシ）エトキシ］カルボニル］−１−メ
チルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート
を触媒により水素化し、ラセミ−１−α−［［［１−
［［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］カルボニ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸を無色油状、ＭＤ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+として得
た。
【０１０２】ラセミ−α−［［［１−メチル−１−
［［２−（ピペリジノエトキシ）カルボニル］エチル］
スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ｃ） 実施例２の（ｃ）章と類似の方法で、（ＲＳ）
−２−［［２−（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−
フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオ
ニルクロリド及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリ
ジンを反応させることにより、ベンジル ラセミ−α−
［［［１−メチル−１−［（２−ピペリジノエトキシ）
カルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナメートを無色油状、ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+として
得た。
【０１０３】（ｄ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−［［［１−メチル−１−
［（２−ピペリジノエトキシ）カルボニル］エチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒により水
素化し、ラセミ−α−［［［１−メチル−１−［（２−
ピペリジノエトキシ）カルボニル］エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、それを
次の段階に直接使用した。
【０１０４】（ＲＳ）−α−［［［１−［［［（ＲＳ）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］カルボニル］−１−メチルエチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ｅ） 実施例２の（ｃ）章と類似の方法で、（ＲＳ）
−２−［［２−（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−
フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオ
ニルクロリド及びＤＬ−α，β−イソプロピリデングリ
セロールを反応させることにより、ベンジル （ＲＳ）
−α−［［［１−［［［（ＲＳ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］カルボニ
ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナメートを無色油状、ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+と
して得た。
【０１０５】（ｆ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でベンジル （ＲＳ）−α−［［［１−［［［（ＲＳ）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］カルボニル］エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、（Ｒ
Ｓ）−α−［［［１−［［［（ＲＳ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］カル
ボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を
無色固体、ＭＳ：４２８（Ｍ）+として得た。
【０１０６】実施例９ 実施例１に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した：−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及びラセミ−α−［［［１，１−
ジメチル−２−（オクタデカノイルオキシ）エチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、２−［［（Ｒ又
はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］
−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
ロピル オクタデカノエート、ＭＳ：９１４（Ｍ＋Ｈ）
+、及びエピマー２−［［（Ｓ又はＲ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−２−メチルプロピル オクタ
デカノエート、ＭＳ：９１４（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無
色の固体として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及びラセミ
−α−［［［２−（メトキシアセトキシ）−１，１−ジ
メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸か
ら、２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピル メトキシアセテート、Ｍ
Ｓ：７１９（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマー２−［［（Ｓ又
はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］
−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
ロピル メトキシアセテート、ＭＳ：７１９（Ｍ＋Ｈ）
+をそれぞれ無色の固体として得た；−（Ｓ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及
びラセミ−α−［［［２−（ベンジルオキシ）−１，１
−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸
から、２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピル ベンゾエート、ＭＳ：７
５１（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマー２−［［（Ｓ又はＲ）
−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−
イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−
フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピル
ベンゾエート、ＭＳ：７５１（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無
色の非晶質固体として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド及びラセミ
−２−［［［２−［（シクロプロピルカルボニル）オキ
シ］−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロ桂皮酸から、２−［［（Ｒ又はＳ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾ
ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
プロピル］スルホニル］−２−メチルプロピル シクロ
プロパンカルボキシレート、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+、及び
エピマー２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエ
チル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホ
ニル］−２−メチルプロピル シクロプロパンカルボキ
シレート、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の非晶質
固体として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド及びラセミ−α−
［［［２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グ
リシル］オキシ］−１，１−ジメチルエチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）グリシン ２−［［（Ｓ又はＲ）−２
−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピルエス
テル、ＭＳ：８０４（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマーＮ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン ２−
［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバ
モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
モイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−
メチルプロピルエステル、ＭＳ：８０４（Ｍ＋Ｈ）+を
それぞれ無色の非晶質固体として得た；出発材料として
使用したヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した： ラセミ−α−［［［１−ジメチル−２−（オクタデカノ
イルオキシ）エチルスルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸： （ａ） ４５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した９．
４ｇ（２２．２ミリモル）の（ＲＳ）−２−［［２−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−フェニルプロ
ピル］スルホニル］−２−メチルプロピオニルクロリド
に、０oにて１５分以内で１０Ｍのボラン−ジメチルス
ルフィド錯体２．３ｍｌ（２３．３ミリモル）を滴下し
て処理し、続いて室温でさらに３時間撹拌した。その後
混合物を０oに冷却し、約２ｍｌのメタノール、３０ｍ
ｌの水及び３０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加
えた。その後混合物を各３５ｍｌのエーテルで３回抽出
し、最後に合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を５０ｍｌのエーテ
ルで粉砕し、吸引濾過及び乾燥の後、６．７ｇのベンジ
ルラセミ−α−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチル）スルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを
無色固体、ＭＳ：４，８（Ｍ＋ＮＨ4）+として得た。
【０１０７】（ｂ） １０ｍｌのメチレンクロリドに溶
解した４２０ｍｇ（１．０８ミリモル）のベンジル ラ
セミ−α−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート、６１
０ｍｇ（２．１５ミリモル）のオレイン酸、７１０ｍｇ
（０．８８ミリモル）のＨＢＴＵ及び６６０ｍｇ（５．
３８ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンの溶液を
室温で１５時間撹拌した。続いて反応溶液を７０ｍｌの
氷冷した２Ｎの炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、各１５０ｍ
ｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を７０ｍｌの塩
化アンモニウム溶液で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗
生成物（１．２５ｇ）をトルエン及び酢酸エチルの９
５：５混合物を溶離剤として用いた５０ｇのシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけた。５８０ｍｇのベンジ
ル ラセミ−α−［［［１，１−ジメチル−２−
［［（Ｚ）−９−オクタデカノイル］オキシ］エチル］
スルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを無色油状、
ＭＳ：６５５（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１０８】（ｃ） ベンジル ラセミ−α−
［［［１，１−ジメチル−２−［［（Ｚ）−９−オクタ
デカノイル］オキシ］エチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロシンナメートを実施例１の（ｇ）章と類似の方法で
触媒により水素化し、ラセミ−α−［［［１，１−ジメ
チル−２−［［（Ｚ）−９−オクタデカノイル］オキ
シ］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色
油状、ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１０９】ラセミ−α−［［［２−（メトキシアセト
キシ）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸： （ｄ） ２ｍｌのピリジン中の、４２２ｍｇ（１．０８
ミリモル）のベンジルラセミ−α−［［（２−ヒドロキ
シル−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル］
ヒドロシンナメート、２ｍｌ（２．２ミリモル）のメト
キシアセトキシクロリド、及び１００ｍｇ（０．８ミリ
モル）の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を９０℃
で１５時間撹拌した。続いて混合物を氷及び１５０ｍｌ
の３Ｎ硫酸上に注ぎ、各３００ｍｌのエーテルで３回抽
出した。有機抽出相をそれぞれ１５０ｍｌの氷冷した３
Ｎ硫酸、水、１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗生成物（５
４０ｍｇの茶色の油）をトルエン及び酢酸エチルの４：
１混合物を用いた５０ｇのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。１８０ｍｇのベンジル ラセミ−α−
［［［２−（メトキシアセトキシ）−１，１−ジメチル
エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを無
色油状、ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）+で得た。
【０１１０】（ｅ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−［［［２−（メトキシアセト
キシ）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ
−α−［［［２−（メトキシアセトキシ）−１，１−ジ
メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無
色の油状で得、それを次の段階に直接使用した。
【０１１１】ラセミ−α−［［［２−［（ベンジルオキ
シ）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロ桂皮酸： （ｆ） 上記（ｄ）章に記載した方法と類似方法で、ベ
ンジルクロリドをピリジン中でベンジル ラセミ−α−
［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スル
ホニル］メチル］ヒドロシンナメートと反応させること
により、ベンジルラセミ−［［［２−［（シクロプロパ
ンカルボニル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを無色油状、Ｍ
Ｓ：４０３（Ｍ−ベンジル）+で得た。
【０１１２】（ｇ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−［［［２−（ベンジルオキ
シ）−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］
ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ−α
−［［［２−（ベンジルオキシ）−１，１−ジメチルエ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、
ＭＳ：３５８（Ｍ−ＨＣＯＯＨ）+として得た。
【０１１３】ラセミ−２−［［［２−［（シクロプロピ
ルカルボニル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ｈ） 上記（ｄ）章に記載した方法と類似方法で、シ
クロプロパンカルボニルクロリドをピリジン中でベンジ
ル ラセミ−α−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメ
チルエチル）スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート
と反応させることにより、ベンジル ラセミ−α−
［［［２−［（シクロプロピルカルボニル）オキシ］−
１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナメートを無色油状、ＭＳ：３６７（Ｍ−ベンジ
ル）+で得た。
【０１１４】（ｉ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−［［［２−［（シクロプロパ
ンカルボニル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒により水
素化し、ラセミ−α−［［［２−［（シクロプロパンカ
ルボニル）オキシ−１，１−ジメチルエチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：３２２
（Ｍ−ＨＣＯＯＨ）+として得た。
【０１１５】ラセミ−α−［［［２−［［Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］オキシ］−１，１
−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸： （ｊ） 上記（ｂ）章に記載した方法と類似方法で、Ｂ
ｏｃ−グリシン及びベンジル ラセミ−α−［［（２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナメートと縮合させることにより、Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン ラセミ
−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３
−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピ
ルエステルを無色油状、ＭＳ：５４８（Ｍ＋Ｈ）+で得
た。
【０１１６】（ｋ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
でＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン ラ
セミ−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
ロピルエステルを触媒により水素化し、ラセミ−α−２
−［［［２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）グリシル］オキシ］−１，１−ジメチルエチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色非晶質固体、Ｍ
Ｓ：４５８（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１１７】実施例１０ 実施例１の方法と類似の方法で以下の化合物を製造し
た：−（Ｓ）−α−［［［１−（モルホリノカルボニ
ル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］ヘキサンアミ
ドから、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモ
イル］ペンチル］α−［［［１−メチル−１−（モルホ
リノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナミドを無色の泡、ＭＳ：７０６（Ｍ＋Ｈ）+とし
て得た；−（Ｓ）−α−［［［１−（モルホリノカルボ
ニル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸及び（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（メチルチオ）プロピオンアミドから、（Ｓ）−Ｎ−
［（Ｒ）−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］カルバモイル］−２−（メチルチオ）
エチル］α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカル
ボニル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロシンナミドを無色固体、ＭＳ：７１０（Ｍ＋Ｈ）+
として得た；出発材料として使用した（Ｓ）−α−
［［［１−（モルホリノカルボニル）−１−メチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸は、以下の要領
で製造した： （ａ） 実施例１の（ｅ）及び（ｆ）章に記載の方法と
類似方法で、ラセミ−２−［［２−（エトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチ
ルプロピオン酸及びモルホリンを縮合させることによ
り、エチル ラセミ−α−［［［１−（モルホリノカル
ボニル）−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロシンナメートを無色の泡、ＭＳ：４１１（Ｍ）+と
して得、実施例６の（ｃ）章と類似の方法でα−キモト
リプシンを用いた酵素によるその加水分解により（Ｓ）
−α−［［［１−（モルホリノカルボニル）−１−メチ
ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、ＭＤ：３８３（Ｍ）+として得た。
【０１１８】出発材料として使用したアミンは、以下の
要領で製造した： （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］ヘキサンアミド： （ｂ） 実施例１の（ｃ）章に記載の方法と類似方法
で、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘ
キシル−１−シクロプロピル−１，２−ブタンジオール
及びＦｍｏｃ−ノルロイシンの縮合により、９Ｈ−フル
オレン−９−イルメチル ［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバ
モイル］ペンチル］カルバメートを得、それをメチレン
クロリド中でピペリジンと反応させた後、（Ｓ）−２−
アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］ヘキサンアミドを無色の泡、ＭＳ：３
２２（Ｍ−Ｈ2Ｏ）+として得た。
【０１１９】（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（メチルチオ）プロピオンアミド： （ｃ） 実施例１の（ｃ）章に記載の方法と類似方法
で、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘ
キシル−１−シクロプロピル−１，２−ブタンジオール
及びＦｍｏｃ−Ｓ−メチルシステインの縮合により、９
Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ［（Ｓ）−１−
［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］カルバモイル］−２−［（メチルチオエチル）エ
チル］カルバメートを得、それをメチレンクロリド中で
ピペリジンと反応させた後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−（メチルチオ）プロピオンアミドを無色固
体、ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１２０】出発材料として使用したＦｍｏｃ−Ｓ−メ
チルシステインは、文献により一般的に周知のＦｍｏｃ
−アミノ酸製造法に従い、９Ｈ−フルオレニルメチルス
クシンイミジルカーボネート及びＳ−メチルシステイン
を反応させることにより得た。 実施例１１ 以下の化合物を実施例１に記載の方法と類似方法で製造
した：−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シク
ロヘキシル−１−シクロプロピル−１，２−ブタンジオ
ール及びＤＬ−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］グリシ
ンから、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−［［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモ
イル］ヒドロキシメチル］−α−［［［（１−メチル−
１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナミド、ＭＳ：６６６（Ｍ＋Ｈ）+、
及びエピマー（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−［［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カ
ルバモイル］ヒドロキシメチル］−α−［［［（１−メ
チル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミド、ＭＳ：６６６（Ｍ＋
Ｈ）+を無色固体として得た；−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピ
ル−１，２−ブタンジオール及びＤ又はＬ−２−エトキ
シ−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モル
ホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロシンナモイル］グリシンから、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ又
はＳ）−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］カルバモイル］エトキシメチル］−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミドを無色固
体、ＭＳ：６９４（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピル−１，２−ブタンジオール及びＬ又はＤ
−２−エトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル
−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］
メチル］ヒドロシンナモイル］グリシンから、（Ｓ）−
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］エトキシメ
チル］−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノカ
ルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ミドを無色固体、ＭＳ：６９４（Ｍ＋Ｈ）+として得
た；−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピル−１，２−ブタンジオー
ル及びＤＬ−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１
−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナモイル］−２−（メチルチオ）グリシ
ンから、（Ｓ）−Ｎ−［（ＲＳ）−［［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイ
ル］（メチルチオ）メチル］−α−［［［（１−メチル
−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］
メチル］ヒドロシンナムアミドを無色固体、ＭＳ：６９
６（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル
−１，２−ブタンジオール及びＤ又はＬ−２−（アロイ
ルオキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１
−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナモイル］グリシンから、（Ｓ）−Ｎ−
［（Ｓ又はＲ）−（アロイルオキシ）［［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモ
イル］メチル］−α−［［［（１−メチル−１−（モル
ホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロシンナミドを無色固体、ＭＳ：７２８（Ｍ＋Ｎａ）+
として得た；−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４
−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−１，２−ブタ
ンジオール及びＬ又はＤ−２−（アロイルオキシ）−Ｎ
−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシンから、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）
−（アロイルオキシ）［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］メチル］−
α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミドを
無色固体、ＭＳ：７２８（Ｍ＋Ｎａ）+として得た；−
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−１−シクロプロピル−１，２−ブタンジオール及び
モノメチル （ＲＳ）−［（Ｓ）−α−［［［１−メチ
ル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミド］マロネートから、メチ
ル （ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］−２−［（Ｓ）−α−［［［１
−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロシンナミド］マロネート、Ｍ
Ｓ：７０８（Ｍ＋Ｈ）+及び（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモ
イル］メチル］−α−［［［１−メチル−１−（モルホ
リノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナムアミド、ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ
無色固体として得た。
【０１２１】出発材料として使用した酸は、以下の要領
で製造した： ＤＬ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［（１
−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］グリシン： （ａ） Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９にてＷａｎｇ等
により記載の方法と類似方法で、１６０ｍｌのメチレン
クロリド及び４０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し
た１５．３４ｇ（４０ミリモル）の（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸、９．２９ｇ
（４０ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイミド及
び６．８９ｇ（５０ミリモル）のＨＯＢＴの混合物を室
温で４時間撹拌した。その後反応混合物を濾過し、得ら
れた黄色溶液を２００ｍｌのメチレンクロリドで希釈
し、０℃に冷却した。この溶液に飽和するまでアンモニ
アを導入した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し
た。続いて形成した固体を吸引濾過し、１００ｍｌのメ
チレンクロリドで洗浄した。その後黄色の濾液を各２０
０ｍｌの水で２回、及び２００ｍｌの炭酸ナトリウム飽
和溶液で２回洗浄した。洗浄液を５００ｍｌのメチレン
クロリドで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。精製のため
に、酢酸エチル及びヘキサンの４：１混合物を溶離剤と
して用いた１．３ｋｇのシリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。１３．６ｇの（Ｓ）−α−［［［（１−メチ
ル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミドを無色の粉末、ＭＳ：３
８３（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１２２】（ｂ） ＥＰＡ ０３４３６５４の記載と
類似の方法で、アセトン中還流下にてグリオキシル酸一
水和物を（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モル
ホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロシンナミドを反応させることにより、ＤＬ−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナモイル］グリシン、ＮＳ：４５７（Ｍ
＋Ｈ）+を無色の結晶の形態で得た。
【０１２３】ＥＰＡ ０３４３６５４に記載の方法と類
似の方法で以下の化合物を製造した： Ｄ又はＬ−２−エトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］グリ
シン、ならびにＬ又はＤ−２−エトキシ−Ｎ−［（Ｓ）
−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイ
ル］グリシン： （ｃ） ＤＬ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］グリ
シンをエタノール及び硫酸と反応させ、続いて２種類の
ジアスステレオマーエステルをクロマトグラフィーで分
離することにより、Ｌ又はＤ−２−（エチルチオ）−Ｎ
−［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリ
ノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシ
ンナモイル］グリシン エチルエステル、ＭＳ：５１３
（Ｍ＋Ｈ）+、ならびにＤ又はＬ−２−（エチルチオ）
−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モル
ホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロシンナモイル］グリシン エチルエステル、ＭＳ：５
１３（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色固体として得た。
【０１２４】（ｄ） エタノール中で１Ｎの水酸化ナト
リウムを用い、Ｌ又はＤ−２−（エチルチオ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシンエチルエステルを加水分解すること
により、Ｄ又はＬ−２−エトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］グリ
シン、ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｎａ）+を無色固体として得
た。
【０１２５】（ｅ） エタノール中で１Ｎの水酸化ナト
リウムを用いてＤ又はＬ−２−（エチルチオ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシンエチルエステルを加水分解すること
により、Ｌ又はＤ−２−エトキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］グリ
シン、ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｎａ）+を無色固体として得
た。
【０１２６】ＤＬ−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［（１−メ
チル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナモイル］−２−（メチルチ
オ）グリシン： （ｆ） 氷酢酸中でＤＬ−２−ヒドロキシ−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシンをエチルメルカプタン及び硫酸と反
応させることにより、ＤＬ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］−２
−（メチルチオ）グリシン、ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+
を無色固体として得た。
【０１２７】Ｄ又はＬ−２−（アリルオキシ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシンならびにＬ又はＤ−２−（アリルオ
キシ）−Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナモイル］グリシン： （ｇ） ＤＬ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］グリ
シンをアリルアルコール及び硫酸と反応させ、２種類の
ジアステレオマーエステルをクロマトグラフィーで分離
することにより、Ｌ又はＤ−２−（アリルオキシ）−Ｎ
−［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリ
ノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシ
ンナモイル］グリシン アリルエステル、ＭＳ：６４５
［Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール（＝マトリックス）］+、
ならびにＤ又はＬ−２−（アリルオキシ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシン アリルエステル、ＭＳ：６４５
［Ｍ＋Ｈ＋チオグリセロール（＝マトリックス）］+を
それぞれ無色固体として得た。
【０１２８】（ｈ） ジオキサン中で１Ｎの水酸化ナト
リウムを用いてＬ又はＤ−２−（アリルオキシ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシン アリルエステルを加水分解するこ
とにより、Ｄ又はＬ−２−（アリルオキシ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシン、ＭＳ：６２７［Ｍ＋Ｎａ＋チオグ
リセロール（＝マトリックス）］+を無色固体として得
た。
【０１２９】（ｉ） ジオキサン中で１Ｎの水酸化ナト
リウムを用いてＤ又はＬ−２−（アリルオキシ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシン アリルエステルを加水分解するこ
とにより、Ｌ又はＤ−２−（アリルオキシ）−Ｎ−
［（Ｓ）−α−［［［（１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシン
ナモイル］グリシン、ＭＳ：６２７［Ｍ＋Ｎａ＋チオグ
リセロール（＝マトリックス）］+を無色固体として得
た。
【０１３０】モノメチル （ＲＳ）−［（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］マロネー
ト： （ｊ） エチル （Ｓ）−α−［［［１−ロチメ−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナメート及びジメチルアミノマロネート
を縮合することにより、ジメチル ［（Ｓ）−α−
［［［（１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チルスルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］マロネー
ト、ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）+を無色固体として得た。
【０１３１】（ｋ） メタノール中で１Ｎの水酸化ナト
リウムを用いてジメチル［（Ｓ）−α−［［［（１−メ
チル−１−（モルホリノカルボニル）エチルスルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミド］マロネートを加水分解
することにより、モノメチル（ＲＳ）−［（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］マロネー
ト、ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）+を無色固体として得た。
【０１３２】実施例１２ 実施例１に記載の方法と類似の方法で以下の化合物を製
造した：−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミド及びラセミ−α−［［［２−
［（イソプロピルカルバモイル）オキシ］−１，１−ジ
メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸か
ら、２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−２−メチルプロピル イソプロピルカルバメ
ート、ＭＳ：７３２（Ｍ＋Ｈ）+、及びエピマー２−
［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カ
ルバモイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カ
ルバモイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−
２−メチルプロピル イソプロピルカルバメート、Ｍ
Ｓ：７３２（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色固体として得
た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及びラセミ−α−［［［２−
［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−１，１
−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸
から、２−［［（Ｒ又はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−２−メチルプロピル ｔｅｒｔ−ブチルカル
バメート、ＭＳ：７４６（Ｍ＋Ｈ）+を無色固体とし
て、及びエピマー２−［［（Ｒ又はＳ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミ
ダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェ
ニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピル ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルバメート、ＭＳ：７４６（Ｍ＋Ｈ）
+を無色非晶質固体として得た。
【０１３３】出発材料として使用したヒドロ桂皮酸は以
下の要領で製造した： ラセミ−α−［［［２−［（イソプロピルカルバモイ
ル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］
メチル］ヒドロ桂皮酸： （ａ） ２０ｍｌの無水トルエンに溶解した１．０ｇ
（２．５６ミリモル）のベンジル ラセミ−α−
［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）スル
ホニル］メチル］ヒドロシンナメート及び０．９７ｇ
（１０．２４ミリモル）のイソプロピルイソシアナート
の溶液を、１００oにて４時間加熱した。続いて反応溶
液を減圧下で蒸発させた。ベンジル ラセミ−α−
［［［２−［（イソプロピルカルバモイル）オキシ］−
１，１−ジメチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナメートを定量的収率で黄色油状、ＭＳ：３８４
（Ｍ−ベンジル）+として得た。
【０１３４】（ｂ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
で、ベンジル ラセミ−α−［［［２−［（イソプロピ
ルカルバモイル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル］
スルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒により
水素化し、ラセミ−α−［［［２−［（イソプロピルカ
ルバモイル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を定量的収率で非晶質固
体、ＭＳ：３００［Ｍ−Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−イソプロピル）］
+として得た。
【０１３５】ラセミ−α−［［［２−［（ｔｅｒｔ−ブ
チルカルバモイル）オキシ］−１，１−ジメチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸： （ｃ） 上記（ａ）章と類似の方法でベンジル ラセミ
−α−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチ
ル）スルホニル］メチル］ヒドロシンナメート及びｔｅ
ｒｔ−ブチルイソシアナートの反応によりベンジル ラ
セミ−α−［［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイ
ル）オキシ］−１，１−ジメチルエチル］スルホニル］
メチル］ヒドロシンナメートを定量的収率で無色固体、
ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１３６】（ｄ） 実施例１の（ｇ）章と類似の方法
で、ベンジル ラセミ−α−［［［２−［（ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル）オキシ］−１，１−ジメチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを触媒に
より水素化し、ラセミ−α−［［［２−［（ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル）オキシ］−１，１−ジメチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、Ｍ
Ｓ：４００［Ｍ＋Ｈ］+として得た。
【０１３７】実施例１３ 実施例１に記載の方法と類似の方法で、（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸及び（Ｓ）−α
−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチル
エチル］イミダゾール−４−プロピオンアミド（ＥＰＡ
０１８９２０３）を縮合させ、（Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカ
ルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ミド］イミダゾール−４−プロピオンアミドを無色の樹
脂、ＭＳ：７４６（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１３８】実施例１４ 実施例１に記載の方法と類似の方法で、（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸及び（Ｓ）−α
−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル
ペンチル］イミダゾール−４−プロピオンアミド（ＥＰ
Ａ ０３３２００８）を縮合させ、（Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカ
ルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ミド］イミダゾール−４−プロピオンアミドを無色の樹
脂、ＭＳ：７３２（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１３９】実施例１５ 実施例１に記載の方法と類似の方法で以下の化合物を製
造した：−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−［［［１−メ
チル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］−３−（ナフタレン−１−イル）プロピオ
ン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］−３−（ナフタレン−１−イ
ル）プロピオンアミド］イミダゾール−４−プロピオン
アミドを無色の泡、ＭＳ：７８０（Ｍ＋Ｈ）+として得
た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミド及び（Ｓ）−ｐ−フルオロ−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］−α−［（Ｓ）−ｐ−フルオロ−α−［［［１
−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４
−プロピオンアミドを無色の泡、ＭＳ：７４８（Ｍ＋
Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロピオン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカ
ルボニル）エチル］スルホニル］メチル］−３−（チオ
フェン−２−イル）プロピオンアミド］イミダゾール−
４−プロピオンアミドを無色の泡、ＭＳ：７３６（Ｍ＋
Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］シクロヘキサンプロピオン酸
から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１
−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スル
ホニル］メチル］−３−シクロヘキシルプロピオンアミ
ド］イミダゾール−４−プロピオンアミドを無色の泡、
ＭＳ：７３６（Ｍ＋Ｈ）+として得た；出発材料として
使用した酸は以下の要領で製造した： （Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチル］−３−（ナフタ
レン−１−イル）プロピオン酸 実施例１の（ｄ）及び（ｅ）章及び実施例２の（ａ）章
に記載の方法と類似方法で、２−メルカプトイソ酪酸及
びエチル ２−メチレン−３−（ナフタレン−１−イ
ル）プロピオネートから出発して、エチル （Ｒ，Ｓ）
−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］−３−（ナフタレン
−１−イル）プロピオネートを得、それを実施例６の
（ｃ）章に記載の方法と類似方法で酵素により鹸化し、
（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチル］−３−（ナフタ
レン−１−イル）プロピオン酸、ＭＳ：４５６（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
【０１４０】（Ｓ）−ｐ−フルオロ−α−［［［１−メ
チル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸 実施例１の（ｄ）及び（ｅ）章及び実施例２の（ａ）章
に記載の方法と類似方法で、２−メルカプトイソ酪酸及
びエチル ３−（４−フルオロフェニル）−２−メチレ
ンプロピオネートから出発して、エチル （Ｒ，Ｓ）−
ｐ−フルオロ−α−［［［１−メチル−１−（モルホリ
ノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシ
ンナメートを得、それを実施例６の（ｃ）章に記載の方
法と類似方法で酵素により鹸化し、（Ｓ）−ｐ−フルオ
ロ−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸、Ｍ
Ｓ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０１４１】（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モ
ルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］−
３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸 実施例１の（ｄ）及び（ｅ）章及び実施例２の（ａ）章
に記載の方法と類似方法で、２−メルカプトイソ酪酸及
びエチル ２−メチレン−３−（チオフェン−２−イ
ル）プロピオネートから出発して、エチル （Ｒ，Ｓ）
−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］−３−（チオフェン
−２−イル）プロピオネートを得、それを実施例６の
（ｃ）章に記載の方法と類似方法で酵素により鹸化し、
（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチル］−３−（チオフ
ェン−２−イル）プロピオン酸、ＭＳ：３９０（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
【０１４２】（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モ
ルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］シ
クロヘキサンプロピオン酸 実施例１の（ｄ）及び（ｅ）章に記載の方法と類似方法
で、２−メルカプトイソ酪酸及びエチル ２−ベンジル
アクリレートから出発して、（ＲＳ）−２−［［［２−
［（エトキシ）カルボニル］−３−フェニルプロピル］
スルホニル］−２−メチルプロピオニルクロリドを得、
実施例２の（ａ）章と類似の方法でモルホリンと反応さ
せ、続いてそれを実施例６の（ｃ）章に記載の方法と類
似方法で酵素により加水分解し、（Ｓ）−α−［［［１
−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸、ＭＳ：３８３（Ｍ＋
Ｈ）+を無色固体として得た。
【０１４３】２０ｍｌのメタノールに溶解した６１０ｍ
ｇ（１．５９ミリモル）の（Ｓ）−α−［［［１−メチ
ル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸の溶液を、６０ｍｇの酸化ア
ルミニウムに担持したロジウムの存在下で、５０o及び
１０6Ｐａの水素圧下にて４時間水素化した。続いて触
媒を濾過し、メタノールで濯いだ。メタノール性溶液を
減圧下で蒸発させ、５８０ｍｇの（Ｓ）−α−［［［１
−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スル
ホニル］メチル］シクロヘキサンプロピオン酸、ＭＳ：
３４６（Ｍ−Ｃ3Ｈ7）+を無色の結晶性固体として得
た。
【０１４４】実施例１６ 実施例１に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した：−（Ｓ又はＲ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド及び（Ｓ）−
α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）
エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ
又はＲ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メ
チル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミド］−３−（ピリジン−３
−イル）プロピオンアミドを無色の泡、ＭＳ：７４１
（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｒ又はＳ）−α−アミノ
−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ
プロピル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンア
ミド及び（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホ
リノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸から、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）
−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］
−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミドを無色
の泡、ＭＳ：７４１（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｓ又
はＲ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（ピリジン−２
−イル）プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−［［［１−
メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］−３−（ピリジン−２−イル）
プロピオンアミドを無色の泡、ＭＳ：７４１（Ｍ＋Ｈ）
+として得た；−（Ｒ又はＳ）−α−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
及び（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノ
カルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸から、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］−３−
（ピリジン−２−イル）プロピオンアミドを無色の泡、
ＭＳ：７４１（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｓ又はＲ）
−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］−３−（ピリジン−４−イル）
プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−［［［１−メチル−
１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−
α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリ
ノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシ
ンナミド］−３−（ピリジン−４−イル）プロピオンア
ミドを無色の泡、ＭＳ：７４１（Ｍ＋Ｈ）+として得
た；−（Ｒ又はＳ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（ピリジン−４−イル）プロピオンアミド及び（Ｓ）−
α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）
エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｒ
又はＳ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メ
チル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミド］−３−（ピリジン−４
−イル）プロピオンアミドを無色の泡、ＭＳ：７４１
（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−（ピラゾール−１−イル）プロピオンアミ
ド及び（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリ
ノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂
皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］−３−
（ピラゾール−１−イル）プロピオンアミドを無色の
泡、ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−
α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］−３−（イミダゾール−１−イ
ル）プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−［［［１−メチ
ル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−
α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリ
ノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシ
ンナムド］−３−（イミダゾール−１−イル）プロピオ
ンアミドを無色の泡、ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｈ）+として
得た；−（ＲＳ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（チオ
フェン−２−イル）プロピオンアミド及び（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸から、極性のよ
り低い（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］−３−
（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド、ＭＳ：７
４６（Ｍ＋Ｈ）+、及び極性のより高いエピマー（Ｒ又
はＳ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチ
ル−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミド］−３−（チオフェン−
２−イル）プロピオンアミド、ＭＳ：７４６（Ｍ＋Ｈ）
+をそれぞれ無色の泡として得た；−（ＲＳ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］−３−（フラン−２−イル）プロピオン
アミド及び（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モル
ホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸から、極性のより低い（Ｓ又はＲ）−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］−３−（フラン−２−イル）プ
ロピオンアミド、ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｈ）+、及び極性
のより高いエピマー（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカ
ルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ミド］−３−（フラン−２−イル）プロピオンアミド、
ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の泡として得
た；出発材料として使用したアミンは以下の要領で製造
した： （Ｓ又はＲ）及び（Ｒ又はＳ）−α−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミ
ド：１．２７ｇ（３．３ミリモル）のＨＢＴＵ及び０．
４５ｍｌ（３．３ミリモル）のトリエチルアミンを、３
３ｍｌのアセトニトリルに溶解した８７８ｍｇ（３．３
ミリモル）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（ピリジン−３−イル）−Ｄ，Ｌ−アラノン［Ｊ．
Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，４０，２４８８（１９７
０）］及び７５０ｍｌ（３．３ミリモル）の（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１，２−ブタンジオールの溶液の加え、
混合物を室温で撹拌した。濾過の後に得られた無色の結
晶を３０ｍｌのエタノールに溶解し、２３．３ｍｌの１
Ｎ塩酸をそこに加えた。５０oにて２４時間後、２Ｎの
水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液を塩基性とし、減圧
下で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルに分配した。
水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残留物のクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレ
ンクロリド／メタノール／アンモニア １４０／１０／
１）により３１５ｇの（Ｓ又はＲ）−α−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミ
ド、ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）+を無色の泡として、なら
びに３１５ｇの（Ｒ又はＳ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−
３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド、ＭＳ：
２６７（Ｍ＋Ｈ）+を無色の泡として得た。
【０１４５】（Ｓ又はＲ）及び（Ｒ又はＳ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン
アミド：上記の記載の方法と類似の方法で、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ピリジン−２−イ
ル）−Ｄ，Ｌ−アラノン［Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳ
ＳＲ，４０，２４８８（１９７０）］及び（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１，２−ブタンジオールの縮合及びその
後の酸加水分解により、（Ｓ又はＲ）−α−アミノ−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミ
ド、ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）+ならびに（Ｒ又はＳ）−
α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］−３−（ピリジン−２−イル）プ
ロピオンアミド、ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ
無色の泡として得た。
【０１４６】（Ｓ又はＲ）及び（Ｒ又はＳ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］−３−（ピリジン−４−イル）プロピオン
アミド：上記の記載の方法と類似の方法で、Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ピリジン−４−イ
ル）−Ｄ，Ｌ−アラノン［Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳ
ＳＲ，４０，２４８８（１９７０）］及び（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シ
クロプロピル−１，２−ブタンジオールの縮合及びその
後の酸加水分解により、（Ｓ又はＲ）−α−アミノ−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−３−（ピリジン−４−イル）プロピオンアミ
ド、ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）+ならびに（Ｒ又はＳ）−
α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］−３−（ピリジン−４−イル）プ
ロピオンアミド、ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ
無色の泡として得た。
【０１４７】（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド：１．０３
ｇ（２．８３ミリモル）のＨＢＴＵ及び０．３９ｍｌ
（２．８３ミリモル）のトリエチルアミンを、２８ｍｌ
のアセトニトリルに溶解した８２０ｍｇ（２．８３ミリ
モル）のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−
（ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニン［Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０７，７１０５（１９８５）］及
び６４４ｍｇ（２．８３ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピル−１，２−ブタンジオールの溶液に加え、混合物
を室温で２４時間撹拌した。濾過後に得られた結晶を３
０ｍｌのエタノールに溶解し、４０oにて２時間水素化
した。珪藻土上の濾過及び減圧下における蒸発により、
６７０ｍｇの（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（ピラゾール−１−イル）プロピオンアミド、ＭＳ：３
６５（Ｍ＋Ｈ）+を無色の泡として得た。
【０１４８】（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（イミダゾール−１−イル）プロピオンアミド：上記の
記載の方法と類似の方法で、Ｎ−［（ベンジルオキシ）
カルボニル］−３−（イミダゾール−１−イル）−Ｄ，
Ｌ−アラニン及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−
４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−１，２−ブ
タンジオールの縮合及びその後の触媒による水素化によ
り、（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（イミダゾー
ル−１−イル）プロピオンアミド、ＭＳ：３６５（Ｍ＋
Ｈ）+を無色の泡として得た。
【０１４９】使用したＮ−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］−３−（イミダゾール−１−イル）−Ｌ−アラニ
ンは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０７，７１０５
（１９８５）に記載のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］−３−（ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニン
の合成法と類似の方法でピラゾールをイミダゾールに置
き換えることにより製造した。
【０１５０】（ＲＳ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド：上記の記
載の方法と類似の方法で、ラセミ−α−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシホルムアミド）−３−（チオフェン−２−イル）
プロピオン酸［Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５４（１１−１
２），２２２５（１９８０）］及び（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピル−１，２−ブタンジオールの縮合及びその後の酸
加水分解により、（ＲＳ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−
３−（チオフェン−２−イル）プロピオンアミド、Ｍ
Ｓ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+を無色の泡として得た。
【０１５１】（ＲＳ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−
（フラン−２−イル）プロピオンアミド：上記の記載の
方法と類似の方法で、（ＲＳ）−α−（１−ベンジルオ
キシホルムアミド）−３−（フラン−２−イル）プロピ
オン酸［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１７１，３８３（１
９４７）］及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４
−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−１，２−ブタ
ンジオールの縮合及びその後の触媒による水素化によ
り、ラセミ−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（フラン−２
−イル）プロピオンアミド、ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）+
を無色の泡として得た。
【０１５２】実施例１７ 実施例１に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した：−（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メチル
−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸及び（Ｓ）−ア
ミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミドか
ら、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−
メチル−１−［メチル−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］カルバモイル］エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミドを
無色の泡、ＭＳ：７７９（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−
（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メチル−［２−
（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸及び（Ｓ）−アミノ−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミドから、
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］ペン
チル］−α−［［１−メチル−１−［１−メチル−２−
（２−ピリジル）エチル］エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナムドを無色の泡、ＭＳ：７５５（Ｍ＋
Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−α−［［［（モルホリノ
カルボニル）メチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮
酸及び（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−
２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドから、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）
−α−［［［（モルホリノカルボニル）メチル］スルホ
ニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−
プロピオンアミドを無色固体、ＭＳ：７０２（Ｍ＋Ｈ）
+として得た；−（Ｓ）−α−［［［（ＲＳ）−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸及び（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミドから、（Ｓ）−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［（ＲＳ）−１−（モ
ルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド
を無色非晶質固体、ＭＳ：７１６（Ｍ＋Ｈ）+として得
た；−（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［（テトラ
ヒドロ−４′Ｈ−１，４−トリアジン−４′−イル）カ
ルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸
１′，１′−ジオキシド及び（Ｓ）−アミノ−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］イミダゾール−４−プロピオンアミドから、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチ
ル−１−［（テトラヒドロ−４′Ｈ−１，４−トリアジ
ン−４′−イル）カルボニル］エチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド−１′，１′−ジオキシドを無色固体、ＭＳ：
７７８（Ｍ＋Ｈ）+として得た；−（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−［（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸及び（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミドから、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［（４−メチル
−１−ピペラジニル）カルボニル］エチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドを無色固体、ＭＳ：７４３（Ｍ＋Ｈ）+
として得た；−（Ｓ／Ｒ＝９／１）−α−［［［１−
［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモ
イル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸及び（Ｓ）−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミドから、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｓ／Ｒ＝９／１）−α−［［［１−［２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）カルバモイル］−１−メチルエチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミドを無色油状、ＭＳ：７４
８．３（Ｍ＋Ｈ）+として得た；出発材料として使用し
た酸は、以下の要領で製造した： （Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メチル−［２−
（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］エチル］スル
ホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸：実施例１に記載の方法
と類似方法で、ラセミ−２−［［２−（エトキシカルボ
ニル）−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メ
チルプロピオン酸及び２−（２−メチルアミノエチル）
ピリジンを縮合し、エチル （Ｓ）−α−［［［１−メ
チル−１−［メチル−［２−（２−ピリジル）エチル］
カルバモイル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシ
ンナメートを得た。続いて実施例６の（ｃ）章に記載の
方法と類似方法で酵素を用いた鹸化により（Ｓ）−α−
［［［１−メチル−１−［メチル−［２−（２−ピリジ
ル）エチル］カルバモイル］エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）
+として得た。
【０１５３】（Ｓ）−α−［［［（モルホリノカルボニ
ル）メチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸：実施
例１の（ｄ）及び（ｅ）章及び実施例２の（ａ）章に記
載の方法と類似方法で、２−メルカプト酢酸及びエチル
２−ベンジルアクリレートから出発し、エチル （Ｒ
Ｓ）−α−［［［（モルホリノカルボニル）メチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナメートを無色油状、Ｍ
Ｓ：３８３（Ｍ）+として得、実施例６の（ｃ）章に記
載の方法と類似方法で酵素を用いてそれを鹸化すること
により（Ｓ）−α−［［［（モルホリノカルボニル）メ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の泡、
ＭＳ：３５５（Ｍ）+として得た。
【０１５４】（Ｓ）−α−［［［（ＲＳ）−１−（モル
ホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸：実施例１の（ｄ）及び（ｅ）章及び実施例２
の（ａ）章に記載の方法と類似方法で、チオ酪酸及びエ
チル ２−ベンジルアクリレートから出発し、エチル
（ＲＳ）−α−［［［（ＲＳ）−１−（モルホリノカル
ボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナメ
ートを無色油状、ＭＳ：３９７（Ｍ）+として得、実施
例６の（ｃ）章に記載の方法と類似方法で酵素を用いて
それを鹸化することにより（Ｓ）−α−［［［（ＲＳ）
−１−（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］
メチル］ヒドロ桂皮酸を無色の泡、ＭＳ：３６９（Ｍ）
+として得た。
【０１５５】（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
［（テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−トリアジン−４−イ
ル）カルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
桂皮酸：実施例１の（ｄ）及び（ｅ）章に記載の方法と
類似方法で、２−メルカプトイソ酪酸及びエチル ２−
ベンジルアクリレートから出発し、（ＲＳ）−２−
［［２−［（エトキシ）カルボニル］−３−フェニルプ
ロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオニルクロリ
ドを得、それを実施例２の（ａ）章に記載の方法と類似
方法でチオモルホリンと反応させ、続いて実施例６の
（ｃ）章と類似方法で酵素を用いてそれを加水分解する
ことにより（Ｓ）−α−［［１−メチル−１−［（テト
ラヒドロ−４Ｈ−１，４−トリアジン−４−イル）カル
ボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸を
無色固体、ＭＳ：３９９（Ｍ）+として得た。
【０１５６】（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
［（テトラヒドロ−４′Ｈ−１，４−トリアジン−４′
−イル）カルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロ桂皮酸１′１′−ジオキシド：実施例１の（ｄ）章
に記載の方法と類似方法で、（Ｓ）−α−［［１−メチ
ル−１−［（テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−トリアジン
−４−イル）カルボニル］エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸をカリウムモノペルサルフェート三重
塩を用いて酸化し、（Ｓ）−α−［［１−メチル−１−
［（テトラヒドロ−４′Ｈ−１，４−トリアジン−４′
−イル）カルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロ桂皮酸１′，１′−ジオキシドを無色固体、ＭＳ：
４３１（Ｍ）+として得た。
【０１５７】（Ｓ）−ａ−［［［１−メチル−１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］エチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸：実施例１の（ｄ）及
び（ｅ）章に記載の方法と類似方法で、２−メルカプト
イソ酪酸及びエチル ２−ベンジルアクリレートから出
発し、（ＲＳ）−２−［［２−［（エトキシ）カルボニ
ル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチ
ルプロピオニルクロリドを得、それを実施例２の（ａ）
章に記載の方法と類似方法で１−メチルピペラジンと反
応させ、続いて実施例６の（ｃ）章に記載の方法と類似
方法で酵素を用いてそれを加水分解することにより
（Ｓ）−ａ−［［［１−メチル−１−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニル］エチル］スルホニル］メ
チル］ヒドロ桂皮酸を無色固体、ＭＳ：３９６（Ｍ）+
として得た。
【０１５８】（Ｓ／Ｒ＝９／１）−α−［［［１−
［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモ
イル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒド
ロ桂皮酸：実施例６の（ａ）から（ｃ）章に記載の方法
と類似方法で、２−メルカプトイソ酪酸及びエチル ２
−ベンジルアクリレートから出発し、（ＲＳ）−２−
［［２−［（エトキシ）カルボニル］−３−フェニルプ
ロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン酸を得、
それを２−（２−アミノエトキシ）エタノールと反応さ
せ、続いて得られたエチルエステルを酵素を用いて加水
分解することにより（Ｓ／Ｒ＝９／１）−α−［［［１
−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバ
モイル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒ
ドロ桂皮酸を無色油状、ＭＳ：４０１．９（Ｍ＋Ｈ）+
として得た。
【０１５９】実施例１８ ０．１４ｍｌ（１ミリモル）のトリエチルアミン及び１
９１ｍｇ（０．５ミリモル）のＨＢＴＵを、５ｍｌのア
セトニトリルに溶解した３６５ｍｇ（０．５ミリモル）
のＮ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メチル
−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］エチ
ル］スルホニル］メチルヒドロシンナモイル］−３−
（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニン及び１１
５ｍｇ（０．５ミリモル）の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３
−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−
１，２−ブタンジオールの溶液に加え、混合物を室温に
て終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、得られ
た残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液
に分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相
を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留
物をメチレンクロリド及びメタノールの９５：５混合物
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１５２
ｍｇの極性の低い（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メチル−［２
−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］エチル］ス
ルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］−３−（チアゾ
ール−４−イル）プロピオンアミド、ＭＳ：７９７（Ｍ
＋Ｈ）+、及び１１４ｍｇの極性の高い（Ｒ又はＳ）−
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
［メチル−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイ
ル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］
−３−（チアゾール−４−イル）プロピオンアミド、Ｍ
Ｓ：７９７（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の泡として得
た。
【０１６０】出発材料として使用したＮ−［（Ｓ）−α
−［［［１−メチル−１−［メチル−［２−（２−ピリ
ジル）エチル］カルバモイル］エチル］スルホニル］メ
チルヒドロシンナモイル］−３−（チアゾール−４−イ
ル）−Ｄ，Ｌ−アラニンは、以下の要領で製造した： （ａ）Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メ
チル−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］
エチル］スルホニル］メチルヒドロシンナモイル］−３
−（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニン メチ
ルエステル ０．２８ｍｌ（２．０ミリモル）のトリエチルアミン及
び２６５ｍｇ（０．７ミリモル）のＨＢＴＵを、５ｍｌ
のアセトニトリルに溶解した３２８ｍｇ（０．７ミリモ
ル）の（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メチル−
［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］エチ
ル］スルホニル］メチルヒドロ桂皮酸及び１８１ｍｇ
（０．７ミリモル）の３−（チアゾール−４−イル）−
Ｄ，Ｌ−アラニン メチルエステル ジヒドロクロリド
の溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減
圧下で蒸発させ、残留物を、メチレンクロリド、メタノ
ール及びアンモニアの２００：１０：１の混合物を溶離
剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
３０９ｍｇのＮ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１
−［メチル−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモ
イル］エチル］スルホニル］メチルヒドロシンナモイ
ル］−３−（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニ
ン メチルエステルを無色の泡、ＭＳ：６０１（Ｍ＋
Ｈ）+として得た。
【０１６１】（ｂ）Ｎ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチ
ル−１−［メチル−［２−（２−ピリジル）エチル］カ
ルバモイル］エチル］スルホニル］メチルヒドロシンナ
モイル］−３−（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−ア
ラニン：２．５ｍｌのジオキサンに溶解した３００ｍｇ
のＮ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［メチル
−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル］エチ
ル］スルホニル］メチルヒドロシンナモイル］−３−
（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニン メチル
エステルを、１ｍｌの水に溶解した２４．３ｍｇの水酸
化リチウム水和物の溶液で処理し、５oにて３時間撹拌
した。続いて溶液を酢酸エチル及び水に分配し、有機相
を水で３回抽出した。水性抽出物を酢酸エチル及び２Ｎ
塩酸を用いてｐＨ２に調節し、減圧下で蒸発させた。３
６５ｍｇのＮ−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
［メチル−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイ
ル］エチル］スルホニル］メチルヒドロシンナモイル］
−３−（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニンを
無色の泡として得、それを次の段階に直接使用した。
【０１６２】実施例１９ 実施例１８の（ａ）及び（ｂ）章に記載の方法と類似方
法で、α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボ
ニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ桂皮酸及び
３−（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニン メ
チルエステルジヒドロクロリドから、Ｎ−［（Ｓ）−α
−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニル）エ
チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナモイル］−３
−（チアゾール−４−イル）−Ｄ，Ｌ−アラニン メチ
ルエステルを得、それを水酸化リチウムにより鹸化して
対応する酸とした。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−１，２−
ブタンジオールとのカップリング及びそれに続くクロマ
トグラフィーにより、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホリノカ
ルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ミド］−３−（チアゾール−４−イル）プロピオンアミ
ド、ＭＳ：７４７（Ｍ＋Ｈ）+、及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ
−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］−３−（チアゾール−４−イ
ル）プロピオンアミド、ＭＳ：７４７（Ｍ＋Ｈ）+をそ
れぞれ無色の泡として得た。
【０１６３】実施例２０ 実施例１の記載と類似の方法で以下の化合物を製造し
た：（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−４−イミダゾールプロピオンアミド
及びα−［［［１−メチル−１−（モルホリノカルボニ
ル）エチル］スルホニル］メチルヒドロ桂皮酸から、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−
３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］
−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−（モルホ
リノカルボニル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
シンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、Ｍ
Ｓ：７２４（Ｍ＋Ｈ）+を無色の泡として得た。
【０１６４】出発材料として使用した（Ｓ）−α−アミ
ノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−
シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドは以下の要領で製造し
た： （ａ） ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベ
ンジル−２−（シクロプロピルカルボニル）−２−ヒド
ロキシエチル］カルバメート：１００ｍｌのエーテルに
溶解した９．９６ｍｌ（１２４．５ミリモル）のシクロ
プロピルブロミドを、１０ｍｌの無水エーテル中の３．
０３ｇ（１２４．５ミリモル）のマグネシウムに、穏や
かな還流下で３０分以内に滴下し、続いて混合物を２時
間半加熱還流した。その後６．２５ｇ（２２．６３ミリ
モル）のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−２−シアノ−２−ヒドロキシエチル］カルバメー
ト（ＥＰＡ０，２６６，９５０）を還流下で４５分以内
にそこに滴下し、混合物をさらに２時間半加熱還流し
た。最後に混合物を冷却し（１０o）、１０％のクエン
酸をそこに滴下し、混合物をエーテルで２回抽出した。
有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。トルエ
ン及び酢酸エチルの９：１の混合物を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル ［（１
Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−（シクロプロピルカル
ボニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメートを淡黄
色固体、ＭＳ：２４６（Ｍ−Ｃ3Ｈ9Ｏ）+として得た。
【０１６５】（ｂ） ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバメート：２．８３ｇ
（８．７７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，
２Ｒ）−１−ベンジル−２−（シクロプロピルカルボニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメートを１３０ｍ
ｌのメチレンクロリドに溶解し、３ｍｌの酢酸をそこに
加え、最後に０−１０oにて混合物に０．３３２ｇ
（８．７８ミリモル）のナトリウムボロハイドライドを
分けて加えて処理した。反応溶液を５oにてさらに２時
間撹拌し、その後２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液及びメ
チレンクロリドに分配した。有機相を分離し、水及び塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をエーテ
ル／ヘキサンから結晶化し、２．１ｇのｔｅｒｔ−ブチ
ル ［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバメ
ートを無色の針状結晶、融点８３−８５ｏとして得た。
【０１６６】（ｃ） （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−１−シクロプロピル−４−フェニル−１，２−ブタ
ンジオール：２０ｍｌのメタノールに溶解した２．０ｇ
（６．２３ミリモル）ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピル−２，
３−ジヒドロキシプロピル］カルバメートを２０ｍｌの
２Ｎ塩酸で処理し、溶液を５０ｏに９０分間加熱した。
冷却後、４０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶液
を中和し、減圧下の回転蒸発器で蒸発乾固した。残留物
を水及びメチレンクロリドに分配した。有機相を水及び
塩化ナトリウ飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。０．７ｇの（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−
４−フェニル−１，２−ブタンジオールを白色結晶性固
体、ＭＳ：１５０（Ｍ−Ｃ4Ｈ8Ｏ）+として得た。
【０１６７】（ｄ） （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−
プロピオンアミド：実施例１の（ｃ）章の記載と類似方
法で、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ及び（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロプロピル−
４−フェニル−１，２−ブタンジオールを縮合し、メチ
レンクロリド中でピペリジンを用いて保護基を切断し、
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−ベンジル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキ
シプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミドを無
色の泡、ＭＳ：３５９（Ｍ＋Ｈ）+として得た。
【０１６８】実施例２１ 実施例１に記載の方法と類似方法で、（ＲＳ）−α−
［［［１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）
カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸及び（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドを縮合し、極性のよ
り低い（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル［−α−［（Ｒ又はＳ）−α−
［［［１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）
カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオン
アミド、ＭＳ：７５８（Ｍ＋Ｈ）+、及び極性のより高
い（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］−α−［（Ｓ又はＲ）−α−
［［［１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）
カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］イミダゾール−４−プロピオン
アミド、ＭＳ：７５８（Ｍ＋Ｈ）+をそれぞれ無色の泡
として得た。
【０１６９】出発材料として使用した（ＲＳ）−α−
［［［１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）
カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した：実施例２
の（ｃ）及び（ｄ）章に記載の方法と類似方法で、（Ｒ
Ｓ）−２−［［２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
ロピオニルクロリド及び２，６−ジメチルモルホリンを
ピリジン中で反応させ、続いて得られたジアステレオマ
ーをクロマトグラフィーにより分離し、ベンジル （Ｒ
Ｓ）−α−［［［１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモ
ルホリノ）カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロシンナメート、ＭＳ：５０１（Ｍ）
+を無色油状で得た。
【０１７０】続いて触媒を用いた水素化により、（Ｒ
Ｓ）−α−［［［１−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモ
ルホリノ）カルボニル］−１−メチルエチル］スルホニ
ル］メチル］ヒドロ桂皮酸、ＭＳ：４１１（Ｍ）+を無
色の泡として得た。
【０１７１】実施例２２ 実施例４に記載の方法と類似方法でＢｏｃ保護基を切断
し、基本的仕上げを行わずに以下の化合物を得た：−ｔ
ｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（Ｓ又はＲ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダル
−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロ
ピル］スルホニル］−２−メチルプロピオニル］−１−
ピペリジンカルボキシレート（実施例２参照）から、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ又はＲ）−α−［［［１
−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミドジヒドロクロリドを無色固
体、ＭＳ：７２９（Ｍ＋Ｈ）+（塩基）として得た；−
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［［（Ｒ又はＳ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダル
−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロ
ピル］スルホニル］−２−メチルプロピオニル］−１−
ピペリジンカルボキシレート（実施例２参照）から、
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１
−メチル−１−（１−ピペラジニルカルボニル）エチ
ル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミド ジヒドロクロリドを無色
固体、ＭＳ：７２９（Ｍ＋Ｈ）+（塩基）として得た；実施例Ａ 経口用水性懸濁液 組成： ２−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ プロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］ −２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３ −フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン アミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース 超微粉砕 ５．０ｇ ポリソルベート８０ ０．３ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．０ｇ 風味料 十分量 メチルパラベン ０．２ｇ プロピレンパラベン ０．０４ｇ 水 １００ｍｌまで実施例Ｂ 経口用水溶液 組成： ２−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ プロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］ −２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３ −フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン アミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース メタンスルホネート １．０ｇ メチルパラベン ０．２ｇ プロピルパラベン ０．００４ｇ 風味料 十分量 水 １００．０ｍｌまで実施例Ｃ 錠剤 組成： １）２−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ プロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］ −２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３ −フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン アミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース メタンスルホネート ２００ｍｇ ２）無水ラクトース １６０ｍｇ ３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １８ｍｇ ４）ナトリウム カルボキシメチルセルロース ２０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 錠剤重量４００ｍｇ製造法 ：１）及び２）を激しく混合する。その後混合物
を３）の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化
し、乾燥してふるう。顆粒を４）及び５）と混合し、圧
縮して適した寸法の錠剤とする。
【０１７２】実施例Ｄ カプセル 組成： １）２−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ プロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］ −２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３ −フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン アミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース メタンスルホネート ２００ｍｇ ２）無水ラクトース １６０ｍｇ ３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １８ｍｇ ４）ナトリウム カルボキシメチルセルロース ２０ｍｇ ５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ カプセル充填量４００ｍｇ製造法 ：１）及び２）を激しく混合する。その後混合物
を３）の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化
し、乾燥してふるう。顆粒を４）及び５）と混合し、混
合物を適した寸法のカプセルに充填する。
【０１７３】実施例Ｅ 注射液 組成 ： １）２−［２−［［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ プロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］ −２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３ −フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオン アミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース メタンスルホネート ２０ｍｇ 発熱物質を含まないＤ−マンニトール １０ｍｇ 注射用の水 １．０ｍｌまで製造法 ：活性基質及びマンニトールを窒素を吹き込んだ
水に溶解し、続いて従来の方法に従って凍結真空乾燥す
る。
【０１７４】実施例Ｆ 実施例Ａ−Ｅに記載の方法に従い、以下の、同様に好ま
しい化合物及び製薬上有用なその塩から対応するガレン
式調剤を製造することができる：− ２−［［（Ｓ又は
Ｒ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２
−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］−３
−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプロピ
ル メトキシアセテート、− ｔｅｒｔ−ブチル
［（Ｓ）−２−［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１
−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イル
エチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］スル
ホニル］−１−（メトキシカルボニル）−２−メチルプ
ロピル］ガバメート、− （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−
［（Ｓ）−α−［［［１−（モルホリノカルボニル）−
１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
ミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、−
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−
［（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニル］−１−メ
チルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］
イミダゾール−４−プロピオンアミド、− （Ｓ又は
Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
キシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル
−１−［モルホリノカルボニル］エチル］スルホニル］
メチル］ヒドロシンナミド］−３−（チアゾール−４−
イル）プロピオンアミド、− （Ｓ又はＲ）−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピル］−α−［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−
（モルホリノカルボニル）エチル］スルホニル］メチ
ル］ヒドロシンナミド］−３−（ピリジン−３−イル）
プロピオンアミド。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＵ 7252−4Ｃ 31/425 ＡＢＰ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＢＮ 7252−4Ｃ 31/535 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 323/51 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/56 231/12 233/58 233/61 １０３ 233/64 １０６ 277/30 7019−4Ｃ 307/54 333/24 401/12 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 15/12 (72)発明者 マリー−ポール・ハイツ フランス・エフ−68870バルテンハイム・ リユデユジユラ５ (72)発明者 ベルナー・ナイトハルト フランス・エフ−68870バルテンハイム・ リユデユジユラ５ (72)発明者 ハインツ・スタツドラー スイス・シーエイチ−4310ラインフエルデ ン・バルトホフストラツセ37 (72)発明者 エリク・フイアイラ スイス・シーエイチ−4053バーゼル・フロ ベンストラツセ57 (72)発明者 ボルフガング・ボストル ドイツ連邦共和国デー−7889グレンツアツ ハ−ビーレン・イムシユトリク２

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中Ｒ1は、シクロアルキル、フェニル、置換フェニ
    ル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキ
    ノリル又はベンジルであり、Ｒ2は、水素又はメチルで
    あり、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
    シ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオア
    ルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭
    素原子及び／又は窒素原子がメチル化されていることが
    できるイミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−
    ２−イルメチル又はイミダゾール−４−イルメチル、あ
    るいは２−アミノイミダゾール−４−イルメチル、５−
    ヨードイミダゾール−４−イルメチル、ピラゾール−１
    −イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、チアゾー
    ル−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、チ
    アゾール−５−イルメチル、２−アミノチアゾール−４
    −イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリ
    ジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアル
    キル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、Ｒ
    4は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル
    又はハロフェニルであり、Ｒ5は、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル又はアルキルであり、Ｂは硫黄原
    子又はスルフィニルあるいはスルホニル基であり、Ａ
    は、基 【化２】 であり、ここでＲ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に水
    素又はアルキルを示し、Ｒ9は、水素、アルキル、ヒド
    ロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ
    又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、ｎは、０
    又は１の整数であり、Ｘは、基Ｙ−ＣＯ−、又はｎが整
    数０の場合基Ｚ−Ｏ−であり、ここでＹは、シクロアル
    キルアミノ、スルホアルキルアミノ又はビスアルコキシ
    アルキルアミノ、あるいはアミノ基においてアルキルに
    より置換されていることができるピリジルアルキルアミ
    ノ又はモルホリノアルキルアミノ；窒素原子及び／又は
    アミノ基においてアルキルで置換されていることができ
    るピラジニルアルキルアミノ；窒素原子においてアルキ
    ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシ
    カルボニル又はヒドロキシアルキルで置換されているこ
    とができ、及び／又はアミノ基においてアルキルで置換
    されていることができる４−ピペリジニルアルキルアミ
    ノ；アルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシ
    アルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミ
    ノ、ビスヒドロキシアルキルアミノ、基（Ｒa）（Ｒb）
    Ｎ−であり、ここでＲa及びＲbは、それぞれ独立に水素
    又はアルキルであり、あるいはそれらが結合している窒
    素原子と共に飽和５−又は６−員複素環を示し、これは
    さらに複素原子として別の窒素原子又は酸素あるいは硫
    黄原子を含むことができ、あるいはオキソ基を含むこが
    でき、それにより硫黄原子がスルフィニル又はスルホニ
    ル基として存在することもでき、あるいは１個又は２個
    の炭素原子においてアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
    アルキル又はアルコキシアルコキシにより置換されてい
    ることができ、あるいは第２の窒素原子上にアルキル、
    ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカル
    ボニル又はヒドロキシアルキルが存在することができ、
    あるいは任意に存在する第２の窒素原子が酸素原子、ア
    ルコキシアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコ
    キシ、１，３−ジメチルジオキソラン−２−イルアルコ
    キシ、（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−アルコキシ、天然のアミノデ
    オキシ糖の残基、あるいはＲ9が水素又はアルキル以外
    の場合アルコキシを有することができ、Ｚは、Ｃ5−Ｃ
    17−アルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコキシアル
    キルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子
    においてアルコキシカルボニル又はベンジルオキシカル
    ボニルにより置換されていることができるアミノアルキ
    ルカルボニル；アルキルアミノカルボニル、フェニルア
    ミノカルボニル又はＲ9が水素又はアルキル以外の場合
    水素である］で表される、光学的に純粋なジアステレオ
    マー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセ
    ミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態のア
    ミノ酸誘導体、ならびにこれらの化合物の製薬上有用な
    塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物において、Ｒ1
    がシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチ
    ル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル又は
    ベンジルであり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が、
    水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル
    オキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル又はアル
    コキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭素原子及び／又
    は窒素原子がメチル化されていることができるイミダゾ
    ール−２−イルメチル又はイミダゾール−４−イルメチ
    ル、あるいは２−アミノイミダゾール−４−イルメチ
    ル、５−ヨードイミダゾール−４−イルメチル、チアゾ
    ール−４−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチ
    ル、ピリジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボ
    ニルアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであ
    り、Ｒ4が、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フ
    ェニル又はハロフェニルであり、Ｒ5が、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル又はアルキルであり、Ｂが
    硫黄原子又はスルフィニルあるいはスルホニル基であ
    り、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立に水素又はアル
    キルを示し、Ｒ9が、水素、アルキル、ヒドロキシアル
    キル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はベンジ
    ルオキシカルボニルアミノであり、ｎが、０又は１の整
    数であり、Ｘが、基Ｙ−ＣＯ−、又はｎが整数０の場合
    基Ｚ−Ｏ−であり、ここでＹは、シクロアルキルアミ
    ノ、スルホアルキルアミノ、ビスアルコキシアルキルア
    ミノ、あるいはピリジルアルキルアミノ又は窒素原子に
    おいてアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
    ル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルで置
    換されていることができ、及び／又はアミノ基において
    アルキルで置換されていることができる４−ピペリジニ
    ルアルキルアミノ；アルコキシカルボニルアルキルアミ
    ノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロキシアルキ
    ルアミノ、基（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−であり、ここでＲa及
    びＲbは、それぞれ独立に水素又はアルキルであり、あ
    るいはそれらが結合している窒素原子と共に飽和５−又
    は６−員複素環を示し、これはさらに複素原子として別
    の窒素原子又は酸素あるいは硫黄原子を含むことがで
    き、それにより硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル
    基として存在することもでき、あるいは１個又は２個の
    炭素原子においてアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシア
    ルキル又はアルコキシアルコキシにより置換されている
    ことができ、あるいは第２の窒素原子上にアルキル、ベ
    ンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボ
    ニル又はヒドロキシアルキルが存在することができ、あ
    るいはオキソ基、アルコキシアルコキシアルコキシ、シ
    クロアルキルアルコキシ、１，３−ジメチルジオキソラ
    ン−２−イルアルコキシ、基（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−アルコ
    キシ、天然のアミノデオキシ糖の残基、あるいはＲ9が
    水素又はアルキル以外の場合アルコキシを有することが
    でき、Ｚが、Ｃ5−Ｃ17−アルキルカルボニル、ベンゾ
    イル、アルコキシアルキルカルボニル、シクロアルキル
    カルボニル、窒素原子においてアルコキシカルボニル又
    はベンジルオキシカルボニルにより置換されていること
    ができるアミノアルキルカルボニル、アルキルアミノカ
    ルボニル、フェニルアミノカルボニル又はＲ9が水素又
    はアルキル以外の場合水素であることを特徴とする化合
    物。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物におい
    て、Ｒ1がシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、
    ナフチル、チエニル又はピリジル、特にシクロヘキシ
    ル、フェニル、ナフチル又はチエニル、中でもフェニル
    であることを特徴とする化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１−３のいずれかひとつに記載の
    化合物において、Ｒ2が水素であることを特徴とする化
    合物。
  5. 【請求項５】 請求項１−４のいずれかひとつに記載の
    化合物において、Ｒ3が水素、ヒドロキシ、アルキル、
    アルコキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、アルキルチ
    オメチル、アルコキシカルボニル、イミダゾール−１−
    イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、２−アミ
    ノイミダゾール−４−イルメチル、５−ヨードイミダゾ
    ール−４−イルメチル、ピラゾール−１−イルメチル、
    チアゾール−４−イルメチル、チエン−２−イルメチ
    ル、フラン−２−イルメチル、ピリジルメチル又はアミ
    ノカルボニル、特に水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、アリルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−
    アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオメチル、Ｃ1−
    Ｃ4−アルコキシカルボニル、イミダゾール−４−イル
    メチル、チアゾール−４−イルメチル又はピリジルメチ
    ル、中でもイミダゾール−４−イルメチル又は３−ピリ
    ジルメチルであることを特徴とする化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１−５のいずれかひとつに記載の
    化合物において、Ｒ4がシクロアルキル又はフェニル、
    特にシクロヘキシルであることを特徴とする化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１−６のいずれかひとつに記載の
    化合物において、Ｒ5がシクロアルキル又はアルキル、
    特にシクロプロピル、イソプロピル又はブチル、中でも
    シクロプロピルであることを特徴とする化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１−７のいずれかひとつに記載の
    化合物において、Ｂがスルホニルであることを特徴とす
    る化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１−８のいずれかひとつに記載の
    化合物において、Ｒ6及びＲ7がそれぞれ水素又はＣ1-4
    −アルキル、特にメチルであることを特徴とする化合
    物。
  10. 【請求項１０】 請求項１−９のいずれかひとつに記載
    の化合物において、Ｒ8が水素であることを特徴とする
    化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１−１０のいずれかひとつに記
    載の化合物において、Ｒ9が水素、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルアミノ又
    はベンジルオキシカルボニルアミノ、特に水素、ｔｅｒ
    ｔ−ブトキシカルボニルアミノ又はベンジルオキシカル
    ボニルアミノ、中でも水素であることを特徴とする化合
    物。
  12. 【請求項１２】 請求項１−１１のいずれかひとつに記
    載の化合物において、ｎが整数０であることを特徴とす
    る化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１−１２のいずれかひとつに記
    載の化合物において、Ｙがアミノ基においてアルキルに
    置換されていることができるシクロアルキルアミノ、ス
    ルホアルキルアミノ、ビスアルコキシアルキルアミノ、
    ピリジルアルキルアミノ；窒素原子においてアルキル、
    ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカル
    ボニル又はヒドロキシアルキルにより置換されているこ
    とができる４−ピペリジニルアルキルアミノ；アルコキ
    シカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシア
    ルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロ
    キシアルキルアミノ又は基（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−であり、
    ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立に水素又はアルキルで
    あり、あるいはこれらが結合している窒素原子と共に飽
    和５−又は６−員複素環を示し、これは別の窒素原子又
    は酸素あるいは硫黄原子を含むことができ、あるいはオ
    キソ基を有することができ、それにより硫黄原子がスル
    フィニル又はスルホニル基の形態で存在することがで
    き、あるいは１個又は２個の炭素原子においてアルキ
    ル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシア
    ルキルにより置換されていることができ、あるいは第２
    の窒素原子上にアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカ
    ルボニル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキ
    ルが存在することができることを特徴とする化合物、特
    に（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−、中でもピロリジニル、ピペリジ
    ニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキ
    シピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、
    ４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニ
    ル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソ
    チオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル又は
    ２，６−ジメチルモルホリニル、その中でもモルホリニ
    ルであることを特徴とする化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１−１０のいずれかひとつに記
    載の化合物において、Ｚがアルコキシアルキルカルボニ
    ル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子においてアル
    コキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルにより
    置換されていることができるアミノアルキルカルボニル
    あるいはアルキルアミノカルボニル、特にＣ1−Ｃ4−ア
    ルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、シクロプロ
    ピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
    −Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル、ベンジルオキシカル
    ボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニル又はＣ1
    −Ｃ4−アルキルアミノカルボニルであることを特徴と
    する化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１−１３のいずれかひとつに記
    載の化合物において、Ｒ1がシクロヘキシル、フェニ
    ル、ナフチル又はチエニルであり、Ｒ2が水素であり、
    Ｒ3が水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ
    4−アルコキシ、アリルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチ
    オ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオメチル、Ｃ1−Ｃ4−アルコ
    キシカルボニル、イミダゾール−４−イルメチル、チア
    ゾール−４−イルメチル又はピリジルメチルであり、Ｒ
    4がシクロヘキシルであり、Ｒ5がシクロプロピル、イソ
    プロピル又はイソブチルであり、Ｂがスルホニルであ
    り、Ｒ6及びＲ7がそれぞれメチルであり、Ｒ8が水素で
    あり、Ｒ9が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、ｎが整
    数０であり、Ｙがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
    ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロ
    キシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニ
    ル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキ
    シピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジ
    メチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニ
    ル、４−オキソチオモルホリニル又は２，６−ジメチル
    モルホリニルであることを特徴とする化合物。
  16. 【請求項１６】 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
    −１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
    −２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α
    −［［［１−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
    チル）−１−メチルエチル］カルバモイル］−１−メチ
    ルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナムアミ
    ド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、Ｎ−（ｔｅ
    ｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン ２−［［（Ｒ又
    はＳ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３
    Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
    ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］
    −２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイル］
    −３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチルプ
    ロピルエステル、シクロプロピルメチル ２−
    ［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，
    ３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
    ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイ
    ル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモイ
    ル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−メチ
    ルプロピオネート、（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）−α−
    ［［［１−［（２−ピリジルメチル）カルバモイル］−
    １−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
    ミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
    ロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド
    又は（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）−α−［［［１［（１
    −ベンジル−４−ピペリジニル）カルバモイル］−１−
    メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミ
    ド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
    シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
    キシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド。
  17. 【請求項１７】 ２−［２−［［（Ｓ）−２−
    ［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
    クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
    ジヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミダゾ
    ール−４−イルエチル］カルバモイル］−３−フェニル
    プロピル］スルホニル］−２−メチルプロピオンアミ
    ド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース、２−
    ［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
    ２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
    クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバ
    モイル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバ
    モイル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−２−
    メチルプロピル メトキシアセテート、ｔｅｒｔ−ブチ
    ル ［（Ｒ）−２−［［Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−
    １−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
    メチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ
    プロピル］カルバモイル］−２−イミダゾール−４−イ
    ルエチル］カルバモイル］−３−フェニルプロピル］ス
    ルホニル］−２−（モルホリノカルボニル）エチル］カ
    ルバメート、（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）−α−
    ［［［１−［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイ
    ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
    シンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
    クロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジ
    ヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンア
    ミド又は（Ｓ）−α−［（Ｒ又はＳ）−α−
    ［［［（Ｒ）−２−アミノ−２−（モルホリノカルバモ
    イル）エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミ
    ド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
    シルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ
    キシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンアミド。
  18. 【請求項１８】 （Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
    ３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
    ロピル−２，３−ジヒドキロシプロピル］−α−
    ［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［モルホリノカ
    ルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
    ムアミド］−３−（チアゾリル−４−イル）プロピオン
    アミド。
  19. 【請求項１９】 ｔｅｒｔ−ブチル ［（Ｓ）−２−
    ［［（Ｓ又はＲ）−２−［［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ，
    ２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
    クロプロピル−２，３−ジヒドキシプロピル］カルバモ
    イル］−２−イミダゾール−４−イルエチル］カルバモ
    イル］−３−フェニルプロピル］スルホニル］−１−
    （メトキシカルボニル）−２−メチルプロピル］カルバ
    メート。
  20. 【請求項２０】 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
    −１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
    −２，３−ジヒドキロシプロピル］−α−［（Ｓ）−α
    −［［［１−（モルホリノカルボニル）−１−メチルエ
    チル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナミド］イミダ
    ゾール−４−プロピオンアミド。
  21. 【請求項２１】 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
    −１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル
    −２，３−ジヒドキロシプロピル］−α−［（Ｓ）−α
    −［［［１−（４−ヒドロキシピペリジノ）カルボニ
    ル］−１−メチルエチル］スルホニル］メチル］ヒドロ
    シンナミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド。
  22. 【請求項２２】 （Ｓ又はＲ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
    ３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
    ロピル−２，３−ジヒドキロシプロピル］−α−
    ［（Ｓ）−α−［［［１−メチル−１−［モルホリノカ
    ルボニル］エチル］スルホニル］メチル］ヒドロシンナ
    ミド］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミ
    ド。
  23. 【請求項２３】 一般式 【化３】 ［式中Ａは、基 【化４】 であり、Ｂは、硫黄原子又はスルフィニル又はスルホニ
    ル基であり、Ｒ1は、シクロアルキル、フェニル、置換
    フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、
    イソキノリル又はベンジルであり、Ｒ2は、水素又はメ
    チルであり、Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ア
    ルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキル
    チオアルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれ
    ぞれ炭素原子及び／又は窒素原子がメチル化されている
    ことができるイミダゾール−１−イルメチル、イミダゾ
    ール−２−イルメチル又はイミダゾール−４−イルメチ
    ル、あるいは２−アミノイミダゾール−４−イルメチ
    ル、５−ヨードイミダゾール−４−イルメチル、ピラゾ
    ール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、
    チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−イルメ
    チル、チアゾール−５−イルメチル、２−アミノチアゾ
    ール−４−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチ
    ル、ピリジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボ
    ニルアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであ
    り、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に水素又はアル
    キルを示し、Ｒ9は、水素、アルキル、ヒドロキシアル
    キル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はベンジ
    ルオキシカルボニルアミノであり、ｎは、０又は１の整
    数であり、Ｘは、基Ｙ−ＣＯ−、又はｎが整数０の場合
    基Ｚ−Ｏ−であり、ここでＹは、シクロアルキルアミ
    ノ、スルホアルキルアミノ又はビスアルコキシアルキル
    アミノ、あるいはアミノ基においてアルキルにより置換
    されていることができるピリジルアルキルアミノ又はモ
    ルホリノアルキルアミノ；窒素原子及び／又はアミノ基
    においてアルキルで置換されていることができるピラジ
    ニルアルキルアミノ；窒素原子においてアルキル、ベン
    ジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニ
    ル又はヒドロキシアルキルで置換されていることがで
    き、及び／又はアミノ基においてアルキルで置換されて
    いることができる４−ピペリジニルアルキルアミノ；ア
    ルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルコ
    キシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビス
    ヒドロキシアルキルアミノ、基（Ｒa）（Ｒb）Ｎ−であ
    り、ここでＲa及びＲbは、それぞれ独立に水素又はアル
    キルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と
    共に飽和５−又は６−員複素環を示し、これはさらに複
    素原子として別の窒素原子又は酸素あるいは硫黄原子を
    含むことができ、あるいはオキソ基を含むこができ、そ
    れにより硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル基とし
    て存在することもでき、あるいは１個又は２個の炭素原
    子においてアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
    又はアルコキシアルコキシにより置換されていることが
    でき、あるいは第２の窒素原子上にアルキル、ベンジ
    ル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル
    又はヒドロキシアルキルが存在することができ、あるい
    は任意に存在する第２の窒素原子が酸素原子、アルコキ
    シアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、
    １，３−ジメチルジオキソラン−２−イルアルコキシ、
    （Ｒa）（Ｒb）Ｎ−アルコキシ、天然のアミノデオキシ
    糖の残基、あるいはＲ9が水素又はアルキル以外の場合
    アルコキシを有することができ、Ｚは、Ｃ5−Ｃ17−ア
    ルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコキシアルキルカ
    ルボニル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子におい
    てアルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル
    により置換されていることができるアミノアルキルカル
    ボニル；アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカ
    ルボニル又はＲ9が水素又はアルキル以外の場合水素で
    ある］で表される化合物。
  24. 【請求項２４】 治療活性基質として使用するための、
    請求項１−２２のいずれかひとつに記載のアミノ酸誘導
    体。
  25. 【請求項２５】 高血圧及び心不全の抑制又は予防に使
    用するための、請求項１−２２のいずれかひとつに記載
    のアミノ酸誘導体。
  26. 【請求項２６】 請求項１−２２のいずれかひとつに記
    載の化合物の製造法において、 ａ） 一般式 【化５】 ［式中、Ｒ31は水素、アルキル、アルキルチオアルキル
    又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭素原子
    及び／又は窒素原子がメチル化されていることができる
    イミダゾリル−１−メチル、イミダゾリル−２−メチル
    又はイミダゾリル−４−メチル、２−アミノイミダゾー
    ル−４−イルメチル、５−ヨードイミダゾール−４−イ
    ルメチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−
    ３−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾ
    ール−４−イルメチル、チアゾール−５−イルメチル、
    ２−アミノチアゾール−４−イルメチル、チエニルメチ
    ル、フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノカルボニ
    ル、アミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニ
    ルアルキルであり、Ｒ2，Ｒ4及びＲ5は請求項１と同義
    である］の化合物を、一般式 【化６】 ［式中、Ａ、Ｂ及びＲ1は請求項１と同義である］の酸
    又はその活性化誘導体と反応させる、あるいは ｂ） 一般式 【化７】 ［式中、Ｒ4及びＲ5は請求項１と同義である］の化合物
    を一般式 【化８】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１と同義で
    ある］の酸又はその活性化誘導体と反応させる、あるい
    は ｃ） 式ＩにおいてＡが遊離の第１又は第２アミノ基及
    び／又は遊離の第１又は第２ヒドロキシ基を含む化合物
    の製造の場合、一般式 【化９】 ［式中、Ａ1はＡと同義であり、ＡはＮ−又はＯ−保護
    基を含む］の化合物からＮ−又はＯ−保護基を切断し、 ｄ） 必要ならジアステレオマーラセミ体混合物をジア
    ステレオマーラセミ体又は光学的に純粋なジアステレオ
    マーに分離し、及び／又は ｅ） 必要ならジアステレオマーの混合物を光学的に純
    粋なジアステレオマーに分離し、及び／又は必要なら得
    られた化合物を製薬上使用できる塩に変換する段階を含
    むことを特徴とする方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１−２２のいずれかひとつに記
    載のアミノ酸誘導体及び製薬上不活性な賦形剤を含む薬
    剤。
  28. 【請求項２８】 請求項１−２２のいずれかひとつに記
    載のアミノ酸誘導体及び製薬上不活性な賦形剤を含む、
    高血圧及び心不全の抑制又は予防のための薬剤。
  29. 【請求項２９】 請求項１−２２のいずれかひとつに記
    載のアミノ酸誘導体の、病気の抑制又は予防における利
    用。
  30. 【請求項３０】 請求項１−２２のいずれかひとつに記
    載のアミノ酸誘導体の高血圧及び心不全の抑制又は予防
    における利用。
  31. 【請求項３１】 請求項１−２２のいずれかひとつに記
    載のアミノ酸誘導体の、高血圧及び／又は心不全に対す
    る薬剤の製造のための利用。
  32. 【請求項３２】 請求項１−２２のいずれかひとつに記
    載のアミノ酸誘導体において、請求項２６に記載の方法
    又はその明らかな化学的同等法により製造したことを特
    徴とするアミノ酸誘導体。
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