CZ297294B6 - Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy - Google Patents

Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ297294B6
CZ297294B6 CZ0036299A CZ36299A CZ297294B6 CZ 297294 B6 CZ297294 B6 CZ 297294B6 CZ 0036299 A CZ0036299 A CZ 0036299A CZ 36299 A CZ36299 A CZ 36299A CZ 297294 B6 CZ297294 B6 CZ 297294B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
leucinyl
benzyloxycarbonyl
pyrrolidinone
methyl
Prior art date
Application number
CZ0036299A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ36299A3 (cs
Inventor
W. Marquis@Robert
F. Veber@Daniel
Ru@Yu
Castro@Stephen M. Lo
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ36299A3 publication Critical patent/CZ36299A3/cs
Publication of CZ297294B6 publication Critical patent/CZ297294B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6472—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

Je popsán derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce I, ve kterém substituentya promenné mají význam uvedený v popise, nacházející pouzití jako lécivo pro lécení chorob, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusobu prípravy tohoto derivátu metodami organické syntézy. Derivát obecného vzorce I pusobí jako inhibitor cysteinových proteáz, zejména kathepsinu K, a je vhodný pro lécení chorob, zvláste pokud faktorem je inhibice úbytku kostní hmoty.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových derivátů proteázy, kterými jsou určité deriváty obsahující dusíkaté heterocyklický kruh, nacházející použití jako léčivo pro léčení chorob, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a způsobů přípravy těchto derivátů metodami organické syntézy.
Dosavadní stav techniky
Kathepsin K patří do skupiny enzymů, která je součástí papainové nadskupiny cysteinových proteáz. V literatuře jsou uváděny kathepsiny B, H, L, N a S. V současné době byl v patentu US 5 501 969 uveden polypeptidový kathepsin K (ve zmíněném spise označovaný jako kaphepsin O) a cDNA kódující takový polypeptid. V současné době byla provedena exprese kaphepsinu K, jeho přečištění a charakterizace. Bossard M.J. a sp. (1996), J. Biol. Chem., 271, 12517-12524; Drake F.H. a sp., (1996), J. Biol. Chem., 271, 12511-12516; Bromme D. a sp., (1996), J. Biol. Chem., 271,2126-2132.
Kathepsin K býval v literatuře různě označován, a to jako kathepsin O, kathepsin X, nebo kathepsin 02. Za jedno z nej vhodnějších se pokládá název kathepsin K (název navržený Nomenclature Committee of the Intemational. Union of Biochemistry and Molecular Biology).
Kathepsiny papainové nadskupiny cystainových proteáz jsou zahrnuty v obvyklých fyziologických procesech degradace proteinů savců, včetně člověka, například v procesech degradace pojivových tkání. Nicméně zvýšené hladiny těchto enzymů v organismu mohou vést k patologickým stavům vedoucím k onemocnění. Účast kathepsinů byla zjištěna ve více chorobných stavech, které zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, infekce vyvolané Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, a Crithidia fusiculata; rovněž jako v případech schistostomiasis, malárie, tumorových metastáz, metachromatické leukodystrofíe, svalové dystrofíe, amytrofie, a podobně. Viz mezinárodní přihláška WO 94/04172 publikovaná 3. května 1994 a odkazy tam uvedené. Viz také Evropská patentová přihláška EP 0 603 873 Al a citace v ní uvedené. Dvě bakteriální cystainové proteázy z P. gingivalis, nazývané „gingipains“, jsou zahrnuty vpatogenezi gingivitidy. Potempa J. a sp., (1994) Pespektives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
O kathepsinů K se předpokládá, že má kauzativní úlohu v chorobách spojených s úbytkem kostní hmoty nebo chrupavky. Kost je složena z proteinové matrice do které jsou včleněny vřetenovitě nebo plošně tvarované krystaly hydroxyapatitu. Přibližně 90 % základního proteinu je tvořeno hlavním strukturálním kostním proteinem, kolagenem typu I. Zbylých 10 % matrice je složeno zvíce nekolagenních proteinů, které zahrnují osteokalcin, proteoglykany, osteopontin, osteonektin, trombospondin, fíbronektin, a kostní sialoprotein. Během života kostní skelet podléhá na různých ohniscích přeměně. Tato ohniska, nebo jednotky přeměny, jsou zahrnuty v cyklu který zahrnuje fázi kostní resorpce, po které následuje fáze náhrady kosti.
Kostní resorpce je uskutečňována prostřednictvím osteoklastů, což jsou vícejademí buňky hematopoetické linie. Osteoklasty ulpívají na povrchu kosti a vytváří těsnicí zónu, načež dochází k rozsáhlému zvrásnění membrány na jejím apikálním povrchu (tj. resorpčním povrchu). Tím se vytvoří na povrchu kosti uzavřené extracelulámí prostor který se okyseluje protonovými pumpami z povrchu zvrásněné membrány, a do kterého osteoklasty sekretují proteolytické enzymy. Díky nízkému pH v tomto prostoru se na povrchu kosti rozpouštějí krystaly hydroxyapatitu, zatímco proteolytické enzymy rozkládají proteinovou matrici. Tímto způsobem vzniká resorpční dutina nebo jamka. Na konci tohoto cyklu se osteoblasty usadí na nové proteinové matrici, která
-1 CZ 297294 B6 se následně mineralizuje. U několika chorob, jako je osteoporóza a Pagetova choroba, je obvyklá rovnováha mezi kostní resorpcí a kostní tvorbou přerušená, a v každém cyklu se vyskytuje úbytek kostní hmoty. To nakonec vede k oslabení kosti, což může mít za následek zvýšené riziko fraktury již při minimálním traumatu.
Výrazná a selektivní exprese kathepsinu K v osteoklastech významně podporuje teorii, že enzym je nezbytný pro kostní resorpcí. Z toho vyplývá, že selektivní inhibicí kathepsinu K lze účinně léčit choroby s nadměrným úbytkem kostní hmoty, který zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, osteoporózu, gingivální onemocnění jako je gingivitida a periondotitida, Pagetova choroba, hyperkalcinémie při maligních stavech a kostní onemocnění metabolického původu. Zvýšené hladiny kathepsinu K byly rovně zjištěny v chondroklastech osteoartritického synovia. Selektivní inhibice kathepsinu K může tedy být také vhodná pro léčení chorob s nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice, která zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, osteoartritidu a revmatoidní artritidu. Rovně metastázující rakovinové buňky obvykle exprimují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní matrici. Selektivní inhibice kathepsinu K tedy může být také vhodná pro léčení některých nádorových onemocnění.
Nyní byla nalezena nová třída sloučenin, které jsou inhibitory proteázy, zejména jsou inhibitory kathepsinu K, a bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení chorob s indikovanou inhibicí kostní resorpce, jako je osteoporóza a onemocnění periodontu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh dále popsaného obecného vzorce (I) a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje kterýkoli derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) určený pro použití ve formě léčiva, jakož i použití tohoto derivátu pro výrobu léčiva pro léčení chorob, ve kterých jako faktor je zahrnut inhibice cysteinové proteázy.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I), kde cysteinovou proteázou je kathepsin K a v použití tohoto derivátu pro výrobu léčiva pro inhibicí úbytku kostní hmoty, pro výrobu léčiva pro léčení osteoporózy, pro výrobu léčiva pro léčení gingivální nebo periodontální choroby, pro výrobu léčiva pro léčení choroby charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice a v případě, kdy chorobou charakterizovanou nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice je osteoartritida nebo revmatoidní artritida.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně způsob přípravy derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) metodami organické syntézy, které jsou popsány dále a ilustrovány v příkladech.
Dále se uvádějí podrobnější údaje o předmětném vynálezu a údaje, které s tímto vynálezem souvisejí.
Deriváty obsahují dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) jsou dále také označovány obecným termínem „sloučeniny“ podle vynálezu.
Dále používaný výraz „farmaceutický přípravek“ je ekvivalentní výrazu „farmaceutický prostředek“.
-2CZ 297294 B6
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout inhibitory proteázy, zejména inhibitory cysteinových a serinových proteáz, obzvláště sloučeniny, které inhibují cysteinové proteázy, ještě specifičtěji sloučeniny, které inhibují cysteinové proteázy papainové nadskupiny, a ještě specifičtěji sloučeniny, které inhibují cysteinové proteázy skupiny kathepsinů, zvláště pak sloučeniny, které inhibují kathepsin K, které jsou vhodné pro léčení chorob, které lze terapeuticky ovlivnit změnou aktivity těchto proteáz. Tohoto cíle je dosaženo prostřednictvím předmětů popsaných výše.
Využití předmětného vynálezu umožňuje léčení chorob, jejichž patologické projevy lze terapeuticky ovlivnit inhibici proteáz, zejména cysteinových a serinových proteáz, zvláště cysteinových proteáz, ještě specifičtěji cysteinových proteáz papainové nadskupiny, a ještě specifičtěji cysteinových proteáz skupiny kathepsinů, nej specifičtěji kathepsinů K.
Podle zvláštního aspektu jsou předmětné sloučeniny zvláště vhodné pro léčení chorob charakterizovaných úbytkem kostní hmoty, jako je osteoporóza a gingivální onemocnění, jako je gingivitida a periodontitida, nebo chorob s nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice, jako je osteoartritida a revmatoidní artritida.
Dále se uvádí podrobný popis předmětného vynálezu.
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I):
(I) ve kterém:
A znamená C(O) nebo CH (OH);
nebo
R2 znamená skupinu zahrnující H, C|6alkyl, C3_6cykloakyl-C0.6alkyl, a Ar-C0-6alkyl, Het-C0_6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, adamantyl-C(O), nebo
x
R znamená skupinu zahrnující H, Ci_6alkyl, Ar-C0- 6alkyl, nebo Het-C0.6alkyl;
R' znamená skupinu zahrnují H, Ci 6alkyl, C3_6cykloalkyl-C0^alkyl, Ar-C0_6alkyl, nebo Het-Co-6alkyl;
každý R3 nezávisle znamená skupinu zahrnující H, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, Het, Ar, nebo Ci_6alkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
R4 znamená skupinu zahrnující H, C|ňalkyl, C3.6cykloalkyl-C0_6alkyl, Ar-C0_6alkyl, Het-Co-6alkyl, R5C(O)_, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, nebo R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-;
každý R5 nezávisle znamená skupinu zahrnující C3_6cykloalkyl-C0^alkyl, Ar-Co_6alkyl, Het-Co-6alkyl, Ar-Co-^alkoxy, Het-Co-ealkoxy, nebo Ci_6alkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'2, R'NC(O)R5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
R6 znamená skupinu zahrnující H, Ci^alky 1, Ar-C0_6alkyl, nebo Het-Co-óalkyl a R7 znamená skupinu zahrnující H, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-C0_6alkyl, Het-C0^alkyl, R5C(O)-, R5C(S), R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)_, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, nebo R5OC(O)NR'CH(R')C(O); nebo se R6 a R7 spojí za vzniku pyrrolidinového, piperidinového, nebo morfolinového kruhu;
každý R' nezávisle znamená skupinu zahrnující H, Ci_6alkyl, Ar-C0_6alkyl, nebo Het-C0_6alkyl;
R* znamená skupinu zahrnující H, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-C0_6alkyl, nebo Het-Co-ealkyl;
Y znamená j ednoduchou vazbu nebo O;
každý Z nezávisle znamená CO nebo CH2; a n je 0, 1 nebo 2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález zahrnuje všechny hydráty, solváty, komplexy a proléčiva sloučenin podle vynálezu. Proléčiva jsou všechny kovalentně vázané sloučeniny, ze kterých se in vivo uvolní aktivní mateřské léčivo vzorce (I). Jestliže je ve sloučenině podle vynálezu chirální centrum nebo jiné izomerní centru, tak vynález zahrnuje všechny formy tohoto izomeru nebo těchto izomerů, včetně enantiomerů a diasteromerů. Sloučeniny podle vynálezu obsahují chirální centrum lze aplikovat ve formě racemické směsi, enantiomemě obohacené směsi, nebo je možné známými způsoby racemickou směs rozdělit a použít samotné jednotlivé enantiomery. V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují nenasycenou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, tak vynález zahrnuje jak cis (Z) tak trans (E) izomery. V případě, kdy tyto sloučeniny mohou existovat v tautomerních formách, jako jsou keto-enol tautomery, vynález zahrnuje každou tautomemí formu ať již tyto formy existují v rovnováze nebo zda převládá jedna forma.
Význam jakéhokoliv substituentu při jakémkoliv výskytu ve vzorci (I) nebo v jeho podstatě je, pokud není uvedeno jinak, nezávislý najeho jakýchkoliv jiných významech při jiném výskytu.
S ohledem na vzorec (I):
Výhodně A znamená C(O).
Vhodně R1 znamená
R'
-4CZ 297294 B6
7
V uvedené skupině R , substituent R' zvláště znamená H nebo CH3, R znamená izobutylovou skupinu a R4 znamená R5C(O)-, R5SO2- R5OC(O)-, výhodně R5 znamená Ar-C0_6alkylovou nebo Het-Co-ealkylovou skupinu. V uvedené skupině R1, substituent R5 zvláště znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo 5 dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, CF3, Cj^alkyl, OH, C|_4alkoxy,
CN, CONH2, NH2 neboNO2, nebojsou substituované methylendioxyskupinou, nebo
V uvedené R2 skupině substituent R6 vhodně znamená H nebo CH3, R3 znamená izobutylovou skupinu a R7 znamená R5OC(O)~, kde R5 ve skupině R7 znamená Ar-Co ealkylovou nebo
-5CZ 297294 B6 « 1 · 5
Het-Co f,alkylovou skupinu. V uvedené skupině R substituent R zvláště znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, CF3, C|_4alkyl, OH, C|.4alkoxy, CN, CONH2, NH2 , nebo NO2, nebo jsou substituované methylendioxyskupinou; nebo 2-, 3-, nebo 4-pyridyl-CH2.
Alternativně R2 znamená kde X znamená CO, SO2, nebo CH2-CO a Y znamená jednoduchou vazbu nebo O.
Alternativně R2 znamená skupinu zahrnující C3_6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-Co_6alkyl, Het-Co-ealkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2- R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, R5OC(O)NR'CH(R')C(O>-, nebo adamantyl-C(O)-.
Specifické reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou podrobně uvedeny v příkladech 1-198 a jsou zahrnuty v připojených patentových nárocích.
K popisu sloučenin podle vynálezu jsou použity obvyklé zkratky a symboly používané v chemii peptidů a v chemických oborech. Zkratky aminokyselin jsou obecně uváděny podle IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature jak jsou uvedeny v Eur. J. Biochem., 158, (1984). Výraz „aminokyselina“ použitý v tomto textu se týká D- nebo L-izomerů alaninu, argininu, asperaginu, kyseliny asparagové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu, izoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.
Výraz „Ci_6alkyl“ použitý v tomto textu znamená substituovanou a nesubstituovanou skupinu zahrnující methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl aterc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl a jeho jednotlivé alifatické izomery. Každá Ci_6alkylová skupina může být případně nezávisle substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, SR', OR', N(R')2, C(O)N(R')2, karbamylovou nebo Ci_4alkylovou skupinou, kde R' znamená H nebo Ci_6alkylovou skupinu C0alkylová skupina znamená, že alkylová skupina není v uvedeném místě zastoupena. Výraz Ar-Coalkyl je tedy ekvivalentní výrazu Ar.
Výraz „C3_6cykloalkyl“ použitý v tomto textu znamená substituovanou nebo nesubstituovanou cyklopropylovou, cyklobutanovou, cyklopentanovou a cyklohexanovou skupinu.
Výraz „C2_6alkenyl“ použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, ve které jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík. C2_6alkenyl zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, izobuten a více izomemích peptenů a hexenů. Zahrnuty jsou jak cis tak trans izomery.
Výraz „C2_6alkinyl“ použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, ve které jedna jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena trojnou vazbou uhlík-uhlík. C^alkinyl zahrnuje acetylen, 1-propin, 2-propin, 1-butin, 2-butin, 3-butin a jednoduché izomery pentinu a hexinu.
„Halogen“ nebo „halo“ znamená F, Cl, Br, a I.
„Ar“ nebo „aryl“ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo nafiylovou skupinu; nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími Ph-Co.6alkyl, Het-Co^alkyl, C0_6alkoxy, Ph-C0 6alkoxy, Het-C0^alkoxy, OH, (CH2)i_6NR'R',
-6CZ 297294 B6
O(CH2)i_6NR'R'; kde každý R' nezávisle znamená skupinu zahrnující H, Cj^alkyl, Ar-Co_6alkyl, nebo Het-Co-6alkyl; nebo fenylovou nebo nafitylovou skupinu zahrnující C|_4alkyl, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', NOC(R'), F, Cl, Br a I, nebo substituovaných methylendioxyskupinou.
Výraz „Het“ nebo „heterocyklický“ použitý v tomto textu znamená 5- až 7-členný monocyklický nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který je složen z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxidovány a dusíkový heteroatom může být případně v kvartémí formě, a zahrnuje bicyklickou skupinu, ve které je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů kondenzovaný na benzenové jádro. Heterocyklický kruh lze připojit přes kterýkoli heteroatom nebo atom uhlíku jestliže vzniká stabilní struktura, a může být případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující C^alkyl, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', NOC(R'), F, Cl, Br a I, kde R' je definován výše. Příklady těchto heterocyklů zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolinyl, oxazolinyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thioazolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benoxazolyl, furyl, pyranyl, tetrahydrofuiyl, tetrahydropyranyl, thienyl benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoizothiazolyl, benzoizoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxazinyl, 1,5-naftyridinyl, 1,6-naftyridinyl, 1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl, a 1,2,4-triazolyl.
Výraz „HetAr“ nebo „heteroaiyl“ znamená každou heterocyklickou skupinu zahrnutou ve výše uvedené definici Het, která má aromatický charakter, jako je například pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoizothiazolyl, benzoizoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,5-naftyridinyl, 1-6, naftyridinyl, 1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl, a 1,2,4-triazolyl.
Určité radikálové skupiny jsou v textu zkracovány. Tak t-Bu se týká terc.butylového radikálu, Boc nebo BOC se týká terc.butyloxykarbonylového radikálu, Fmoc se týká fluorenylmethoxykarbonylového radikálu, Ph se týká fenylového radikálu, Cbz nebo CBZ se týká benzyloxykarbonylového radikálu.
Pro určitá činidla se používají zkratky. DCC odpovídá dicyklohexylkarbodiimidu, DMAP znamená 2,6-dimethylaminopyridin, EDC nebo EDCI odpovídá N-ethyl-N'(dimethylaminopropyl)karbodiimidu. HOBT nebo HOBt odpovídá 1-hydroxybenzotriazolu, DMF odpovídá dimethylformamidzu, BOP odpovídá benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, DMAP znamená dimethylaminopyridin, DIEA odpovídá diizopropylethylaminu, Lawessonovo činidlo je 2,4-bis(4-methoxyfenyl)l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, NMM je N-methylmorfolin, TFA znamená kyselinu trifluoroctovou, TFAA znamená anhydrid kyseliny trifluoroctové, KHMDS znamená hexamethyldisilazid draselný, a THF znamená tetrahydrofuran. Jonesovo činidlo je roztok oxidu chromového, vody, a kyseliny sírové, a je v oboru dobře známé.
Obecně se sloučeniny vzorce (I) připraví způsobem který zahrnuje:
(A) u sloučenin, ve kterých A znamená CH(O) (i) reakci sloučeniny vzorce (III):
(ΙΠ) nebo její soli, kde R1, R, R' a n mají význam uvedený pro vzorec (I) a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné S:
(a) R5C(O)C1, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I); nebo s (b) R5C(O)OH, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c) R5C(O)H, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I), s následnou redukcí; nebo s (d) R5OC(O)C1, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti báze; nebo s (e) R5SO2C1, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti báze; nebo s
Φ
R3 kde R3, R6 a R7 mají význam uvedený pro vzorec (I); nebo s (g) adamantyl-C(O)Cl;
(ii) reakci sloučeniny vzorce (IV):
(IV) kde R2, R' a n mají význam uvedený pro vzorec (I) a všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s:
(a)
R3 kde R3, R4 a R' mají význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBt; nebo s (b)
R·
O kde R* má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBt; nebo s
-8CZ 297294 B6 (c)
kde Y má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (d)
(iii) reakci sloučeniny vzorce (V):
(V) kde R' a n mají význam uvedený pro vzorec (I), všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, a Ra znamená skupinu zahrnující Ci_6alkyl, C3 6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0_6alkyl, nebo Het-C0_6alkyl s:
(a)
kde R3, R4 a R' mají význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (b)
kde R* má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c)
O kde Y má význam uvedený pro vzorec (I) v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (d)
-9CZ 297294 B6
(B) u sloučenin, ve kterých A znamená C(O):
(0 reakci sloučeniny vzorce (VI):
cvn kde R1, R2, R, R' mají význam uvedený pro vzorec (I), a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s oxidačním prostředkem; následně se odstraní chránící skupiny a případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny vzorce (I) se připraví podobnými postupy jaké jsou popsány ve schématech 1-5.
Schéma 1
-10CZ 297294 B6
a) di-terc.butylkarbonát, CH2C12; kyselina m-chlorperoxybenzoová, CH2C12; c) NaN3, NH4C1, CH3OH : H2O (8:1); d) 10% Pd/C, CH3Oh, H2; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12; f) HCl/EtOAc nebo TFA, CH2C12; g) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12 nebo RCOC1, TEA, CH2C12, TEA; h) CrO3, HOAc nebo DMSO, (COC1)2, CH2C12, TEA, -78 °C až teplota místnosti, nebo DMSO, komplex oxidu sírového s pyridinem, TEA.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých n je 0 nebo 1, R1 a R2 znamenají amidy a R znamená vodík, se připraví způsobem znázorněným ve schématu 1. Zpracováním obchodně dostupného 3-pyrrolinu (1-schéma-l; n-0) nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinu (1-schéma-l; n=l) za standardních podmínek známých v oboru pro ochranu dusíku, jako je s di-terc.butyldikarbonátem, se získá 2-schéma-l (n=0,l). Epoxidací 2-schéma-l za standardních podmínek jako s kyselinou meta-chlorperoxybenzoovou se získá epoxid 3-schéma-l (n=0,l). Tento oxid 3-schéma-l lze otevřít azidem sodným v protickém rozpouštědle jako je methanol a voda, při zvýšené teplotě, a získá se azid-alkohol 4-schéma-l. Tento azid 4-schéma-l lze redukovat na amin 5-schéma-l způsoby známými v oboru, jako je vodíkem s palladiem na uhlíku jako katalyzátorem, v protickém rozpouštědle jako v methanolu nebo v ethanolu. Acylací aminu 5-schéma1 za standardních podmínek pomocí EDC, HOBt a karboxylové kyseliny v aprotickém rozpouštědle jako v dichlormetanu nebo v DMF se získá 6-schéma-l. Acylace aminu 5-schéma1 může také být provedena chloridem kyseliny v přítomnosti organické báze jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v aprotickém rozpouštědle jako v dichlormethanu, a získá se tak amidový derivát 6-schéma-l. Amin 5-schéma-l je také možné sulfonylovat a získat tak sulfonamid, kdy reakce se provede známými způsoby jako je zpracování se sulfonylchloridem v přítomnosti organické báze jako je N-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan. Odstranění chránící skupiny z 6-schéma-l lze realizovat zpracováním se silnou kyselinou, jako je bezvodá kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, a získá se tak 7-schéma-l. Amin nebo aminovou sůl 7-schéma-l lze acylovat ze standardních podmínek jako pomocí EDC, HOBt a karboxylové kyseliny nebo chloridu kyseliny, čímž se získá amidový derivát 8-schéma-l (n=0,l). Amin 7-schéma-l lze také alkylovat zpracováním s aldehydem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan s následnou redukcí kyanhydroboritanem nebo triacetoxyhydridoboritanem sodným. Alternativně lze amin 7-schéma-l převést na karbamát zpracováním s chlorformiátem v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo pyridin. Amin 7-schéma-l lze také převést na sulfonamid zpracováním se sulfonylchloridem v přítomnosti báze. Alkoholové deriváty 8-schéma-l lze oxidovat na ketony 9-schéma-l za standardních podmínek jako s oxidem chromovým v kyselině octové, a v rozpouštědle, jako je aceton. Tyto alkoholy lze také oxidovat methylsulfoxidem a oxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, při -78 °C, s následným zpracováním s organickou bází jako je triethylamin a s ohřátím na teplotu místnosti. Alternativně lze alkoholy oxidovat komplexem pyridinu s oxidem sírovým v methylsulfoxidu s organickou bází jako je triethylamin.
-11 CZ 297294 B6
Schéma 2
A £
a) kyselina m-chlorperoxybenzoová, CH2C12; b) NaN3, NH4CI, CH3OH : H2O (8 : 1); c) 1,3-propandithiol, TEA, CH3OH; d) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12; e) komplex pyridinu 5 s oxidem sírovým, DMSO, TEA.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých n je 1, R1 a R2 znamenají amidy a R znamená vodík, lze připravit způsobem znázorněným ve schématu 2. Kopulací 1,2,3,6-tetrahydropyridinu skarboxylovou kyselinou v přítomnosti EDC a HOBt nebo s chloridem kyseliny se získá amid 10 l-schéma-2. Epoxidací l-schéma-2 s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou se získá epoxid 2-schéma-2, který se otevře azidem sodným v přítomnosti chloridu amonného za získání azidalkoholu 3-schéma-2. Tento azid se pak redukuje za standardních podmínek známých v oboru, jak je 1,3-propandithiolem s triethylaminem vprotickém rozpouštědle jako je methanolýza tvorby aminoalkoholu 4-schéma-2. Kopulací aminu 4-schéma-2 s karboxylovou kyselinou 15 v přítomnosti EDC a HOBT se získá 5-schéma-2, za kterého se oxidací způsoby známými v oboru, jako je pomocí DMSO, oxalylchloridu a triethylaminu při nízké teplotě získá keton 6-schéma-2.
-12CZ 297294 B6
Schéma 3
a) BnOC(O)Cl, pyridin nebo TEA, CH2C12; b) HC1 EtOAc; c) RCHO, TEA, CH2C1; triacetoxyhydridoboritan sodný; d) H2, formiát amonný, palladiová čerň; e) RCO2H, EDC, HOBt, DMF; 5 f) komplex oxidu sírového s pyridinem, DMSO, TEA.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých n znamená 1, R1 je amid, R je vodík a R2 znamená alkylovou skupinu lze syntetizovat způsobem znázorněným ve schématu-3. Acylací aminoalkylovou l-schéma-3 chlorformiátem jako je benzylchlorformiát, v přítomnosti pyridinu nebo triethylío aminu v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, se získá 2-schéma-3. Odstraněním skupiny chránící dusík ze sekundárního dusíku známými způsoby se získá amin 3-schéma-3. Tento amin se může alkylovat zpracováním s aldehydem a následným zpracováním s redukčním činidlem, jako je kyanhydridoboritan nebo triacetoxyhydridoboritan za získání 4-schéma-3. Odstraněním benzyloxykarbonylové skupiny způsoby známými v oboru se získá amin 15 5-schéma-3. Tento amin lze kopulovat s kyselinou v přítomnosti EDC a HOBt a získá se tak amid 5-schéma-4. Oxidací 5-schéma-4 způsoby v oboru známými, jako pomocí komplexu pyridinu s oxidem sírovým, se získá keton 7-schéma-3.
-13 CZ 297294 B6
Schéma 4
a) BnOC(O)Cl, Pyridin nebo TEA, CH2C12; b) kyselina m-chlorperoxybenzoová, CH2C12;
c)NaN3, NH4C1, CH3OH : H2O (8 : 1); d) 1,3-propandithiol, TEA, CH3OH; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12; f) HCl/EtOAc; g) RCHO, CH2C12, triacetoxyhydridoboritan sodný; h) HC1, EtOAc, methanol; i) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12; j) DMSO, komplex pyridinu s oxidem sírovým, TEA:
Sloučeniny vzorce (I) ve kterých n je 0 nebo 1, R1 znamená amid, R znamená vodík a R2 znamená alkylovou skupinu lze připravit způsobem znázorněným ve schématu 4. Chráněním aminů l-schéma-4 benzylchlorformiátem v přítomnosti organické báze jako je pyridin nebo triethyl
-14CZ 297294 B6 amin se získá 2-schéma-4. 2-schéma-4 se pak epoxiduje za standardních podmínek jako s použitím kyseliny meta-chlorperoxybenzoové a získá se tak epoxid 3-schéma-4 (n=0,l). Tento epoxid 3-schéma-4 pak lze otevřít azidem sodným v protickém rozpouštědle jako je methanol a voda při zvýšené teplotě, a získá se tak azid-alkohol 4-schéma-4. Tento azid 4-schéma-4 pak lze redukovat na amin 5-schéma-4 způsoby známými v oboru, jako s 1,3-propanditholem s triethylaminem v protickém rozpouštědle jako je methanol. Amid 5-schéma-4 se pak acyluje za standardních podmínek pomocí EDC, HOBt a karboxylové kyseliny v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo DMF a získá se tak 6-schéma-4. Amin 5-schéma-4 lze také acylovat chloridem kyseliny v přítomnosti organické báze jak oje triethylamin nebo N-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan za získání amidového derivátu 6-schéma-4. Odstraněním chránící skupiny z 6-schéma-4 se provede způsoby známými v oboru, jako je zpracování s 10% palladiem na uhlíku s vodíkem, a získají se tak sloučeniny 7-schéma-4. Amin 7-schéma-4 pak lze alkylovat pomocí aldehydu v aprotickém rozpouštědle jak oje dichlormethan, a následně redukovat kyanhydridoboritanem sodným nebo triacetoxyhydridoboritanem sodným. Alternativně lze amin 7-schéma-4 acylovat za standardních podmínek s EDC, HOBt a karboxylovou kyselinou, nebo chloridem kyseliny jak je uvedeno výše za získání amidových derivátů 8-schéma-4 (n=0,l). Terč, butoxykarbonylovou chránící skupinou lze z 8-schéma-4 odstranit způsoby známými v oboru, jako zpracováním kyselinou chlorovodíkovou nebo trifluoroctovou v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo ethylacetát. Amidovou sůl lze kopulovat s kyselinou nebo chloridem kyseliny a získat tak amidy 10-schéma-4. Alternativně lze aminovou sůl 9-schéma-4 převést na karbamát zpracováním s chlorformiátem v přítomnosti báze jako je triethylamin. 9-schéma-4 lze rovněž převést na sulfonamid zpracováním se sulfonylchloridem v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan. 9-schéma-4 lze rovněž převést na močovinu způsoby známými v oboru, jako je zpracování s izokyanatanem v přítomnosti báze jak oje triethylamin, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan. Alkohol 10-schéma-4 lze oxidovat způsoby v oboru známými, jako je pomocí komplexu pyridinu s oxidem sírovým s triethylaminem v DMSO nebo methylsulfoxidu a oxalylchloridu při nízké teplotě v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, a s následným zpracováním s organickou bází jako triethylamin a se zahříváním.
Schéma 5
NHCH
-15CZ 297294 B6
a) methylamin; b) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C1; c) HC1, EtOAc; d) RCHO, TEA, CH2C12, triacetoxyhydridoboritan sodný; e) komplex pyridinu s oxidem sírovým, DMSO, TEA.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých n je 0, R1 je amid, R znamená methylovou skupinu a R2 znamená alkylovou skupinu se připraví způsobem znázorněným ve schématu 5. Epoxid
1- schéma-5 může být otevřen pomocí methylaminu a získá se tak 2-schéma-5. Acylací
2- schéma-5 způsoby známými v oboru jako je kopulace s karboxylovou kyselinou s pomocí EDC a HOBt se získá amid 3-schéma-5. Odstranění chránící skupiny lze provést zpracováním
3- schéma-5 se silnou kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodík, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo ethylacetát, čímž se získá aminová sůl 4-schéma-5. Tuto sůl lze alkylovat zpracováním s aldehydem a následnou redukcí redukčním činidlem jako je kyanhydridoboritan sodným nebo triacetoxyhydridoboritan sodný, a získat tak 5-schéma-5. Alkohol 5-schéma-5 pak 1 ze oxidovat způsoby známými v oboru, jako pomocí komplexu pyridinu s oxidem sírovým.
Výchozí složky pro uvedené způsoby jsou obchodně dostupné aminokyseliny, nebo to jsou sloučenin,y které lze připravit běžně zkušenými pracovníky dobře známými způsoby, uvedenými například v práci Compendium of Organic Synthetic Methods, Vo. I-IV (vydavatelství WilleyInterscience).
Kopulační postupy k tvorbě amidové vazby jsou obecně a oboru dobře známé. Obecně jsou způsoby peptidových syntéz uvedeny v pracech Bodansky a sp., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. ross aj. meienhofer, The Peptides, Vol. 1, 1-284 (1979); a J.M. Stewart a J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2. vydání, Pierce Chemical Co., Rockford, III, 1984, které jsou jako obecně objasňující postupy včleněny do tohoto textu odkazem.
V syntetických způsobem přípravy sloučenin podle vynálezu se často používají chránící skupiny pro zamezení reaktivity funkčních skupin a minimalizaci nežádoucích vedlejších reakcí. Všeobecně jsou tyto chránící skupiny popsány v práci Green T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1981). Výraz „chránící skupiny aminoskupiny“ se všeobecně vztahuje na skupiny zahrnující Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz a jejich deriváty známé v oboru. Způsoby zavedení chránících skupin a jejich odstranění a náhrada chránící skupiny aminoskupiny jinou skupinou jsou dobře známé.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se připraví standardním způsobem z mateřské sloučeniny a přebytku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Přijatelné mohou být i vnitřní soli nebo obojetné ionty, které tvoří některé sloučeniny. Kationtové soli se připraví zpracováním mateřské sloučeniny s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid uhličitan nebo alkoxid, obsahující příslušný anion; nebo zpracováním s příslušným organickým aminem. Specifické příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích zahrnují Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ a NH4 +. Příklady aniontů přítomných ve farmaceuticky
-16CZ 297294 B6 přijatelných solích zahrnují halogeny, síran, fosforečnan, alkanoáty (jako je acetát a trifluoracetát) benzoáty a sulfonáty (jako je mesylát).
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu. Sloučeniny vzorce (I) lze tedy použít při výrobě léčiva. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vzorce (I) připravené jak je uvedeno výše, mohou být zpracovány do formě roztoků nebo lyofílizovaných prášků pro parenterální podání. Rekonstituci prášků lze provést před použitím přídavkem vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Tekutý přípravek může být vodný roztok, který je pufrovaný a izotonizovaný. Příklady vhodných ředidel zahrnují fyziologicky izotonický solný roztok, standardní 5% roztok dextrózy ve vodě, nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Takto formulované přípravky jsou zvláště vhodné pro parenterální podání, ale lze je také použít pro podání orální, nebo mohou být obsažený v dávkovačích inhibičních prostředcích nebo v rozprašovacích prostředcích pro insuflaci. Někdy je zapotřebí přidat přísady jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská klovatina, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citran sodný.
Alternativně lze tyto sloučeniny zapouzdřit, tabletovat nebo je zpracovat do formy emulze nebo sirupu pro orální podání. Pro zvýšení stability směsi nebo pro usnadnění její přípravy je možné přidat farmaceuticky přijatelné nosiče. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, stearan hořečnatý nebo kyselinu stearovou, talek, pektin, arabskou klovatinu, agar nebo želatinu. Tekuté nosiče zahrnují sirup, arašídový olej, olivový olej, solný roztok a vodu. Nosič může také obsahovat vhodný prostředek pro řízené uvolňován, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče bývá různé, ale výhodně je mezi asi 20 mg až asi 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se připravují následujícími obvyklými způsoby ve farmacii, které zahrnují mletí, míšení, granulaci a lisování je-li to nutné pro získání přípravku ve formě tablet; nebo mletí, míšení a rozplňování v případě přípravků ve formě tvrdých želatinových tobolek. Při použití tekutého nosiče může být přípravek ve formě sirupu, tinktury, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Tyto tekutiny lze podávat přímo p.o. neboje lze rozplňovat do měkkých želatinových tobolek.
Při přípravě přípravků pro rektální podání lze sloučeniny podle vynálezu spojovat s přísadami jako jsou kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly atavitje do formy čípků.
Sloučeniny vzorce (I) jsou vhodné jako inhibitory proteázy, zejména jako inhibitory cysteinových a serinových proteáz, ještě více jako inhibitory cysteinových proteáz papainové nadskupiny, dále ještě specifičtěji jako inhibitory cysteinových proteáz skupiny kathepsinů a nejvíce jako inhibitory kathepsinu K. Vynález také poskytuje vhodné kompozice a formulace uvedených sloučenin, které zahrnují farmaceutické kompozice a přípravky obsahující tyto sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob, ve kterých jsou cysteinové proteázy zahrnuty, které zahrnují infekce vyvolané Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, a Crithidia fusiculata; rovněž jako v případech schistostomiasis, malárie, tumorových metastáz, metachromatické leukodystrofíe, svalové dystrofie, amytrofie; zvláště u chorob ve kterých je zahrnut kathepsin K, zejména chorob spojených s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky, které zahrnují osteoporózu, gingivální choroby zahrnující gingivitidu a periodontitidu, artritidu a specifičtěji osteoartritiditu a revmatoídní artritidu, aPagetovu chorobu; hyperkalcinemii při zhoubném bujení a metabolickou kostní chorobu.
Vysoké hladiny proteolytických enzymů které degradují okolní tkáň také obvykle exprimují metastázující nádorové buňky, a určité nádory a zhoubné novotvary lze sloučeninami podle vynálezu účinně léčit.
Vynález také poskytuje způsoby léčení chorob vyvolaných patologickými hladinami proteáz, zejména cysteinových a serinových proteáz, ještě více cysteinových proteáz, ještě specifičtěji
-17CZ 297294 B6 cysteinových proteáz papainové nadskupiny, a dále ještě specifičtěji jako inhibitory cysteinových proteáz skupiny kathepsinů, kde tyto způsoby zahrnují podání živočichovi, zvláště savci a zejména člověku kterého je zapotřebí léčit, sloučeniny podle vynálezu. Zejména vynález poskytuje způsoby léčení chorob vyvolaných patologickými hladinami kathepsinů K, kde tyto způsoby zahrnují podání živočichovi, zvláště savci a zejména člověku kterého je zapotřebí léčit, inhibitoru kathepsinů K zahrnujícího sloučeninu podle vynálezu. Vynález zvláště poskytuje způsoby léčení chorob ve kteiých je zahrnuta cysteinová proteáza, které zahrnují infekce vyvolané Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, trypanosoma brucei, a Crithidia fusiculata; rovněž jako případy schistostomiasis, malárie, tumorových metastáz, metachromatické leukodystrofie, svalové dystrofie, amytrofie; a zvláště chorob, ve kterých je zahrnut kathepsin K, zejména chorob spojených s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky, které zahrnují osteoporózu, gingivální choroby zahrnující gingivitidu a periodontitidu, artritidu a specifičtěji osteoartritiditu a revmatoidní artritidu, a Pagetovu chorobu; hyperkalcimenii při zhoubném bujení a metabolickou chorobu kostí.
Vynález dále poskytuje způsob léčení osteoporózy nebo způsob inhibice úbytku kostní hmoty, který zahrnuje vnitřní podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) pacientovi, samotné nebo v kombinaci s dalšími inhibitory kostní resorpce jako jsou bifosfonáty (tj. alendronát), s náhradní hormonální terapií, anti-estrogeny nebo kalcitoninem. Kromě toho, léčení sloučeninou podle vynálezu a anabolickým prostředkem, jako je kostní morfogenní protein, inproflavon, lze využít k prevenci úbytku kostní hmoty nebo k přírůstku kostní hmoty.
Při akutní terapii je výhodné parenterální podávání sloučeniny vzorce (I). Nejúčinnějším způsobem podání je intravenózní injekce této sloučeniny v 5% dextróze ve vodě nebo ve fyziologickém solném roztoku nebo v podobně formulovaném přípravku s vhodnými přísadami, ačkoliv je vhodné i podání i v intramuskulámí injekční dávce. Obvyklou parenterální dávkuje asi 0,01 až asi 100 mg/kg; výhodně mezi 0,1 až 20 mg/kg, aplikovanou tak, aby se udržela koncentrace léčiva v plazmě, která je účinná k inhibici kathepsinů K. Tyto sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně v dávce dosahující celkovou denní dávku asi 0,4 asi 400 mg/kg/den. Přesně množství sloučeniny podle vynálezu, které bude terapeuticky účinné, a nejlepší způsob jejího podání pracovník zkušený v oboru snadno stanoví na základě hladiny léčiva v krvi s koncentrací potřebnou pro požadovaný terapeutický účinek.
Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat orálně, způsobem zajišťujícím dostatečnou koncentraci léčiva k inhibici kostní resorpce nebo k dosažení jiného požadovaného terapeutického cíle. Obvykle se farmaceutický přípravek obsahující uvedenou sloučeninu orálně podává v dávce mezi asi 0,1 až asi 50 mg/kg způsobem odpovídajícím stavu pacienta. Výhodná orální dávka je asi 0,1 až asi 20 mg/kg.
Při podávání sloučenin podle vynálezu způsobem podle vynálezu se nepředpokládá výskyt žádných nežádoucích toxikologických účinků.
Pro stanovení koncentrace sloučeniny potřebné pro žádaný farmakologický účinek lze sloučeniny podle vynálezu hodnotit některým z několika biologických stanovení.
Stanovení proteolytické katalytické aktivity kathepsinů K
Všechna stanovení s kathepsinem K se provedou s lidským rekombinantním enzymem. Pro stanovení kinetických konstant se použijí standardní podmínky stanovení s použitím peptidového substrátu, obvykle Cbz-Phe-Arg-AMC v 100 mM octanu sodném při pH 5,5 obsahujícím 20 mM cysteinu a 5 mM EDTA. Zásobní roztoky substrátu se připraví v koncentracích 10 nebo 20 mM v DMSO a v konečné koncentraci 20 μΜ pro stanovení. Při všech stanoveních je obsah DMSO 10 %. V nezávislých stanoveních bylo zjištěno, že tato hladina DMSO nemá žádný vliv na aktivitu enzymu nebo na kinetické konstanty. Fluoreskující produkt (excitace při 360 nm; emise při 460 nm) se stanoví pomocí Perceptive Biosystems Cytofluor II v plošném fluorimetrickém
-18CZ 297294 B6 vyhodnocovacím zařízení. Průběhy křivek odpovídající tvorbě produktu se stanoví za 20 až 30 minut po tvorbě AMC produktu.
Inhibiční studie
Potenciální inhibitory se hodnotí extrapolací průběhu křivky. Stanovení se provedou s různými koncentracemi hodnocené sloučeniny. Reakce se zahájí přídavkem enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Výsledky se zpracují jedním ze dvou postupů v závislosti na průběhu křivky v přítomnosti inhibitorů. Pro sloučeniny, u kterých je průběh křivky lineární, se zdánlivé inhibiční konstanty (Ki,app) vypočtou podle rovnice 1 (Brandt a sp., Biochemistry, 1989, 28, 140):
v = VmA/[Ka (1 + 1/Ki,app) + A] (1) kde v znamená rychlost reakce a Vm maximální rychlost reakce, A znamená koncentraci substrátu s Michaelisovou konstantou Ka, a I znamená koncentraci inhibitoru.
Pro sloučeniny, u kterých je průběh křivek pod hodnotami charakteristickými pro časově závislou inhibicí, se naměřené údaje pro jednotlivé sloučeniny zpracují podle rovnice 2 a vypočte se kobs:
[AMC] = vss t + (v0 - vss)[ 1 - exp (-kobst)]/kobs (2) kde [AMC] je koncentrace produktu vzniklého za dobu t, v0 je počáteční rychlost reakce, vss je konečná stabilní rychlost reakce. Pak se provede analýza hodnot kobs jako lineární funkce koncentrace inhibitoru pro výpočet zdánlivých rychlostních konstant druhého řádu (k<,bs/koncentrace inhibitoru nebo kobs/[I], popisujících časově závislou inhibicí. Rozsáhlý rozbor této reakční kinetiky je uveden v práci Morrison a sp., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201.
Sloučeniny o K, s hodnotou menší než 50 mikromol se v oboru pokládají za potenciálně vhodné. Výhodně mají sloučeniny použité ve způsobu podle vynálezu hodnotu K, menší než 1 mikromol. Nejvýhodněji mají uvedené sloučeniny hodnotu K; menší než 100 nanomol. 4-(R,S)-amino-N[(8-chinolinsulfonyl)-S-leucin]-3-tetrahydrofuran-3-on, sloučenina vzorce (I), má hodnotu K; větší než 10 mikromol.
Resorpční stanovení s lidskými osteoklasty
Z tekutého dusíku se vyjmou alikvotní podíly buněčné suspenze buněk pocházejících z osteokastomu, rychle se ohřejí na 37 °C a promyje se 1 x v médiu RPMI-1640 odstředěním (1000 ot/min, 5 minut při 4 °C). Pak se médium odsaje a nahradí se myší protilátkou anti-HLADR zředěnou v médiu RPMI-1640 1:3, a provede se 30minutová inkubace na ledu. Buněčná suspenze se často promísí.
Pak se buňky 2 x promyjí chladným RPMI-1640 odstředěním (1000 ot/min, 5 minut při 4 °C) a převedou se do sterilní 15ml zkumavky pro odstřeďování. Pomocí zlepšené Neubauerovy počítací komůrky se stanoví počet monocytů.
Ze zásobní lahve se vyjme dostatečný počet magnetických perliček (5/monocyt) potažených kozím anti-myším IgG a vnesou se do 5 ml čerstvého média (k vymytí toxického azidového konzervačního prostředku). Pak se toto médium, za magnetického zachycení perliček odstraní a nahradí se čerstvým médiem.
Pak se perličky smísí s buňkami a suspenze se inkubuje 30 minut na ledě. Suspenze se často promísí. Perličky potažené buňkami se magneticky znehybní a zbývající buňky (frakce obohacená osteoklasty) se dekantují do sterilní 50ml zkumavky pro odstřeďování. K perličkám potaženým buňkami se přidá čerstvé médium k vymytí zachycených osteoklastů. Tento postup se opakuje 10 x. Pak se perličky s potahem buněk zlikvidují.
-19CZ 297294 B6
V počítací komůrce se s použitím jednorázové Pasteurovy pipety z plastické hmoty s velkým otvorem pro vnesení vzorku do komůrky stanoví počet osteokastů. Buňky se peletizují odstředěním, hustota osteoklastů v médiu EMEM se upraví na 1,5 x 104/ml, a médium se doplní 10 % fetálního telecího séra a 1,7 g/1 hydrogenuhličitanu sodného. V 15ml zkumavkách pro odstřeďování se nechají dekantovat 3ml alikvotní podíly (pro jedno zpracování) buněčné suspenze. Tyto buňky se peletizují odstředěním. Pak se do každé zkumavky přidají 3 ml příslušně zpracovaného léčiva (zředěného na 50 μΜ v médiu EMEM). Také se zpracují kontrolní vzorky obsahující vehikulum, pozitivní kontrolní vzorek (87MEM1 zředěný na 100 μg/ml) a izotypový kontrolní io vzorek (IgG2 zředěný na 100 μg/ml). Zkumavky se inkubují 30 minut při 37 °C.
0,5ml alikvotní podíly buněk se naočkují na sterilní dentinové řezy v 48-jamkové plotně a inkubují se 2 hodiny při 37 °C. Každý zpracovaný vzorek se nanese čtyřikrát. Řezy se pak postupně promyjí v šesti podílech horkého PBS (lOml/jamku v 6-jamkové plotně) a pak se 15 vnesou do čerstvě zpracovaných vzorků léčiv nebo kontrolních vzorků a inkubují se 48 hodin při °C. Pak se řezy promyjí solným roztokem pufrovaným fosforečnanem a fixují se v 2% glutaraldehydu (v 0,2 M kakodylátu sodném) 5 minut, načež se promyjí vodou a inkubují 5 minut při 37 °C v pufru. Potom se řezy promyjí chladnou vodou a inkubují 5 minut při 4 °C v chladné směsi acetátový pufr/stálá červeň granátová. Přebytek pufru se odsaje a řezy se po promytí vodou 20 usuší na vzduchu.
V mikroskopu s osvětlením pole se spočítají TRAP pozitivní osteoklasty a pak se odstraní z dentinového povrchu v ultrazvuku. Objem jamek se stanoví konfokálním mikroskopem Nikon/Lasertec ILM21W.
Příklady provedení vynálezu
Spektra nukleární magnetické rezonance byly naměřena buď při 250 nebo 400 MHz pomocí příslušných spektrometrů Bruker AM 250 a Bruker AC 400. CDC13 je deuterochloroform, 30 DNMSO-dň je hexadeuterodimethylsulfoxid, a CD3OD je tetradeuteromethanol. Chemické posuny jsou udávány v ppm za (d) trimethylsilanem jako vnitřním standardem. V NMR se používají následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů, app=zdánlivý, br=široký. J znamená interakční konstantu měřenou v hertzech. Průběh infračervených spekter (IR) byl pořízen na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 35 683, a spektra s Fourierovou transformací (FTIR) byla zaznamenána na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spektra byla zaznamenána jako transmitanční spektra a polohy svazků jsou uváděné v převrácených hodnotách vlnových délek (cm'1). Hmotnostní spektra byla zaznamená buď na VG 70 FE, PE Syx API III, nebo na přístroji VG ZAB, HF, za použití ionizačních technik zahrnujících bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrospray 40 (ES). Výsledky elementární analýzy byly pořízeny na analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly stanoveny na bodotávku Thomas-Hoover a jsou nekorigované. Všechny teploty jsou uváděné ve stupních Celsia.
V chromatografíi na tenké vrstvě byly použity tenké vrstvy Analgech Silica Gel GF a E. Měrek 45 Silica Gel 60 F-254. Jak v rychlé chromatografíi tak ve spádové chromatografíi byl použit silikagel E. Měrek Kieselgel 60 (230-400 mesh).
Kde je to uvedeno, tak určité materiály byly zakoupeny od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamícs Corp. South Plainfield, New Jersey, a Advenced 50 Chemtech, Louisville, Kentucky.
V následujících příkladech syntézy jsou uváděné teploty ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, tak všechny výchozí složky byly získány z obchodní sítě. Předpokládá se, že pracovník zkušený v oboru může na základě předcházejícího popisu bez dalšího úsilí využít
-20CZ 297294 B6 způsob podle vynálezu v plném rozsahu. Uvedené příklady vynálezu dále objasňují, ale neomezují tím jeho rozsah. Rozsah vyplývá z patentových nároků připojených níže.
Příklad 1
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidin
K roztoku 3-pyrrolinu (5,0 g, 72,35 mmol) vCH2Cl2 (25 ml) se při teplotě místnosti přidá di-terc.butyldikarbonát (16,58 g, 75,97 mmol) vCH2Cl2 (50 ml). Reakční směs se míchá asi 1 hodinu, potom se zahustí ve vakuu a získá BOC chráněný 3-pyrrolin, který se použije v dalším stupni přímo, bez dalšího čištění: ’H NMR (200 MHZ, CD3OD) 5,12 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
b) l-terc.butoxykarbonyl-3,4-epoxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (a) (5,0 g, 29,5 mmol) v CH2C12 (200 ml) se přidá NaHCCh (9,03 g, 118,2 mmol) a m-PCBA (15,29 g, 88,6 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zahustí a zfíltruje se s petroletherem. Petroletherová vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (2 x), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá čirý, bezbarvý olej. Titulní sloučenina se získá chromatografií oleje na sloupci (hexan : ethylacetát, 4 : 1) a použije se přímo v následujícím stupni: ]H NMR (200 MHz, CDC13) 3,853,20 (m, 6H), 1,3 (s, 9H).
c) l-terc.butoxykarbonyl-trans-3-azido-4-hydroxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (b) (2,03 g, 10,96 mmol) ve směsi methanol: voda (18 ml roztoku 8 : 1) se přidá chlorid amonný (2,5 g, 10,96 mmol) a azid sodný (3,56 g, 54,8 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při 60 °C, pak se zředí petroletherem, promyje se pufrem pH 4, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá 2,12 g azido-alkoholu který se převede do dalšího stupně bez dalšího čištění: ’H NMR (400 MHz, CDC13), 4,21 (br s, 1H), 3,71-3,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
d) l-terc.butoxykarbonyl-trans-3-amino-4-hydroxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (c) (210 mg, 0,92 mmol) v CH3OH (10 ml) se přidá 10% Pd na uhlíku. Tato směs se míchá v atmosféře vodíku až do doby, kdy analýza TLC se prokáže úplná nepřítomnosti výchozí složky. Pak se reakční směs zfíltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 202 mg titulní sloučeniny, která se přímo použije v následující reakci.
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (d) (202 mg, 1,14 mmol) v CH2C12 (5 ml) se přidá CBZ-leucin (302,9 mg, 1,14 mmol), HOBT (154 mg, 1,14 mmol) a EDC (262,2 mg, 1,37 mmol). Reakční směs se míchá až do doby, kdy TLC analýzou se zjistí konec reakce, načež se směs zředí EtOAc a promyje se postupně pufrem pH 4, nasycený K2CO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : 1) se získá 325 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 450,3 (MH+), 472,2 (M+Na).
-21 CZ 297294 B6
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-3-pynOlidinohydrochlorid
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (e) (310 mg, 0,69 mmol) v suchém EtOAc (5 ml) se asi 5 minut zavádí probubláváním plynným HCI. Reakční směs se míchá až do doby, kdy TLC analýzou se prokáže úplná spotřeba výchozí složky. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a získá se tak 249 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 350,3 (MH+).
g) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucmyl]-amino]-l-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)] amino] pentanoyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (f) (249 mg, 0,64 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá CBZ-leucin (170,4 mg, 0,64 mmol), HOBT (86,5 mg, 0,64 mmol), NMM (300 μΐ) a EDC (147,2 mg, 0,77 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí ethylacetátem a zpracuje se výše uvedeným způsobem. Chromatografíí zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : 1) se získá 104 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 597,1 (NH+), 619,1 (M+Na).
h) 4-[ [Na(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methy 1—2—[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (g) (100 mg, 0,17 mmol) v acetonu (5,0 ml) o teplotě 0 °C se po kapkách přidá Jonesovo činidlo až se roztok zbarví trvale hnědě. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se asi 48 hodin, pak se zalije izopropanolem, zředí se EtOAc a postupně se promyje nasyceným K2CO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografíí zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : 1) se získá 31 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 595,1 (MH+), 617,0 (M+Na).
Příklad 2
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(fenoxybenzamid)]-3pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(g) a l(h) stím rozdílem, že místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g) se použije kyselina fenoxybenzoová: MS (ES+) 544,3 (MH1), 566,2 (M+Na).
Příklad 3
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyI)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifenylethanoyl)]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-l-[(4-bifenylethanoyl)]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem že místo CBZ-leucinu se použije kyselina 4-bifenyloctová: MS (ES+) 544,3 (MH+).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinon
K roztoku oxalylchloridu (0,026 ml, 0,29 mmol) v CH2C12 se při -78 °C přidá po kapkách DMSO (0,042 ml, 0,59 mmol). Reakční směs se udržuje při -78 °C asi 20 minut, načež se po kapkách přidá roztok sloučeniny podle příkladu 3 (a) (65 mg, 0,12 mmol) v CH2C12. Reakční směs se pak udržuje 30 minut při -78 °C a pak se přidá triethylamin (0,16 ml, 0,19 mmol). Potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se EtOAc a promyje se postupně pufrem pH 4, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografíí
-22CZ 297294 B6 zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : 1) se získá 35 mg (54 %) titulní sloučeniny: MS (ES+) 542,3, 564,3 (M+Na).
Příklad 4
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]-pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS ,4 RS)-4-[[Na-(benzy loxy karbony l)-L-leuc i ny 1] amino]-l -[(2 S)-4—methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že místo CBZ-leucinu se použije N-methyl-CBZ-leucin: MS (ES+) 611,3 (MÍT1), 633,3 (ΜΕΓ + Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 4 (a): MS (ES+) 609,3 (MEÚ).
Příklad 5
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(terc.butoxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(g) stím rozdílem, že místo CBZ-leucinu se použije N-methyl-N-BOC-leucin: MS (ES+) 477,4 (MH+-CO2-terc.Bu),
577,4 (Mřť), 599,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxyoxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3(b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 5 (a): MS (ES+) 475,4 (MH+-CO2-terc.Bu), 575,3 (MH+), 597,4 (M+Na).
Příklad 6
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(ammomethyl) pentanoyl]-3-pyrrolidinonhydrochloridu
Roztokem sloučeniny podle příkladu 5 (b) v suchém ethylacetátu se probublává 2 minuty HC1 (g). Reakční směs se míchá až do okamžiku ukončení reakce, což se zjistí TLC analýzou. Pak se reakční směs zahustí, zbytek se azeotropicky vysuší se suchým toluenem (3x5 ml) a získá se tak titulní sloučenina: MS (ES+) 475.4 (MIT)
Příklad 7
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinonu
-23CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 1 (e): MS (ES+) 448,3 (MLf), 470,3 (M+Na).
Příklad 8
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon-hydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 6 s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 7: MS (ES) 348,4 (Mít).
Příklad 9
Příprava 4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2S)-4-methyl-2-[ [(Nterc.butoxykarbonyl)ethanoyl]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
K roztoku sloučeniny podle příkladu 6 (50 mg, 0,098 mmol) v CH2C12 (5,0 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,054 ml, 0,49 mmol), EDC (22,5 mg, 0,12 mmol), HOBT (13,3 mg, 0,098 mmol) a N-BOC-glycin (18,3 mg, 0,098 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud se pomocí TLC analýzy neprokáže dokončení reakce. Zpracováním chromatografií (ethylacetát : hexany, 3 : 1) se získá 24 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 632,4 (MH j, 654,3 (M+Na).
Příklad 10
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(ethanoyl]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon-hydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 6 s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 9 MS(ES+) 532,4 (MH+).
Příklad 11
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(terc.butoxyoxykarbonyl) amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se použije Boc-leucin místo CBZ-leucinu. Pro oxidační reakci se použije tato sloučenina.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 11 (a): MS (ES+) 561,3 (MH+), 583,3 (M+Na).
Příklad 12
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2RS)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
-24CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije
CBZ-D-leucin místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 12 (a): MS (ES+) 595,5 (MH1), 633,6 (M+Na).
Příklad 13
Příprava 4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-l eucinyl]am ino]-1 -[(benzyloxykarbonyl)amino] ethanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyI]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)amino] entanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se použije CBZ-D-glycin místo CBZ-leucin. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl]amino]-1 -[(benzyloxykarbonyl)amino] ethanoy 1]3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 13 (a): MS (ES+) 539,3 (MH), 562,3 (M+Na).
Příklad 14
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-3-terc.butoxy-[[(benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-terc.butoxy[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se požije CBZ-Ser(terc.Bu)-OH místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-3-terc.butoxy-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 14 (a): MS (ES+) 625,4 (MI~T), 647,3 (M+Na).
Příklad 15
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]-3-pyrrolidinol
-25CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se požije
CBZ-alanin místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 15 (a): MS (MS+) 553,3 (MH+), 575,3 (M+Na).
Příklad 16
Příprava 4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-1 -[cyklohexanpropanoyl]-3pyrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[cyklohexanpropanoyl]-3pyrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije kyselina cyklohexanpropionová místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[cyklohexanpropanoyl]-3-pyrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 16 (a): MS (ES+) 486,4 (MH+), 508,3 (M+Na).
Příklad 17
Příprava 4- [ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu. MS (ES+) 598,2 (MH+).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon.
K roztoku alkoholu podle příkladu 17 (a) (200 mg, 0,34 mmol) v DMSO (3 ml) se přidá TEA (0,30 ml) a komplex pyridinu s oxidem sírovým (162 mg). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou (2 x), solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zahustí se a chromatografií zbytku (5 % CH3OH : CH2C12) se získá 67,3 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 596 (MEf).
Příklad 18
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]- l-[(2S)-4-methyl-2-[ [(2pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
-26CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se použije N-(2-pyridylmethoxy-karbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 598 (MH+).
b) 4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-l -[(2S)-4-methy 1—2—[ [(2-pyridiny 1methoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 18 (a): MS (ES+) 596 (MřT).
Příklad 19
Příprava 4—[[Na—(benzyloxykarbonyl)-L—leucinyljamino]—1—[(2S)-4—methyl-2-[[(3—pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(3pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se použije N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 598 (MH+).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(3-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 19 (a): MS (ES+) 596 (MET).
Příklad 20
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylkarbonyl)-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylkarbonyl)-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije kyselina pikolinová místo CBZ-leucinu a triethylamin místo N-methylmofrolinu: MS (ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylkarbonyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 20 (a): MS (ES+) 467 (MH).
Příklad 21
Příprava 4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methy 1—2—[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu.
a) l-terc.butoxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridinu (5,0 g, 60,0 mmol) v CH2CI2 (25 ml) o teplotě místnosti se přidá di-terc.butyldikarbonat (13,75 g, 63,0 mmol) v CH2CI2 (50 ml). Reakční směs se míchá asi
-27CZ 297294 B6 hodinu a pak se zahuštěním ve vakuu získá 11,1 g aminu chráněného BOC: '11 NMR (CDCfi) 5,8 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,88 (br s, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
b) 1 -terc.butoxykarbonyl-3,4-epoxy-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (a) (5,0 g, 27,3 mmol) VCH2CI2 se po částech přidá m-CPBA (18,83 g, 109,5 mmol), Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí, zředí se a zfiltruje se s petroletherem. Petroletherová vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (2 x), pufrem pH 4, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním ve vakuu se získá čirý, bezbarvý olej. Chromatografií oleje sloupcovou chromatografií (hexan : ethylacetát, 4:1) se získá 3,70 g epoxidu, který se přímo použije v dalším stupni.
c) l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-4-azido-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (b) (3,70 g, 18,57 mmol) ve směsi methanol : voda (18 ml roztoku v poměru 8:1) se přidá chlorid amonný (2,08 g, 38,98 mmol) a azid sodný (6,03 g, 92,85 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, načež se zředí ethylacetátem, promyje se IN HC1, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá 3,25 g azid-alkoholu, který se přímo použije v dalším stupni.
d) l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-4-aminopiperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (c) (3,25 g) v CH3OH (25 ml) se přidá 10% Pd na uhlíku (1 g). Tato směs e míchá v atmosféře vodíku až do úplného zániku výchozí složky, což se zjistí TLC analýzou. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu pomocí CH2C12 a zahuštěním se získá aminoalkohol.
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (d) (1,0 g, 4,62 mmol) se přidá CBZ-leucin (1,22 g, 4,62 mmol), EDC (1,07 g, 5,58 mmol) a HOBT (624 mg, 4,62 mmol). Reakční směs se míchá až do úplného proběhnutí reakce, což se zjistí TLC analýzou. Zpracováním chromatografií na sloupci (hexany : EtOAc, 1:1) se získá 883 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 464,4 (MH1), 486,2 (M+Na).
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinolhydrochlorid
Roztokem sloučeniny podle příkladu 21 (e) (883 mg, 1,96 mmol) v suchém EtOAc (10 ml) se asi 5 minut probublává plynný HC1. Reakční směs se míchá až do úplné spotřeby výchozí složky, což se zjistí TLC analýzou. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a získá se 742 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 364,3 (MH+).
g) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
Sloučenina podle příkladu 21 (f) (150 mg, 0,43 mmol) se kopuluje s CBZ-leucinem (113,8 mg, 0,43 mmol), EDC (98,7 mg, 0,52 mmol), HOBT (57,9 mg, 0,43 mmol) a NMM (0,14 ml, 1,28). Zpracováním a chromatografií na sloupci (EtOAc : hexany, 2 : 1) se získá 225 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 611,2 (MH4), 633,2 (M+Na).
h) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3-piperidinon
-28CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím že se použije sloučenina podle příkladu 21 (g): MS (ES+) 609,3 (MH+), 631,2 (M+Na).
Příklad 22
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifenyl)ethanol]-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-(bifenyl)ethanoyl]-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) stím rozdílem, že se použije kyselina 4-bifenyloctová místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 558,2 (MH+), 580,1 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-(bifenyl)ethanoyl]-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 22 (a): MS (ES+) 556,3 (MH4), 578,2 (M+Na).
Příklad 23
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)4L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl“2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) stím rozdílem, že se použije N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 625,4 (MET), 647,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 23 (a): MS (ES+) 623,3 (MH+), 643,4 (M+Na).
Příklad 24
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3piperidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 21 (e): MS(ES+) 462,4 (MEČ), 484,4 (M+Na).
Příklad 25
Příprava 4-[ [Na~(benzyloxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-l —[—2—[ [(benzy loxykarbonyl)] izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[[(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) stím rozdílem, že se použije N-izobutyl-N-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 611,4 (MH+), 633,5 (M+Na).
-29CZ 297294 B6
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[[(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem že se použije sloučenina podle příkladu 25 (a): MS (ES+) 609,3 (MH+), 631,4 (M+Na).
Příklad 26
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(terc.butoxykarbonyl)]amino]ethanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(terc.butoxykarbonyl)]amino] ethanoy l]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) stím rozdílem, že se použije N-BOC-glycin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 543,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[2-[(terc.butoxykarbonyl)] amino] ethanoyl]-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 26 (a): MS (ES+) 519,5 (MH1), 541,3 (M+Na).
Příklad 27
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(amino)ethanoyl]-3piperidinonhydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (f) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 26 (c): MS (ES+) 419,4 (MH+).
Příklad 28
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3piperidinol
K roztoku kyseliny 4-methylvalerové (0,08 ml, 0,64 ml) v benzenu se přidá oxalylchlorid (0,056 ml, 0,64 mmol) a pak se přidají dvě kapky DMF. Reakční směs se míchá dalších 20 minut načež se zahustí ve vakuu a získá se olej. Tento olej se rozpustí v CH2CI2 (1,0 ml) a přidá se k roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (212 mg) v CH2C12 obsahujícím DIEA (0,27 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 90 minut. Pak se reakční směs zředí CHC13 a promyje se IN HC1, H2O, solným roztokem a vysušením se získá 142 mg titulní sloučeniny ve formě oleje: MS (ES+) 462,5 (MH+), 484,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(běnzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 28 (a): MS (ES+) 460,5 (MH' ), 482,5 (M+Na).
-30CZ 297294 B6
Příklad 29
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzoyl)-3-piperidinonu
a) (3 RS ,4RS)-4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(benzoyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (161.1, 0,40 mmol) v CH2CI2 (5,0 ml) se přidá DIEA (0,21 ml) a benzylchlorid (0,56 ml, 0,48 mmol). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, zahustí se a chromatografií zbytku (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 155 mg titulní sloučeniny. MS (ES+) 490,3 (N+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzoyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 29 (a): MS (ES) 466,4 (MH+), 488,3 (M+Na).
Příklad 30
Příprava 4-[|Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(acetyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyIoxykarbonyI)-L-leucinyl]amino]-l-(acetyl)-3-piperidmoI
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 29 (a) s tím rozdílem, že se použije acetylchlorid místo benzoylchloridu: MS (ES+) 428,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(acetyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 30 (a): MS (ES+) 404,4 (MHl).
Příklad 31
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridoxyacetyl)-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) stím rozdílem, že se použije kyselina 2-pyridoxyoctová místo CBZ-leucinu a DIES místo N-morfolinu: MS (ES+) 499,1 (MH+).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidmon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 31 (a): MS (ES+) 497,3 (MH+).
Příklad 32
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-piperidinol
-31 CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) stím rozdílem, že se použije CBZ-sarkosin místo CBZ-leucinu a DIEA místo N-morfolinu: MS (ES+) 591,3 (MHý).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobme podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 32 (a): MS (ES+) 567,6 (MH+), 589,4 (M+Na).
Příklad 33
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidonu
a) Methylester kyseliny 3-fluormethansulfonyloxyfenyloctové
Do baňky vysušené v sušárně a v atmosféře argonu obsahující hydrid sodný (2,54 g, 60% disperze v minerálním oleji, 63,5 mmol) se přidá bezvodý pentan (20 ml). Pak se kaše míchá 5 minut, nechá se usadit, odstraní se většina pentanu a přidá se bezvodý THF (40 ml). K této suspenzi se přidá roztok methylesteru kyseliny hydroxyfenyloctové (9,99 g, 60,1 mmol) v bezvodém THF (20 ml) a reakční směs se míchá 20 minut. K této směsi se pak přidá roztok N-fenyltrifluormethansulfonimidu (22,53 g, 63,1 mmol) v bezvodém THF (40 ml) a reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže úplná spotřeba výchozí složky (1,5 hodiny). Pak se reakční směs zalije H2O (10 ml), zahustí se na polovinu původního objemu potom se zředí CHC13 (200 ml) a promyje se vodou. Vodná vrstva se promyje čerstvým CHCI3 (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3, H2O a solným roztokem, potom se vysuší (MgSCL), zfíltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku (silikagel EtOAc : hexany 5 : 95, potom EtOAc : hexany 10 : 90) se získá 17,47 g titulní sloučeniny: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,42 (m, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 2H).
b) Methylester kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctové
K roztoku sloučeniny podle příkladu 33 (a) (6,86 g, 23,0 mmol) v bezvodém dioxanu (100 ml) se přidá 2-pyridylcíničitan (8,89 g, 24,1 mmol) LÍCI (2,94 g, 69,3 mmol), 2,6-di-terc.butyl-4methylfenol (několik krystalů) a Pd(PPh3)4 (632,1 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se pomocí fólie chrání před světlem a zahřívá se přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zahustí se. Titulní sloučenina se získá chromatografií zbytku silikagel, EtOAc : hexany 1:3a následně EtOAc : hexany 1 : 2) ve výtěžku 3,85 g, MS (ES+) 228,1 (MH+).
c) Kyselina 3-(2-pyridyl)fenyloctová
K roztoku sloučeniny podle příkladu 33 (b) (3,8 g, 16,7 mmol) v THF (50 ml) se přidá roztok LiOh.H2O (780,2 mg, 18,6 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže úplná nepřítomnost výchozí složky (2 hodiny). Pak se reakční směs zahustí za odstranění THF, zneutralizuje se na pH 7 přídavkem IN HCI, zředí se solným roztokem (50 ml) a promyje se CHC13 (100 ml). Vodná vrstva se znovu upraví na pH 7 přídavkem IN NaOH a promyje se s čerstvým CHC13 (100 ml). Tento postup se opakuje ještě jednou, organické vrstvy se spojí, vysuší se, zfíltrují se (MgSO4) a zahuštěním se získá 3,79 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 214,3 (MH ).
d) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
-32CZ 297294 B6
K. míchané suspenzi sloučeniny podle příkladu 21 (f) (1,21 g, 3,0 mmol) v DMF (10 ml) se přidá DIEA (523 μΐ, 3,0 mmol), HOBt (446,8 mg, 3,3 mmol), 3-(2-pyridyl)fenyloctová kyselina (709,7 mg, 3,3 mmol) a EDC (643,9 mg, 3,3 mmol). Tato reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti načež se přidá k rychle míchané směsi EtOAc, 10 % Na2CO3 a solného roztoku (každý podíl po 100 ml) a míchá se 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje čerstvým EtOAc (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se, zfiltrují se (MgSO4) a zahustí se. Chromatografíí na sloupci (silikagel, EtOAc, následně MeOH : EtOAc 5 : 95) se získá 1,12 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 559,3 (MH1).
e) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 33 (d): MS (ES+) 557,2 (Mřť), 589,3 (M+Na).
Příklad 34
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amíno]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methýlamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se použije CBZ-sarkosin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 554,2 (MH+), 577,2 (M+Na).
b) 4- [ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-l -[2-[(benzyloxykarbonyl)methy lamino] ethanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 34 (a): MS (ES+) 553,2 (MlT), 575,2 (M+Na).
Příklad 35
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenoxy)ethanoyl]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenoxy)ethanoyl]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím rozdílem, že se použije kyselina fenoxyoctová místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 484,3 (MH+), 506,2 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenoxy)ethanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 35 (a): MS (ES+) 482,3 (MH+), 504,3 (MH'+Na).
Příklad 36
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenyl)ethanoyl]-3pyrrolidinonu
-33 CZ 297294 B6
a) (3RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-1 -[2-(feny 1)ethanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e) - 1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (E) a kyselina fenyloctová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g): MS (ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenyl)ethanoyl]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 36 (a): MS (ES+) 467 (MH+).
Příklad 37
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-ethanoyl-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyI)-L-Ieucinyl]amino]-l-ethanoyl-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e) - 1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a kyselina octová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g): MS (ES+) 415 (M+Na).
b) 4-[|Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-ethanoyl-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 37 (a): MS (ES+) 391 (MH1).
Příklad 38
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-kyanbenzoyl)-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leiicinyl]amino]-l-(4-kyanbenzoyl)3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)—1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a kyselina 4-kyanbenzoová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g): MS (ES+) 480 (MH+), 502 (M+Na).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-kyanbenzoyl)-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 38 (a): MS (ES+) 478 (MH+).
Příklad 39
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
-34CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e) stím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 451 (MEI4).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amíno]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 39 (a): MS (ES+) 449 (MH4).
Příklad 40
Příprava 4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(3-pyridiny lmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e) s tím rozdílem, že se použije N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 451 (MH4).
b) 4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 40 (a): MS (ES+) 449 (MH4).
Příklad 41
Příprava 4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon-bis(hydrochloridu)
K roztoku sloučeniny podle příkladu 40 (b) v ethylacetátu se přidá 4M HCl/dioxan (20 kapek). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá titulní sloučenina: MS (ES+) 349 (MH4).
Příklad 42
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon-bis(hydrochloridu)
Titulní sloučenina se připraví způsobme podle příkladu 41 s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 39 (b): MS (ES+) 349 (MH4).
Příklad 43
Příprava 4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
-35CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e) -1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucm místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a N-methyl-CBZleucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g): MS (ES+) 612 (MET).
b) 4-[[Na-(2-pyridiny lmethoxy karbony l)-L-leuc inyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 43 (a): MS (ES+) 610 (MEČ).
Příklad 44
Příprava 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methy 1-2 [ [(4pyridylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methy 12-[[(4-pyridylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)—1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a ve stupni 1 (g): MS (ES+) 599 (MET1)·
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4pyridylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 44 (a): MS (ES+) 597 (MET).
Příklad 45
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leuciny 1] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)- 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4—methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)—1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxkarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a N-methyl-CBZleucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g): MS(ES+) 612 (MH+).
b) 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy 1oxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 45 (a): MS (ES+) 610 (MET ).
Příklad 46
Příprava 4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbony 1)] amino] pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) l-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinon
-36CZ 297294 B6
K roztoku 3-pyrrolinu (25 mg, 361,8 mmol) v CH2C12 (300 ml) o teplotě 0 °C se přidá pyridin (33 ml, 416 mmol) a potom benzylchlorfomiát (57 ml, 380 mmol) v CH2C12 (100 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí CH2C12, promyje se IN HC1, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku (CH2C12 : hexan, 50 : 50) se získá 70 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 226 (M+Na).
b) l-benzyloxykarbonyl-3,4-epoxy-pyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 45 (a) (60 g, 295 mmol) vCH2Cl2 (100 ml) se přidá m-CPBA (153 g, 886 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se zahustí, zfíltruje se s petroletherem a organická vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (3krát), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá bezbarvý olej, který se přímo použije v dalším stupni: MS (ES+) 242 (M+Na).
c) l-benzyloxykarbonyl-trans-3-azido-4-hydroxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (b) (60 g, 273 mmol) v methanolu : vodě (800 ml roztoku v poměru 8 : 1) se přidá chlorid amonný (29 g, 547 mmol) a azid sodný (35,6 g, 547 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 3 hodiny při 50 °C, načež se zahustí, zředí se ethylacetátem a promyje se postupně pufrem o pH 4, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfíltruje se a zahuštěním se získá titulní sloučenina: 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 5H).
d) 1 -benzy loxykarbony l-trans-3-ami no-4-hydroxypy rrol idin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (c) (53 g, 201 mmol) vCH3OH (1200 ml) se přidá triethylamin (56 ml, 402 mmol) a potom 1,3-propanthiol (40,3 ml, 402 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí a přečištěním chromatografií na sloupci (methanol: ethylacetát, 20 : 80) se získá 38 g titulní sloučeniny: MS (ES) 237 (MH ).
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucmyl]amino]-l-benzyloxykarbonyl-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (d) (20g, 84,6 mmol) v CH2C12 (500 ml) se přidá Boc-L-leucin (22 g, 88,8 mmol), HOBT (12 g, 88,8 mmol) a EDC (20,28 g, 105,8 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zředí CH2C12 a promyje se 0,5 N HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12, 5 : 95) se získá 34 g titulní sloučeniny. MS (ES+) 450 (MET).
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (e) (24 g, 53,4 mmol) v methanolu : ethylacetátu (300 ml roztoku 1 : 2) se přidá 10% Pd na uhlíku. Směs se třepe v Parrově hydrogenátoru 2 hodiny, potom se zfíltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 18 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 316 (MH+).
g) CBZ-leucinal
K roztoku CBZ-Leu-OH (2 g, 7,54 mmol) v CH2C12 (100 ml) se přidá EDC (1,73 g, 9,05 mmol), HOBT (1,22 g, 9,05 mmol) a N,O-dimethylhydroxylamin (0,93 g, 15,08 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, načež se zředí CH2C12 a promyje se IN HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií
-37CZ 297294 B6 zbytku na sloupci (ethylacetát : hexan, 40 : 60) se získá 2,3 g CBZ-leucín-Weinrebova amidu: MS (ES+) 309 (MH+), 331 (MH++ Na).
K roztoku CBZ-leucin-N,O-dimethylamidu (1,2 g, 4 mmol) v THF (10 ml) se při 0 °C po kapkách přidá tetrahydridohlinitan lithný (10 ml 1,0 M roztoku v THF, 10 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, načež se reakce přeruší přídavkem hydrogensíranu draselného (953 mg, 7 mmol). Tato směs se zředí ethylacetátem, promyje se IN HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfíltruje se a zahuštěním se získá 1,01 g, titulní sloučeniny: 'li NMR (400 MHz, CDC13) 9,5 (s, 1H, 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,0 (m, 6H).
h) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (f) (950 mg, 3,01mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá CBZ-leucinal (900 mg, 3,6 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (1,27 g, 6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, pak se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol: CH2C12, 5 : 95) se získá 1,3 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 549 (MH j.
i) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinolhydrochlorid
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (h) (1,1 g, 2 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 4M HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se pak získá titulní sloučenina: MS (ES) 449 (MH+).
j) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucmyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl-3-pyrrolidinol
K roztoku výše uvedené sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 m,g 0,48 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,17 ml, 1,2 mmol) a potom kyselina 3-izochinolinkarboxylová (96 mg, 0,5 mmol), EDC (115 mg, 0,6 mmol) a HOBT (68 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá až do skončení reakce za indikace TLC analýzou. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 180 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 604 (MH+).
k) 4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbony 1)] amino] penty 1-3-pyrrolidinon
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (j) (180 mg, 0,3 mmol) v DMSO (2,5 ml) se přidá TEA (0,25 ml, 1,8 mmol) a komplex pyridinu s oxidem sírovým (143 mg, 0,9 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se promyje solným roztokem vysuší se (Na2SO4), zfíltruje se a chromatografií zbytku (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 110 mg titulní sloučeniny: MS (ES) 602 (MFf).
Příklad 47
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[l-(adamantyl)karbonyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
-38CZ 297294 B6
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (d) (l,0g, 5,25 mmol) v CH2C12 se přidá EDC (1,0 g, 5,25 mmol), HOBT (0,71 g, 5,25 mmol) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (1,4 g, 5,25 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Příští ráno se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografíí zbytku na sloupci (5 % CH3OH : CH2C12) se získá titulní sloučenina: MS (ES+) 451 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinolbis(hydrochlorid)
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (f) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 47 (a): MS (ES+) 351 (MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[l-(adamantyl)karbonyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (300 mg, 0,71 mmol) v CH2C12 se přidá TEA (0,34 ml, 2,48 mmol) a potom se 1-adamantylkarbonylchlorid (149 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá až do skončení reakce, která se indikuje TLC analýzou. Zpracováním a chromatografíí na sloupci (5% CH3OH : CH2C12) se získá titulní sloučenina: MS (ES+) 513 (MH1).
d) 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl]amino]-1 -[ 1 -(adamantyl)karbonyl]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 47 (c): MS (ES+) 511 (MH+).
Příklad 48
Příprava 4-[[Na-(4-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[|Na-(4-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) stím, že se použije kyselina 4-methylvalerová místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 448,6 (MH ), 470,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-(4-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 48 (a): MS (ES+) 446.3 (MH+), 468.4 (M+Na).
Příklad 49
Příprava 4-[ [Na-(benzyloxykarbony l)-D-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3-piperidinol
K roztoku CBZ-leucinu (7,97 g, 30 mmol) v CH2C12 (100 ml) se přidá 1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,5 g, 30 mmol), EDC (6,9 g) a HOBT (4,06 g). Reakční směs se míchá až do skončení reakce, což se indikuje TLC analýzou. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se 2N HC1,
-39CZ 297294 B6 nasyceným K2CO3, vodou, solným roztokem, vysuší se (MsSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá 9,39 g amidu.
K roztoku amidu (9,39 g) v CH2C12 (250 ml) se přidá m-CBPA (19,61 g). Reakční směs se míchá přes noc, potom se zahustí, zředí se etherem, a postupně se promyje nasyceným K2CO3 (5 x), vodou, solným roztokem vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá 8,49 g, epoxidu ve formě čirého oleje.
K roztoku epoxidu (8,49 g) v CH3OH : H2O (180 ml roztoku 8 : 1) se přidá chloridu amonný (2,75 g) a potom azid sodný (7,96 g). Tato směs se zahřívá asi 6 hodin při 60 °C. Zpracuje se způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) a chromatografíí zbytku na sloupci (hexan : ethylacetát, 2 : 1) se získá 5,2 g azidu.
K roztoku dihydrátu SnCl2 (432 mg) v methanolu (10 ml) se přidá azid-alkohol (500 mg). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí a promyje se 4N NaOH. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se, a zahuštěním se získá 235 mg aminoalkoholu.
K roztoku výše uvedeného aminoalkoholu (150 mg, 0,41 mmol) se přidá CBZ-D-leucin (109 mg), EDC (95 mg) a HOBT (56 mg). Reakční směs se míchá dokud TLC analýza neindikuje konec reakce. Zpracováním se získá 239,5 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 635,5 (M+Na).
b) 4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl] amino]- l-[(2S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 49 (a): MS (ES+) 609,1 (MlT), 631,1 (M+Na).
Příklad 50
Příprava 4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 49 (a) s tím rozdílem, že se použije BOC-leucin místo CBz-D-leucinu. Tento produkt se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)] amino] pentanoyl-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) za použití sloučeniny podle příkladu 50 (a): MS (ES+) 475,5 (MH -CO2-t-Bu), 575,4 (MH4), 597,5 (M+Na).
Příklad 51
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terc.butoxykarbonyl)-L-Iysin]amino]-l-[(2S)^lmethyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terc-butoxykarbonyl)-L-lysÍn]amino]-l[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
-40CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 49 (a) stím rozdílem, že se použije CBZ-Lys(Boc)-OH místo CBZ-D-leucinu: MS (ES+) 748,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terc.butoxykarbonyl)-L-lysin]amino]-l-[(2S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) za použití sloučeniny podle příkladu 51 (a): MS (ES+) 742,7 (MET), 746,5 (M+Na).
Příklad 52
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (d) (1,77 g, 8,18 mmol) v DMF (50 ml) se přidá DIEA (2,9 ml, 16,6 mmol), HOBT (1,35 g, 9,99 mmol), N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (2,62 g, 9,84 mmol) a EDC (1,89 g, 9,87 mmol). Tato reakční směs se míchá 16 hodin, načež se přidá krychle míchané směsi ethylacetátu (100ml), 10% Na2CO3 (lOOml) a solného roztoku (100 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu, organická vrstva se oddělí a promyje se 50% solným roztokem, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHCI3, 5 : 95) se získá 2,43 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 465,5 (MH+),
365,4 (MH+-Boc).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 52 (a): MS (ES+) 463,5 (MBf).
Příklad 53
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3piperidinonu
a) (3 RS ,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridmy lmethoxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-l -3-piperidinolbis(hydrochlorid)
Sloučenina podle příkladu 52 (a) (2,16 g, 4,5 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zahustí a azeotropně se destiluje s toluenem za zisku titulní sloučeniny: MS (ES+) 365,4 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 53 (a) (220 mg, 0,50 mmol) v DMF (2,0 ml) se přidá DIEA (0,35 ml, 2,0 mmol), HOBT (82,9 mg, 0,61 mmol), kyselina 4-methylvalerová (0,08 mol, 0,60 mmol) a EDC (116,6 mg, 0,61 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin načež se přidá k rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 5% Na2CO3 (50 ml) a solného roztoku (50 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromato
-41 CZ 297294 B6 grafií zbytku na sloupci (CH3OH : CHCI3, 5 : 95) se získá 138 mg titulní sloučeniny: MS (ES+)
463.5 (MH+).
c) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 53 (a): MS (ES) 461,4 (MřT), 493,5 (M+Na).
Při této reakci se izoluje také druhá frakce produktu s totožnou molekulovou hmotností: MS (ES+) 461,4 (MET1).
Příklad 54
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 53 (b) stím rozdílem, že se použije N-izobutyl-CBZ-glycin místo kyseliny 4-methylvalerové: MS (ES+) 612,4 (MH).
b) 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyI]amino]-1 -[2-(benzyloxykarbonyl)] izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 54 (a): MS (ES+) 610,5 (MEf).
Příklad 55
Příprava 4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)izobutylamino]ethanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)izobutylamino]ethanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 49 (a) s tím rozdílem, že se použije N-izobutyl-N-CBZ-glycin místo CBZ-D-glycinu: MS (ES+) 611,5 (MH1), 633,5 (M+Na).
b) 4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)izobutylamino]ethanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobme podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 55 (a): MS (ES+) 609,5 (MEÚ), 631,3 (M+Na).
Příklad 56
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(methansulfonyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(methansulfonyl)-3piperidinonu
-42CZ 297294 B6
Sloučenina podle příkladu 21 (e) (368 mg, 0,79 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá asi 30 minut při teplotě místnosti načež se zahustí a azeotropně suší s toluenem (2 x), a potom se ponechá 1 hodinu ve vysokém vakuu. Bílý pevný produkt se rozpustí v CH2C12 (5,0 ml) a přidá se DIEA (0,41 ml, 2,4 mmol). Pak se reakční směs ochladí na 0 °C. Přidá se methansulfonylchlorid (0,073 ml, 0,94 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak se nechá během 1,5 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zahustí, rozpustí se v CHCI3 (50 ml), promyje se IN HC1 (2 x 25 ml), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSOj), zfiltruje se a zahuštěním se získá 335 mg bílého pevného produktu: MS (ES+) 464,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(methansulfonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 56 (a): MS (ES+) 440,3 (MEf), 462,4 (M+Na).
Příklad 57
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(fenylsulfonyl)-3-piperidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzy loxykarbonylj-L-leucinyl] amino]-l -(fenylsulfonyl)-3piperidinonu
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (161,2 mg, 0,40 mmol) v CH2C12 (5,0 ml) o teplotě 0°C se přidá DIEA (0,21 ml, 1,21 mmol) a potom fenylsulfonylchlorid (0,06 ml, 0,48 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak se nechá během 2,5 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zahustí a chromatografií (CH3OH : CHCI3, 2,5 : 97,5) se získá 146 mg, titulní sloučeniny : MS (ES+) 504,4 (MEf), 526,4 (MH+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(fenylsulfonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 57 (a): MS (ES+) 502,3 (MH), 524,3 (M+Na).
Příklad 58
Příprava 4-[[Na-(4-pyridiny lmethoxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-1 -( 8-chinolinsulfonyl)-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(8-chinolinsulfonyl)-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (500 mg, 1,18 mmol) v CH2C12 se přidá TEA (0,5 ml, 3,54 mmol) a 8-chmolinsulfonylchlorid (282 mg, 1,24 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pokud není TLC analýzou indikováno skončení reakce. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se.
Chromatografií zbytku na sloupci (100% ethylacetát) se získá 560 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 542 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(8-chinolinsulfonyl)-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobme podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 58 (c): MS (ES+) 540 (MEf).
-43CZ 297294 B6
Příklad 59
Příprava 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -(2-pyridylsulfony l)-3pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -(2-pyridylsulfonyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 38 (a) stím rozdílem, že se použije
2- pyridylsulfonylchlorid místo 8-chinolinsulfonylchloridu: MS (ES+) 492 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylsulfonyl)-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 59 (a): MS (ES+) 490 (MH*).
Příklad 60
Příprava 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-1 -[(2-propoxy)karbonyl]-
3- pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (383 mg, 0,91 mmol) v CH2CI2 se přidá TEA (0,44 ml, 3,2 mmol) a potom izopropylchlorformiát (0,96 ml 1,0 molámího roztoku v THF, 0,96 mmol). Reakční směs se míchá až do ukončení reakce což se indikuje TLC analýzou. Zpracováním a chromatografií se získá 180 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 437 (MH4).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2-propoxy)karbonyl]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 60 (a): MS (ES+) 435 (MH*).
Příklad 61
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(3-methy 1-1 -propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS ,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(3-methy 1-1 propoxy)karbonyl]-3-pyrroIidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 60 (a) stím rozdílem, že se použije izobutylchlorformiát místo izopropylchorformiátu: MS (ES+) 451 (MH4).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(3-methy 1-1 -propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 61 (a): MS (ES+) 449 (MH*).
-44CZ 297294 B6
Příklad 62
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (f) (200 mg, 0,51 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,22 ml, 2,04 mmol) a 4-fenoxyfenylsulfonylchlorid (201 mg, 0,76 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pokud není TLC analýzou indikováno ukončení reakce. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (ethylacetát : hexany, 1 : 1) se získá 186 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 582,1 (ΜΗ*), 604,1 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 62 (a): MS (ES+) 580,2 (Mřf), 602,3 (M+Na).
Příklad 63
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (150 mg, 0,38 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,21 ml, 1,94 mmol) a 4-fenoxyfenylsulfonylchlorid (135 mg, 0,50 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud není TLC analýzou indikováno ukončení reakce. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (ethylacetát : hexany, 1 : 2) se získá 198 mg, titulní sloučeniny: MS (ES+) 596,1 (MlT), 618,2 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 63 (a): MS (ES+) 594,2 (MH+), 616,2 (M+Na).
Příklad 64
Příprava 4-[ [Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methy l-2-[ [benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) stím rozdílem, že se použije kyselina 3,4-dichlorbenzoová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 622 (MH+).
-45CZ 297294 B6
b) 4-[[Na-(3,4-dichIorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 64 (a): MS (ES+) 619 (MH+).
Příklad 65
Příprava 4-[ [Na-(6-chinolinkarbony l)-L-leucinyl] amino]-1—[(2 S)-4-methyl-2-[ [benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 6-chinolinkarboxylová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 604 (MH4).
b) 4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 65 (a): MS (ES+) 602 (MH4).
Příklad 66
Příprava 4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (d) (200 mg) v DMF (5,0 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,11 ml) a 2-dibenzofuransulfonylchlorid (264 mg). Tato směs se míchá 5 hodin, potom se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (5 % CH3OH : CHCI3) se získá 490 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 433 (MH4).
b) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-3-pyrrolidinolhydrochlorid
Sloučenina podle příkladu 66 (a) (490 mg) se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se asi 10 minut směsí probublává HC1 (g). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, a pak se během 10 minut ohřeje na teplotu místnosti. Odpaří se rozpouštědlo a získá se tak titulní sloučenina, která se přímo, bez dalšího čištění použije v dalším stupni: MS (ES+) 333 (MH4).
c) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 66 (b) (210 mg, 0,57 mmol) v CH2C12 (50 ml) se přidá TEA (0,1 ml, 0,68 mmol), EDC (131 mg, 0,68 mmol), HOBT (92 mg, 0,68 mmol) a CBZ-leucin (131 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se zředí ethylacetátem a promyje se IN HC1, nasyceným NaHCO3, vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (5 % CH3OH : CH2C12) se získá 76 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 580 (MH4).
-46CZ 297294 B6
d) 4-[(2-dibenzofuransulfony I)aminoJ-1-[(2 S)-4-methy 1—2—[ [(benzy loxykarbonyl)] amino] pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (h) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 66 (c): MS (ES+) 578 (MH>
Příklad 67
Příprava 4-[(2-benzofuransulfonyl)amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]methylamino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(2-benzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]methylamino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 66 (c) stím rozdílem, že se použije N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 594 (M+Na).
b) 4-[(2-benzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]methylamino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (h) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 67 (a): MS (ES+) 3290 (M-(N-CH3-CBZ-leucin).
Příklad 68
Příprava 4-[[(Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[(Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) v CH2C1 (10 ml) se přidá TEA (0,43 ml) a potom
4-methylbutanal. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se zahustí ve vakuu a suší se 1 hodinu ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (10 ml) a přidá se triacetoxyhydridoboritan sodný (1,22 g, 5,75 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin, potom se zředí CHC13 a promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (5 % CH3OH : CHC13) se získá 0,69 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 448,4 (Mřf).
b) 4-[[(Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidmon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 68 (a): MS (ES+) 446,4 (Mřť).
Příklad 69
Příprava 4-[[(Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[L-leucinyl)amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 68 (a) ve směsi 5 % kyseliny mravenčí: methanolu (10 ml) se přidá palladiová čerň (638 mg). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se zfiltruje přes vrstvu celitu k odstranění katalyzátoru. Vrstva celitu se pak několikrát promyje methanolem. Zahuštěním methanolu se získá olej, který se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje 10% Na2CO3, solným roztokem a vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá
-47CZ 297294 B6
163 mg oleje, který se použije v následujícím stupni přímo, bez dalšího čištění: MS (ES+) 314,4 (MET).
b) (3 RS,4RS)-4-[ [(Na-(2-pyridy lkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methylpenty 1)—3— piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 69 (a) (159.3 mg, 0,51 mmol) v DMF (2,0 ml) se přidá kyselina pikolinová (75,2 mg, 0,61 mmol), EDC (117 mg, 0,61 mmol) a HOBT (82,6 mg, 0,61 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem, promyje se 10% Na2CO3, solným roztokem vysuší se (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CHC13 : CH3OH v poměru 97 : 3 až 95 : 5) se získá 149 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 419,3 (MH1).
c) 4-[[(Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 69 (b): MS (ES+) 417,3 (MH+).
Příklad 70
Příprava 4-[[(Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[(Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]ammo]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 3-chlorbenzoová místo kyseliny pikolinové: MS (ES+) 452,3 (MET7).
b) 4-[[(Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 70 (a): MS (ES+) 450,3 (Mlť).
Příklad 71
Příprava 4-[[(Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[(Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) stím rozdílem, že se použije kyselina 2-chinolinkarboxylová místo kyseliny pikolinové: MS (ES+) 469,4 (MET7).
b) 4-[[(Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 71 (a): MS (ES+) 467,3 (MH7).
Příklad 72
Příprava 4-[ [(Na—(3,4-dichlorbenzoy l)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methylpenty l)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[(Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]ammo]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
-48CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) stím rozdílem, že se použije kyselina 2,3-dichlorbenzoová místo kyseliny pikolinové: MS (ES+) 486,3 (MH1).
b) 4-[ [(Na—(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methy lpenty l)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 72 (a): MS (ES+) 484,1 (ΜΤΓ).
Příklad 73
Příprava 4-[[(Na-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[(Na-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 8-chínolinkarboxyIová místo kyseliny pikolinové: MS (ES+) 469,4 (MH+)·
b) 4-[[(Na-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 73 (a): MS (ES+) 467,3 (MH*), 499,4 (M+Na).
Příklad 74
Příprava 4-[[(Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3píperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[(Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) stím rozdílem, že se použije kyselina 3-izochinolinkarboxylová místo kyseliny pikolinové: MS (ES+) 469,4 (MH').
b) 4-[[(Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 74 (a): MS (ES+) 467,3 (MH+).
Příklad 75
Příprava 4-[[(Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3píperidinonu
a) 4-(benzyloxykarbonyl)amino-l-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku aminoalkoholové sloučeniny podle příkladu 21 (d) (5,43 g, 25,1 mmol) v CH2CI2 (75 ml) se přidá DIEA (6,5 ml, 37,3 mmol) a potom benzylchlorformiát (4,0 ml, 28,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a potom se zahustí, zbytek se rozpustí v CHC13 a promyje se 5% NaHCO3, vodou, IN HCI, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (ethylacetát : hexany, 40 : 60) se získá 2,30 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 351,3 (Mrf), 373,3 (M+Na).
-49CZ 297294 B6
b) 4-(benzyloxykarbonyl)amino-3-piperidinolhydrochlorid
Sloučenina podle příkladu 75 (a) (2,2 g, 6,3 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu a míchá se 45 minut. Pak se reakční směs zahustí a azeotropně destiluje s toluenem (3 x), čímž se získá 1,78 g titulní sloučeniny ve formě sklovité žluté pevné látky: MS (ES) 251,2 (MH4).
c) (3RS,4RS)-4-[(benzyloxykarbonyl)amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (b) (288,3 mg, 1,01 mmol) v CH2C12 (2,0 ml) se přidá TEA (0,17 ml, 1,22 mmol) a 4-methylbutanal (241,5 mg, 1,21 mmol, kde tato složka má asi 50% čistotu). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny, pak se zahustí a umístí se asi na 1 hodinu do vysokého vakua. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (3,0 ml) a přidá se triacetoxyhydridoboritan sodný (467,4 mg, 2,21 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí CHC13 a promyje se 50% solným roztokem, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHCI3, 2,5 : 97,5) se získá 128,7 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 335,3 (MH4).
d) (3 RS,4RS)-4-amino-1 -(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (c) (l,0g, 2,99 mmol) v methanolu (50 ml) o teplotě 0 °C a přidá palladiová čerň (1,20 g). Tato směs se míchá pod balonem s vodíkem 2,5 hodiny a potom se zfiltruje pomocí methanolu přes vrstvu celitu. Zahuštěním filtrátu se získá 0,59 g, titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje: MS (ES+) 201,2 (MH4).
e) (3 RS ,4RS)-4-[ [Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]- l-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (d) (178 mg, 0,90 mmol) v DMF (3,0 ml) se přidá EDC (207,2 mg, 1,08 mmol), HOBT (147,5 mg, 1,09 mmol) a N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucin (290,0 mg, 1,09 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a pak se rychle vlije do míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 10% Na2CO3 a solného roztoku. Tato směs se míchá 1 hodinu a pak se oddělí organická vrstva. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 199,7 mg (titulní sloučeniny: MS (ES+) 449,3 (MH4).
f) 4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 75 (e): MS (ES) 447,4 (MH4).
Příklad 76
Příprava 4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (d) (314 mg, 1,57 mmol) v DMF (7,0 ml) se přidá HOBT (256,7 mg, 1,90 mmol), BOC-leucin (473,2 mg, 1,90 mmol) a EDC (364,8 mg, 1,90 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 10% Na2CO3 (50 ml) a solného roztoku (50 ml). Směs se míchá 30 minut a potom se vodná vrstva oddělí a promyje se ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se
-50CZ 297294 B6 promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), filtrují se a zahustí se. Chromatografíí zbytku na sloupci (CH3OH : CHCI3, 3 : 97) s získá 434 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 414,5 (Mtf).
b) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinolhydrochlorid
Sloučenina podle příkladu 76 (a) (434 mg, 1,05 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti asi 10 minut. Pak se reakční směs zahustí a suší azeotropickou destilací s toluenem. Aminová sůl (127,6 mg, 0,70 mmol) se pak rozpustí vCH2C12 (4,0 ml) a přidá se dvě poloviny a použije se v následujícím stupni: MS (ES+) 314,4 (MH+).
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 76 (b) (0,35 mmol) o teplotě 0 °C se přidá acetanhydrid (0,04 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 0 °C, potom se zředí CHC13 (50 ml) a promyje se 5% NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografíí zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 51,3 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 356,5 (MH+).
d) 4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 76 (c): MS (ES+) 354,4 (MH1).
Příklad 77
Příprava 4- [ [Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl] aminoj-1 -(4-methylpentyl)-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(p-trifluormethylbenzensulfbnyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 76 (b) (0,35 mmol) v CH2C12 o teplotě 0 °C se přidá p-trifluormethylbenzensulfonylchlorid (105,8 mg, 0,43 mmol). Reakční směs se míchá asi 1,5 hodiny, potom se zředí CHCI3 (50 ml), promyje se 5% NaHCO3, solným roztokem vysuší se (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografíí zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13 . 5 : 95) se získá 94,2 mg titulní sloučeniny: MS (MS+) 522,3 (MFF)·
b) 4-[[Na-(p-trifluormethylbenzensulfbnyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinon
Titulní sloučeniny se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 77 (a): MS (ES+) 520,2 (MFC).
Příklad 78
Příprava 4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methy lpentyl)-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 76 (b) (0,35 mmol) v DMF (2,0 ml) se přidá DIEA (0,13 ml), HOBT (58,2 mg), kyselina 6-chinolinkarboxylová (73,2 mg) a EDC (85,2 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin a potom se vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 10% Na2CO3 (50 ml) a solného roztoku (50 ml). Tato směs se míchá
-51 CZ 297294 B6 minut, načež se vodná vrstva oddělí a promyje se ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfíltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 91,8 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 469,4 (MlT).
b) 4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 78 (a): MS (ES+) 467,4 (MH+).
Příklad 79
Příprava 4-[[2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]ammo]pentanoyl]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (d) (101,0 mg, 0,50 mmol) v DMF (2,0 ml) se přidá HOBT (82,5 mg, 0,61 mmol) kyselina 2-(3-bifenyl)-4-methylvalerová (161,8 mg, 0,60 mmol) a EDC (116,6 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin a potom se vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 5% NaHCO3 (50 ml) a solného roztoku (50 ml). Tato směs se míchá 30 minut, načež se vodná vrstva oddělí a promyje se ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfíltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 2 : 98) se získá 72,9 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 451,3 (MH4).
b) 4-[[2-(RS)-[(3-bifenyl)-4-methyl)amino]pentanoyl]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 79 (a): MS (ES+) 449,4 (Mlť).
Příklad 80
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethyl]-3-piperidinol
K míchané suspenzi hydrochloridové soli aminu podle příkladu 21 (f) (2,04 g, 5,09 mmol) v CH2C12 (10 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (836 μΐ, 6,0 mmol). Pak se k reakční směsi přidá roztok N-[(benzyloxy)karbonyl]-N-methylaminoacetaldehydu (1,25 g, 6,0 mmol) v CH2C12, směs se míchá 2 hodiny, potom se zahustí a uchová ve vakuu 2 hodiny. Zbytek se rozpustí vCH2C12 (5 ml) přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (2,33 g, 11,0 mmol) a směs se míchá přes noc, načež se zředí CHC13 a promyje se H2O a solným roztokem. Chromatografií na sloupci (silikagel, MeOH : CHC13, 3 : 97 a potom 5 : 95) se získá titulní sloučenina, která se přímo použije v dalším stupni: ME (ES+) 555,2 (MH+).
b) 4- [ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[2-[(benzyloxykarbonyl)methy lamino] ethyl]-3-piperidinon
K roztoku alkoholu podle příkladu 80 (a) (305,9, 0,55 mmol) v bezvodém DMSO (2 ml) se přidá triethylamin (460 μΐ, 3,3 mmol) a komplex SO3 . pyridin (266,1 mg, 1, mmol). Reakční směs se
-52CZ 297294 B6 míchá při teplotě místnosti až do ukončení reakce indikovaném úplnou spotřebou výchozí složky (lh) pomocí TLC analýzy, kdy se směs zředí CHC13 (100 ml) a promyje se směsí solný roztok : 5% NaHCO3 v poměru 1:1. Vodná vrstva se promyje čerstvým CHC13 a spojené organické vrstvy se promyjí 5% NaHCO3 a solným roztokem, potom se vysuší (MgSO4), zfíltrují se, a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (silikagel, CHC13 a potom MeOH : CHC13, 2 : 98)) se získá 131,4 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 553,2 (MH+).
Příklad 81
Příprava 4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3~piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 33 (d) v MeOH (30 ml) o teplotě 0 °C se přidá v atmosféře argonu 10% Pd na uhlíku (1,50 g). Směs se pak míchá v atmosféře vodíku za ohřátí na teplotu místnosti až se TLC analýzou zjistí spotřeba výchozí složky (30 minut). Pak se reakční směs zfíltruje přes vrstvu celitu, promyje se MeOH a zahuštěním filtrátu se získá 389 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 425,2 (Mtf).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]3-piperidinol
K roztoku aminu podle příkladu 81 (a) (0,23 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se při 0 °C přidá N-methylmorfolin (31 μΐ, 0,28 mmol) a a-toluensulfonylchlorid (56 mg, 0,29 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí CHC13 (50 ml), promyje se 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfíltruje se, a zahuštěním se získá 129,3 mg titulní sloučeniny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění: MS (ES+) 579,3 (MH+)
c) 4-[[Na-(oc-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 81 (b): MS (ES+) 577,4 (MfT).
Příklad 82
Příprava 4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 81 (b) stím rozdílem, že se použije 2-naftoylchlorid místo α-toluensulfonychloridu: MS (ES+) 579,3 (MH
b) 4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 82 (a) a chromatografií na sloupci se izoluje sloučenina o vyšším Rf: MS (ES+) 577,3 (MH+). Chromatografií na sloupci se také vyizoluje diastereomer o nižším Rf: MS (ES+) (MH+) 577,2.
-53 CZ 297294 B6
Příklad 83
Příprava 4—[ [Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[3-(2-pyridy l)fenylacetyl)]-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 81 (b) stím rozdílem, že se použije benzensulfonylchlorid místo α-toluensulfonylchloridu: MS (ES+) 565,3 (MH+).
b) 4-[[Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 83 (a): MS (ES+) 563,4 (MH+).
Příklad 84
Příprava 4-[[Na-(3-izochinolmkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amÍno]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 81 (a) (0,23 mmol) v CH2C12 (2 ml) se přidá HOBT (37,6 mg, 0,28 mmol), kyselina 3-izochinolinkarboxylová (48,7 mg, 0,28 mmol) a EDC (53,5 mg, 0,28 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do rychle míchané směsi EtOAc, 10% Na2CO3, a solného roztoku (každá složka má objem 50 ml) a směs se míchá 30 minut. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se promyje čerstvým EtOAc (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií na sloupci (silikagel, MeOH : EtOAc, 5 : 95) se získá 40,7 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 580,3 (MH+)·
b) 4-[ [Na-(3-izochinolinkarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 84 (a): MS (ES+) 578,1 (MBf).
Příklad 85
Příprava 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS) 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-(terc.butoxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-piperidinon
K roztoku aminoalkoholu podle příkladu 21 (d) (434,1 mg, 2,0 mmol) vDMF (5 ml) se přidá HOBT (299,1 mg, 2,2 mmol) 3-(2-pyridyl)fenyloctová kyselina podle příkladu 33 (c) (471,4 mg, 2,2 mmol), v EDC (422,5 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se vlije do rychle míchané směsi EtOAc, 10% Na2CO3 a solného roztoku (každá složka má objem 100 ml) a směs se míchá 30 minut. Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se promyje čerstvým EtOAc (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3 a solným rozto
-54CZ 297294 B6 kem, vysuší se (MgSO4), zfíltrují se a zahustí se. Chromatografií na sloupci (silikagel, EtOAc) se získá 388 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 412,3 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-3-piperidinol-bis(hydrochlorid)
Roztok sloučeniny podle příkladu 85 (a) v 4N HCl/dioxanu (30 ml) se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti přičemž se pomocí probublávačky s minerálním olejem sleduje uvolňování plynu. Pak se reakční směs zahustí a zbytek se azeotropně vysuší a získá se tak titulní sloučenina, která se přímo použije v následujícím stupni: MS (ES+) 312,3 (MH1).
c) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
K roztoku CZB-leucinu (144,6 mg, 0,55 mmol) v DMF (4 ml) se přidá sloučenina podle příkladu 85 (b) (0,45 mmol), DIEA (173 μΐ, 0,99 mmol), HOBT (73,1 mg, 0,54 mmol) a EDC (106,1 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do rychle míchané směsi EtOAc, 10% Na2CO3 a solného roztoku (každá složka má objem 50 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje čerstvým EtOAc (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfíltrují se a zahuštěním se získá titulní sloučenina, která se použije v dalším stupni přímo, bez dalšího čištění: MS (ES+) 559,3 (Mlť).
d) 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 85 (c): MS (ES+) 557.3 (Mlť).
Příklad 86
Příprava 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3 RS,4RS-4-[3-[(2-pyridyl)feny lacetyl)] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 85 (c) s tím rozdílem, že se použije N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 560,3 (MH+).
b) 4-[3-[(2-pyridyl)fénylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 86 (a): MS (ES+) 558,2 (Mřť).
Příklad 87
Příprava 4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-í-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
-55CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina fenyloctová místo kyseliny 3-izochinoIinkarboxylové: MS(ES+) 567 (MH+).
b) 4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 87 (a): MS (ES+) 565 (MH+).
Příklad 88
Příprava 4-[[Na-(terc.butoxyoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobme podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 46 (h): MS (ES+) 547 (MřT).
Příklad 89
Příprava 4-[(L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinonhydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (i) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 88: MS (ES+) 447 (Mlť).
Příklad 90
Příprava 4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina chinaldinová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 604 (MH+).
b) 4-[ [Na-(2-chinolinkarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 90 (a): MS (ES+) 602 (MFf)·
Příklad 91
Příprava 4-[ [Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[ [(benzyloxykarbonyl)] amino] pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) stím rozdílem, že se použije kyselina piperonylová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 597 (MH1)
-56CZ 297294 B6
b) 4—[ [Na-(piperonylkarbonyl)-L-leuciny ljamino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 91 (a): MS (ES+) 595 (MH+).
Příklad 92
Příprava 4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-fluorbenzoová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 571 (MH4).
b) 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 92 (a): MS (ES+) 569 (MH4).
Příklad 93
Příprava 4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2- [ [(benzy loxykarbonyl)] amino] penty l]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina pikolinová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 554 (MH4).
b) 4-[ [Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 93 (a): MS (ES+) 552 (MH4).
Příklad 94
Příprava 4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá TEA (0,23 ml, 1,68 mmol) a potom 2-nitro-a-toluensulfonylchlorid (119 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže skončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2CI2) se získá 95 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 648 (MH4).
-57CZ 297294 B6
b) 4-[[Na—(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]—I—[(2S)—4—methyl—2—[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 94 (a): MS (ES+) 646 (MlT).
Příklad 95
Příprava 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (274 mg, 0,53 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá TEA (0,26 ml, 1,84 mmol) a potom 8-chinolinsulfonylchlorid (125 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se promíchává dokud se TLC analýzou neprokáže skončení reakce. Zpracováním a chromatografíí a sloupci (10 % CH3OH/CH2CI2) se získá 95 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 640 (MEf).
b) 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 95 (a): MS (ES+) 638 (MlT).
Příklad 96
Příprava 4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucmyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (e-j) s tím rozdílem, že se použije N-CH3-N-BOC-L-leucin místo BOC-L-leucinu a kyselina naftoová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 617 (MH+).
b) 4-[ [Na-(2-nafty Ikarbony I j-L-l eucinyl ] aminomethy 1]—1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 96 (a): MS (ES+) 616 (MH3).
Příklad 97
Příprava 4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (e-j) s tím rozdílem, že se použije N-CH3-N-BOC-L-leucin místo N-BOC-L-leucinu a kyselina chinaldová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 616 (MH+).
-58CZ 297294 B6
b) 4-[ [Na-(2-chinolmylkarbonyl)-L-leucinyl] aminomethyl]-1 -[(2 S)-4-methy l-2-[[(benzy 1oxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 97 (a): MS (ES+) 614 (MH+).
Příklad 98
Příprava 4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) l-benzyloxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridinu (5,4 g, 65 mmol) v CH2C12 (200 ml) se při 0 °C přidá TEA (10 ml, 71,5 mmol) a potom po kapkách benzylchlorformiát (9,8 ml, 68,3 mmol) vCH2Cl2 (50 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zředí CH2C12, promyje se IN HC1, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), a zahustí se. Chromatografií zbytku (CH2C12: hexan, 40 : 60) se získá 8,0 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 218 (MH+).
b) 1 -benzy loxykarbonyl-3,4-epoxy-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (a) (8 g, 36,9 mmol), v CH2C12 (200 ml) se přidá m-CPBA (19 g, 111 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zahustí a zfiltruje se s petroletherem. Organická vrstvy se promyje nasyceným K2CO3 (3krát), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá čirý, bezbarvý olej, který se přímo použije v dalším stupni: MS (ES+) 256 (M+Na).
c) 1 -benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-azido-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (b) (8,6 g, 36,9 mmol) ve směsi methanol: voda (200 ml v poměru 8 : 1) se přidá chlorid amonný (4,0 g, 73,8 mmol) a azid sodný (4,8 g, 73,8 mmol). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 50 °C, pak se zahustí, zředí se ethylacetátem a postupně se promyje pufrem o pH 4, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá titulní sloučenina: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,3-2,9 (m, 6H).
d) l-benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-amino-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (c) (10 g, 36,9 mmol) v CH3OH (200 ml) se přidá triethylamin (15,4 ml, 110,7 mmol) a potom 1,3-propanthiol (11,0 ml, 10,7 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí a přečištěním chromatografií na sloupci (methanol: ethylacetát, 20 : 80) se získají 3 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 251 (MH+).
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzyloxykarbonyl-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (d) (3,0 g, 12 mmol) v CH2C12 (300 ml) se přidá BOC-L-leucin (3,1 g, 12,6 mmol), HOBT (1,7 g, 12,6 mmol) a EDC (2,8 g, 15 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zředí CH2C12, a promyje se 0,5 N HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12, 5 : 95) se získá 4,8 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 464 (MH+).
-59CZ 297294 B6
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (e) (3 g, 6,47 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (100 ml v poměru 1 : 2) se přidá 10% Pd/C. Směs se třepe v Parrově hydrogenátoru asi 2 hodiny při 45 psi. Pak se reakční směs zfiltruje pomocí CH2CI2 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získají 2 g titulní sloučeniny MS (ES+) 330 (MH4).
h) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (f) (1,6 g, 4,86 mmol) vCH2Cl2 (200 ml) se přidá CBZ-leucinal (1,8 g, 7,29 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (2,1 g, 9,72 mmol). Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol: CH2C12, 5 : 95) se získají 2 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 563 (MH4).
i) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinolhydrochlorid
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (h) (2 g, 3,6 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 4M HC1 v dioxanu (50 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá 2,2 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 463 (MH4).
j) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(fenylacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (i) (337 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,22 ml, 1,58 mmol), potom kyselina fenyloctová (90 mg, 0,66 mmol), EDC (151 mg, 0,78 mmol), a HOBT (89 mg, 0,66 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud TLC analýzou se neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 273 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 581 (MH4).
k) 4-[ [Na-(feny lacetyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[[(benzy loxykarbony 1)] amino]pentyl]-3-piperidinon
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (j) (270 mg, 0,46 mmol) v DMSO (2,5 ml) se přidá TEA (0,39 ml, 2,8 mmol) a komplex pyridinu a oxidu sírového (223 mg, 1,4 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografií zbytku (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 220 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 579 (MH4).
Příklad 99
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku aminoalkoholu podle příkladu 21 (d) (320 mg, 1,48 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá N-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucin (415 mg, 1,85 mmol), HOBT (210 mg, 1,55 mmol) a EDC (355 mg, 1,85 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí CH2C12 a promyje se 0,5 N HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organický
-60CZ 297294 B6 podíl se vysuší (MgSOj) zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12,10 : 90) se získá 573 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 465 (MH+).
b) (3 RS ,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-3-piperidinolbis(hydrochlorid)
Ke sloučenině podle příkladu 99 (a) (570 mg, 1,22 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 4 M HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá 536 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 365 (MH+).
c) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
Titulní sloučeniny se připraví způsobem podle příkladu 46 (h) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 99 (b): MS (ES+) 598 (MH*)·
d) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 99 (c): MS (ES+) 596 (Mlť).
Příklad 100
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(25)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 99 (c) stím rozdílem, že se použije CBZ-D-leucinal místo CBZ-L-leucinalu: MS (ES+) 598 (MH).
b) 4-[[Na-(4-pyridiny lmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 100 (a): MS (ES+) 596 (MH1).
Příklad 101
Příprava 4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4—methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije CBZ-D-leucinal místo CBZ-L-leucinalu: MS (ES+) 581 (MH+).
b) 4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
-61 CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 101 (a): MS (ES+) 579 (MH4).
Příklad 102
Příprava 4-[ [Na-(4-imidazolacety l)-L-leuciny 1] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije CBZ-D-leucinal místo CBZ-L-leucinalu a kyselina 4—imidazoloctová místo kyseliny fenyloctové: MS (ES+) 571 (MH4).
b) 4-[ [Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 102 (a): MS (ES+) 570 (MH4).
Příklad 103
Příprava 4-[[Na-(4-imidazolacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3 RS,4 RS)-4-[ [Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-imidazoloctová místo kyseliny fenyloctové: MS (ES+) 571 (MH4).
b) 4-[ [Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 103 (a): MS (ES+) 570 (MH4).
Příklad 104
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)] amino] pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije kyselina izonikotinová místo kyseliny fenyloctové: MS (ES+) 568 (MH4).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 104 (a): MS (ES+) 566 (MH4).
-62CZ 297294 B6
Příklad 105
Příprava 4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-(benzyloxykarbonyl)-3piperidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příklad 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 98 (e): MS (ES) 462 (MlT).
Příklad 106
Příprava 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinolhydrochlorid
K produktu podle příkladu 98 (e) (1,5 g, 3,2 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 4 M HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zahustí se a získá se tak 1 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 364 (MH).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucmyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 106 (a) (250 mg, 0,63 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá TEA (0,22 ml, 1,58 mmol) a potom 8-chinolinsulfonylchlorid (150 mg, 0,66 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže dokončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 250 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 555 (MH+).
b) 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) stím že se použije sloučenina podle příkladu 106 (b): MS (ES+) 533 (MH4).
Příklad 107
Příprava 4-[ [Na-(4-pyridinylacetyl)-L-íeucmy 1] amino]-1 -(benzy loxykarbonyl)-3-piper idinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3piperidinol
K roztoku produktu podle příkladu 106 (a) (250 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,31 ml, 2,2 mmol) a potom hydrochlorid kyseliny 4-pyridyloctové (89 mg, 0,66 mmol), EDC (151 mg, 0,78 mmol) a HOBT (89 mg, 0,66 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 213 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 483 (MH4).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylacetyl)-L-leucmyl]ammo]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 107 (a): MS (ES+) 481 (MH4).
-63 CZ 297294 B6
Příklad 108
Příprava 4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-imidazolacety l)-L-leuci ny 1] amino]-l -(benzyloxykarbonyl)-3piperidinol
K roztoku produktu podle příkladu 106 (a) (250 mg, 0,63 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá TEA (0,22 ml, 1,58 mmol) a potom kyselina 4-imidazoloctová (107 mg, 0,66 mmol) EDC (151 mg, 0,78 mmol) a HOBT (89 mg, 0,66 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2CI2) se získá 213 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 472 (MH7).
b) 4-[ [Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(benzyloxykarbony l)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 108 (a): MS (ES+) 470 (MH7).
Příklad 109
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3piperidinol
K roztoku produktu podle příkladu 106 (a) (100 mg, 0,25 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá TEA (0,05 ml, 0,38 mmol) a potom kyselina izonikotinová (33 mg, 0,26 mmol). EDC (61 mg, 0,31 mmol) a HOBT (35 mg, 0,26 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10% CH3OH/CH2CI2) se získá 100 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 469 (MH7).
b) 4-[[Na-(4-pyrÍdinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobe podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 109 (a): MS (ES+) 467 (Míf).
Příklad 110
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucmyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (f) (2 g, 6,34 mmol) v CH2CI2 (100 ml) se přidá benzylaldehyd (0,82 ml, 7,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny, načež se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (3,36 g, 15,9 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SC>4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol: CH2C12 5 : 95) se získají 2 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 406 (MÍT7).
b) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[(L-leucinyl)amino]-3-pyrrolidinol-bis(hydrochlorid)
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (a) (2 g, 4,9 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 4M HCI v dioxanu (20 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá 1,4 g titulní sloučeniny. MS (ES+) 306 (MH+).
-64CZ 297294 B6
c) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(3-izochinolinylkarbonyl)~L~leucinyl]amino]“3--pyrroiidinoI
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (b) (250 mg, 0,66 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá TEA (0,23 ml, 1,65 mmol) a potom kyselina 3-izochinolinkarboxylová (132 mg, 0,69 mmol) EDC (158 mg, 0,28 mmol a HOBT (94 mg, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou nezjistí ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 180 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 461 (MlT).
d) l-benzyl-4-[Na-(3-izochinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 110 (c): MS (ES+) 459 (MH+).
Příklad 111
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina 3,4-dichlorbenzoová místo kyseliny izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 478 (MH ).
b) l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 111 (a): MS (ES+) 476 (MH+).
Příklad 112
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxyoxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (e) s tím rozdílem, že se požije N-CH3-BOC-L-leucin BOC-L-leucinu: MS (ES+) 464 (MH*).
b) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[(L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (f) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 112 (a): MS (ES+) 330 (MlT).
c) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (a-c) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 112 (b) a kyselina 2-naftoová místo kyseliny izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 474 (Mrf).
d) l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 112 (c): MS (ES+) 472 (MH*).
-65CZ 297294 B6
Příklad 113
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 112 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny naftolové: MS (ES+) 475 (MH1)·
b) l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 113 (b): MS (ES+) 473 (MH*).
Příklad 114
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidÍnonu
a) (3 RS,4RS)-1 -benzyl-4-[ [Na-(2-chinolylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 461 (MH+).
b) 1 -benzy l-4-[ [Na-(2-chinolylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 114 (a): MS (ES+) 459 (Mřť).
Příklad 115
Příprava l-benzyM-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)- l-benzyl-4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina piperinová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 454 (MH+)
b) l-benzyM-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 115 (a) MS (ES+) 452 (Mlť).
Příklad 116
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina 4S-fluorbenzoová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 428 (MH ).
b) l-benzyl-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
-66CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 116 (a): MS (ES+) 426 (MH+).
Příklad 117
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-1 -benzyl-4-[[Na-(6-hydroxy-2-nafty lkarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 6-hydroxy-2-naftoová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 476 (MH+).
b) l-benzyl-4-[[Na-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 117 (a): MS (ES+) 474 (MET1').
Příklad 118
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leiicinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina 2-naftoová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 460 (MH+).
b) 1 -benzy 1—4—[ [Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije kyselina podle příkladu 118 (a): MS (ES+) 458 (MEf).
Příklad 119
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 6-chinolinkarboxylová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 461 (MH+).
b) 1-benzy l-4-[[Na-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 119 (a): MS (ES+) 459 (MlT).
Příklad 120
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije hydrochlorid kyseliny 4-imidazoloctové místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 414 (MH+).
-67CZ 297294 B6
b) l-benzyl-4-[[Na-(4-imidazolacetyI)-L-leucinyl]amino]—3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 120 (a): MS (ES+) 412 (MH4).
Příklad 121
Příprava l-benzyM-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina izonikotinová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 411 (MH1),
b) l-benzyl-4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 121 (a): MS (ES+) 409 (MH4).
Příklad 122
Příprava 4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzyloxykarbonyl-3pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 46 (e): ME (Es) 448 (MH1).
Příklad 123
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4—methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 47 (b) a také s tím že se použije CBZ-D-leucinal místo CBZ-leucinalu: MS (ES) 584 (MH+).
b) 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)J amino] penty l]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 123 (a): MS (ES+) 582 (MH4).
Příklad 124
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]ammo]-l-[(2R)-4-methyl-2[[(terc.butoxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl2-[[(terc.butoxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
-68CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 123 (a) s tím rozdílem, že se použije BOC-L-leucinal místo CBZ-D-leucinalu: MS (ES) 550 (MH4).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2[[(terc.butoxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 124 (a): MS (ES+) 548 (MH4).
Příklad 125
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2(ammo]pentyl]-3-pyrrolidinon-bis(hydrochloridu)
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (i) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 124 (b): MS (ES+) 448 (MH4).
Příklad 126
Příprava 4-[ [Na-(2-methy lpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methy 1-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (274 mg, 0,53 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá TEA (0,26 ml, 1,84 mmol) a potom izobutylchlorformiát (0,075 ml, 0,55 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10% CH3OH/CH2C12) se získá 78 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 549 (MH4).
b) 4-[[Na-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 126 (a): MS (ES+) 547 (MH4).
Příklad 127
Příprava 4-[[Na-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2C12 se přidá TEA (0,14 ml, 1 mmol) a potom methylizothiokyanatan (0,03 ml, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci 10 % CH3OH/CH2C12) se získá 59 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 522 (MH4).
b) 4-[[Na-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) stím že se použije sloučenina podle příkladu 127 (a): MS (ES+) 520 (MH4).
-69CZ 297294 B6
Příklad 128
Příprava 4-[[Na-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl2- [[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2CL2 (10 ml) se přidá TEA (0,14 ml, 1 mmol) a potom benzylizokyanatan (0,06 ml, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2CI2) se získá 59 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 582 (MEL).
b) 4-[[Na-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2- [[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 128 (a): MS (ES+) 580 (MH*).
Příklad 129
Příprava 4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg„ 0,48 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,14 ml, 1 mmol) a potom 3,4-dichlorfenylizokyanatan (95 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2CI2) se získá 240 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 636 (MH1).
b) 4-[ [Na-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 129 (a): MS (ES+) 634 (ΜΤΓ).
Příklad 130
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pynOlidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (b) (250 mg, 0,66 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá TEA (0,19 ml, 1,3 mmol) a potom 3,4-dichlorfenylizokyanatan (130 mg, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá pokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 240 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 493 (MH+).
b) 1 -benzyl-4-[ [Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 130 (a): MS (ES+) 491 (MH+).
-70CZ 297294 B6
Příklad 131
Příprava 4-[ [Na-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4methyl-2-[[(p-toluensulfonyl]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)4-methyl-2-[ [(p-toluensulfonyl] amino] pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 65 (a) (2,2 g, 3,6 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (200 ml v poměru 1 : 2) se přidá 10% Pd na uhlík. Směs se třepe v Parrově hydrogenátu 2 hodiny při asi 5 psi. Pak se reakční směs zfíltruje pomocí CH2CI2 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 1,73 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 474 (MET).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)4-methyl-2-[ [(p-toluensulfonyl] amino] pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku produktu podle příkladu 131 (a) (300 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá TEA (0,1 ml, 0,69 mmol) a potom p-toluensulfonylchlorid (127 mg, 0,66 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 260 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 628 (MH+).
c) 4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(p-toluensulfonyl]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 131 (b) MS (ES+) 626 (Mlť).
Příklad 132
Příprava 4-[[Na-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4methyl-2-[[(acetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)4-methyl-2-[[(acetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 131 (b) stím rozdílem, že se použije acetylchlorid místo p-toluensulfonylchloridu: MS (ES+) 516 (MH+).
b) 4-[[Na-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(acetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 132 (a): MS (ES+), 514 (MřT).
Příklad 133
Příprava 4-[ [Na-(4-fluorbenzoy l)-L-leuciny í]amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(acety 1)] amino] pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoy l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methy l-2-[ [(acety 1)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 92 (a) (1,9 g, 3,3 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (200 ml v poměru 1 : 2) se přidá 10% Pd na uhlíku. Směs se třepe v Parrově hydrogenátu
-71 CZ 297294 B6 hodiny pří asi 5 psi. Pak se reakční směs zfíltruje pomocí CH2CI2 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 1,2 g titulní sloučeniny: MS (ES+) 437 (MH2).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(acetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku produktu podle příkladu 133 (a) (250 mg, 0,57 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se přidá TEA (0,1 ml, 0,63 mmol) a potom acetylchlorid (0,04 ml, 0,6 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografíí na sloupci (10% CH3OH/CH2CI2) se získá 190 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 479 (MH+).
c) 4-[ [Na-(4-fluorbenzoy l)-L-leuciny 1] amino]-1 -[(2S)-4-methyl-2-[ [(acetyl)] amino] pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 133 (b): MS (ES+) 477 (MET).
Příklad 134
Příprava 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fhiorbenzoyl)-L-leucinyI]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 133 (b) stím rozdílem, že se použije p-toluensulfonylchlorid místo acetylchloridu: MS (ES+) 591 (MH+).
b) 4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 134 (a): MS (ES+), 589 (MH+).
Příklad 135
Příprava 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(methansulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(methansulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 133 (b) stím rozdílem, že se použije methansulfonylchlorid místo acetylchloridu: MS (ES+) 515 (MH).
b) 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(methansiilfbnyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 135 (a): MS (ES+), 513 (MH2).
-72CZ 297294 B6
Příklad 136
Příprava 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucmyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(a-toluensulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(a-toluensulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 133 (b) stím rozdílem, že se použije α-toluensulfonylchlorid místo acetylchloridu: MS (ES+) 591 (MH1).
b) 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)—4-methyl-2-[(a-toluensulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 135 (a): MS (ES+), 589 (MH*).
Příklad 137
Příprava 1 -(2-fenethyl)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoy l)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (a) stím rozdílem, že se použije fenylacetaldehyd místo benzaldehydu: MS (ES+) 420 (MH1).
b) (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[(L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinolhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (b) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 137 (a): MS (ES+), 320 (MH+).
c) (3RS,4RS)- l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina 4-fluorbenzoová místo kyseliny 3-izochinolinkarboxylové: MS (ES+) 442 (MH+).
d) 1 -(2-fenethyl)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 37 (c): MS (ES+) 440 (Mď).
Příklad 138
Příprava 1 -(2-fenethy l)-4-[ [Na-(2-chinolinylkarbony l)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2“fenethyl)^l-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 137 (c) stím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny 4-fluorbenzoové: MS (ES+) 475 (MH+).
b) l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
-73 CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 138 (a): MS (ES+), 473 (MH4).
Příklad 139
Příprava l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)~L~-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 137 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 2-naftoová místo kyseliny 4-fluorbenzoové : MS (ES+) 474 (MH4).
b) l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 139 (a): MS (ES+), 472 (MH4).
Příklad 140
Příprava l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 131 (b) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 137 (b) a α-toluensulfonylchlorid místo p-toluensulfonylchloridu: MS (ES+) 474 (MH4).
b) l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pynOlidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 140 (a) MS (ES+), 472 (MH4).
Příklad 141
Příprava l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 140 (a) stím rozdílem, že se použije
2-nitro-a-toluensulfonylchlorid místo a-toluensulfonylchloridu: MS (ES+) 519 (MH4).
b) l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidmon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 141 (a): MS (ES+) 517 (MH4).
Příklad 142
Příprava 4-[ [Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
-74CZ 297294 B6
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyI]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-amino)pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 87 (a) (1 g, 1,76 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (200 ml v poměru 1 : 2) se přidá 10% Pd na uhlíku. Směs se umístí do Parrova hydrogenátoru na 2 hodiny při asi 45 psi. Pak se reakční směs zfíltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 740 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 433 (MH).
b) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(2-feny lacetyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methy l-2-[ [(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 142 (a) (247 mg, 0,57 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá kyselina izonikotinová (74 mg, 0,6 mmol) a potom EDC (137 mg, 0,7 mmol) a HOBT (81 mg, 0,6 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže dokončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 180 mg titulní sloučeniny. MS (ES+) 538 (MH4).
c) 4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 142 (b): MS (ES+) 536 (MH+).
Příklad 143
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methy l-2-[ [(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 142 (a) (247 mg, 0,57 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá TEA (0.,1 ml, 0,7 mmol) a potom p-toluensulfonylchlorid (114 mg, 0,6 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou nepotvrdí ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 300 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 587 (MH4).
b) 4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]armno]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 143 (a): MS (ES+) 585 (MH4).
Příklad 144
Příprava 4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-imidazolacetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyr)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4imidazolacetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 142 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-imidazoloctová místo kyseliny izonikotinové: MS (ES+) 541 (MH4).
b) 4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-imidazolacetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
-75 CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím že se použije sloučenina podle příkladu 144 (a): (MS) ES+) 539 (ΜΗ4).
Příklad 145
Příprava 4-[(4-fenoxybenzoyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanyl]-3~pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[(4-fenoxybenzoy l)amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)] amino]pentanyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e-g) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-fenoxybenzoová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e): MS (ES+) 546,3 (MH1), 568,2 (M+Na).
b) 4-[(4-fenoxybenzoy l)amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [benzyloxykarbony l)]amino] pentanyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (h) s tím že se použije sloučenina podle příkladu 145 (a): MS (ES+) 544,2 (MH*).
Příklad 146
Příprava l-benzyl-4-[[Na-[(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) 3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-[(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (383 mg, 0,91 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se přidá TEA (0,25 ml, 1,81 mmol) a potom benzaldehyd (0,11 ml, 1,1 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (423 mg, 2 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SC>4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografíí zbytku na sloupci (methanol : CH2C12, 5 : 95) se získá 210 mg titulní sloučeniny. MS (ES+) 441 (MH+)
b) l-benzyl-4-[[Na-[(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucmyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 146 (a): MS (ES+) 439 (Mřť).
Příklad 147
Příprava l-(2-nafitylmethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-nafiylmethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-
3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije 2-naftyldehyd místo benzyladehydu: MS (ES+) 491 (MH+).
-76CZ 297294 B6
b) l-(2-naftylmethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 147 (a): MS (ES+) 489 (MH4).
Příklad 148
Příprava l-(3-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)~ 1 -(3-kyanbenzy 1)—4—[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije 3 kyanbenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 466 (MH4).
b) l-(3-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 148 (a): MS (ES+) 464 (MH4).
Příklad 149
Příprava l-(3-amidobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridmylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(3-amidobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 148 (a) (160 mg, 0,34 mmol) v DMSO (4 ml) se přidá H2O2 (0,5 ml) a potom 29 mg K2CO3. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahuštěním se získá titulní sloučenina: MS (ES+) 484 (MH4).
b) l-(3-amidobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 149 (a): MS (ES+) 482 (MH4).
Příklad 150
Příprava l-(3-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(3-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije 3-nitrobenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 486 (MH4).
-77CZ 297294 B6
b) l-(3-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 150 (a): MS (ES+) 484 (MH4).
Příklad 151
Příprava l-(2-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije
2- nitrobenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 486 (MH4).
b) l-(2-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 151 (a): MS (ES+) 484 (MH4).
Příklad 152
Příprava 1 -(4-kyanbenzy 1)—4—[ [Na-(4-pyridiny lmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(4-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-
3- pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije
4- kyanbenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 466 (MH4).
b) 1 -(4-kyanbenzy l)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 152 (a): MS (ES+) 464 (MH4).
Příklad 153
Příprava 1 -(4-brombenzy l)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(4-brombenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije brombenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 520 (MH4).
b) 1 -(4-brombenzyl)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucmyl] amino]-3pyrrolidinon
-78CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příklad 153 (a): MS (ES+) 518 (MH+).
Příklad 154
Příprava l-fenethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-fenethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije fenylacetaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 455 (MH+).
b) 1 -fenethy 1 -4-[ [Na-(4-pyridiny lmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 154 (a): MS (ES+) 453 (MH4).
Příklad 155
Příprava l-(3-aminobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
Ke sloučenině podle příkladu 150 (b) (20 mg, 0,04 mmol) vethanolu (2 ml) se přidá SnCl2 (20 mg, 0,1 mmol) a potom Na2CO3 (8 mg, 0,08 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, načež se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným NaHCO3, vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahuštěním se získá titulní sloučenina: MS (ES+) 454 (MH4).
Příklad 156
Příprava l-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije 3-benzyloxybenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 547 (MH4).
b) l-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 156 (a): MS (ES+) 545 (MH4).
Příklad 157
Příprava l-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
-79CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije 3-hydroxybenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS (ES+) 457 (MH*).
b) l-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 157 (a): MS (ES+) 455 (MH*).
Příklad 158
Příprava l-ethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-ethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (300 mg, 0,71 mmol) v DMF (10 ml) se přidá bromethan (0,06 ml, 0,85 mmol), Na2CO3 (393 mg, 2,84 mmol) a katalytické množství KI. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografií (20 % CH3OH : CH2C12) se získá 120 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 379 (MH+).
b) l-ethyM-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučeniny podle příkladu 158 (a): MS (ES+) 377 (MH*).
Příklad 159
Příprava l-cyklopropylmethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-cyklopropylmethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (300 mg, 0,71 mmol) v DMF (10 ml) se přidá brommethylcyklopropan (0,08 ml, 0,85 mmol), Na2CO3 (393 mg, 2,84 mmol) a katalytické množství KI. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografií (20 % CH3OH : CH2C12) se získá 120 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 405 (MH*).
b) l-cyklopropylmethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 159 (a): MS (ES+) 403 (MH*).
Příklad 160
Příprava 1 -(2-N ,N-di methy lam inoethy I)-4-[ [Na-(4-pyr idinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleuciny 1] amino]-3-pyrrolidinoI
-80CZ 297294 B6
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (383 mg, 0,91 mmol) v DMF (10 ml) se přidá hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (158 mg, 1,1 mmol), Na2CO3 (250 mg, 1,81 mmol) a katalytické množství KI. Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografií (25 % CH3OH : CH2C12) se získá 150 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 422 (MH+)
b) l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 1690 (a): MS (ES+) 420 (MH4).
Příklad 161
Příprava l-(2-morfolinoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)~ 1 -(2-morfblinoethyl)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (400 mg, 0,95 mmol) v DMF (10 ml) se přidá hydrochlorid N-(2-chlorethyl)morfolinu (194 mg, 1,1 mmol), Na2CO3 (525 mg, 3,8 mmol) a katalytické množství KI. Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografií (10 % CH3OH : CH2C12) se získá 80 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 464 (MH4).
b) l-(2-morfolinoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 161 (a): MS (ES+) 462 (MH4).
Příklad 162
Příprava 1 -(2--brombenzyl)-4-[ [Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-3pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinolbis(hydrochlorid)
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 47 (a-b) s tím rozdílem, že se použije N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu: MS (ES+) 351 (MH4).
b) (3RS,4RS)-l-(2-brombenzyl)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 162 (b) (200 mg, 0,47 mmol) vCH2C12 (20 ml) se přidá TEA (0,08 ml, 0,57 mmol) a potom 3-brombenzylaldehyd (0,07 ml, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (120 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem
-81 CZ 297294 B6 a promyje se nasyceným NaHCOs, solným roztokem vysuší se (Na2SO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol: CH2C12, 5 : 95) se získá 210 mg, titulní sloučeniny: MS (ES+) 521 (MH+).
c) 1 -(2-brombenzyl)-4-[ [Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 162 (c): MS (ES+) 519 (MH+).
Příklad 163
Příprava 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] aminoj-1 -[(2S)-4-methy 1-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridiny lmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] aminoj-1 -[(2S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije CBZ-leucinal místo benzylaldehydu: MS (ES+) 584 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]aminoJ-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příklad 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 163 (a): MS (ES+) 582 (MH+).
Příklad 164
Příprava 4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxy)karbony l)-L-leucinyl] aminoj-1 -[(2S)-4-methyl-2[ [(benzyloxykarbonyl)J aminomethyljpenty l]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) stím rozdílem, že se použije N-methyl-CBZ-leucinal místo benzylaldehydu: MS (ES+) 598 (MH+).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbony 1)] aminomethyl] penty lJ-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 164 (a): MS (ES+) 596 (MH+).
Příklad 165
Příprava 4-[ [Na-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] aminoj-1-[(2 S)-4-methyl-2[ [(benzy loxykarbony 1)] aminopentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3R.S,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminopentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (h) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 162 (a): MS (ES+) 584 (MH+).
-82CZ 297294 B6
b) 4-[[Na-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminopentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 165 (a): MS (ES+) 582 (MH4).
Příklad 166
Příprava 4-[[Na-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-
2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol-bis(hydrochlorid)
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 162 (a) stím rozdílem, že se použije N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucinu: MS (ES+) 351 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]ammo]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 165 (a) stím, že se použije sloučenina podle příkladu 166 (a): MS (ES+) 584 (MH4).
c) 4-[[Na-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 166 (b): MS (ES+) 582 (MH4)
Příklad 167
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 1 (f): MS (ES+) 583 (MH4).
b) 4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methy 1—2—[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 167 (a): MS (ES+) 581 (MH4).
Příklad 168
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) l-terc.butoxykarbonyI-trans-3-aminomethyl-4-hydroxypyrrolidin
-83CZ 297294 B6
Roztok sloučeniny podle příkladu 1 (b) (2,3 g, 12,4 mmol) v methylaminu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 48 hodin, potom se zahustí, zředí se ethylacetátem, a promyje se nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (20 % CH3OH : ethylacetát) se získá 424 mg titulní sloučeniny: MS (ES) 116 (MH+-Boc).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-lterc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 170 (a) (420 mg, 94 mmol) vCH2Cl2 (20 ml) se přidá N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (545 mg, 2,04 mmol), HOBT (276 mg, 2,04 mmol) a ETC (446 mg, 2,33 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí CH2C12 a promyje se 0,5 N HCI, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12, 5 : 95) se získá 600 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 465 (MH1)
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3pyrrolidinol-bis(hydrochlorid)
K roztoku sloučeniny podle příkladu 170 (b) (600 mg, 1,3 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 4M HCI vdioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahuštěním získá 608 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 365 (MH1).
d) (3 R S,4 RS)-4-[[Na-(4-py r idi ny 1 methoxykarbony l)-L-leuc i ny I] aminomethyl]-1 -[(2 S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 170 (c) (325 mg, 0,74 mmol) vCH2Cl2 (10 ml) se přidá TEA (0,21 ml, 1,49 mmol) a potom CBZ-leucinal (405 mg, 1,63 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (392 mg, 1,85 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfíltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol: CH2C12, 5 : 95) se získá 120 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 598 (Mlť).
e) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 170 (d): MS (ES+) 596 (Mlť).
Příklad 169
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3 RS ,4RS)-1 -benzyl-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (b) (500 mg, 1,32 mmol) vCH2Cl2 (20 ml) se přidá TEA (0,64 ml, 4,62 mmol) a potom 2-nitro-a-toluensulfonylchlorid (327 mg, 1,38 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou nepotvrdí ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10% CH3OH : CH2C12) se získá 100 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 505 (MH+).
-84CZ 297294 B6
b) l-benzyl-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 171 (a): MS (ES) 503 (ΜΗ4-).
Příklad 170
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]arnino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 169 (a) stím rozdílem, že se použije benzensulfonylchlorid místo 2-nitro-a-toluensulfonylchloridu: MS (ES+) 446 (MH+).
b) l-benzyl-4-[[Na-(4”fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3“pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 172 (a): MS (ES+) 444 (Mřť).
Příklad 171
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 169 (a) stím rozdílem, že se použije a-toluensulfonylchlorid místo 2-nitro-a-toluensulfonylchloridu: MS (ES+) 460 (MH+).
b) l-benzyl-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 173 (a): MS (ES+) 458 (MlT).
Příklad 172
Příprava 1 -benzyl-4-[ [Na-(2-nafty lsulfonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfbnyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 169 (a) stím rozdílem, že se použije 2-naftalensulfonylchlorid místo 2-nitro-a-toluensulfonylchloridu: MS (ES+) 496 (MÍT).
b) l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 174 (a): MS (ES+) 494 (MlT).
Příklad 173
Příprava 1 -benzy l-4-[ [Na-(2-nafty lkarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(L-leucinyl]amino]-3-piperidinolhydrochlorid
-85CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h—i) s tím rozdílem, že se použije benzaldehyd místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 320,3 (MH4).
b) (3 RS,4RS)-1 -benzyl-4-[ [Na-(2-naftylkarbony l)-L-leuciny 1] amino]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (j) stím rozdílem, že se požije kyselina 2-naftoová místo kyseliny fenyloctové: MS (ES+) 474,1 (MH4).
c) l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 176 (c): MS (ES+) 472,3 (MH4).
Příklad 174
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 173 (b) stím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny 2-naftoové: MS (ES+) 475,3 (MH4).
b) l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 177 (a): MS (ES+) 473,3 (MH4).
Příklad 175
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinonu
a) (3 RS,4RS)-1 -benzy 1—4—[ [Na-(2-naftylsulfony l)-L-leucinyl] amino]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 172 (a) stím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 173 (a): MS (ES+) 510,3 (MH4).
b) 1 -benzyl-4-[ [Na-(2-naftylsulfony l)-L-leucinyl] amino]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 178 (a): MS (ES+) 508 (MH4).
Příklad 176
Příprava 4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] aminomethy 1]—1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyl°xykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e-g) s tím rozdílem, že se ve stupni 1 (e) a 1 (g) použije N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 625,3 (MH4), 647,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
-86CZ 297294 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 176 (a): MS (ES+) 623,4 (M+H), 645,4 (M+Na).
Příklad 177-198
Obdobnými způsoby jaké jsou uvedeny v příkladech 1-176 se připraví následující sloučeniny.
Příklad Název
177 (3RS,4RS)-4-[(2S)-4-methyl-2-(benzyloxykarbonyl)amino]-pentyl-l-[(2S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
4-[(2S)-4-methyl-2-(benzyloxykarbonyl)amino]-pentyl-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
178 (3 RS,4 RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-l -[2-[(a-toluensulfonyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinol
4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(a-toluensulfonyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinon
179 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinol
4-[ [Na-(4-fluorbenzoy l)-L-leucinyl] amino]-l -benzoyl-3-pyrrolidinon
180 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3pyrrolidinol
4-[[Na-(4-piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinon
181 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(4-fluorbenzoyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinol
4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[2-[(4-fluorbenzoyl)amino] ethyl]-
3- pyrrolidinon
182 (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3pyrrolidinol
4- [[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinon
183 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(4fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidínol
4-[ [Na-(4-fluorbenzoy l)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
184 lithná sůl 4-[[Na-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
185 lithná sůl l-benzyl-4-[[Na-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinonu
186 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
-87CZ 297294 B6 l-benzyl-4-[[Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
187 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucmyl]amino]-l-[(2S)-4methyl-2-[[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
4-[ [Na-(4-karboxymethyl)benzoy l)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methy 1—2—[ [ (4— fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
188 (3 RS,4RS)-1 -fenethy l-4-[ [Na-(2-amino-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinol l-fenethyl-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]ammo]-3-pyrrolidinon
189 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinol
4-[ [Na-(2-nafity lkarbonyl)-L-leucinyl] amino]- l-benzoyl-3-piper idinon
190 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3piperidinol
4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinon
191 (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3piperidinol
4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-í-benzoyl-3-piperidinon
192 (3 RS ,4RS)-4-[[(2 S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
4-[[(2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
193 (3RS,4RS)-4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol
4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]atnino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
194 (3 RS,4 RS)-4-[ [Na-(p-trifluormethanfenylsulfony l)-L-leucinyl] amino]-1-[3-(2pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[[Na-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
195 (3 RS,4RS)-4-[[Na-(2-nafty lsulfonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[3-(2-pyridyl)feny 1acetyl)]-3-piperidinol
4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon
196 (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
-88CZ 297294 B6
4-[[Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
197 (3RS,4RS)-4-[[Na-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[[Na-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon
198 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[[Na-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol
Výše uvedený popis se příklady plně popisují přípravu a použití sloučenin podle vynálezu. Nicméně vynález není jednotlivými provedeními uvedenými výše nijak omezen, ale zahrnuje všechny modifikace podle přiložených patentových nároků. Různé práce v časopisech, patenty a další publikace uváděné v tomto popisu jsou vztaženy k současnému stavu v oboru a jsou včleněny do tohoto textu odkazem jako by byly uvedeny plném znění.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I):
    Rx ,R*
    N ve kterém:
    A znamená C(O) nebo CH(OH);
    R1 znamená
    R2 znamená H, Ci_6alkyl, C3^cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C0-6alkyl, Het-C0 6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)~, R5SO2, R5OC(O)~, R5R'NC(O)_, R5R'NC(S)_, adamantyl-C(O), nebo
    -89CZ 297294 B6
    R znamená H, Ci_6alkyl, Ar-C0-óalkyl, nebo Uet-C0 6alkyl;
    R' znamená H, C]_6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-C0_6alkyl, nebo Het-Co-ealkyl;
    každý R3 nezávisle znamená H, C^alkenyl, C2_6alkinyl, Het, Ar, nebo Ci_6alkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
    R4 znamená H, C[_6alkyl, C3_6cykloalkyl-C0 6alkyl, Ar-C0 6alkyl, Het-C0.óalkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)_, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, nebo R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-;
    každý R5 nezávisle znamená C3_6cykloalkyl-C0^alkyl, Ar-C0-6alkyl, Het-C0.6alkyl, Ar-C0-6alkoxy, Het-C0_6alkoxy, nebo Cl ňalkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'2, R'NC(O)R5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
    R6 znamená H, Ci„6alkyl, Ar-Co_6alkyl, nebo Het-C0 6alkyl a R7 znamená H, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-Co-éalkyl, Het-Co_6alkyl, R5C(O)-, R5C(S), R5SO2~, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, nebo R5OC(O)NR'CH(R')C(O); nebo R6 a R7 jsou spojeny za vzniku pyrrolidinového, piperidinového, nebo morfolinového kruhu;
    každý R' nezávisle znamená H, C| 6alkyl, Ar-C0 6alkyl, nebo Het-Co_6alkyl;
    R* znamená H, Ci^alkyl, C3_6cykloalkyl-C0_6alkyl, Ar-C0_ealkyl, nebo Het-C0^alkyl;
    Y znamená jednoduchou vazbu nebo O;
    každý Z nezávisle znamená CO nebo CH2; a n je 0, 1 nebo 2;
    Ar znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími Ph-C0.6alkyl, Het-Co-ealkyl, Ci_6alkoxy, Ph-C0_6alkoxy, Het-C0-6alkoxy, OH, (CH2)i_6NR'R', O(CH2)!_6NR'R'; kde každý R' nezávisle znamená skupinu zvolenou z H, C]_6alkylu, Ar-Co-6alkylu nebo Het-Co-óalkylu; nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny zvolené z C^alkylu, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R'), F, Cl, Br a I, nebo substituovaných methylendioxyskupinou;
    Het znamená 5- až 7-členný monocyklický nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který je bud’ nasycený nebo nenasycený, a kteiý je složen z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S, kde atomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány a dusíkový heteroatom může být případně v kvarternizované formě, a zahrnuje každou bicyklickou skupinu, ve které je některý zvýše uvedených heterocyklických kruhů kondenzovaný na benzenový kruh;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 1, ve kterém R1 znamená
    O
  3. 3. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 2, ve kterém R4 znamená R5C(O)-, R5SO2-, R5OC(O)-.
  4. 4. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 3, ve kterém R5 v uvedené skupině R1 znamená Ar-C0.6alkylovou nebo Het-C0_6alkylovou skupinu.
    -90CZ 297294 B6
  5. 5. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 4, ve kterém R5 v uvedené skupině R1 znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, CF3, 5 C^alkyl, OH, C!.4alkoxy, CN, CONH2, NH2, nebo NO2, nebo jsou substituovány methylendioxyskupinou; nebo znamená
  6. 6. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 2, ve kterém v uvedené 10 skupině R1 R' znamená H nebo CH3 a R3 znamená izobutylovou skupinu.
  7. 7. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 1, ve kterém R1 znamená
  8. 8. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 1, ve kterém R2 znamená
  9. 9. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 8, ve kterém R7 znamená R5OC(O)-.
    -91 CZ 297294 B6
  10. 10. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 9, ve kterém R5 v uvedené skupině R7 znamená Ar-C0_6 alkylovou nebo Het-C0-6alkylovou skupinu.
  11. 11. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 10, ve kterém R5 v uvedené skupině R7 znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituovaná jsou substituované jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, CF3, C]_4alkyl, OH, Cj^alkoxy, CN, CONH2, NH2 neboNO2, nebojsou substituované methylendioxyskupinou; nebo znamená 2-, 3- nebo 4-pyridyl-CH2-.
  12. 12. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 1, ve kterém R2 znamená kde X znamená CO, SO2, nebo CH2-CO a Y znamená jednoduchou vazbu nebo O.
  13. 13. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 8, ve kterém v uvedené R2 skupině R6 znamená H nebo CH3 a R3 znamená izobutylovou skupinu.
  14. 14. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 1, ve kterém R2 znamená skupinu zahrnující Ar-C0_6alkyl, Het-Co^alkyl, C3_6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-C06alkyl, Het-C0-6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2- R5OC(O)-, R5R'NC(O)_, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, R5OC(O)NR'CH(R')C(O)- a adamantyl-C(O)-.
  15. 15. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 1, ve kterém A znamená C(O).
  16. 16. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 1, kterým je: (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(fenoxybenzamid)]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifenylethanoyl)]-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(terc.butoxyoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L--leucinyl]amino]-l--[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxykarbonyI)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-(aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon;
    -92CZ 297294 B6
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(N-terc.butoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(ethanoyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyI-2[[(terc.butoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrroIídinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-I-[(2S)-4-methy l-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2-[(benzyloxykarbonyl)] amino]ethanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2-[(benzyloxykarbonyl)]amino]ethanoyl]-
    3- pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]- l-[(2S)-3-terc .butoxy-[ [(benzy 1oxykarbonyl)]amino]propanoyl]-3-pyrrolidinol;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]propanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4- [ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S )—2—[ [(benzy loxykarbony 1)] amino] propanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[cyklohexanpropanoyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[cyklohexanpropanoyl]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucmyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leuciny 1] amino]- l-[(2S)-4-methyl-2-[ [(2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(3-pyridmylmethoxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methy 1—2—[ [(3-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylkarbonyl)-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylkarbonyl)-3-pyrrolidinon;
    -93CZ 297294 B6 (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)^:l-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifenyl(ethanoyl)]-3piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifenyl(ethanoyl)]-3-piperidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]ainino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl-1 -terč .butoxykarbonyl-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[[(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[2-[ [(benzy loxykarbonyl)] izobuty lamino] ethanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(terc.butylamino]ethanoyl]-
    3- piperidinol;
    4- [[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(terc.butylamino]ethanoyl]-3piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(amino)ethanoyl]-3-piperidmon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1 -(4-methylpentanoyl)-3piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucmyl]amino]-l-(benzoyl)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzoyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(acetyl)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(acetyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leiicinyl]amino]-]-(2-pyridoxyacetyl)-3piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino] ethanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidmon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinol;
    -94CZ 297294 B6
    4-[[N8-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenoxy)ethanoyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenoxy)ethanoyl]-3-pynOlidinon;
    (3 RS ,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridiny lmethoxykarbony l)-L-leuci ny 1 ] amino]- l-[(2-fenyl)ethanoyl]-
    3- pyrrolidinol;
    4- [[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2-fenyl)ethanoyl]-3pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridiny lmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -ethanoyl-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-ethanoyl-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4“kyanbenzoyl)-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-kyanbenzoyl)-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-
    3- pyrrolidinol;
    4- [[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-
    3- pyrrolidinol;
    4- [[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]aminomethyI]pentanoyl]-3-pyrroIidmon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(ben2yloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    -95CZ 297294 B6 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(adamantyl)karbonyl)]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(4-pyr idinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(adamantylkarbonyl)]-3pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methyl-pentanoyl)-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methy]-pentanoyl)-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl] amino]-1 -[2(S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)] amino] pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.biitoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terc.butoxykarbonyl)-L-lysin]amino]-l-[2(S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-Ne-(terc.butoxykarbony 1 )-L-ly sin] amino]-1 ~[2( S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-
    3- piperidinol;
    4- [[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-
    3- piperidinol;
    4- [[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-ieiicinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1 -(2-benzyloxykarbonyl)] izobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-l-[(2S)-4-iTiethyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(ben2yloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)]-L-leucinyl] amino]-1 -(methansulfony l)-3piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-(methansulfonyl)-3-piperidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-(fenylsulfonyl)-3-piperidinol; 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-(fenylsulfonyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-(8-chinolinsulfonyr)3-pyrrolidinol;
    -96CZ 297294 B6
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-(8-chinolinsulfonyl)-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylsulfonyl)-
    3- pyrrolidinol;
    4- [[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylsulfonyl)-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-[(2-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-[(2-propoxy)karbonyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-[(3-methyl-lpropoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]-L-leucinyl]amino]-l-[(3-methyl-l-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-piperidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4~[ [Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(6-ch i nol inkarbony l)-L-leuc i ny 1] amino]-l -[(2 S)-4-methy 1-2-( [(benzyloxykarbonyl)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)ainino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfbny l)amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)] methylamino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]niethylamino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-inethylpentyl)-3piperidonol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leiicinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonol;
    4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonol;
    -97CZ 297294 B6
    4-[[Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidonol;
    4-[ [Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidonol;
    4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidonol;
    4-[[Na-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leiicinyl]amino]-I-(4-methylpentyl)-3piperidonol;
    4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidonol;
    4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonol;
    4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-
    3- piperidonol;
    4- [[Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3piperidonol;
    4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidonon;
    (3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-l-(4-methylpentyl)-3piperidinol;
    4-[[2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucmyl]amino]-í-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1 -[2-[(benzyloxykarbonyl)methy lamino] ethyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol;
    4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol;
    4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol;
    4-[[Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    -98CZ 297294 B6 (3RS,4RS)-^l-[[Na-(3-izochmolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-
    3- piperidinol;
    4- [[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(2-pyridinyImethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[3-[(2-pyridy l)fenylacetyl)] amino]-1 -[(2S)-4-methyl-2-[ [(2-pyridinylmethoxykarbonyl)] amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(terc.butoxyoxykarbonyl)-L-leuciny l]amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[(L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)] amino]penty 1]—3— pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]- l-[(2S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(2-nitro-a-toluensulfony l)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    -99CZ 297294 B6
    4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino] penty l]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]arninoniethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyioxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(fenylacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2[ [(benzyloxykarbony 1)] amino] penty l]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(feny lacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-imidazolacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)] amino] pentyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(4-imidazolacetyl)-L-leuciny l]amino]-1 -[(2R)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbony I)] amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3 RS,4R S)-4-[ [Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy 1oxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3piperidinol;
    4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    -100CZ 297294 B6 (3RS.4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyI)-3piperidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(4-iniidazolacetyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(benzyloxykarbonyl)-3piperidinol;
    4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    (3 RS,4RS )-4-( [Na-(4-pyridinylkarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -(benzy loxykarbony l)-3piperidinol;
    4-((Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon; (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[(Na-(3-izochinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol; l-benzyl-4-([Na-(3-izochinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-ben2yl-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol; l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-nafiylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinol;
    1 -benzy 1-4-( [Na-(2-nafty lkarbonyl)-L-leuciny 1] aminomethyl]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-benzyl-4-([Na-(2-chinolinylkarbonylonyl)-L-leucmyl]aminomethyl]-3pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonylonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonylonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol; l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(piperonylkarbonylonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1 -benzy 1-4-( [Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-1 -benzy 1-4-( [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leuciny 1] amino]-3-pyrrolidinol;
    1 -benzy 1-4-( [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol; l-benzyl-4-([Na-(6-hydroxy-2-nafitylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1 -benzy 1-4-( [Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1 -benzy 1-4-( [Na-(6-chino 1 inyl karbony l)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol; l-benzyl-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-1 -benzy 1-4-( [Na-(4-pyridinylkarbony l)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinol;
    1 -benzy 1-4-( [Na-(4-pyridiny lkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    -101 CZ 297294 B6
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyI]-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(terc.butoxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-pyridiny lmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methy l-2-(amino)pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(2-methylpropoxy)karbony l]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methy 1-2[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(feny lmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(feny lmethyl amino)karbonyl]”L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(3,4-dichlorfenylamino)karbony l]-L-leucinyl] amino]-1-[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbony l)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4methyl-2-[(p-toulensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]arnino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(ptoulensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leuciny l]amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[(acety l)amino] pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L·-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    -102CZ 297294 B6 (3 RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methy l-2-[(methansulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(methansulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[(a-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-fluorbenzoy l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[(a-toluensulfony l)amino] pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)~ 1 -(2-fenethyl)-4-[ [Na-(4-ftuorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinol; l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pynOlidinol; l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-1 -(2-f'enethy 1 )-4-[ [Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinol;
    l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4—[ [Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl)amino] pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(2-feny lacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(p-toluensulfony l)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-imidazolacetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-imidazolacetyl)amino]pentyI]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[(4-fenoxybenzoyl)amino]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl-3-pyrrolidinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-(3-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyI]amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-(2-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-(2-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-(4-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-(4-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    -103 CZ 297294 B6 (3RS,4RS)-l-(4-brombenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-(4-brombenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leiicinyl]amino]-3-pyrrolidinon; (3 RS,4RS)-1 -fenethyl-4-[ [Na-(4-pyridmy lmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinol;
    l-fenethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-(3-aminobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-
    3- pyrrolidinol;
    l-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-ethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-ethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-cyklopropylmethyl-4-[[Na-(4-pyridmylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-cyklopropylmethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-3pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-1 -(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-1 -(2-morfolinoethyl)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbony l)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-(2-morfolinoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-(2-brombenzyl)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinol;
    l-(2-brombenzyl)^l-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4- [[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(2-pyridiny lmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    - 104CZ 297294 B6
    4-[[Na-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methy 1—2—[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] aminomethyl]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol; l-benzyl-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(fenylsulfonyl>-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyM-[[Na-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-benzy l-4-[ [Na-(a-toluensulfbnyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-í-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyiTolidmon; (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidmol;
    1 -benzyl-4-[ [Na-(2-naftylkarbony l)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-l-benzyM-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrroIidinol; l-benzyl-4-[[Na“(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1 -benzy l-4-[ [Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[(2S)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[(2S)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[2-[(a-toluensulfonyl)amino] ethyl]-3-pyrrolidinol;
    -105CZ 297294 B6
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(a-toluensulfonyl)amino]ethyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(piperonylkarbonyi)-L-leuciny 1] amino]-1 -benzoyl-3-pyrrolidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(4-fluorbenzoyl)amino]ethyl]-
    3- pyrrolidinol;
    4- [[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(4-fluorbenzoyl)amino]ethyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leuciny IJamino]-1 -[(2 S)-4-methy l-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrroIidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino] pentyl]-3-pyrrolidinon;
    1 -benzyl-4-[ [Na-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-1 -benzy 1—4—[ [Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3 RS,4RS)-4-[ [Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methyl-2-[(4fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-fenethyl-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol; l-fenethyl-4-[[Na-(2-amino-a.-toluensulfonyl)-L-Ieiicinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(2-nafty lkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1 -benzoy 1-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinol;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinol;
    4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[(2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[(2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidmon;
    -106CZ 297294 B6 (3RS,4RS)-4-[[Na-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucmyl]amino]-l-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol;
    4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon; (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fěnylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol;
    4-[ [Na-(methansulfonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3piperidinol; nebo
    4-[[Na-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1 kterou je:
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(fenoxybenzamid)]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[4-(bifěnylethanoyl)]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucmyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxyoxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)^l-methyl-2-[[(aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[N-terc.butoxyoxykarbonyl)ethanoyl]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]ammo]-l-[(2S)-4-methyl-2-(ethanoyl]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxyoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l _[(2~[(benzyloxykarbony 1)] amino] ethanoy 1]3-pyrrolidinon;
    -107CZ 297294 B6
    4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl] amino]- l-[(2S)-2-[[(benzy loxykarbonyl)] amino] propanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[cyklohexanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(2-pyridinylmethoxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(3-pyridinylmethoxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylkarbonyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(4-(bifenyl)ethanoy 1]-
    3- piperidinon;
    4- [ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)] aminomethyl]pentanoyl-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -terč .butoxykarbony 1-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leuciny 1] amino]-1—[2—[ [(benzy loxykarbonyl)] izobutylaminoamino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leuciny 1] amino]-l -[2-[ [(terč, butoxykarbony 1)] amino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(amino)ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(ben2yloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-l -(benzoyl)-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-l -(acetyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinon;
    4-[[N3-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2-(fenoxy)ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2-fenoxy)ethanoyl]-3pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-kyanbenzoyl)-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3pyrrolidinon;
    -108CZ 297294 B6
    4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pynOlidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl]amino]pentyI]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[l-(adamantyl)karbonyl]-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4—methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl)-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)] amino]pentanoyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terc.butoxykarbonyl)-L-lysin]]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-terc.butoxykarbonyl-3piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentanoyl)-3piperidinon;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[2-(benzy loxykarbonyl)] izobuty 1amino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)]izobutylamino]ethanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(methansulfonyl)-3-piperidmon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(fenylsulfonyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(8-chinolinsulfonyl)-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(2-pyridylsulfonyl)-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2-propoxy)karbonyl]-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(3-methyl-l-propoxy)karbonyl]-
    3- pyrrolidinon;
    4- [[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyI]amino]-l-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3,4-dichlorbenzyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    -109CZ 297294 B6
    4-[ [Na-(6-chinolmkarbony l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methy l-2-[ [(benzy loxykarbonyl)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[2-dibenzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[2-dibenzofuransulfonyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]methylamino]pentanyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]armno]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(acety l)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -(4-methy lpentyl)-3piperidinon;
    4-[[Na-(6-chinolinkarbinyl)-L-leucinyl]amino]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[2-(RS)-[(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[ [Na~(benzy loxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-l -[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino] ethyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[|Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[3-(2-pyridy l)feny lacetyl] amino]-1 -[3-[(2S)-4-methy l-2-[ [benzy loxykarbonyl)] amino] pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl]amino]-l-[3-[(2S)-4-methyl-2-[[2-(pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[ [Na-(2-feny lacetyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2(S)—4-methy 1—2—[ [(benzy loxykarbonyl)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[(L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[2( S)-4-methyl-2-[[(benzy loxykarbony 1)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    -110CZ 297294 B6
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    5 4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino] pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxy10 karbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    15 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]20 pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    25 4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    4-[|Na-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    30 4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyI)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(3-izochinoIinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1 -benzy l-4-[ [Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    1 -benzy l-4-[ [Na-(2-nafíy lkarbonyl)-L-leucinyl] aminomethyl]-3-pyrrolidinon;
    35 l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon;
    1 -benzy 1—4—[ [Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    1 -benzy l-4-[ [Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyM-[[Na-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    40 l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    -111 CZ 297294 B6 l-benzyl-A-[[Na-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1 -benzy 1—4—[ [Na-(4-imidazolacety l)-L-leucinyl] aminoJ-3-pyrrolidinon;
    1 -benzy 1—4—[ [Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3 -pyrrolidinon;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinon;
    5 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(terc.butoxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-(amino)10 pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leuciny 1] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    15 4-[ [Na-(fennylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methy l-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(3,4-dichlorfeny lamino)karbonyl]-L-leuciny 1] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    20 4-[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(ptoluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[[Na-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)M—methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-325 pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[(methansulfonyl)amino] pentyl]-3-pyrrolidinon;
    30 4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[(a-toluensulfony l)amino] pentyl]-3-pyrrolidinon;
    1 -(2-fenethyl)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyI)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    35 l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(2-feny lacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylkarbony 1)] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(2-feny lacety l)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfony 1)] amino] 40 pentyl]-3-pyrrolidinon;
    -112CZ 297294 B6
    4—[[Na-(2—fenyIacetyl)-L—leiicinyl]amino]—l—[(2S)-4—methyl—2-[[(4—imidazolacetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    l-(3-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pynOlidinon;
    l-(2-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-(4-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; l-(4-brombenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; l-fenethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]--3-pyrrolidinon; l-(3-aminobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; l-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    l-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    l-ethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1 -cyklopropy lmethyl-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinon;
    1 -(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[ [Na-(4-pyridiny lmethoxykarbony l)-L-leucinyl] amino]-3pyrrolidinon;
    l-(2-morfolinoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)—L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    l-(2-brombenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] amino]-l -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(2-pyridiny lmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] amino]-1 -[(2 S)-4-methyl-2-[ [(benzy loxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]armno]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; l-benzyl-4-[[Na-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; l-benzyl-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon; l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leiicinyl]amino]-3-pyrrolidinon; l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon; l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leiicinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    -113CZ 297294 B6
    4-[ [Na-( benzy loxy karbony l)-L-leucinyl] aminomethyl]-1 -[(2 S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[(2S)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-l-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-fluorbenzyol)-L-leucinyl]amino]-l-[2-[(a-toluensulfonyl)amino]ethyl]-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-fluorbenzyol)-L-leucinyl]amino]-benzoyl-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-benzoyl-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-fluorbenzyol)-L-leuciny 1] amino]-1 -[2-[(4-fluorbenzoyl)amino] ethyl]-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-benzoyl-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-fluorbenzyol)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-[(4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-[(4-methyl-2-[(4-flourbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1 -benzy l-4-[ [Na-(4-karboxymethyl)benzoyl-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    l-fenethyl-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinon;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucmyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3-izochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3-piperidinon;
    4-[[(2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)-3piperidinon;
    4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)-3piperidinon;
    4-[[Na-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)-3-piperidinon; nebo
    4-[[Na-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)-3-piperidinon; nebo jeho farmaceticky přijatelná sůl.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kterýkoli derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  19. 19. Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh podle kteréhokoli z nároku 1 až 17 pro použití ve formě léčiva.
    -114CZ 297294 B6
  20. 20. Použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob, ve kterých jako faktor je zahrnuta inhibice cysteinové proteázy.
  21. 21. Použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 20, kde cysteinovou proteázou je kathepsin K.
  22. 22. Použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibici úbytku kostní hmoty.
  23. 23. Použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení osteoporózy.
  24. 24. Použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení gingivální nebo periodontální choroby.
  25. 25. Použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení choroby charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice.
  26. 26. Použití derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh podle nároku 25, kde chorobou charakterizovanou nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice je osteoartritida nebo revmatoidní artritida.
  27. 27. Způsob přípravy derivátu obsahujícího dusíkatý heterocyklický kruh obecného vzorce (I) podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje:
    (A) u sloučenin, ve kterých A znamená CH(O) (i) reakci sloučeniny vzorce (III):
    nebo její soli, kde R1, R, R' a n mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1 a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s:
    (a) R5C(O)C1, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1; nebo s (b) R5C(O)OH, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c) R5C(O)H, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, s následnou redukcí; nebo s (d) R5OC(O)C1, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti báze; nebo s (e) R5SO2C1, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti báze; nebo s
    - 115 CZ 297294 B6 kde R3, R6 a R7 mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1; nebo s (g) adamantyl-C(O)Cl;
    (ii) reakci sloučeniny vzorce (IV):
    (IV) kde R2, R' a n mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s:
    (a)
    O
    R3 kde R3, R4 a R' mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (b) kde R* má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c) ?
    kde Y má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (d)
    -116CZ 297294 B6 (iii) reakci sloučeniny vzorce (V):
    (V) kde R' a n mají význam uvedený ve vzorci (I), podle nároku 1, a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, a kde Ra znamená Ci-ealkyl, C3_6cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-Co-ealkyl, nebo Het-Co -óalkyl s:
    (a)
    O n
    kde R3, R4 a R' mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (b) kde R* má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c) kde Y má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (d) (B) u sloučenin, ve kterých A znamená C(O):
    (i) reakci sloučeniny vzorce (VI):
    (VI)
    - 117CZ 297294 B6 i 9 kde R , R , R, R' mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s oxidačním prostředkem;
    s následným odstraněním chránících skupin a případnou přípravou farmaceuticky přijatelné soli.
CZ0036299A 1996-08-08 1997-08-07 Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy CZ297294B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2374296P 1996-08-08 1996-08-08
US4686797P 1997-05-08 1997-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ36299A3 CZ36299A3 (cs) 1999-07-14
CZ297294B6 true CZ297294B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=26697548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0036299A CZ297294B6 (cs) 1996-08-08 1997-08-07 Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0936912B1 (cs)
JP (1) JP3948753B2 (cs)
KR (1) KR100508045B1 (cs)
CN (1) CN1171870C (cs)
AP (1) AP865A (cs)
AR (1) AR009020A1 (cs)
AT (1) ATE259352T1 (cs)
AU (1) AU721853B2 (cs)
BG (1) BG64412B1 (cs)
BR (1) BR9711044A (cs)
CA (1) CA2262668C (cs)
CY (1) CY2528B1 (cs)
CZ (1) CZ297294B6 (cs)
DE (1) DE69727586T2 (cs)
DK (1) DK0936912T3 (cs)
DZ (1) DZ2285A1 (cs)
EA (1) EA001937B1 (cs)
ES (1) ES2213831T3 (cs)
HK (1) HK1022096A1 (cs)
HU (1) HU222788B1 (cs)
ID (1) ID18001A (cs)
IL (1) IL128378A (cs)
MA (1) MA24298A1 (cs)
MY (1) MY116947A (cs)
NO (1) NO317182B1 (cs)
NZ (1) NZ333987A (cs)
OA (1) OA10972A (cs)
PE (1) PE99198A1 (cs)
PL (1) PL191779B1 (cs)
PT (1) PT936912E (cs)
RO (1) RO120407B1 (cs)
SK (1) SK285127B6 (cs)
TR (1) TR199900249T2 (cs)
TW (1) TW542825B (cs)
UY (2) UY24660A1 (cs)
WO (1) WO1998005336A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
CZ132798A3 (cs) * 1995-10-30 1999-02-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy
US6566373B2 (en) * 1997-05-06 2003-05-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2001525809A (ja) * 1997-05-08 2001-12-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
ATE332896T1 (de) 1997-10-27 2006-08-15 Agouron Pharma 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin- abhängiger kinasen
MA26618A1 (fr) * 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
TR200101869T2 (tr) * 1998-12-23 2002-01-21 Smithkline Beecham Corporation Proteaz İnhibitörleri.
EP1384713B1 (en) * 1998-12-23 2008-10-15 SmithKline Beecham Corporation 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) * 1998-12-23 2007-01-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CO5180541A1 (es) * 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001034565A2 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034157A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034155A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034153A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513972A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
AU1474801A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034154A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034599A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034160A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003533432A (ja) * 1999-11-10 2003-11-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
CN1416346A (zh) 2000-03-21 2003-05-07 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
CN1444481A (zh) * 2000-06-14 2003-09-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
JP2004509083A (ja) * 2000-09-01 2004-03-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 治療方法
HUP0303360A2 (hu) * 2000-09-25 2004-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Maláriaellenes hatású szubsztituált amino-aza-cikloalkánok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
ATE356130T1 (de) 2001-01-17 2007-03-15 Amura Therapeutics Ltd Inhibitoren von cruzipain und anderen cysteinproteasen
US7132449B2 (en) 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
IL156776A0 (en) 2001-01-17 2004-02-08 Amura Therapeutics Ltd Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
IL157254A0 (en) 2001-02-23 2004-02-19 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/mr2b antagonists
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2003024924A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
IL161950A0 (en) 2001-11-14 2005-11-20 Axys Pharm Inc Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
KR100962972B1 (ko) 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN100368018C (zh) * 2005-05-26 2008-02-13 福建医科大学 蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制剂抗肿瘤侵袭与转移作用及应用
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2719700A1 (en) 2008-01-09 2014-04-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro(3,2-b)pyrrol-3-one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
EP0603873A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-29 Mitsubishi Chemical Corporation Aminoketone derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
WO1997016433A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
EP0603873A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-29 Mitsubishi Chemical Corporation Aminoketone derivatives
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
WO1997016433A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9902409A2 (hu) 1999-11-29
WO1998005336A1 (en) 1998-02-12
HU222788B1 (hu) 2003-10-28
MA24298A1 (fr) 1998-04-01
KR100508045B1 (ko) 2005-08-17
EA199900186A1 (ru) 2000-04-24
IL128378A0 (en) 2000-01-31
BG103144A (en) 1999-09-30
NZ333987A (en) 2000-09-29
AU3972697A (en) 1998-02-25
PT936912E (pt) 2004-06-30
AP865A (en) 2000-08-17
PE99198A1 (es) 1999-03-07
PL191779B1 (pl) 2006-07-31
PL331533A1 (en) 1999-07-19
KR20000029863A (ko) 2000-05-25
NO990548L (no) 1999-04-07
CY2528B1 (en) 2006-04-12
CZ36299A3 (cs) 1999-07-14
CA2262668A1 (en) 1998-02-12
CN1232399A (zh) 1999-10-20
AP9701054A0 (en) 1997-10-31
AR009020A1 (es) 2000-03-08
BR9711044A (pt) 2000-10-24
SK285127B6 (sk) 2006-06-01
NO317182B1 (no) 2004-09-06
ES2213831T3 (es) 2004-09-01
RO120407B1 (ro) 2006-01-30
ID18001A (id) 1998-02-19
EP0936912A1 (en) 1999-08-25
HK1022096A1 (en) 2000-07-28
DE69727586T2 (de) 2004-12-16
EP0936912A4 (en) 1999-10-13
JP2000516920A (ja) 2000-12-19
BG64412B1 (bg) 2005-01-31
UY24660A1 (es) 1998-02-03
OA10972A (en) 2003-03-04
ATE259352T1 (de) 2004-02-15
UY24863A1 (es) 2001-07-31
MY116947A (en) 2004-04-30
CA2262668C (en) 2006-05-09
NO990548D0 (no) 1999-02-05
SK16299A3 (en) 1999-12-10
EA001937B1 (ru) 2001-10-22
TW542825B (en) 2003-07-21
CN1171870C (zh) 2004-10-20
DE69727586D1 (en) 2004-03-18
AU721853B2 (en) 2000-07-13
JP3948753B2 (ja) 2007-07-25
EP0936912B1 (en) 2004-02-11
IL128378A (en) 2003-10-31
DZ2285A1 (fr) 2002-12-25
HUP9902409A3 (en) 2000-06-28
TR199900249T2 (xx) 1999-04-21
DK0936912T3 (da) 2004-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297294B6 (cs) Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy
US6369077B1 (en) Protease inhibitors
AU766792B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1087937A1 (en) Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
MXPA02009020A (es) Derivados de beta-aminoacidos ciclicos como inhibidores de las metaloproteasas de matriz y factor de necrosis de tumor alfa.
WO1995029892A1 (en) Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
EP0923535A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
KR20010020391A (ko) 프로테아제 억제제
US20020128476A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
JP2007506692A6 (ja) 新規なピリジン誘導体
US20030199569A1 (en) Pyrrolidine derivatives
CA2334652A1 (en) Protease inhibitors
CZ395399A3 (cs) Inhibitory proteasy
MXPA99010260A (en) Protease inhibitors
MXPA99001359A (en) Inhibitors of cysteine protease
UA72179C2 (en) Inhibitors of cysteine protease
US20020082426A1 (en) Protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090807