JP2003513922A - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＫの阻害剤であり、骨喪失あるいは軟骨の分解を阻害することがファクターである疾患の治療に有用である、式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 （発明の分野） 本発明は新規の４-アミノ-アゼパン-３-オンプロテアーゼ阻害剤に関する。こ
の化合物は、特にシステインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、さらに具体的
にはシステインプロテアーゼの阻害剤である。本発明の化合物は、さらに具体的
にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを、さらにより具体
的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する。もっとも好
ましい具体例において、本発明はカテプシンＫを阻害する化合物に関する。この
ような化合物は、システインプロテアーゼに関する疾患、特に過剰な骨あるいは
軟骨の喪失の疾患、例えば、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎の治療に特に有効で
ある。 【０００２】 （従来技術） カテプシンＫはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一種
である一連の酵素の１つである。カテプシンＢ、Ｈ、ＬおよびＳは文献に記載さ
れている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびこのようなポリペプチドをコ
ードするｃＤＮＡが米国特許第５５０１９６９号に開示された（その明細書中で
はカテプシンＯと記載されている）。最近、カテプシンＫは明らかにされ、精製
、さらには特徴付けられた。Bossard, M. J.ら、 (1996) J. Biol. Chem. 271，
12517-12524; Drake, F.H.ら、(1996) J. Biol. Chem. 271， 12511-12516; Br
omme, D.ら、(1996) J. Biol. Chem. 271，2126-2132。 カテプシンＫは、文献においてカテプシンＯ、カテプシンＸあるいはカテプシ
ンＯ２と様々に記載されている。カテプシンＫという名称が最も妥当な名称だと
考えられる（Nomenclature Committee of the International Union of Biochem
istry and Molecular Biologyによりつけられた名称）。 【０００３】 システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのカテプシンは、ヒト
を含む動物では、タンパク質分解の正常な生理的過程において、例えば結合組織
の分解において機能する。しかしながら、体内におけるこれらの酵素が高水準で
あることは疾患に至る病理学的状況をもたらす結果となる。このように、カテプ
シンは、限定するものではないが、ニューモシスチス・カリニ（pneumocystis c
arinii）、トリプサノーマ・クルージ（trypsanoma cruzi）、トリプサノーマ・
ブルセイ・ブルセイ（trypsanoma brucei brucei）およびクリチジア・フシクラ
タ（Crithidia fusiculata）による感染症；同様に、住血吸虫病マラリア、腫瘍
転移、異染性ロイコジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮症などを含む様
々な病状に関係する。国際公開番号ＷＯ９４／０４１７２（１９９４年３月３日
公開）およびその中に引用されている文献を参照のこと。また、欧州特許出願Ｅ
Ｐ０６０３８７３Ａ１およびその中に引用されている文献を参照のこと。ギンギ
パインと呼ばれる、ピー・ギンギバルリス（P. gingivallis）由来の２種の細菌
性システインプロテアーゼは、歯肉炎の発生に関係づけられている。Potempa,J.
ら、(１９９４）Perspectives in Drug Discovery and Design，２，４４５−４
５８。 【０００４】 カテプシンＫは過剰な骨あるいは軟骨の喪失の疾患を引き起こす役割を担うと
考えられる。骨はヒドロキシアパタイトの棒状あるいは平面状の結晶が組み込ま
れているタンパク質マトリックスで構成されている。Ｉ型コラーゲンは骨の主な
構造タンパク質であり、その構造タンパク質のおおよそ９０％を占める。マトリ
ックスの残りの１０％は、オステオカルチン、プロテオグリカンス、オステオポ
ンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチンおよび骨シ
アロプロテインを含む、一種の非コラーゲンタンパク質で構成されている。骨格
の骨は別個の病巣で生涯を通して改造を受ける。このような病巣、あるいは改造
単位は骨吸収期、続いて骨置換期からなるサイクルを受ける。 骨吸収期は造血系統の多核細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨
の表面に付着し、気密帯を形成し、続いてその先端面（すなわち、吸収面）に広
範囲に及ぶ波を打つ膜を形成する。これは骨表面に囲まれた細胞外区画が形成さ
れ、波を打つ膜におけるプロトン輸送により酸性化され、さらに破骨細胞がその
中にタンパク質分解素を分泌する。低いｐＨの区画では骨表面においてヒドロキ
シアパタイト結晶を溶かし、その一方で、タンパク質分解酵素がタンパク質マト
リックスを消化する。このようにして、吸収間隙、あるいはくぼみが形成される
。サイクルのこの期の終わりに、造骨細胞は、その後鉱石化される新たなタンパ
ク質マトリックスに構築される。骨粗鬆症およびパジェット病などの様々な病状
において、骨吸収と形成の間の正常な均衡が崩壊し、さらにそれぞれのサイクル
において骨が失われる。最後に、このことで骨が弱くなり、さらに小さな衝撃で
骨折する危険性が増加する結果となる。 【０００５】 破骨細胞におけるカテプシンＫの過剰な選択的発現は、この酵素が骨吸収にと
って欠くことができないことを強く示唆している。かくして、カテプシンＫの選
択的阻害は、限定するものではないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病などの歯
肉疾患、パジェット病、悪性疾患の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を含
む、過剰な骨喪失の疾患の治療に効果的であることが示される。また、カテプシ
ンＫレベルは変形性関節炎の滑膜の軟骨吸収細胞において高いことが示された。
かくして、カテプシンＫの選択的阻害は、限定するものではないが、変形性関節
炎および慢性関節リウマチを含む、過剰な軟骨あるいはマトリックス分解、疾患
の治療に有用である可能性がある。また、腫瘍転移細胞は、典型的には周辺のタ
ンパク質を分解するタンパク質分解酵素を高レベルに発現する。かくして、カテ
プシンＫの選択的阻害はある種の腫瘍細胞の治療に有用である可能性がある。 この度、特定の新規の化合物がプロテアーゼ阻害剤であり、さらに具体的には
カテプシンＫの阻害剤であるこの化合物は、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病など
の歯肉疾患などの骨喪失により、あるいは、骨関節炎および慢性関節リウマチな
どの過剰な軟骨あるいはマトリックス分解により特徴付けられる疾患の治療に有
用であることが見出された。 【０００６】 （発明の開示） 本発明の目的は、４-アミノ-アゼパン-３-オンプロテアーゼ阻害剤、特にシス
テインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤を提供することである。さらに具体的に
は、本発明はシステインプロテアーゼを、さらに具体的にはパパインスーパーフ
ァミリーのシステインプロテアーゼを阻害するそのような化合物に関する。好ま
しくは、本発明はカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害するそ
のような化合物、もっとも好ましくはカテプシンＫを阻害する化合物に関する。
本発明の化合物は、このようなプロテアーゼの活性を変えることで治療学的に修
飾することのできる疾患の治療に有用である。 したがって、１つの態様において、本発明は、式Ｉ： 【化５】 で示される、化合物、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸{(Ｓ)-
３-メチル-１-[３-オキソ-１-(１-オキシ-ピリジン-２-スルホニル)-アゼパン-
４-イルカルバモイル]-ブチル}アミドを提供する。 【０００７】 もう１つ別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物および医薬上許容され
る担体を含む医薬組成物を提供する。 さらにもう１つ別の態様において、本発明は、システインおよびセリンプロテ
アーゼなどの、プロテアーゼ阻害により病状を治療学的に修飾することができる
、疾患の治療法を提供する。特に、その治療法にはシステインプロテアーゼ、お
よび、特にパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害するこ
とによる疾患の治療を含む。さらに具体的には、カテプシンＫなどの、カテプシ
ンファミリーのシステインプロテアーゼ阻害を記載する。 もう１つ別の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、および歯肉炎およ
び歯周病などの歯肉疾患などの骨喪失により、あるいは骨関節炎および慢性関節
リウマチなどの過剰な軟骨あるいはマトリックス分解により特徴付けられる疾患
の治療に特に有用である。 【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、式（Ｉ）： 【化６】 で示される、化合物、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸{(Ｓ)-
３-メチル-１-[３-オキソ-１-(１-オキシ-ピリジン-２-スルホニル)-アゼパン-
４-イルカルバモイル]-ブチル}アミドあるいはその医薬上許容される塩、水和物
あるいは溶媒和物を提供する。 本発明はすべての水和物、溶媒和物、複合体、多形能および式（Ｉ）の化合物
のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、インビボでは式（Ｉ）の活性な親薬
物を放出するいずれの共有結合した化合物である。本発明の化合物のプロドラッ
グはケトン誘導体、特にケタールあるいはヘミケタールを含む。 【０００９】 本発明の化合物において、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む、キラル
中心の存在の結果得られるすべて形態の異性体は、本発明の範囲に含まれること
を意図する。本発明の化合物は、ラセミ酸混合物、エナンチオマー的に濃縮混合
物として用いることができ、あるいはラセミ酸混合物はを周知な方法を用いて分
離してもよく、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。 本発明の化合物が、ケト−エノール互変異性体などの、互変異性体の形態で存
在する場合、それぞれの互変異性体の形態が平衡にあるいは１つの形態が優勢に
存在するいずれの場合であっても本発明の範囲内に含まれると考えられる。 対応する５および６員環化合物と比較した場合、本発明の７員環化合物は、配
置的にケトンに対して炭素中心がα位であるためより安定している。 【００１０】 定義 本発明の化合物を記載するために、ペプチドおよび化学の分野において共通し
て使用される略号およびシンボルを本明細書にて用いる。一般的に、アミノ酸の
略号はＥｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.、１５８、８（１９８４）に記載された生化
学の命名に対するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎに従う
ものである。特に、本願を通して、ｍ−ＣＰＢＡはメタ−クロロ過酸化安息香酸
を意味し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；ＥＤＣは１-(３-
ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；ＤＭＳＯ
はメチルスルホキシドを意味し；ＴＥＡはトリエチルアミンを意味する。 【００１１】 調製方法 式（Ｉ）の化合物は、一般的にスキームＩにより調製される。チエノ［３，２
−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−
１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモ
イル］−ブチル｝アミド（１０）および（１１）の個々のジアステレオマーはス
キームＩの概略にそって調製することができる。水素化ナトリウムなどの塩基の
存在下で、アリル−カルバミン酸ベンジルエステル（１）を５−ブロモ−１−ペ
ンテンを用いてアルキル化し、ジエン（２）を得る。ジエン（２）をグルブス（
Grubbs）により開発されたビス（トリシクロヘキシルフォスフィン）ベンジリジ
ンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドを用いた処理で、２，３，４，７−テトラヒ
ドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３）を得る。アゼピン（３
）のエポキシ化をｍ−ＣＰＢＡなどの当分野に共通の標準的な酸化剤を用いて行
い、エポキシド（４）を得る。（４）を求核性エポキシドの開環反応にアジドナ
トリウムなどの試薬を用いて行い、アジドアルコール（スキーム中に示さず）を
得る。アジドアルコール中間体は、メタノール中の１，３−プロパンジチオール
およびトリエチルアミンあるいはテトラヒドロフランおよび水中のトリフェニル
フォスフィンなどの当分野で共通の条件下でアミノアルコール（５）に還元され
る。（５）のアシル化はＥＤＣなどのカップリング剤存在下でＮ−Ｂｏｃ−ロイ
シンなどの酸で行われる。１０％Ｐｄ／Ｃ存在下で、水素ガスを用いてベンジル
オキシカルボニル保護基を除去し、アミン（６）を得る。飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよびジクロロメタン存在下で２−ピリジンスルフォニルクロライド−Ｎ−オ
キシドでアミン（６）を処理し、続いて酸性条件下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル保護基を除去し、（７）を得る。チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸と（７）のカップリングをＥＤＣなどのカップリング剤で行い、中間体
アルコール（８）を得る。アルコール（８）はＤＭＳＯおよびとりエチルアミン
中の三酸化硫化ピリジン複合体などの酸化剤で酸化され、ジアステレオマーの混
合物としてケトン（９）を得る。ジアエステレオマー（９）はＨＰＬＣにより分
離され、化合物（１０）および（１１）を得る。 【化７】試薬および条件：ａ）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンタン、ＤＭＦ；ｂ）ビス（
トリシクロヘキシルフォスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ヂクロライ
ド、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ，ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｄ）ＮａＮ_３、ＣＨ_３Ｏ
Ｈ、Ｈ_２Ｏ、ＮＨ_４Ｃｌ；ｅ）１，３−プロパンジチオール、ＴＥＡ、メタノー
ル；ｆ）Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、ＥＤＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｇ）１０％Ｐｄ／Ｃ、
Ｈ_２；ｈ）２−ピリジンスルホニルクロライドＮ−オキシド、飽和ＮａＨＣＯ_３ 、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｉ）４ＮＨＣｌ／ジオキサン、メタノール；ｊ）チエノ［３，
２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｋ）三酸化硫化
ピリジン複合体、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ；ｌ）ＨＰＬＣ分離 【００１２】 本発明で用いる出発物質は市販されているかあるいは当業者によく知られた常
套的方法により調製され、さらにCOMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, V
ol. Ｉ−ＶＩ（Wiley-Interscience出版）などの標準的な参考書中に見ることが
できる。 当明細書のアミド結合形成のためのカップリング方法は、当分野において一般
的に周知である。一般的に、Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS
、Springer-Verlag、Berlin（１９８４）；E.GrossおよびJ.Meienhofer、THE PE
PTIDES、Vol.1、1-284（１９７９）；およびJ.M.StewartおよびJ.D.Young、SOLI
D PHASE PEPTIDE SYNTHESIS、２版、Pierce Chemical Co.、Rockfield、I11.（
１９８４）により示されるペプチド合成法が一般的実例法とされており、および
文献として当明細書に含まれている。 【００１３】 本発明の化合物を調製する有用な合成法は、反応性官能基を覆うため、あるい
は好ましくない副反応基を最小限にするため保護基をしばしば利用する。このよ
うな保護基は一般的に、Green, T.W．、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHES
IS、John Wiley & Sons、New York (1981)に記載されている。一般的には、「ア
ミノ酸保護基」という語は、当分野で知られているＢｏｃ、アセチル、ベンゼン
、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基およびそれらの誘導体のことである。保護および脱保
護、およびアミノ酸保護基を別の基と置換する方法は周知である。 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適切な溶媒で親化合物および、塩酸、臭化水
素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コ
ハク酸あるいはメタンスルホン酸などの過剰な酸から標準な手順で調製する。 【００１４】 新規な中間体 また、本発明は、スキーム１において式（Ｉ）の化合物の合成に有用な式（Ｉ
Ｉ）： 【化８】 で示される新たな中間体である、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボ
ン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジ
ン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド（ ８-スキーム-１ ）を提供する。 【００１５】 本発明の化合物の合成方法 当明細書の上記に記載したスキーム１を参考にすると、本発明は、酸化剤で適
切な式（ＩＩ）の化合物を酸化し、ジアステレオマーの混合物としての式（Ｉ）
の化合物を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物の合成過程を提供する。好ましく
は、酸化剤はＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫化ピリジン複合体で
ある。 さらなる過程は、式（Ｉ）のジアステレオマーを分離段階、好ましくは、高圧
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分離方法を含む。 【００１６】 本発明の有用性 また、本発明は式（Ｉ）の化合物および医薬上許容された担体、補形薬および
希釈剤を含む医薬合成物を提供する。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は医薬品製造
に用いてもよい。上記に記載したように、調製した式（Ｉ）の化合物の医薬合成
物は、非経口投与用に溶液あるいは凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前
に、粉末は適切な希釈剤あるいはほかの医薬上許容された担体を付加することに
より復元される。液体処方は、緩衝剤で処理した溶液、等張性溶液、水溶液であ
ってもよい。適当な希釈剤の例は、標準等張塩性溶液、標準５％ブドウ糖水溶液
、あるいは緩衝剤で処理した酢酸ナトリウム溶液あるいは酢酸アンモニウム溶液
である。このような処方は、非経口投与用に特に適しているが、経口投与に使用
してもよく、あるいは吸入用の計量吸入器あるいは噴霧器に入れてもよい。ポリ
ビニルピロリドン、ゲラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレン
グリコール、マニトール、塩化ナトリウム、あるいはクエン酸ナトリウムなどの
補形薬を付加することは好ましい。 【００１７】 別法として、この化合物は、カプセル封入、錠剤化、あるいは経口投与用の乳
液あるいはシロップとしてもよい。医薬上許容の固体あるいは液体の担体の付加
により、この組成物の質を高めあるいは安定化し、あるいは組成物の調製を容易
にしてもよい。固体担体には、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物
、白土、ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸、タルク、ペクチン、
アカシア、寒天およびゼラチンを含む。液体の担体にはシロップ、ピーナッツ油
、オリーブ油、塩水および水を含む。また、担体には、単独あるいはワックスと
共にモノステアリン酸グリセリルあるいはジエステル酸グリセリルなどの徐放性
物質を含む。固体担体の量は異なるが、好ましくは、薬剤あたり約２０mgないし
は約１mgの間であろう。錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、顆粒化し、必要であ
れば打錠することを含む型どおりの製薬方法に従い、あるいは硬ゼラチンカプセ
ル形態の場合、粉砕し、混合し、充填することを含む慣用的な製薬方法に従い医
薬製品は製造される。液体担体が用いられる場合、製品はシロップ、エリキシル
、乳液あるいは水溶性あるいは非水溶性懸濁液の形態である。このような液体処
方は直接投与あるいは軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。 直腸投与用に、本発明の化合物をココアバター、グリセリン、ゼラチンあるい
はポリエチレングリコールなどの補形薬と混合し、坐薬に成形してもよい。 【００１８】 式（Ｉ）の化合物はプロテアーゼ阻害剤、特にシステインおよびセリンプロテ
アーゼ阻害剤、さらに具体的にはシステインプロテアーゼ阻害剤、さらにより具
体的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ阻害剤、さらに
より具体的にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ阻害剤、最も具
体的にはカテプシンＫの阻害剤として有用である。また、本発明は、本発明の化
合物の医薬組成物および処方を含む、本発明の化合物の有用な組成物および処方
を提供する。 本発明の化合物は、ニューモシスティスカリニ、トリプサノーマクルジ、トリ
プサノーマブルセイ、およびクリチジアフシクラタ；ならびに、住血吸虫症、マ
ラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症による感染
症を含むシステインプロテアーゼに関する疾患の治療に；および、最も具体的に
は骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を含む歯周病、関節炎を含む過剰な骨あるいは
軟骨を喪失する疾患、さらに特に、変形性関節炎および慢性関節リウマチ、バジ
ェット病、悪性高カルシウム血症、および代謝性の骨疾患を含む、カテプシンＫ
に関する疾患の治療に特に有用である。 また、典型的には、転移性腫瘍細胞は周辺マトリックスを分解するタンパク質
分解酵素を高レベルに発現し、ある種の腫瘍および転移性腫瘍は本発明の化合物
により効果的に治療されうる。 【００１９】 また、本発明は、プロテアーゼが病理学的レベル、特に、システインおよびセ
リンプロテアーゼ、さらに具体的にはシステインプロテアーゼ、さらにより具体
的にはパパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、またより具体的
にはカテプシンファミリーのシステインプロテアーゼによりおこる疾患の治療法
、本発明の化合物の投与を必要とする動物、特に哺乳動物、最も具体的にはヒト
に投与することを含む治療法を提供する。特に、本発明はカテプシンＫが病理学
的レベルにより起こる疾患の治療法、本発明の化合物を含む、カテプシンＫの阻
害剤の投与を必要とする動物、特に哺乳類、最も具体的にはヒトに投与すること
を含む治療法を提供する。特に、本発明は、ニューモシスティス、カリニ、トリ
プサノーマクルジ、トツプサノーマブルセイ、オヨビクリチジアフスクラタ；な
らびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ
ー、筋萎縮症による感染症；および、最も具体的には骨粗鬆症、歯肉炎および歯
周炎を含む歯周病、関節炎を含む過剰な骨あるいは軟骨を喪失する疾患、さらに
特に、変形性関節炎および慢性関節リウマチ、バジェット病、悪性高カルシウム
血症、および代謝性の骨疾患、特にカテプシンＫに関する疾患を含む、システイ
ンプロテアーゼが関与する疾患の治療法を提供する。 【００２０】 また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独あるいはビスホスホン酸
（例えばアレンドロ酸）、ホルモン代替療法、抗エストロゲン、あるいはカルシ
トニンなどの他の骨吸収阻害剤との混合物で患者に内部投与する方法を含む骨喪
失阻害あるいは骨粗鬆症の治療法を提供する。加えて、本発明の化合物および骨
形態形成タンパク質、イプロフラボンなどの同化剤での治療により、骨の喪失を
防止し、あるいは骨量を増加させてもよい。 本発明によると、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与すると、個々の病状あるい
は疾患に関するプロテアーゼを阻害する。もちろん、この投与量は化合物の投与
の形状により変化する。例えば、急性疾患の治療には、式（Ｉ）の化合物の非経
口投与が好ましい。５％デキシトロース水あるいは標準塩水中に本発明の化合物
、あるいは適当な補形薬を伴った類似した処方の静脈注入は最も効果的であるが
、筋内ボーラス注射もまた有用である。典型的には、非経口投与では、カテプシ
ンＫを阻害するのに効果的な濃度において血漿中薬剤濃度を約０．０１ないし約
１００mg/kg；好ましくは、０．１と２０mg/kgの間に維持する方法である。本発
明の化合物は、１日の全投与量のレベルが約０．４ないし約４００mg/kg/dayの
投与量で１日あたり１回ないしは４回投与される。本発明の化合物の治療上効果
的な正確な量、およびこのような化合物が最もうまく投与される経路は、薬剤の
血中レベルと治療効果を得るに必要な濃度とを比較することにより、当業者によ
り容易に決定される。 【００２１】 本発明の化合物のプロドラッグは、いずれかの適当な方法で調製される。プロ
ドラッグの部分がケトン官能基である場合、具体的にはケタールおよび/あるい
はヘミケタールである場合、転換が従来の方法により行うことができる。 また、薬剤濃度が骨吸収を阻害するのに、あるいは本明細書に開示のほかの治
療効果が達成するのに十分である方法で、本発明の化合物を患者に経口投与して
もよい。典型的には、本発明の化合物を含む医薬組成物は、患者の病状にあった
方法で約０．１ないし約５０mg/kgの間で経口投与量で投与される。経口投与量
は約０．５ないしは約２０mg/kgが好ましいであろう。 本発明の化合物を本発明に基づき投与する場合、許容されない毒物効果は考え
られない。 【００２２】 生物学的アッセイ 薬学上効果を得るのに必要とされる化合物の濃度を決定するために、様々な生
物学的アッセイのうち１つのより本発明の化合物を試験してもよい。 【００２３】 カテプシンＫタンパク質分解触媒活性の測定 カテプシンＫのためのすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。
速度定数の決定のための標準のアッセイ条件は、蛍光ペプチド基質、典型的には
Cbz-Phe-Arg-AMCを用い、および２０ｍＭシステインおよび５ｍＭＥＤＴＡを含
む１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）で速度定数の計算を行った。アッセ
イにおける２０μＭ最終基質濃度でのＤＭＳＯ中で１０あるいは２０ｍＭの濃度
で、ストック基質溶液は調製した。すべてのアッセイは１０％ＤＭＳＯを含む。
独立の実験より、ＤＭＳＯのレベルは酵素活性あるいは速度定数に影響を与えな
いことがわかった。すべてのアッセイを外界温度で行った。生成物の蛍光（３６
０ ｎｍで励起;４６０ ｎｍで発光）を、Perceptive Biosystems CytofluorII
蛍光プレートリーダーでモニター観察した。ＡＭＣ生成物の生成後２０ないし３
０分にわたり生成物の生成進行曲線を得た。 【００２４】 阻害実験 可能性のある阻害剤を、反応進行曲線法を用いて評価した。アッセイは様々な
濃度の試験化合物存在下で行った。阻害剤および基質の緩衝化溶液に酵素を添加
することで反応を開始させた。阻害剤存在下の反応進行曲線の形態に応じ、２回
行ったうち１回のデータ解析を行った。反応進行曲線が直線である化合物につい
ては、等式１（Brandtら、Biochemistry、１９８９、２８、１４０）： ν＝ν_ｍＡ／[Ｋ_ａ（１＋Ｉ／Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）＋Ａ] （１） ［式中、νは反応速度、ν_ｍは最大反応速度、Ａは基質濃度、Ｋ_ａはミカエリス
定数、Ｉは阻害剤濃度である］により見かけの阻害定数（Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）を計算
した。 反応進行曲線が経時的阻害に特徴付けられる下降曲線である化合物については
、等式２： [ＡＭＣ]＝ν_ｓｓｔ＋（ν_０−ν_ｓｓ）[１−ｅｘｐ（−ｋ_ｏｂｓｔ）]／ｋ _ｏｂｓ
（２） ［式中、［ＡＭＣ］は生成物の濃度、tは経過時間、ν_０は初速度、およびν_ｓ
ｓは最終定常状態速度である］により、個々のセットからデータを解析してをｋ _ｏｂｓ 得た。そのとき、ｋ_ｏｂｓの値は阻害剤濃度の線形関数として解析し、見
かけ上の２次反応速度定数（ｋ_ｏｂｓ／阻害剤濃度あるいはｋ_ｏｂｓ／［Ｉ］）
を得て、経時的阻害を説明した。この速度論的処理についての完全な説明は、Mo
rrisonら、Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.、１９８８、６１、２０１に十
分に記載されている。 当業者はＫ_ｉが５０マイクロモーラー未満のいずれの化合物もリード化合物の
可能性があると考える。好ましくは、本発明の方法で用いた化合物は１マイクロ
モーラー未満のＫ_ｉ値を持つ。もっとも好ましくは、本発明の方法で用いた化合
物は１００ナノモーラー未満のＫ_ｉ値を持つ。 【００２５】 ヒト破骨細胞吸収アッセイ 破骨細胞由来の細胞の懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵液から取り出し、３
７℃で急速に温め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によりＲＰＭＩ−
１６４０培地中で１回洗浄した。その培地を吸引し、ネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体
で置換し、ＲＰＭＩ−１６４０中で１：３に希釈し、さらに氷上で３０分間イン
キュベートした。細胞懸濁液は頻繁に攪拌した。 細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により冷やしたＲＰＭＩ−１
６４０と共に２回洗浄し、その後、滅菌処理した１５ｍＬ遠心管に移した。改良
型ネウバウアー（Neubauer）計数チャンバーで単核細胞数を計数した。 ヤギ抗マウスＩｇＧで被覆した十分量の磁気ビーズ（５個／単核細胞）を保存
ビンから取り出し、５ｍＬの新鮮な培地にいれた（この作業により毒性のアジド
保存料を洗い去る）。ビーズを磁石上に固定することにより培地を除去し、新鮮
な培地と置換した。 【００２６】 磁気ビーズを細胞と混合し、懸濁液は氷上で３０分間インキュベートした。懸
濁液は頻繁に攪拌した。ビーズ被膜細胞を磁石上で固定し、残った細胞（破骨細
胞豊富なフラクション）は滅菌処理した５０ｍＬ遠心管に静かに注いだ。新鮮な
培地をビーズ被膜細胞に加え、トッラプされている破骨細胞除去した。この洗浄
過程を１０回繰り返した。ビーズ被膜細胞を除去した。 孔の大きな使い捨てのプラスチックパスツールピペットを用いて試料をチャン
バーに入れ、計数チャンバーで破骨細胞を計数した。細胞を遠心分離によりペレ
ット状にし、１０％ウシ胎児血清および１.７ｇ／リットルの炭酸水素ナトリウ
ムを補足したＥＭＥＭ培地中で破骨細胞密度が１．５ｘ１０^４個／ｍＬとなるよ
うに調整した。細胞懸濁液のうち３ｍＬアリコート（一回の処理につき）をデカ
ンテーションにより１５ｍＬ遠心管に入れた。これらの細胞を遠心分離によりペ
レット状にした。各遠心管に適当な処理液３ｍＬ（ＥＭＥＭ培地で５０μＭに希
釈した）を添加した。また、適当なビヒクル対照、陽性対照（８７ＭＥＭ１を１
００μｇ／ｍＬに希釈した）およびアイソトープ対照（ＩｇＧ２ａを１００μｇ
／ｍＬに希釈した）も含まれている。遠心管を３７℃で３０分間インキュベート
した。 【００２７】 細胞のうち０．５ｍＬアリコートを、４８ウェルプレートにある滅菌した歯ス
ライス上にまき、３７℃で２時間インキュベートした。各処理を４重反復操作で
スクリーニングした。スライスを、温ＰＢＳ（６ウェルプレートにおいて１０ｍ
ｌ／ウェル）を６回交換して洗浄し、それから新鮮な処理液あるいは対照溶液中
に入れ３７℃で４８時間インキュベートした。それから、スライスをリン酸緩衝
化塩水で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）
で５分間固定し、その後でスライスを水で洗浄し、バッファー中で３７℃で５分
間インキュベートした。さらに、スライスを冷水で洗浄し、冷酢酸バッファー／
ファストレッドガーネット中で４℃で５分間インキュベートした。余分な緩衝液
を吸引し、さらにスライスを風乾し、水で洗浄した。 ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により計数し、それから超音波処理によ
り歯の表面から除去した。Ｎｉｋｏｎ／Ｌａｓｅｒｔｅｃ製ＩＬＭ２１Ｗ共焦点
顕微鏡を用いてピット体積を測定した。 【００２８】 実施例 以下の合成例において、特記しない限り、すべての出発物質を市販品より入手
した。さらに工夫することなく、当業者であれば、上記した記載に従って、本発
明を最大限利用することができる。これらの実施例は本発明を説明するために挙
げられているのであって、本発明の範囲を限定しない。出願人にとって保持すべ
きことは請求の範囲において言及する。 【００２９】 実施例１ チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−
［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４
−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製 ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル ＮａＨ（１．８３ｇ、９０％ＮａＨの７６．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中懸濁液
にアリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴
下方式にて加えた。混合物を室温で約１０分間攪拌し、それから５−ブロモ−１
−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下方式にて加えた。反応
物を約４時間４０℃で温め、それから反応物をジクロロメタンと水の間に分配し
た。有機層を水で２回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過さら
に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサン）
に付し、油状物として１０．３グラムの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２６０
（Ｍ＋Ｈ^＋）。 ｂ）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステ
ル 実施例１ａ（５０ｇ）化合物のジクロロメタン中溶液にビス（トリシクロヘキ
シルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（５．０ｇ）を
添加した。ＴＬＣ分析により反応が完了するまで、反応物を加熱還流した。反応
物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ジクロロメタ
ン：ヘキサン）に付し、３５ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ＋
Ｈ^＋）。 【００３０】 ｃ）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸
ベンジルエステル 実施例１ｂ（３５ｇ、１．５ｍｏｌ）化合物のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液にｍ−ＣＰ
ＢＡ（７８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、つい
で、その固体を濾過して除去した。濾液を水および飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した
（何回か）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過さらに濃縮したところ、３５ｇ
の標記化合物を得、その十分に純度の高い化合物を次の工程に用いた：ＭＳ（Ｅ
Ｉ）２４８（Ｍ＋Ｈ^＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。 ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１ｃのエポキシド（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のメタノール：水（８
：１溶液）中溶液にＮＨ_４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびナトリ
ウムアジド（１．５８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ分析により
出発エポキシドの完全な消費が観測されるまで、反応物を６５−７５℃に加熱し
た。大部分の溶媒を減圧下で除去し、さらに残りの溶液を酢酸エチルとｐＨ４の
緩衝液の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過さらに濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（２０％酢酸エチル：ヘキサン）に付し、１．３ｇの標記化合物を得：ＭＳ（Ｅ
Ｉ）２９１（Ｍ＋Ｈ^＋）、さらに０．１４ｇのトランス−４−ヒドロキシ−３−
アザイド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。 ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１ｄ（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のアザイドアルコールのメタノー
ル中溶液にトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）および１，３
−プロパンエジチオール（１．１ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬ
Ｃ分析により出発物質の完全な消費が観測されるまで、反応物を攪拌し、その後
反応物を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％メタノー
ル：ジクロロメタン）に付し、０．７２ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２
６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。 ｆ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペ
タノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステ
ル 実施例１ｅ（７２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のアミノアルコールのＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中溶液にＥＤＣ（５２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ
−ロイシン（６３０ｍｇ）を添加した。ＴＬＣ分析により出発物質の完全な消費
が観測されるまで、反応物を室温で放置した。反応物を酢酸エチルで希釈し、さ
らに１ＮＨＣｌ、飽和Ｋ_２ＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）
させ、濾過さらに濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３％メタノール
：ジクロロメタン）に付し、１．０ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４７８
（Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００３１】 ｇ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３
−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル 実施例１ｆ（１．０ｇ）化合物および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）の酢酸エチル：メ
タノール（２：１溶液）中溶液に水素バルーンを取りつけた。ＴＬＣ分析により
出発物質が完全に消費が観測されるまで、反応物を攪拌した。反応物を濾過する
ことで触媒を除去し、さらに濾過液を濃縮し、０．８２ｇの標記化合物を得た：
ＭＳ（ＥＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ^＋）。 ｈ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スル
ホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−ピリジンスルホニルクロライド−Ｎ−オキシドの生成：２−メルカプトピ
リジン−Ｎ−オキシド（２．２３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）の９ＭＨＣｌ（３３
ｍＬ）中０℃溶液を約９０分間塩素気体で通気した。溶解した塩素気体を０℃で
減圧下で除去した。 実施例１ｇ（２．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキ
シ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸
ｔｅｒｔブチルエステルのＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３ （４００ｍＬ）中溶液に２−ピリジンスルホニルクロライド−Ｎ−オキシド（２
７ｍＬ、１０２ｍｇ／ｍＬ）溶液を少しづつ滴下した。滴下が進行するにつれて
、ｐＨを約８−９に維持するために飽和ＮａＨＣＯ_３を添加した。スルホニルク
ロライドを完全に添加した後、反応物を１時間攪拌し、それから有機層を除去し
、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、さらに残渣をクロマトグラフィー（５
％メタノール：ジクロロメタン）に付し、２．５ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（
ＥＩ）５００（Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００３２】 ｉ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−［３−ヒドロキシ−１−（
１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド 実施例１ｈ（２．０ｇ）の｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキ
シ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メ
チル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのメタノール（２０ｍ
Ｌ）中溶液にジオキサン中４ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で
１．５時間攪拌し、それからそれを濃縮し、１．８ｇの標記化合物を得た：ＭＳ
（ＥＩ）４００（Ｍ＋Ｈ^＋）。 ｊ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−
１−［３−ヒドロキシ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼ
パン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド 実施例１ｉ（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の化合物のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液
にトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４０ｍｇ
、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびチエノ
［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１３４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）
を添加した。ＴＬＣ分析により反応が完了するまで、反応物を攪拌した。残渣の
後処理を行い、カラムクロマトグラフィーに付し、２４３ｍｇの標記化合物を得
た：ＭＳ（ＥＩ）５６６（Ｍ^＋）。 【００３３】 ｋ）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−
１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン
−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド 実施例１ｊ（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアルコールのＤＭＳＯ中溶液
にＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびピリジン三酸化硫黄複合体
（２０２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で約２時間攪拌し
、その後、それを酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、
乾燥させ、濾過さらに濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ _３ ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し３００ｍｇの標記化合物をジアステレオマーの混
合物として得た：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．０（ｍ，６Ｈ）、１．５−２
．１（ｍ，５Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｑ，１
Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｔ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、５．０
（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．０−８
．２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：５６４（Ｍ^＋，１００％）。 ジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分離し、より早く抽出するジアス
テレオマー；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０（ｍ，６Ｈ）、１．５−２．
１（ｍ，５Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ
）、４．０（ｄ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、５．０（
ｍ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．
２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）および遅く抽出
するジアステレオマーを得た；ＭＳ（ＥＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）。 Ｋ_ｉ＝０．１４ｎＭ。 Ｐｉｔアッセイ＝４５ｎＭ。 【００３４】 上記した明細書および実施例は本発明の化合物の製法および使用法を十分に開
示する。しかしながら、本発明は、上記に記載した特定の具体例に限定されるも
のではなく、上記の請求項の範囲のすべての修飾を含む。本明細書に引用される
雑誌、特許および他の刊行物などの種々な文献は現状を構成するものであり、出
典を明示することで本発明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ル・ユ アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、ハンコック・レイン1509番 (72)発明者 ダニエル・フランク・ベーバー アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC22 DD04 EE13 FF23 HH28 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CA04 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZC20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）
   −３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニ
   ル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドとして知られている
   式（Ｉ）： 【化１】 により示される化合物あるいはその医薬上許容される塩。 【請求項２】 請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体、賦形
   体あるいは希釈体を含む医薬組成物。 【請求項３】 有効量の請求項１記載の化合物をプロテアーゼ阻害を必要と
   する患者に投与することを含む、システインプロテアーゼおよびセリンプロテア
   ーゼからなる群より選択されるプロテアーゼを阻害するための方法。 【請求項４】 プロテアーゼがシステインプロテアーゼである、請求項３記
   載の方法。 【請求項５】 システインプロテアーゼがカテプシンＫである、請求項４記
   載の方法。 【請求項７】 有効量の請求項１に記載の化合物を骨喪失の阻害を必要とす
   る患者に投与することにより骨喪失を阻害することを含む、骨喪失により特徴づ
   けされる疾患の治療方法。 【請求項８】 疾患が骨粗鬆症である、請求項７記載の方法。 【請求項９】 疾患が歯周炎である、請求項７記載の方法。 【請求項１０】 疾患が歯肉炎である、請求項７記載の方法。 【請求項１１】 有効量の請求項１記載の化合物を骨喪失の阻害を必要とす
   る患者に投与することにより過剰な軟骨およびマトリックス分解を阻害すること
   を含む、その疾患の治療方法。 【請求項１２】 疾患が変形性関節症である、請求項１１記載の方法。 【請求項１３】 疾患が慢性関節リウマチである、請求項１１記載の方法。 【請求項１４】 チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ
   ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホ
   ニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドとして知られてい
   る式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。 【請求項１５】 式（Ｉ）： 【化３】 で示される化合物の合成方法であって、式（ＩＩ）： 【化４】示される化合物を酸化剤を用いて酸化し、式（Ｉ）で示される化合物をジアステ
   レオマーの混合物として得る方法。 【請求項１６】 酸化剤がＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫黄
   ピリジン複合体である、請求項１５記載の方法。 【請求項１７】 さらに、ジアステレオマーを分離手段により分離する工程
   を含む、請求項１５記載の方法。 【請求項１８】 分離手段が高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）であ
   る請求項１７記載の方法。