JP2628820B2 - アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用 - Google Patents
アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用Info
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Description
【0001】本発明はアミノ酸誘導体に関する。特に一
般式
般式
【0002】
【化10】 [式中R1は、シクロアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキ
ノリル又はベンジルであり、R2は、水素又はメチルで
あり、R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオア
ルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭
素原子及び/又は窒素原子がメチル化されていることが
できるイミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−
2−イルメチル又はイミダゾール−4−イルメチル、あ
るいは2−アミノイミダゾール−4−イルメチル、5−
ヨードイミダゾール−4−イルメチル、ピラゾール−1
−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、チアゾー
ル−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、チ
アゾール−5−イルメチル、2−アミノチアゾール−4
−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリ
ジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアル
キル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、R
4は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル
又はハロフェニルであり、R5は、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル又はアルキルであり、Bは硫黄原
子又はスルフィニルあるいはスルホニル基であり、A
は、基
ル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキ
ノリル又はベンジルであり、R2は、水素又はメチルで
あり、R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオア
ルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭
素原子及び/又は窒素原子がメチル化されていることが
できるイミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−
2−イルメチル又はイミダゾール−4−イルメチル、あ
るいは2−アミノイミダゾール−4−イルメチル、5−
ヨードイミダゾール−4−イルメチル、ピラゾール−1
−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、チアゾー
ル−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、チ
アゾール−5−イルメチル、2−アミノチアゾール−4
−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリ
ジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアル
キル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、R
4は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル
又はハロフェニルであり、R5は、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル又はアルキルであり、Bは硫黄原
子又はスルフィニルあるいはスルホニル基であり、A
は、基
【0003】
【化11】 であり、ここでR6、R7及びR8は、それぞれ独立に
水素又はアルキルを示し、R9は、水素、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、nは、
0又は1の整数であり、Xは、基Y−CO−、又はnが
整数0の場合にはまた基Z−O−であり、ここでYは、
シクロアルキルアミノ、スルホアルキルアミノ又はビス
アルコキシアルキルアミノ、あるいはそれぞれアミノ基
がアルキルにより置換されていることができるピリジル
アルキルアミノ又はモルホリノアルキルアミノ;窒素原
子及び/又はアミノ基がアルキルで置換されていること
ができるピラジニルアルキルアミノ;窒素原子がアルキ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシ
カルボニル又はヒドロキシアルキルで置換されているこ
とができ、及び/又はアミノ基がアルキルで置換されて
いることができる4−ピペリジニルアルキルアミノ;ア
ルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルコ
キシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビス
ヒドロキシアルキルアミノ、基(Ra)(Rb)N−で
あり、ここでRa及びRbは、それぞれ独立に水素又は
アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原
子と一緒になって飽和5−又は6−員複素環を示し、該
複素環はさらに複素原子として別の窒素原子又は酸素も
しくは硫黄原子を含むことができ、あるいはオキソ基を
含むことができ、それにより硫黄原子はスルフィニル又
はスルホニル基の形態で存在することもでき、あるいは
1個又は2個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル又はアルコキシアルコキシにより置換さ
れていることができ、あるいは存在しうる第2の窒素原
子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置
換されていることができ、あるいは場合により存在する
第2の窒素原子は酸素原子、アルコキシアルコキシアル
コキシ、シクロアルキルアルコキシ、1,3−ジメチル
ジオキソラン−2−イルアルコキシ、(Ra)(Rb)
N−アルコキシ、天然のアミノデスオキシ糖の残基、あ
るいはR9が水素又はアルキル以外の場合にはまたアル
コキシを有することができ、Zは、C5−C17−アル
キルカルボニル、ベンゾイル、アルコキシアルキルカル
ボニル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子がアルコ
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルにより置
換されていることができるアミノアルキルカルボニル;
アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニ
ル、あるいはR9が水素又はアルキル以外の場合にはま
た水素である]で表される、光学的に純粋なジアステレ
オマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラ
セミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態の
アミノ酸誘導体、ならびにこれらの化合物の製薬学的に
有用な塩に関する。
水素又はアルキルを示し、R9は、水素、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、nは、
0又は1の整数であり、Xは、基Y−CO−、又はnが
整数0の場合にはまた基Z−O−であり、ここでYは、
シクロアルキルアミノ、スルホアルキルアミノ又はビス
アルコキシアルキルアミノ、あるいはそれぞれアミノ基
がアルキルにより置換されていることができるピリジル
アルキルアミノ又はモルホリノアルキルアミノ;窒素原
子及び/又はアミノ基がアルキルで置換されていること
ができるピラジニルアルキルアミノ;窒素原子がアルキ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシ
カルボニル又はヒドロキシアルキルで置換されているこ
とができ、及び/又はアミノ基がアルキルで置換されて
いることができる4−ピペリジニルアルキルアミノ;ア
ルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルコ
キシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビス
ヒドロキシアルキルアミノ、基(Ra)(Rb)N−で
あり、ここでRa及びRbは、それぞれ独立に水素又は
アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原
子と一緒になって飽和5−又は6−員複素環を示し、該
複素環はさらに複素原子として別の窒素原子又は酸素も
しくは硫黄原子を含むことができ、あるいはオキソ基を
含むことができ、それにより硫黄原子はスルフィニル又
はスルホニル基の形態で存在することもでき、あるいは
1個又は2個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル又はアルコキシアルコキシにより置換さ
れていることができ、あるいは存在しうる第2の窒素原
子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置
換されていることができ、あるいは場合により存在する
第2の窒素原子は酸素原子、アルコキシアルコキシアル
コキシ、シクロアルキルアルコキシ、1,3−ジメチル
ジオキソラン−2−イルアルコキシ、(Ra)(Rb)
N−アルコキシ、天然のアミノデスオキシ糖の残基、あ
るいはR9が水素又はアルキル以外の場合にはまたアル
コキシを有することができ、Zは、C5−C17−アル
キルカルボニル、ベンゾイル、アルコキシアルキルカル
ボニル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子がアルコ
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルにより置
換されていることができるアミノアルキルカルボニル;
アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニ
ル、あるいはR9が水素又はアルキル以外の場合にはま
た水素である]で表される、光学的に純粋なジアステレ
オマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラ
セミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態の
アミノ酸誘導体、ならびにこれらの化合物の製薬学的に
有用な塩に関する。
【0004】化合物は新規化合物であり、有用な薬理性
において傑出している。
において傑出している。
【0005】本発明の目的は、式Iの化合物及び基本的
に製薬上有用なその塩、ならびに治療活性化合物として
のその利用、これらの化合物の製造、これらを含む薬剤
及びそのような薬剤の製造、ならびに式Iの化合物及び
その製薬上有用な塩の病気の抑制又は予防、あるいは健
康増進における利用、特に高血圧及び心不全の抑制又は
予防における利用である。
に製薬上有用なその塩、ならびに治療活性化合物として
のその利用、これらの化合物の製造、これらを含む薬剤
及びそのような薬剤の製造、ならびに式Iの化合物及び
その製薬上有用な塩の病気の抑制又は予防、あるいは健
康増進における利用、特に高血圧及び心不全の抑制又は
予防における利用である。
【0006】本文で使用する一般的言葉に対する以下の
定義は、その言葉が単独で現れた場合又は組み合わさっ
て現れた場合にかかわらず適用される。
定義は、その言葉が単独で現れた場合又は組み合わさっ
て現れた場合にかかわらず適用される。
【0007】本文で使用する“シクロアルキル”という
言葉は、炭素数が3−6の飽和環状炭化水素残基、すな
わちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルを示す。“置換フェニル”という言葉
は、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ヒド
ロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより1個又
は多数置換されたフェニル、例えば4−ヒドロキシフェ
ニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、4
−クロロフェニルなどを示す。“アルキル”という言葉
は、炭素数が1−6、好ましくは1−4の直鎖又は分枝
鎖状飽和炭素化水素残基、例えばメチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
などを示す。“アルコキシ”という言葉は、アルキルエ
ーテル基を示し、この場合“アルキル”という言葉は上
記と同義であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec
−ブトキシ、tert−ブトキシなどである。“アルケ
ニルオキシ”という言葉は、酸素を経て結合する炭素数
が3−6の不飽和炭化水素残基、例えばアリルオキシな
どに関する。“置換シクロアルキル”という言葉は、ア
ルキル、ヒドロキシ又はハロゲンにより1個又は多数置
換されたシクロアルキルを示し、ここで“シクロアルキ
ル”という言葉は上記と同義であり、例えば4−ヒドロ
キシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、
4,4−ジフルオロシクロヘキシルなどである。
言葉は、炭素数が3−6の飽和環状炭化水素残基、すな
わちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシルを示す。“置換フェニル”という言葉
は、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、ヒド
ロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより1個又
は多数置換されたフェニル、例えば4−ヒドロキシフェ
ニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、4
−クロロフェニルなどを示す。“アルキル”という言葉
は、炭素数が1−6、好ましくは1−4の直鎖又は分枝
鎖状飽和炭素化水素残基、例えばメチル、エチル、n−
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
などを示す。“アルコキシ”という言葉は、アルキルエ
ーテル基を示し、この場合“アルキル”という言葉は上
記と同義であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec
−ブトキシ、tert−ブトキシなどである。“アルケ
ニルオキシ”という言葉は、酸素を経て結合する炭素数
が3−6の不飽和炭化水素残基、例えばアリルオキシな
どに関する。“置換シクロアルキル”という言葉は、ア
ルキル、ヒドロキシ又はハロゲンにより1個又は多数置
換されたシクロアルキルを示し、ここで“シクロアルキ
ル”という言葉は上記と同義であり、例えば4−ヒドロ
キシシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、
4,4−ジフルオロシクロヘキシルなどである。
【0008】“ビスアルコキシアルキルアミノ”又は
“ビスヒドロキシアルキルアミノ”という言葉は、窒素
原子において2個のアルコキシアルキル又はヒドロキシ
アルキル残基により二置換された、あるいはジアルコキ
シアルキル又はジヒドロキシアルキル残基により一置換
されたアミノ基、例えばビス(ジメトキシエチル)アミ
ノ、1−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−プロ
ピルアミノなどに関する。
“ビスヒドロキシアルキルアミノ”という言葉は、窒素
原子において2個のアルコキシアルキル又はヒドロキシ
アルキル残基により二置換された、あるいはジアルコキ
シアルキル又はジヒドロキシアルキル残基により一置換
されたアミノ基、例えばビス(ジメトキシエチル)アミ
ノ、1−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−プロ
ピルアミノなどに関する。
【0009】ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシ
メチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、
3,4−ジヒドロキシピロリジニル、4−ヒドロキシピ
ペリジニル、4−オキソピペリジニル、3,5−ジメチ
ルモルホリニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、
4−オキソチオモルホリニル、2,6−ジメチルモルホ
リニルなどは、飽和5−及び6−員複素環の例である。
グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミンなどは、
天然のアミノデオキシ糖の例である。
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシ
メチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、
3,4−ジヒドロキシピロリジニル、4−ヒドロキシピ
ペリジニル、4−オキソピペリジニル、3,5−ジメチ
ルモルホリニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、
4−オキソチオモルホリニル、2,6−ジメチルモルホ
リニルなどは、飽和5−及び6−員複素環の例である。
グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミンなどは、
天然のアミノデオキシ糖の例である。
【0010】“製薬上有用な塩”という言葉は、塩酸、
臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、マレイ
ン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸との塩、あ
るいはYがスルホアルキルアミノの場合、水酸化ナトリ
ウム又はカリウム、アンモニア、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有
機塩基との塩を含む。そのような塩は、同業者が技術の
現状に関心を持ち、塩に変換する化合物の性質を考慮し
て容易に製造することができる。
臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、マレイ
ン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸との塩、あ
るいはYがスルホアルキルアミノの場合、水酸化ナトリ
ウム又はカリウム、アンモニア、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの無機又は有
機塩基との塩を含む。そのような塩は、同業者が技術の
現状に関心を持ち、塩に変換する化合物の性質を考慮し
て容易に製造することができる。
【0011】式Iの化合物は、少なくとも4種類の不整
炭素原子を有し、従って光学的に純粋なジアステレオマ
ー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセ
ミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で
存在する。本発明はすべての形態を含む。ジアステレオ
マーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステ
レオマーラセミ体の混合物は、通常の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HP
LCなどにより分離することができる。
炭素原子を有し、従って光学的に純粋なジアステレオマ
ー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセ
ミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で
存在する。本発明はすべての形態を含む。ジアステレオ
マーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステ
レオマーラセミ体の混合物は、通常の方法、例えばカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HP
LCなどにより分離することができる。
【0012】式Iにおいて、R1がシクロアルキル、フ
ェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジ
ル、特にシクロヘキシル、フェニル、ナフチル又はチエ
ニル、中でもフェニルである化合物が好ましい。水素が
R2の好ましい意味である。R3は水素、ヒドロキシ、
アルキル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、
アルキルチオメチル、アルコキシカルボニル、イミダゾ
ール−1−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチ
ル、2−アミノイミダゾール−4−イルメチル、5−ヨ
ードイミダゾール−4−イルメチル、ピラゾール−1−
イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、チエン−2
−イルメチル、フラン−2−イルメチル、ピリジルメチ
ル又はアミノカルボニル、特に水素、ヒドロキシ、C
1−4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、アリルオ
キシ、C1−C4−アルキルチオ、C1−C4−アルキ
ルチオメチル、C1−C4−アルコキシカルボニル、イ
ミダゾール−4−イルメチル、チアゾール−4−イルメ
チル又はピリジルメチル、中でもイミダゾール−4−イ
ルメチル又は3−ピリジルメチルであることが好まし
い。さらに式Iにおいて、R4がシクロアルキル又はフ
ェニル、特にシクロヘキシルである化合物が好ましい。
R5はシクロアルキル又はアルキル、特にシクロプロピ
ル、イソプロピル又はイソブチル、中でもシクロプロピ
ルであることが好ましい。スルホニルはBの好ましい意
味である。R6及びR7はそれぞれ水素又はC1−4−
アルキル、特にメチルであることが好ましい。R8は水
素であることが好ましい。R9の好ましい意味は水素、
ヒドロキシアルキル、アミノ、C1−C4−アルコキシ
カルボニルアミノ又はベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、特に水素、tert−ブトキシカルボニルアミノ又
はベンジルオキシカルボニルアミノ、中でも水素であ
る。整数0はnの好ましい意味である。Yは、アミノ基
がアルキルにより置換されていることができるシクロア
ルキルアミノ、スルホアルキルアミノ、ビスアルコキシ
アルキルアミノ、ピリジルアルキルアミノ、窒素原子が
アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アル
コキシカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置換さ
れていることができる4−ピペリジニルアルキルアミ
ノ;アルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシ
アルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミ
ノ、ビスヒドロキシアルキルアミノ又は基(Ra)(R
b)N−であり、ここでRa及びRbはそれぞれ独立に
水素又はアルキルであり、あるいはこれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって飽和5−又は6−員複素環を
示し、該複素環は別の窒素原子又は酸素もしくは硫黄原
子を含むことができ、あるいはオキソ基を有することが
でき、それにより硫黄原子はスルフィニル又はスルホニ
ル基の形態で存在することができ、あるいは1個又は2
個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル又はアルコキシアルキルにより置換されていること
ができ、あるいは存在しうる第2の窒素原子がアルキ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシ
カルボニル又はヒドロキシアルキルにより置換されてい
ることができることが好ましい。Yは、特に(Ra)
(Rb)N−を意味するのが好ましく、ここでRa及び
Rbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって
飽和5−又は6−員複素環を示し、該複素環は別の窒素
原子又は酸素もしくは硫黄原子を含むことができ、それ
により硫黄原子はスルフィニル又はスルホニル基の形態
で存在することができ、あるいは1個又は2個の炭素原
子がアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はア
ルコキシアルキルにより置換されていることができ、あ
るいは存在しうる第2の窒素原子がアルキル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル
又はヒドロキシアルキルにより置換されていることがで
き、あるいはオキソ基を有することができる。Yは、中
でもピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピ
ロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジ
ヒドロキシピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニ
ル、4−オキソピペリジニル、3,5−ジメチルモルホ
リニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、4−オキ
ソチオモルホリニル又は2,6−ジメチルモルホリニル
であることが好ましく、その中でも特にモルホリニルで
あることが好ましい。Xが基Z−O−を意味する場合に
は、式IにおいてZがアルコキシアルキルカルボニル、
シクロアルキルカルボニル、窒素原子がアルコキシカル
ボニル又はベンジルオキシカルボニルにより置換されて
いることができるアミノアルキルカルボニル;あるいは
アルキルアミノカルボニル、特にC1−C4−アルコキ
シ−C1−C4−アルキルカルボニル、シクロプロピル
カルボニル、tert−ブトキシカルボニルアミノ−C
1−C4−アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−C1−C4−アルキルカルボニル又はC1
−C4−アルキルアミノカルボニルである化合物が好ま
しい。
ェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジ
ル、特にシクロヘキシル、フェニル、ナフチル又はチエ
ニル、中でもフェニルである化合物が好ましい。水素が
R2の好ましい意味である。R3は水素、ヒドロキシ、
アルキル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、
アルキルチオメチル、アルコキシカルボニル、イミダゾ
ール−1−イルメチル、イミダゾール−4−イルメチ
ル、2−アミノイミダゾール−4−イルメチル、5−ヨ
ードイミダゾール−4−イルメチル、ピラゾール−1−
イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、チエン−2
−イルメチル、フラン−2−イルメチル、ピリジルメチ
ル又はアミノカルボニル、特に水素、ヒドロキシ、C
1−4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、アリルオ
キシ、C1−C4−アルキルチオ、C1−C4−アルキ
ルチオメチル、C1−C4−アルコキシカルボニル、イ
ミダゾール−4−イルメチル、チアゾール−4−イルメ
チル又はピリジルメチル、中でもイミダゾール−4−イ
ルメチル又は3−ピリジルメチルであることが好まし
い。さらに式Iにおいて、R4がシクロアルキル又はフ
ェニル、特にシクロヘキシルである化合物が好ましい。
R5はシクロアルキル又はアルキル、特にシクロプロピ
ル、イソプロピル又はイソブチル、中でもシクロプロピ
ルであることが好ましい。スルホニルはBの好ましい意
味である。R6及びR7はそれぞれ水素又はC1−4−
アルキル、特にメチルであることが好ましい。R8は水
素であることが好ましい。R9の好ましい意味は水素、
ヒドロキシアルキル、アミノ、C1−C4−アルコキシ
カルボニルアミノ又はベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、特に水素、tert−ブトキシカルボニルアミノ又
はベンジルオキシカルボニルアミノ、中でも水素であ
る。整数0はnの好ましい意味である。Yは、アミノ基
がアルキルにより置換されていることができるシクロア
ルキルアミノ、スルホアルキルアミノ、ビスアルコキシ
アルキルアミノ、ピリジルアルキルアミノ、窒素原子が
アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アル
コキシカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置換さ
れていることができる4−ピペリジニルアルキルアミ
ノ;アルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシ
アルコキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミ
ノ、ビスヒドロキシアルキルアミノ又は基(Ra)(R
b)N−であり、ここでRa及びRbはそれぞれ独立に
水素又はアルキルであり、あるいはこれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって飽和5−又は6−員複素環を
示し、該複素環は別の窒素原子又は酸素もしくは硫黄原
子を含むことができ、あるいはオキソ基を有することが
でき、それにより硫黄原子はスルフィニル又はスルホニ
ル基の形態で存在することができ、あるいは1個又は2
個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル又はアルコキシアルキルにより置換されていること
ができ、あるいは存在しうる第2の窒素原子がアルキ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシ
カルボニル又はヒドロキシアルキルにより置換されてい
ることができることが好ましい。Yは、特に(Ra)
(Rb)N−を意味するのが好ましく、ここでRa及び
Rbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって
飽和5−又は6−員複素環を示し、該複素環は別の窒素
原子又は酸素もしくは硫黄原子を含むことができ、それ
により硫黄原子はスルフィニル又はスルホニル基の形態
で存在することができ、あるいは1個又は2個の炭素原
子がアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はア
ルコキシアルキルにより置換されていることができ、あ
るいは存在しうる第2の窒素原子がアルキル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル
又はヒドロキシアルキルにより置換されていることがで
き、あるいはオキソ基を有することができる。Yは、中
でもピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピ
ロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジ
ヒドロキシピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニ
ル、4−オキソピペリジニル、3,5−ジメチルモルホ
リニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、4−オキ
ソチオモルホリニル又は2,6−ジメチルモルホリニル
であることが好ましく、その中でも特にモルホリニルで
あることが好ましい。Xが基Z−O−を意味する場合に
は、式IにおいてZがアルコキシアルキルカルボニル、
シクロアルキルカルボニル、窒素原子がアルコキシカル
ボニル又はベンジルオキシカルボニルにより置換されて
いることができるアミノアルキルカルボニル;あるいは
アルキルアミノカルボニル、特にC1−C4−アルコキ
シ−C1−C4−アルキルカルボニル、シクロプロピル
カルボニル、tert−ブトキシカルボニルアミノ−C
1−C4−アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−C1−C4−アルキルカルボニル又はC1
−C4−アルキルアミノカルボニルである化合物が好ま
しい。
【0013】上記から、式Iにおいて、R1がシクロヘ
キシル、フェニル、ナフチル又はチエニルであり、R2
が水素であり、R3が水素、ヒドロキシ、C1−C4−
アルキル、C1−C4−アルコキシ、アリルオキシ、C
1−C4−アルキルチオ、C1−C4−アルキルチオメ
チル、C1−C4−アルコキシカルボニル、イミダゾー
ル−4−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル又は
ピリジルメチルであり、R4がシクロヘキシルであり、
R5がシクロプロピル、イソプロピル又はイソブチルで
あり、Bがスルホニルであり、R6及びR7がそれぞれ
メチルであり、R8が水素であり、R9が水素、ter
t−ブトキシカルボニルアミノ又はベンジルオキシカル
ボニルアミノであり、nが整数0であり、Yがピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、
3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピ
ロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−オキソ
ピペリジニル、3,5−ジメチルモルホリニル、4,4
−ジオキソチオモルホリニル、4−オキソチオモルホリ
ニル又は2,6−ジメチルモルホリニルである化合物が
特に好ましいことが明らかであろう。式Iの特定の化合
物は、R 1 がシクロアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキ
ノリル又はベンジルであり、R2が水素又はメチルであ
り、R3が、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオア
ルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭
素原子及び/又は窒素原子がメチル化されていることが
できるイミダゾール−2−イルメチル又はイミダゾール
−4−イルメチル、あるいは2−アミノイミダゾール−
4−イルメチル、5−ヨードイミダゾール−4−イルメ
チル、チアゾール−4−イルメチル、チエニルメチル、
フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノカルボニル、
アミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニルア
ルキルであり、R4が、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、フェニル又はハロフェニルであり、R5が、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキルで
あり、Bが硫黄原子又はスルフィニルあるいはスルホニ
ル基であり、R6、R7及びR8が、それぞれ独立に水
素又はアルキルを示し、R9が、水素、アルキル、ヒド
ロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ
又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、nが、0
又は1の整数であり、Xが、基Y−CO−、又はnが整
数Oの場合にはまた基Z−O−であり、ここでYが、シ
クロアルキルアミノ、スルホアルキルアミノ、ビスアル
コキシアルキルアミノ、又はピリジルアルキルアミノ、
あるいは窒素原子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキ
シカルボニル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシア
ルキルで置換されていることができる4−ピペリジニル
アルキルアミノ;アルコキシカルボニルアルキルアミ
ノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロキシアルキ
ルアミノ、基(Ra)(Rb)N−であり、ここでRa
及びRbは、それぞれ独立に水素又はアルキルであり、
あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって
飽和5−又は6−員複素環を示し、該複素環はさらに複
素原子として別の窒素原子又は酸素もしくは硫黄原子を
含むことができ、それにより硫黄原子はスルフィニル又
はスルホニル基の形態で存在することもでき、あるいは
1個又は2個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル又はアルコキシアルコキシにより置換さ
れていることができ、あるいは存在しうる第2の窒素原
子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置
換されていることができ、あるいはオキソ基、アルコキ
シアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、
1,3−ジメチルジオキソラン−2−イルアルコキシ、
基(Ra)(Rb)N−アルコキシ、天然のアミノデス
オキシ糖の残基、あるいはR9が水素又はアルキル以外
の場合にはまたアルコキシを有することができ、Zが、
C5−C17−アルキルカルボニル、ベンゾイル、アル
コキシアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニ
ル、窒素原子がアルコキシカルボニル又はベンジルオキ
シカルボニルにより置換されていることができるアミノ
アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェ
ニルアミノカルボニル、あるいはR9が水素又はアルキ
ル以外の場合にはまた水素である化合物である。
キシル、フェニル、ナフチル又はチエニルであり、R2
が水素であり、R3が水素、ヒドロキシ、C1−C4−
アルキル、C1−C4−アルコキシ、アリルオキシ、C
1−C4−アルキルチオ、C1−C4−アルキルチオメ
チル、C1−C4−アルコキシカルボニル、イミダゾー
ル−4−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル又は
ピリジルメチルであり、R4がシクロヘキシルであり、
R5がシクロプロピル、イソプロピル又はイソブチルで
あり、Bがスルホニルであり、R6及びR7がそれぞれ
メチルであり、R8が水素であり、R9が水素、ter
t−ブトキシカルボニルアミノ又はベンジルオキシカル
ボニルアミノであり、nが整数0であり、Yがピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、
3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピ
ロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−オキソ
ピペリジニル、3,5−ジメチルモルホリニル、4,4
−ジオキソチオモルホリニル、4−オキソチオモルホリ
ニル又は2,6−ジメチルモルホリニルである化合物が
特に好ましいことが明らかであろう。式Iの特定の化合
物は、R 1 がシクロアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキ
ノリル又はベンジルであり、R2が水素又はメチルであ
り、R3が、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオア
ルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭
素原子及び/又は窒素原子がメチル化されていることが
できるイミダゾール−2−イルメチル又はイミダゾール
−4−イルメチル、あるいは2−アミノイミダゾール−
4−イルメチル、5−ヨードイミダゾール−4−イルメ
チル、チアゾール−4−イルメチル、チエニルメチル、
フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノカルボニル、
アミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニルア
ルキルであり、R4が、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、フェニル又はハロフェニルであり、R5が、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキルで
あり、Bが硫黄原子又はスルフィニルあるいはスルホニ
ル基であり、R6、R7及びR8が、それぞれ独立に水
素又はアルキルを示し、R9が、水素、アルキル、ヒド
ロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ
又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、nが、0
又は1の整数であり、Xが、基Y−CO−、又はnが整
数Oの場合にはまた基Z−O−であり、ここでYが、シ
クロアルキルアミノ、スルホアルキルアミノ、ビスアル
コキシアルキルアミノ、又はピリジルアルキルアミノ、
あるいは窒素原子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキ
シカルボニル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシア
ルキルで置換されていることができる4−ピペリジニル
アルキルアミノ;アルコキシカルボニルアルキルアミ
ノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロキシアルキ
ルアミノ、基(Ra)(Rb)N−であり、ここでRa
及びRbは、それぞれ独立に水素又はアルキルであり、
あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって
飽和5−又は6−員複素環を示し、該複素環はさらに複
素原子として別の窒素原子又は酸素もしくは硫黄原子を
含むことができ、それにより硫黄原子はスルフィニル又
はスルホニル基の形態で存在することもでき、あるいは
1個又は2個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル又はアルコキシアルコキシにより置換さ
れていることができ、あるいは存在しうる第2の窒素原
子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置
換されていることができ、あるいはオキソ基、アルコキ
シアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、
1,3−ジメチルジオキソラン−2−イルアルコキシ、
基(Ra)(Rb)N−アルコキシ、天然のアミノデス
オキシ糖の残基、あるいはR9が水素又はアルキル以外
の場合にはまたアルコキシを有することができ、Zが、
C5−C17−アルキルカルボニル、ベンゾイル、アル
コキシアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニ
ル、窒素原子がアルコキシカルボニル又はベンジルオキ
シカルボニルにより置換されていることができるアミノ
アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェ
ニルアミノカルボニル、あるいはR9が水素又はアルキ
ル以外の場合にはまた水素である化合物である。
【0014】式Iの特に好ましい化合物は:(S)−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−[[2−ヒドロ
キシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]
カルバモイル]−1−メチルエチル]−スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナムアミド]イミダゾール−4−プロ
ピオンアミド、N−(tert−ブトキシカルボニル)
グリシン 2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]−カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]−
スルホニル]−2−メチルプロピルエステル、シクロプ
ロピルメチル 2−[[(R)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオネート、(S)−α−
[(R又はS)−α−[[[1−[(2−ピリジルメチ
ル)カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(S)−α−[(R又はS)
−α−[[[1[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)
カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−
プロピオンアミドである。
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−[[2−ヒドロ
キシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]
カルバモイル]−1−メチルエチル]−スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナムアミド]イミダゾール−4−プロ
ピオンアミド、N−(tert−ブトキシカルボニル)
グリシン 2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]−カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]−
スルホニル]−2−メチルプロピルエステル、シクロプ
ロピルメチル 2−[[(R)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオネート、(S)−α−
[(R又はS)−α−[[[1−[(2−ピリジルメチ
ル)カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(S)−α−[(R又はS)
−α−[[[1[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)
カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−
プロピオンアミドである。
【0015】さらに特別に好ましい式Iの化合物は:2
−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピオンアミド]−2−デオキシ−D−グ
ルコピラノース、2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル メトキ
シアセテート、tert−ブチル [(R)−2−
[[S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモ
イル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
(モルホリノカルボニル)エチル]カルバメート、
(S)−α−[(R又はS)−α−[[[1−[ビス
(2−メトキシエチル)カルバモイル]−1−メチルエ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル
−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピ
ル]イミダゾール−4−プロピオンアミド(S)−α−
[(R又はS)−α−[[[(R)−2−アミノ−2−
(モルホリノカルバモイル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−
プロピオンアミド、及び(S又はR)−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドキロシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−[モルホリノカ
ルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ムアミド]−3−(チアゾリル−4−イル)プロピオン
アミドである。
−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピオンアミド]−2−デオキシ−D−グ
ルコピラノース、2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル メトキ
シアセテート、tert−ブチル [(R)−2−
[[S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモ
イル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
(モルホリノカルボニル)エチル]カルバメート、
(S)−α−[(R又はS)−α−[[[1−[ビス
(2−メトキシエチル)カルバモイル]−1−メチルエ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル
−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピ
ル]イミダゾール−4−プロピオンアミド(S)−α−
[(R又はS)−α−[[[(R)−2−アミノ−2−
(モルホリノカルバモイル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−
プロピオンアミド、及び(S又はR)−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドキロシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−[モルホリノカ
ルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ムアミド]−3−(チアゾリル−4−イル)プロピオン
アミドである。
【0016】中でも特別に好ましい式Iの化合物は:t
ert−ブチル [(S)−2−[[(S又はR)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダ
ゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニ
ルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニ
ル)−2−メチルプロピル]カルバメート、(S)−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドキロシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−(モルホリノカ
ルボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミ
ド、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドキロシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド、及び(S又はR)
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドキロシ
プロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−[モルホリノカルボニル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナムアミド]−3−(ピリジン−3−イ
ル)プロピオンアミドである。
ert−ブチル [(S)−2−[[(S又はR)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダ
ゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニ
ルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニ
ル)−2−メチルプロピル]カルバメート、(S)−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドキロシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−(モルホリノカ
ルボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミ
ド、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドキロシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド、及び(S又はR)
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドキロシ
プロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−[モルホリノカルボニル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナムアミド]−3−(ピリジン−3−イ
ル)プロピオンアミドである。
【0017】光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジ
アステレオマーラセミ体の混合物、ならびに製薬上有用
なその塩は、 a) 一般式
テレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジ
アステレオマーラセミ体の混合物、ならびに製薬上有用
なその塩は、 a) 一般式
【0018】
【化12】 [式中、R31は水素、アルキル、アルキルチオアルキル
又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭素原子
及び/又は窒素原子がメチル化されていることができる
イミダゾリル−1−メチル、イミダゾリル−2−メチル
又はイミダゾリル−4−メチル、2−アミノイミダゾー
ル−4−イルメチル、5−ヨードイミダゾール−4−イ
ルメチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール−
3−イルメチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾ
ール−4−イルメチル、チアゾール−5−イルメチル、
2−アミノチアゾール−4−イルメチル、チエニルメチ
ル、フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニ
ルアルキルであり、R2,R4及びR5は上記と同義であ
る]の化合物を、一般式
又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭素原子
及び/又は窒素原子がメチル化されていることができる
イミダゾリル−1−メチル、イミダゾリル−2−メチル
又はイミダゾリル−4−メチル、2−アミノイミダゾー
ル−4−イルメチル、5−ヨードイミダゾール−4−イ
ルメチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール−
3−イルメチル、チアゾール−2−イルメチル、チアゾ
ール−4−イルメチル、チアゾール−5−イルメチル、
2−アミノチアゾール−4−イルメチル、チエニルメチ
ル、フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルキル又はアルコキシカルボニ
ルアルキルであり、R2,R4及びR5は上記と同義であ
る]の化合物を、一般式
【0019】
【化13】 [式中、A、B及びR1は上記と同義である]の酸又は
その活性化誘導体と反応させる、あるいは b) 一般式
その活性化誘導体と反応させる、あるいは b) 一般式
【0020】
【化14】 [式中、R4及びR5は上記と同義である]の化合物を一
般式
般式
【0021】
【化15】 [式中、A,B,R1,R2及びR3は上記と同義であ
る]の酸又はその活性化誘導体と反応させる、あるいは c) 式IにおいてAが遊離の第1又は第2アミノ基及
び/又は遊離の第1又は第2ヒドロキシ基を含む化合物
の製造の場合、一般式
る]の酸又はその活性化誘導体と反応させる、あるいは c) 式IにおいてAが遊離の第1又は第2アミノ基及
び/又は遊離の第1又は第2ヒドロキシ基を含む化合物
の製造の場合、一般式
【0022】
【化16】 [式中、A1はAと同義であり、ただしAはN−又はO
−保護基を含む]の化合物からN−又はO−保護基を切
断し、そして d) 必要に応じて、ジアステレオマーラセミ体の混合
物をジアステレオマーラセミ体又は光学的に純粋なジア
ステレオマーに分離し、及び/又は e) 必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学
的に純粋なジアステレオマーに分離し、及び/又はf) 必要に応じて、得られる化合物を製薬上使用でき
る塩に変換することにより製造することができる。
−保護基を含む]の化合物からN−又はO−保護基を切
断し、そして d) 必要に応じて、ジアステレオマーラセミ体の混合
物をジアステレオマーラセミ体又は光学的に純粋なジア
ステレオマーに分離し、及び/又は e) 必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学
的に純粋なジアステレオマーに分離し、及び/又はf) 必要に応じて、得られる化合物を製薬上使用でき
る塩に変換することにより製造することができる。
【0023】式IIIの酸又はその活性化誘導体を用い
た式IIの化合物のアシル化は、ペプチドの化学におい
て基本的に周知の方法に従って行う。特に適したアシル
化剤は、エステル、混合エステル、酸ハライド、酸無水
物又は混合無水物などの活性化誘導体である。反応は、
反応条件下で不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中で、約
0℃から室温の温度で行う。溶媒として特に芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化
炭化水素、例えばメチレンクロリド又はクロロホルム、
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンなどが考えられる。さらにアシル化
は、HBTU[O−ベンゾトリアゾリル−N,N,
N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート]、BOP[ベンゾトリアゾール−1−イル
オキシ−ビス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルエロホスフェート]、BOPC[ビス(2−オキソ−
2−オキソゾリジニル)ホスフィンクロリド]、HOB
T[N−ヒドロキシベンゾトリアゾール]、DCC[N
−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカー
ボジイミドヒドロクロリド]などの縮合剤の存在下で行
うことができる。反応は、反応条件下で不活性な有機溶
媒又は溶媒混合物中、約0℃−50℃の温度、好ましく
は室温で簡便に行う。溶媒として特にジメチルホルムア
ミド、メチレンクロリド、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランなどが考えられる。
た式IIの化合物のアシル化は、ペプチドの化学におい
て基本的に周知の方法に従って行う。特に適したアシル
化剤は、エステル、混合エステル、酸ハライド、酸無水
物又は混合無水物などの活性化誘導体である。反応は、
反応条件下で不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中で、約
0℃から室温の温度で行う。溶媒として特に芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化
炭化水素、例えばメチレンクロリド又はクロロホルム、
エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンなどが考えられる。さらにアシル化
は、HBTU[O−ベンゾトリアゾリル−N,N,
N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート]、BOP[ベンゾトリアゾール−1−イル
オキシ−ビス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフ
ルエロホスフェート]、BOPC[ビス(2−オキソ−
2−オキソゾリジニル)ホスフィンクロリド]、HOB
T[N−ヒドロキシベンゾトリアゾール]、DCC[N
−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカー
ボジイミドヒドロクロリド]などの縮合剤の存在下で行
うことができる。反応は、反応条件下で不活性な有機溶
媒又は溶媒混合物中、約0℃−50℃の温度、好ましく
は室温で簡便に行う。溶媒として特にジメチルホルムア
ミド、メチレンクロリド、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランなどが考えられる。
【0024】式IVの化合物の、式Vの酸又はその活性
化誘導体との反応も、ペプチドの化学で基本的に周知の
方法に従って、すなわち上記で式IIの化合物のアシル
化に関して記載したと同様の条件下で行う。適した式V
の活性化合物は、同様に酸ハライド、酸無水物、混合無
水物、エステル、混合エステルなどである。
化誘導体との反応も、ペプチドの化学で基本的に周知の
方法に従って、すなわち上記で式IIの化合物のアシル
化に関して記載したと同様の条件下で行う。適した式V
の活性化合物は、同様に酸ハライド、酸無水物、混合無
水物、エステル、混合エステルなどである。
【0025】変法c)に従うN−又はO−保護基の切断
も、切断するべきN−又はO−保護基の性質に依存して
基本的に周知の方法で行う。しかし酸又は塩基加水分解
あるいは水素化分解により簡便に切断を行うことができ
る。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸を不
活性溶媒又は溶媒混合物に溶解した溶液を酸加水分解に
使用するのが有利である。メタノール又はエタノールな
どのアルコール、テトラヒドロフラン又はジオキサンな
どのエーテル、メチレンクロリドなどの塩素化炭化水素
などが適した溶媒である。塩基加水分解には、水酸化カ
リウム又はナトリウムあるいは炭酸カリウム又はナトリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩、ピペリジ
ンなどの有機アミンなどを使用することができる。酸加
水分解の場合に上記で挙げた不活性無機溶媒を可溶化剤
として使用することができる。酸及び塩基加水分解の場
合の反応温度は、0℃から還流温度まで変えることがで
き、0℃から室温の間の温度が好ましい。tert−ブ
トキシカルボニル残基は、塩酸水溶液又は塩酸/ジオキ
サンを用いて、あるいは不活性溶媒の存在下又は非存在
下で三フッ化酢酸又は蟻酸を用いて簡便に切断すること
ができる。ベンジルオキシカルボニル基は上記の酸加水
分解により又は水素化分解により、周知の方法で切断す
ることができる。アセタール保護基の切断は、酸水溶液
加水分解又は例えば塩化第2鉄/シリカゲルを用いた周
知の方法で行うことができる。
も、切断するべきN−又はO−保護基の性質に依存して
基本的に周知の方法で行う。しかし酸又は塩基加水分解
あるいは水素化分解により簡便に切断を行うことができ
る。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸を不
活性溶媒又は溶媒混合物に溶解した溶液を酸加水分解に
使用するのが有利である。メタノール又はエタノールな
どのアルコール、テトラヒドロフラン又はジオキサンな
どのエーテル、メチレンクロリドなどの塩素化炭化水素
などが適した溶媒である。塩基加水分解には、水酸化カ
リウム又はナトリウムあるいは炭酸カリウム又はナトリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩、ピペリジ
ンなどの有機アミンなどを使用することができる。酸加
水分解の場合に上記で挙げた不活性無機溶媒を可溶化剤
として使用することができる。酸及び塩基加水分解の場
合の反応温度は、0℃から還流温度まで変えることがで
き、0℃から室温の間の温度が好ましい。tert−ブ
トキシカルボニル残基は、塩酸水溶液又は塩酸/ジオキ
サンを用いて、あるいは不活性溶媒の存在下又は非存在
下で三フッ化酢酸又は蟻酸を用いて簡便に切断すること
ができる。ベンジルオキシカルボニル基は上記の酸加水
分解により又は水素化分解により、周知の方法で切断す
ることができる。アセタール保護基の切断は、酸水溶液
加水分解又は例えば塩化第2鉄/シリカゲルを用いた周
知の方法で行うことができる。
【0026】式IIの出発材料の一部は新規化合物であ
り、一部は周知の化合物である。これらの化合物は、式
IVの化合物を一般式
り、一部は周知の化合物である。これらの化合物は、式
IVの化合物を一般式
【0027】
【化17】 [式中、R2及びR31は、上記と同義である]の化合物
と反応させることにより製造することができる。この反
応は、ペプチドの化学において周知の方法により、すな
わち式IIの化合物のアシル化の場合に上記で記載した
反応条件下で行うことができる。
と反応させることにより製造することができる。この反
応は、ペプチドの化学において周知の方法により、すな
わち式IIの化合物のアシル化の場合に上記で記載した
反応条件下で行うことができる。
【0028】式IVの出発化合物も一部は新規化合物で
あり、一部は周知の化合物であり、一般式
あり、一部は周知の化合物であり、一般式
【0029】
【化18】 [式中、Dはアミノ保護基、好ましくはtert−ブト
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、
R4及びR5は上記と同義である]の化合物のアミノ保護
基及び場合によっては同時にO−保護基も切断すること
により製造することができる。
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり、
R4及びR5は上記と同義である]の化合物のアミノ保護
基及び場合によっては同時にO−保護基も切断すること
により製造することができる。
【0030】N−保護基及び場合によってはO−保護基
の切断も基本的に周知の方法により、例えば反応条件下
で不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中、0℃−50℃の
温度で塩酸、三フッ化酢酸などの酸を用いて行う。適し
た溶媒はテトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエー
テル、メタノールなどのアルコール又はメチレンクロリ
ドなどの塩素化炭化水素である。このような条件下で式
VIIIの化合物のオキサゾリジン環は−すでに述べた
通り−同時に切断される。もちろんオキサゾリジン環の
切断のみが望ましい場合、他の反応条件を選ばねばなら
ない:反応を低温で、及び水性溶媒中で、あるいは例え
ば塩化第2鉄/シリカゲルを用いて行わなければならな
い。
の切断も基本的に周知の方法により、例えば反応条件下
で不活性な有機溶媒又は溶媒混合物中、0℃−50℃の
温度で塩酸、三フッ化酢酸などの酸を用いて行う。適し
た溶媒はテトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエー
テル、メタノールなどのアルコール又はメチレンクロリ
ドなどの塩素化炭化水素である。このような条件下で式
VIIIの化合物のオキサゾリジン環は−すでに述べた
通り−同時に切断される。もちろんオキサゾリジン環の
切断のみが望ましい場合、他の反応条件を選ばねばなら
ない:反応を低温で、及び水性溶媒中で、あるいは例え
ば塩化第2鉄/シリカゲルを用いて行わなければならな
い。
【0031】式VII及びVIIIの化合物も一部が新
規化合物であり、一部が周知の化合物であり、後文の反
応経路Iの式で示すようにして製造することができる。
規化合物であり、一部が周知の化合物であり、後文の反
応経路Iの式で示すようにして製造することができる。
【0032】式VIの化合物は周知であるか又は周知の
化合物の製造と類似の方法で得ることができる。
化合物の製造と類似の方法で得ることができる。
【0033】式IIIの酸及びその活性化誘導体は新規
化合物であり、これも本発明の目的である。式IIIの
酸の製造は、後文の反応経路IIの式で示す。活性化誘
導体は、技術の現状に関心を持ち、活性化誘導体の性質
を考慮して同業者が容易に製造することができる。
化合物であり、これも本発明の目的である。式IIIの
酸の製造は、後文の反応経路IIの式で示す。活性化誘
導体は、技術の現状に関心を持ち、活性化誘導体の性質
を考慮して同業者が容易に製造することができる。
【0034】式Vの酸及びその活性化誘導体も新規化合
物であり、本発明の目的である。R 3がR31と同義であ
るこれらの酸は、式IIIの対応する酸を式VIの化合
物と反応させることにより容易に製造することができ
る。反応はペプチドの化学において基本的に周知の方法
により、すなわち式IIの化合物のアシル化の場合に上
記に記載した条件下で行う。R3がヒドロキシ、アルコ
キシ、アルケニルオキシ又はアルキルチオであるこれら
の酸は、後文の反応経路の式で示すようにして製造する
ことができる。式Vの酸の活性化誘導体は、式IIIの
酸の活性化誘導体と同様にして同業者が容易に製造する
ことができる。
物であり、本発明の目的である。R 3がR31と同義であ
るこれらの酸は、式IIIの対応する酸を式VIの化合
物と反応させることにより容易に製造することができ
る。反応はペプチドの化学において基本的に周知の方法
により、すなわち式IIの化合物のアシル化の場合に上
記に記載した条件下で行う。R3がヒドロキシ、アルコ
キシ、アルケニルオキシ又はアルキルチオであるこれら
の酸は、後文の反応経路の式で示すようにして製造する
ことができる。式Vの酸の活性化誘導体は、式IIIの
酸の活性化誘導体と同様にして同業者が容易に製造する
ことができる。
【0035】反応経路I−IIIに示す段階は、例外な
く合成化学において有用な反応であり、そのすべてを基
本的に周知の方法により行う。やはり新規化合物であ
り、本発明の目的である式XXIIのカルボキシアミド
の反応は、EPA0331921に記載の方法に従って
行う。反応経路I−IIIに示す段階の正確な反応条件
に関しては、実施例にて言及する。反応経路において使
用されている記号R1、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、A、B、n、Y、Z及びDは上記と同義であり、
B*は硫黄原子又はスルホニル基を意味し、Rはアルキ
ル又はベンジルを意味し、R32は、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ又はアルキルチオを意味する。
く合成化学において有用な反応であり、そのすべてを基
本的に周知の方法により行う。やはり新規化合物であ
り、本発明の目的である式XXIIのカルボキシアミド
の反応は、EPA0331921に記載の方法に従って
行う。反応経路I−IIIに示す段階の正確な反応条件
に関しては、実施例にて言及する。反応経路において使
用されている記号R1、R4、R5、R6、R7、R8、
R9、A、B、n、Y、Z及びDは上記と同義であり、
B*は硫黄原子又はスルホニル基を意味し、Rはアルキ
ル又はベンジルを意味し、R32は、アルコキシ、アルケ
ニルオキシ又はアルキルチオを意味する。
【0036】反応経路において使用されている式IX、
XIII、XIV及びXVの出発材料は周知であるか又
は周知の化合物の製造と類似の方法で得ることができ
る。
XIII、XIV及びXVの出発材料は周知であるか又
は周知の化合物の製造と類似の方法で得ることができ
る。
【0037】
【化19】
【0038】
【化20】
【0039】
【化21】 式Iの化合物及びその製薬上有用な塩は、天然の酵素レ
ニンに対する阻害活性を有する。レニンは腎臓から血液
に流れ込み、そこでアンギオテンシノーゲンを分裂させ
てデカペプチドアンギオテンシンIを形成し、それがそ
の後肺、腎臓及び他の組織でオクタペプチドアンギオテ
ンシンIIに分裂する。アンギオテンシンIIは、動脈
狭窄により直接血圧を上げるばかりでなく、副腎腺から
ナトリウムイオン関連ホルモンアルドステロンを放出す
ることによっても血圧を上げ、これは細胞外液の体積の
増加を伴う。この増加は、アンギオテンシンII自身の
作用又はそれから分裂生成物として形成されるヘプタペ
プチドアンギオテンシンIIIに帰せられる。レニンの
酵素活性を阻害すると、アンギオテンシンIの形成が減
少し、その結果アンギオテンシンIIの形成量が少なく
なる。この活性ペプチドホルモンの濃度の減少がレニン
阻害剤の降圧活性の実際の理由である。
ニンに対する阻害活性を有する。レニンは腎臓から血液
に流れ込み、そこでアンギオテンシノーゲンを分裂させ
てデカペプチドアンギオテンシンIを形成し、それがそ
の後肺、腎臓及び他の組織でオクタペプチドアンギオテ
ンシンIIに分裂する。アンギオテンシンIIは、動脈
狭窄により直接血圧を上げるばかりでなく、副腎腺から
ナトリウムイオン関連ホルモンアルドステロンを放出す
ることによっても血圧を上げ、これは細胞外液の体積の
増加を伴う。この増加は、アンギオテンシンII自身の
作用又はそれから分裂生成物として形成されるヘプタペ
プチドアンギオテンシンIIIに帰せられる。レニンの
酵素活性を阻害すると、アンギオテンシンIの形成が減
少し、その結果アンギオテンシンIIの形成量が少なく
なる。この活性ペプチドホルモンの濃度の減少がレニン
阻害剤の降圧活性の実際の理由である。
【0040】レニン阻害剤の活性を後文に記載するイン
ビトロ試験を用いて実験的に示すことができる: A.純粋なヒトレニンを用いたインビトロ試験 試験はEppendorf試験管中で行う。培養混合物
は、(1)緩衝液A(0.1Mリン酸ナトリウム溶液、
pH7.4、0.1%の牛血清アルブミン、0.1%の
ナトリウムアジド及び1mMのエチレンジアミン四酢酸
を含む)中の、2−3ngのアンギオテンシンI/ml
/時間のレニン活性に十分な100μlのヒト レニ
ン;(2)145μlの緩衝液A:(3)10mMの塩
酸中の30μlの10μMヒト テトラデカペプチドレ
ニン基質(hTD):(4)15μlの阻害剤を含む又
は含まないジメチルスルホキシド及び(5)10μlの
ヒドロキシキノリンサルフェートの0.03モル溶液か
ら成る。
ビトロ試験を用いて実験的に示すことができる: A.純粋なヒトレニンを用いたインビトロ試験 試験はEppendorf試験管中で行う。培養混合物
は、(1)緩衝液A(0.1Mリン酸ナトリウム溶液、
pH7.4、0.1%の牛血清アルブミン、0.1%の
ナトリウムアジド及び1mMのエチレンジアミン四酢酸
を含む)中の、2−3ngのアンギオテンシンI/ml
/時間のレニン活性に十分な100μlのヒト レニ
ン;(2)145μlの緩衝液A:(3)10mMの塩
酸中の30μlの10μMヒト テトラデカペプチドレ
ニン基質(hTD):(4)15μlの阻害剤を含む又
は含まないジメチルスルホキシド及び(5)10μlの
ヒドロキシキノリンサルフェートの0.03モル溶液か
ら成る。
【0041】試料をそれぞれ3重に37℃及び4℃にて
3時間インキュベートする。試験管1本当たり2x10
0μlの試料を用いてRIA(標準ラジオイムノアッセ
イ;臨床分析固相キット)によりアンギオテンシンの製
造を測定する。RIAで使用した抗体の交叉活性は:ア
ンギオテンシンI 100%;アンギオテンシンII
0.0013%;hTD(アンギオテンシンI−Val
−Ile−His−Ser−OH) 0.09%であ
る。アンギオテンシンIの生産は、37℃の実験及び4
℃の実験の差により決定する。
3時間インキュベートする。試験管1本当たり2x10
0μlの試料を用いてRIA(標準ラジオイムノアッセ
イ;臨床分析固相キット)によりアンギオテンシンの製
造を測定する。RIAで使用した抗体の交叉活性は:ア
ンギオテンシンI 100%;アンギオテンシンII
0.0013%;hTD(アンギオテンシンI−Val
−Ile−His−Ser−OH) 0.09%であ
る。アンギオテンシンIの生産は、37℃の実験及び4
℃の実験の差により決定する。
【0042】以下の標準実験を行う: (a) レニン及び阻害剤を含まないhTD試料の37
℃及び4℃におけるインキュベート。これらの2つの値
の差は、アンギオテンシンI生産の基本値となる。
℃及び4℃におけるインキュベート。これらの2つの値
の差は、アンギオテンシンI生産の基本値となる。
【0043】(b) レニンを含むが阻害剤を含まない
hTDの37℃及び4℃におけるインキュベート。これ
らの値の差は、アンギオテンシンI生産の最大値とな
る。
hTDの37℃及び4℃におけるインキュベート。これ
らの値の差は、アンギオテンシンI生産の最大値とな
る。
【0044】各試料において、決定したアンギオテンシ
ンI生産からアンギオテンシンI生産の基本値を引き去
る。最大値の基本値の差は、レニンによる最大基質加水
分解の値(=100%)となる。
ンI生産からアンギオテンシンI生産の基本値を引き去
る。最大値の基本値の差は、レニンによる最大基質加水
分解の値(=100%)となる。
【0045】結果を酵素活性が50%阻害される時の阻
害剤の濃度を示すIC50値として示す。IC50値は、l
ogit−logプロットからの直線状回帰曲線から決
定する。
害剤の濃度を示すIC50値として示す。IC50値は、l
ogit−logプロットからの直線状回帰曲線から決
定する。
【0046】B.ヒト血漿を用いたインビトロ試験 試験溶液は、(1)225μlの血漿、(2)水中、1
0μlの8−ヒドロキシキノリンサルフェート、(3)
12μlのリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M)、pH
7.4、及びジメチルスルホキシド中で種々の濃度のレ
ニン阻害剤13mlを含む。得られた試験溶液のpH値
(pH6)は、その後のインキュベーションの保持時間
の間安定である。その後試験管を37℃で3時間インキ
ュベートする。生産されたアンギオテンシンIを商業的
に入手したラジオイムノアッセイキット(Clinic
al Assays,Cambridge,Mas
s.)を用いて測定することにより酵素活性を表す。
0μlの8−ヒドロキシキノリンサルフェート、(3)
12μlのリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M)、pH
7.4、及びジメチルスルホキシド中で種々の濃度のレ
ニン阻害剤13mlを含む。得られた試験溶液のpH値
(pH6)は、その後のインキュベーションの保持時間
の間安定である。その後試験管を37℃で3時間インキ
ュベートする。生産されたアンギオテンシンIを商業的
に入手したラジオイムノアッセイキット(Clinic
al Assays,Cambridge,Mas
s.)を用いて測定することにより酵素活性を表す。
【0047】以下の標準試験を行った: MaxP:レニン阻害剤の非存在下における最大生産
(最大酵素活性) MinP:超最大濃度のレニン阻害剤の存在下における
最低生産(酵素活性ブランク) 各実験におけるそれぞれのアンギオテンシン生産からM
inPを引き去る。これらの値を最大酵素活性MaxP
−MinPと比較することによりパーセント阻害に変換
する。阻害の程度をIC50、すなわちアンギオテンシン
Iの堆積を50%減少させる阻害剤の濃度により表す。
(最大酵素活性) MinP:超最大濃度のレニン阻害剤の存在下における
最低生産(酵素活性ブランク) 各実験におけるそれぞれのアンギオテンシン生産からM
inPを引き去る。これらの値を最大酵素活性MaxP
−MinPと比較することによりパーセント阻害に変換
する。阻害の程度をIC50、すなわちアンギオテンシン
Iの堆積を50%減少させる阻害剤の濃度により表す。
【0048】これらの試験で得た結果を下表にまとめ
る:
る:
【0049】
【表1】 A=(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
(モルホリノカルボニル)−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナムアミド]イミダゾール−
4−プロピオンアミド B=2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオンアミド]−2−デオキシ
−D−グルコピラノース C=tert−ブチル [(S)−2−[[(S又は
R)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2
−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカ
ルボニル)−2−メチルプロピル]カルバメート D=2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル メトキシアセテート 式Iの化合物ならびにその製薬上有用な塩は、例えば医
薬品の形態で薬剤として使用することができる。医薬品
は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で経口的に
腸管内に、例えば鼻孔スプレーなどの形態で経鼻的に、
又は座薬などの形態で直腸内に投与することができる。
しかし、例えば注射液の形態で筋肉内又は血管内など非
腸管内に行うこともできる。
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
(モルホリノカルボニル)−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナムアミド]イミダゾール−
4−プロピオンアミド B=2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオンアミド]−2−デオキシ
−D−グルコピラノース C=tert−ブチル [(S)−2−[[(S又は
R)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2
−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカ
ルボニル)−2−メチルプロピル]カルバメート D=2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル メトキシアセテート 式Iの化合物ならびにその製薬上有用な塩は、例えば医
薬品の形態で薬剤として使用することができる。医薬品
は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラ
チンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で経口的に
腸管内に、例えば鼻孔スプレーなどの形態で経鼻的に、
又は座薬などの形態で直腸内に投与することができる。
しかし、例えば注射液の形態で筋肉内又は血管内など非
腸管内に行うこともできる。
【0050】式Iの化合物ならびにその製薬上有用な塩
は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル
のための製薬上不活性な無機又は有機賦与形剤と共に加
工することができる。ラクトース、とうもろこし澱粉又
はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩な
どを、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのための
賦形剤として使用することができる。
は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル
のための製薬上不活性な無機又は有機賦与形剤と共に加
工することができる。ラクトース、とうもろこし澱粉又
はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩な
どを、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのための
賦形剤として使用することができる。
【0051】軟質ゼラチンカプセルのために適した賦形
剤は、植物油、ワックス、脂肪、半−固体及び液体ポリ
オールなどである。
剤は、植物油、ワックス、脂肪、半−固体及び液体ポリ
オールなどである。
【0052】溶液及びシロップの製造に適した賦形剤
は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グ
ルコースなどである。
は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グ
ルコースなどである。
【0053】注射液に適した賦形剤は、例えば水、アル
コール、ポリオール、グリセロール、植物油などであ
る。
コール、ポリオール、グリセロール、植物油などであ
る。
【0054】座薬に適した賦形剤は、例えば天然又は硬
化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなど
である。
化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなど
である。
【0055】さらに医薬品は、防腐剤、可溶化剤、増粘
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味
料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化
防止剤を含むことができる。さらに他の治療上有効な基
質を含むこともできる。
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味
料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化
防止剤を含むことができる。さらに他の治療上有効な基
質を含むこともできる。
【0056】本発明に従い、一般式Iの化合物ならびに
その製薬上有用な塩は、高血圧及び心不全の抑制又は予
防に使用することができる。投薬量は広い範囲で変える
ことができ、もちろんそれぞれ特定の場合の個々の要求
に合わせる。一般に経口的投与の場合、1人当たり約3
mgから3g、好ましくは約10mgから約1g、例え
ば約300mgを好ましくは例えば同量の1−3単位投
薬量にわけた1日の投薬量が十分であるが、処方された
場合にはここに示した上限を越えることもできる。通常
子供には大人の投薬量の半分を与える。
その製薬上有用な塩は、高血圧及び心不全の抑制又は予
防に使用することができる。投薬量は広い範囲で変える
ことができ、もちろんそれぞれ特定の場合の個々の要求
に合わせる。一般に経口的投与の場合、1人当たり約3
mgから3g、好ましくは約10mgから約1g、例え
ば約300mgを好ましくは例えば同量の1−3単位投
薬量にわけた1日の投薬量が十分であるが、処方された
場合にはここに示した上限を越えることもできる。通常
子供には大人の投薬量の半分を与える。
【0057】以下の実施例は、本発明を例示するためで
あり、いかようにもそれを制限するものではない。温度
はすべて度セッ氏で示す。以下の略字を使用する: His−OH =L−ヒスチジン Boc =t−ブトキシカルボニル Fmoc =9−フルオレニルメトキシカルボニル DBU =1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]−7−ウンデセン[1,5−5]
あり、いかようにもそれを制限するものではない。温度
はすべて度セッ氏で示す。以下の略字を使用する: His−OH =L−ヒスチジン Boc =t−ブトキシカルボニル Fmoc =9−フルオレニルメトキシカルボニル DBU =1,8−ジアザビシクロ[5.4.
0]−7−ウンデセン[1,5−5]
【0058】
【実施例】実施例1 10mlのジメチルホルムアミド中の239mg(0.
76ミリモル)のラセミ−α−[[(1−カルバモイル
−1−メチルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸、250mg(0.69ミリモル)の(S)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド、
77mg(0.76ミリモル)のトリエチルアミン、1
18mg(0.76ミリモル)のHOBT及び289m
g(0.76ミリモル)のHBTUの混合物を室温で終
夜撹拌した。その後反応溶液を高真空中で蒸発乾固し、
残留物を75mlの酢酸エチルに取り上げ、各20ml
の炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回洗浄した。酢酸エ
チル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。精製及び2種類のエピマー生成物の分離のため
に、残留物(450mg)を、メチレンクロリド、メタ
ノール及びアンモニアの97:3:0.1の混合物を溶
離剤として用いた30gのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。ジオキサン及び水からの凍結真空乾燥の
後、極性のより低いエピマー(S)−α−[(R)−α
−[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナムアミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の非晶質粉
末、MS:660(M+H)+として、及びより極性の
高いエピマー(S)−α−[(S)−α−[[(1−カ
ルバモイル−1−メチルエチル)スルホニル]メチル]
ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドを同様に無色の非晶質粉末、MS:66
0(M+H)+として得た。
76ミリモル)のラセミ−α−[[(1−カルバモイル
−1−メチルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸、250mg(0.69ミリモル)の(S)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド、
77mg(0.76ミリモル)のトリエチルアミン、1
18mg(0.76ミリモル)のHOBT及び289m
g(0.76ミリモル)のHBTUの混合物を室温で終
夜撹拌した。その後反応溶液を高真空中で蒸発乾固し、
残留物を75mlの酢酸エチルに取り上げ、各20ml
の炭酸水素ナトリウム飽和溶液で2回洗浄した。酢酸エ
チル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。精製及び2種類のエピマー生成物の分離のため
に、残留物(450mg)を、メチレンクロリド、メタ
ノール及びアンモニアの97:3:0.1の混合物を溶
離剤として用いた30gのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。ジオキサン及び水からの凍結真空乾燥の
後、極性のより低いエピマー(S)−α−[(R)−α
−[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナムアミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の非晶質粉
末、MS:660(M+H)+として、及びより極性の
高いエピマー(S)−α−[(S)−α−[[(1−カ
ルバモイル−1−メチルエチル)スルホニル]メチル]
ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドを同様に無色の非晶質粉末、MS:66
0(M+H)+として得た。
【0059】出発材料として使用した(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドは、
以下の要領で製造した: (a)25mlのテトラヒドロフランに溶解した3.2
1gのtert−ブチル(4S,5R)−4−(シクロ
ヘキシルメチル)−5−ホルミル−2,2−ジメチル−
3−オキサゾリジンカーボネート(WO87/0530
2)の溶液を、22mlのテトラヒドロフラン中で3.
94ml(49ミリモル)のブロモシクロプロパン及び
1.2g(0.049グラム原子)のマグネシウムリボ
ンから製造したグリニヤル化合物に約15oにて滴下
し、続いて反応混合物をアルゴン下室温にて16時間撹
拌した。その後反応混合物を40mlの氷冷塩化アンモ
ニウム飽和溶液に注ぎ、各50mlの酢酸エチルで2回
抽出した。酢酸エチル抽出物を40mlの氷冷塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、残留物
(4.33g)を、トルエン及び1%のトリエチルアミ
ンを用いて調製した110gのシリカゲルのカラムにか
け、トルエン及び酢酸エチルの95:5の混合物を溶離
剤として用いた。1.9gのtert−ブチル (4
S,5R)−4−(シクロヘキシルメチル)−5−
[(S)−シクロプロピルヒドロキシメチル]−2,2
−ジメチル−3−オキサゾリジンカーボネート、MS:
368(M+H)+、及び0.5gのtert−ブチル
(4S,5R)−4−(シクロヘキシルメチル)−5
−[(R)−シクロプロピルヒドロキシメチル]−2,
2−ジメチル−3−オキサゾリジンカーボネート、M
S:368(M+H)+をそれぞれ無色の油状で得た。
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドは、
以下の要領で製造した: (a)25mlのテトラヒドロフランに溶解した3.2
1gのtert−ブチル(4S,5R)−4−(シクロ
ヘキシルメチル)−5−ホルミル−2,2−ジメチル−
3−オキサゾリジンカーボネート(WO87/0530
2)の溶液を、22mlのテトラヒドロフラン中で3.
94ml(49ミリモル)のブロモシクロプロパン及び
1.2g(0.049グラム原子)のマグネシウムリボ
ンから製造したグリニヤル化合物に約15oにて滴下
し、続いて反応混合物をアルゴン下室温にて16時間撹
拌した。その後反応混合物を40mlの氷冷塩化アンモ
ニウム飽和溶液に注ぎ、各50mlの酢酸エチルで2回
抽出した。酢酸エチル抽出物を40mlの氷冷塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、残留物
(4.33g)を、トルエン及び1%のトリエチルアミ
ンを用いて調製した110gのシリカゲルのカラムにか
け、トルエン及び酢酸エチルの95:5の混合物を溶離
剤として用いた。1.9gのtert−ブチル (4
S,5R)−4−(シクロヘキシルメチル)−5−
[(S)−シクロプロピルヒドロキシメチル]−2,2
−ジメチル−3−オキサゾリジンカーボネート、MS:
368(M+H)+、及び0.5gのtert−ブチル
(4S,5R)−4−(シクロヘキシルメチル)−5
−[(R)−シクロプロピルヒドロキシメチル]−2,
2−ジメチル−3−オキサゾリジンカーボネート、M
S:368(M+H)+をそれぞれ無色の油状で得た。
【0060】(b)15mlのメタノール及び10ml
の水中に溶解した1.42g(3.86ミリモル)のt
ert−ブチル (4S,5R)−4−(シクロヘキシ
ルメチル)−5−[(S)−シクロプロピルヒドロキシ
メチル]−2,2−ジメチル−3−オキサゾリジンカー
ボネートを7.5Nの塩酸4mlで処理し、50oで3
時間撹拌した。反応溶液を氷浴中で3oに冷却し、7.
5Nの塩化ナトリウム溶液4mlを滴下し、さらに1時
間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で蒸発させ、10
mlのトルエンを用いた2倍共沸により水を除去し、残
留物をメチレンクロリド及びメタノールの95:5混合
物10mlと共に3回撹拌した。不溶性残留物を濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗精製物
(1.14g)を15mlのエーテルに懸濁し、その後
吸引濾過した。0.58gの(1S,2R,3S)−3
−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−
1,2−ブタンジオールを無色の結晶、融点141−1
42oとして得た。
の水中に溶解した1.42g(3.86ミリモル)のt
ert−ブチル (4S,5R)−4−(シクロヘキシ
ルメチル)−5−[(S)−シクロプロピルヒドロキシ
メチル]−2,2−ジメチル−3−オキサゾリジンカー
ボネートを7.5Nの塩酸4mlで処理し、50oで3
時間撹拌した。反応溶液を氷浴中で3oに冷却し、7.
5Nの塩化ナトリウム溶液4mlを滴下し、さらに1時
間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で蒸発させ、10
mlのトルエンを用いた2倍共沸により水を除去し、残
留物をメチレンクロリド及びメタノールの95:5混合
物10mlと共に3回撹拌した。不溶性残留物を濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗精製物
(1.14g)を15mlのエーテルに懸濁し、その後
吸引濾過した。0.58gの(1S,2R,3S)−3
−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−
1,2−ブタンジオールを無色の結晶、融点141−1
42oとして得た。
【0061】(c)20mlのジメチルホルムアミドに
溶解した343mg(1.51ミリモル)の(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオール、995mg
(1.66ミリモル)のFmoc−His(Fmoc)
−OH、0.21ml(1.61ミリモル)の4−エチ
ルモルホリン、449mg(3.22ミリモル)のHO
BT及び347mg(1.81ミリモル)のEDCの混
合物を室温で終夜放置した。その後反応混合物を高真空
中で蒸発させ、残留物を氷及び90mlの重炭酸ナトリ
ウム溶液の混合物中に注ぎ、各150mlの酢酸エチル
で3回抽出した。3個の酢酸エチル抽出物を70mlの
塩化アンモニウム飽和溶液、70mlの2N重炭酸ナト
リウム溶液及び70mlの塩化ナトリウム飽和溶液で吸
引しながら洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を60ml
のメチレンクロリド及び2mlのピペリジン中で室温に
て3時間撹拌した。その後反応混合物を蒸発させ、残留
物を50mlのヘキサンを用いて粉砕し、濾過した。濾
液をメチレンクロリド、メタノール及びアンモニアの6
5:10:1の混合物を溶離剤として用いた70gのシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、390mgの
(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドを無色の泡状で得た;MS:365(M
+H)+。
溶解した343mg(1.51ミリモル)の(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオール、995mg
(1.66ミリモル)のFmoc−His(Fmoc)
−OH、0.21ml(1.61ミリモル)の4−エチ
ルモルホリン、449mg(3.22ミリモル)のHO
BT及び347mg(1.81ミリモル)のEDCの混
合物を室温で終夜放置した。その後反応混合物を高真空
中で蒸発させ、残留物を氷及び90mlの重炭酸ナトリ
ウム溶液の混合物中に注ぎ、各150mlの酢酸エチル
で3回抽出した。3個の酢酸エチル抽出物を70mlの
塩化アンモニウム飽和溶液、70mlの2N重炭酸ナト
リウム溶液及び70mlの塩化ナトリウム飽和溶液で吸
引しながら洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。得られた粗生成物を60ml
のメチレンクロリド及び2mlのピペリジン中で室温に
て3時間撹拌した。その後反応混合物を蒸発させ、残留
物を50mlのヘキサンを用いて粉砕し、濾過した。濾
液をメチレンクロリド、メタノール及びアンモニアの6
5:10:1の混合物を溶離剤として用いた70gのシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、390mgの
(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドを無色の泡状で得た;MS:365(M
+H)+。
【0062】出発材料として使用したラセミ−α−
[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した: (d)反応混合物の温度を5−10oに保って、8.4
g(55.4ミリモル)のDBUを、3.3g(27.
7ミリモル)の2−メルカプトイソ酪酸[Can.J.
Chem.61(8),1872]及び6.9g(2
7.2ミリモル)のベンジル 2−ベンジルアクリレー
ト(EPA 0117429)の溶液に滴下した。滴下
が完了した後、混合物を10oにてさらに5時間撹拌し
た。続いて氷で冷却しながら450mlの水に懸濁した
22.5g(36.6ミリモル)のカリウムモノペルサ
ルフェート三重塩を反応混合物に滴下し、温度を10o
以下に保った。その後混合物を同温度でさらに1時間撹
拌し、0oに冷却し、さらに22.5g(36.6ミリ
モル)のカリウムモノペルサルフェート三重塩をスパー
テルで加えた。混合物をゆっくり室温に温め、さらに1
5時間撹拌した。仕上げのために混合物を200mlの
水で希釈し、各60mlの酢酸エチルで4回抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、生成
物が結晶し始めるまで減圧下で蒸発させた。その後30
mlのヘキサン及び20mlのエーテルを撹拌しながら
加え、分離した生成物をその後吸引濾過し、乾燥した。
9.7gの(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキ
シ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニ
ル]−2−メチルプロピオン酸を無色固体で得た;M
S:422(M+NH4)+。
[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した: (d)反応混合物の温度を5−10oに保って、8.4
g(55.4ミリモル)のDBUを、3.3g(27.
7ミリモル)の2−メルカプトイソ酪酸[Can.J.
Chem.61(8),1872]及び6.9g(2
7.2ミリモル)のベンジル 2−ベンジルアクリレー
ト(EPA 0117429)の溶液に滴下した。滴下
が完了した後、混合物を10oにてさらに5時間撹拌し
た。続いて氷で冷却しながら450mlの水に懸濁した
22.5g(36.6ミリモル)のカリウムモノペルサ
ルフェート三重塩を反応混合物に滴下し、温度を10o
以下に保った。その後混合物を同温度でさらに1時間撹
拌し、0oに冷却し、さらに22.5g(36.6ミリ
モル)のカリウムモノペルサルフェート三重塩をスパー
テルで加えた。混合物をゆっくり室温に温め、さらに1
5時間撹拌した。仕上げのために混合物を200mlの
水で希釈し、各60mlの酢酸エチルで4回抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、生成
物が結晶し始めるまで減圧下で蒸発させた。その後30
mlのヘキサン及び20mlのエーテルを撹拌しながら
加え、分離した生成物をその後吸引濾過し、乾燥した。
9.7gの(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキ
シ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニ
ル]−2−メチルプロピオン酸を無色固体で得た;M
S:422(M+NH4)+。
【0063】(e)2mlのテトラヒドロフランに溶解
した1.0g(2.5ミリモル)の(RS)−2−
[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸
及び1.07ml(12.5ミリモル)のオキザリルク
ロリドの溶液を50oに18時間加熱した。その後反応
溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を各30mlのトル
エンに2回取り上げ、その度に減圧下で再度蒸発させ
た。(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カル
ボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
メチルプロピオニルクロリドを黄色油状で定量的に得、
それを精製及び特性化することなく以下の段階に使用し
た。
した1.0g(2.5ミリモル)の(RS)−2−
[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸
及び1.07ml(12.5ミリモル)のオキザリルク
ロリドの溶液を50oに18時間加熱した。その後反応
溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を各30mlのトル
エンに2回取り上げ、その度に減圧下で再度蒸発させ
た。(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カル
ボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
メチルプロピオニルクロリドを黄色油状で定量的に得、
それを精製及び特性化することなく以下の段階に使用し
た。
【0064】(f)テトラヒドロフランに溶解した29
ml(9.3ミリモル)の0.32Mアンモニア中の
1.05g(2.5ミリモル)の粗(RS)−2−
[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニル
クロリドの溶液を室温で5時間撹拌した。続いて反応溶
液を40mlの酢酸エチルで希釈し、20mlの1N塩
酸で抽出した。酢酸エチル抽出物を10mlの炭酸水素
ナトリウム飽和溶液、及び20mlの塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発させた。0.92gのベンジル ラセミ−α−
[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナメートを無色固体で得た、M
S:312(M+ベンジル)+。
ml(9.3ミリモル)の0.32Mアンモニア中の
1.05g(2.5ミリモル)の粗(RS)−2−
[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニル
クロリドの溶液を室温で5時間撹拌した。続いて反応溶
液を40mlの酢酸エチルで希釈し、20mlの1N塩
酸で抽出した。酢酸エチル抽出物を10mlの炭酸水素
ナトリウム飽和溶液、及び20mlの塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発させた。0.92gのベンジル ラセミ−α−
[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナメートを無色固体で得た、M
S:312(M+ベンジル)+。
【0065】(g)30mlのメタノール中の0.74
g(1.83ミリモル)のベンジルラセミ−α−
[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナメート及び200mgのパラ
ジウム/炭素(5%)の懸濁液を室温常圧下で2時間水
素化した。続いて触媒を濾過し、溶液を減圧下で蒸発さ
せた。0.54gのラセミ−α−[[(1−カルバモイ
ル−1−メチルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロ桂
皮酸を無色固体で得た、MS:314(M+H)+。
g(1.83ミリモル)のベンジルラセミ−α−
[[(1−カルバモイル−1−メチルエチル)スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナメート及び200mgのパラ
ジウム/炭素(5%)の懸濁液を室温常圧下で2時間水
素化した。続いて触媒を濾過し、溶液を減圧下で蒸発さ
せた。0.54gのラセミ−α−[[(1−カルバモイ
ル−1−メチルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロ桂
皮酸を無色固体で得た、MS:314(M+H)+。
【0066】実施例2 以下の化合物を実施例1の記載と類似の方法で製造し
た:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−(モ
ルホリノカルボニル)−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
α−[(R)−α[[[1−(モルホリノカルボニル)
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナムアミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無
色固体、MS:730(M+H)+として、及びエピマ
ー(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S)−α[[[1−(モ
ルホリノカルボニル)−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナムアミド]イミダゾール−4
−プロピオンアミドを無色の泡、MS:730(M+
H)+として;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダ
ゾール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[1−(シクロプロピルカルバモイル)−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R)−α[[[1−(シク
ロプロピルカルバモイル)−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−
プロピオンアミド、MS:700(M+H)+、及びエ
ピマー(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α[[[1−
(シクロプロピルカルバモイル)−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール
−4−プロピオンアミド、MS:700(M+H)+を
それぞれ無色の非晶質固体として;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−[[[1−メチル−1−[(2−スルホエ
チル)カルバモイル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸から、2−[2−[[(R)−2−
[[(S)−1−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−カルバモイル)−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンアミ
ド]エタンスルホン酸、MS:768(M+H)+、及
びエピマー2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−カルバモイル)−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピオンアミド]エタンスルホ
ン酸、MS:768(M+H)+をそれぞれ非晶質固体
として;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール
−4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−
[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル)−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R)−α[[[1−[(4
−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル)−1−メチルエ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダ
ゾール−4−プロピオンアミド、MS:744(M+
H)+、及びエピマー(S)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)
−α[[[1−[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボ
ニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、
MS:744(M+H)+をそれぞれ非晶質固体とし
て;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−
[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイル)
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸から、(S)−N−[(S又はR)−α−[[[1−
[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]イミダル−4−プロピオンアミド、
MS:833(M+H)+、及びエピマー(S)−N−
[(R又はS)−α−[[[1−[(1−ベンジル−4
−ピペリジニル)カルバモイル]−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダル−4−プロピオンアミド、MS:833(M+
H)+を無色固体として;−(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ
−α−[[[1−[[4−(2−ヒドロキシエチル)−
1−ピペラジニル)カルボニル)−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(R又はS)−α−[[[1−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボ
ニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチルビドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:733(M+H)+、及びエピマー(S)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S又はR)−α−[[[1−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボ
ニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチルビドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:733(M+H)+を無色固体として;−(S)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンア
ミド及び(RS)−α−[[[1−[[(RS)−3−
ヒドロキシ−1−ピロリジニル)カルボニル)−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R又はS)−α−[[[1
−[[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニ
ル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオ
ンアミド、MS:730(M+H)+、及びエピマー
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−[[[1
−[[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニ
ル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チルビドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミド、MS:730(M+H)+を無色固体として;
−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミド及び(RS)−α−[[[1−[[(3
RS,4RS)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジ
ニル)カルボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(RS)−α−[1−[[[[(全RS)−3,4−
ジヒドロキシ−1−ピロリジニル]カルボニル]メチ
ル]スルホニル]−1−メチルエチル]ヒドロシンナミ
ド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:74
6(M+H)+を非晶質固体として;−(S)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及
び(RS)−α−[[[1−[(R)−2−(ヒドロキ
シメチル)−1−ピロリジニル)カルバモイル]−1−
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸か
ら、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−
[[[1−[[(R)−2−(ヒドロキシメチル)−1
−ピロリジニル]カルボニル]−1−メチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−
4−プロピオンアミド、MS:744(M+H)+を無
色の泡として、及びエピマー(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(R又はS)−α−[[[1−[[(R)−2−(ヒ
ドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−
1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:7
44(M+H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミド及びラセミ−α−[[[1−メチル−1−[(2
−ピリジルメチル)カルバモイル]エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−α−[(R又
はS)−α[[[1−[(2−ピリジルメチル)カルバ
モイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]−
ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミド、MS:751(M+H)+及びエピマ
ー(S)−α−[(S又はR)−α[[[1−[(2−
ピリジルメチル)カルバモイル]−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]−ヒドロシンナミド]−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:7
51(M+H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミド及び(RS)−α−[[[1−(メトキシカルボ
ニル)−1−メチルエチル]カルバモイル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、メ
チル 2−[2−[[(R又はS)−2−[[(S)−
1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]ス
ルホニル]−2−メチルプロピオンアミド]−2−メチ
ルプロピオネート、MS:760(M+H)+及びエピ
マーメチル 2−[2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンアミ
ド]−2−メチルプロピオネート、MS:760(M+
H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)
カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−α−[(S又はR)−
α[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]−ヒド
ロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピ
オンアミド、MS:776(M+H)+及びエピマー
(S)−α−[(R又はS)−α[[[1−[ビス(2
−メトキシエチル)カルバモイル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]−ヒドロシンナミド]−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:7
76(M+H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミド及びラセミ−α−[[[1−[[4−(tert
−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸から、tert−ブチル 4−[2−[[(S又
はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニル]−1−ピペラジンカーボネート、MS:8
29(M+H)+及びエピマーtert−ブチル 4−
[2−[[(R又はS)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニル]−1−ピペラジンカーボネート、MS:8
29(M+H)+をそれぞれ無色の非晶質固体として得
た。
た:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−(モ
ルホリノカルボニル)−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
α−[(R)−α[[[1−(モルホリノカルボニル)
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナムアミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無
色固体、MS:730(M+H)+として、及びエピマ
ー(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S)−α[[[1−(モ
ルホリノカルボニル)−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナムアミド]イミダゾール−4
−プロピオンアミドを無色の泡、MS:730(M+
H)+として;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダ
ゾール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[1−(シクロプロピルカルバモイル)−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R)−α[[[1−(シク
ロプロピルカルバモイル)−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−
プロピオンアミド、MS:700(M+H)+、及びエ
ピマー(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α[[[1−
(シクロプロピルカルバモイル)−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール
−4−プロピオンアミド、MS:700(M+H)+を
それぞれ無色の非晶質固体として;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−[[[1−メチル−1−[(2−スルホエ
チル)カルバモイル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸から、2−[2−[[(R)−2−
[[(S)−1−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−カルバモイル)−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンアミ
ド]エタンスルホン酸、MS:768(M+H)+、及
びエピマー2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−カルバモイル)−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピオンアミド]エタンスルホ
ン酸、MS:768(M+H)+をそれぞれ非晶質固体
として;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール
−4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−
[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル)−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R)−α[[[1−[(4
−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル)−1−メチルエ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダ
ゾール−4−プロピオンアミド、MS:744(M+
H)+、及びエピマー(S)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)
−α[[[1−[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボ
ニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、
MS:744(M+H)+をそれぞれ非晶質固体とし
て;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−
[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイル)
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸から、(S)−N−[(S又はR)−α−[[[1−
[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]イミダル−4−プロピオンアミド、
MS:833(M+H)+、及びエピマー(S)−N−
[(R又はS)−α−[[[1−[(1−ベンジル−4
−ピペリジニル)カルバモイル]−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダル−4−プロピオンアミド、MS:833(M+
H)+を無色固体として;−(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ
−α−[[[1−[[4−(2−ヒドロキシエチル)−
1−ピペラジニル)カルボニル)−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(R又はS)−α−[[[1−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボ
ニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチルビドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:733(M+H)+、及びエピマー(S)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S又はR)−α−[[[1−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボ
ニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチルビドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:733(M+H)+を無色固体として;−(S)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンア
ミド及び(RS)−α−[[[1−[[(RS)−3−
ヒドロキシ−1−ピロリジニル)カルボニル)−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R又はS)−α−[[[1
−[[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニ
ル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオ
ンアミド、MS:730(M+H)+、及びエピマー
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−[[[1
−[[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニ
ル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チルビドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミド、MS:730(M+H)+を無色固体として;
−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミド及び(RS)−α−[[[1−[[(3
RS,4RS)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジ
ニル)カルボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(RS)−α−[1−[[[[(全RS)−3,4−
ジヒドロキシ−1−ピロリジニル]カルボニル]メチ
ル]スルホニル]−1−メチルエチル]ヒドロシンナミ
ド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:74
6(M+H)+を非晶質固体として;−(S)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及
び(RS)−α−[[[1−[(R)−2−(ヒドロキ
シメチル)−1−ピロリジニル)カルバモイル]−1−
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸か
ら、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−
[[[1−[[(R)−2−(ヒドロキシメチル)−1
−ピロリジニル]カルボニル]−1−メチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−
4−プロピオンアミド、MS:744(M+H)+を無
色の泡として、及びエピマー(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(R又はS)−α−[[[1−[[(R)−2−(ヒ
ドロキシメチル)−1−ピロリジニル]カルボニル]−
1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:7
44(M+H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミド及びラセミ−α−[[[1−メチル−1−[(2
−ピリジルメチル)カルバモイル]エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−α−[(R又
はS)−α[[[1−[(2−ピリジルメチル)カルバ
モイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]−
ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミド、MS:751(M+H)+及びエピマ
ー(S)−α−[(S又はR)−α[[[1−[(2−
ピリジルメチル)カルバモイル]−1−メチルエチル]
スルホニル]メチル]−ヒドロシンナミド]−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:7
51(M+H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミド及び(RS)−α−[[[1−(メトキシカルボ
ニル)−1−メチルエチル]カルバモイル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、メ
チル 2−[2−[[(R又はS)−2−[[(S)−
1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]ス
ルホニル]−2−メチルプロピオンアミド]−2−メチ
ルプロピオネート、MS:760(M+H)+及びエピ
マーメチル 2−[2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンアミ
ド]−2−メチルプロピオネート、MS:760(M+
H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)
カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−α−[(S又はR)−
α[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]−ヒド
ロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピ
オンアミド、MS:776(M+H)+及びエピマー
(S)−α−[(R又はS)−α[[[1−[ビス(2
−メトキシエチル)カルバモイル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]−ヒドロシンナミド]−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド、MS:7
76(M+H)+をそれぞれ無色固体として;−(S)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミド及びラセミ−α−[[[1−[[4−(tert
−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸から、tert−ブチル 4−[2−[[(S又
はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニル]−1−ピペラジンカーボネート、MS:8
29(M+H)+及びエピマーtert−ブチル 4−
[2−[[(R又はS)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニル]−1−ピペラジンカーボネート、MS:8
29(M+H)+をそれぞれ無色の非晶質固体として得
た。
【0067】出発材料として使用した酸は、以下の要領
で製造した: ラセミ−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−1
−メチルエチルスルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (a)1mlのテトラヒドロフランに溶解した0.64
ml(7.3ミリモル)のモルホリンを氷で冷却しなが
ら1mlのテトラヒドロフランに溶解した0.97g
(2.3ミリモル)の粗(RS)−2−[[2−[(ベ
ンジルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリドの溶液
に滴下した。反応混合物を1時間以内で室温に温め、そ
れにより沈澱を形成した。続いて混合物を20mlの酢
酸エチルで希釈し、1Nの塩酸を用いて溶液をpH2に
調節した。酢酸エチル相を20mlの炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液及び20mlの塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ
た。精製のため、粗生成物を、トルエン及び酢酸エチル
の3:1混合物を溶離剤として用いた30gのシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。0.98gのベンジル
ラセミ−α−[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ートを無色油状、MS:473(M)+で得た。
で製造した: ラセミ−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−1
−メチルエチルスルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (a)1mlのテトラヒドロフランに溶解した0.64
ml(7.3ミリモル)のモルホリンを氷で冷却しなが
ら1mlのテトラヒドロフランに溶解した0.97g
(2.3ミリモル)の粗(RS)−2−[[2−[(ベ
ンジルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリドの溶液
に滴下した。反応混合物を1時間以内で室温に温め、そ
れにより沈澱を形成した。続いて混合物を20mlの酢
酸エチルで希釈し、1Nの塩酸を用いて溶液をpH2に
調節した。酢酸エチル相を20mlの炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液及び20mlの塩化ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ
た。精製のため、粗生成物を、トルエン及び酢酸エチル
の3:1混合物を溶離剤として用いた30gのシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。0.98gのベンジル
ラセミ−α−[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ートを無色油状、MS:473(M)+で得た。
【0068】(b)実施例1、(g)章の記載と類似の
方法で、ベンジル ラセミ−α−[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ
−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、MS:383(M)+で得た。
方法で、ベンジル ラセミ−α−[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ
−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、MS:383(M)+で得た。
【0069】ラセミ−α−[[[1−(シクロプロピル
カルバモイル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (c)20mlのピリジンに溶解した1.07g(2.
5ミリモル)の(RS)−2−[[2−[(ベンジルオ
キシ)カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオニルクロリド及び0.42
g(7.4ミリモル)のシクロプロピルアミンを室温で
2時間撹拌した。その後反応溶液を減圧下で蒸発させ、
残留物をメチレンクロリド及びメタノールの99:1の
混合物を溶離剤として使用した30gのシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた。0.96gのベンジル
ラセミ−α−[[[1−(シクロプロピルカルバモイ
ル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを黄色の固体、MS:444(M)+とし
て得た。
カルバモイル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (c)20mlのピリジンに溶解した1.07g(2.
5ミリモル)の(RS)−2−[[2−[(ベンジルオ
キシ)カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオニルクロリド及び0.42
g(7.4ミリモル)のシクロプロピルアミンを室温で
2時間撹拌した。その後反応溶液を減圧下で蒸発させ、
残留物をメチレンクロリド及びメタノールの99:1の
混合物を溶離剤として使用した30gのシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた。0.96gのベンジル
ラセミ−α−[[[1−(シクロプロピルカルバモイ
ル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを黄色の固体、MS:444(M)+とし
て得た。
【0070】(d)実施例1、(g)章に記載の方法と
類似の方法で、ベンジルラセミ−α−[[[1−(シク
ロプロピルカルバモイル)−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化
し、ラセミ−α−[[[1−(シクロプロピルカルバモ
イル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸、MS:354(M+H)+を無色固体として
得た以下の酸を上記(c)及び(d)章に記載の方法と
類似の方法で製造した: (e)ピリジン中の(RS)−2−[[2−[(ベンジ
ルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピオニルクロリド及び2−ア
ミノエタンスルホン酸からベンジル ラセミ−α−
[[[1−メチル−1−[(2−スルホエチル)カルバ
モイル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ート、MS:510(M+H)+を無色の泡として得、
その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−[[[1−
メチル−1−[(2−スルホエチル)カルバモイル]エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:46
0(M+K)+を無色の泡として得た; (f)ピリジン中の(RS)−2−[[2−[(ベンジ
ルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピオニルクロリド及び4−ヒ
ドロキシピペリジンからベンジル ラセミ−α−
[[[1−[(4−ヒドロキシピペリジニ)カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメート、MS:488(M+H)+を非晶質固体
として得、その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−
[[[1−[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸、MS:397(M+K)+を無色の泡として得
た;以下の酸を上記(a)及び(b)章に記載の方法と
類似の方法で製造した: (g)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び4−アミノ−N−ベ
ンジルピペリジンからベンジル ラセミ−α−[[[1
−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメート、MS:577(M+H)+を無色油状で
得、その触媒による水素化によりラセミ−α−[[[1
−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色の泡として得、次の段階に直接使用した; (h)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びN−(2−ヒドロキ
シエチル)−ピペラジンからベンジル ラセミ−α−
[[(1−[[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピ
ペラジニル)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナメート、MS:517(M
+H)+を無色非晶質固体で得、その触媒を用いた水素
化によりラセミ−α−[[(1−[[4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニル)カルボニル]−1−
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無
色の泡として得、次の段階に直接使用した; (i)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び3−ヒドロキシピロ
リジンからベンジル (RS)−α−[[[1−
[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)カ
ルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロシンナメート、MS:474(M+H)+を無色
油状で得、その触媒を用いた水素化により(RS)−α
−[[[1−[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロ
リジニル)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色油状で得、次の段階に
直接使用した; (j)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び(R)−(−)−2
−(ヒドロキシメチル)ピロリジンからベンジル (R
S)−α−[[[1−[[(R)−2−(ヒドロキシメ
チル)−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−メチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、M
S:488(M+H)+を無色油状で得、その触媒を用
いた水素化により(RS)−α−[[[1−[[(R)
−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル)カル
ボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸を無色油状で得、次の段階に直接使用した; (k)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び2−(アミノメチ
ル)ピリジンからベンジル ラセミ−α−[[[1−メ
チル−1−[(2−ピリジルメチル)カメバモイル]エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、M
S:495(M+H)+を無色油状で得、その触媒を用
いた水素化によりラセミ−α−[[[1−メチル−1−
[2−ピリジルメチル)カルバモイル]エチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、次の
段階に直接使用した; (l)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びメチル 2−アミノ
イソブチレートからベンジル (RS)−α−[[[1
−[[1−(メトキシカルボニル)−1−メチルエチ
ル]カメバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナメート、MS:504(M+H)
+を無色固体として得、その触媒を用いた水素化により
(RS)−α−[[[1−[[1−(メトキシカルボニ
ル)−1−メチルエチル]カルバモイル]エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、次
の段階に直接使用した; (m)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びメチル ビス(2−
メトキシエチル)アミンからベンジル ラセミ−α−
[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメート、MS:520(M+H)+を無色油状で
得、その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−
[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色油状で得、次の段階に直接使用した; (n)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びtert.ブチル
1−ピペラジンカルボキシレート[J.Org.Che
m.48(5),661]からベンジル ラセミ−α−
[[[1−[[4−(tert−ブトキシカルボニル)
−1−ピペラジニル]カルボニル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、MS:
595(M+H)+を無色固体として得、その触媒を用
いた水素化によりラセミ−α−[[[1−[[4−te
rt−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カル
ボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸、MS:426(M−C4H8)+を非晶質固
体として得た。
類似の方法で、ベンジルラセミ−α−[[[1−(シク
ロプロピルカルバモイル)−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化
し、ラセミ−α−[[[1−(シクロプロピルカルバモ
イル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸、MS:354(M+H)+を無色固体として
得た以下の酸を上記(c)及び(d)章に記載の方法と
類似の方法で製造した: (e)ピリジン中の(RS)−2−[[2−[(ベンジ
ルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピオニルクロリド及び2−ア
ミノエタンスルホン酸からベンジル ラセミ−α−
[[[1−メチル−1−[(2−スルホエチル)カルバ
モイル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ート、MS:510(M+H)+を無色の泡として得、
その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−[[[1−
メチル−1−[(2−スルホエチル)カルバモイル]エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:46
0(M+K)+を無色の泡として得た; (f)ピリジン中の(RS)−2−[[2−[(ベンジ
ルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピオニルクロリド及び4−ヒ
ドロキシピペリジンからベンジル ラセミ−α−
[[[1−[(4−ヒドロキシピペリジニ)カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメート、MS:488(M+H)+を非晶質固体
として得、その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−
[[[1−[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸、MS:397(M+K)+を無色の泡として得
た;以下の酸を上記(a)及び(b)章に記載の方法と
類似の方法で製造した: (g)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び4−アミノ−N−ベ
ンジルピペリジンからベンジル ラセミ−α−[[[1
−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメート、MS:577(M+H)+を無色油状で
得、その触媒による水素化によりラセミ−α−[[[1
−[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色の泡として得、次の段階に直接使用した; (h)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びN−(2−ヒドロキ
シエチル)−ピペラジンからベンジル ラセミ−α−
[[(1−[[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピ
ペラジニル)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナメート、MS:517(M
+H)+を無色非晶質固体で得、その触媒を用いた水素
化によりラセミ−α−[[(1−[[4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニル)カルボニル]−1−
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無
色の泡として得、次の段階に直接使用した; (i)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び3−ヒドロキシピロ
リジンからベンジル (RS)−α−[[[1−
[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)カ
ルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロシンナメート、MS:474(M+H)+を無色
油状で得、その触媒を用いた水素化により(RS)−α
−[[[1−[[(RS)−3−ヒドロキシ−1−ピロ
リジニル)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色油状で得、次の段階に
直接使用した; (j)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び(R)−(−)−2
−(ヒドロキシメチル)ピロリジンからベンジル (R
S)−α−[[[1−[[(R)−2−(ヒドロキシメ
チル)−1−ピロリジニル)カルボニル]−1−メチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、M
S:488(M+H)+を無色油状で得、その触媒を用
いた水素化により(RS)−α−[[[1−[[(R)
−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル)カル
ボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸を無色油状で得、次の段階に直接使用した; (k)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及び2−(アミノメチ
ル)ピリジンからベンジル ラセミ−α−[[[1−メ
チル−1−[(2−ピリジルメチル)カメバモイル]エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、M
S:495(M+H)+を無色油状で得、その触媒を用
いた水素化によりラセミ−α−[[[1−メチル−1−
[2−ピリジルメチル)カルバモイル]エチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、次の
段階に直接使用した; (l)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びメチル 2−アミノ
イソブチレートからベンジル (RS)−α−[[[1
−[[1−(メトキシカルボニル)−1−メチルエチ
ル]カメバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナメート、MS:504(M+H)
+を無色固体として得、その触媒を用いた水素化により
(RS)−α−[[[1−[[1−(メトキシカルボニ
ル)−1−メチルエチル]カルバモイル]エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、次
の段階に直接使用した; (m)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びメチル ビス(2−
メトキシエチル)アミンからベンジル ラセミ−α−
[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメート、MS:520(M+H)+を無色油状で
得、その触媒を用いた水素化によりラセミ−α−
[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色油状で得、次の段階に直接使用した; (n)(RS)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カ
ルボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2
−メチルプロピオニルクロリド及びtert.ブチル
1−ピペラジンカルボキシレート[J.Org.Che
m.48(5),661]からベンジル ラセミ−α−
[[[1−[[4−(tert−ブトキシカルボニル)
−1−ピペラジニル]カルボニル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、MS:
595(M+H)+を無色固体として得、その触媒を用
いた水素化によりラセミ−α−[[[1−[[4−te
rt−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]カル
ボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸、MS:426(M−C4H8)+を非晶質固
体として得た。
【0071】(RS)−α−[[[1−[[(3RS,
4RS)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジニル]
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (o)上記(a)章の記載の方法と類似方法で(RS)
−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
オニルクロリド及び3−ピロリンからベンジル ラセミ
−α−[[[1−メチル−1−(3−ピロリン−1−イ
ルカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナメート、MS:456(M+H)+を無色油状で得
た。
4RS)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジニル]
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (o)上記(a)章の記載の方法と類似方法で(RS)
−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
オニルクロリド及び3−ピロリンからベンジル ラセミ
−α−[[[1−メチル−1−(3−ピロリン−1−イ
ルカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナメート、MS:456(M+H)+を無色油状で得
た。
【0072】(p)832mg(6.16ミリモル)の
4−メチルモルホリン 4−オキシド一水和物及び10
mlの四酸化オスミウム溶液[199mlのtert−
ブタノール中、1.0gの四酸化オスミウム及び1ml
のtert−ブチルヒドロペルオキシド(水中で70
%)]を、室温にて30mlのアセトン及び10mlの
水に溶解した935mg(2.05ミリモル)のベンジ
ル ラセミ−α−[[[1−メチル−1−(3−ピロリ
ン−1−イルカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートの溶液に加えた。反応混合物を
室温で3日間撹拌した。続いて溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を80mlの氷冷した10%クエン酸溶液中
に注ぎ、240mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を各80mlの水で2回洗浄し、合わせた水相を各8
0mlの酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発させた。精製のために、粗生成物(1.1g)をトル
エン及び酢酸エチルの1:4混合物を溶離剤として使用
した80gのシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
750mgのベンジル (RS)−α−[[[1−
[[(3RS,4RS)−3,4ジヒドロキシ−1−ピ
ロリジニル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、MS:
490(M+H)+で得た。
4−メチルモルホリン 4−オキシド一水和物及び10
mlの四酸化オスミウム溶液[199mlのtert−
ブタノール中、1.0gの四酸化オスミウム及び1ml
のtert−ブチルヒドロペルオキシド(水中で70
%)]を、室温にて30mlのアセトン及び10mlの
水に溶解した935mg(2.05ミリモル)のベンジ
ル ラセミ−α−[[[1−メチル−1−(3−ピロリ
ン−1−イルカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートの溶液に加えた。反応混合物を
室温で3日間撹拌した。続いて溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を80mlの氷冷した10%クエン酸溶液中
に注ぎ、240mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を各80mlの水で2回洗浄し、合わせた水相を各8
0mlの酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発させた。精製のために、粗生成物(1.1g)をトル
エン及び酢酸エチルの1:4混合物を溶離剤として使用
した80gのシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
750mgのベンジル (RS)−α−[[[1−
[[(3RS,4RS)−3,4ジヒドロキシ−1−ピ
ロリジニル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、MS:
490(M+H)+で得た。
【0073】(q)上記(b)章の記載と類似方法によ
り、ベンジル (RS)−α−[[[1−[[(3R
S,4RS)−3,4ジヒドロキシ−1−ピロリジニ
ル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナメートを触媒を用いて水素化するこ
とにより、(RS)−α−[[[1−[[(3RS,4
RS)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジニル]カ
ルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸を無色油状で得、それを直接次の段階で使
用した。
り、ベンジル (RS)−α−[[[1−[[(3R
S,4RS)−3,4ジヒドロキシ−1−ピロリジニ
ル]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナメートを触媒を用いて水素化するこ
とにより、(RS)−α−[[[1−[[(3RS,4
RS)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジニル]カ
ルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸を無色油状で得、それを直接次の段階で使
用した。
【0074】実施例3 実施例1に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(RS)−α−[[[RS)
−2,3−ジヒドロキシプロピル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(R
S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオ
ンアミド、MS:649(M+H)+を無色の泡として
得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(RS)−α−[[[(R)
−2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(モルホリノカルボニル)−エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、tert−ブチル [(R)−
2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−(モルホリノカルボニル)エチル]カルバメート、
MS:831(M+H)+及びエピマーtert−ブチ
ル[(R)−2−[[(R又はS)−2−[[(S)−
1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]ス
ルホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カ
ルバメート、MS:831(M+H)+をそれぞれ無色
固体として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−tert−ブトキシホルムア
ミド)−2−(モルホリノカルボニル)−エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、tert−ブチル
[(R)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−
1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]ス
ルホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カ
ルバメート、MS:831(M+H)+及びエピマーt
ert−ブチル [(R)−2−[[(R又はS)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−(モルホリノカルボ
ニル)エチル]カルバメート、MS:831(M+H)
+をそれぞれ無色固体として得た;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−[[[2−(モルホリノカルボニル)−エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]−α−[(R又はS)−α−[[[2−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミ
ド、MS:716(M+H)+及びエピマー(S)−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S又はR)−α−[[[2−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:716(M+H)+をそれぞれ無色固体として得
た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(RS)−α−[[[(R)
−2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、tert−ブチ
ル [(R)−2−[[(R又はS)−2−[[(S)
−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−
イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−1−(メトキシカルボニル)−2−メチ
ルプロピル]カルバメート、MS:804(M+H)+
及びエピマーtert−ブチル [(R)−2−
[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−1−
(メトキシカルボニル)−2−メチルプロピル]カルバ
メート、MS:804(M+H)+をそれぞれ無色固体
として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−tert−ブトキシホルムア
ミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、t
ert−ブチル [(S)−2−[[(R又はS)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニ
ル)−2−メチルプロピル]カルバメート、MS:80
4(M+H)+及びエピマーtert−ブチル
[(R)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−1−(メトキシカルボニル)−2−メチルプ
ロピル]カルバメート、MS:804(M+H)+をそ
れぞれ無色固体として得た;−(S)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び(R
S)−α−[[[(R)−2−(1−ベンジルオキシ)
ホルムアミド]−2−(メトキシカルボニル)−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
から、ベンジル [(R)−2−[[(R又はS)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニ
ル)−2−メチルプロピル]カルバメート、MS:83
8(M+H)+及びエピマーベンジル [(R)−2−
[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−1−
(メトキシカルボニル)−2−メチルプロピル]カルバ
メート、MS:838(M+H)+をそれぞれ無色の泡
として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−ベンジルオキシ)ホルムアミ
ド]−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、ベン
ジル [(S)−2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニル)
−2−メチルプロピル]カルバメート、MS:838
(M+H)+及びエピマーベンジル [(S)−2−
[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−1−
(メトキシカルボニル)−2−メチルプロピル]カルバ
メート、MS:838(M+H)+をそれぞれ無色の泡
として得た;出発材料として使用した酸は、以下の要領
で製造した: (RS)−α−[[[(RS)−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (a) 実施例1の(d)及び(g)章に記載の方法と
類似方法で、ベンジル2−ベンジルアクリレートに3−
メルカプト−1,2−プロパンジオールを加え、続いて
カリウムモノペルサルフェート三重塩を用いて酸化する
ことにより、ベンジル (RS)−α−[[[(RS)
−2,3−ジヒドロキシプロピル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを得、その触媒を用いた水素化
により(RS)−α−[[[(RS)−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
得、それを次の段階に直接使用した。
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(RS)−α−[[[RS)
−2,3−ジヒドロキシプロピル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(R
S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオ
ンアミド、MS:649(M+H)+を無色の泡として
得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(RS)−α−[[[(R)
−2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(モルホリノカルボニル)−エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、tert−ブチル [(R)−
2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−(モルホリノカルボニル)エチル]カルバメート、
MS:831(M+H)+及びエピマーtert−ブチ
ル[(R)−2−[[(R又はS)−2−[[(S)−
1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]ス
ルホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カ
ルバメート、MS:831(M+H)+をそれぞれ無色
固体として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−tert−ブトキシホルムア
ミド)−2−(モルホリノカルボニル)−エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、tert−ブチル
[(R)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−
1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イ
ルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]ス
ルホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カ
ルバメート、MS:831(M+H)+及びエピマーt
ert−ブチル [(R)−2−[[(R又はS)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−(モルホリノカルボ
ニル)エチル]カルバメート、MS:831(M+H)
+をそれぞれ無色固体として得た;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
ラセミ−α−[[[2−(モルホリノカルボニル)−エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]−α−[(R又はS)−α−[[[2−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミ
ド、MS:716(M+H)+及びエピマー(S)−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S又はR)−α−[[[2−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:716(M+H)+をそれぞれ無色固体として得
た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(RS)−α−[[[(R)
−2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、tert−ブチ
ル [(R)−2−[[(R又はS)−2−[[(S)
−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−
イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−1−(メトキシカルボニル)−2−メチ
ルプロピル]カルバメート、MS:804(M+H)+
及びエピマーtert−ブチル [(R)−2−
[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−1−
(メトキシカルボニル)−2−メチルプロピル]カルバ
メート、MS:804(M+H)+をそれぞれ無色固体
として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−tert−ブトキシホルムア
ミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、t
ert−ブチル [(S)−2−[[(R又はS)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニ
ル)−2−メチルプロピル]カルバメート、MS:80
4(M+H)+及びエピマーtert−ブチル
[(R)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−1−(メトキシカルボニル)−2−メチルプ
ロピル]カルバメート、MS:804(M+H)+をそ
れぞれ無色固体として得た;−(S)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び(R
S)−α−[[[(R)−2−(1−ベンジルオキシ)
ホルムアミド]−2−(メトキシカルボニル)−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
から、ベンジル [(R)−2−[[(R又はS)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニ
ル)−2−メチルプロピル]カルバメート、MS:83
8(M+H)+及びエピマーベンジル [(R)−2−
[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−1−
(メトキシカルボニル)−2−メチルプロピル]カルバ
メート、MS:838(M+H)+をそれぞれ無色の泡
として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミド及び(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−ベンジルオキシ)ホルムアミ
ド]−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、ベン
ジル [(S)−2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−1−(メトキシカルボニル)
−2−メチルプロピル]カルバメート、MS:838
(M+H)+及びエピマーベンジル [(S)−2−
[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−1−
(メトキシカルボニル)−2−メチルプロピル]カルバ
メート、MS:838(M+H)+をそれぞれ無色の泡
として得た;出発材料として使用した酸は、以下の要領
で製造した: (RS)−α−[[[(RS)−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (a) 実施例1の(d)及び(g)章に記載の方法と
類似方法で、ベンジル2−ベンジルアクリレートに3−
メルカプト−1,2−プロパンジオールを加え、続いて
カリウムモノペルサルフェート三重塩を用いて酸化する
ことにより、ベンジル (RS)−α−[[[(RS)
−2,3−ジヒドロキシプロピル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを得、その触媒を用いた水素化
により(RS)−α−[[[(RS)−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
得、それを次の段階に直接使用した。
【0075】(RS)−α−[[[(R)−2−(1−
tert−ブトキシホルムアミド)−2−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (b) 実施例1の(d)及びg)章に記載の方法と類
似方法で、ベンジル 2−ベンジルアクリレートにBo
c−L−システインを加え、続いてカリウムモノペルサ
ルフェート三重塩を用いて酸化することにより、3−
[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−N−(ter
t−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを無色油状、
MS:506(M+H)+で得た。
tert−ブトキシホルムアミド)−2−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (b) 実施例1の(d)及びg)章に記載の方法と類
似方法で、ベンジル 2−ベンジルアクリレートにBo
c−L−システインを加え、続いてカリウムモノペルサ
ルフェート三重塩を用いて酸化することにより、3−
[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−N−(ter
t−ブトキシカルボニル)−L−アラニンを無色油状、
MS:506(M+H)+で得た。
【0076】(c) 実施例1に記載の方法と類似方法
で、3−[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カル
ボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−N−
(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン及び
モルホリンを縮合させ、tert−ブチル [(R)−
2−[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]カルバメートを無色固
体、MS:575(M+H)+として得た。
で、3−[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カル
ボニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−N−
(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン及び
モルホリンを縮合させ、tert−ブチル [(R)−
2−[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]カルバメートを無色固
体、MS:575(M+H)+として得た。
【0077】(d) 実施例1の(g)章に記載の方法
と類似方法で、tert−ブチル [(R)−2−
[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−(モルホ
リノカルボニル)エチル]カルバメートを触媒により水
素化して(RS)−α−[[[(R)−2−(1−te
rt−ブトキシホルムアミド)−2−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
無色油状、MS:485(M+H)+で得た。
と類似方法で、tert−ブチル [(R)−2−
[[(RS)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−(モルホ
リノカルボニル)エチル]カルバメートを触媒により水
素化して(RS)−α−[[[(R)−2−(1−te
rt−ブトキシホルムアミド)−2−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
無色油状、MS:485(M+H)+で得た。
【0078】(RS)−α−[[[(S)−2−(1−
tert−デトキシホルムアミド)−2−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (e) 実施例3の(b)−(d)章に記載の方法と類
似方法で、Boc−D−システイン及びベンジル 2−
ベンジルアクリレートから出発して、3−[[(RS)
−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェニ
ルプロピル]スルホニル]−N−(tert−ブトキシ
カルボニル)−D−アラニンを無色油状、MS:506
(M+H)+で得た。続いてモルホリンと縮合させ、ベ
ンジル (RS)−α−[[[(S)−2−(1−te
rt−ブトキシホルムアミド)−2−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナメー
ト、MS:575(M+H)+を油状で得、その触媒を
用いた水素化により、(RS)−α−[[[(S)−2
−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸を無色固体、MS:485(M+H)+とし
て得た。
tert−デトキシホルムアミド)−2−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (e) 実施例3の(b)−(d)章に記載の方法と類
似方法で、Boc−D−システイン及びベンジル 2−
ベンジルアクリレートから出発して、3−[[(RS)
−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェニ
ルプロピル]スルホニル]−N−(tert−ブトキシ
カルボニル)−D−アラニンを無色油状、MS:506
(M+H)+で得た。続いてモルホリンと縮合させ、ベ
ンジル (RS)−α−[[[(S)−2−(1−te
rt−ブトキシホルムアミド)−2−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナメー
ト、MS:575(M+H)+を油状で得、その触媒を
用いた水素化により、(RS)−α−[[[(S)−2
−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸を無色固体、MS:485(M+H)+とし
て得た。
【0079】ラセミ−α−[[[2−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (f) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル 2−ベンジルアクリレートに3−メルカ
プトプロピオン酸を加え、続いてカリウムモノペルサル
フェート三重塩を用いて酸化することによりラセミ−3
−[[[2−(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フ
ェニルプロピル]スルホニル]プロピオン酸を無色油
状、MS:391(M+H)+で得た。
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (f) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル 2−ベンジルアクリレートに3−メルカ
プトプロピオン酸を加え、続いてカリウムモノペルサル
フェート三重塩を用いて酸化することによりラセミ−3
−[[[2−(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フ
ェニルプロピル]スルホニル]プロピオン酸を無色油
状、MS:391(M+H)+で得た。
【0080】(g) 実施例1に記載の方法と類似方法
で、ラセミ−3−[[[2−(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]プロピオ
ン酸とモルホリンを縮合させることによりベンジル ラ
セミ−[[[2−(モルホリノカルボニル)エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、M
S:460(M+H)+で得た。
で、ラセミ−3−[[[2−(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]プロピオ
ン酸とモルホリンを縮合させることによりベンジル ラ
セミ−[[[2−(モルホリノカルボニル)エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、M
S:460(M+H)+で得た。
【0081】(h) 実施例1の(g)章と類似の方法
でベンジル ラセミ−[[[2−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート
を触媒を用いて水素化することによりラセミ−[[[2
−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色油状、MS:370(M+H)
+で得た。
でベンジル ラセミ−[[[2−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート
を触媒を用いて水素化することによりラセミ−[[[2
−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色油状、MS:370(M+H)
+で得た。
【0082】(RS)−α−[[[(R)−2−(1−
tert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカ
ルボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸: (i) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル 2−ベンジルアクリレートにD−ペニシ
ラミン メチルエステルを加えることにより、ベンジル
(RS)−α−[[[(R)−2−アミノ−2−(メ
トキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]チオ]
メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:416(M+H)+を油
状で得、そのアミノ基を文献により周知の方法に従って
ジ−tert−ブチルジカーボネートとの反応により保
護した。続いてメチレンクロリド中で3−クロロ過安息
香酸を用いて酸化し、ベンジル (RS)−α−
[[[(R)−2−(1−tert−ブトキシホルムア
ミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを
無色油状、MS:448(M−Boc+H)+で得た。
tert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカ
ルボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸: (i) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル 2−ベンジルアクリレートにD−ペニシ
ラミン メチルエステルを加えることにより、ベンジル
(RS)−α−[[[(R)−2−アミノ−2−(メ
トキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]チオ]
メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:416(M+H)+を油
状で得、そのアミノ基を文献により周知の方法に従って
ジ−tert−ブチルジカーボネートとの反応により保
護した。続いてメチレンクロリド中で3−クロロ過安息
香酸を用いて酸化し、ベンジル (RS)−α−
[[[(R)−2−(1−tert−ブトキシホルムア
ミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを
無色油状、MS:448(M−Boc+H)+で得た。
【0083】(j) 実施例1の(g)章に記載の方法
と類似方法で、ベンジル(RS)−α−[[[(R)−
2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒を用いて
水素化し、(RS)−α−[[[(R)−2−(1−t
ert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカル
ボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:458(M+H)
+として得た。
と類似方法で、ベンジル(RS)−α−[[[(R)−
2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒を用いて
水素化し、(RS)−α−[[[(R)−2−(1−t
ert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカル
ボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:458(M+H)
+として得た。
【0084】(RS)−α−[[[(R)−2−(1−
tert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカ
ルボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸: (k) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル 2−アクリレートにL−ペニシラミン
メチルエステル(J.Chem.Soc.Dalton
Trans.1984,1333)を加えることによ
り、ベンジル (RS)−α−[[[(S)−2−アミ
ノ−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエ
チル]チオ]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:416(M
+H)+を油状で得、そのアミノ基を文献により周知の
方法に従ってジ−tert−ブチルジカーボネートとの
反応により保護した。続いてメチレンクロリド中で3−
クロロ過安息香酸を用いて酸化し、ベンジル (RS)
−α−[[[(S)−2−(1−tert−ブトキシホ
ルムアミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−
ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ートを無色油状、MS:448(M−Boc+H)+で
得た。
tert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカ
ルボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸: (k) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、ベンジル 2−アクリレートにL−ペニシラミン
メチルエステル(J.Chem.Soc.Dalton
Trans.1984,1333)を加えることによ
り、ベンジル (RS)−α−[[[(S)−2−アミ
ノ−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエ
チル]チオ]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:416(M
+H)+を油状で得、そのアミノ基を文献により周知の
方法に従ってジ−tert−ブチルジカーボネートとの
反応により保護した。続いてメチレンクロリド中で3−
クロロ過安息香酸を用いて酸化し、ベンジル (RS)
−α−[[[(S)−2−(1−tert−ブトキシホ
ルムアミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−
ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ートを無色油状、MS:448(M−Boc+H)+で
得た。
【0085】(l) 実施例1の(g)章に記載の方法
と類似方法で、ベンジル(RS)−α−[[[(S)−
2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒を用いて
水素化し、(RS)−α−[[[(S)−2−(1−t
ert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカル
ボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:401(M−C4
H8)+として得た。
と類似方法で、ベンジル(RS)−α−[[[(S)−
2−(1−tert−ブトキシホルムアミド)−2−
(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒を用いて
水素化し、(RS)−α−[[[(S)−2−(1−t
ert−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカル
ボニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:401(M−C4
H8)+として得た。
【0086】(RS)−α−[[[(R)−2−(1−
ベンジルオキシホルムアミド)−2−(メトキシカルボ
ニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (m) 1.0g(2.19ミリモル)の(RS)−α
−[[[(R)−2−(1−tert−ブトキシホルム
アミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジチ
メルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を室温
にて、ジオキサン中、1.4Mの塩化水素10mlに滴
下し、さらに12時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発さ
せた後、無色の泡を得、それをさらに精製及び特性化す
ることなく8.5mlの1N炭酸水素ナトレウム溶液に
溶解し、0.44ml(3.07ミリモル)のベンジル
クロロホルメートで処理した。そのようにして得た懸濁
液を室温で12時間撹拌した。続いて各250mlのエ
ーテルで2回抽出し、合わせたエーテル抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のた
めに、油状の粗生成物(1.05g)を、溶離剤として
最初にメチレンクロリド、その後メチレンクロリド及び
メタノールの95:5混合物を用いた50gのシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。430mgの(RS)
−α−[[[(R)−2−(1−ベンジルオキシホルム
アミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色
の泡、MS:493(M+H)+として得た。
ベンジルオキシホルムアミド)−2−(メトキシカルボ
ニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (m) 1.0g(2.19ミリモル)の(RS)−α
−[[[(R)−2−(1−tert−ブトキシホルム
アミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジチ
メルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を室温
にて、ジオキサン中、1.4Mの塩化水素10mlに滴
下し、さらに12時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発さ
せた後、無色の泡を得、それをさらに精製及び特性化す
ることなく8.5mlの1N炭酸水素ナトレウム溶液に
溶解し、0.44ml(3.07ミリモル)のベンジル
クロロホルメートで処理した。そのようにして得た懸濁
液を室温で12時間撹拌した。続いて各250mlのエ
ーテルで2回抽出し、合わせたエーテル抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のた
めに、油状の粗生成物(1.05g)を、溶離剤として
最初にメチレンクロリド、その後メチレンクロリド及び
メタノールの95:5混合物を用いた50gのシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけた。430mgの(RS)
−α−[[[(R)−2−(1−ベンジルオキシホルム
アミド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色
の泡、MS:493(M+H)+として得た。
【0087】(RS)−α−[[[(S)−2−(1−
ベンジルオキシホルムアミド)−2−(メトキシカルボ
ニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (n) 実施例3の(m)章に記載の方法と類似方法
で、(RS)−α−[[[(S)−2−(1−tert
−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカルボニ
ル)−1,1−ジチメルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸から出発し、Boc保護基を切断し、ベン
ジルオキシカルボニル保護基を導入して(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−ベンジルオキシホルムアミ
ド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、MS:493(M+H)+として得た。
ベンジルオキシホルムアミド)−2−(メトキシカルボ
ニル)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (n) 実施例3の(m)章に記載の方法と類似方法
で、(RS)−α−[[[(S)−2−(1−tert
−ブトキシホルムアミド)−2−(メトキシカルボニ
ル)−1,1−ジチメルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸から出発し、Boc保護基を切断し、ベン
ジルオキシカルボニル保護基を導入して(RS)−α−
[[[(S)−2−(1−ベンジルオキシホルムアミ
ド)−2−(メトキシカルボニル)−1,1−ジメチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、MS:493(M+H)+として得た。
【0088】実施例4 5mlの2N塩酸及び5mlのメタノールに溶解した1
40mg(0.17ミリモル)のtert−ブチル
[(R)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カル
バメートの溶液を50oにて3時間撹拌した。続いて、
反応溶液を50mlの1N炭酸水素ナトリウム溶液中に
注ぎ、各100mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機
抽出物を50mlの水で洗浄し、その後合わせ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。106m
gの(S)−α−[(S又はR)−α−[[[(R)−
2−アミノ−2−(モルホリノカルボニル)エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色固体、MS:
731(M+H)+として得た。
40mg(0.17ミリモル)のtert−ブチル
[(R)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カル
バメートの溶液を50oにて3時間撹拌した。続いて、
反応溶液を50mlの1N炭酸水素ナトリウム溶液中に
注ぎ、各100mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機
抽出物を50mlの水で洗浄し、その後合わせ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。106m
gの(S)−α−[(S又はR)−α−[[[(R)−
2−アミノ−2−(モルホリノカルボニル)エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色固体、MS:
731(M+H)+として得た。
【0089】実施例5 実施例4に記載の方法と類似方法でBoc保護基を切断
することにより以下の化合物を製造した。
することにより以下の化合物を製造した。
【0090】−tert−ブチル [(R)−2−
[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
(モルホリノカルボニル)エチル]カルバメートから、
(S)−α−[(R又はS)−α−[[[(R)−2−
アミノ−2−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナムアミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色固体、MS:
731(M+H)+として得た;−tert−ブチル
[(S)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カル
バメートから、(S)−α−[(S又はR)−α−
[[[(S)−2−アミノ−2−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色
固体、MS:731(M+H)+として得た;−ter
t−ブチル [(S)−2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]カルバメートから、(S)−α−[(R又
はS)−α−[[[(S)−2−アミノ−2−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミドを無色固体、MS:731(M+H)+として得
た;実施例6 実施例1に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−
[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の非晶質固
体、MS:704(M+H)+として得た;−(S)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンア
ミド及び(S)−α−[[[1−(2−ヒドロキシ−1
−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル)カルバモ
イル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチ
ル)−1−メチルエチル)カルバモイル]−1−メチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミ
ダゾール−4−プロピオンアミドを無色の非晶質固体、
MS:748(M+H)+として得た;−(S)−α−
アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド
及び2−[2−[[(S)−2−カルボキシ−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンア
ミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノースから2−
[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモ
イル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メ
チルプロピオンアミド]−2−デオキシ−D−グルコピ
ラノースを無色の非晶質固体、MS:822(M+H)
+として得た。
[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
(モルホリノカルボニル)エチル]カルバメートから、
(S)−α−[(R又はS)−α−[[[(R)−2−
アミノ−2−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナムアミド]−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色固体、MS:
731(M+H)+として得た;−tert−ブチル
[(S)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−(モルホリノカルボニル)エチル]カル
バメートから、(S)−α−[(S又はR)−α−
[[[(S)−2−アミノ−2−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色
固体、MS:731(M+H)+として得た;−ter
t−ブチル [(S)−2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]カルバメートから、(S)−α−[(R又
はS)−α−[[[(S)−2−アミノ−2−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミドを無色固体、MS:731(M+H)+として得
た;実施例6 実施例1に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−
[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の非晶質固
体、MS:704(M+H)+として得た;−(S)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンア
ミド及び(S)−α−[[[1−(2−ヒドロキシ−1
−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル)カルバモ
イル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチ
ル)−1−メチルエチル)カルバモイル]−1−メチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミ
ダゾール−4−プロピオンアミドを無色の非晶質固体、
MS:748(M+H)+として得た;−(S)−α−
アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド
及び2−[2−[[(S)−2−カルボキシ−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンア
ミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノースから2−
[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモ
イル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メ
チルプロピオンアミド]−2−デオキシ−D−グルコピ
ラノースを無色の非晶質固体、MS:822(M+H)
+として得た。
【0091】出発材料として使用したヒドロ桂皮酸誘導
体は以下の要領で製造した: (S)−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (a) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、エチル 2−ベンジルアクリレートに2−メルカプ
トイソ酪酸を加え(EPA 0236734)、続いて
チオエーテルを酸化することにより、ラセミ−2−
[[2−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピ
ル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸を無色油
状、MS:342(M+H)+として得た。
体は以下の要領で製造した: (S)−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (a) 実施例1の(d)章に記載の方法と類似方法
で、エチル 2−ベンジルアクリレートに2−メルカプ
トイソ酪酸を加え(EPA 0236734)、続いて
チオエーテルを酸化することにより、ラセミ−2−
[[2−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピ
ル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸を無色油
状、MS:342(M+H)+として得た。
【0092】(b) 実施例1に記載の方法と類似方法
で、ラセミ−2−[[2−(エトキシカルボニル)−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
オン酸及びエタノールアミンを縮合させることにより、
ラセミ−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色油状、MS:386(M+H)
+として得た。
で、ラセミ−2−[[2−(エトキシカルボニル)−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
オン酸及びエタノールアミンを縮合させることにより、
ラセミ−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色油状、MS:386(M+H)
+として得た。
【0093】(c) 5mlのエタノール及び100m
lの水に溶解した0.86g(2.23ミリモル)のラ
セミ−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カル
バモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸及び200mgのαキモトリプシンの混合
物に、撹拌しながらpH値が7.5に保持されるような
方法で0.1Nの水酸化ナトリウム溶液を滴下した。水
酸化ナトリウム溶液が消費されなくなった後に反応混合
物のpHを8に調節し、各40mlのエーテルで2回抽
出して仕上げをする。合わせた有機抽出物を15mlの
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。エチル(R)−α−
[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナメートを黄色い油状で得る。
lの水に溶解した0.86g(2.23ミリモル)のラ
セミ−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カル
バモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸及び200mgのαキモトリプシンの混合
物に、撹拌しながらpH値が7.5に保持されるような
方法で0.1Nの水酸化ナトリウム溶液を滴下した。水
酸化ナトリウム溶液が消費されなくなった後に反応混合
物のpHを8に調節し、各40mlのエーテルで2回抽
出して仕上げをする。合わせた有機抽出物を15mlの
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。エチル(R)−α−
[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナメートを黄色い油状で得る。
【0094】水相及び炭酸水素ナトリウム相を合わせ、
1N塩酸を用いてpH3に合わせ、各40mlの酢酸エ
チルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。298mgの
(S)−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:358(M+H)
+として得た。
1N塩酸を用いてpH3に合わせ、各40mlの酢酸エ
チルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。298mgの
(S)−α−[[[1−[(2−ヒドロキシエチル)カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:358(M+H)
+として得た。
【0095】(S)−α−[[[1−[(2−ヒドロキ
シ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (d) 実施例1に記載の方法と類似方法で、ラセミ−
2−[[2−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸及び2
−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオールを縮
合させ、エチル(RS)−α−[[[1−(2−ヒドロ
キシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]
カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを無色油状、MS:430(M
+H)+として得た。続いて上記(c)章と類似の方法
でα−キモトリプシンを用いた酵素による加水分解を行
い、(S)−α−[[[1−[(2−ヒドロキシ−1−
(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色の泡、MS:402(M+H)+として得
た。
シ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]カ
ルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (d) 実施例1に記載の方法と類似方法で、ラセミ−
2−[[2−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸及び2
−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオールを縮
合させ、エチル(RS)−α−[[[1−(2−ヒドロ
キシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]
カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを無色油状、MS:430(M
+H)+として得た。続いて上記(c)章と類似の方法
でα−キモトリプシンを用いた酵素による加水分解を行
い、(S)−α−[[[1−[(2−ヒドロキシ−1−
(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色の泡、MS:402(M+H)+として得
た。
【0096】2−[2−[[(S)−カルボキシ−3−
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオ
ンアミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース: (e) 実施例1に記載の方法と類似方法で、ラセミ−
2−[[2−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸及びグ
ルコサミンを縮合させることにより、2−デオキシ−2
−[2−[[(RS)−2−(エトキシカルボニル)−
3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロ
ピオンアミド]−D−グルコピラノースを無色の非晶質
固体、MS:504(M+H)+として得た。続いて上
記(c)章に類似の方法で酵素による加水分解を行い、
2−[2−[[(S)−2−カルボキシ−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンアミ
ド]−2−デオキシ−D−グルコピラノースを無色の非
晶質固体、MS:498(M+H)+として得た。
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオ
ンアミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース: (e) 実施例1に記載の方法と類似方法で、ラセミ−
2−[[2−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸及びグ
ルコサミンを縮合させることにより、2−デオキシ−2
−[2−[[(RS)−2−(エトキシカルボニル)−
3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロ
ピオンアミド]−D−グルコピラノースを無色の非晶質
固体、MS:504(M+H)+として得た。続いて上
記(c)章に類似の方法で酵素による加水分解を行い、
2−[2−[[(S)−2−カルボキシ−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンアミ
ド]−2−デオキシ−D−グルコピラノースを無色の非
晶質固体、MS:498(M+H)+として得た。
【0097】実施例7 20mlのジメチルホルムアミドに溶解した250mg
(0.69ミリモル)の(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び281
mg(0.76ミリモル)のラセミ−α−[[[1−
[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸の溶液
に、室温及び窒素下で77mg(0.76ミリモル)の
トリエチルアミン、118mg(0.76ミリモル)の
HOBT及び289mg(0.76ミリモル)のHBT
Uを順番に加えた。黄色の反応溶液を室温で終夜撹拌し
た。仕上げのために、反応溶液を高真空下で蒸発させ
た。残留物を40mlの酢酸エチル中に取り上げ、各1
0mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び10mlの塩
化ナトリウム飽和溶液で2回抽出した。有機抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。
精製のために、残留物(560mg)をメチレンクロリ
ド、メタノール及びピリジンの95:5:0.1の混合
物を溶離剤として使用した50gのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけた。ジオキサン/水からの凍結
真空乾燥の後、110mgの極性のより低いシクロプロ
ピルメチル 2−[[(R)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルメ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオネート、MS:715(M
+H)+、及び142mgの極性のより高いエピマーシ
クロプロピルメチル 2−[[(S)−2−[[(S)
−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−
イルメチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオネート、MS:71
5(M+H)+をそれぞれ無色粉末として得た。
(0.69ミリモル)の(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び281
mg(0.76ミリモル)のラセミ−α−[[[1−
[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸の溶液
に、室温及び窒素下で77mg(0.76ミリモル)の
トリエチルアミン、118mg(0.76ミリモル)の
HOBT及び289mg(0.76ミリモル)のHBT
Uを順番に加えた。黄色の反応溶液を室温で終夜撹拌し
た。仕上げのために、反応溶液を高真空下で蒸発させ
た。残留物を40mlの酢酸エチル中に取り上げ、各1
0mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び10mlの塩
化ナトリウム飽和溶液で2回抽出した。有機抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。
精製のために、残留物(560mg)をメチレンクロリ
ド、メタノール及びピリジンの95:5:0.1の混合
物を溶離剤として使用した50gのシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけた。ジオキサン/水からの凍結
真空乾燥の後、110mgの極性のより低いシクロプロ
ピルメチル 2−[[(R)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルメ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオネート、MS:715(M
+H)+、及び142mgの極性のより高いエピマーシ
クロプロピルメチル 2−[[(S)−2−[[(S)
−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−
イルメチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオネート、MS:71
5(M+H)+をそれぞれ無色粉末として得た。
【0098】出発材料として使用したラセミ−α−
[[[1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸は、以下の要領で製造した: (a) 実施例2に記載の方法と類似の方法で、(R
S)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニルクロリド及びヒドロキシメチルシクロプロパ
ンをピリジン中で反応させ、ベンジル ラセミ−α−
[[[1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナメートを無色油状、MS:459(M+H)+で得
た。
[[[1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸は、以下の要領で製造した: (a) 実施例2に記載の方法と類似の方法で、(R
S)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニルクロリド及びヒドロキシメチルシクロプロパ
ンをピリジン中で反応させ、ベンジル ラセミ−α−
[[[1−[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]
−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナメートを無色油状、MS:459(M+H)+で得
た。
【0099】(b) 実施例1の(g)章に記載の方法
と類似の方法でベンジルラセミ−α−[[[1−[(シ
クロプロピルメトキシ)カルボニル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒に
より水素化し、ラセミ−α−[[[1−[(シクロプロ
ピルメトキシ)カルボニル]−1−メチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:38
6(M+NH4)+として得た。
と類似の方法でベンジルラセミ−α−[[[1−[(シ
クロプロピルメトキシ)カルボニル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒に
より水素化し、ラセミ−α−[[[1−[(シクロプロ
ピルメトキシ)カルボニル]−1−メチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:38
6(M+NH4)+として得た。
【0100】実施例8 以下の化合物を実施例7に記載の方法と類似方法で製造
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−
[[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸から、2−(2−エトキシエトキシ)エチル 2
−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピオネート、MS:777(M+
H)+、及びエピマー2−(2−エトキシエトキシ)エ
チル 2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオネート、MS:777(M
+H)+をそれぞれ無色の非晶質固体として得た;−
(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−メチル−1
−[[2−(ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、2−ピペ
リジノエチル 2−[[(S又はR)−2−[[(S)
−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−
イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオネート、MS:77
2(M+H)+、及びエピマー2−ピペリジノエチル2
−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピオネート、MS:772(M+H)+
をそれぞれ無色の固体として得た;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
(RS)−α−[[[1−[[[(RS)−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、[(RS)−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル [[(S又
はR)−2−[[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イル]エチル]カルバモイ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピオネート、MS:775(M+H)+、及びエ
ピマー[(RS)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−1−イルメチル [[(R又はS)−2−
[[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イル]エチル]カルバモイル]−3−フ
ェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオネ
ート、MS:775(M+H)+をそれぞれ無色の泡と
して得た;出発材料として使用したヒドロ桂皮酸誘導体
は、以下の要領で製造した: ラセミ−α−[[[1−[[2−(2−エトキシエトキ
シ)エトキシ]カルボニル]−1−メチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (a) 実施例2の(c)章と類似の方法で、ピリジン
中の(RS)−2−[[2−(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メ
チルプロピオンニルクロリド及びジエチレングリコール
モノエチルエーテルから、ベンジル ラセミ−1−α−
[[[1−[[2−(2−エトキシエトキシ)エトキ
シ]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナメートを無色油状、MS:385
(M−COOベンジル)+として得た。
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−
[[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸から、2−(2−エトキシエトキシ)エチル 2
−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピオネート、MS:777(M+
H)+、及びエピマー2−(2−エトキシエトキシ)エ
チル 2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピオネート、MS:777(M
+H)+をそれぞれ無色の非晶質固体として得た;−
(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1−メチル−1
−[[2−(ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、2−ピペ
リジノエチル 2−[[(S又はR)−2−[[(S)
−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−
イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオネート、MS:77
2(M+H)+、及びエピマー2−ピペリジノエチル2
−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピオネート、MS:772(M+H)+
をそれぞれ無色の固体として得た;−(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及び
(RS)−α−[[[1−[[[(RS)−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸から、[(RS)−2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル [[(S又
はR)−2−[[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イル]エチル]カルバモイ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピオネート、MS:775(M+H)+、及びエ
ピマー[(RS)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン−1−イルメチル [[(R又はS)−2−
[[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イル]エチル]カルバモイル]−3−フ
ェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオネ
ート、MS:775(M+H)+をそれぞれ無色の泡と
して得た;出発材料として使用したヒドロ桂皮酸誘導体
は、以下の要領で製造した: ラセミ−α−[[[1−[[2−(2−エトキシエトキ
シ)エトキシ]カルボニル]−1−メチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (a) 実施例2の(c)章と類似の方法で、ピリジン
中の(RS)−2−[[2−(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メ
チルプロピオンニルクロリド及びジエチレングリコール
モノエチルエーテルから、ベンジル ラセミ−1−α−
[[[1−[[2−(2−エトキシエトキシ)エトキ
シ]カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナメートを無色油状、MS:385
(M−COOベンジル)+として得た。
【0101】(b) 実施例1の(g)章と類似の方法
でベンジル ラセミ−1−α−[[[1−[[2−(2
−エトキシエトキシ)エトキシ]カルボニル]−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート
を触媒により水素化し、ラセミ−1−α−[[[1−
[[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色油状、MD:430(M+H)+として得
た。
でベンジル ラセミ−1−α−[[[1−[[2−(2
−エトキシエトキシ)エトキシ]カルボニル]−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート
を触媒により水素化し、ラセミ−1−α−[[[1−
[[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸を無色油状、MD:430(M+H)+として得
た。
【0102】ラセミ−α−[[[1−メチル−1−
[[2−(ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチル]
スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (c) 実施例2の(c)章と類似の方法で、(RS)
−2−[[2−(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオ
ニルクロリド及び1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリ
ジンを反応させることにより、ベンジル ラセミ−α−
[[[1−メチル−1−[(2−ピペリジノエトキシ)
カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナメートを無色油状、MS:516(M+H)+として
得た。
[[2−(ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチル]
スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (c) 実施例2の(c)章と類似の方法で、(RS)
−2−[[2−(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオ
ニルクロリド及び1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリ
ジンを反応させることにより、ベンジル ラセミ−α−
[[[1−メチル−1−[(2−ピペリジノエトキシ)
カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナメートを無色油状、MS:516(M+H)+として
得た。
【0103】(d) 実施例1の(g)章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−[[[1−メチル−1−
[(2−ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により水
素化し、ラセミ−α−[[[1−メチル−1−[(2−
ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、それを
次の段階に直接使用した。
でベンジル ラセミ−α−[[[1−メチル−1−
[(2−ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により水
素化し、ラセミ−α−[[[1−メチル−1−[(2−
ピペリジノエトキシ)カルボニル]エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡として得、それを
次の段階に直接使用した。
【0104】(RS)−α−[[[1−[[[(RS)
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル]メトキシ]カルボニル]−1−メチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (e) 実施例2の(c)章と類似の方法で、(RS)
−2−[[2−(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオ
ニルクロリド及びDL−α,β−イソプロピリデングリ
セロールを反応させることにより、ベンジル (RS)
−α−[[[1−[[[(RS)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを無色油状、MS:427(M+H)+と
して得た。
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル]メトキシ]カルボニル]−1−メチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (e) 実施例2の(c)章と類似の方法で、(RS)
−2−[[2−(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオ
ニルクロリド及びDL−α,β−イソプロピリデングリ
セロールを反応させることにより、ベンジル (RS)
−α−[[[1−[[[(RS)−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]カルボニ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを無色油状、MS:427(M+H)+と
して得た。
【0105】(f) 実施例1の(g)章と類似の方法
でベンジル (RS)−α−[[[1−[[[(RS)
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル]メトキシ]カルボニル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、(R
S)−α−[[[1−[[[(RS)−2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]カル
ボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
無色固体、MS:428(M)+として得た。
でベンジル (RS)−α−[[[1−[[[(RS)
−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル]メトキシ]カルボニル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、(R
S)−α−[[[1−[[[(RS)−2,2−ジメチ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]カル
ボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
無色固体、MS:428(M)+として得た。
【0106】実施例9 実施例1に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1,1−
ジメチル−2−(オクタデカノイルオキシ)エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、2−[[(R又
はS)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピル オクタデカノエート、MS:914(M+H)
+、及びエピマー2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル オクタ
デカノエート、MS:914(M+H)+をそれぞれ無
色の固体として得た;−(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ
−α−[[[2−(メトキシアセトキシ)−1,1−ジ
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸か
ら、2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル メトキシアセテート、M
S:719(M+H)+、及びエピマー2−[[(S又
はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピル メトキシアセテート、MS:719(M+H)
+をそれぞれ無色の固体として得た;−(S)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及
びラセミ−α−[[[2−(ベンジルオキシ)−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
から、2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル ベンゾエート、MS:7
51(M+H)+、及びエピマー2−[[(S又はR)
−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−
イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル
ベンゾエート、MS:751(M+H)+をそれぞれ無
色の非晶質固体として得た;−(S)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ
−2−[[[2−[(シクロプロピルカルボニル)オキ
シ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸から、2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル シクロ
プロパンカルボキシレート、MS:(M+H)+、及び
エピマー2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル シクロプロパンカルボキ
シレート、MS:(M+H)+をそれぞれ無色の非晶質
固体として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ−α−
[[[2−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グ
リシル]オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、N−(tert−ブト
キシカルボニル)グリシン 2−[[(S又はR)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピルエス
テル、MS:804(M+H)+、及びエピマーN−
(tert−ブトキシカルボニル)グリシン 2−
[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
メチルプロピルエステル、MS:804(M+H)+を
それぞれ無色の非晶質固体として得た;出発材料として
使用したヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した: ラセミ−α−[[[1−ジメチル−2−(オクタデカノ
イルオキシ)エチルスルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (a) 45mlのテトラヒドロフランに溶解した9.
4g(22.2ミリモル)の(RS)−2−[[2−
[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロ
ピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリド
に、0oにて15分以内で10Mのボラン−ジメチルス
ルフィド錯体2.3ml(23.3ミリモル)を滴下し
て処理し、続いて室温でさらに3時間撹拌した。その後
混合物を0oに冷却し、約2mlのメタノール、30m
lの水及び30mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加
えた。その後混合物を各35mlのエーテルで3回抽出
し、最後に合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を50mlのエーテ
ルで粉砕し、吸引濾過及び乾燥の後、6.7gのベンジ
ルラセミ−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチ
ルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを
無色固体、MS:4,8(M+NH4)+として得た。
した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[1,1−
ジメチル−2−(オクタデカノイルオキシ)エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、2−[[(R又
はS)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピル オクタデカノエート、MS:914(M+H)
+、及びエピマー2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル オクタ
デカノエート、MS:914(M+H)+をそれぞれ無
色の固体として得た;−(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ
−α−[[[2−(メトキシアセトキシ)−1,1−ジ
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸か
ら、2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル メトキシアセテート、M
S:719(M+H)+、及びエピマー2−[[(S又
はR)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]
−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピル メトキシアセテート、MS:719(M+H)
+をそれぞれ無色の固体として得た;−(S)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及
びラセミ−α−[[[2−(ベンジルオキシ)−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
から、2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル ベンゾエート、MS:7
51(M+H)+、及びエピマー2−[[(S又はR)
−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−
イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−
フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル
ベンゾエート、MS:751(M+H)+をそれぞれ無
色の非晶質固体として得た;−(S)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ
−2−[[[2−[(シクロプロピルカルボニル)オキ
シ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸から、2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル シクロ
プロパンカルボキシレート、MS:(M+H)+、及び
エピマー2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエ
チル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホ
ニル]−2−メチルプロピル シクロプロパンカルボキ
シレート、MS:(M+H)+をそれぞれ無色の非晶質
固体として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及びラセミ−α−
[[[2−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グ
リシル]オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、N−(tert−ブト
キシカルボニル)グリシン 2−[[(S又はR)−2
−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピルエス
テル、MS:804(M+H)+、及びエピマーN−
(tert−ブトキシカルボニル)グリシン 2−
[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバ
モイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−
メチルプロピルエステル、MS:804(M+H)+を
それぞれ無色の非晶質固体として得た;出発材料として
使用したヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した: ラセミ−α−[[[1−ジメチル−2−(オクタデカノ
イルオキシ)エチルスルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (a) 45mlのテトラヒドロフランに溶解した9.
4g(22.2ミリモル)の(RS)−2−[[2−
[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−フェニルプロ
ピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリド
に、0oにて15分以内で10Mのボラン−ジメチルス
ルフィド錯体2.3ml(23.3ミリモル)を滴下し
て処理し、続いて室温でさらに3時間撹拌した。その後
混合物を0oに冷却し、約2mlのメタノール、30m
lの水及び30mlの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加
えた。その後混合物を各35mlのエーテルで3回抽出
し、最後に合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を50mlのエーテ
ルで粉砕し、吸引濾過及び乾燥の後、6.7gのベンジ
ルラセミ−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチ
ルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを
無色固体、MS:4,8(M+NH4)+として得た。
【0107】(b) 10mlのメチレンクロリドに溶
解した420mg(1.08ミリモル)のベンジル ラ
セミ−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエ
チル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、61
0mg(2.15ミリモル)のオレイン酸、710mg
(0.88ミリモル)のHBTU及び660mg(5.
38ミリモル)の4−ジメチルアミノピリジンの溶液を
室温で15時間撹拌した。続いて反応溶液を70mlの
氷冷した2Nの炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、各150m
lの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を70mlの塩
化アンモニウム溶液で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗
生成物(1.25g)をトルエン及び酢酸エチルの9
5:5混合物を溶離剤として用いた50gのシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけた。580mgのベンジ
ル ラセミ−α−[[[1,1−ジメチル−2−
[[(Z)−9−オクタデカノイル]オキシ]エチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、
MS:655(M+H)+として得た。
解した420mg(1.08ミリモル)のベンジル ラ
セミ−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエ
チル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート、61
0mg(2.15ミリモル)のオレイン酸、710mg
(0.88ミリモル)のHBTU及び660mg(5.
38ミリモル)の4−ジメチルアミノピリジンの溶液を
室温で15時間撹拌した。続いて反応溶液を70mlの
氷冷した2Nの炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、各150m
lの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を70mlの塩
化アンモニウム溶液で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗
生成物(1.25g)をトルエン及び酢酸エチルの9
5:5混合物を溶離剤として用いた50gのシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけた。580mgのベンジ
ル ラセミ−α−[[[1,1−ジメチル−2−
[[(Z)−9−オクタデカノイル]オキシ]エチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、
MS:655(M+H)+として得た。
【0108】(c) ベンジル ラセミ−α−
[[[1,1−ジメチル−2−[[(Z)−9−オクタ
デカノイル]オキシ]エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナメートを実施例1の(g)章と類似の方法で
触媒により水素化し、ラセミ−α−[[[1,1−ジメ
チル−2−[[(Z)−9−オクタデカノイル]オキ
シ]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色
油状、MS:567(M+H)+として得た。
[[[1,1−ジメチル−2−[[(Z)−9−オクタ
デカノイル]オキシ]エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナメートを実施例1の(g)章と類似の方法で
触媒により水素化し、ラセミ−α−[[[1,1−ジメ
チル−2−[[(Z)−9−オクタデカノイル]オキ
シ]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色
油状、MS:567(M+H)+として得た。
【0109】ラセミ−α−[[[2−(メトキシアセト
キシ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (d) 2mlのピリジン中の、422mg(1.08
ミリモル)のベンジルラセミ−α−[[(2−ヒドロキ
シル−1,1−ジメチルエチル)スルホニル]メチル]
ヒドロシンナメート、2ml(2.2ミリモル)のメト
キシアセトキシクロリド、及び100mg(0.8ミリ
モル)の4−ジメチルアミノピリジンの混合物を90℃
で15時間撹拌した。続いて混合物を氷及び150ml
の3N硫酸上に注ぎ、各300mlのエーテルで3回抽
出した。有機抽出相をそれぞれ150mlの氷冷した3
N硫酸、水、1Mの炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗生成物(5
40mgの茶色の油)をトルエン及び酢酸エチルの4:
1混合物を用いた50gのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。180mgのベンジル ラセミ−α−
[[[2−(メトキシアセトキシ)−1,1−ジメチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無
色油状、MS:463(M+H)+で得た。
キシ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸: (d) 2mlのピリジン中の、422mg(1.08
ミリモル)のベンジルラセミ−α−[[(2−ヒドロキ
シル−1,1−ジメチルエチル)スルホニル]メチル]
ヒドロシンナメート、2ml(2.2ミリモル)のメト
キシアセトキシクロリド、及び100mg(0.8ミリ
モル)の4−ジメチルアミノピリジンの混合物を90℃
で15時間撹拌した。続いて混合物を氷及び150ml
の3N硫酸上に注ぎ、各300mlのエーテルで3回抽
出した。有機抽出相をそれぞれ150mlの氷冷した3
N硫酸、水、1Mの炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗生成物(5
40mgの茶色の油)をトルエン及び酢酸エチルの4:
1混合物を用いた50gのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。180mgのベンジル ラセミ−α−
[[[2−(メトキシアセトキシ)−1,1−ジメチル
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無
色油状、MS:463(M+H)+で得た。
【0110】(e) 実施例1の(g)章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−[[[2−(メトキシアセト
キシ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ
−α−[[[2−(メトキシアセトキシ)−1,1−ジ
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無
色の油状で得、それを次の段階に直接使用した。
でベンジル ラセミ−α−[[[2−(メトキシアセト
キシ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ
−α−[[[2−(メトキシアセトキシ)−1,1−ジ
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無
色の油状で得、それを次の段階に直接使用した。
【0111】ラセミ−α−[[[2−[(ベンジルオキ
シ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸: (f) 上記(d)章に記載した方法と類似方法で、ベ
ンジルクロリドをピリジン中でベンジル ラセミ−α−
[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナメートと反応させること
により、ベンジルラセミ−[[[2−[(シクロプロパ
ンカルボニル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、M
S:403(M−ベンジル)+で得た。
シ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロ桂皮酸: (f) 上記(d)章に記載した方法と類似方法で、ベ
ンジルクロリドをピリジン中でベンジル ラセミ−α−
[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナメートと反応させること
により、ベンジルラセミ−[[[2−[(シクロプロパ
ンカルボニル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、M
S:403(M−ベンジル)+で得た。
【0112】(g) 実施例1の(g)章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−[[[2−(ベンジルオキ
シ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ−α
−[[[2−(ベンジルオキシ)−1,1−ジメチルエ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、
MS:358(M−HCOOH)+として得た。
でベンジル ラセミ−α−[[[2−(ベンジルオキ
シ)−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]
ヒドロシンナメートを触媒により水素化し、ラセミ−α
−[[[2−(ベンジルオキシ)−1,1−ジメチルエ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、
MS:358(M−HCOOH)+として得た。
【0113】ラセミ−2−[[[2−[(シクロプロピ
ルカルボニル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (h) 上記(d)章に記載した方法と類似方法で、シ
クロプロパンカルボニルクロリドをピリジン中でベンジ
ル ラセミ−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメ
チルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート
と反応させることにより、ベンジル ラセミ−α−
[[[2−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−
1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを無色油状、MS:367(M−ベンジ
ル)+で得た。
ルカルボニル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (h) 上記(d)章に記載した方法と類似方法で、シ
クロプロパンカルボニルクロリドをピリジン中でベンジ
ル ラセミ−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメ
チルエチル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート
と反応させることにより、ベンジル ラセミ−α−
[[[2−[(シクロプロピルカルボニル)オキシ]−
1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを無色油状、MS:367(M−ベンジ
ル)+で得た。
【0114】(i) 実施例1の(g)章と類似の方法
でベンジル ラセミ−α−[[[2−[(シクロプロパ
ンカルボニル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により水
素化し、ラセミ−α−[[[2−[(シクロプロパンカ
ルボニル)オキシ−1,1−ジメチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:322
(M−HCOOH)+として得た。
でベンジル ラセミ−α−[[[2−[(シクロプロパ
ンカルボニル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により水
素化し、ラセミ−α−[[[2−[(シクロプロパンカ
ルボニル)オキシ−1,1−ジメチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:322
(M−HCOOH)+として得た。
【0115】ラセミ−α−[[[2−[[N−(ter
t−ブトキシカルボニル)グリシル]オキシ]−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (j) 上記(b)章に記載した方法と類似方法で、B
oc−グリシン及びベンジル ラセミ−α−[[(2−
ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナメートと縮合させることにより、N
−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン ラセミ
−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
ルエステルを無色油状、MS:548(M+H)+で得
た。
t−ブトキシカルボニル)グリシル]オキシ]−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸: (j) 上記(b)章に記載した方法と類似方法で、B
oc−グリシン及びベンジル ラセミ−α−[[(2−
ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナメートと縮合させることにより、N
−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン ラセミ
−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
ルエステルを無色油状、MS:548(M+H)+で得
た。
【0116】(k) 実施例1の(g)章と類似の方法
でN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン ラ
セミ−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピルエステルを触媒により水素化し、ラセミ−α−2
−[[[2−[[N−(tert−ブトキシカルボニ
ル)グリシル]オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色非晶質固体、M
S:458(M+H)+として得た。
でN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン ラ
セミ−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピルエステルを触媒により水素化し、ラセミ−α−2
−[[[2−[[N−(tert−ブトキシカルボニ
ル)グリシル]オキシ]−1,1−ジメチルエチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色非晶質固体、M
S:458(M+H)+として得た。
【0117】実施例10 実施例1の方法と類似の方法で以下の化合物を製造し
た:−(S)−α−[[[1−(モルホリノカルボニ
ル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸及び(S)−2−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]ヘキサンアミ
ドから、(S)−N−[(S)−1−[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]ペンチル]α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミドを無色の泡、MS:706(M+H)+とし
て得た;−(S)−α−[[[1−(モルホリノカルボ
ニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸及び(R)−2−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(メチルチオ)プロピオンアミドから、(S)−N−
[(R)−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]カルバモイル]−2−(メチルチオ)
エチル]α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナミドを無色固体、MS:710(M+H)+
として得た;出発材料として使用した(S)−α−
[[[1−(モルホリノカルボニル)−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸は、以下の要領
で製造した: (a) 実施例1の(e)及び(f)章に記載の方法と
類似方法で、ラセミ−2−[[2−(エトキシカルボニ
ル)−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピオン酸及びモルホリンを縮合させることによ
り、エチル ラセミ−α−[[[1−(モルホリノカル
ボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナメートを無色の泡、MS:411(M)+と
して得、実施例6の(c)章と類似の方法でα−キモト
リプシンを用いた酵素によるその加水分解により(S)
−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、MD:383(M)+として得た。
た:−(S)−α−[[[1−(モルホリノカルボニ
ル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸及び(S)−2−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]ヘキサンアミ
ドから、(S)−N−[(S)−1−[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]ペンチル]α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミドを無色の泡、MS:706(M+H)+とし
て得た;−(S)−α−[[[1−(モルホリノカルボ
ニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸及び(R)−2−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(メチルチオ)プロピオンアミドから、(S)−N−
[(R)−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]カルバモイル]−2−(メチルチオ)
エチル]α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナミドを無色固体、MS:710(M+H)+
として得た;出発材料として使用した(S)−α−
[[[1−(モルホリノカルボニル)−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸は、以下の要領
で製造した: (a) 実施例1の(e)及び(f)章に記載の方法と
類似方法で、ラセミ−2−[[2−(エトキシカルボニ
ル)−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピオン酸及びモルホリンを縮合させることによ
り、エチル ラセミ−α−[[[1−(モルホリノカル
ボニル)−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナメートを無色の泡、MS:411(M)+と
して得、実施例6の(c)章と類似の方法でα−キモト
リプシンを用いた酵素によるその加水分解により(S)
−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の
泡、MD:383(M)+として得た。
【0118】出発材料として使用したアミンは、以下の
要領で製造した: (S)−2−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]ヘキサンアミド: (b) 実施例1の(c)章に記載の方法と類似方法
で、(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘ
キシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオール
及びFmoc−ノルロイシンの縮合により、9H−フル
オレン−9−イルメチル [(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]ペンチル]カルバメートを得、それをメチレン
クロリド中でピペリジンと反応させた後、(S)−2−
アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]ヘキサンアミドを無色の泡、MS:3
22(M−H2O)+として得た。
要領で製造した: (S)−2−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]ヘキサンアミド: (b) 実施例1の(c)章に記載の方法と類似方法
で、(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘ
キシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオール
及びFmoc−ノルロイシンの縮合により、9H−フル
オレン−9−イルメチル [(S)−1−[[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバ
モイル]ペンチル]カルバメートを得、それをメチレン
クロリド中でピペリジンと反応させた後、(S)−2−
アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]ヘキサンアミドを無色の泡、MS:3
22(M−H2O)+として得た。
【0119】(R)−2−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(メチルチオ)プロピオンアミド: (c) 実施例1の(c)章に記載の方法と類似方法
で、(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘ
キシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオール
及びFmoc−S−メチルシステインの縮合により、9
H−フルオレン−9−イルメチル [(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−[(メチルチオエチル)エ
チル]カルバメートを得、それをメチレンクロリド中で
ピペリジンと反応させた後、(S)−2−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(メチルチオ)プロピオンアミドを無色固
体、MS:345(M+H)+として得た。
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(メチルチオ)プロピオンアミド: (c) 実施例1の(c)章に記載の方法と類似方法
で、(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘ
キシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオール
及びFmoc−S−メチルシステインの縮合により、9
H−フルオレン−9−イルメチル [(S)−1−
[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]カルバモイル]−2−[(メチルチオエチル)エ
チル]カルバメートを得、それをメチレンクロリド中で
ピペリジンと反応させた後、(S)−2−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(メチルチオ)プロピオンアミドを無色固
体、MS:345(M+H)+として得た。
【0120】出発材料として使用したFmoc−S−メ
チルシステインは、文献により一般的に周知のFmoc
−アミノ酸製造法に従い、9H−フルオレニルメチルス
クシンイミジルカーボネート及びS−メチルシステイン
を反応させることにより得た。 実施例11 以下の化合物を実施例1に記載の方法と類似方法で製造
した:−(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シク
ロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオ
ール及びDL−ヒドロキシ−N−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリシ
ンから、(S)−N−[(R又はS)−[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]ヒドロキシメチル]−α−[[[(1−メチル−
1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド、MS:666(M+H)+、
及びエピマー(S)−N−[(S又はR)−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]ヒドロキシメチル]−α−[[[(1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド、MS:666(M+
H)+を無色固体として得た;−(1S,2R,3S)
−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピ
ル−1,2−ブタンジオール及びD又はL−2−エトキ
シ−N−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナモイル]グリシンから、(S)−N−[(R又
はS)−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]カルバモイル]エトキシメチル]−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミドを無色固
体、MS:694(M+H)+として得た;−(1S,
2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−
シクロプロピル−1,2−ブタンジオール及びL又はD
−2−エトキシ−N−[(S)−α−[[[1−メチル
−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナモイル]グリシンから、(S)−
N−[(S又はR)−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]エトキシメ
チル]−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミドを無色固体、MS:694(M+H)+として得
た;−(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロ
ヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオー
ル及びDL−N−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]−2−(メチルチオ)グリシ
ンから、(S)−N−[(RS)−[[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイ
ル](メチルチオ)メチル]−α−[[[(1−メチル
−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナムアミドを無色固体、MS:69
6(M+H)+として得た;−(1S,2R,3S)−
3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル
−1,2−ブタンジオール及びD又はL−2−(アロイ
ルオキシ)−N−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]グリシンから、(S)−N−
[(S又はR)−(アロイルオキシ)[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]メチル]−α−[[[(1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミドを無色固体、MS:728(M+Na)+
として得た;−(1S,2R,3S)−3−アミノ−4
−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタ
ンジオール及びL又はD−2−(アロイルオキシ)−N
−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンから、(S)−N−[(R又はS)
−(アロイルオキシ)[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]メチル]−
α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミドを
無色固体、MS:728(M+Na)+として得た;−
(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシ
ル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオール及び
モノメチル (RS)−[(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネートから、メチ
ル (RS)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−2−[(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネート、M
S:708(M+H)+及び(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]メチル]−α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナムアミド、MS:650(M+H)+をそれぞれ
無色固体として得た。
チルシステインは、文献により一般的に周知のFmoc
−アミノ酸製造法に従い、9H−フルオレニルメチルス
クシンイミジルカーボネート及びS−メチルシステイン
を反応させることにより得た。 実施例11 以下の化合物を実施例1に記載の方法と類似方法で製造
した:−(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シク
ロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオ
ール及びDL−ヒドロキシ−N−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリシ
ンから、(S)−N−[(R又はS)−[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]ヒドロキシメチル]−α−[[[(1−メチル−
1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド、MS:666(M+H)+、
及びエピマー(S)−N−[(S又はR)−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]ヒドロキシメチル]−α−[[[(1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド、MS:666(M+
H)+を無色固体として得た;−(1S,2R,3S)
−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピ
ル−1,2−ブタンジオール及びD又はL−2−エトキ
シ−N−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナモイル]グリシンから、(S)−N−[(R又
はS)−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]カルバモイル]エトキシメチル]−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミドを無色固
体、MS:694(M+H)+として得た;−(1S,
2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−
シクロプロピル−1,2−ブタンジオール及びL又はD
−2−エトキシ−N−[(S)−α−[[[1−メチル
−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナモイル]グリシンから、(S)−
N−[(S又はR)−[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]エトキシメ
チル]−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミドを無色固体、MS:694(M+H)+として得
た;−(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロ
ヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオー
ル及びDL−N−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]−2−(メチルチオ)グリシ
ンから、(S)−N−[(RS)−[[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイ
ル](メチルチオ)メチル]−α−[[[(1−メチル
−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナムアミドを無色固体、MS:69
6(M+H)+として得た;−(1S,2R,3S)−
3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル
−1,2−ブタンジオール及びD又はL−2−(アロイ
ルオキシ)−N−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]グリシンから、(S)−N−
[(S又はR)−(アロイルオキシ)[[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]メチル]−α−[[[(1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミドを無色固体、MS:728(M+Na)+
として得た;−(1S,2R,3S)−3−アミノ−4
−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタ
ンジオール及びL又はD−2−(アロイルオキシ)−N
−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンから、(S)−N−[(R又はS)
−(アロイルオキシ)[[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]メチル]−
α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミドを
無色固体、MS:728(M+Na)+として得た;−
(1S,2R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシ
ル−1−シクロプロピル−1,2−ブタンジオール及び
モノメチル (RS)−[(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネートから、メチ
ル (RS)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−2−[(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネート、M
S:708(M+H)+及び(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモ
イル]メチル]−α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナムアミド、MS:650(M+H)+をそれぞれ
無色固体として得た。
【0121】出発材料として使用した酸は、以下の要領
で製造した: DL−2−ヒドロキシ−N−[(S)−α−[[[(1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリシン: (a) Synthesis 1989にてWang等
により記載の方法と類似方法で、160mlのメチレン
クロリド及び40mlのジメチルホルムアミドに溶解し
た15.34g(40ミリモル)の(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、9.29g
(40ミリモル)のジシクロヘキシルカーボジイミド及
び6.89g(50ミリモル)のHOBTの混合物を室
温で4時間撹拌した。その後反応混合物を濾過し、得ら
れた黄色溶液を200mlのメチレンクロリドで希釈
し、0℃に冷却した。この溶液に飽和するまでアンモニ
アを導入した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し
た。続いて形成した固体を吸引濾過し、100mlのメ
チレンクロリドで洗浄した。その後黄色の濾液を各20
0mlの水で2回、及び200mlの炭酸ナトリウム飽
和溶液で2回洗浄した。洗浄液を500mlのメチレン
クロリドで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。精製のため
に、酢酸エチル及びヘキサンの4:1混合物を溶離剤と
して用いた1.3kgのシリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。13.6gの(S)−α−[[[(1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミドを無色の粉末、MS:3
83(M+H)+として得た。
で製造した: DL−2−ヒドロキシ−N−[(S)−α−[[[(1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリシン: (a) Synthesis 1989にてWang等
により記載の方法と類似方法で、160mlのメチレン
クロリド及び40mlのジメチルホルムアミドに溶解し
た15.34g(40ミリモル)の(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、9.29g
(40ミリモル)のジシクロヘキシルカーボジイミド及
び6.89g(50ミリモル)のHOBTの混合物を室
温で4時間撹拌した。その後反応混合物を濾過し、得ら
れた黄色溶液を200mlのメチレンクロリドで希釈
し、0℃に冷却した。この溶液に飽和するまでアンモニ
アを導入した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し
た。続いて形成した固体を吸引濾過し、100mlのメ
チレンクロリドで洗浄した。その後黄色の濾液を各20
0mlの水で2回、及び200mlの炭酸ナトリウム飽
和溶液で2回洗浄した。洗浄液を500mlのメチレン
クロリドで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、その後減圧下で蒸発させた。精製のため
に、酢酸エチル及びヘキサンの4:1混合物を溶離剤と
して用いた1.3kgのシリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。13.6gの(S)−α−[[[(1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミドを無色の粉末、MS:3
83(M+H)+として得た。
【0122】(b) EPA 0343654の記載と
類似の方法で、アセトン中還流下にてグリオキシル酸一
水和物を(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミドを反応させることにより、DL−2−ヒド
ロキシ−N−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]グリシン、NS:457(M
+H)+を無色の結晶の形態で得た。
類似の方法で、アセトン中還流下にてグリオキシル酸一
水和物を(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミドを反応させることにより、DL−2−ヒド
ロキシ−N−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]グリシン、NS:457(M
+H)+を無色の結晶の形態で得た。
【0123】EPA 0343654に記載の方法と類
似の方法で以下の化合物を製造した: D又はL−2−エトキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シン、ならびにL又はD−2−エトキシ−N−[(S)
−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイ
ル]グリシン: (c) DL−2−ヒドロキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シンをエタノール及び硫酸と反応させ、続いて2種類の
ジアスステレオマーエステルをクロマトグラフィーで分
離することにより、L又はD−2−(エチルチオ)−N
−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナモイル]グリシン エチルエステル、MS:513
(M+H)+、ならびにD又はL−2−(エチルチオ)
−N−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナモイル]グリシン エチルエステル、MS:5
13(M+H)+をそれぞれ無色固体として得た。
似の方法で以下の化合物を製造した: D又はL−2−エトキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シン、ならびにL又はD−2−エトキシ−N−[(S)
−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイ
ル]グリシン: (c) DL−2−ヒドロキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シンをエタノール及び硫酸と反応させ、続いて2種類の
ジアスステレオマーエステルをクロマトグラフィーで分
離することにより、L又はD−2−(エチルチオ)−N
−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナモイル]グリシン エチルエステル、MS:513
(M+H)+、ならびにD又はL−2−(エチルチオ)
−N−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナモイル]グリシン エチルエステル、MS:5
13(M+H)+をそれぞれ無色固体として得た。
【0124】(d) エタノール中で1Nの水酸化ナト
リウムを用い、L又はD−2−(エチルチオ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンエチルエステルを加水分解すること
により、D又はL−2−エトキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シン、MS:507(M+Na)+を無色固体として得
た。
リウムを用い、L又はD−2−(エチルチオ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンエチルエステルを加水分解すること
により、D又はL−2−エトキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シン、MS:507(M+Na)+を無色固体として得
た。
【0125】(e) エタノール中で1Nの水酸化ナト
リウムを用いてD又はL−2−(エチルチオ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンエチルエステルを加水分解すること
により、L又はD−2−エトキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シン、MS:507(M+Na)+を無色固体として得
た。
リウムを用いてD又はL−2−(エチルチオ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンエチルエステルを加水分解すること
により、L又はD−2−エトキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シン、MS:507(M+Na)+を無色固体として得
た。
【0126】DL−N−[(S)−α−[[[(1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナモイル]−2−(メチルチ
オ)グリシン: (f) 氷酢酸中でDL−2−ヒドロキシ−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンをエチルメルカプタン及び硫酸と反
応させることにより、DL−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]−2
−(メチルチオ)グリシン、MS:487(M+H)+
を無色固体として得た。
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナモイル]−2−(メチルチ
オ)グリシン: (f) 氷酢酸中でDL−2−ヒドロキシ−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンをエチルメルカプタン及び硫酸と反
応させることにより、DL−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]−2
−(メチルチオ)グリシン、MS:487(M+H)+
を無色固体として得た。
【0127】D又はL−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンならびにL又はD−2−(アリルオ
キシ)−N−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]グリシン: (g) DL−2−ヒドロキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シンをアリルアルコール及び硫酸と反応させ、2種類の
ジアステレオマーエステルをクロマトグラフィーで分離
することにより、L又はD−2−(アリルオキシ)−N
−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナモイル]グリシン アリルエステル、MS:645
[M+H+チオグリセロール(=マトリックス)]+、
ならびにD又はL−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン アリルエステル、MS:645
[M+H+チオグリセロール(=マトリックス)]+を
それぞれ無色固体として得た。
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシンならびにL又はD−2−(アリルオ
キシ)−N−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナモイル]グリシン: (g) DL−2−ヒドロキシ−N−[(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]グリ
シンをアリルアルコール及び硫酸と反応させ、2種類の
ジアステレオマーエステルをクロマトグラフィーで分離
することにより、L又はD−2−(アリルオキシ)−N
−[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナモイル]グリシン アリルエステル、MS:645
[M+H+チオグリセロール(=マトリックス)]+、
ならびにD又はL−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン アリルエステル、MS:645
[M+H+チオグリセロール(=マトリックス)]+を
それぞれ無色固体として得た。
【0128】(h) ジオキサン中で1Nの水酸化ナト
リウムを用いてL又はD−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン アリルエステルを加水分解するこ
とにより、D又はL−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン、MS:627[M+Na+チオグ
リセロール(=マトリックス)]+を無色固体として得
た。
リウムを用いてL又はD−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン アリルエステルを加水分解するこ
とにより、D又はL−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン、MS:627[M+Na+チオグ
リセロール(=マトリックス)]+を無色固体として得
た。
【0129】(i) ジオキサン中で1Nの水酸化ナト
リウムを用いてD又はL−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン アリルエステルを加水分解するこ
とにより、L又はD−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン、MS:627[M+Na+チオグ
リセロール(=マトリックス)]+を無色固体として得
た。
リウムを用いてD又はL−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン アリルエステルを加水分解するこ
とにより、L又はD−2−(アリルオキシ)−N−
[(S)−α−[[[(1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナモイル]グリシン、MS:627[M+Na+チオグ
リセロール(=マトリックス)]+を無色固体として得
た。
【0130】モノメチル (RS)−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネー
ト: (j) エチル (S)−α−[[[1−ロチメ−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメート及びジメチルアミノマロネート
を縮合することにより、ジメチル [(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チルスルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネー
ト、MS:513(M+H)+を無色固体として得た。
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネー
ト: (j) エチル (S)−α−[[[1−ロチメ−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナメート及びジメチルアミノマロネート
を縮合することにより、ジメチル [(S)−α−
[[[(1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チルスルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネー
ト、MS:513(M+H)+を無色固体として得た。
【0131】(k) メタノール中で1Nの水酸化ナト
リウムを用いてジメチル[(S)−α−[[[(1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチルスルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネートを加水分解
することにより、モノメチル(RS)−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネー
ト、MS:499(M+H)+を無色固体として得た。
リウムを用いてジメチル[(S)−α−[[[(1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチルスルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネートを加水分解
することにより、モノメチル(RS)−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]マロネー
ト、MS:499(M+H)+を無色固体として得た。
【0132】実施例12 実施例1に記載の方法と類似の方法で以下の化合物を製
造した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール
−4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[2−
[(イソプロピルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジ
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸か
ら、2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−
[[((1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピル イソプロピルカルバメ
ート、MS:732(M+H)+、及びエピマー2−
[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[((1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピル イソプロピルカルバメート、M
S:732(M+H)+をそれぞれ無色固体として得
た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[2−
[(tert−ブチルカルバモイル)オキシ]−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
から、2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[((1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピル tert−ブチルカル
バメート、MS:746(M+H)+を無色固体とし
て、及びエピマー2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[((1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル t
ert−ブチルカルバメート、MS:746(M+H)
+を無色非晶質固体として得た。
造した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール
−4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[2−
[(イソプロピルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジ
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸か
ら、2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1−
[[((1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピル イソプロピルカルバメ
ート、MS:732(M+H)+、及びエピマー2−
[[(R又はS)−2−[[(S)−1−[[((1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピル イソプロピルカルバメート、M
S:732(M+H)+をそれぞれ無色固体として得
た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及びラセミ−α−[[[2−
[(tert−ブチルカルバモイル)オキシ]−1,1
−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
から、2−[[(R又はS)−2−[[(S)−1−
[[((1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−2−メチルプロピル tert−ブチルカル
バメート、MS:746(M+H)+を無色固体とし
て、及びエピマー2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[((1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミ
ダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェ
ニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピル t
ert−ブチルカルバメート、MS:746(M+H)
+を無色非晶質固体として得た。
【0133】出発材料として使用したヒドロ桂皮酸は以
下の要領で製造した: ラセミ−α−[[[2−[(イソプロピルカルバモイ
ル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロ桂皮酸: (a) 20mlの無水トルエンに溶解した1.0g
(2.56ミリモル)のベンジル ラセミ−α−
[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナメート及び0.97g
(10.24ミリモル)のイソプロピルイソシアナート
の溶液を、100oにて4時間加熱した。続いて反応溶
液を減圧下で蒸発させた。ベンジル ラセミ−α−
[[[2−[(イソプロピルカルバモイル)オキシ]−
1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを定量的収率で黄色油状、MS:384
(M−ベンジル)+として得た。
下の要領で製造した: ラセミ−α−[[[2−[(イソプロピルカルバモイ
ル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロ桂皮酸: (a) 20mlの無水トルエンに溶解した1.0g
(2.56ミリモル)のベンジル ラセミ−α−
[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナメート及び0.97g
(10.24ミリモル)のイソプロピルイソシアナート
の溶液を、100oにて4時間加熱した。続いて反応溶
液を減圧下で蒸発させた。ベンジル ラセミ−α−
[[[2−[(イソプロピルカルバモイル)オキシ]−
1,1−ジメチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナメートを定量的収率で黄色油状、MS:384
(M−ベンジル)+として得た。
【0134】(b) 実施例1の(g)章と類似の方法
で、ベンジル ラセミ−α−[[[2−[(イソプロピ
ルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により
水素化し、ラセミ−α−[[[2−[(イソプロピルカ
ルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を定量的収率で非晶質固
体、MS:300[M−O=C=N−イソプロピル)]
+として得た。
で、ベンジル ラセミ−α−[[[2−[(イソプロピ
ルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]
スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒により
水素化し、ラセミ−α−[[[2−[(イソプロピルカ
ルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を定量的収率で非晶質固
体、MS:300[M−O=C=N−イソプロピル)]
+として得た。
【0135】ラセミ−α−[[[2−[(tert−ブ
チルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (c) 上記(a)章と類似の方法でベンジル ラセミ
−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチ
ル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート及びte
rt−ブチルイソシアナートの反応によりベンジル ラ
セミ−α−[[[2−[(tert−ブチルカルバモイ
ル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナメートを定量的収率で無色固体、
MS:490(M+H)+として得た。
チルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸: (c) 上記(a)章と類似の方法でベンジル ラセミ
−α−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチ
ル)スルホニル]メチル]ヒドロシンナメート及びte
rt−ブチルイソシアナートの反応によりベンジル ラ
セミ−α−[[[2−[(tert−ブチルカルバモイ
ル)オキシ]−1,1−ジメチルエチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナメートを定量的収率で無色固体、
MS:490(M+H)+として得た。
【0136】(d) 実施例1の(g)章と類似の方法
で、ベンジル ラセミ−α−[[[2−[(tert−
ブチルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒に
より水素化し、ラセミ−α−[[[2−[(tert−
ブチルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、M
S:400[M+H]+として得た。
で、ベンジル ラセミ−α−[[[2−[(tert−
ブチルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを触媒に
より水素化し、ラセミ−α−[[[2−[(tert−
ブチルカルバモイル)オキシ]−1,1−ジメチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、M
S:400[M+H]+として得た。
【0137】実施例13 実施例1に記載の方法と類似の方法で、(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−α
−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチル
エチル]イミダゾール−4−プロピオンアミド(EPA
0189203)を縮合させ、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−
2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の樹
脂、MS:746(M+H)+として得た。
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−α
−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチル
エチル]イミダゾール−4−プロピオンアミド(EPA
0189203)を縮合させ、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−
2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の樹
脂、MS:746(M+H)+として得た。
【0138】実施例14 実施例1に記載の方法と類似の方法で、(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−α
−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル
ペンチル]イミダゾール−4−プロピオンアミド(EP
A 0332008)を縮合させ、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−
2,3−ジヒドロキシ−4−メチルペンチル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の樹
脂、MS:732(M+H)+として得た。
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−α
−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル
ペンチル]イミダゾール−4−プロピオンアミド(EP
A 0332008)を縮合させ、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−
2,3−ジヒドロキシ−4−メチルペンチル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の樹
脂、MS:732(M+H)+として得た。
【0139】実施例15 実施例1に記載の方法と類似の方法で以下の化合物を製
造した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール
−4−プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]−3−(ナフタレン−1−イル)プロピオ
ン酸から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタレン−1−イ
ル)プロピオンアミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミドを無色の泡、MS:780(M+H)+として得
た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(S)−p−フルオロ−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−
N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]−α−[(S)−p−フルオロ−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4
−プロピオンアミドを無色の泡、MS:748(M+
H)+として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及び(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]−3−(チオフェン−2−イ
ル)プロピオン酸から、(S)−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(チオ
フェン−2−イル)プロピオンアミド]イミダゾール−
4−プロピオンアミドを無色の泡、MS:736(M+
H)+として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及び(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]シクロヘキサンプロピオン酸
から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]−3−シクロヘキシルプロピオンアミ
ド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の泡、
MS:736(M+H)+として得た;出発材料として
使用した酸は以下の要領で製造した: (S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタ
レン−1−イル)プロピオン酸 実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章
に記載の方法と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及
びエチル 2−メチレン−3−(ナフタレン−1−イ
ル)プロピオネートから出発して、エチル (R,S)
−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタレン
−1−イル)プロピオネートを得、それを実施例6の
(c)章に記載の方法と類似方法で酵素により鹸化し、
(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタ
レン−1−イル)プロピオン酸、MS:456(M+
H)+を得た。
造した:−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール
−4−プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]−3−(ナフタレン−1−イル)プロピオ
ン酸から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタレン−1−イ
ル)プロピオンアミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミドを無色の泡、MS:780(M+H)+として得
た;−(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミド及び(S)−p−フルオロ−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−
N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]−α−[(S)−p−フルオロ−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4
−プロピオンアミドを無色の泡、MS:748(M+
H)+として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及び(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]−3−(チオフェン−2−イ
ル)プロピオン酸から、(S)−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(チオ
フェン−2−イル)プロピオンアミド]イミダゾール−
4−プロピオンアミドを無色の泡、MS:736(M+
H)+として得た;−(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド及び(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]シクロヘキサンプロピオン酸
から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]−3−シクロヘキシルプロピオンアミ
ド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無色の泡、
MS:736(M+H)+として得た;出発材料として
使用した酸は以下の要領で製造した: (S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタ
レン−1−イル)プロピオン酸 実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章
に記載の方法と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及
びエチル 2−メチレン−3−(ナフタレン−1−イ
ル)プロピオネートから出発して、エチル (R,S)
−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタレン
−1−イル)プロピオネートを得、それを実施例6の
(c)章に記載の方法と類似方法で酵素により鹸化し、
(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(ナフタ
レン−1−イル)プロピオン酸、MS:456(M+
H)+を得た。
【0140】(S)−p−フルオロ−α−[[[1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸 実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章
に記載の方法と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及
びエチル 3−(4−フルオロフェニル)−2−メチレ
ンプロピオネートから出発して、エチル (R,S)−
p−フルオロ−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナメートを得、それを実施例6の(c)章に記載の方
法と類似方法で酵素により鹸化し、(S)−p−フルオ
ロ−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、M
S:402(M+H)+を得た。
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸 実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章
に記載の方法と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及
びエチル 3−(4−フルオロフェニル)−2−メチレ
ンプロピオネートから出発して、エチル (R,S)−
p−フルオロ−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナメートを得、それを実施例6の(c)章に記載の方
法と類似方法で酵素により鹸化し、(S)−p−フルオ
ロ−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、M
S:402(M+H)+を得た。
【0141】(S)−α−[[[1−メチル−1−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]−
3−(チオフェン−2−イル)プロピオン酸 実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章
に記載の方法と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及
びエチル 2−メチレン−3−(チオフェン−2−イ
ル)プロピオネートから出発して、エチル (R,S)
−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(チオフェン
−2−イル)プロピオネートを得、それを実施例6の
(c)章に記載の方法と類似方法で酵素により鹸化し、
(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(チオフ
ェン−2−イル)プロピオン酸、MS:390(M+
H)+を得た。
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]−
3−(チオフェン−2−イル)プロピオン酸 実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章
に記載の方法と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及
びエチル 2−メチレン−3−(チオフェン−2−イ
ル)プロピオネートから出発して、エチル (R,S)
−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(チオフェン
−2−イル)プロピオネートを得、それを実施例6の
(c)章に記載の方法と類似方法で酵素により鹸化し、
(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]−3−(チオフ
ェン−2−イル)プロピオン酸、MS:390(M+
H)+を得た。
【0142】(S)−α−[[[1−メチル−1−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]シ
クロヘキサンプロピオン酸 実施例1の(d)及び(e)章に記載の方法と類似方法
で、2−メルカプトイソ酪酸及びエチル 2−ベンジル
アクリレートから出発して、(RS)−2−[[[2−
[(エトキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリドを得、
実施例2の(a)章と類似の方法でモルホリンと反応さ
せ、続いてそれを実施例6の(c)章に記載の方法と類
似方法で酵素により加水分解し、(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:383(M+
H)+を無色固体として得た。
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]シ
クロヘキサンプロピオン酸 実施例1の(d)及び(e)章に記載の方法と類似方法
で、2−メルカプトイソ酪酸及びエチル 2−ベンジル
アクリレートから出発して、(RS)−2−[[[2−
[(エトキシ)カルボニル]−3−フェニルプロピル]
スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリドを得、
実施例2の(a)章と類似の方法でモルホリンと反応さ
せ、続いてそれを実施例6の(c)章に記載の方法と類
似方法で酵素により加水分解し、(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:383(M+
H)+を無色固体として得た。
【0143】20mlのメタノールに溶解した610m
g(1.59ミリモル)の(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸の溶液を、60mgの酸化ア
ルミニウムに担持したロジウムの存在下で、50o及び
106Paの水素圧下にて4時間水素化した。続いて触
媒を濾過し、メタノールで濯いだ。メタノール性溶液を
減圧下で蒸発させ、580mgの(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]シクロヘキサンプロピオン酸、MS:
346(M−C3H7)+を無色の結晶性固体として得
た。
g(1.59ミリモル)の(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸の溶液を、60mgの酸化ア
ルミニウムに担持したロジウムの存在下で、50o及び
106Paの水素圧下にて4時間水素化した。続いて触
媒を濾過し、メタノールで濯いだ。メタノール性溶液を
減圧下で蒸発させ、580mgの(S)−α−[[[1
−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スル
ホニル]メチル]シクロヘキサンプロピオン酸、MS:
346(M−C3H7)+を無色の結晶性固体として得
た。
【0144】実施例16 実施例1に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した:−(S又はR)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピリジン−3−イル)プロピオンアミド及び(S)−
α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S
又はR)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−3
−イル)プロピオンアミドを無色の泡、MS:741
(M+H)+として得た;−(R又はS)−α−アミノ
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンア
ミド及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸から、(R又はS)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)
−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミドを無色
の泡、MS:741(M+H)+として得た;−(S又
はR)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−2
−イル)プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−
メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S又はR)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−2−イル)
プロピオンアミドを無色の泡、MS:741(M+H)
+として得た;−(R又はS)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド
及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸から、(R又はS)−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−
(ピリジン−2−イル)プロピオンアミドを無色の泡、
MS:741(M+H)+として得た;−(S又はR)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−4−イル)
プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−メチル−
1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸から、(S又はR)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナミド]−3−(ピリジン−4−イル)プロピオンア
ミドを無色の泡、MS:741(M+H)+として得
た;−(R又はS)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピリジン−4−イル)プロピオンアミド及び(S)−
α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(R
又はS)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−4
−イル)プロピオンアミドを無色の泡、MS:741
(M+H)+として得た;−(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミ
ド及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂
皮酸から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−
(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミドを無色の
泡、MS:730(M+H)+として得た;−(S)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−3−(イミダゾール−1−イ
ル)プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナムド]−3−(イミダゾール−1−イル)プロピオ
ンアミドを無色の泡、MS:730(M+H)+として
得た;−(RS)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(チオ
フェン−2−イル)プロピオンアミド及び(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、極性のよ
り低い(S又はR)−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−
(チオフェン−2−イル)プロピオンアミド、MS:7
46(M+H)+、及び極性のより高いエピマー(R又
はS)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(チオフェン−
2−イル)プロピオンアミド、MS:746(M+H)
+をそれぞれ無色の泡として得た;−(RS)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]−3−(フラン−2−イル)プロピオン
アミド及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸から、極性のより低い(S又はR)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(フラン−2−イル)プ
ロピオンアミド、MS:730(M+H)+、及び極性
のより高いエピマー(R又はS)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]−3−(フラン−2−イル)プロピオンアミド、
MS:730(M+H)+をそれぞれ無色の泡として得
た;出発材料として使用したアミンは以下の要領で製造
した: (S又はR)及び(R又はS)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミ
ド:1.27g(3.3ミリモル)のHBTU及び0.
45ml(3.3ミリモル)のトリエチルアミンを、3
3mlのアセトニトリルに溶解した878mg(3.3
ミリモル)のN−(tert−ブトキシカルボニル)−
3−(ピリジン−3−イル)−D,L−アラノン[J.
Gen.Chem.USSR,40,2488(197
0)]及び750ml(3.3ミリモル)の(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオールの溶液の加え、
混合物を室温で撹拌した。濾過の後に得られた無色の結
晶を30mlのエタノールに溶解し、23.3mlの1
N塩酸をそこに加えた。50oにて24時間後、2Nの
水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液を塩基性とし、減圧
下で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルに分配した。
水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、メチレ
ンクロリド/メタノール/アンモニア 140/10/
1)により315gの(S又はR)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミ
ド、MS:267(M+H)+を無色の泡として、なら
びに315gの(R又はS)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミド、MS:
267(M+H)+を無色の泡として得た。
した:−(S又はR)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピリジン−3−イル)プロピオンアミド及び(S)−
α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S
又はR)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−3
−イル)プロピオンアミドを無色の泡、MS:741
(M+H)+として得た;−(R又はS)−α−アミノ
−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシル
メチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシ
プロピル]−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンア
ミド及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸から、(R又はS)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)
−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミドを無色
の泡、MS:741(M+H)+として得た;−(S又
はR)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−2
−イル)プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−
メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S又はR)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−2−イル)
プロピオンアミドを無色の泡、MS:741(M+H)
+として得た;−(R又はS)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミド
及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノ
カルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸から、(R又はS)−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−
(ピリジン−2−イル)プロピオンアミドを無色の泡、
MS:741(M+H)+として得た;−(S又はR)
−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−4−イル)
プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−メチル−
1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸から、(S又はR)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナミド]−3−(ピリジン−4−イル)プロピオンア
ミドを無色の泡、MS:741(M+H)+として得
た;−(R又はS)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピリジン−4−イル)プロピオンアミド及び(S)−
α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)
エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(R
又はS)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メ
チル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−4
−イル)プロピオンアミドを無色の泡、MS:741
(M+H)+として得た;−(S)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミ
ド及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂
皮酸から、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−
(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミドを無色の
泡、MS:730(M+H)+として得た;−(S)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−3−(イミダゾール−1−イ
ル)プロピオンアミド及び(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、(S)−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリ
ノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナムド]−3−(イミダゾール−1−イル)プロピオ
ンアミドを無色の泡、MS:730(M+H)+として
得た;−(RS)−α−アミノ−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(チオ
フェン−2−イル)プロピオンアミド及び(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸から、極性のよ
り低い(S又はR)−N−[(1S,2R,3S)−1
−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−
[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−
(チオフェン−2−イル)プロピオンアミド、MS:7
46(M+H)+、及び極性のより高いエピマー(R又
はS)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(チオフェン−
2−イル)プロピオンアミド、MS:746(M+H)
+をそれぞれ無色の泡として得た;−(RS)−α−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]−3−(フラン−2−イル)プロピオン
アミド及び(S)−α−[[[1−メチル−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸から、極性のより低い(S又はR)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(フラン−2−イル)プ
ロピオンアミド、MS:730(M+H)+、及び極性
のより高いエピマー(R又はS)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]−3−(フラン−2−イル)プロピオンアミド、
MS:730(M+H)+をそれぞれ無色の泡として得
た;出発材料として使用したアミンは以下の要領で製造
した: (S又はR)及び(R又はS)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミ
ド:1.27g(3.3ミリモル)のHBTU及び0.
45ml(3.3ミリモル)のトリエチルアミンを、3
3mlのアセトニトリルに溶解した878mg(3.3
ミリモル)のN−(tert−ブトキシカルボニル)−
3−(ピリジン−3−イル)−D,L−アラノン[J.
Gen.Chem.USSR,40,2488(197
0)]及び750ml(3.3ミリモル)の(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオールの溶液の加え、
混合物を室温で撹拌した。濾過の後に得られた無色の結
晶を30mlのエタノールに溶解し、23.3mlの1
N塩酸をそこに加えた。50oにて24時間後、2Nの
水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液を塩基性とし、減圧
下で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルに分配した。
水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残留物のクロマトグラフィー(シリカゲル、メチレ
ンクロリド/メタノール/アンモニア 140/10/
1)により315gの(S又はR)−α−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミ
ド、MS:267(M+H)+を無色の泡として、なら
びに315gの(R又はS)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミド、MS:
267(M+H)+を無色の泡として得た。
【0145】(S又はR)及び(R又はS)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン
アミド:上記の記載の方法と類似の方法で、N−(te
rt−ブトキシカルボニル)−3−(ピリジン−2−イ
ル)−D,L−アラノン[J.Gen.Chem.US
SR,40,2488(1970)]及び(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオールの縮合及びその
後の酸加水分解により、(S又はR)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミ
ド、MS:267(M+H)+ならびに(R又はS)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−2−イル)プ
ロピオンアミド、MS:267(M+H)+をそれぞれ
無色の泡として得た。
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオン
アミド:上記の記載の方法と類似の方法で、N−(te
rt−ブトキシカルボニル)−3−(ピリジン−2−イ
ル)−D,L−アラノン[J.Gen.Chem.US
SR,40,2488(1970)]及び(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオールの縮合及びその
後の酸加水分解により、(S又はR)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−2−イル)プロピオンアミ
ド、MS:267(M+H)+ならびに(R又はS)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−2−イル)プ
ロピオンアミド、MS:267(M+H)+をそれぞれ
無色の泡として得た。
【0146】(S又はR)及び(R又はS)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]−3−(ピリジン−4−イル)プロピオン
アミド:上記の記載の方法と類似の方法で、N−(te
rt−ブトキシカルボニル)−3−(ピリジン−4−イ
ル)−D,L−アラノン[J.Gen.Chem.US
SR,40,2488(1970)]及び(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオールの縮合及びその
後の酸加水分解により、(S又はR)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−4−イル)プロピオンアミ
ド、MS:267(M+H)+ならびに(R又はS)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−4−イル)プ
ロピオンアミド、MS:267(M+H)+をそれぞれ
無色の泡として得た。
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシ
ルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]−3−(ピリジン−4−イル)プロピオン
アミド:上記の記載の方法と類似の方法で、N−(te
rt−ブトキシカルボニル)−3−(ピリジン−4−イ
ル)−D,L−アラノン[J.Gen.Chem.US
SR,40,2488(1970)]及び(1S,2
R,3S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シ
クロプロピル−1,2−ブタンジオールの縮合及びその
後の酸加水分解により、(S又はR)−α−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−3−(ピリジン−4−イル)プロピオンアミ
ド、MS:267(M+H)+ならびに(R又はS)−
α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−3−(ピリジン−4−イル)プ
ロピオンアミド、MS:267(M+H)+をそれぞれ
無色の泡として得た。
【0147】(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド:1.03
g(2.83ミリモル)のHBTU及び0.39ml
(2.83ミリモル)のトリエチルアミンを、28ml
のアセトニトリルに溶解した820mg(2.83ミリ
モル)のN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−
(ピラゾール−1−イル)−L−アラニン[J.Am.
Chem.Soc.107,7105(1985)]及
び644mg(2.83ミリモル)の(1S,2R,3
S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプ
ロピル−1,2−ブタンジオールの溶液に加え、混合物
を室温で24時間撹拌した。濾過後に得られた結晶を3
0mlのエタノールに溶解し、40oにて2時間水素化
した。珪藻土上の濾過及び減圧下における蒸発により、
670mgの(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド、MS:3
65(M+H)+を無色の泡として得た。
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド:1.03
g(2.83ミリモル)のHBTU及び0.39ml
(2.83ミリモル)のトリエチルアミンを、28ml
のアセトニトリルに溶解した820mg(2.83ミリ
モル)のN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−3−
(ピラゾール−1−イル)−L−アラニン[J.Am.
Chem.Soc.107,7105(1985)]及
び644mg(2.83ミリモル)の(1S,2R,3
S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプ
ロピル−1,2−ブタンジオールの溶液に加え、混合物
を室温で24時間撹拌した。濾過後に得られた結晶を3
0mlのエタノールに溶解し、40oにて2時間水素化
した。珪藻土上の濾過及び減圧下における蒸発により、
670mgの(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(ピラゾール−1−イル)プロピオンアミド、MS:3
65(M+H)+を無色の泡として得た。
【0148】(S)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(イミダゾール−1−イル)プロピオンアミド:上記の
記載の方法と類似の方法で、N−[(ベンジルオキシ)
カルボニル]−3−(イミダゾール−1−イル)−D,
L−アラニン及び(1S,2R,3S)−3−アミノ−
4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブ
タンジオールの縮合及びその後の触媒による水素化によ
り、(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(イミダゾー
ル−1−イル)プロピオンアミド、MS:365(M+
H)+を無色の泡として得た。
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(イミダゾール−1−イル)プロピオンアミド:上記の
記載の方法と類似の方法で、N−[(ベンジルオキシ)
カルボニル]−3−(イミダゾール−1−イル)−D,
L−アラニン及び(1S,2R,3S)−3−アミノ−
4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブ
タンジオールの縮合及びその後の触媒による水素化によ
り、(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(イミダゾー
ル−1−イル)プロピオンアミド、MS:365(M+
H)+を無色の泡として得た。
【0149】使用したN−[(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]−3−(イミダゾール−1−イル)−L−アラニ
ンは、J.Am.Chem.Soc.107,7105
(1985)に記載のN−[(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]−3−(ピラゾール−1−イル)−L−アラニン
の合成法と類似の方法でピラゾールをイミダゾールに置
き換えることにより製造した。
ニル]−3−(イミダゾール−1−イル)−L−アラニ
ンは、J.Am.Chem.Soc.107,7105
(1985)に記載のN−[(ベンジルオキシ)カルボ
ニル]−3−(ピラゾール−1−イル)−L−アラニン
の合成法と類似の方法でピラゾールをイミダゾールに置
き換えることにより製造した。
【0150】(RS)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(チオフェン−2−イル)プロピオンアミド:上記の記
載の方法と類似の方法で、ラセミ−α−(tert−ブ
トキシホルムアミド)−3−(チオフェン−2−イル)
プロピオン酸[Pol.J.Chem.54(11−1
2),2225(1980)]及び(1S,2R,3
S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプ
ロピル−1,2−ブタンジオールの縮合及びその後の酸
加水分解により、(RS)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
3−(チオフェン−2−イル)プロピオンアミド、M
S:381(M+H)+を無色の泡として得た。
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(チオフェン−2−イル)プロピオンアミド:上記の記
載の方法と類似の方法で、ラセミ−α−(tert−ブ
トキシホルムアミド)−3−(チオフェン−2−イル)
プロピオン酸[Pol.J.Chem.54(11−1
2),2225(1980)]及び(1S,2R,3
S)−3−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプ
ロピル−1,2−ブタンジオールの縮合及びその後の酸
加水分解により、(RS)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−
3−(チオフェン−2−イル)プロピオンアミド、M
S:381(M+H)+を無色の泡として得た。
【0151】(RS)−α−アミノ−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(フラン−2−イル)プロピオンアミド:上記の記載の
方法と類似の方法で、(RS)−α−(1−ベンジルオ
キシホルムアミド)−3−(フラン−2−イル)プロピ
オン酸[J.Biol.Chem.171,383(1
947)]及び(1S,2R,3S)−3−アミノ−4
−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタ
ンジオールの縮合及びその後の触媒による水素化によ
り、ラセミ−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(フラン−2
−イル)プロピオンアミド、MS:365(M+H)+
を無色の泡として得た。
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−
(フラン−2−イル)プロピオンアミド:上記の記載の
方法と類似の方法で、(RS)−α−(1−ベンジルオ
キシホルムアミド)−3−(フラン−2−イル)プロピ
オン酸[J.Biol.Chem.171,383(1
947)]及び(1S,2R,3S)−3−アミノ−4
−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−ブタ
ンジオールの縮合及びその後の触媒による水素化によ
り、ラセミ−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]−3−(フラン−2
−イル)プロピオンアミド、MS:365(M+H)+
を無色の泡として得た。
【0152】実施例17 実施例1に記載の方法と類似方法で以下の化合物を製造
した:−(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル
−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドか
ら、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
メチル−1−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチ
ル]カルバモイル]エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを
無色の泡、MS:779(M+H)+として得た;−
(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−[2−
(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドから、
(S)−N−[(S)−1−[[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]ペン
チル]−α−[[1−メチル−1−[1−メチル−2−
(2−ピリジル)エチル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナムドを無色の泡、MS:755(M+
H)+として得た;−(S)−α−[[[(モルホリノ
カルボニル)メチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドから、(S)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)
−α−[[[(モルホリノカルボニル)メチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−
プロピオンアミドを無色固体、MS:702(M+H)
+として得た;−(S)−α−[[[(RS)−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダ
ゾール−4−プロピオンアミドから、(S)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[(RS)−1−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド
を無色非晶質固体、MS:716(M+H)+として得
た;−(S)−α−[[[1−メチル−1−[(テトラ
ヒドロ−4′H−1,4−トリアジン−4′−イル)カ
ルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
1′,1′−ジオキシド及び(S)−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドから、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−[(テトラヒドロ−4′H−1,4−トリアジ
ン−4′−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオ
ンアミド−1′,1′−ジオキシドを無色固体、MS:
778(M+H)+として得た;−(S)−α−
[[[1−メチル−1−[(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミドから、(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−[(4−メチル
−1−ピペラジニル)カルボニル]エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドを無色固体、MS:743(M+H)+
として得た;−(S/R=9/1)−α−[[[1−
[[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモ
イル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミドから、(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S/R=9/1)−α−[[[1−[2−(2−ヒ
ドロキシエトキシ)カルバモイル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミドを無色油状、MS:74
8.3(M+H)+として得た;出発材料として使用し
た酸は、以下の要領で製造した: (S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−[2−
(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸:実施例1に記載の方法
と類似方法で、ラセミ−2−[[2−(エトキシカルボ
ニル)−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メ
チルプロピオン酸及び2−(2−メチルアミノエチル)
ピリジンを縮合し、エチル (S)−α−[[[1−メ
チル−1−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]
カルバモイル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナメートを得た。続いて実施例6の(c)章に記載の
方法と類似方法で酵素を用いた鹸化により(S)−α−
[[[1−メチル−1−[メチル−[2−(2−ピリジ
ル)エチル]カルバモイル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:470(M+H)
+として得た。
した:−(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル
−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−ア
ミノ−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドか
ら、(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジ
ヒドロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
メチル−1−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチ
ル]カルバモイル]エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミドを
無色の泡、MS:779(M+H)+として得た;−
(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−[2−
(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N
−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドから、
(S)−N−[(S)−1−[[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]ペン
チル]−α−[[1−メチル−1−[1−メチル−2−
(2−ピリジル)エチル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナムドを無色の泡、MS:755(M+
H)+として得た;−(S)−α−[[[(モルホリノ
カルボニル)メチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮
酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−
1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドから、(S)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)
−α−[[[(モルホリノカルボニル)メチル]スルホ
ニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−
プロピオンアミドを無色固体、MS:702(M+H)
+として得た;−(S)−α−[[[(RS)−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダ
ゾール−4−プロピオンアミドから、(S)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[(RS)−1−(モ
ルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド
を無色非晶質固体、MS:716(M+H)+として得
た;−(S)−α−[[[1−メチル−1−[(テトラ
ヒドロ−4′H−1,4−トリアジン−4′−イル)カ
ルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸
1′,1′−ジオキシド及び(S)−アミノ−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドから、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−[(テトラヒドロ−4′H−1,4−トリアジ
ン−4′−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオ
ンアミド−1′,1′−ジオキシドを無色固体、MS:
778(M+H)+として得た;−(S)−α−
[[[1−メチル−1−[(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミドから、(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−[(4−メチル
−1−ピペラジニル)カルボニル]エチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミドを無色固体、MS:743(M+H)+
として得た;−(S/R=9/1)−α−[[[1−
[[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモ
イル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸及び(S)−アミノ−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−
4−プロピオンアミドから、(S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S/R=9/1)−α−[[[1−[2−(2−ヒ
ドロキシエトキシ)カルバモイル]−1−メチルエチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミドを無色油状、MS:74
8.3(M+H)+として得た;出発材料として使用し
た酸は、以下の要領で製造した: (S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−[2−
(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチル]スル
ホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸:実施例1に記載の方法
と類似方法で、ラセミ−2−[[2−(エトキシカルボ
ニル)−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メ
チルプロピオン酸及び2−(2−メチルアミノエチル)
ピリジンを縮合し、エチル (S)−α−[[[1−メ
チル−1−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]
カルバモイル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシ
ンナメートを得た。続いて実施例6の(c)章に記載の
方法と類似方法で酵素を用いた鹸化により(S)−α−
[[[1−メチル−1−[メチル−[2−(2−ピリジ
ル)エチル]カルバモイル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:470(M+H)
+として得た。
【0153】(S)−α−[[[(モルホリノカルボニ
ル)メチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸:実施
例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章に記
載の方法と類似方法で、2−メルカプト酢酸及びエチル
2−ベンジルアクリレートから出発し、エチル (R
S)−α−[[[(モルホリノカルボニル)メチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、M
S:383(M)+として得、実施例6の(c)章に記
載の方法と類似方法で酵素を用いてそれを鹸化すること
により(S)−α−[[[(モルホリノカルボニル)メ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡、
MS:355(M)+として得た。
ル)メチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸:実施
例1の(d)及び(e)章及び実施例2の(a)章に記
載の方法と類似方法で、2−メルカプト酢酸及びエチル
2−ベンジルアクリレートから出発し、エチル (R
S)−α−[[[(モルホリノカルボニル)メチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナメートを無色油状、M
S:383(M)+として得、実施例6の(c)章に記
載の方法と類似方法で酵素を用いてそれを鹸化すること
により(S)−α−[[[(モルホリノカルボニル)メ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡、
MS:355(M)+として得た。
【0154】(S)−α−[[[(RS)−1−(モル
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸:実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2
の(a)章に記載の方法と類似方法で、チオ酪酸及びエ
チル 2−ベンジルアクリレートから出発し、エチル
(RS)−α−[[[(RS)−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ートを無色油状、MS:397(M)+として得、実施
例6の(c)章に記載の方法と類似方法で酵素を用いて
それを鹸化することにより(S)−α−[[[(RS)
−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡、MS:369(M)
+として得た。
ホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸:実施例1の(d)及び(e)章及び実施例2
の(a)章に記載の方法と類似方法で、チオ酪酸及びエ
チル 2−ベンジルアクリレートから出発し、エチル
(RS)−α−[[[(RS)−1−(モルホリノカル
ボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナメ
ートを無色油状、MS:397(M)+として得、実施
例6の(c)章に記載の方法と類似方法で酵素を用いて
それを鹸化することにより(S)−α−[[[(RS)
−1−(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロ桂皮酸を無色の泡、MS:369(M)
+として得た。
【0155】(S)−α−[[[1−メチル−1−
[(テトラヒドロ−4H−1,4−トリアジン−4−イ
ル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸:実施例1の(d)及び(e)章に記載の方法と
類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及びエチル 2−
ベンジルアクリレートから出発し、(RS)−2−
[[2−[(エトキシ)カルボニル]−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリ
ドを得、それを実施例2の(a)章に記載の方法と類似
方法でチオモルホリンと反応させ、続いて実施例6の
(c)章と類似方法で酵素を用いてそれを加水分解する
ことにより(S)−α−[[1−メチル−1−[(テト
ラヒドロ−4H−1,4−トリアジン−4−イル)カル
ボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
無色固体、MS:399(M)+として得た。
[(テトラヒドロ−4H−1,4−トリアジン−4−イ
ル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
桂皮酸:実施例1の(d)及び(e)章に記載の方法と
類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及びエチル 2−
ベンジルアクリレートから出発し、(RS)−2−
[[2−[(エトキシ)カルボニル]−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニルクロリ
ドを得、それを実施例2の(a)章に記載の方法と類似
方法でチオモルホリンと反応させ、続いて実施例6の
(c)章と類似方法で酵素を用いてそれを加水分解する
ことにより(S)−α−[[1−メチル−1−[(テト
ラヒドロ−4H−1,4−トリアジン−4−イル)カル
ボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸を
無色固体、MS:399(M)+として得た。
【0156】(S)−α−[[[1−メチル−1−
[(テトラヒドロ−4′H−1,4−トリアジン−4′
−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸1′1′−ジオキシド:実施例1の(d)章
に記載の方法と類似方法で、(S)−α−[[1−メチ
ル−1−[(テトラヒドロ−4H−1,4−トリアジン
−4−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸をカリウムモノペルサルフェート三重
塩を用いて酸化し、(S)−α−[[1−メチル−1−
[(テトラヒドロ−4′H−1,4−トリアジン−4′
−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸1′,1′−ジオキシドを無色固体、MS:
431(M)+として得た。
[(テトラヒドロ−4′H−1,4−トリアジン−4′
−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸1′1′−ジオキシド:実施例1の(d)章
に記載の方法と類似方法で、(S)−α−[[1−メチ
ル−1−[(テトラヒドロ−4H−1,4−トリアジン
−4−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸をカリウムモノペルサルフェート三重
塩を用いて酸化し、(S)−α−[[1−メチル−1−
[(テトラヒドロ−4′H−1,4−トリアジン−4′
−イル)カルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸1′,1′−ジオキシドを無色固体、MS:
431(M)+として得た。
【0157】(S)−a−[[[1−メチル−1−(4
−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸:実施例1の(d)及
び(e)章に記載の方法と類似方法で、2−メルカプト
イソ酪酸及びエチル 2−ベンジルアクリレートから出
発し、(RS)−2−[[2−[(エトキシ)カルボニ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピオニルクロリドを得、それを実施例2の(a)
章に記載の方法と類似方法で1−メチルピペラジンと反
応させ、続いて実施例6の(c)章に記載の方法と類似
方法で酵素を用いてそれを加水分解することにより
(S)−a−[[[1−メチル−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)カルボニル]エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:396(M)+
として得た。
−メチル−1−ピペラジニル)カルボニル]エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸:実施例1の(d)及
び(e)章に記載の方法と類似方法で、2−メルカプト
イソ酪酸及びエチル 2−ベンジルアクリレートから出
発し、(RS)−2−[[2−[(エトキシ)カルボニ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピオニルクロリドを得、それを実施例2の(a)
章に記載の方法と類似方法で1−メチルピペラジンと反
応させ、続いて実施例6の(c)章に記載の方法と類似
方法で酵素を用いてそれを加水分解することにより
(S)−a−[[[1−メチル−1−(4−メチル−1
−ピペラジニル)カルボニル]エチル]スルホニル]メ
チル]ヒドロ桂皮酸を無色固体、MS:396(M)+
として得た。
【0158】(S/R=9/1)−α−[[[1−
[[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモ
イル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸:実施例6の(a)から(c)章に記載の方法
と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及びエチル 2
−ベンジルアクリレートから出発し、(RS)−2−
[[2−[(エトキシ)カルボニル]−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸を得、
それを2−(2−アミノエトキシ)エタノールと反応さ
せ、続いて得られたエチルエステルを酵素を用いて加水
分解することにより(S/R=9/1)−α−[[[1
−[[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバ
モイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸を無色油状、MS:401.9(M+H)+
として得た。
[[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモ
イル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロ桂皮酸:実施例6の(a)から(c)章に記載の方法
と類似方法で、2−メルカプトイソ酪酸及びエチル 2
−ベンジルアクリレートから出発し、(RS)−2−
[[2−[(エトキシ)カルボニル]−3−フェニルプ
ロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン酸を得、
それを2−(2−アミノエトキシ)エタノールと反応さ
せ、続いて得られたエチルエステルを酵素を用いて加水
分解することにより(S/R=9/1)−α−[[[1
−[[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバ
モイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロ桂皮酸を無色油状、MS:401.9(M+H)+
として得た。
【0159】実施例18 0.14ml(1ミリモル)のトリエチルアミン及び1
91mg(0.5ミリモル)のHBTUを、5mlのア
セトニトリルに溶解した365mg(0.5ミリモル)
のN−[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル
−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]−3−
(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン及び11
5mg(0.5ミリモル)の(1S,2R,3S)−3
−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−
1,2−ブタンジオールの溶液に加え、混合物を室温に
て終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、得られ
た残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液
に分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機相
を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留
物をメチレンクロリド及びメタノールの95:5混合物
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、152
mgの極性の低い(S又はR)−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−[2
−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(チアゾ
ール−4−イル)プロピオンアミド、MS:797(M
+H)+、及び114mgの極性の高い(R又はS)−
N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイ
ル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
−3−(チアゾール−4−イル)プロピオンアミド、M
S:797(M+H)+をそれぞれ無色の泡として得
た。
91mg(0.5ミリモル)のHBTUを、5mlのア
セトニトリルに溶解した365mg(0.5ミリモル)
のN−[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル
−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]−3−
(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン及び11
5mg(0.5ミリモル)の(1S,2R,3S)−3
−アミノ−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−
1,2−ブタンジオールの溶液に加え、混合物を室温に
て終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、得られ
た残留物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液
に分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機相
を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留
物をメチレンクロリド及びメタノールの95:5混合物
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、152
mgの極性の低い(S又はR)−N−[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−[2
−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチル]ス
ルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]−3−(チアゾ
ール−4−イル)プロピオンアミド、MS:797(M
+H)+、及び114mgの極性の高い(R又はS)−
N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイ
ル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
−3−(チアゾール−4−イル)プロピオンアミド、M
S:797(M+H)+をそれぞれ無色の泡として得
た。
【0160】出発材料として使用したN−[(S)−α
−[[[1−メチル−1−[メチル−[2−(2−ピリ
ジル)エチル]カルバモイル]エチル]スルホニル]メ
チルヒドロシンナモイル]−3−(チアゾール−4−イ
ル)−D,L−アラニンは、以下の要領で製造した: (a)N−[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メ
チル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]
エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]−3
−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メチ
ルエステル 0.28ml(2.0ミリモル)のトリエチルアミン及
び265mg(0.7ミリモル)のHBTUを、5ml
のアセトニトリルに溶解した328mg(0.7ミリモ
ル)の(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−
[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチルヒドロ桂皮酸及び181mg
(0.7ミリモル)の3−(チアゾール−4−イル)−
D,L−アラニン メチルエステル ジヒドロクロリド
の溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減
圧下で蒸発させ、残留物を、メチレンクロリド、メタノ
ール及びアンモニアの200:10:1の混合物を溶離
剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
309mgのN−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモ
イル]エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイ
ル]−3−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニ
ン メチルエステルを無色の泡、MS:601(M+
H)+として得た。
−[[[1−メチル−1−[メチル−[2−(2−ピリ
ジル)エチル]カルバモイル]エチル]スルホニル]メ
チルヒドロシンナモイル]−3−(チアゾール−4−イ
ル)−D,L−アラニンは、以下の要領で製造した: (a)N−[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メ
チル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]
エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]−3
−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メチ
ルエステル 0.28ml(2.0ミリモル)のトリエチルアミン及
び265mg(0.7ミリモル)のHBTUを、5ml
のアセトニトリルに溶解した328mg(0.7ミリモ
ル)の(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル−
[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチルヒドロ桂皮酸及び181mg
(0.7ミリモル)の3−(チアゾール−4−イル)−
D,L−アラニン メチルエステル ジヒドロクロリド
の溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減
圧下で蒸発させ、残留物を、メチレンクロリド、メタノ
ール及びアンモニアの200:10:1の混合物を溶離
剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
309mgのN−[(S)−α−[[[1−メチル−1
−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモ
イル]エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイ
ル]−3−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニ
ン メチルエステルを無色の泡、MS:601(M+
H)+として得た。
【0161】(b)N−[(S)−α−[[[1−メチ
ル−1−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カ
ルバモイル]エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナ
モイル]−3−(チアゾール−4−イル)−D,L−ア
ラニン:2.5mlのジオキサンに溶解した300mg
のN−[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル
−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]−3−
(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メチル
エステルを、1mlの水に溶解した24.3mgの水酸
化リチウム水和物の溶液で処理し、5oにて3時間撹拌
した。続いて溶液を酢酸エチル及び水に分配し、有機相
を水で3回抽出した。水性抽出物を酢酸エチル及び2N
塩酸を用いてpH2に調節し、減圧下で蒸発させた。3
65mgのN−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイ
ル]エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]
−3−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニンを
無色の泡として得、それを次の段階に直接使用した。
ル−1−[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カ
ルバモイル]エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナ
モイル]−3−(チアゾール−4−イル)−D,L−ア
ラニン:2.5mlのジオキサンに溶解した300mg
のN−[(S)−α−[[[1−メチル−1−[メチル
−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイル]エチ
ル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]−3−
(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メチル
エステルを、1mlの水に溶解した24.3mgの水酸
化リチウム水和物の溶液で処理し、5oにて3時間撹拌
した。続いて溶液を酢酸エチル及び水に分配し、有機相
を水で3回抽出した。水性抽出物を酢酸エチル及び2N
塩酸を用いてpH2に調節し、減圧下で蒸発させた。3
65mgのN−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
[メチル−[2−(2−ピリジル)エチル]カルバモイ
ル]エチル]スルホニル]メチルヒドロシンナモイル]
−3−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニンを
無色の泡として得、それを次の段階に直接使用した。
【0162】実施例19 実施例18の(a)及び(b)章に記載の方法と類似方
法で、α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボ
ニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び
3−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メ
チルエステルジヒドロクロリドから、N−[(S)−α
−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]−3
−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メチ
ルエステルを得、それを水酸化リチウムにより鹸化して
対応する酸とした。(1S,2R,3S)−3−アミノ
−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−
ブタンジオールとのカップリング及びそれに続くクロマ
トグラフィーにより、(R又はS)−N−[(1R,2
S,3R)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]−3−(チアゾール−4−イル)プロピオンアミ
ド、MS:747(M+H)+、及び(S又はR)−N
−[(1R,2S,3R)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(チアゾール−4−イ
ル)プロピオンアミド、MS:747(M+H)+をそ
れぞれ無色の泡として得た。
法で、α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボ
ニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ桂皮酸及び
3−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メ
チルエステルジヒドロクロリドから、N−[(S)−α
−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニル)エ
チル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナモイル]−3
−(チアゾール−4−イル)−D,L−アラニン メチ
ルエステルを得、それを水酸化リチウムにより鹸化して
対応する酸とした。(1S,2R,3S)−3−アミノ
−4−シクロヘキシル−1−シクロプロピル−1,2−
ブタンジオールとのカップリング及びそれに続くクロマ
トグラフィーにより、(R又はS)−N−[(1R,2
S,3R)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホリノカ
ルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]−3−(チアゾール−4−イル)プロピオンアミ
ド、MS:747(M+H)+、及び(S又はR)−N
−[(1R,2S,3R)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(チアゾール−4−イ
ル)プロピオンアミド、MS:747(M+H)+をそ
れぞれ無色の泡として得た。
【0163】実施例20 実施例1の記載と類似の方法で以下の化合物を製造し
た:(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)
−1−ベンジル−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−4−イミダゾールプロピオンアミド
及びα−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチルヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−ベンジル−
3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]
−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:724(M+H)+を無色の泡として得た。
た:(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)
−1−ベンジル−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−4−イミダゾールプロピオンアミド
及びα−[[[1−メチル−1−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]スルホニル]メチルヒドロ桂皮酸から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−ベンジル−
3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]
−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−(モルホ
リノカルボニル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、M
S:724(M+H)+を無色の泡として得た。
【0164】出発材料として使用した(S)−α−アミ
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−ベンジル−3−
シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミ
ダゾール−4−プロピオンアミドは以下の要領で製造し
た: (a) tert−ブチル [(1S,2R)−1−ベ
ンジル−2−(シクロプロピルカルボニル)−2−ヒド
ロキシエチル]カルバメート:100mlのエーテルに
溶解した9.96ml(124.5ミリモル)のシクロ
プロピルブロミドを、10mlの無水エーテル中の3.
03g(124.5ミリモル)のマグネシウムに、穏や
かな還流下で30分以内に滴下し、続いて混合物を2時
間半加熱還流した。その後6.25g(22.63ミリ
モル)のtert−ブチル[(1S,2R)−1−ベン
ジル−2−シアノ−2−ヒドロキシエチル]カルバメー
ト(EPA0,266,950)を還流下で45分以内
にそこに滴下し、混合物をさらに2時間半加熱還流し
た。最後に混合物を冷却し(10o)、10%のクエン
酸をそこに滴下し、混合物をエーテルで2回抽出した。
有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。トルエ
ン及び酢酸エチルの9:1の混合物を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、tert−ブチル [(1
S,2R)−1−ベンジル−2−(シクロプロピルカル
ボニル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメートを淡黄
色固体、MS:246(M−C3H9O)+として得た。
ノ−N−[(1S,2R,3S)−1−ベンジル−3−
シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミ
ダゾール−4−プロピオンアミドは以下の要領で製造し
た: (a) tert−ブチル [(1S,2R)−1−ベ
ンジル−2−(シクロプロピルカルボニル)−2−ヒド
ロキシエチル]カルバメート:100mlのエーテルに
溶解した9.96ml(124.5ミリモル)のシクロ
プロピルブロミドを、10mlの無水エーテル中の3.
03g(124.5ミリモル)のマグネシウムに、穏や
かな還流下で30分以内に滴下し、続いて混合物を2時
間半加熱還流した。その後6.25g(22.63ミリ
モル)のtert−ブチル[(1S,2R)−1−ベン
ジル−2−シアノ−2−ヒドロキシエチル]カルバメー
ト(EPA0,266,950)を還流下で45分以内
にそこに滴下し、混合物をさらに2時間半加熱還流し
た。最後に混合物を冷却し(10o)、10%のクエン
酸をそこに滴下し、混合物をエーテルで2回抽出した。
有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。トルエ
ン及び酢酸エチルの9:1の混合物を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーにより、tert−ブチル [(1
S,2R)−1−ベンジル−2−(シクロプロピルカル
ボニル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメートを淡黄
色固体、MS:246(M−C3H9O)+として得た。
【0165】(b) tert−ブチル [(1S,2
R,3S)−1−ベンジル−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバメート:2.83g
(8.77ミリモル)のtert−ブチル [(1S,
2R)−1−ベンジル−2−(シクロプロピルカルボニ
ル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメートを130m
lのメチレンクロリドに溶解し、3mlの酢酸をそこに
加え、最後に0−10oにて混合物に0.332g
(8.78ミリモル)のナトリウムボロハイドライドを
分けて加えて処理した。反応溶液を5oにてさらに2時
間撹拌し、その後2Nの炭酸水素ナトリウム溶液及びメ
チレンクロリドに分配した。有機相を分離し、水及び塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をエーテ
ル/ヘキサンから結晶化し、2.1gのtert−ブチ
ル [(1S,2R,3S)−1−ベンジル−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバメ
ートを無色の針状結晶、融点83−85oとして得た。
R,3S)−1−ベンジル−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバメート:2.83g
(8.77ミリモル)のtert−ブチル [(1S,
2R)−1−ベンジル−2−(シクロプロピルカルボニ
ル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメートを130m
lのメチレンクロリドに溶解し、3mlの酢酸をそこに
加え、最後に0−10oにて混合物に0.332g
(8.78ミリモル)のナトリウムボロハイドライドを
分けて加えて処理した。反応溶液を5oにてさらに2時
間撹拌し、その後2Nの炭酸水素ナトリウム溶液及びメ
チレンクロリドに分配した。有機相を分離し、水及び塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をエーテ
ル/ヘキサンから結晶化し、2.1gのtert−ブチ
ル [(1S,2R,3S)−1−ベンジル−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバメ
ートを無色の針状結晶、融点83−85oとして得た。
【0166】(c) (1S,2R,3S)−3−アミ
ノ−1−シクロプロピル−4−フェニル−1,2−ブタ
ンジオール:20mlのメタノールに溶解した2.0g
(6.23ミリモル)tert−ブチル [(1S,2
R,3S)−1−ベンジル−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバメートを20mlの
2N塩酸で処理し、溶液を50oに90分間加熱した。
冷却後、40mlの1N水酸化ナトリウムを加えて溶液
を中和し、減圧下の回転蒸発器で蒸発乾固した。残留物
を水及びメチレンクロリドに分配した。有機相を水及び
塩化ナトリウ飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。0.7gの(1
S,2R,3S)−3−アミノ−1−シクロプロピル−
4−フェニル−1,2−ブタンジオールを白色結晶性固
体、MS:150(M−C4H8O)+として得た。
ノ−1−シクロプロピル−4−フェニル−1,2−ブタ
ンジオール:20mlのメタノールに溶解した2.0g
(6.23ミリモル)tert−ブチル [(1S,2
R,3S)−1−ベンジル−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]カルバメートを20mlの
2N塩酸で処理し、溶液を50oに90分間加熱した。
冷却後、40mlの1N水酸化ナトリウムを加えて溶液
を中和し、減圧下の回転蒸発器で蒸発乾固した。残留物
を水及びメチレンクロリドに分配した。有機相を水及び
塩化ナトリウ飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。0.7gの(1
S,2R,3S)−3−アミノ−1−シクロプロピル−
4−フェニル−1,2−ブタンジオールを白色結晶性固
体、MS:150(M−C4H8O)+として得た。
【0167】(d) (S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−ベンジル−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−
プロピオンアミド:実施例1の(c)章の記載と類似方
法で、Fmoc−His(Fmoc)−OH及び(1
S,2R,3S)−3−アミノ−1−シクロプロピル−
4−フェニル−1,2−ブタンジオールを縮合し、メチ
レンクロリド中でピペリジンを用いて保護基を切断し、
(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−ベンジル−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無
色の泡、MS:359(M+H)+として得た。
S,2R,3S)−1−ベンジル−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−
プロピオンアミド:実施例1の(c)章の記載と類似方
法で、Fmoc−His(Fmoc)−OH及び(1
S,2R,3S)−3−アミノ−1−シクロプロピル−
4−フェニル−1,2−ブタンジオールを縮合し、メチ
レンクロリド中でピペリジンを用いて保護基を切断し、
(S)−α−アミノ−N−[(1S,2R,3S)−1
−ベンジル−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキ
シプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミドを無
色の泡、MS:359(M+H)+として得た。
【0168】実施例21 実施例1に記載の方法と類似方法で、(RS)−α−
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを縮合し、極性のよ
り低い(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル[−α−[(R又はS)−α−
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミド、MS:758(M+H)+、及び極性のより高
い(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミド、MS:758(M+H)+をそれぞれ無色の泡
として得た。
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸及び(S)−α−アミノ−N−[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミドを縮合し、極性のよ
り低い(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル[−α−[(R又はS)−α−
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミド、MS:758(M+H)+、及び極性のより高
い(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオン
アミド、MS:758(M+H)+をそれぞれ無色の泡
として得た。
【0169】出発材料として使用した(RS)−α−
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した:実施例2
の(c)及び(d)章に記載の方法と類似方法で、(R
S)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニルクロリド及び2,6−ジメチルモルホリンを
ピリジン中で反応させ、続いて得られたジアステレオマ
ーをクロマトグラフィーにより分離し、ベンジル (R
S)−α−[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモ
ルホリノ)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナメート、MS:501(M)
+を無色油状で得た。
[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモルホリノ)
カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロ桂皮酸は、以下の要領で製造した:実施例2
の(c)及び(d)章に記載の方法と類似方法で、(R
S)−2−[[2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]
−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプ
ロピオニルクロリド及び2,6−ジメチルモルホリンを
ピリジン中で反応させ、続いて得られたジアステレオマ
ーをクロマトグラフィーにより分離し、ベンジル (R
S)−α−[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモ
ルホリノ)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロシンナメート、MS:501(M)
+を無色油状で得た。
【0170】続いて触媒を用いた水素化により、(R
S)−α−[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモ
ルホリノ)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:411(M)+を無
色の泡として得た。
S)−α−[[[1−[(cis−2,6−ジメチルモ
ルホリノ)カルボニル]−1−メチルエチル]スルホニ
ル]メチル]ヒドロ桂皮酸、MS:411(M)+を無
色の泡として得た。
【0171】実施例22 実施例4に記載の方法と類似方法でBoc保護基を切断
し、基本的仕上げを行わずに以下の化合物を得た:−t
ert−ブチル 4−[2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダル
−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロ
ピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニル]−1−
ピペリジンカルボキシレート(実施例2参照)から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−[[[1
−メチル−1−(1−ピペラジニルカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミドジヒドロクロリドを無色固
体、MS:729(M+H)+(塩基)として得た;−
tert−ブチル 4−[2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダル
−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロ
ピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニル]−1−
ピペリジンカルボキシレート(実施例2参照)から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R又はS)−α−[[[1
−メチル−1−(1−ピペラジニルカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミド ジヒドロクロリドを無色
固体、MS:729(M+H)+(塩基)として得た;実施例A 経口用水性懸濁液 組成: 2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース 超微粉砕 5.0g ポリソルベート80 0.3g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.0g 風味料 十分量 メチルパラベン 0.2g プロピレンパラベン 0.04g 水 100mlまで実施例B 経口用水溶液 組成: 2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース メタンスルホネート 1.0g メチルパラベン 0.2g プロピルパラベン 0.004g 風味料 十分量 水 100.0mlまで実施例C 錠剤 組成: 1)2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース メタンスルホネート 200mg 2)無水ラクトース 160mg 3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 18mg 4)ナトリウム カルボキシメチルセルロース 20mg 5)ステアリン酸マグネシウム 2mg 錠剤重量400mg製造法 :1)及び2)を激しく混合する。その後混合物
を3)の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化
し、乾燥してふるう。顆粒を4)及び5)と混合し、圧
縮して適した寸法の錠剤とする。
し、基本的仕上げを行わずに以下の化合物を得た:−t
ert−ブチル 4−[2−[[(S又はR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダル
−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロ
ピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニル]−1−
ピペリジンカルボキシレート(実施例2参照)から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S又はR)−α−[[[1
−メチル−1−(1−ピペラジニルカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミドジヒドロクロリドを無色固
体、MS:729(M+H)+(塩基)として得た;−
tert−ブチル 4−[2−[[(R又はS)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダル
−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニルプロ
ピル]スルホニル]−2−メチルプロピオニル]−1−
ピペリジンカルボキシレート(実施例2参照)から、
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(R又はS)−α−[[[1
−メチル−1−(1−ピペラジニルカルボニル)エチ
ル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イミダゾ
ール−4−プロピオンアミド ジヒドロクロリドを無色
固体、MS:729(M+H)+(塩基)として得た;実施例A 経口用水性懸濁液 組成: 2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース 超微粉砕 5.0g ポリソルベート80 0.3g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.0g 風味料 十分量 メチルパラベン 0.2g プロピレンパラベン 0.04g 水 100mlまで実施例B 経口用水溶液 組成: 2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース メタンスルホネート 1.0g メチルパラベン 0.2g プロピルパラベン 0.004g 風味料 十分量 水 100.0mlまで実施例C 錠剤 組成: 1)2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース メタンスルホネート 200mg 2)無水ラクトース 160mg 3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 18mg 4)ナトリウム カルボキシメチルセルロース 20mg 5)ステアリン酸マグネシウム 2mg 錠剤重量400mg製造法 :1)及び2)を激しく混合する。その後混合物
を3)の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化
し、乾燥してふるう。顆粒を4)及び5)と混合し、圧
縮して適した寸法の錠剤とする。
【0172】実施例D カプセル 組成: 1)2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース メタンスルホネート 200mg 2)無水ラクトース 160mg 3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 18mg 4)ナトリウム カルボキシメチルセルロース 20mg 5)ステアリン酸マグネシウム 2mg カプセル充填量400mg製造法 :1)及び2)を激しく混合する。その後混合物
を3)の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化
し、乾燥してふるう。顆粒を4)及び5)と混合し、混
合物を適した寸法のカプセルに充填する。
を3)の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化
し、乾燥してふるう。顆粒を4)及び5)と混合し、混
合物を適した寸法のカプセルに充填する。
【0173】実施例E 注射液 組成 : 1)2−[2−[[(S)−2−[[(S)−1−[[(1S, 2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロ プロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル] −2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3 −フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオン アミド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース メタンスルホネート 20mg 発熱物質を含まないD−マンニトール 10mg 注射用の水 1.0mlまで製造法 :活性基質及びマンニトールを窒素を吹き込んだ
水に溶解し、続いて従来の方法に従って凍結真空乾燥す
る。
水に溶解し、続いて従来の方法に従って凍結真空乾燥す
る。
【0174】実施例F 実施例A−Eに記載の方法に従い、以下の、同様に好ま
しい化合物及び製薬上有用なその塩から対応するガレン
式調剤を製造することができる:− 2−[[(S又は
R)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2
−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
ル メトキシアセテート、− tert−ブチル
[(S)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−1−(メトキシカルボニル)−2−メチルプ
ロピル]ガバメート、− (S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−
1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、−
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル]−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
イミダゾール−4−プロピオンアミド、− (S又は
R)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル
−1−[モルホリノカルボニル]エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナミド]−3−(チアゾール−4−
イル)プロピオンアミド、− (S又はR)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−3−イル)
プロピオンアミド。
しい化合物及び製薬上有用なその塩から対応するガレン
式調剤を製造することができる:− 2−[[(S又は
R)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル
−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2
−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイル]−3
−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチルプロピ
ル メトキシアセテート、− tert−ブチル
[(S)−2−[[(S又はR)−2−[[(S)−1
−[[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメ
チル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプ
ロピル]カルバモイル]−2−イミダゾール−4−イル
エチル]カルバモイル]−3−フェニルプロピル]スル
ホニル]−1−(メトキシカルボニル)−2−メチルプ
ロピル]ガバメート、− (S)−N−[(1S,2
R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シク
ロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−
1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、−
(S)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘ
キシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒド
ロキシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−
[(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボニル]−1−メ
チルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]
イミダゾール−4−プロピオンアミド、− (S又は
R)−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキ
シルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ
キシプロピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル
−1−[モルホリノカルボニル]エチル]スルホニル]
メチル]ヒドロシンナミド]−3−(チアゾール−4−
イル)プロピオンアミド、− (S又はR)−N−
[(1S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチ
ル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロ
ピル]−α−[(S)−α−[[[1−メチル−1−
(モルホリノカルボニル)エチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−3−(ピリジン−3−イル)
プロピオンアミド。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/415 ABU A61K 31/415 ABU 31/425 ABP 31/425 ABP 31/44 ABN 31/44 ABN 31/535 31/535 C07C 323/51 7419−4H C07C 323/51 C07D 213/56 C07D 213/56 231/12 231/12 233/58 233/58 233/61 103 233/61 103 233/64 106 233/64 106 277/30 277/30 307/54 307/54 333/24 333/24 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 C07H 15/12 C07H 15/12 (72)発明者 ベルナー・ナイトハルト フランス・エフ−68870バルテンハイ ム・リユデユジユラ5 (72)発明者 ハインツ・スタツドラー スイス・シーエイチ−4310ラインフエル デン・バルトホフストラツセ37 (72)発明者 エリク・フイアイラ スイス・シーエイチ−4053バーゼル・フ ロベンストラツセ57 (72)発明者 ボルフガング・ボストル ドイツ連邦共和国デー−7889グレンツア ツハ−ビーレン・イムシユトリク2 (56)参考文献 特表 平1−502514(JP,A)
Claims (28)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中R1は、シクロアルキル、フェニル、置換フェニ
ル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキ
ノリル又はベンジルであり、R2は、水素又はメチルで
あり、R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
シ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオア
ルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭
素原子及び/又は窒素原子がメチル化されていることが
できるイミダゾール−1−イルメチル、イミダゾール−
2−イルメチル又はイミダゾール−4−イルメチル、あ
るいは2−アミノイミダゾール−4−イルメチル、5−
ヨードイミダゾール−4−イルメチル、ピラゾール−1
−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、チアゾー
ル−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、チ
アゾール−5−イルメチル、2−アミノチアゾール−4
−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチル、ピリ
ジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアル
キル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、R
4は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニル
又はハロフェニルであり、R5は、シクロアルキル又は
シクロアルキルアルキルであり、Bは硫黄原子又はスル
フィニルもしくはスルホニル基であり、Aは、基 【化2】 であり、ここでR6、R7及びR8は、それぞれ独立に
水素又はアルキルを示し、R9は、水素、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、nは、
0又は1の整数であり、Xは、基Y−CO−、又はnが
整数0の場合にはまた基Z−O−であり、ここでYは、
シクロアルキルアミノ、スルホアルキルアミノ又はビス
アルコキシアルキルアミノ、あるいはそれぞれアミノ基
がアルキルにより置換されていることができるピリジル
アルキルアミノ又はモルホリノアルキルアミノ;窒素原
子及び/又はアミノ基がアルキルで置換されていること
ができるピラジニルアルキルアミノ;窒素原子がアルキ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシ
カルボニル又はヒドロキシアルキルで置換されているこ
とができ、及び/又はアミノ基がアルキルで置換されて
いることができる4−ピペリジニルアルキルアミノ;ア
ルコキシカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルコ
キシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビス
ヒドロキシアルキルアミノ、基(Ra)(Rb)N−で
あり、ここでRa及びRbは、それぞれ独立に水素又は
アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原
子と一緒になって飽和5−又は6−員複素環を示し、該
複素環は、さらに複素原子として別の窒素原子又は酸素
もしくは硫黄原子を含むことができ、あるいはオキソ基
を有することができ、それにより硫黄原子はスルフィニ
ル又はスルホニル基の形態で存在することもでき、ある
いは1個又は2個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、
ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルコキシにより置
換されていることができ、あるいは存在しうる第2の窒
素原子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルによ
り置換されていることができ、あるいは場合により存在
する第2の窒素原子は酸素原子、アルコキシアルコキシ
アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、1,3−ジメ
チルジオキソラン−2−イルアルコキシ、(Ra)(R
b)N−アルコキシ、天然のアミノデスオキシ糖の残
基、あるいはR9が水素又はアルキル以外の場合にはま
たアルコキシを有することができ、Zは、C5−C17
−アルキルカルボニル、ベンゾイル、アルコキシアルキ
ルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、窒素原子が
アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルに
より置換されていることができるアミノアルキルカルボ
ニル;アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカル
ボニル、あるいはR9が水素又はアルキル以外の場合に
はまた水素である]で表される、光学的に純粋なジアス
テレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマ
ーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形
態のアミノ酸誘導体、ならびにこれらの化合物の製薬学
的に有用な塩。 - 【請求項2】 R1が、シクロアルキル、フェニル、置
換フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリ
ル、イソキノリル又はベンジルであり、R2が、水素又
はメチルであり、R3が、水素、ヒドロキシ、アルキ
ル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、ア
ルキルチオアルキル又はアルコキシカルボニル、あるい
はそれぞれ炭素原子及び/又は窒素原子がメチル化され
ていることができるイミダゾール−2−イルメチル又は
イミダゾール−4−イルメチル、あるいは2−アミノイ
ミダゾール−4−イルメチル、5−ヨードイミダゾール
−4−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、チエ
ニルメチル、フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノ
カルボニル、アミノカルボニルアルキル又はアルコキシ
カルボニルアルキルであり、R4が、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、フェニル又はハロフェニルであ
り、R5が、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ルであり、Bが硫黄原子又はスルフィニルもしくはスル
ホニル基であり、R6、R7及びR8が、それぞれ独立
に水素又はアルキルを示し、R9が、水素、アルキル、
ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルア
ミノ又はベンジルオキシカルボニルアミノであり、n
が、0又は1の整数であり、Xが、基Y−CO−、又は
nが整数0の場合にはまた基Z−O−であり、ここでY
は、シクロアルキルアミノ、スルホアルキルアミノ、ビ
スアルコキシアルキルアミノ又はピリジルアルキルアミ
ノあるいは窒素原子がアルキル、ベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシ
アルキルで置換されていることができる4−ピペリジニ
ルアルキルアミノ;アルコキシカルボニルアルキルアミ
ノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロキシアルキ
ルアミノ、基(Ra)(Rb)N−であり、ここでRa
及びRbは、それぞれ独立に水素又はアルキルであり、
あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって
飽和5−又は6−員複素環を示し、該複素環はさらに複
素原子として別の窒素原子又は酸素あるいは硫黄原子を
含むことができ、それにより硫黄原子はスルフィニル又
はスルホニル基の形態で存在することもでき、あるいは
1個又は2個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル又はアルコキシアルコキシにより置換さ
れていることができ、あるいは存在しうる第2の窒素原
子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置
換されていることができ、あるいはオキソ基、アルコキ
シアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、
1,3−ジメチルジオキソラン−2−イルアルコキシ、
基(Ra)(Rb)N−アルコキシ、天然のアミノデス
オキシ糖の残基、あるいはR9が水素又はアルキル以外
の場合にはまたアルコキシを有することができ、Zが、
C5−C17−アルキルカルボニル、ベンゾイル、アル
コキシアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニ
ル、窒素原子がアルコキシカルボニル又はベンジルオキ
シカルボニルにより置換されていることができるアミノ
アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、フェ
ニルアミノカルボニル、あるいはR9が水素又はアルキ
ル以外の場合にはまた水素である、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項3】 R1がシクロアルキル、フェニル、置換
フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジル、特にシク
ロヘキシル、フェニル、ナフチル又はチエニル、中でも
フェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。 - 【請求項4】 R2が水素である、請求項1−3のいず
れかひとつに記載の化合物。 - 【請求項5】 R3が水素、ヒドロキシ、アルキル、ア
ルコキシ、アリルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオ
メチル、アルコキシカルボニル、イミダゾール−1−イ
ルメチル、イミダゾール−4−イルメチル、2−アミノ
イミダゾール−4−イルメチル、5−ヨードイミダゾー
ル−4−イルメチル、ピラゾール−1−イルメチル、チ
アゾール−4−イルメチル、チエン−2−イルメチル、
フラン−2−イルメチル、ピリジルメチル又はアミノカ
ルボニル、特に水素、ヒドロキシ、C1−4−アルキ
ル、C1−C4−アルコキシ、アリルオキシ、C1−C
4−アルキルチオ、C1−C4−アルキルチオメチル、
C1−C4−アルコキシカルボニル、イミダゾール−4
−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル又はピリジ
ルメチル、中でもイミダゾール−4−イルメチル又は3
−ピリジルメチルである、請求項1−4のいずれかひと
つに記載の化合物。 - 【請求項6】 R4がシクロアルキル又はフェニル、特
にシクロヘキシルである、請求項1−5のいずれかひと
つに記載の化合物。 - 【請求項7】 R5がシクロアルキル、特にシクロプロ
ピル又はイソプロピル、中でもシクロプロピルである、
請求項1−6のいずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項8】 Bがスルホニルである、請求項1−7の
いずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項9】 R6及びR7がそれぞれ水素又はC
1−4−アルキル、特にメチルである、請求項1−8の
いずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項10】 R8が水素である、請求項1−9のい
ずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項11】 R9が水素、ヒドロキシアルキル、ア
ミノ、C1−C4−アルコキシカルボニルアミノ又はベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、特に水素、tert−
ブトキシカルボニルアミノ又はベンジルオキシカルボニ
ルアミノ、中でも水素である、請求項1−10のいずれ
かひとつに記載の化合物。 - 【請求項12】 nが整数0である、請求項1−11の
いずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項13】 Yがアミノ基がアルキルにより置換さ
れていることができるシクロアルキルアミノ、スルホア
ルキルアミノ、ビスアルコキシアルキルアミノ、ピリジ
ルアルキルアミノ;窒素原子がアルキル、ベンジル、ベ
ンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル又はヒ
ドロキシアルキルにより置換されていることができる4
−ピペリジニルアルキルアミノ;アルコキシカルボニル
アルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシアルキルアミ
ノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロキシアルキ
ルアミノ又は基(Ra)(Rb)N−であり、ここでR
a及びRbはそれぞれ独立に水素又はアルキルであり、
あるいはこれらが結合している窒素原子と一緒になって
飽和5−又は6−員複素環を示し、該複素環は別の窒素
原子又は酸素もしくは硫黄原子を含むことができ、ある
いはオキソ基を有することができ、それにより硫黄原子
はスルフィニル又はスルホニル基の形態で存在すること
ができ、あるいは1個又は2個の炭素原子がアルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキ
ルにより置換されていることができ、あるいは存在しう
る第2の窒素原子がアルキル、ベンジル、ベンジルオキ
シカルボニル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシア
ルキルにより置換されていることができ、特に(Ra)
(Rb)N−、中でもピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−ヒ
ドロキシメチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジ
ニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、4−ヒドロ
キシピペリジニル、4−オキソピペリジニル、3,5−
ジメチルモルホリニル、4,4−ジオキソチオモルホリ
ニル、4−オキソチオモルホリニル又は2,6−ジメチ
ルモルホリニル、その中でも特にモルホリニルである、
請求項1−12のいずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項14】 Zがアルコキシアルキルカルボニル、
シクロアルキルカルボニル、窒素原子がアルコキシカル
ボニル又はベンジルオキシカルボニルにより置換されて
いることができるアミノアルキルカルボニル、あるいは
アルキルアミノカルボニル、特にC1−C4−アルコキ
シ−C1−C4−アルキルカルボニル、シクロプロピル
カルボニル、tert−ブトキシカルボニルアミノ−C
1−C4−アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−C1−C4−アルキルカルボニル又はC1
−C4−アルキルアミノカルボニルである、請求項1−
10のいずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項15】 R1がシクロヘキシル、フェニル、ナ
フチル又はチエニルであり、R2が水素であり、R 3 が
水素、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4
−アルコキシ、アリルオキシ、C1−C4−アルキルチ
オ、C1−C4−アルキルチオメチル、C1−C4−ア
ルコキシカルボニル、イミダゾール−4−イルメチル、
チアゾール−4−イルメチル又はピリジルメチルであ
り、R4がシクロヘキシルであり、R5がシクロプロピ
ルであり、Bがスルホニルであり、R6及びR7がそれ
ぞれメチルであり、R8が水素であり、R9が水素、t
ert−ブトキシカルボニルアミノ又はベンジルオキシ
カルボニルアミノであり、nが整数0であり、Yがピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピロリジ
ニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジヒドロ
キシピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−
オキソピペリジニル、3,5−ジメチルモルホリニル、
4,4−ジオキソチオモルホリニル、4−オキソチオモ
ルホリニル又は2,6−ジメチルモルホリニルである、
請求項1−13のいずれかひとつに記載の化合物。 - 【請求項16】 (S)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]−α−[(S)
−α−[[[1−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキ
シメチル)−1−メチルエチル]カルバモイル]−1−
メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナムア
ミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド、N−(t
ert−ブトキシカルボニル)グリシン2−[[(Rも
しくはS)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイ
ル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピルエステル、シクロプロピルメチル 2−
[[(R)−2−[[(S)−1−[[(1S,2R,
3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプ
ロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバモイ
ル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カルバモイ
ル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−2−メチ
ルプロピオネート、(S)−α−[(RもしくはS)−
α−[[[1−[(2−ピリジルメチル)カルバモイ
ル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロ
シンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオン
アミド、又は(S)−α−[(RもしくはS)−α−
[[[1[(1−ベンジル−4−ピペリジニル)カルバ
モイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒ
ドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−
(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,
3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピ
オンアミド。 - 【請求項17】 2−[2−[[(S)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−メチルプロピオンアミ
ド]−2−デオキシ−D−グルコピラノース、2−
[[(SもしくはR)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドロキシプロピル]カ
ルバモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カ
ルバモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−
2−メチルプロピル メトキシアセテート、tert−
ブチル[(R)−2−[[SもしくはR)−2−
[[(S)−1−[[(1S,2R,3S)−1−(シ
クロヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−
ジヒドロキシプロピル]カルバモイル]−2−イミダゾ
ール−4−イルエチル]カルバモイル]−3−フェニル
プロピル]スルホニル]−2−(モルホリノカルボニ
ル)エチル]カルバメート、(S)−α−[(Rもしく
はS)−α−[[[1−[ビス(2−メトキシエチル)
カルバモイル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチ
ル]ヒドロシンナミド]−N−[(1S,2R,3S)
−1−(シクロヘキシルメチル−3−シクロプロピル−
2,3−ジヒドロキシプロピル]イミダゾール−4−プ
ロピオンアミド、又は(S)−α−[(RもしくはS)
−α−[[[(R)−2−アミノ−2−(モルホリノカ
ルバモイル)エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシン
ナミド]−N−[(1S,2R,3S)−1−(シクロ
ヘキシルメチル)−3−シクロプロピル−2,3−ジヒ
ドロキシプロピル]イミダゾール−4−プロピオンアミ
ド。 - 【請求項18】 (SもしくはR)−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドキロシプロピル]−α−
〔(S)−α−[[[1−メチル−1−[モルホリノカ
ルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ムアミド]−3−(チアゾリル−4−イル)プロピオン
アミド。 - 【請求項19】 tert−ブチル [(S)−2−
[[(SもしくはR)−2−[[(S)−1−[[(1
S,2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3
−シクロプロピル−2,3−ジヒドキシプロピル]カル
バモイル]−2−イミダゾール−4−イルエチル]カル
バモイル]−3−フェニルプロピル]スルホニル]−1
−(メトキシカルボニル)−2−メチルプロピル]カル
バメート。 - 【請求項20】 (S)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドキロシプロピル]−α−[(S)
−α−[[[1−(モルホリノカルボニル)−1−メチ
ルエチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナミド]イ
ミダゾール−4−プロピオンアミド。 - 【請求項21】 (S)−N−[(1S,2R,3
S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シクロプロ
ピル−2,3−ジヒドキロシプロピル]−α−[(S)
−α−[[[1−(4−ヒドロキシピペリジノ)カルボ
ニル]−1−メチルエチル]スルホニル]メチル]ヒド
ロシンナミド]イミダゾール−4−プロピオンアミド。 - 【請求項22】 (SもしくはR)−N−[(1S,
2R,3S)−1−(シクロヘキシルメチル)−3−シ
クロプロピル−2,3−ジヒドキロシプロピル]−α−
[(S)−α−[[[1−メチル−1−[モルホリノカ
ルボニル]エチル]スルホニル]メチル]ヒドロシンナ
ミド]−3−(ピリジン−3−イル)プロピオンアミ
ド。 - 【請求項23】 一般式 【化3】 [式中Aは、基 【化4】 であり、Bは、硫黄原子又はスルフィニル又はスルホニ
ル基であり、R1は、シクロアルキル、フェニル、置換
フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、キノリル、
イソキノリル又はベンジルであり、R2は、水素又はメ
チルであり、R3は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ア
ルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルキル
チオアルキル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれ
ぞれ炭素原子及び/又は窒素原子がメチル化されている
ことができるイミダゾール−1−イルメチル、イミダゾ
ール−2−イルメチル又はイミダゾール−4−イルメチ
ル、あるいは2−アミノイミダゾール−4−イルメチ
ル、5−ヨードイミダゾール−4−イルメチル、ピラゾ
ール−1−イルメチル、ピラゾール−3−イルメチル、
チアゾール−2−イルメチル、チアゾール−4−イルメ
チル、チアゾール−5−イルメチル、2−アミノチアゾ
ール−4−イルメチル、チエニルメチル、フラニルメチ
ル、ピリジルメチル、アミノカルボニル、アミノカルボ
ニルアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであ
り、R6、R7及びR8は、それぞれ独立に水素又はア
ルキルを示し、R9は、水素、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はベン
ジルオキシカルボニルアミノであり、nは、0又は1の
整数であり、Xは、基Y−CO−、又はnが整数0の場
合にはまた基Z−O−であり、ここでYは、シクロアル
キルアミノ、スルホアルキルアミノ又はビスアルコキシ
アルキルアミノ、あるいはそれぞれアミノ基がアルキル
により置換されていることができるピリジルアルキルア
ミノ又はモルホリノアルキルアミノ;窒素原子及び/又
はアミノ基がアルキルで置換されていることができるピ
ラジニルアルキルアミノ;窒素原子がアルキル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル
又はヒドロキシアルキルで置換されていることができ、
及び/又はアミノ基がアルキルで置換されていることが
できる4−ピペリジニルアルキルアミノ;アルコキシカ
ルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルコキシアルキ
ルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ビスヒドロキシ
アルキルアミノ、基(Ra)(Rb)N−であり、ここ
でRa及びRbは、それぞれ独立に水素又はアルキルで
あり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって飽和5−又は6−員複素環を示し、該複素環はさ
らに複素原子として別の窒素原子又は酸素もしくは硫黄
原子を含むことができ、あるいはオキソ基を有すること
ができ、それにより硫黄原子はスルフィニル又はスルホ
ニル基の形態で存在することもでき、あるいは1個又は
2個の炭素原子がアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル又はアルコキシアルコキシにより置換されている
ことができ、あるいは存在しうる第2の窒素原子がアル
キル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アルコキ
シカルボニル又はヒドロキシアルキルにより置換されて
いることができ、あるいは場合により存在する第2の窒
素原子が酸素原子、アルコキシアルコキシアルコキシ、
シクロアルキルアルコキシ、1,3−ジメチルジオキソ
ラン−2−イルアルコキシ、(Ra)(Rb)N−アル
コキシ、天然のアミノデスオキシ糖の残基、あるいはR
9が水素又はアルキル以外の場合にはまたアルコキシを
有することができ、Zは、C5−C17−アルキルカル
ボニル、ベンゾイル、アルコキシアルキルカルボニル、
シクロアルキルカルボニル、窒素原子がアルコキシカル
ボニル又はベンジルオキシカルボニルにより置換されて
いることができるアミノアルキルカルボニル;アルキル
アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、あるい
はR9が水素又はアルキル以外の場合にはまた水素であ
る]から選ばれる化合物。 - 【請求項24】 治療活性物質として使用するための、
請求項1−22のいずれかひとつに記載のアミノ酸誘導
体。 - 【請求項25】 高血圧及び心不全の抑制又は予防に使
用するための、請求項1−22のいずれかひとつに記載
のアミノ酸誘導体。 - 【請求項26】 a) 一般式 【化5】 [式中、R31は水素、アルキル、アルキルチオアルキ
ル又はアルコキシカルボニル、あるいはそれぞれ炭素原
子及び/又は窒素原子がメチル化されていることができ
るイミダゾリル−1−メチル、イミダゾリル−2−メチ
ル又はイミダゾリル−4−メチル、2−アミノイミダゾ
ール−4−イルメチル、5−ヨードイミダゾール−4−
イルメチル、ピラゾール−1−イルメチル、ピラゾール
−3−イルメチル、チアゾール−2−イルメチル、チア
ゾール−4−イルメチル、チアゾール−5−イルメチ
ル、2−アミノチアゾール−4−イルメチル、チエニル
メチル、フラニルメチル、ピリジルメチル、アミノカル
ボニル、アミノカルボニルアルキル又はアルコキシカル
ボニルアルキルであり、R2,R4及びR5は請求項1
に記載したと同義である]の化合物を、一般式 【化6】 [式中、A,B及びR1は請求項1に記載したと同義で
ある]の酸又はその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは b) 一般式 【化7】 [式中、R4及びR5は請求項1に記載したと同義であ
る]の化合物を一般式 【化8】 [式中、A,B,R1,R2及びR3は請求項1に記載
したと同義である]の酸又はその活性化誘導体と反応さ
せるか、あるいは c) Aが遊離の第1又は第2アミノ基及び/又は遊離
の第1又は第2ヒドロキシ基を含む式Iの化合物を製造
するために、一般式 【化9】 [式中、A1はAと同義であり、ただしAはN−又はO
−保護基を含む]の化合物からN−又はO−保護基を切
断し、そして d) 必要に応じて、ジアステレオマーラセミ体の混合
物をジアステレオマーラセミ体又は光学的に純粋なジア
ステレオマーに分離し、及び/又は e) 必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学
的に純粋なジアステレオマーに分離し、及び/又はf) 必要に応じて、得られる化合物を製薬学的に有用
な塩に変換することを特徴とする請求項1−22のいず
れかひとつに記載の化合物の製造方法。 - 【請求項27】 請求項1−22のいずれかひとつに記
載のアミノ酸誘導体を有効成分として含有することを特
徴とする、高血圧及び心不全の抑制又は予防のための薬
剤。 - 【請求項28】 請求項26に記載の方法又はその明ら
かな化学的同等法により製造された請求項1−22のい
ずれかひとつに記載のアミノ酸誘導体。
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