JP2003513924A - プロテア−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、システインプロテア−ゼ、特にカテプシンＫの阻害剤であり、骨喪失または軟骨の分解を阻害することがファクタ−である疾患の治療に有用である、式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 （発明の分野） 本発明は新規な４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテア−ゼ阻害剤に関する
。この化合物は、特にシステインおよびセリンプロテア−ゼの阻害剤であり、さ
らに具体的にはシステインプロテア−ゼの阻害剤である。本発明の化合物は、さ
らに具体的には、パパイン超科のシステインプロテア−ゼを阻害し、さらにその
上具体的にはカテプシン科のシステインプロテア−ゼを阻害する。最も好ましい
具体的において、本発明はカテプシンＫを阻害する化合物に関する。かかる化合
物は、システインプロテア−ゼが関与する疾患、特に過度の骨または軟骨の喪失
する疾患、例えば、骨粗鬆症、歯周炎および関節炎の治療に特に有用である。 【０００２】 （従来技術） カテプシンＫはシステインプロテア−ゼのパパイン超科の一部である一連の酵
素の一つである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは文献に記載されている。
最近、カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコ−ドするｃＤＮ
Ａが米国特許第５５０１９６９号に開示された（その明細書中ではカテプシンＯ
と称されている）。カテプシンＫは、最近になって、明らかにされ、精製され、
かつ特徴付けられた。Bossard,M.J.ら、（１９９６）J.Biol.Chem.２７１、１２
５１７−１２５２４；Drake,F.H.ら、（１９９６）J.Biol.Chem.２７１、１２５
１１−１２５１６；Bromme,D.ら、（１９９６）J.Biol.Chem.２７１、２１２６
−２１３２。 カテプシンＫは、文献中、カテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２
と種々命名されている。カテプシンＫなる名称がより適切な命名であると考えら
れる（Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry
and Molecular Biologyにより付与された名称）。 【０００３】 システインプロテア−ゼのパパイン超科のカテプシンは、ヒトを含む動物にお
いて、蛋白分解の正常な生理学的プロセス、例えば、結合組織の分解において機
能する。しかしながら、体内でこれらの酵素が高レベルであることは、疾患に至
る病理学的状況をもたらし得る。かくして、カテプシンはニュ−モシスチス・カ
リニ（pneumocystis carinii）、トリプサノ−マ・クル−ジ（trypsanoma cruzi
）、トリプサノ−マ・ブルセイ・ブルセイ（trypsanoma brucei brucei）および
クリチジア・フシクラタ（Crithidia fusiculata）による感染症、ならびに住血
吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋萎縮症
などの種々の病態と関連付けられるが、これに限定されるものではない。国際公
開番号ＷＯ９４／０４１７２（１９９４年３月３日公開）およびその中に引用さ
れている文献を参照のこと。また、欧州特許出願ＥＰ０６０３８７３Ａ１および
その中に引用されている文献を参照のこと。ギンギパインと称されるピ−・ギン
ギバルリス（P.gingivallis）由来の２種の細菌性システインプロテア−ゼが歯
肉炎の病理発生と関係付けられている。Potempa,J.ら、(１９９４）Perspective
s in Drug Discovery and Design，２，４４５−４５８。 【０００４】 カテプシンＫは過度の骨または軟骨喪失の疾患の原因になると考えられる。骨
はヒドロキシアパタイトの軸状または板状結晶が組み込まれている蛋白マトリッ
クスから構成されている。Ｉ型コラ−ゲンは骨の主たる構造蛋白であり、その構
造蛋白の約９０％を占める。マトリックスの残りの１０％が、オステオカルチン
、プロテオグリカンス、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボスポン
ジン、フィブロネクチンおよび骨シアロ蛋白を含む、多くの非コラ−ゲン蛋白で
構成されている。骨格の骨は個々の病巣で生涯を通して改造作用を受ける。これ
らの病巣または改造単位は、骨吸収期、つづいて骨置換期からなるサイクルを受
ける。 骨吸収は造血系統の多核細胞である破骨細胞が行う。破骨細胞は骨表面に付着
し、気密帯を形成し、つづいてその先端面（すなわち、吸収面）に襞をとる広範
囲に及ぶ膜を形成する。これにより、骨表面上に密閉された細胞外区画が形成さ
れ、その細胞外区画は波うち膜中のプロトンポンプにより酸性化され、その中に
破骨細胞が蛋白分解酵素を分泌する。その区画の低ｐＨは骨表面でヒドロキシア
パタイト結晶を溶かし、一方で蛋白分解酵素が蛋白マトリックスを消化する。こ
のようにして、吸収窩または窪みが形成される。サイクルのこの期の終わりに、
骨芽細胞は、後に鉱質化される、新たな蛋白マトリックスを構築する。骨粗鬆症
およびパジェット病などの数種の病態においては、骨吸収と形成の正常な均衡が
崩れ、最終的に各サイクルで骨喪失が起こる。結局、これにより骨が弱くなり、
結果として小さな衝撃で骨折する危険性が増加する。 【０００５】 カテプシンＫが破骨細胞にて過剰に選択的に発現することは、この酵素が骨吸
収に不可欠であることを強く示唆する。かくして、カテプシンＫの選択的阻害は
、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病などの歯肉疾患、パジェット病、悪性疾患の高
カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含するが、これに限定されない、過度
の骨喪失の疾患に対して効果的な治療を提供する可能性がある。カテプシンＫの
レベルはまた、変形性関節炎の滑膜の軟骨吸収細胞においても高いことが測定さ
れた。かくして、カテプシンＫの選択的阻害はまた、変形性関節炎および慢性関
節リウマチを包含するが、これに限定されない、過度の軟骨またはマトリックス
分解の疾患の治療に有用である可能性がある。転移性腫瘍細胞もまた、典型的に
は、周辺のマトリックスを分解する蛋白分解酵素を高レベルで発現する。かくし
て、カテプシンＫの選択的阻害はまた、ある種の腫瘍疾患の治療にも有用である
可能性がある。 【０００６】 この度、特定の新規な化合物がプロテア−ゼ阻害剤であり、最も具体的にはカ
テプシンＫの阻害剤であり、この化合物が、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周病など
の歯肉疾患のごとき骨喪失により、または変形性関節炎および慢性関節リウマチ
などの過度の軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患の治療に有
用であることが見出された。 【０００７】 （発明の開示） 本発明の目的は、４−アミノ−アゼパン−３−オンプロテア−ゼ阻害剤、特に
システインおよびセリンプロテア−ゼの阻害剤を提供することである。さらに詳
しくは、本発明はシステインプロテア−ゼを阻害するそのような化合物、その上
さらに詳しくはパパイン超科のシステインプロテア−ゼに関する。本発明は、好
ましくは、カテプシン科のシステインプロテア−ゼを阻害する化合物に、最も好
ましくは、カテプシンＫを阻害する化合物に関する。本発明の化合物は、かかる
プロテア−ゼの活性を改変することで治療学的に修飾することのできる疾患の治
療に有用である。 【０００８】 したがって、一の態様において、本発明は、式Ｉ： 【化５】 で示される化合物、キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−オ
キソ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカル
バモイル]−ブチル}アミドを提供する。 【０００９】 もう一つ別の態様において、本発明は式Ｉの化合物および医薬上許容される担
体を含む医薬組成物を提供する。 さらにもう一つ別の態様において、本発明はプロテア−ゼ、例えばシステイン
およびセリンプロテア−ゼを阻害することにより、病状を治療学的に修飾するこ
とのできる、疾患の治療法を提供する。特に、該方法はシステインプロテア−ゼ
、具体的にはパパイン超科のシステインプロテア−ゼを阻害することにより、疾
患を治療することを包含する。さらに詳細には、カテプシンＫなどのカテプシン
科のシステインプロテア−ゼを阻害することを記載する。 もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、歯肉疾患、例えば
歯肉炎および歯周病などの骨喪失により、または変形性関節炎および慢性関節リ
ウマチなどの過度の軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる疾患の治
療に特に有用である。 【００１０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、式（Ｉ）： 【化６】 （Ｉ） で示される化合物、キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−オ
キソ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカル
バモイル]−ブチル}アミドあるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒
和物を提供する。 【００１１】 本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体および多形
態およびプロドラッグを包含する。プロドラッグはインビボにて式（Ｉ）の活性
な親薬物を放出するいずれかの共有結合した化合物である。本発明の化合物のプ
ロドラッグはケトン誘導体、具体的にはケタ−ルまたはヘミケタ−ルを包含する
。エナンチオマ−およびジアステレオマ−を含め、本発明の化合物の中にキラル
中心があることにより得られるすべての形態の異性体は、本発明の範囲内に含ま
れることを意図とする。本発明の化合物はラセミ混合物、エナンチオマ−的に豊
富化された混合物として用いることができ、あるいはそのラセミ混合物を周知な
方法を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマ−を単独で使用してもよい。 本発明の化合物がケト−エノ−ル互変異性体のような互変異性体の形態にて存
在する場合において、各互変異性体の形態が平衡にまたは一の形態が優勢に存在
するいずれの場合であっても本発明の範囲内に含まれると考えられる。 対応する５および６員の環化合物と比較した場合、炭素中心がケトンに対して
α−位にある本発明の７員の環化合物がより安定している。 【００１２】 定義 ペプチドおよび化学の分野において共通して使用される略号およびシンボルを
当該明細書にて用いて本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、
Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.、１５８、８（１９８４）に記載された生化学の命
名に対するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎに従うもので
ある。特に、本願を通して、ｍ−ＣＰＢＡはメタ−クロロ過酸化安息香酸を意味
し；ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩を意味し；ＤＭＳＯはメチルスルホキシドを意味し；ＴＥＡトリエチルアミ
ンを意味する。 【００１３】 調製方法 式（Ｉ）の化合物は、一般に、スキ−ムＩに従って調製される。キノリン−２
−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−オキソ−１−(１−オキシ−ピリジ
ン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブチル}アミド（１
０）および（１１）の個々のジアステレオマ−はスキ−ム１の概略に従って調製
することができる。アリル−カルバミン酸ベンジルエステル（１）を水素化ナト
リウムなどの塩基の存在下で５−ブロモ−１−ペンテンを用いてアルキル化し、
ジエン（２）を得る。ジエン（２）をビス(トリクロロヘキシルホスフィン)ベン
ジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドと反応させて２,３,４,７−テトラヒド
ロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３）を得る。アゼピン（３）
のエポキシド化をｍ−ＣＰＢＡなどの当該分野に共通の標準的な酸化剤を用いて
行い、エポキシド（４）を得ることができる。ナトリウムアジドなどの試薬を用
いて（４）を求核性エポキシドの開環反応に付し、アジドアルコ−ル（スキ−ム
中に示さず）を得る。その中間体のアジドアルコ−ルを、メタノ−ル中の１,３
−プロパンジチオ−ルおよびトリエチルアミンまたはテトラヒドロフランおよび
水中のトリフェニルホスフィンなどの当該分野にて共通の条件下で、アミノアル
コ−ル（５）に還元する。ＥＤＣなどのカップリング剤の存在下、酸、例えばＮ
−Ｂｏｃ−ロイシンを用いて（５）をアシル化することができる。ベンジルオキ
シカルボニル保護基を１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素気体を用いて除去し、アミ
ン（６）を得る。アミン（６）を飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタン
の存在下で２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オキシドと反応させ、つづい
て酸性条件下でtert−ブトキシカルボニル保護基を除去し、（７）を得る。（７
）をキノリン−２−カルボン酸とＥＤＣなどのカップリング剤を用いてカップリ
ングさせ、中間体のアルコ−ル（８）を得ることができる。アルコ−ル（８）を
酸化剤、例えばＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫黄・ピリジン複合
体で酸化し、ジアステレオマ−の混合物としてケトン（９）を得ることができる
。ジアステレオマ−（９）をＨＰＬＣにより分離して化合物（１０）および（１
１）を得ることができる。 【００１４】 【化７】 スキ−ム１ 【００１５】 試薬および条件：ａ）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンテン、ＤＭＦ；ｂ）ビス(
トリクロロヘキシルホスフィン)ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、
ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｄ）ＮａＮ_３、ＣＨ_３ＯＨ、
Ｈ_２Ｏ、ＮＨ_４Ｃｌ；ｅ）１,３−プロパンジチオ−ル、ＴＥＡ、メタノ−ル；
ｆ）Ｎ−Ｂｏｃ−ロイシン、ＥＤＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｇ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２ ；ｈ）２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オキシド、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２；ｉ）４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン、メタノ−ル；ｊ）キノリン−２−
カルボン酸、ＥＤＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｋ）ピリジン・三酸化硫黄複合体、ＤＭＳ
Ｏ、ＴＥＡ；ｌ）ＨＰＬＣ分離 【００１６】 本発明に使用する出発物質は市販されているか、あるいは当業者によく知られ
た常套的方法により製造され、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol
. I−VI（Wiley−Interscience出版）などの標準的な参考書中に見ることができ
る。 本発明におけるアミド結合形成のためのカップリング方法は当該分野において
一般によく知られている。一般には、Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SY
NTHESIS、Springer−Verlag、Berlin（１９８４）；E.GrossおよびJ.Meienhofer
、THE PEPTIDES、Vol.1、1−284（１９７９）；およびJ.M.StewartおよびJ.D.Yo
ung、SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS、２版、Pierce Chemical Co.、Rockfield
, III.（１９８４）により一般に開示されるペプチド合成法は典型的方法であり
、出典明示により本明細書の一部とする。 【００１７】 本発明の化合物の製造において有用な合成方法は、反応性官能基を遮蔽するた
め、あるいは望ましくない副反応を最小限にするために保護基を使用することが
多い。一般的には、かかる保護基は、Green,T.W.、PROTECTIVE GROUPS IN ORGAN
IC SYNTHESIS、John Wiley & Sons、New York（１９８１）に記載されている。
「アミノ保護基」なる語は、一般に、当該分野において知られているＢｏｃ、ア
セチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基をいう。保護および脱保護方法な
らびにアミノ保護基を別の基と置換する方法はよく知られている。 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中において親化合物および塩酸、
臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン
酸、コハク酸またはメタンスルホン酸などの過剰量の酸から標準的方法で製造さ
れる。 【００１８】 新規な中間体 本発明はまた、スキ−ム１による式（Ｉ）の化合物の合成に有用な、式（ＩＩ
）： 【化８】 （ＩＩ） で示される、新規な中間体、キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１
−[３−ヒドロキシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン
−４−イルカルバモイル]−ブチル}アミド（８−スキ−ム−１）を提供する。 【００１９】 本発明の化合物の合成方法 上記したスキ−ム１に関して、本発明は、式（ＩＩ）の適当な化合物を酸化剤
を用いて酸化し、ジアステレオマ−の混合物としての式（Ｉ）の化合物を得るこ
とを含む、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。好ましくは、酸化剤は三酸
化硫黄・ピリジンの複合体／ＤＭＳＯおよびトリエチルアミンである。 該方法はさらに式（Ｉ）のジアステレオマ−を分離手段、好ましくは高圧液体
クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）により分離する工程を含む。 【００２０】 本発明の有用性 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、賦形体または
希釈体を含む医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物を医薬の製
造に使用してもよい。上記のごとく製造される式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を
、非経口用に溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に適当な希
釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元させても
よい。液体処方は緩衝化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は
標準等張セイライン溶液、標準水中５％デキストロ−スまたは緩衝化酢酸ナトリ
ウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は非経口投与に特に適する
が、経口投与に使用してもよく、吸入用の計量吸入器または霧化器に入れてもよ
い。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロ−ス、アカシア、ポリ
エチレングリコ−ル、マンニト−ル、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム
のような賦形体を添加することが望ましい。 【００２１】 別法として、経口投与用にこの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく、あ
るいはエマルジョンまたはシロップとして調製してもよい。医薬上許容される固
体または液体担体を添加して組成物を強化または安定化させてもよく、あるいは
組成物の製造を容易ならしめてもよい。固体担体は、澱粉、ラクト−ス、硫酸カ
ルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タル
ク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロッ
プ、ピ−ナッツ油、オリ−ブ油、セイラインおよび水を包含する。担体はモノス
テアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル（単独またはワックスと
共に）などの徐放性物質を包含しうる。固体担体量は種々であるが、好ましくは
、剤形当たり約２０ｍｇないし約１ｇの間であろう。錠剤形態の場合には、粉砕
し、混合し、顆粒化し、要すれば打錠することを含む慣用的な製薬方法に従って
医薬調合品を製造し、硬ゼラチンカプセル形態の場合には、粉砕し、混合し、充
填することを含む慣用的な製薬方法に従って医薬調合品を製造する。液体担体を
用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは
非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方を直接経口投与してもよく、ある
いは軟ゼラチンカプセル中に充填してもよい。 【００２２】 直腸投与には、本発明の化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリ
エチレングリコ−ルのごとき賦形剤と混合し、坐薬に成形してもよい。 式（Ｉ）の化合物はプロテア−ゼ阻害剤、詳細には、システインおよびセリン
プロテア−ゼの阻害剤、より詳細には、システインプロテア−ゼの阻害剤、さら
により詳細にはパパイン超科のシステインプロテア−ゼの阻害剤、さらにより詳
細には、カテプシン科のシステインプロテア−ゼの阻害剤、最も詳細には、カテ
プシンＫの阻害剤として有用である。本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成
物および処方を含む、本発明の化合物の有用な組成物および処方を提供する。 本発明の化合物は、ニュ−モシスチス・カリニ、トリプサノ−マ・クルジ、ト
リプサノ−マ・ブルセイ、およびクリチジア・フシクラタによる感染症；ならび
に住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋
萎縮症、特にカテプシンＫが関与する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎お
よび歯周炎を包含する歯周病、関節炎を含め、過度の骨または軟骨を損失する疾
患、より具体的には変形性関節炎および慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性
の高カルシウム血症、ならびに代謝性の骨の疾患を含む、システインプロテア−
ゼが関与している疾患の治療に有用である。 【００２３】 典型的には、転移性腫瘍細胞もまた、周囲のマトリックスを分解する蛋白分解
酵素を高レベルで発現し、ある種の腫瘍および転移性腫瘍は本発明の化合物を用
いて効果的に治療されうる。 本発明はまた、病理学的レベルのプロテア−ゼ、詳細には、システインおよび
セリンプロテア−ゼ、より詳細には、システインプロテア−ゼ、さらにより詳細
には、パパイン超科のシステインプロテア−ゼ、さらにより詳細には、カテプシ
ン科のシステインプロテア−ゼにより引き起こされる疾患の治療方法であって、
治療を要する動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに本発明の化合物を投
与することを含む方法を提供する。本発明は、とりわけ、病理学的レベルのカテ
プシンＫにより引き起こされる疾患の治療方法であって、治療を要する動物、詳
細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに、本発明の化合物を含む、カテプシンＫの
阻害剤を投与することを含む方法を提供する。本発明は、とりわけ、ニュ−モシ
スチス・カリニ、トリプサノ−マ・クルジ、トリプサノ−マ・ブルセイ、および
クリチジア・フシクラタによる感染症；ならびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍転
移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ−、筋萎縮症、特にカテプシンＫが関与
する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含する歯周病、関
節炎を含む、過度の骨または軟骨を損失する疾患、より具体的には変形性関節炎
および慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、ならびに代
謝性の骨の疾患を含む、システインプロテア−ゼが関与している疾患の治療方法
を提供する。 【００２４】 本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいはビスホスホン
酸（すなわち、アレンドロネ−ト）、ホルモン代替療法、抗エストロゲンまたは
カルシトニンなどの他の骨吸収阻害剤と組み合わせて患者に内部投与することを
含む、骨粗鬆症の治療方法または骨の損失の阻害方法を提供する。加えて、本発
明の化合物および骨形態形成蛋白、イプロフラボンなどの同化剤での治療を用い
て処理し、骨の損失を防止してもよく、あるいは骨量を増加させてもよい。 【００２５】 本発明によれば、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与して個々の病態または疾患
に関与するプロテア−ゼを阻害する。もちろん、この投与量は化合物を投与する
型に従って修飾することができる。例えば、急性疾患の治療には、式（Ｉ）の化
合物を非経口投与することが好ましい。水中５％デキストロ−スまたは標準セイ
ライン中の本発明の化合物、あるいは適当な賦形体を伴った同様の処方を静脈内
注入することが最も効果的であるが、筋肉内ボ−ラス注射も有用である。典型的
には、非経口用量は、カテプシンＫを阻害するのに効果的な血漿中薬剤濃度を維
持する方法において約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ない
し２０ｍｇ／ｋｇであろう。１日の全用量が約０.４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ
／日となるようなレベルで本発明の化合物を１日１ないし４回投与する。治療上
有効な本発明の化合物の正確な量、ならびにかかる化合物が最もうまく投与され
る経路は、薬剤の血中レベルと治療効果を得るに必要な濃度とを比較することに
より、当業者により容易に決定される。 【００２６】 本発明の化合物のプロドラッグはいずれか適当な方法で調製することができる
。プロドラッグの部分がケトン官能基部分、具体的にはケタ−ルおよび／または
ヘミアセタ−ルである場合、その変形は常套手段により行うことができる。 薬剤濃度が骨吸収を阻害するに十分であるか、あるいは本願明細書に開示の他
の治療効果が達成するに十分であるような方法で、患者に本発明の化合物を経口
投与してもよい。典型的には、本発明の化合物を含有する医薬組成物を、患者の
病態と矛盾しない方法で、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの間の経口用量で投
与する。好ましくは、経口用量は約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は
考えられない。 【００２７】 生物学的アッセイ いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて本発明の化合物を試験して、所定
の薬理学的効果を発揮するに必要な化合物の濃度を決定してもよい。 【００２８】 カテプシンＫ蛋白分解触媒活性の測定 カテプシンＫに関するすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。
速度定数の決定のための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典型的
には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５.５）中で速度定数を
測定した。アッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度で用いる、ＤＭＳＯ中１０
または２０ｍＭの濃度としてストック基質溶液を調製した。すべてのアッセイは
１０％ＤＭＳＯを含有した。独立した実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素
活性または速度定数に影響しないことがわかった。すべてのアッセイを外界温度
において行った。生成物の蛍光（３６０ｎｍで励起；４６０ｎｍで発光）をPerc
eptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレ−トリ−ダ−でモニタ−観察した。Ａ
ＭＣ生成物の生成後２０ないし３０分にわたり生成物の生成進行曲線を得た。 【００２９】 阻害実験 反応進行曲線法を用いて、可能性のある阻害剤を評価した。種々の濃度の試験
化合物の存在下でアッセイを行った。酵素を阻害剤および基質の緩衝化溶液に添
加することにより反応を開始させた。阻害の存在下における反応進行曲線の形態
に応じて、２つの方法のうちの１つによりデ−タ分析を行った。反応進行曲線が
直線である化合物については、等式１（Brandtら、Biochemistry、１９８９、２
８、１４０）： ｖ＝Ｖ_ｍＡ／[Ｋ_ａ（１＋Ｉ／Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）＋Ａ] （１） ［式中、ｖは反応速度、Ｖ_ｍは最大反応速度、Ａは基質濃度、Ｋ_ａはミカエリス
定数、Ｉは阻害剤濃度である］により見かけの阻害定数（Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）を計算
した。 【００３０】 反応進行曲線が経時的阻害の特徴である下方曲率を示す化合物については、等
式２： [ＡＭＣ]＝ｖ_ｓｓｔ＋（ｖ_０−ｖ_ｓｓ）[１−ｅｘｐ（−ｋ_ｏｂｓｔ）]／ｋ _ｏｂｓ （２） ［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔ経過後に形成された生成物濃度、ｖ_０は初速度、ｖ _ｓｓ は最終定常状態の速度である］に従って、個々のセットからのデ−タを分析
してｋ_ｏｂｓを得た。ついで、ｋ_ｏｂｓに関する値を阻害剤濃度の線形関数とし
て分析して、見かけ上の２次反応速度定数（ｋ_ｏｂｓ／阻害剤濃度またはｋ_{ｏｂ ｓ} ／［Ｉ］）を得て、経時的阻害を説明した。この速度論的処理についての完全
な説明は、Morrisonら、Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.、１９８８、６１
、２０１に十分に記載されている。 【００３１】 当業者は５０マイクロモラ−未満のＫ_ｉを有する化合物はリ−ド化合物の可能
性があると考えるであろう。好ましくは、本発明の方法において使用される化合
物は１マイクロモラ−未満のＫ_ｉ値を有する。最も好ましくは、該化合物は１０
０ナノモラ−未満のＫ_ｉ値を有する。 【００３２】 ヒト破骨細胞吸収アッセイ 破骨細胞腫由来細胞の懸濁液のアリコ−トを液体窒素貯蔵液から取り出し、３
７℃で速やかに暖め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）によりＲＰＭＩ
−１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地中１
：３希釈したネズミ抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体と置換し、氷上で３０分インキュベ−ト
した。細胞懸濁液を頻繁に混合した。 遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分、４℃）により冷ＲＰＭＩ−１６４０培地で
細胞を２回洗浄し、滅菌した１５ｍｌの遠心管に移した。改良型Neubauer計数チ
ャンバで単核細胞数を計数した。 ヤギ抗マウスＩｇＧで被覆した十分量の磁気ビ−ズ（５個／単核細胞）を貯蔵
ビンから取り出し、５ｍｌの新鮮培地中に入れた（これにより毒性のアジド保存
料を洗い去る）。ビ−ズを磁石上に固定することにより培地を除去し、新鮮培地
と置換した。 【００３３】 ビ−ズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベ−トした。懸濁液を
頻繁に混合した。ビ−ズ被覆細胞を磁石上に固定し、残った細胞（破骨細胞に富
むフラクション）をデカンテ−ションにより滅菌した５０ｍｌ遠心管に入れた。
新鮮培地をビ−ズ被覆細胞に添加して、トラップされている破骨細胞を除去した
。この洗浄操作を１０回繰り返した。ビ−ズ被覆細胞を捨てた。 孔の大きな使い捨てプラスチック製パスツ−ルピペットを用いて試料をチャン
バに入れ、破骨細胞を計数チャンバで計数した。遠心分離により細胞をペレット
化させ、破骨細胞密度を１０％ウシ胎児血清および１.７ｇ／リットルの炭酸水
素ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１.５ｘ１０^４個／ｍｌに調整した。細
胞懸濁液のうち３ｍｌアリコ−ト（１回の処理につき）をデカンテ−ションによ
り１５ｍｌの遠心管に入れた。これらの細胞遠心分離によりペレット化させた。
各遠心管に適当な処理液３ｍｌ（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈されている）を
添加した。適当なビヒクル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍｌに希釈した８７Ｍ
ＥＭ１）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）もイ
ンキュベ−トした。遠心管を３７℃で３０分インキュベ−トした。 【００３４】 ４８ウェルプレ−トにある滅菌した歯スライス上に０.５ｍｌアリコ−トの細
胞を撒き、３７℃で２時間インキュベ−トした。各処理を４重反復操作でスクリ
−ニングした。温ＰＢＳ（６ウェルプレ−トにおいて１０ｍｌ／ウェル）を６回
交換してスライスを洗浄し、ついで新鮮処理液または対照溶液中に入れ、３７℃
で４８時間インキュベ−トした。ついで、スライスをリン酸塩緩衝化セイライン
で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）で５分
間固定し、その後でスライスを水洗いし、バッファ−中、３７℃で５分インキュ
ベ−トした。ついで、スライスを冷水で洗浄し、冷酢酸バッファ−／ファストレ
ッドガ−ネット中、４℃で５分インキュベ−トした。過剰のバッファ−を吸引し
、スライスを風乾し、ついで水洗いした。 ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により計数し、ついで超音波処理により
歯の表面から除去した。Nikon／Lasertec製ILM21W共焦点顕微鏡を用いてピット
体積を測定した。 【００３５】 実施例 以下の合成例において、特記しない限り、出発物質はすべて市販品より入手し
た。さらに工夫することなく、当業者であれば、上記した記載に従って、本発明
を最大限利用することができる。これらの実施例は本発明を説明するために挙げ
られているのであって、本発明の範囲を限定するものではない。出願人にとって
保持すべき事項は請求の範囲において言及する。 【００３６】 実施例１ キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−オキソ−１−(１−オ
キシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブチル
}アミドの調製 ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル ＮａＨ（１.８３ｇ、９０％ＮａＨの７６.３３ミリモル）のＤＭＦ中懸濁液に
、アリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７.３ｇ、３８.２ミリモル）を滴下
方式にて加えた。混合物を室温で焼く１０分間攪拌し、その後で５−ブロモ−１
−ペンテン（６.７８ｍＬ、５７.２４ミリモル）を滴下方式にて添加した。反応
物を約４時間４０℃に加熱し、その後で反応物をジクロロメタンと水の間に分配
した。有機層を水で２回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し
て濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（１０％酢酸エチル：ヘキサン）
に付して油状物として標記化合物（１０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）２６０（
Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００３７】 ｂ）２,３,４,７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１ａの化合物（５０ｇ）のジクロロメタン中溶液に、ビス(トリシクロ
ヘキシルホスフィン)ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（５.０ｇ）を
添加した。ＴＬＣ分析により測定した場合に、反応が完了するまでそれを加熱還
流した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（５０％
ジクロロメタン：ヘキサン）に付し、標記化合物（３５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ
）２３２（Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００３８】 ｃ）８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[５.１.０]オクタン−３−カルボン酸ベン
ジルエステル 実施例１ｂの化合物（３５ｇ、１.５モル）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、ｍ−Ｃ
ＰＢＡ（７８ｇ、０.４５モル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、つい
で、その固体を濾過して除去した。濾液を水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で数回
洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して３５ｇの標記化
合物を得、その十分に純度の高い化合物を次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＩ）２４
８（Ｍ＋Ｈ^＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。 【００３９】 ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１ｃのエポキシド（２.０ｇ、８.１ミリモル）のメタノ−ル：水（８：
１溶液）中溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１.２９ｇ、２４.３ミリモル）およびナトリウ
ムアジド（１.５８ｇ、２４.３０ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析により出発
物質のエポキシドの完全な消費が観察されるまで、反応物を６５−７５℃に加熱
した。大部分の溶媒を減圧下で除去し、残りの溶液を酢酸エチルとｐＨ４の緩衝
液の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（
２０％酢酸エチル：ヘキサン）に付し、１.３ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（Ｅ
Ｉ）２９１（Ｍ＋Ｈ^＋）。さらに０.１４ｇのトランス−４−ヒドロキシ−３−
アジド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。 【００４０】 ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１ｄのアジドアルコ−ル（１.１ｇ、３.７９ミリモル）のメタノ−ル中
溶液に、トリエチルアミン（１.５ｍＬ、１１.３７ミリモル）および１,３−プ
ロパンジチオ−ル（１.１ｍＬ、１１.３７ミリモル）を加えた。ＴＬＣ分析によ
って出発物質の完全な消費が観察されるまで、反応液を攪拌し、つづいて反応物
を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（２０％メタノ−ル：ジ
クロロメタン）に付し、０.７２ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２６５（
Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００４１】 ｆ）４−((Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノ
イルアミノ)−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１ｅのアミノアルコ−ル（７２０ｍｇ、２.７２ミリモル）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２中溶液に、ＥＤＣ（５２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ）およびＮ−Ｂｏ
ｃ−ロイシン（６３０ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消
費が観察されるまで、反応物を室温に維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、
１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｋ_２ＣＯ_３、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４
）させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（３％メタノ−ル
：ジクロロメタン）に付し、１.０ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４７８
（Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００４２】 ｇ）[(Ｓ)−１−(３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル)−３−メ
チル−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル 実施例１ｆの化合物（１.０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の酢酸エチ
ル：メタノ−ル（２：１溶液）中溶液に、水素バル−ンを取りつけた。ＴＬＣ分
析によって出発物質の完全な消費が観察されるまで、反応物を攪拌した。反応物
を濾過し、触媒を除去し、濾液を濃縮して０.８２ｇの標記化合物を得た：ＭＳ
（ＥＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００４３】 ｈ）{(Ｓ)−１−[３−ヒドロキシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニ
ル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−３−メチル−ブチル}−カルバミン酸t
ert−ブチルエステル ２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オキシドの形成：２−メルカプトピリ
ジン−Ｎ−オキシド（２.２３ｇ、１７.５５ミリモル）の９Ｍ ＨＣｌ（３３ｍ
Ｌ）中０℃での溶液に、塩素気体を約９０分間にわたって通気した。溶解した塩
素を０℃、減圧下で除去した。 実施例１ｇの[(Ｓ)−１−(３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル
)−３−メチル−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２.５ｇ、７.２
８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍ
Ｌ）中溶液に、２−ピリジンスルホニルクロリド−Ｎ−オキシド（２７ｍＬ、１
０２ｍｇ／ｍＬ）の溶液を少しずつ滴下した。添加が進行するにつれて、ｐＨを
約８−９に維持するのにさらに飽和ＮａＨＣＯ_３を添加した。スルホニルクロリ
ドを完全に添加した後、反応物をさらに１時間攪拌し、ついで有機層を取り出し
てブラインで洗浄した。その有機層を蒸発させて残渣をクロマトグラフィ−（５
％メタノ−ル：ジクロロメタン）に付し、２.５ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（
ＥＩ）５００（Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００４４】 ｉ）(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−[３−ヒドロキシ−１−(１−
オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イル]−アミド 実施例１ｈの{(Ｓ)−１−[３−ヒドロキシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２
−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−３−メチル−ブチル}−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（２.０ｇ）のメタノ−ル（２０ｍＬ）中溶液
に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１．５
時間攪拌し、ついでそれを濃縮して１.８ｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）
４００（Ｍ＋Ｈ^＋）。 【００４５】 ｊ）キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−ヒドロキシ−１−
(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]
−ブチル}アミド 実施例１ｉの化合物（３２０ｍｇ、０.７３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液
に、トリエチルアミン（０.１５ｍＬ、１.０９ミリモル）、ＥＤＣ（１４０ｍｇ
、０.７３ミリモル）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０.７３ミリモル）およびキノリン
−２−カルボン酸（１２６ｍｇ、０.７３ミリモル）を添加した。ＴＬＣ分析に
よって反応が完了するまで、反応物を攪拌した。残渣の後処理を行い、カラムク
ロマトグラフィ−に付して２６０ｍｇの標記化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）５５５
（Ｍ^＋）。 【００４６】 ｋ）キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−オキソ−１−(１
−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカルバモイル]−ブ
チル}アミド 実施例１ｊのアルコ−ル（０.２６ｇ、０.４７ミリモル）のＤＭＳＯ中溶液に
、ＴＥＡ（０.３９ｍＬ、２．８ミリモル）およびピリジン−三酸化硫黄の複合
体（２２２ｍｇ、１.４ミリモル）を添加した。反応物を室温で約２時間攪拌し
、ついでその反応物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（１０％Ｃ
Ｈ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付して２４０ｍｇの標記化合物をジアステレオマ−
の混合物として得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０（ｍ，６Ｈ），１
．５−２．１（ｍ，５Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．８
（ｑ，１Ｈ）．４．０（ｍ，１Ｈ），４，５（ｔ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ）
，５．０（ｍ，１Ｈ），７．４−８．６（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：５５３
（Ｍ^＋，１００％）。 【００４７】 ジアステレオマ−混合物をＨＰＬＣにより分離し、早く溶出するジアステレオ
マ−；ＭＳ（ＥＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）および遅く溶出するジアス
テレオマ−；ＭＳ（ＥＩ）：５５４（Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）を得た。 Ｋ_ｉ＝０．４１ｎＭ。 Ｐｉｔアッセイ＝３００ｎＭ。 【００４８】 上記した明細書および実施例は本発明の化合物の製法および使用法を十二分に
開示する。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものでは
なく、上記した請求の範囲にあるすべての修飾を含む。本明細書に引用される雑
誌、特許および他の刊行物に至る種々の文献は現状を構成するものであり、出典
を明示することで本発明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ル・ユ アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、ハンコック・レイン1509番 (72)発明者 ダニエル・フランク・ベーバー アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB08 CC19 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC31 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZC20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−オ
   キソ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イルカル
   バモイル]−ブチル}アミドとして知られている、式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。 【請求項２】 請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体、賦形
   体または希釈体を含む医薬組成物。 【請求項３】 有効量の請求項１に記載の化合物をプロテア−ゼの阻害を必
   要とする患者に投与することを含む、システインプロテア−ゼおよびセリンプロ
   テア−ゼからなる群より選択されるプロテア−ゼを阻害するための方法。 【請求項４】 プロテア−ゼがシステインプロテア−ゼである、請求項３記
   載の方法。 【請求項５】 システインプロテア−ゼがカテプシンＫである、請求項４記
   載の方法。 【請求項７】 有効量の請求項１に記載の化合物を骨喪失の阻害を必要とす
   る患者に投与することによりその骨喪失を阻害することを含む骨喪失により特徴
   付けられる疾患の治療法。 【請求項８】 疾患が骨粗鬆症である、請求項７記載の方法。 【請求項９】 疾患が歯周炎である、請求項７記載の方法。 【請求項１０】 疾患が歯肉炎である、請求項７記載の方法。 【請求項１１】 有効量の請求項１に記載の化合物を過度の軟骨またはマト
   リックス分解の阻害を必要とする患者に投与することによりその過度の軟骨また
   はマトリックス分解を阻害することを含む過度の軟骨またはマトリックス分解に
   より特徴付けられる疾患の治療法。 【請求項１２】 疾患が変形性関節症である、請求項１１記載の方法。 【請求項１３】 疾患が慢性関節リウマチである、請求項１１記載の方法。 【請求項１４】 キノリン−２−カルボン酸{(Ｓ)−３−メチル−１−[３−
   ヒドロキシ−１−(１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル)−アゼパン−４−イ
   ルカルバモイル]−ブチル}アミドとして知られている、式（ＩＩ）： 【化２】 （ＩＩ） で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。 【請求項１５】 式（Ｉ）： 【化３】 （Ｉ） で示される化合物の合成方法であって、式（ＩＩ）： 【化４】 （ＩＩ） で示される化合物を酸化剤を用いて酸化し、式（Ｉ）で示される化合物をジアス
   テレオマ−の混合物として得る方法。 【請求項１６】 酸化剤がＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中の三酸化硫黄
   ・ピリジン複合体である、請求項１５記載の方法。 【請求項１７】 さらに、ジアステレオマ−を分離手段により分離する工程
   を含む、請求項１５記載の方法。 【請求項１８】 分離手段が高圧液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）であ
   る、請求項１７記載の方法。