KR900006545B1

KR900006545B1 - 트란스글루타미나제 억제제

Info

Publication number: KR900006545B1
Application number: KR1019870002237A
Authority: KR
Inventors: 엘. 카스텔라노 알린도; 크란츠 알렉산더; 에이취. 플리우라 다이아나; 씨. 베누티 마이클; 엠. 드 영 로렌스
Original assignee: 신텍스(미합중국) 인코포레이티드; 허비히 폰 모르쯔
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1987-03-13
Publication date: 1990-09-13
Also published as: HU199809B; ATE63906T1; DK130387A; IL81887A0; AU599636B2; NZ219607A; EP0237082A3; JPS62252779A; AU6998787A; HU201032B; EP0237082A2; EP0237082B1; ZA871860B; ES2038609T3; KR870008863A; DE3770294D1; HUT44244A; DK130387D0; GR3002022T3

Abstract

내용 없음.

Description

트란스글루타미나제 억제제

트란스글루타미나제는 팸티드 결합 글루타민 잔기 중의 r-카르복스아미도기의 칼슘 의존성, 후번역 변이의 촉매 역할을 하는 효소군이다. 촉매 반응에서 중요한 중간체는 티오에스테르 아실-효소 복합체이다. 팹티드 결합 리신의 ε-아미노기는 단백질 교차 결합 반응에 있어서 아실 수용체이다.

그 밖에, 프트레신과 같은 유리 아민도 단백질의 후번역 변이를 야기시키는 아실 수용체로서 작용할 수 있다.

트란스글루타미나제는 좌창 및 백내장을 포함하는 각종 질병 상태와 연관된다. 예를 들면, 좌창 상태에 관해서, 면포 발생중 트란스글루타미나제 작용의 변화에 대해 드영(DeYoung) 등이 J.Investigative Dermato1ohy, 제82호 제275페이지(1984년)에 발표하였다. 이 연구자들은 초기 좌창 병변에 있어서, 포함된 피지선에 강한 트란스글루타미나제 작용이 있다는 것을 증명하였다. 통상의 여포에서는 이러한 작용이 관찰되지 않는다. 더우기, 달질(Dalziel)등은 Br.J.Exp.Patho1ogy, 제65호, 제107-115페이지(1984년)에서 트란스글루타미나제 작용의 생성물인 각질화된 세포 외막은 피내로 주입될 경우, 만성 염증을 일으킨다는 것을 밝혔다. 각질화된 외막은 분화된 인상 세포의 딱딱한 내성 구조의 원인이 된다. 좌창 면포에 있어서, 각질화된 외막은 이러한 구조의 내성 응집성 및 파열에 대한 이들의 염증 잠재력에 있어서 중요한 역할을 한다. 그리하여, 각질화된 의막 형성을 억제시키는데 있어서, 트란스글루타미나제에 효과적인 억제제의 존재가 필요하게 되었다.

베 르나르드(Bemard) 등은 Briish Journal of Dermatology, 제114호, 제279페이지 (1986년)에서, 건선에 관해 조직화학적 활성 염색법을 이용하여 포함된 건선 표피의 기저층 상부까지의 트란스글루타미나제 작용의 조발분포를 중명하였다. 또한, 표피 트란스글루타미제의 주요한 기질 중의 하나인 피막의 분포는 트란스글루타미나제 작용의 분포와 걸맞는다. 그리하여, 건선에 있어서 케라틴 세포의 말단 분화를 위한 독립 경로의 통합적인 조절이 명백히 상실되며, 피막의 개시 및 트란스글루타미나제의 작용이 유리해진다. 따라서, 건선 표피에 있어서, 증가된 트란스글루타미나제 작용을 조절할 수 있는 효과적인 트란스글루타미나제 억제제가 필요하게 되었다.

유전성 백내장의 쥐 수정체는 상당히 증가된 트란스글루타미나제 작용을 나타냈다(어린 쥐 및 늙은 쥐에 있어서, 각각 2.7배 내지 17.7배의 특이 작용을 나타냄).[아자리 피.(Azari, P.)등의 Current Eye Res, 제1호, 제463페이지(1981년)참조.

이미 보고원 트란스글루타미나제 억제제로는 교대 기질 억제제, 공유 불활성제 및 활성 부위 지향성 억제제가 있다. 교대 기질 억제제는 알킬 일급 아민(예, 모노단실카다베린) 및 교대 아실 공여체(예, 베타-페닐 프로피오닐티오콜린)를 포함한다. 이러한 억제제는, 단백질의 교차 결합은 억제하지만, 단백질의 후번역 변이는 억제하지 않는다. 이들은 비교적 높은 농도, 즉 l0^-3M 이상에서만 유효하다는데 그 단점이 있다. 공유 억제제는 활성 부위 시스테인 잔기의 적정제로서 (CH₃)₂-CH-CH₂-N=C=O와 같은 알킬 이소시아네이트를 포함하지만, 이를은 트란스글루타미나제에 대한 특이성이 부족하다. 활성 부위 지향성 억제제로는 시스타민이 있으나, 트란스글루타미나제에 대한 특이성이 부족하고,10^-3M 이상의 농도에서만 효과적이다.

따라서, 트란스글루타미나제, 특히 표피 트란스글루타미나제에 대해 특이적이고 유력한 불활성제가 필요하게 되었다.

본 발명은, 첫째, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 광학이성질체, 또는 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

상기 식 중, R¹및 R²는 질소 원자와 함께 결합되어 프탈이미도기를 나타내거나, 또는 R^l과 R³이 함께 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CHOH-CH₂-를 형성하거나, R¹은 수소 또는 메틸기이고, R²는(1) 수소,(2) 알킬,(3) 저급 알킬 술포닐,(4) 아릴술포녈,(5) 아릴 모핵이 저급 알킬기로 치환된 아릴술포닐,(6) 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 숙시닐 또는 신나모일,(7) 하기 일반식(II)

[식 중, R⁹는 수소,1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로에틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기임), 아랄킬, 피리디닐, 푸라닐, 알콕시, 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 니트로, 또는 트리플루오로메틸기임), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노, 또는 아랄킬(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체로 치환되며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)]의 기, 밋 (8) 하기 일반식(III)

[식 중, n은 0 또는 1이고, R¹⁰은 독럽적으로 수소, 알킬 또는 상기 일반식(II)에 의해

정의된 기이고, R^l1은 수소, 저급 알킬,-(CHR¹²)mWR¹³(여기에서, m은 1 또는 2이고, W는 산소 또는 황이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로 수소 또는 에틸기임),-CH(CH₃) -OCH₂C₆H₅, -(CH₂)_KC(O)Y(여기에서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실, 아미노, 알콕시, 또는 아랄콕시기임),-(CH₂)_PNHCH(NHR¹⁴)NR¹⁵여기에서, p는 2,3 또는 4이고, R¹⁴및 R¹⁵는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬기임),-(CH₂)_PNHCH₂(여기에서, q는 2,3,4 또는 5임),-(CH₂)₂NHCOOC(CH₃)₃, -(CH₂)₂CHOHCH₂NH₂, 하기 일반식

[식중, r는 1 또는 2이고, R¹⁶, R¹⁷및 R¹⁸은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 저급 알킬, 할로저급 알킬, 아미노, N-보호 아미노, 구아니디노, 니트로, 시아노,-COOH,-CONH₂,-COOR"'(여기에서, R"'은 저급 알킬 또는 -OR^*기로서, R^*는 O-보호기임)임]의 기 및 다음식의 기

[식 중, R^l9및 R²⁰은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 또는 트리플루오로에틸알킬기이고, R²¹은 수소, 히드록시 또는 메톡시기이고, Z는 수소, 히드록실, 또는 OR^*(여기에서, R^*는 O-보호기임)이고, R²²는 수소 또는 이미다졸 또는 인돌 작용기의 N-보호기임]로 되는 군 중에서 선택됨]의 기로 구성되는 군 중에서 선택되며, R³는 독립적으로 상기 R¹¹에서 열거된 기로부더 선택되고, X는 할로,-OR,SR,-S(O)R,-S(O₂)R,-S(O)₂NH₂또는 -S(O)₂NHR(여기에서, R는 저급 알킬 모노-, 디- 또는 트리-플루오로 C₂-C₃알킬, 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴기임),-NR'R''(여기에서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 아릴기임) 및

중에서 선택된다.

둘째, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물의 합성에 있어서 활성중간체들에 관한 것이다.

셋째, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 일반식(I)의 화합물을 치료하고자 하는 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유류, 특히 사람의 좌창 치료 방법에 관한 것이다.

넷째, 본 발명은 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여하는 것으로 되는 건선 치료 방법에 관한 것이다.

다섯째, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제로 되는 제약 조성물에 관한 것이다.

여섯째, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 다음의 각 용어는 이하 정의된 바와 같은 의미를 갓는다.

"알킬"은 기재된 수의 탄소 원자를 갖거나, 탄소수가 기재되지 않은 경우, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 직쇄, 포화 지방족 탄화 수소기이다. 접두어 "알크-"는 또한 달리 기재되지 않는 한, 그 기의 알킬 부분이 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸 등이 있다. "저급 알킬" 및 "1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬"은 동일한 의미이며, 상호 교환되어 사용될 수 있다.

"알콕시"는 달리 기재되지 않는 한, 최대 8개의 탄소 원자를 갖는 산소기에 결합된 알킬기로서, 이 산소기는 이어서 지정된 구조에 결합된다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, n-헵톡시, n-옥톡시기 등이 있다.

"알콕시카르보닐"은 카르보닐기에 결합된 알콕시기(상기 정의된 바와 동일함)로서, 이 카르보닐기는 이어서 지정된 구조에 결합된다. 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥속시카르보닐, n-헵톡시카르보닐, n-옥톡시카르보닐기 등이 있다.

"아랄콕시"는 산소기에 결합되는 아랄킬기(다음에 정의한 바와 동일함)로서, 이 산소기는 이어서 지정된 구조에 결합된다. 아랄콕시기로는 벤질옥시, 나프틸옥시기 등이 있다.

''아랄킬"은 저급 알킬기에 결합되는 아릴기(다음에 정의한 바와 동일함)로서, 이 저급 알킬기는 이어서 지정된 구조에 결합된다. 아랄킬기의 예로는 벤질, 나프틸메틸기 등이 있다.

"아릴"은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프딜기를 의미한다.

"Boc"는 t-부틸옥시 카르보닐기를 의미 한다.

"BOC-ON"은 [2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세틸니트릴]을 의미한다.

"Cbz"는 벤질옥시카르브닐기를 의미한다.

"DCC"는 N, N'-디 시클로헥실카르보디이미드를 의미 한다.

"DMAP"는 4-디에틸아미노피리딘을 의미한다.

"EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필) -3-에틸카르보디이미드를 의미한다.

"Fmoc"는 9-플루오로메틸옥시카르보닐을 의미한다.

"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.

"N-보호기"는5가지 부류, 즉 N-아실, N-알콕시카르보닐, N-아릴메톡시카르보닐, N-아릴메틸 및 N-아릴술포닐 보호기로 나누어 생각할 수 있다. N-아실 보호기는 저급 알킬 카르보닐기, 트리플루오로아세틸기이다. N-알콕시카르보닐 보호기는 저급알콕시카르보닐기이다. N-아릴메톡시카르보닐 보호기는 9-플루오레닐메톡시카르보닐기(Fmoc), 또는 방향족 고리가 p-메톡시, p-니트로, p-콜로로, 또는 o-클로로기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기이다. N-아릴메틸 보호기는 방향족 고리가 p-메톡시, p-니트로 또는 p-콜로로기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질기이다. N-아릴술포닐 보호기는 방향족 고리가 p-메틸("토실") 또는 p-메톡시기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐술포닐기이다.

히스티딘 아미노산 측쇄상의 이미다졸 기능기 보호를 위한 "N-보호기"는 당 업계에 공지된 것이며, 이미 인용원 바와같이 "The Peptides", 제 3 권, 제70-80 페이지 및 "Chemistry of the Amino Acids", 제 2 권, 제1060-제1068 페이지에 기재되어 있다. 이러한 기로는 벤질, 트리페닐 메딜(트리틸), 2,4-디니트로페닐, p-톨루엔술포닐, 벤조일 및 Cbz N-보호기 등이 있다.

트립트란 아미노산 측쇄의 인돌 기능기 보호를 위한 N-보호기는 당업계에 공지된 것이며, 이미 인용된바와 같이 "The Peptides", 제 3 권, 제82-84페이지에 기재되어 있다. 이러한 기로는 포르밀 및 Cbz N-보호기가 있다.

아미노 측쇄의 히드록시 기능기 보호를 위한 "O-보호기"는 당업계에서 공지된 것이며, 이미 인용왼 바와 같이 "The Peptides" 제 3 권, 제169-201페이지 및 "Chemistry of the Amino Acids", 제 2 권, 제1050-1056폐이지에 기재되어 있다. 방향족성 히드록시 기능기 보호를 위한 적합한 O-보호기로는 벤질, 아세틸, tert-부틸, 에틸, Cbz 및 토실기 등이 있다.

아민 기능기 보호를 위한 "N-보호기"는 당업계에 공지된 것이며, Boc, Cbz, Fmoc, 프탈로일, 벤조일, 메실, 토실기 등을 포함한다.

"임의의" 또는 "임의로"는 이후 기재된 경우 또는 상황의 발생 여부를 의미하는 것으로서, 이 표현은 그와 같은 경우 또는 상황이 발생되는 경우와 발생되지 않는 경우를 모두 포함한다. 예를 들면, "임의로 치환된 페닐"은 페닐기가 치환되지 않거나 또는 치환되어도 좋은 것을 의미하며, 이 표현은 비치환 페닐과 치환된 페닐기를 모두 포함하는 것이다. 즉, "임의로 유리 염기를 산부가염으로 전환시킴"이라는 것은 기재된 공정이 그 발명에 속하기 위하여 상기 전환을 행하거나 또는 행하지 않아도 좋은 것을 의미하며, 그 발명은 유리 염기를 산부가염으로 전환시키는 공정과 전환시키지 않는 공정을 모두 포함한다.

"임의로 치환된 아릴"은 아릴,1 내지 5개의 플루오로 치환체를 갖는 아릴, 또는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 아릴기 [여기에서, 각 치환체는 독립적으로 알콕시, 알킬, 니트로, 트리플루오로메틸, -COOH,-COOR"'(여기에서, R"'는 저급 알킬 또는 -CON₂H임)로 되는 군 중에서 선택됨]이다.

"제약상 허용되는 산부가염"이란 그의 유리 염기가 갖는 생물학적 효과 및 성질을 갗는 염 및 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산, 필산, 인산 등) 및 유기산(예, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만텔산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등)에 의해 생성된 생물학적으로 또는 기타의 점에 있어서 적합한 염을 의미한다.

특허청구 범위 및 본 명세서에 있어서, "프탈이미도"는 R_l, R₂및 질소가 함께 결합되어 형성한 다음과 같은 구조를 의미한다.

본 발명의 화합물은 3,5-치환 4,5-디히드로이속사졸로 명명되며, 이속사졸 고리의 산소 원자를 1번으로하고, 이 고리의 질소 원자를 2번으로 하였다. 5 위치에 치환되는 기는 다음 순서로 명명하였다. 즉, 아미노보호기(존재할 경우), 아미노산 잔기, 아미노산 잔기의 카르복시말단과 분자의 나머지 부분 사이의 질소결합을 나타내는 "아미도" 및 최종적으로 디히드로이속사졸 고리에 결합되는 기의 순서로 명명한다. 예를들면, 5-벤질 옥시카르보닐-(L-페닐알라닌)-아미도메틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸은 다음과 같은 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

일반식(I)의 화합물 중 적합한 화합물은 R¹이 수소이고, R²가 상기한 바와 같은 일반식(II)의 기 [식중, R⁹은 피리디닐, 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기 임), 아랄킬, 알콕시, 아랄콕시 및 치환 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬,알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸기 중에서 선택됨), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노, 아랄킬기(여기에서,아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지머, 각 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시, 또는 할로기임)중에서 선택됨]이거나, 또는 R²가 상기 일반식(III)의 기 [식 중, R¹²은 앞서 정의된 일반식(II)의 정의와 동일함]이거나, 또는 R^l및 R²가 질소와 함께 결합하여 프탈이미도기를 나타내며, X가 할로, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)₂NH₂또는 -S(O)₂NHR(여기서, R는 아릴이거나 또는 임의로 치환된 아릴기임)인화합물이다.

더욱 적합한 화합물은 상기와 같이 정의되되, 단, R⁹가 알콕시, 아랄콕시, 치환된 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 니트로 및 트리플루오로 메틸기 중에서 선택됨), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노, 아랄킬(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)이고, R¹⁰이 상기 더욱 적합한 화합물에서의 R⁹의 정의와 동일하고, X가 할로기인 화합물이다.

가창 적합한 화합물은 상기 더욱 적합한 화합물과 같이 정의되되, 단 R⁹가 아랄콕시, 아다만틸옥시, 아랄킬기(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시, 또는 할로기임)이고, R¹⁰이 상기 가장 적합한 화합물에서의 R⁹의 정의와 동일하며, X가 콜로로 또는 브로모기인 화합물이다.

본 발명의 특히 적합한 화합물은 다음과 같은 화합물들이다.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸 )-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-오르토-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디 히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸알라닌아미도에틸)-3-콜로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸 ) -3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴산-

-아미도메 틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산-

-아미도메틸)-3-클로로 -4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐-L-리신-아미도에틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아세틸-L-나프틸알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐 -글러신아미므메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5닐-L-트레오닌아미도에틸) -3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-5-(N-벤조일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐,-D-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-나프틸미틸글리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-글루타민아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로카르보닐-D, L-메타-티로신 아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시토-티로신아미도메틸 )-3-콜로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로신아이도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일페 닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일페닐알라닌아미도에틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시 카르보닐-L-트럽 트판아미도에틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시 카르보닐-L-트립로판아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-히스티딘아미도베틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-톨루엔술포닐글리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(4-벤질카르바모일)-L-페닐알라닌아미도메틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-메톡시-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5- (N

,-O-디벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트립토판아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트립토판아미도메틸 )-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N,O,O-트리벤질옥시카르보닐-(±)-3,4-디히드록시-페닐알라닌 아미도메틸]-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-벤질옥시카르보닐-(±)-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸]-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시 카르보닐-L-5-히드록시-트립토판아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-벤질옥시카르보닐-(±)-파라-플루오로페닐알라닌아미도메틸]-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닐-L-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N

, N-디벤질옥시카르보닐-L-4-아미노페닐알라닌아미도페닐)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N, N-디벤질옥시카르보닐-L-4-아미노페닐알라닌아미도페닐)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(L-패날얼러날-L-티로신아미도메틸(-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸-파라-톨루엔 술폰산, 5-(N-벤질옥시카르보닐-S-벤질-시스테인아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L메티오닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-O-아세틸-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-O-아세틸-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N, O-디벤질옥시카르보닐-3-에틸티일-L-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-3-에틸티일-L-티로실아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐(±)-파라-요오드페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-

-L글루탐산-

-아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-파라-메톡시벤질옥시카르보닐-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-나프틸-아세틸)-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(1-나프틸-아세틸)-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(S)-크로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-이소부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닐아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-숙시닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐L-트레오닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로 -4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-신나모일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메빈-5-(R)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(S)-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아다만틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-2-클로로벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(R)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-

-벤질옥시카르보닐-L-리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 옥살산, 5-(글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸옥살산염, 및 5-(N-tert-부톡시카르보닐-아미도메틸)-3-에틸술포닐-4,5-디히드로이속사졸.

일반식(I)의 화합물은 포유류, 특히 사람에 있어서, 트란스글루타미나제 작용을 증대시키는 특징을 갖는 질병 상태 치료에 유효하다. 이러한 질병 상태의 예로는 좌창, 건선 및 백내장을 들 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 다른 공지의 트란스글루타미나제 억제제 보다 더 효력이 있고, 더 선택적이기 때문에, 특히 가치가 있다. 더우기, 일반식(I)의 화합물은 비가역적으로 트란스글루타미나제를 억제시킨다.

본 발명 화합물의 트란스글루타미나제 억제 작용은 문헌에 기재된 허용된 방법에 의해 시험관 내에서 측정할 수 있다[드영 및 발라론(Ballaron) 의 J.of Invest. Dennatology, 제79호(1982년) 참조].

포유류의 좌창 치료에 대한 일반식(I)의 화합물의 효용을 측정하기 위해서, 드영 등이 기재한 방법을 사용할 수 있다. 또 다른 피시험용 모델로서 멕시칸 헤어리스 비이글(Mexican hairles Beagle)개를 사용하였다. 이들 동물 중 대부분은 사람의 개폐된 면포와 유사한 병변을 갖는 자발적인 좌창성 조건을 나타냈다[베도르드(Bedord)등의 J.Invest.Demntology, 제77호(1981년)참조]

사람의 건선 치료에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 효용을 측청하기 위하여, 하기 실시예 13의 방법을사용하였다.

본 발명 화합물은 이들을 필요로 하는 포유 동물에 치료학적으로 유효한 양으로 투여된다. 이러한 투여량은 질병 상태를 치료하기에 충분한 양, 즉 트란스글루타미나제를 억제시키기에 충분한 양이다.

본 발명에 의한 성분을 임의의 허용되는 방법으로 투여할 경우, 이들은 적당한 제약상 부형제와 혼합하여 국소적으로 투여하는 것이 가장 좋다. 이와 같은 혼합 조성물은, 치료학적 유효량 즉, 약 0.01% 내지 약 10중량%의 일반식(I)의 화합물과 조성물 중 나머지를 부형제로 조성된다.

좌창 치료에 있어서, 적합한 투여 방법은 피부에 용이하게 사용될 수 있고, 유익한 작용이 일어날 수 있을 매까지 활셩 화합물을 처리 부의에 유지시키는 통상적인 투여 헝태를 사용한 국소 투여 방법이다. 이러한 국소 투여 방법에 있어서, 제약상 허용되는 무독셩 제제는, 예를 를면 겔제, 크림제, 세정제, 액제, 현탁액제, 연고, 분제 등과 같은 반고상, 액상 또는 고상 제형이 필 수 있다. 예를 를면, 활성 셩분은 적망한겔화제, 예를 들면 카르보머 (Carbomers), 콜루셸(Klucels)등과 합꼐 에탄을, 프로필렌 글리큘, 프로필렌카르보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 디이소프로필 아디페이트, 글리셀롤, 물 등을 사용하여 겔 형태로 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 제제는 또한 방부제, 산화 방지제, pH 완충제, 계면활성제 등과 같은 무독성보조제를 소량 항유시켜도 좋다. 이와 같은 제형의 실제척인 조제 방법은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 명백한 것이다[예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 펜실베니아주 이스튼 소재의 맥크 퍼블리싱사(Mack Publishing Company) 출판, 제15판 (1975년) 참조] .

제제에는 약 0.01 내지 약 10%(w/w)의 활성 셩분을 함유시키는 것이 적합하다. 제제는 최대 약 6개월동안 1일에 1 내지 4회 사용하는 것이 적합하다. 투여량 및 투여 횟수는 물론 환자의 좌창의 심도 및 의사의 진단에 좌우되나, 2.5%의 활성 성분을 함유하는 제제는 1일에 2회 사용하는 것이 적합하다.

백내장 상태를 완화시키기 위해 활성 성분을 사용할 경우, pH 7.2-7.8의 무균 완충 눈 용액으로 제제하여 액적 형태로 눈에 직접 국소 투여하는 것이 좋다. 투여는 단일 단위 투여 형태로 지속적인 치료를 행하거나, 또는 단일 단위 투여 치료 임의량으로 행할 수 있다. 제제는 약 0.01% 내지 약 10%(w/w)의 일반식(I)의 화합물과 제제중 나머지를 적합한 제약상 부형제로 함유시키는 것이 적합하다.

일반식(I)의 화합물은 하기 반응식 I, II 및 III에 나타낸 일련의 반응을 행함으로써 제조된다. 반응식I은 이성질체의 혼합물이 필요한 경우에 적합하다. 그 외에는 반응식 II 또는 III을 사용한다. 본 발명 화합물은 미리 제조된 알켄 기질, 예를들면 하기 반응식 I에 있어서의 화합물 4 또는 반응식 II에 있어서의 화합물 6과 피.에이.웨이드(P.A.Wade), 엠.케이.필라이(M.K.Pillay) 및 에스.엠.싱(S.M.Singh)의 Tetrahedron Lett., 제 4563페이지(1982년), 알.브이.스티븐스(R.V.Stevens) 및 알.피.폴리아스첵크(R.P.Polniaszek)의 Tetrahedron Lett., 제743페이지(1983년), 디.엠.비야스(D.M.Vyas), 와이.챵(Y.Chiang) 및 티.더블유.도일(T.W.Doyle)의 Tetrahedron Lett., 제487페이지(1984년) 및 에이.에이.하게도른(A.A.Hagedonl), 비.제이.밀러(B.J.Miller) 및 제이.오.나기(J.O.Nagy)의 Tetrahedonl Lett., 제229페이지,(1980년)에 기재된 일반적인 방법에 의해 대응하는 디브로모포름알독심으로부터 그 자체로 제조되는 할로-니트릴 옥사이드(반응식 I의 단계 C 및 반응식 II의 단계 E) 사이의 (2+3) 고리 첨가 반응에 의해 제조원다. 시약 디콜로로포름알독심은 이.지.트로치모우스키(E.G.Trochimowski), 케이.디모우스키(K.Dymowski) 및 이.슈미트(E.Schmidt)의 Bul1, Soc.Chim.Fra. 제597폐이지(1948년)에 기재된 방법에 의해 제조된다. 생성된 3-할로-4,5-디히드로이속사졸 생성물 7 및 8의 다른 유도체, 예를들면 에스테르,아미드, 팹티드 등은 그로스(Gros) 및 마이엔호퍼(Meienhofer) 출간, "The Peptides. Analysis, Synthesis, and Biology", 제1권 (1979년) 및 그린스타인(Greenstein) 및 위니츠(Winitz) 출간,"Chemistry of the Amino Acids", 제2권 (1961년)[존 윌레이 앤드 선즈(John Wiley and Sons)사 출판]에 기재된 표준 팹티드 방법에 의해 제조된다.

N-보호 펩티드 또는 N-보호 알파-아미노산 올레핀계 아미드는 올레핀계 아민 및 N-보호 펩티드 또는 N-보호 알파-아미노산을 이소부틸 클로로포르메이트 N-메틸피레리딘(상기 "The Peptides..."참조)또는 EDCI/DMAP[엠.케이.다운(M.K.Dhaon), 알.케이.을슨(R.K.Olsen) 밋 케이.라마사미(K.Ranmsamy)의 J.Org.Chem., 제47호, 제962페이지(1982년) 참죄와 커플링시켜서 제조한다. 이어서, 생성된 불포화 아미드를 최소량의 물과 과량의 NaHCO₃를 함유하는 에틸 아세데이트 중에 용해시키고, 비야스 등에 의해 기재된 것과 같은 디브로모포름알독심 일부로 처리하였다. 이어서, 실리카겔 상에서 정제해서 목적하는 3-브로모-4,5-디히드로이속사졸을 얻었다. 클로로 유사체를 제조하기 위해서는 일반적인 과정에 소량의 AgNO₃를 디클로로포름알독심과 알켄을 함유하는 테트라히드로푸란에 약 60℃ 내지 65℃의 온도에서 첨가시키는 과정이 포함된다. 웨이드 등에 의해 기재된 것과 같은 표준 처리 방법에 의해 목적하는 3-클로로-4,5-디히드로이속사졸을 얻을 수 있다. 클로로 유사체는 또한 3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 및 포화 HCl 에테르 용액[케이.씨.켈리(K.C.Kelly), 아이.슐레터(I.Schletter), 에스.제이.스타인(S.J.Stein), 더블유.위렌가(W.Wierenga)의 J.Am.Chem.Soc. 제101호, 제1054페이지(1979년) 참조]을 사용하는 할로겐 교환 반응에 의해 제조할 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요에 따라서 임의의 적당한 분리 및 정제 방법, 예를를면 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마로그래피, 박층 크로마도그래피, 후층 크로마토그래피(thick-layer Chromatography) 또는 이들 방법을 조합해서 행할 수 있다. 적합한 분리 및 단리 방법 중 구체적인 예는 실시예와 관련해서 사용하였다. 그러나, 다른 동일한 분리 또는 단리 방법도 물론 사용할 수 있었다.

염 생성물도 또한 통상적인 방법에 의해 단리시켰다. 예를를면, 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 이염을 통상적인 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.

유리 염기 형태의 일반식(I)의 화합물은 화학양론적으로 과량의 적당한 유기 또는 무기산, 예를를면 인산, 피루빈산, 염산 또는 황산 등으로 처리함으로써 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 유리 염기를 에탄을 또는 메탄올과 같은 극성 유기 용매 중에 용해시킨 후, 여기에 산을 첨가하였다. 온도는 약 0。내지 100℃로 유지시켰다. 생성된 산부가염은 자발적으로 석출되거나, 또는 보다 극성이 작은 용매를 사용하여 용액으로부더 석출시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 산 부가염은 화학양론적으로 과량의 적합한 염기, 예를를면 탄산칼륨 또는 수산화나트륨을 사용하여, 전형적으로는 수용매의 존재하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 처리함으로써 대웅하는유리 염기로 분해시킬 수 있다. 유기 염기 형태는 통상적인 방법, 예를들면 유기 용매를 사용하여 추출시킴으로써 단리된다.

일반식(I)의 화합물의 염은 염의 용해도, 산의 휘발성 또는 산성도의 차이를 이용하거나, 또는 적당히 충전된 이온 교환 수지로 처리함으로써 상호 교환될 수 있다. 예를들면, 일반식(I)의 화합물의 염을 출발염의 산 성분보다 pKa 값이 작은, 화학양론적으로 약간 과량의 산과 반응시킴으로써 상호 교환된다. 이러한 전환은 약 0℃ 내지 반응 매질로 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 행한다.

일반식(I)의 화합물의 염 유도체는 대응하는 일반식(I)의 화합물의 유리산을 적어도 1몰 당량의 제약상 허용되는 염기로 처리함으로써 제조된다. 대표적인 제약상 허용되는 염은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 트리메털아민, 리신, 카페인 등이다. 반응은 물 또는 물에 혼합되는 불활성 유기 용매와의 혼합 용매 중에서, 약 0℃ 내지 약 100℃, 적합하기로는 실온에서 행한다. 전형적인 물에 혼합되는 불활성 유기 용매는 메탄올, 에탄올 또는 디옥산이다. 일반식(I)의 화합물 대 사용된 염기의 몰비는 임의의 특정 염에 적합한 비로 선택된다.

본 발명 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로 제조된다. 달리 명시되지 않는한, 본 명세서에 기재된 화합물은 모두 라세미 형태이거나 또는 2가지 부분 입체 이성질체의 혼합물이다. m-티로신 아미노산은 4개의 이성질체의 혼합물이 얻어지는 D,L-형태로 시판되고 있기 매문에, m-티로신 유사체는 예외적이다. 그러나, 본 발명의 목적 범위는 이성질체의 혼합물에 한정되는 것이 아니라, 오히려 혼합물의 각 광학 이성질체들도 포함한다.

대부분의 경우, 일반식(I)의 각 이성질체는 용출제로서 에틸아세데이트/헥산 또는 다른 적합한 용매를사용하고, 실리카겔로 충전된 반예비 HPLC에 의해 분리시키거나 또는 분별 결정화시킴으로써 분리된다. 다른 방법으로서, 중간체 7 또는 8은 만델산과 같은 키랄 분할제에 의해 키랄 분할시켜서 순수한 이성질체를 얻었다.

각 반응식에 있어서, R^l,R²밋 R³은 특허 청구 범위에 정의된 바와 같다. R²X'는 아미노 보호기, 즉 R²를 아민 작용기에 도입시키기 위해 사용된 시약이다. X'는 할로겐과 같은 이탈기이다. 이러한 시약 및 보호기로서 적합한 것은 당업계의 전문가들에게 공지되어 있다.

이제, 반응식 I에 있어서, 출발 물질 2는 N-보호 알파-아미노산으로서, 시그마 케미컬 사.(SigmaChemical Co.) 또는 다른 회사에서 시판하고 있거나, 또는 상기 반응식 I의 단계 A에 나타낸 바와같이 비보호 아미노산 1에 아미노기를 유도시킴으로써 합성할 수 있다. N-알킬 아미노산 중 몇몇 경우에는 시판되고 있는 것을 구입하거나, 또는 공지된 방법[케이.바를로스(K.Barlos), 디.파파요안노우(D.PaPaioan-nou) 및 디.테오도로 폴러스(D.Theodoropoulos)의 J.Org Chem, 제47호, 제1324페이지(1982년), 디.더블유 한슨.제이알(D.W.Hansen,Jr) 및 디.필리관스카스(D.Pilipanskas)의 J.Org.Chem., 제50호, 제945페이지(1985년), 와이 . 오후네 (Y.Ohfune), 엔. 구로가와(N. Kurokawa), 엔. 히 구찌 (N, Higuchi), 엠 . 사이 또(M.Saito), 엠.하시모또(M.Hashimoto) 및 티.다나까(T.Tanaka)의 Chem.Lett., 제441페이지(1984년)및 에프.엠.에프.젠(F.M.F.Chen) 및 엔.엘.베노이톤(N.L.Benoiton)의 Can.J.Chem., 제55호, 제1433페이지(1977년) 참조에 의해 제조할 수 있다.

반응식 I의 단계 A는 알파-아미노기의 치환 반응으로 진행된다. 이 단계는 아미노산 화학 분야에서 공지된 표준 방법이다. 예를들면, 알파=아미노산 1을 BOC-ON, 벤질 클로로포르에이트(모두 알드리히 케미컬사.(Aldrich Chemical Co.)제품임], 염화메실 또는 영화로실과 축합시켜서 R²가 각각 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메틸 또는 토실기인 화합물 2를 얻었다. 알릴 아민 3은 시간되고 있는 물질이다.

올레핀계 아미드 4를 제조하는 단계(B)는 화합물 2를 활성화시키는 반응을 포함한다. 이 단계는 아미노산 또는 펩티드 화학 분야에서 공지된 표준화된 방법이다(상기 "The Peptides"...참조). 그리하여, 화합물 2의 카르복실기는 DOC,EDCI,N,N'-카르보닐-디이미다졸, 이소부틸 클로로포르메이트/N-에틸 피페리딘 또는 N-메틸 포르폴린 등과의 반응에 의해 활성화된다. 적합한 방법은 이소부틸 클로로포르메이트/N-메틸 피페리딘을 사용하는 혼합 무수물 커플링 방법이다. 생성된 유도체를 올레핀계 아민 3으로 처리하여 화합물 4를 얻었다.

단계 C는 니트릴 옥사이드 시약과 올레핀 기질 4 사이의 (2+3) 고리첨가 반응이다. 예를들면, 브로모니트릴 옥사이드는 디브로모포름알독심과 NaHCO₃로 부터 그 자체로서 생성된다. 디브로모포름알독심은 글리옥스산, 히드록실아민 및 브롬으로부더 비야스등의 방법에 의해 일회분식 방법으로 생성된다. 고리 첨가반응은 약 10。내지 약 30℃, 적합하기로는 약 23℃의 유기 용매, 적합하기로는 EtOAc중에서, 약 2% 내지약 5%의 물을 함유하는 5 내지 10당량, 척합하기로는 6당량의 NaHCO₃를 사용하여 행하였다. 디브로모포름알독심을 10 내지 60분 간격으로, 적합하기로는 약 30분 간격으로 소량씩 첨가하였다. 출발 물질을 모두생성물 (I)로 전환시키는데는 통상적으로 약 2 내지 4당량이 필요하다.

이어서, 반응 생성물(I)의 단리 및 정제 과정을 행하였다. 그리하여. 유기상을 물, 5% NaHCO₃, 영수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 여과, 농축 및 에틸아세데이트/헥산 또는 콜로로포름/헥산을 사용하여 결정화시켜서 결정성 생성물을 얻었다. 다른 방법으로서, SiO₂로 충전원 크로마토그래피에 의한 정제 과정이 결정화시키기 전에 필요할 수도 있다.

3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 중의 브롬 원자는 약 20。내지 50℃의 유기 용매, 예를들면 테트라히드로푸란(THF) 또는 에탄올 중에서, 나트륨 또는 리튬 알콕시드, 펜온시드, 알킬 티올레이트, 페닐 티올레이트, 알킬아미드 또는 페닐 아미드와의 반응에 의해 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노와 같은 다른 기로 치환될 수 있다[피.에이.웨이드의 J.0rg.Chem., 제43호, 제2020페이지(1978년), 제이.이.로우(J.E.Rowe) 및 에이.에프.헤가르티(A.F.Hegarty)의 J.Org.Chem., 제49호, 제3083페이지(1984년) 참조.(2+3) 고리 첨가 반응에 있어서 다른 니트릴 옥시드 시약을 사용할 수도 있다. 예를 에이취 케이.유(H.K.Yeu), 에스.에이.하딩거(S.A.Hardinger), 엠.케이.필라이, 엔.브이.아민(N.V.Amin), 피.디.바일(P.D.Vail) 및 에스.디.롤로우(S.D.Morrow)의 J.Org.Chem., 제48호, 제1976페이지(1983년) 및 피.에이.웨이드 및 에이취.일.힌네이(H.R.Hinney)의 J.Amer.Chem.Soc, 제101호, 제1320페이지(1979년) 참조.-S(O)R 및 -S(())2R 모핵은 또한 3-알킬티오- 또는 3-알릴티오-4,5-디히드로이속사졸을 메타콜로로 과벤조산 또는 KMnO₄로 산화시켜서 제조할 수 있었다. 술폰아미드 모핵[-S(O)2NH₂,-S(O)₂NH터은 3-티오-4,5-더히드로이속사졸을 콜로로아민으로 처리하고, 계속해서 산화시킴으로써 제조하였다.

X가 염소인 경우에, 고리 첨가 반응은 약 50。내지 약 70℃, 적합하기로는 약 60℃의 THF중에서, 약 4 내지 6 당량의 AgNO₃를, 적합하기로는 웨이드 등의 방법에 의해 알켄 기질 및 디클로로포름알독심 시약에 소량씩 첨가시키는 것이 적합하다. 출발 물질인 알켄을 전부 전환시킨 후, CH₂Cl₂를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 상기와 같이 생성물을 단리 및 정제하였다.

반응식 II는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 예시한 것이다. 그리하여, 올레핀계 아민은 단계 D에서 R'X'(여기에서, R'는 R²와 동일하케 정의되며, X'는 할로겐과 같은 이탈기임)로 처리하여 아미노기를 보호/유도시킨다. 이 단켸는 상기 반응식 I의 단계 A와 동일한 방법으로 행하였다. 이 경우, 디-tert-부틸디카르보네이트가 적합하다. 그리하여, 실온의 유기 용매, THF 적합하기로는 에테르 또는 CH₂Cl₂중에서 아민 3에 동일 당량의 후자 시약을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켜서 화합물 6을 얻었다.

단계 E는 상기한 바와 아주 동일한 (2+3) 고리 첨가 반응을 포함한다. 치환체 X는 이 단계에서, 화합물7을 약 20°내지 약 50℃, 적합하기로는 약 25℃의 메탄을 중에서 대응하는 리튬 또는 소듐 메톡사이드, 에틸티올레이트 등으로 처리해서 다른 기, 예를들면 메톡시, 에필티오기 등으로 치환시키는 것이 적합하다.

단계 F는 아미노 보호기, 즉 화합물 7의 R'를 제거시킨다. R₂가 Boc인 경우, 이 단계는 여러가지 방법, 예를들면 CH₂Cl₂중의 20% CF₃CO₂H, 포름산[니트(neat)], 에테르 또는 에틸아세테이트 중의 톨루엔 술폰산 또는 에테르, THF 또는 에틴아세테이트 중의 HC1을 사용하는 방법 중 임의의 방법으로 행할 수 있다. R₂가 Cbz인 경우, 이 단계는 아니졸중에서 CF₃CO₂H를 사용하여 행하는 것이 적합하다[알.비.실버만(R.B.Silvennan), 엠.더블유.홀러데이(M.`V.Ho1laday)의 J.Am.Chem.Soc.제103호, 제7357페이지(1981년) 참조. 당업계에 공지된 기타 R'의 제거방법, 예를들면 수소 첨가 반응에서는 플루오르화수소산 등을사용할 수 있다. 아민 8은 이 단계에서 만델산염으로서 분할될 수 있다.

필요에 따라서, 중간체 7 및 8은 통상적인 분할 방법, 예를들면 이 화합물을 광학 활성인 산과 반응시켜서 생성돤 부분 입체 이성질체 염의 분리(예.분별 결정학)에 의해 순수한 입체 이성질체로 분리시킬 수 있다. 이러한 광학 활성인 산의 에로서는 캔포르-10-술폰산, 2-브로모-컴포르-술폰산, 장뇌산, 메톡시 아세트산, 타르타르산, 말산, 말덴산, 디아세털 타르타르산, 피롤리딘-5--카르복실산 등이 있다.

단계 G는 아민 8을 N-보호 알파 아미노산 또는 펩티트와 축합시켜서 일반식(I)의 화합물을 얻는 적합하기로는 상기 혼합 무수물 방법에 의한 축합 반응을 포함한다. 반응은 약 0°내지 -20℃의 온도에서, 적당한 극성 유기 용매중에서 행할 수 있다. 예를들면, -20℃의 CH₂Cl₂중에서 N-벤질옥시카르보닐 L-페닐알라닌을 N-메틸피페리딘 또는 N-메틸 모르폴린 및 이어서, 이소부틸 콜로로포르메이트로 처리하였다. 이어서, CH₂Cl₂중의 아민 8을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 물,5% HC1, 5%NaHCO3로 세척하고, 유기상을 건조시켜서 커플링된 목적 화합물을 얻었다.

일반식(I)의 화합물은 또한 상기 반응식 Ⅲ을 이용하여 제조할 수 있다. 이 반응식에 있어서, 일반식(I')의 화합물을 0。내지 20℃의 온도에서, CH₂C1₂과 같은 유기 용매 중에서 20% 트리플루오로아세트산과같은 탈차만제로 처리하여 아민 9의 트리플루오로아세트산염을 생성시켰다. 일반식(I')의 화합물은 또한30°내지 60℃온도의 유기 용매(예, 환류 에틸 아세테이트) 중에서 토스산으로 처리해서 아민 9의 토스산염을 생성시킬 수 있다. 방법론은 상기 단계(F)(반응식II)와 동일하다. 단계(I)에서는 아민 9를 0。내지 20℃온도의 CH₂C1₂과 같은 유기 용매 중에 용해시키고, 이어서 상기 단계(A)(반응식 I) 또는 단계(D)(반응식 II)에서와 같이 R^lX' 또는 R²X'로 처리해서 Boc 대신 R²를 갖는 목적 화합물(I)을 생성하였다. 이화합물은 또한 반응식 I 또는 반응식 II에 의해 얻을 수 있다.

하기 제조예에 있어서, N-보호 알파-아미노산은 시그마 케미컬 코., 케미컬 다이나믹스 고프.(Chemical Dynamics Corp.), 바헴 인크.(Bachem Inc.) 등이 시판하고 있는 것을 구입하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조하였다. 예를들면 Cbz[엠.베르그만(Bergman Inc.), 엘.체르바스(L.Zervas)의 Ber.Dtsch.Chem.Ges., 제65호, 제1192페이지(1982년), 그린스타인 및 위니츠 참조], Boc[엠.이또오(M.Itoh), 디, 하기와라(D.Hagiwara), 티.가미야(T.Kamiya)의 Tetrahedron Lett., 제4393페이지(1975년)], Fmoc[엘. 라파차니스(L.Lapatsanis), 지.밀리아스(G.Milias), 케이.프로시오스(K.Froussios), 엠.를로보스(M.Kolovos) 의 Synthesis, 제67l페이지(1983년) ].

이하, 본 발명을 다음과 같은 비제한 실시예에 의해 구체적으로 설명한다.

D,L-메타-티로신 3.0g의 빙냉 수용액에 pH를 약 9.0으로 유지시키면서, 카른보벤족시 클로라이드 2.6m1 및 NaOH 4.2m1를 소량씩 첨가하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 에테르 25m1로 1회 추출하였다. 이어서, CH₂C1₂를 함유하는 2상 계의 수용액 부분을 5M HC1을 사용하여 콩고 레드(Congo Red)가 될 때까지 산성화시켰다. 수용액 부분을 CH₂C1₂(25ml×2회)로 추출하고, 유기 추출액을 모아 물(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜서 생성물 1.89을 얻었다.

IR(니트):3500-2400(브로드,OH,COOH, NH),1740-1680(CO).

¹H NMR(80MHz,CDC1₃):델타 3.05(AB,₂H,CH₂), 4.6(m,1H,CH), 5.1(s,₂H, PhCH₂O), 5.3(브로드 d,¹H, NH), 6.25(브로드 s,₂H,OH, COOH), 6.6-7.3ppm(m,4H, Ph).

D,L-메타-티로신 대신 다른 아미노산으로 치환시킴으로써 N-벤질옥시카르보닐 보호기를 갖는 다른중간체를 제조할 수 있다. 예를들면, 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 파라- 및 오르트-티로신, 트립트판, 시스테인, 아스파라긴산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 알기닌, 호모알기닌, 러신, 히드록시리신, 오르니틴, 호모세린, 디히드록시페닐알라닌(DOPA) 등과 같은 임의의 천연 아미노산을 사용할 수 있다. 측쇄에 아미노, 카르복실, 히드록실, 티올, 이미다졸 또는 인돌과 같은 제2기능기를 갖는 아미노산인 경우, 추가로, 당업계에 공지된 바와같은 보호 및 탈보호 단계가 필요하다. 더우기. 본 명세서에 참고 문헌으로 인용한 네스터(Nestor) -등의 미합중국 특허 제4,481,190호에 기재된 치환 호모알기닌, 또는 와그너(Wagner) 등이 Phannazie, 제29호, 재제12페이지(1974년) 및 동 제36호, 제597페이지(1981년)에 기재한 아미딘, COOH, CONH2 등의 유사체의 전구체로서 작용하는메타- 및 파라-시아노페닐알라닌 유도체 같은 합성 아미노산을 사용할 수 있다.

다른 방법으로서, 임의의 여러가지 보호기를 Boc, Cbz, 벤조일, 톨루엔술포닐, 비페널이소프로필옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 2-시아노-t-부틸옥시카르보닐, Fmoc 등을 포함하는 상기(또는 기타) 아미노산과 함께 사용할 수 있다.

더우기, 출발 물질을 변화시킴으로써 R²를 변화시킬 수 있다. 예를들면, 이 제조예에서 사용된 메타-티로신 대신에, 단일 아미노산 보다는 디펩티드를 사용하여 하기 일반식의 보호된 디펩티드를 얻을 수 있다.

상기 식중, 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 더우기, 아세토페논, 부탄알, 펜탄알 등과 같은 카르보닐시약과 함꼐 소듐 시아노보로히드리드를 사용하는 O-보호 아미노산의 환원 알킬화에 의해 대응하는 R₁및 R₂의 알킬변이를 얻을 수 있다.

예를 들면, 이 제조 방법에 의해 다음과 같은 유도 아미노산을 제조하였다.

N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신, N-벤젤옥시카르보닐-L-오르트-티로신, N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸아라닌, N-벤질옥시카르보닐-D-파라-클로로페닐알라닌, N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴산, N-벤질옥시카르보닐-N-ε-tert-부톡시카르보닐-L-리신, N-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파라긴산, N-아세틸-L-나프틸알라닌, N-벤질옥시카르보닐-글리실, N-벤질옥시카르보녈-L-이소로이신, N-[9-플루오레닐에틸옥시카르보닐)]-L-페닐알라닌, N-tert-부톡시카르보닐-O-페닐-L-트레오닌, N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌, N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐-L-페닐알라닌, N-벤조일-L-페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-D-페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-나프틸메틸글리신, N-벤질옥시카르보닐-L-

-글루타민, N-프탈로일-L-페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-D, L-메타-티로신, N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로신, N-벤질옥시카르보닐-L-2-메톡시페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌, N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일티로신, N-벤필옥시카르보닐-L-4-메톡시페닐알라닌, N-벤질옥시카르브닐-L-트립토판 및 N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트립토판,

이하, 올레핀계 아이드의 제조 및 3-할로-4,5-디히드이속사졸 유도체를 예시한다.

알릴아민 0.8m1를 에틸 아세데이트 50m1중에 용해시킨 N-벤질옥시카르보닐-L-펜닐알라닌 3.0g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염(EDCI) 4.7 및 4-디에틸아미노피리딘(DMAP)30mg의 빙냉 용액에 교반시키면서 첨가하였다. 30분후, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 철야 방치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에딜 아세테이트로 더욱 희석시키고, 5% HC1, 물, 5% NaHCO₃및 염수로 20m1씩 2회 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, 방치시켜서 결정화된 잔류물을 얻었다. [

]_D ²³=1.9°. 또한, 표제 아미드 합성에 사용된 다른 방법은 혼합 무수물 방법[엔.엘.베노이톤등의 J.Org.Chem.제48호, 제2939페이지(1985년) 및 Org.Reactions, 제12호, 제195페이지 (1962년) 참조이다.

제조에 1에 기재된 유도 아민에 대응되는 알릴 아미드를 이 방법으로 제조하였다.

N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-오르토-티로신 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸알라닌 알릴아미드, N-벤질옥시카르보닐-D-파라-클로로페닐알라닌 알릴 아미드, N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-아스파긴산 알릴 아미드, N-벤질옥시 카르보닐-N-ε-tert-부톡시카르보닐-L-리신 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파라긴산 알릴 아미드, N-아세틸-L-나프딜알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-글리실 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-이소로이신 알릴 아미드, N-[9-플루오레닐메틸옥시카르보닐]-L-페닐알라닌 알릴 아미드, N-tert-부톡시카르보닐-O-벤질-L-트레오닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌-L-페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤조일-L-페닐알라닌알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-D-페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-나프틸메틸글리신 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-

-글루타민 알릴 아미드, N-프탈로일-L-페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-D,L-메타-티로신 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로신-알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-2-메톡시페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일페닐알라닌 아릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-4-메톡시페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-트립토판 알릴아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일티로신 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트링트콴 알릴 아미드, N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌-L-알라닌 아릴 아미드 및 N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐-L-페닐알라닌알릴아미드,

[제조예 3(단계 D-반응식 Ⅱ)]

N-tert-부톡시카르보닐 알릴 아민

디-tert-부틸디카르보네이트 64g을 실온에서, CH₂Cl₂400ml중의 알릴아민 22m1에 교반시키면서 소량씩첨가 하있다. 반응 혼합물을 필야 방치시키고, 이어서 농축시킨 결과, 방치시 응고되는 오일을 얻었다.

¹

H NMR(80MHz,CDCI₃):델타 1.45(s,9H,t-부틸), 3.6-3.9(m,2H,CH₂N),4.34-4.8(브로드 s,1H, NH), 5.0-5.3(m,2H, CH₂=C),5.6-6.1(m,1H,-CH=C).

N-벤질옥시카르보닐 알릴 아민은 0℃에서, 벤질 콜로로포르메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 동일한방법으로 제조하였다. 유사한 방법으로, Cbz 클로라이드, 토실콜로라이드, 프탈로일 콜로라이드 및 벤조일클로라이드를 사용하여 대응하는 알릴 아민을 제조할 수 있다.

[제조예 4(단계 E-반응식 Ⅱ)]

5-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸

NaHCO₃65g 및 물 50ml를 함유하는 에틸 아세테이트 700ml중에 용해시킨 N-tert-부톡시카르보닐 아릴 아민 20g의 용액에 실온에서, 격렬하게 교반시키면서 디브로모포름알독심 80g을 소량씩 첨가하였다. 반응 종료후, 유기층을 물(100ml×2회), 5% NaHCO₃및 염수 각각 100ml로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜서 오일을 얻었다. 실리카겔로 충전시킨 크로마토그래피 정제한 결과 방치시 응고되는 오일로서 목적 생성물을 얻었다.

IR(KBr) : 3322,2988,1680,1529cm^-1.

¹H NMR(80MHz,CDCl₃) : 델타 1.45(s,9H, t-부틸), 2.8-3.5(m, 4H,CH ₂,CHO,CH₂N), 4.6-5.1(브로드 s, 다중 피크상에 중첩됨, 2H, NH, CHO).

N-tert-부톡시카르보닐 아릴 아민 대신 N-벤질옥시 카르보닐 아릴 아민을 사용함으로써, 다음과 같은 화합물을 제조하였다.

5-(N-벤질옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 및 5-(N-벤질옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드록이속사졸.

이 중간체들은 트란스글루타미나제 억제제로서 유효하다.

유사한 방법으로, N-프탈로일 아릴아민, N-벤조일 아릴아민, N-토실아릴아민 또는 N-메실 아릴아민을 사용하여 대응하는 치환 디히드로 이속사졸을 제조하였다.

[제조예 5(단계 F-반응식Ⅱ)]

5-아미노메틸-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸

N-tert-부톡시카르보닐-5-아미노메틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 20g을 0℃에서 20% CF₃CO₂H/CH₂Cl₂400m1중에 용해시켰다. 14시간 후, 반응 혼합물을 흡출시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 5% Na₂CO₃중에 용해시키고, 생성된 염기성 용액을 CH₂C1₂(40m1×5회)로 반복해서 추출시켰다. 유기 추출액을 합하고, 물, 염수 30m1로 1회 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시겨서 담황색 오일을 얻었다.

¹H NMR(80MHz,CDC1₃):델타 1.2-1.4(브로드 s, 2H, NH₂), 2.7-3.5(m, 2H,CH ₂CHO), 3.1(dd,2H,J=8Hz,CH₂N), 4.65-4.9(m,1H,CHO). 타르타르산 염의¹H NMR(80MHz,D₂O):델타 3.0-3.8(ABX,2H,CH ₂CHO), 3.25(브로드 d,2H,J=6.5Hz,CH₂N), 4.5(s,2H, 타르타르산의 CH), 4.8-5.2-ppm(m,1H,CHO).¹³C NMR(20MHz, D₂O):델타 179.1(CO), 143.4(BrC=N), 80.43(CHO), 75.6(타르타르산의CHO), 47.2(CH₂), 44.6ppm(CH₂).

동일한 방법으로 하기 아민을 제조하였다.

5-아미노메틸-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-아미노메틸-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸 및 5-아미노메틸-3-에틸술포닐-4,5-디히드로이속사졸.

S(O)R 또는 S(O)₂R의 경우 화합물은 3-알킬티오- 또는 3-아릴티오-4,5-디히드로이속사졸을 MCPBA 또는 KMnO₄로 산화시켜서 제조할 수 있다. 후자의 경우는 또한 상기 고리 첨가 반응에 의해 제조할 수 있다. 술폰아미드 모핵은 3-티일-4,5-디히드로이속사졸을 클로로아민으로 처리하고, 이어서 산화시켜서 제조할 수 있다.

[제조예 6]

5-아미노에틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸의 분할

표제화합물은 만델산염으로 분할된다. 그리하여, 5-아미노에틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸을에탄을 중에 용해시키고, 이 용액을 1.0당량의 에탄올 중의 d-만델산에 첨가하였다. 에탄올-물을 사용하여 결정화시켜서 최초 수득물로서 5-아미노메틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸의 만델산염의 오직 1개의 이성질체를 얻었다.[

]_D ²³=＋120.6°(H₂O). 이 염을 5% Na₂CO₃를 사용하여 염기성으로 만들고, 상기한 바와같이 CH₂Cl₂로 추출하여 광학적으로 순수한 유리 아민을 얻었다.[

]_D ²³=＋208.6°(CH₂Cl₂)

[제조예 7(단계 F-반응식 II)]

5-아이노메틸 -3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 염산염

무수 THF 300m1중에 용해시킨 N-t-부톡시카르보닐-5-아미노메틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 2(12g)의 용액을 0℃(빙욕조)로 냉각시켰다. 무수 HC1 5 내지 6g(과량)을 약 1시간 걸쳐서 버블링시켰다. 이어서, 빙욕조를 제거하고, 플라스크를 막고, 4일 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시켜 모으고, 결정성 물질을 에테르/헥산 용액으로 잘 세척하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 고상 침전물을 여과시켜서 생성물을 얻었다. 고상물을 모아 3-클로로-디히드로이속사졸 염산염 5.99을 얻었다. 주:반응의 진행 과정은¹³C NMR 스펙트럼에서 3-브름 시그날의 소멸을 수반하는 3-염소 시그날(약 154.9 ppm)의 출현을 관찰하여 모니터할 수 있다.

[제조예 8]

N-tert-부톡시카르보닐-5-아미노메틸-3-에틸티일-4,5-디히드로이 속사졸

무수 메탄올 30ml중에 용해시킨 N-tert-부톡시카르보닐-5-아미노메틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 317mg의 용액에 실온에서, 질소 분위기하에 교반시키면서 소듐 메톡시드 184mg을 첨가하였다. 반응 경로는 tlc로 조사하였다. 48시간 후, 소듐 메톡시드 61mg을 더 첨가하고, 50시간 후, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시켰다. 회전 증발기로 메탄올을 제거시키고, 생성된 잔류물을 CH₂C1₂30m1중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜서 무색 투명 오일로서 생성물을 얻었다.

IR(니트) : 3350,2980,1710,1631,1520cm^-1.

¹H NMR(80MHz,CDC1₃):델타 4.92(브로드, s,1H,NH), 4.48-4.81(m,1H,CHO), 3.78(s,3H,OMe), 3.21-3.39(m,2H, CH2N), 2.69-2.81(m,2H,CH₂CHO), 1.37(s,9H, t-부틸).

동일한 방법으로, N-tert-부톡시카르보닐-5-아미노베틸-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸은 메탄을 중의 소듐 메톡시드 대신 건조 DMF 중의 소듐 에틸 티올레이트를 사용하여 제조하였다.

[실시예 1(단계 C-반응식 I)]

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸

EtOAc 40ml 및 물 0.75m1중에 용해시킨 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 알릴 아미드 700mg의 용액에 NaHCO₃870mg 및 디브로모포름 알독심 631mg을 소량씩 첨가하였다. 반응의 진행 과정을 tlc(40% EtOAc/헥산)로 모니터하였다. 반응 종료후(2-4시간), 반응 혼합물을 분별 깥대기에 옮기고, 5% NaHCO3, 염수로 반복해서 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 여과 및 농축시켜서 담황색 점성 오일을 얻었다. 실리카겔로 충전시킨 크로마트그래피(용출제:15% EtOAc/헥산)로 정제하여 입체 이성질체의 1:l 혼합물로서 생성물을 얻었다. CHC1₃/헥산을 사용하여 결정화시켜서 융점이 122°-125℃인 결정성 생성물을 얻었다.

C₂₁H₂₂BrN₃O₄에 대한 원소 분석

계산치 : C;54.79, H:4.82, N;9.13

실측치 : C;54.82, H;4.70, N;8.94

¹³C NMR(20MHz), CDC1₃):델타 172.0, 171.9(CON), l55.82(OCONH), 137.7, 137.6(BrC=N), 136.2, 135.9(ph), 126.9-129.2(Ph), 80.2(CHO), 66.9(PhCH₂O), 56.3(CHN), 43.8, 43.6(CH₂CHO), 41.4,41.6(CH₂N), 38.4,38.5(PhCH₂). 각 이성질체는 실리카겔로 충전시킨 HPLC로 분리시켰다. 극성이 큰 이성질체 ; 융점 151°-153℃

IR(KBr) :3320,1690,1650,1522cm^-1

¹H NMR(80MHz,CDCl₃):델타 7.12-7.41(m,10H,Ph), 6.18-6.41(m,1H,NH), 5.27(d,1H,NH), 5.07(s,2H, PhCH₂O), 4.55-4.92(m,1H,CHO), 4.28-4.56(m,1H, CHN) (m,1H,CHN), 3.4-3.57(m,2-H,CH₂NH), 3.08(d,2H,PhCH₂), 2.62-3.21(m,2H,CH₂CHO).[

]_D ²³=＋49.6°(c 0.03,CHCl₃). 극성이 작은 이성질체:융점 l55-157℃.IR(KBr):3320,1688,1650,1528cm^-1.¹H NMR(300MHz,CDC1₃):델타 7.13-7.39(m,10H,Ph), 6.21-6.28(브로드,1H,NH), 5.23(d,1H,NH), 5.1(s,2H,PhCH₂O), 4.66 -4.78(m,1H, CHO), 4.37-4.46(m,1H,CHN), 3.46-3.53(m,2H, CH₂N), 3.17(dd,1H,CHCHO), 3.08(d,2H, PhCH₂), 2.84(dd,1H,CHCHO). [

]_D ²³=-58.7°(c 0.03, CHCl₃)

유사한 방법으로, 제조예 2에 기재원 전구체를 사용하여 대응하는 3-브로모-4,5-디히드로이속사졸을 제조하였다.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-오르토-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, ㅡ5-(N-벤질옥시카르보닐-D-파라-클로로페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴산-

-아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산-

-아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-5-N-ε-tert -부톡시카르보닐-L-리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N -벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파라긴간-아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아세틸-L-나프틸알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-글리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소로이신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-[9-플루오로메틸옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-O-벤질-L-트레오닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤조일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-페닐알라닌아미도메 틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-나프틸메틸글리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-

-글루타민아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-프탈로일-페닐알라닌아미 도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D,L-메타-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-2-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐 -L-3-에틸티일페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-4-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트립토판아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트립토판아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐앙라닌-L-알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 및 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸.

[실시예 2(단계 C-반응식 I)]

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-콜로로-4,5-디히드로이속사졸

질산은 2.0g을 건조 THF 120m1중의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 알릴 아미드 1g 및 디클로로포름알독심 1.lg의 혼합물에 교반시키면서 서서히 첨가하였다. 약 1.5시간 동안 반응 온도를 약 60°-65℃로 유지시키고, 이어서 CH₂C1₂50m1를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 제거시키고, 잔류물을 CH₂C1₂중에 용해시키고, 유기상을 5% NaHCO₃, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. CH₂C1₂/헥산을 사용하여 결정화시켜서 2가지 입체 이성질체의 혼합물로서 생성물을 얻었다. 각 이성질체는 실리카겔로 충전시킨 HPLC로 분리시켰다. 극성이 큰 이성질체 : 융점

141-148℃.

IR(KBr):3319,1690,1654,1540,1522cm^-1.

¹H NMR(80MHz CDC1₃):델타 7.1-7.3(m,10H, Ph), 6.2-6.45(t,1H,NH), 5.2-5.38(d,1H,NH), 5.07(s,2H, PhOH₂O) , 4.61-4.94(m,1H, CHO), 4.27 -4.58(m,1H, CHN), 3.44 -3.57(dd,2H,CH₂N), 3.08(d,2H,PhCH₂), 2.56-3.08ppm(m,2H,CH₂CHO).¹³C NMR(20MHz,CDCl₃) : 델타 171.9(CONH), 155.8(OCONH), 149.4(BrC=N), 136.1, 127-129.2(Ph), 80.8(CHO), 67.0(PhCH₂O), 56.3(CHN), 41.4(CH₂NH), 40.6(CH₂ CHO), 38.4(PhCH₂).[

]_D ²³=＋46.7°(c 0.031,CHCl₃). 극성이 작은 이성질체:융점 l40-141℃.IR(KBr):3310,1688,1655,1530, 1282cm^-1.¹H NMR(80MHz,CDC1₃):델타 7.1-7.3(m,10H,Ph), 6.18-6.5(브로드,1H,NH), 5.2-5.4(d,1H,NH), 5.08(s,2H,PhCH₂O), 4.58-4.88(m,1H, CHO), 4.25-4.53(m,1H,CHN), 3.38-3.58(dd,2H,CH ₂NH), 3.07(d,2H, PhCH₂), 2.66-3.05(m,1H,CHN),3.38-3,58(dd,2H,CH₂,NH), 3.07(d,2H,PhCH₂), 2.66-3.05(m,2H,CH₂CHO),¹³C NMR(20MHz,CDCl₃) : 델타 171.9(CONH), 155.8(OCONH), 149.3(BrC=N), 136.0, 135.1, 126.9-129(Ph), 80.8(CHO), 66.9(PhCH₂O), 56.3(CHN), 41.6(CH₂,N), 40.8(CH₂,CHO), 38.4ppm(PhCH₂). [

]_D ²³=-61.8( 0.03, CHCl₃)

유사한 방법으로, 제조예 2에 기재된 전구체를 사용하여 다음과 같은 대응하는 3-클로로-4,5-디히드로이속사졸을 제조하였다.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-오르토-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-파라-클로로페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴산-아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-5-(N-

-tert-부톡시카르보닐-L-리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파라긴간-아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아세틸-L-나프틸알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-글리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소로이신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-[9-플루오로메틸옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-O-벤질-L-트레오닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤조일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-나프틸메틸글리신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-

-글루타민아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-프탈로일-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D,L-메타-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-2-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-4-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트립토판아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트립토판아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌-L-알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 및 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸.

[실시예 3(단계 G-반응식 II)]

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸

-20℃에서, 건조 CHCl₃50m1중에 용해시킨 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 0.84g의 용액에 아르곤 분위기하에서, 교반시키면서 N-메틸 피페리딘 0.34m1를 첨가하였다. 5분후, 이소부틸 클로로포르메이트 0.36m1를 적가하고, 20분후, 건조 CHCl₃10m1중의 5-아미노메틸-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸[광학 활성,[

]_D ²³=+208.6°(CH₂Cl₂)]0.59를 적가하였다. 첨가 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고,3시간 후, 반응 혼합물을 5% HC1, 물, 5% NaHCO₃, 염수 + 20m1로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜서 고상 잔류물을 얻었다. CHC1₃/펜탄을 사용하여 결정화시켜서 실시예 1에서 얻은 극성이 큰 이성질체와 동일한 표제 화합물을 얻었다.

유사한 방법으로, 적당한 아민 또는 N-보호 아미노산을 출발 물질을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미노메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미노메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-티로신아미도메틸)-3-에틸술포닐-4,5-디히드로이속사졸, 87°-92℃.

또한, 제조예 1 및 5로부터 적당한 출발 물질을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로시아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-오르토-티로신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-파라-클로로페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴산-아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산-아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-5-

-tert-부톡시카르보닐-L-라신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-β-벤질-L-아스파라긴산-아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아세틸-L-나프틸알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-글리신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소로이신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-[9-플루오로메틸옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-O-벤질-L-트레오닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤조일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-나프틸메틸글리신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-

-글루타민아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-프탈로일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D,L-메타-티로신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로이신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-2-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-4-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트립토판아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트립토판아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐-L-알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-오르토-티ㅗ신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-파라-클로로페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴산-아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산-아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-5-

-글루타민아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-프탈로일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D,L-메타-티로신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로이신아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-2-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-에틸티일페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-4-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트립토판아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트립토판아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닐-L-알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-히스티딘아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 148°-154℃, 5-(N-im-벤조일-N-

-벤질옥시카르보닐-L-히스티딘아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 145°-152℃, 5-(N-톨루엔술포닐글리신아미도메틸-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 151°-152℃, 5-[N-(4-벤질카르바모일-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 170°-175℃, 5-[N-벤질옥시카르보닐-4-(R)-히드록시-L-프롤린아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 129°-136℃, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-메톡시-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 143°-145℃, 5-(N

, 0-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트립토판아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 152°-158℃, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트립토판아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 142°-145℃, 5-[N,O,O-트리벤질옥시카르보닐(±)-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 116°-119℃, 5-[N-벤질옥시카르보닐-(±)-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 149°-151℃, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시트리토판아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 78°-84℃, 5-[N-벤질옥시카르보닐(±)-파라-플루오로페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 137°-139℃, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 203°-205℃, 5-(N

,N-디벤질옥시카르보닐-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 201°-204℃, 5-(N

-벤질옥시카르보닐-Nⁱⁿ-프로밀-L-트립토판아미도메틸)-4,5-디히드로이속사졸, 52°-66℃, 5-(N-벤질옥시카르보닐-파라-아미노-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모,4,5-디히드로이속사졸, 149°-153℃, 5(N-페닐알라닌-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸-파라-톨루엔-술폰산, 193°-199℃(분해), 5-(N-벤질옥시카르보닐-S-벤질-L-시스테인아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 130°-133℃, 5-(N-벤질옥시카르보닐-O-아세틸-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 152°-154℃, [

]_D=＋35°, 5-(N,O-디벤질옥시카르보닐-3-메톡시-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 169°-172℃, 5-(N-벤질옥시카르보닐-(±)-파라-요오드도페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 154°-156℃ 및 5-[N-2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일-L-티토신아미도메틸]-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.

[실시예 4(단계G-반응식 III)]

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-티토신아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸

제조예 7의 5-아미노메틸-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 염산염 2.9g(17밀리몰)을 교반용 바(bar)와 함께 500m1 비이커에 넣고, 물 60ml 중에 용해시켰다. 염화 메틸렌 80ml를 첨가하고, 격렬하게 교반시킨 2상 혼합물을 Na₂CO₃로 처리하여 pH 9-10으로 조절하였다. 혼합물을 분액 깔대기로 옮기고, CH₂C1₂상을 모았다. 수용액상을 NaC1로 포화시키고, 동일 용적의 CH₂C1₂로 4회 세척하였다. 유기상을 합하고,염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과 및 농축시켜서 담황색 모빌 오일로서 유리 아민 2.l6g을 얻었다.

이 오일을 EtOAc중에 용해시키고, N-카르보벤질옥시-L-티로신 5.04g(시그마사 제품)이 들어 있는 건조 튜브 및 온도계가 장치된 건조시킨 500m1 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 에틸 아세테이트(총 용적 약 300ml)를 첨가하고, 플라스크를 0℃(얼음+NaC1)로 냉각시켰다. 이어서,1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염 3.7g 및 4-메틸아미노피리딘 390mg의 혼합물을 30분에 걸쳐 소량씨 첨가하였다. 혼합물을 수 시간에 걸쳐서 서서히 실온까지 가온하였다. 이어서, 혼합뭍을 분액 깥대기로 옮기고, 5% HC1, 5% NaHCO₃, 염수 각 200m1로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과 및 농축시겨서 고상잔류물을 얻었다. 실리카겔로 충전시킨 컬럼 클로마토그래피(용출제:40-60% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 반결정성 발포체로서 커플링된 아미드 생성물을 얻었다. EtOAc/석유 에테르를 사용하여 결정화시켜서 겔상 물질로서 생성물을 얻었으며, 흔적량의 용매는 흡출시켜서 제거하였다.

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.

5-(N-α-벤질옥시카르보닐-L-글루타민아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 54°-62℃, 5-(N-파라-메톡시벤질옥시카르보닐-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 148°-149℃, 5-[N-2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프로파노일]-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 215°-216℃, [

]D=＋33.0, 5-[N-(2-나프틸 아세틸)-L-티로신아미도메틸-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 151°-157℃, [

]D=＋46.1°및 5-[N-(1-나프틸 아세틸)-L-티로신아미노메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 215°-217℃, [

]D=＋67.2°.

[실시예 5(단계H-반응식Ⅲ)]

5-(L-페닐알라닌아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸트리를루오로아세트산염.

5-(N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌아미도에틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸 7g을 0℃에서 24시간 동안 20% CF₃CO₂H/CH₂C1₂100ml 중에 용해시켜 방치시켰다. 이어서, 농축시켜서 오일상의발포성 물질을 얻었다.

¹H NMR[80MHz,CDCl₃(H₂O] : 델타 2.8-3.5(m,4H,CH₂), 4,2-4,9(m,2H,CH), 4.7(s,HOD), 7.3ppm(s,5H,Ph)

[실시예 6(단계 I -반응식III)]

5-(N-tert-부톡시카르보닐 글리신-L-페닐-알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 0℃에서, EtOAc 200ml중의 N-tert-부톡시카르보닐 글리신 1 75mg에 5-(L-페닐알리닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 트리플루오로 아세트산염 400m 및 이어서, NEt₃0.15ml, DMAP 120mg 및 EDLI 300mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 16시간 후, 물, 5% HCI, 물, 5% NaHCO₃, 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고 농축시켜서 반고상물을 얻었다. 에틸 아세테이트, 헥산을 사용하여 결정화시켜서 융점이 162'-169℃(분해)인 생성물을 얻었다.

¹H NMR(80MHz CDCl₃) : 델타 1.45(s,9H,(CH₃)₃C), 2.8-3.3(m,4H,CH₂), 3.45(t,2H,CH₂), 3.75(d,2H,CH₂),4.5-4.g(m,2H,CH),5.1(브로드 t,1H,NH), 6.6(브로드, 2H,NH), 7.3ppm(s,5H,Ph).

유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조하였다.

5-(N-이소부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-디히드로이속사졸, 5-(N-숙시닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 85°-97℃, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 108°-117℃, 5-[N-신나모일-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-QMFHAH-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(R)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아다만틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 114°-117℃(분해), 5-(N-클로로벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아 미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 91°-93℃, 5-[N-(4-메톡시벤질카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(S)-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 162°-163℃(분해), 및 5-(글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 옥산살염, 135°-140℃.

[실시예7]

5-(N-tert-부톡시카르보닐 글리신-아미도메틸)-3-에틸티일-4,5-디히드로이속사졸.

CH₂Cl₂180mg의 용액에 물 100ml중에 용해시킨 KMnO₄을 적가하였다. 혼합물을 약 10시간 동안 교반시키고, 셀라이트 충전물을 통해 여과시켰다. 이어서, 여액을 분액 깔대기로 옮기고, 염화 메틸렌층을 물 및 이어서 염수로 계속해서 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과 및 농축시켜서 점성 오일 114mg을 얻었다.

IR(니트) : 3370,2980,1710,1515,1168cm^-1,¹H NMR(80MHz, CDCl₃) : 델타 4.70-5.41(m, 1H, NH), 4.47-4.91(m, 1H, CHO), 3.3-3.65(m, 2H, CH₂,NH), 2.82-3.63(m,2H,S-CH₂), 2.49-3.61(m,2H,CH₂CHO), 1.52-1.07(m,3H,CH₂ CH ₃), 1.42(s,9HC(CH ₃)₃).

[실시예 8]

5-(N-

-벤질옥시카르보닐-1-L-리신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 옥살산

에틸아세테이트 25ml중에 용해시킨 5-(N-벤질옥시카르보닐-N-tert-부톡시카르보닐-L-리신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 150mg의 용액에 파라-톨루엔술폰산 1수화물 53mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 철야 교반시키고, 고상물을 여과시켜서 모았다. 이어서, 이 물질을 물 15ml 중에 용해 시키고, CH₂Cl₂20ml가 들어있는 비이커에 옮겼다. 격렬하게 교반시키면서 Na₂CO₃고체를 첨가하여 pH9로 조절하였다. 약 30분 후, 혼합물을 분액 깔대기로 옮기고, 염화메틸렌 층을 모았다. 염기상은 CH2 점성 오일 117mg을 얻었다. 이어서, 이 오일을 에테르 약 15ml중에 용해시키고, 옥살산 24mg으로 처리하였다. 고상물을 여과시켜서 모으고, 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 결정화시켜서 융점이 96°-108℃인 더욱 정제된 생성물 56mg을 얻었다.

IR(KBr) : 3322,1720,1650,1530,1236cm^-1.

¹H NMR(80MHz, D₂O):델타 7.51(s,5H,Ph), 5.12(s,2H,PhCH ₂O), 4.50-4.91(m,1H,CHO),3.7g -4.22(m,1H, CHN), 3.65(m,2H,CH ₂NH), 2.68 -3.26 (m,4H,CH ₂CHO +CH ₂-NH₂), 1.21-1.89(6H,-(CH ₂)₃-CH) .

[실시예 9]

국소 투여용 제제

먼저, 클루셀을 제외한 모든 성분을 실온에서 혼합하여 활성 화합물을 용해시켰다. 이어서, 클루셀을 분산시키고, 철야 방치시켜서 겔제로 조제하였다.

[실시예 10]

멕시칸 헤어리스 개에 대한 효력 검정

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸(부분 입체 이성질체의 혼합물) 2.5%, 클루셀 2.5%, 디이소프로필 아디페이트 10%, 에탄올 80% 및 프로필렌 글리콜 5%로 구성된 겔제를 2마디 개에게 14일 동안 1일 1회 사용간 결과, 면포와 같은 병변의 대부분과 화이트헤드성(whitehead-like)병변 중 다수를 명화시켰다. 동일한 겔제 중의 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4.5-디히드로이속사졸(부분 입체 이성질체의 혼합물) 2.5%도 2마리 개에게 14일 동안 1일 1회 사용했을때, 양호한 명화를 나타냈다. 두 경우 모두 겔부형제 단독으로는 충분한 명화를 나타내지 못했다.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸(부분 입체 이성질체의 혼합물) 2.5%, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸(부분입체 이성질체의 혼합물) 이성체의 혼합물) 2.5% 또는 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸(부분 입체 이성질체의 혼합물) 2.5% 및 디메틸이소소르비댐 40%,에탄올 55%, 카르보머 940 2.5%로 구성된 겔제도 또한 2마리 개에 있어서 기대되는 결과를 나타냈다. 한마리 개에 있어서는 병변의 부분적인 명화를 나타냈고, 다른 개에 있어서는 대부분의 병변에 있어서 명화를 나타냈다. 겔 부형제 만으로는 효과가 없었다.

[실시예 11]

설치류 동물의 귀에 대한 효력 검정 다수의 효력 검정에 있어서, 본 발명에 의한 하기 화합물들을 설치류 동물의 귀 및 등의 피부에 국소적으로 생체내 투여하였다.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸(부분 입체 이성질체의 혼합물), 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸(부분입체 이성질체의 혼합물), 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸(부분 입체 이성질체의 혼합물), 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸(극성이 큰 부분입체 이성질체) 및 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸(극성이 작은 부분입체 이성질체).

상기 화합물들을 아세톤 중에 용해시켜 5%(w/v) 농도로 조제하였다. 표피를 모으고, 문헌에 기재된 허용된 방법에 의해 트란스글루타미나제 작용을 측정하였다[드영과 발라톤의 J.of Invest.Derernntolorgy, 제79호(1982년) 참조]. 극성이 작은 부분 입체 이성질체 화합물을 제외한 모든 피시험 화합물은 70-95%정도의 트란스글루타미나제 작용의 억제를 나타냈다.

[실시예 12]

일반식(1)의 화합물의 독성

각각 CDI 쥐 스컷 5마리 및 암컷 5마리로 구성된 3개 군에 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라SLS아미도메틸)-3-4,5-디히드로이속사졸 또는 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸 10mg/kg을 14일 동안 매일 복막내 주입하였다. 독성 효과는 전혀 발견되지 않았다.

일반식(I)의 다른 화합물들도 역시 전혀 독성을 나타내지 않았다.

[실시예 13]

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미드메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸을 겔 부형제(실시예 14참조) 중에 1%(w/w) 농도로 균질하게 혼합하였다. 겔 부형제에는 먼저, 카르보폴(Carbopo1)900을 사용하여 겔 상태로 만든 프로필렌 글리콜을 함유시켰다.

활성 화합물을 함유하는 겔제 0.05m1를 1mm 두께 테프론 챔버(Chamber)[두링(Durhing)챔버]에 도포시키고, 이 챔버를 치료하고자 하는 대상(5)의 각 건선 플라크(plaque)에 붙였다. 이어서, Scanpor

접착테이프로 플라크를 감쌌다. 각각 1,3,5,8,10,12 및 16일 후에 겔제를 사용하여 치료하였다. 판독은 5,10,12,16 및 23일(치료 1주일 후)에 행하였다. 정상적인 피부의 출현 여부를 0 내지 2등급으로 평가하였다. 시험 화합물은 건선에 대해 활성을 나타냈다.

[실시예 14]

제제

약물을 제외한 모든 성분물 위약 중에 조제하고, 이어서, 약물 0.2g을 겔상태의 위약 19.8g과 균질하게 혼합하였다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 제약상 허용외는 그의 염.

상기식에서, R^l과 R³은 함께 -CH₂-CHOHCH₂-를 형성하거나, 또는 R¹은 수소이고, R²는 수소, 페닐핵이 저급 알킬기로 치환된 페닐술포닐 : 9-플루오레닐에틸옥시카르보닐; 숙시닐, 신나모일: 저급 알킬카르보닐; 저급 알콕시카르보닐, 벤조일; 페닐 저급 알콕시카르보닐 또는 페닐핵이 할로 또는 저급 알콕시기로 치환된 페닐 저급 알콕시카르보닐; 나프틸 저급 알킬카르보닐; 아다만딜옥시카르보닐; 아랄킬아미노카르보닐 또는 나프틸핵이 저급 알콕시기로 치환된 나프틸 저급 알킬카르보닐 및
[여기서 R^l0은 수소, 저급 알콕시 카르보닐 또는 페닐 저급 알콕시카르-보닐기이고, R^l1은 수소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 -CH(CH₃)OH임]로 구성되는 군 중에서 선택되며, R³은 수소: 저급 알킬; -(CHR¹²) WR¹³(여기서, m은 1 또는 2이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로 H 또는 -CH₃이며, W는 O 또는 S임); -(CH₂)_kC(O)Y(여기서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실 또는 아미노기임); -(CH₂)₄NHCOOC(CH₃)₃: -CH(CH₃)-OCH₂C₆H₅;
¹⁶ ¹⁷ ¹⁸
또는
로 구성되는 군 중에서 선택되고, X는 할로; 저급 알콕시; -SR 및 -S(O)₂R [여기서, R은 저급 알킬기임]로 구성되는 군 중에서 선택된다.
제1항에 있어서, 다음 화합물들로 구성되는 군 중에서 선택된 화합물.

5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸 )-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-오르토-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디 히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-나프틸알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-아스파라긴산-
-아미도메 틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-N-
-tert-부톡시카르보닐-L-리신-아미노메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐--벤질-L-아스파라긴산아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-
-벤질-L-아스파라긴산아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아세틸-L-나프틸알라닌아미도메틸)-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-글리신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-이소로이신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-[9-플루오레닐메틸옥시카르보닐]-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-O-벤질-L-트레오닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드롱속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닐-L-알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤조일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-D-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-나프틸메틸글리신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-r-글루타민아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-프탈로일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-오로토-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메타-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-2-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-4-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-메톡시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-메톡시-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-3-메톡시-티로신아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-톨루엔술포닐-글리신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질카르바모일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-4-(R)-히드록시-L-프롤린아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-메톡시-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N,O,O-트리벤질옥시카르보닐-(±)-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-벤질옥시카르보닐-(±)-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-벤질옥시카르보닐-(±)-파라-플루오로페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닐-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N
,N-디벤질옥시카르보닐-L-4-아미노페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-파라-아미노-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메티오닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-O-아세틸-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N,O-디벤질옥시카르보닐-3-메톡시-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-3-메톡시-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-(±)-파라-요오도페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노일-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-
-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산-
-아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-파라-메톡시벤질옥시카르보닐-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노일)-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-나프닐-아세틸)-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(1-나프틸-아세틸)-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아소부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-숙시닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-신나모일-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프닐프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(R)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-아다만틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-2-클로로벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(R)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-tert-부톡시카르보닐-글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-
-벤질옥시카르보닐-L-리신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 옥살산염, 5-(글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 옥살산염 및 5-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노메틸)-3-에틸술포닐-4,5-디히드로이속사졸
하기 일반식의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 제약상 허용되는 그의 염

상기 식에서, R²는 수소 : 저급 알콕시카르보닐 및 페닐 저급 알콕시카르보닐기로 구성되는 군 중에서 선택되고, X는 할로 ; 저급 알콕시 ; -SR ; -S(O₂)R(여기서, R은 저급 알킬기임)로 구성되는 군 중에서 선택된다.
제3항에 있어서, 다음 화합물들로 군 중에서 선택된 화합물.

5-(N-벤질옥시카르보닐아미노테틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐아미노메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노닐)아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노닐)아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-4-메톡시벤질옥시카르보닐아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-4-메톡시벤질옥시카르보닐아미노메틸]-5(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)아미노메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-2-나프틸아세틸아미노메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-파라-메톡시벤질옥시카르보닐아미노메틸]-5(S)-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-1-나프틸아세틸아미노메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-아다만틸옥시카르보닐아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-[N-2-클로로벤질옥시카르보닐아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-
-벤질옥시카르보닐아미노메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸, 5-(N-벤질옥시카르보닐아미노메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 및 5-(N
-N-디벤질옥시카르보닐아미노메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸
제1항의 화합물과 제약상 허용되는 부형제로 되는 제약 조성물.
하기 일반식 (A)의 화합물을 하기 일반식 (B)의 산화 니트릴 시약과 반응시켜서 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 얻고, 임의로 (a) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제약상 허용되는 산부가염으로 전환 시키거나, (b) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 신부가염을 그의 대응하는 유리 염기로 전환시키거나, 또는 (c) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 그의 대응하는 유리 염기로 전환시키거나, 또는 (c) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 제약상 허용되는 또 다른 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염의 제조 방법.

상기 식에서, R¹과 R³은 함께 -CH₂-CHOHCH₂-를 형셩하거나, 또는 R^l은 수소이고, R¹는 수소, 페닐핵이 저급 알킬기로 치환된 페닐술포닐; 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐; 숙시닐; 신나모일; 저급 알킬카르보닐; 저급 알콕시카르보닐, 벤조일; 페닐 저급 알콕시카르보닐 또는 페닐핵이 할로 또는 저급 알콕시기로 치환된 페닐 저급 알콕시카르보닐; 나프딜 저급 알킬카르보닐; 아다만틸옥시카르보닐; 아랄킬 아미노카르보닐 또는 나프틸핵이 저급 알콕시기로 치환된 나프틸 저급 알킬카르보닐 및
[여기서, R¹⁰은 수소, 저급 알콕시 카르보닐 또는 페닐 저급 알콕시카르보닐기이고, R^ll은 수소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 -CH(CH₃)OH임]로 구성되는 군 중에서 선택되며, R³은 수소; 저급 알킬: -(CHR¹²)_mWR¹³(여기서, m은 1 또는 2이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로 H 또는 -CH₃이며, W는 O 또는 S임)]; -(CH₂)_kC(O)Y(여기서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실 또는 아미노기임); -(CH₂)₄NHCOOC(CH₃)₃,-CH(CH₃)-OCH₂C₆H₅;
(여기서, R¹⁶은 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 아미노, N-보호된 아미노, 또는 -O-보호기이고, R¹⁷은 수소, 히드록실, 메톡시 또는 -O-보호기이며, R¹⁸은 수소, 히드록실 또는 메톡시기임) 및
또는
로 구성되는 군중에서 선택되고, X는 할로 ; 저급 알콕시 ; -SR 및 -S(O)₂R[여기서, R은 저급 알킬기임[로 구성되는 군 중에서 선택된다.
하기 일반식 (C)의 화합물을 하기 일반식 (D)의 화합물과 반응시켜서 하기 일반식 (I)의 화합물을 얻고, 임의로 (a) 하기 일반식 (I)의 화합물을 제약상 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, (b) 일반식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 그의 대응하는 유기 염기로 전환시키거나, 또는 (c) 하기일반식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 제약상 허용되는 또 다른 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염의 제조방법.

상기 식에서, R¹과 R³은 함께 -CH₂-CHOHCH₂-를 형성하거나, 또는 R¹은 수소이고, R²은 수소, 페닐핵이 저급 알킬기로 치환된 페닐술포닐: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐: 숙시닐; 신나모일: 저급 알킬카르보닐; 저급 알콕시카르보닐, 벤조일, 페닐 저급 알콕시카르보닐 또는 페닐핵이 할로 또는 저급 알콕시기로 치환된 페닐 저급 알콕시카르보닐, 나프틸 저급 알킬카르보닐, 아다만틸옥시카르브닐: 아랄킬아미노카르보닐 또는 나프딜핵이 저급 알콕시기로 치환된 나프틸 저급 알킬카르보닐 및
[여기서, R¹⁰은 수소, 저급 알콕시 카르보닐 또는 페닐 저급 알콕시카르보닐기이고, R^l1은 수소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 -CH(CH₃)OH인로 구성되는 군 중에서 선택되며, R³은 수소: 저급 알킬: -(CHRl₂)_mWR¹³(여기서, m은 1 또는 2이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로 H 또는 -CH₃이며, W는 O 또는 S임); -(CH₂)_kC(O)Y(여기서, k은 1 또는 2이고, Y은 히드록실 또는 아미노기임): -(CH₂)₄NHCOOC(CH₃)₃-CH(CH₃)-OCH₂C₆H₅:
(여기서, R¹⁶은 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 아미노, N-보호된 아미노, 또는 -O-보호기이고, R¹⁷은 수소, 히드록실, 메톡시 또는 -O-보호기이며, R¹⁸수소, 히드록실 또는 메톡시기임) 및
또는
로 구성되는 군중에서 선택되고, X는 할로 ; 저급 알콕시 ; -SR 및 -S(O)₂R[여기서, R은 저급 알킬기임]로 구성되는 군 중에서 선택된다.
하기 일반식 (E)의 화합물 하기 일반식 (F)의 화합물 반응시켜서 하기 일반식 (I)의 화합물을 고, 임의로 (a)가 하기 일반식 (I)의 화합물을 제약상 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, (b) 일반식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 그의 대응하는 유리 염기로 전환시키거나, 또는 (c) 자기일반식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 제약상 허용되는 또 다른 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염의 제조방법.

상기 식에서, R^l과 R³은 함께 -CH₂-CHOHCH₂-를 형성하거나, 또는 R¹은 수소이고, R²은 수소, 페닐핵이 저급 알킬기로 치환된 페닐술포닐; 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐; 숙시닐; 신나모일; 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐: 벤조일, 페널 저급 알콕시 카르보닐 또는 페닐핵이 할로 또는 저급 알콕시기로 치환왼 페닐 저급 알콕시카르보닐; 나프틸 저급 알킬카르보닐; 아다만틸옥시카르보닐; 아랄킬아미노카르보닐 또는 나프틸핵이 저급 알콕시기로 치환된 나프틸 저급 알킬카르보닐 및
^l0 ^l1 ₃ ³ ¹² ¹³ ¹² ^l3 ₃ ₂ _k ₂ ₄ ₃ ₃ ₃ ₂ ₆ ₅
(여기서, R¹⁶은 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 아미노, N-보호된 아미노, 또는 -O-보호기이고, R¹⁷은 수소, 히드록실, 메톡시 또는 -O-보호기이며, R¹⁸은 수소, 히드록실 또는 메톡시기임) 및
로 구성되는 군중에서 선택되고, X는 할로; 저급 알콕시, -SR 및 -S(O)₂R [여기서, R은 저급 알킬기임]로 구성되는군중에서선택되고, X는 이탈기이다.
X가 브롬인 하기 일반식 (I)의 화합물을 X가 염소인 하기 일반식 (I)의 화합물로 전환시키고, 임의로 (a) 상기 일반식 (I)의 화합물을 제약상 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, (b) 일반식 (I)의 화합물의 산부가염을 그의 대응하는 유리 염기로 전환시키거나, 또는 (C) 일반식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 다른 제약상 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 제조방법.

상기 식에서, R^l과 R³은 함께 -CH₂-CHOHCH₂-를 형성하거나, 또는 R^l은 수소이고, R²은 수소, 페닐핵이 저급 알킬기로 치환된 페닐술포닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 숙시닐; 신나모일; 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 벤조일; 페닐 저급 알콕시카르보닐 또는 페닐핵이 할로 또는 저급 알콕시기로 치환된 귀1 급 알콕시카르보닐, 나프틸 저급 알킬카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐 또는 나프틸핵이 저급 알콕시기로 치환된 나프틸 저급 알킨카르브닐 및
[여기서, R^l0은 수소, 저급 알콕시 카르보닐 또는 페닐 저급 알콕시카르보닐기이고, R^l1은 수소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 -CH(CH₃)OH임]로 구성/되는 군 중에서 선택되며, R²; 저급 알킬, -(CHR¹²)_mWR¹³(여기서, m은 1 또는 2이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로 H 또는 -CH₃이며, W는 O 또는 S임) ,-(CH₂)_kC(O)Y(여기서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실 또는 아미노기임); -(CH₂)₄NHCOOC(CH₃)₃; -CH(CH₃)-OCH₂C₆H₅;
(여기서, R^l0은 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 아미노, N-보호원 아미노, 또는 -O-보호기이고, R^l7은 수소, 히드록실, 메톡시 또는 -O-보호기이며, R¹⁸은 수소, 히드록실 또는 메톡시기임) 및
로 구성되는 군 중에서 선택되고, X는 클로로 또는 브로모이다.