HU199809B - Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199809B HU199809B HU885805A HU580588A HU199809B HU 199809 B HU199809 B HU 199809B HU 885805 A HU885805 A HU 885805A HU 580588 A HU580588 A HU 580588A HU 199809 B HU199809 B HU 199809B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- aminomethyl
- dihydroisoxazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (IX) általános képletű vegyületek - ebben a képletben
R2 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)- kaikbonil-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil- csoport,
X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-csoport és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az új (IX) általános képletű vegyületek részint előnyös kiindulási anyagok az (I) általános képletű - ebben a képletben R2 és X jelentése a fent megadottal, R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely adott esetben helyettesített alkil- csoport-transzglutamináz-gátló hatású és elősorban pszoriázis- ellenes hatású gyógyszerként alkalmazható izoxazol-származékok előállítására, részint pedig maguk is értékes biológiai tulajdonságokat, főként transzglutaminázgátló hatást mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható (IX) általános képletű vegyületek sorában előnyösek azok, amelyek X helyén halogénatomot tartalmaznak.
Különösen előnyös (IX) általános képletű vegyületek a következők:
5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol,
5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol,
5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol,
5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol.
Az új (IX) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely, célszerűen egy dihalogén-fomnaldoximból in situ előállított, (V) általános képletű nitril-oxiddal - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, és kívánt esetben
i) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1—4 szénatomos)-alkoxiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy ii) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1—1 szénatomos)- alkilmerkaptiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át, és kívánt esetben ez utóbbit a megfelelő, (X) helyén alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk; és/vagy iii) egy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítására egy kapott, R2 helyén hidrogéntől különböző szubsztituenst tartalmazó (IX) általános képletű vegyületből az R2 szubsztituenst eltávolítjuk; és/vagy iv) egy kapott (IX) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk; vagy
v) egy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában kapott (IX) általános képletű vegyületet a 2 megfelelő szabad bázissá alakítunk át; vagy vi) egy kapott (IX) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját annak valamely más gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk át.
A (IX) általános képletű vegyületek előnyös előállítási módját, a fentebb leírt eljárást az A. reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szemléltetett eljárás első lépésében a (X) általános képletű vegyületet állítjuk elő valamely R2-X’ általános képletű vegyület - ahol R2 jelentése egyezik a fent megadottal, kivéve a hidrogénatomot, X’ pedig egy a reakció folyamán kilépő csoportot, például klóratomot képvisel - allil-aminnal való reagáltatása útján, majd a második lépésben a kapott R2-NH- CH2-CH=CH2 általános képletű allil-amin-származékot reagáltatjuk egy (V) általános képletű nitril-oxiddal - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal - az izoxazol-gyűrű kialakítására. Az első reakciólépést szerves oldószerben, előnyösen éterben vagy diklór-metánban, szobahőmérsékleten folyatjuk le; a képződött (X) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel célszerűen a reakcióelegy bepárlása útján különíthetjük el.
A második lépés a nitril-oxid-reagens és a (X) általános képletű vegyület (2+3) cikloaddíciós reakciója. Bróm-nitril-oxidot például dibróm-formaldoximból és nátrium-hidrogén-karbonátból in situ állíthatunk elő. A dibróm-formaldoximot glioxilsavból, hidroxil-aminból és brómból készíthetjük egylombikos eljárássall Vyas és munkatársai módzsere szerint. A cikloaddíciót szerves oldószerben, előnyösen etil-acetátban kb. 10 és kb. 30 ’C közötti hőmérsékleten, de előnyösen 23 ’C-on 5-10 ekvivalens, előnyösen 6 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonáttal végezzük, amely kb. 2-5 % vizet tartalmaz. A dibróm-formaldoximot kis részletekben, 10-60 perc alatt, előnyösen kb. 30 perc alatt adagoljuk a reakcióelegyhez. Általában kb. 2-4 ekvivalens szükséges a kiindulási vegyület (IX) általános képletű termékké való teljes átalakításához. Az így kapott (IX) általános képletű vegyület a szokásos módszerekkel, célszerűen a reakcióelegy vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, végül telített vizes nátrium- klorid-oldattal való mosása, vízmentes magnézium-szulfáttal való szárítása és bepárlása útján különíthető el.
A 3-bróm-4,5-dihidroizoxazolok brómatomját más csoportokkal, például alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal helyettesíthetjük, ha például nátrium- vagy lítium-alkoxiddal vagy alkil-tioláttal, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy metanolban kb. 20 és 50 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk (ld. P.A. Wade, J. Org. Chem., 1978, 43, 2020; J.E. Rowe és
A.E Hegarty, ibid. 1984, 49, 3083). A (2+3) cikloaddíciós reakcióban más nitril-oxid-reagenst is használhatunk (ld. P.A. Wade, H.K. Yeu, S.A. Hardinger,
M.K. Pillay, N.V. Amin, P.D. Vail és S.D. Morrow,
J. Org. Chem. 1983, 48, 1976 és P.A. Wade és H.R. Hinney, J. Amer. Chem. Soc., 1979, 101, 1320). Az -S(O)2R csoportokat a 3-alkil-tio-4,5-dihidroizoxazol meta-klór-perbenzoesavval vagy kálium-permanganáttal való oxidációjával is kialakíthatjuk.
Amennyiben X klóratomot jelent, a cikloaddíciós reakciót előnyösen tetrahidrofuránban kb. 50 és 70 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 ’C-on végezzük, oly módon, hogy Wade és munkatársai mód-21
HU 199809 Β szerének megfelelően kb. 4-6 ekvivalens ezüst- nitrátot adunk kis részletekben az alkén-szubsztráthoz és a diklór-formaldoxim-reagenshez. A kiindulási alkén teljes átalakulása után metilén-kloridot adunk az elegyhez, majd celiten szűrjük és bepároljuk. A termék elkülönítése és tisztítása a fentiek szerint történik.
A találmány szerinti (EX) általános képletű vegyületek transzglutamináz-gátló hatásúak. Az egyes vegyületek ilyen hatását in vitro kísérletekben, maibaepidermális- transzglutamináz, illetőleg tengerimalacmáj-transzglutamináz alkalmazásával vizsgáltuk; az inhibitor-hatáserősséget a K másodrendű sebesség-állandó és az inhibitor-koncentráció viszonya alapján, mól/liter/perc egységekben határoztuk meg (nagyobb számérték erősebb hatást mutat).
BET- LTG-gátlás -gátlás
5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol 736+42
5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol 1720+54
1380±214
5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol
5-aminometil-3-bróm-4,5-dihidro-izoxazol 234±26
173±10
BET: marha-epidermális-transzglutamináz LTG: tengerimalac-máj-transzglutamináz
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
N-(terc-Butoxi-karbonil)-allil-amin ml allil-amin 400 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben 64 g di(terc- butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék állás közben megszilárdul.
IR(KBr): 3340, 2962, 1690, 1509 cm'1 >H NMR (80 NHz, CDCb): delta 1,45 (s, 9H, tere- butil), 3,6-3,9 (m, 2H, -CH2N-), 4,34-4,8 (széles, s, IH, - NH-), 5,0-5,3 (m, 2H, CH2=C-), 5,6-6,1 (m, IH, -CH=C).
Az N-(benzil-oxi-karbonil)-allil-amint hasonló módon, klór- hangyasav-benzil-észterből trietil-aminból 0 ’C-on állítjuk elő.
2. példa
5-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol g N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amin 700 ml etil-acetáttal készült és 65 g nátrium-hidrogén-karbonátot, valamint 50 ml vizet tartalmazó oldatához szobahőmérsékleten és erőteljes keverés közben 80 g dibróm-formaldoximot adunk részletekben. A reakció befejeződése után a szerves részt 2 alkalommal 100-100 ml vízzel, 100 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így a kívánt terméket olaj formájában kapjuk, amely állás közben megszilárdul. Hozam: 77 %.
IR(KBr): 3322, 2988, 1680, 1529 cm1.
>H NMR (80 MHz, CDCI3): delta 1,45 (s, 9H, tere- butil), 2,8-3,5 (m, 4H, -CH2CHO-, -CH2N),
4,6-5,1 (széles s, amely egy multipletten helyezkedik el, 2H, -NH, -CHO- ).
Az N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amint N-(benziloxi-karbonil)- allil-aminnal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő:
5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5- dihidroizoxazol, op.: 81-83 ’C;
5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5- dihidroizoxazol, op.: 75-77 ’C.
Ezek az új vegyületek hatásos transzglutaminázgátlók.
3. példa
5-Áminometil-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol g 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino-metil]-3bróm-4,5- dihidroizoxazolt 400 ml, 20 % trifluorecetsavat tartalmazó metilén-kloridban 0 ’C-on feloldunk. 14 óra elteltével az elegyet bepároljuk. A kapott olajat 5 %-os nátrium-karbonát-oldatban felvesszük és a bázikus oldatot 5 alkalommal 40-40 ml metilén- kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így halvány sárga olajat kapunk. Hozam: 30 %.
*H NMR (80 MHz, CDCI3): delta 1,2-1,4 (széles s, 2H, -NH2), 2,7-3,5 (m, 2H, -CH2CHO-), 3,1 (dd, 2H, J=8 Hz, -CH2N-), 4,65-4,9 (m, lH, -CHO-).
A borkősavas só spektruma:
Ή NMR (80 Hz, D2O): delta 3,0-3,8 (ABX, 2H, - CH2CHO-), 3,25 (széles d, 2H, j=6,5 Hz, -CH2N),
4,5 (s, 2H, a borkősav -CH-ja), 4,8-5,2 ppm (m, 1H -CHO-) ’13C NMR(20 MHz, D2O): delta 179,1 (-CO-),
143,4 (BrC=N-), 80,43 (-CHO-), 75,6 (a borkősav -CHO-ja), 47,2 (- CO2-), 44,6 ppm (-CH2-). ~
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő aminokat:
5-aminometil-3-metoxi-4,5-dihidroizoxazol,
5-aminometil-3-(etil-tio)-4,5-dihidroizoxazol,
5-aminometil3-(etil-szuífonil)4,5-dihidroizoxazol. Az -S(O)2R csoportot tartalmazó vegyületeket 3-(alkil-tio)- 4,5-dihidroizoxazolokból meta-klór-perbenzoesavval vagy kálium- permanganáttal végzett oxidációval állíthatjuk elő; az utóbbi vegyületcsoportot a későbbiekben ismertetett cikloaddíciós reakcióval is megkaphatjuk.
4. példa
Az 5-aminometil-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol rezolválása
A cím szerinti vegyületet mandulasavval alkotott sója formájában rezolváljuk. így az 5-aminometil-3bróm-4,5-dihidroizoxazolt etanolban feloldjuk és ehhez 1 ekvivalens d-mandulasav metanolos oldatát adjuk. Az etanol és víz elegyéből végzett kristályosítás első kivált terméke csak az 5-aminometil-3-bróm-4,5dihidroizoxazol egyik izomerjének mandulasavas sóját tartalmazza.
HU 199809 Β [alfa]D23=+120,6 (víz). A sót 5 %-os nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk a fentiek szerint, így a szabad amint optikailag tiszta formában kapjuk, [alfa]D23=+208,6 (metilén- klorid). 5
5. példa
5-Aminometil-3-klór-4,5-dihidroizoxazol-hidroklorid
2,12 g 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3- 10 bróm-4,5- dihidroizoxazol 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát jégfürdőben 0 ’C-ra hűtjük. 5-6 g (nagy felesleg) vízmentes hidrogénkloridot buborékoltatunk bele kb. 1 órán át. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a lombikot bedugva négy 15 napon át keverjük az elegyet. A terméket szűréssel elkülönítjük, és a kristályos anyagot éter és hexán elegyével alaposan mossuk. A szűrlet bepárlásával és a kivált szilárd anyag szűrésével további terméket kapunk. A szilárd anyagokat egyesítve 5,9 g 3-klór- 20 dihidroizoxazol-hidrokloridot kapunk.
Megjegyzés: A reakció előrehaladását a 13C NMRspektrumban a 3-klór-vonal (kb. 154,9 ppm) megjelenése és a 3-bróm-vonal eltűnése segítségével követhetjük. 25
6. példa
5-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-aminometil]-3-metoxi-4,5-dihidroizoxazol
317 mg 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3- 30 bróm-4,5- dihidroizoxazol 30 ml vízmentes metanollal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában, keverés közben 184 mg nátrium-metoxidot adunk szobahőmérsékleten. A reakció lefutását vékonyréteg- kromatográfiásan követjük. 40 óra eltelte után további 61 35 mg nátrium-metoxidot adunk az elegyhez, és 50 óra eltelte után a reakciót 20 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A metanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a kapott maradékot 30 ml metilén-kloridban felvesszük, majd vízzel és telített '40 nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium- szulfáton való szárítás és bepárlás után áttetsző színtelen olaj formájában kapjuk a terméket. Hozam:
%.
IR (tiszta): 3350, 2980, 1710, 1631, 1520 cm’1 45 2H NMR (80 MHz, CDCb): delta 4,92 (széles s,
ÍH, - NH), 4,48-4,81 (m, ÍH, -CHO-), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,21-3,39 (tn, 2H, -CH2 ), 2,69-2,81 (m, 2H, -CH2CHO), 1,37 (s, 9H, terc-butil).
Ugyanígy állítjuk eló, metanolos nátrium-metoxid 50 helyett száraz dimetil-formamidban nátrium-etil-tiolátot használva, az 5-[N- (terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-(etil-tio)-4,5- dihidroizoxazolt.
IR: 3325, 2985, 1709, 1690, 1510, 1161 cm'1.
Hozam: 97 %. 55
7. példa
5-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-aminometil]-3-(etil-szulfonil)-4,5-dihidroizoxazol
180 mg 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3- 60 (etil-tio)—4,5- dihidroizoxazol 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához 195 ml kálium-permanganát 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet kb.
órán át keverjük és celit-rétegen szűrjük. A szűrletet választótölcsérbe visszük és a metilén-kloridos réteget 65 4 e, hogv valamely ahol R2 jelentése egymást követően vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 114 mg viszkózus olajat kapunk.
IR (tiszta): 3370, 2980, 1710, 1515, 1168 cm'1 H NMR (80 MHz, CDCb): delta 4,70-5,41 (m,
ÍH, -NH), 4,47-4,91 (m, ÍH, -CHO), 3,3-3,65 (m, 2H, -CH2NH), 2,82-3,63 (m, 2H, -S-CH2), 2,49-3,61 (m, 2H, -CH2CHO-), 1,52-1,07 (m, 3H, -CH2-CH3), 1,42 (s, 9H, - C/CH3/3).
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (IX) általános képletű vegyületek - ebben a képletbenR2 jelentése hidrogénatom, (1-4 széntomos alkoxi)-karbonil- csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport,X jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio- vagy alkil-szulfonil-csoport és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előálítására, azzal jellemez:(X) általános képletű vegyületét egyezik a fent megadottal - valamely, célszerűen egy dihalogén-formaldoximból in situ előállított, (V) általános képletű nitril-oxiddal - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk, és kívánt esetbeni) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1-4 szénatomos)-alkoxiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartamazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy ii) egy kapott, X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet valamely alkálifém(1-4 szénatomos)- alkilmerkaptiddal való reagáltatás útján a megfelelő, X helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk át, és kívánt esetben ez utóbbit a megfelelő, (X) helyén alkil-szufonil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk; és/vagy iii) egy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület előállítására egy kapott, R2 helyén hidrogéntől különböző szubsztituenst tartalmazó (IX) általános képletű vegyületből az R2 szubsztituenst hidrolízissel eltávolítjuk; és/vagy iv) egy kapott (IX) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk; vagy v) egy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában kapott (IX) általános képletű vegyületet a megfelelő szabad bázissá alakítunk át; vagy vi) egy kapott (IX) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját annak valamely más gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk át
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén halogénatomot tartalmazó, egyébként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő (IX) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol,5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol,HU 199809 Β5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-klór-4,5-dihidroizoxazol,5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-aminometil]-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddf- 5 ciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerint előállított (IX) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati 10 szempontból elfogadható savaddiciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az1. igénypont szerinti eljárással előállított (IX) általános képletű vegyületet - ahol R2 és X jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segéd anyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83974386A | 1986-03-14 | 1986-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU199809B true HU199809B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=25280527
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871105A HU201032B (en) | 1986-03-14 | 1987-03-13 | Process for production of izoxasoles hindering transglumatinase and medical compositions containing them |
| HU885805A HU199809B (en) | 1986-03-14 | 1987-03-13 | Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871105A HU201032B (en) | 1986-03-14 | 1987-03-13 | Process for production of izoxasoles hindering transglumatinase and medical compositions containing them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0237082B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62252779A (hu) |
| KR (1) | KR900006545B1 (hu) |
| AT (1) | ATE63906T1 (hu) |
| AU (1) | AU599636B2 (hu) |
| DE (1) | DE3770294D1 (hu) |
| DK (1) | DK130387A (hu) |
| ES (1) | ES2038609T3 (hu) |
| GR (1) | GR3002022T3 (hu) |
| HU (2) | HU201032B (hu) |
| IL (1) | IL81887A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ219607A (hu) |
| ZA (1) | ZA871860B (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2738486B2 (ja) * | 1992-11-20 | 1998-04-08 | ファイザー製薬株式会社 | 抗炎症剤としての新規なイソオキサゾリン類 |
| AU691201B2 (en) * | 1993-11-01 | 1998-05-14 | Japat Ltd. | Endothelin receptor antagonists |
| IL118325A0 (en) * | 1995-05-25 | 1996-10-31 | Pont Merck And Pharmaceutical | Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710159A (en) * | 1996-05-09 | 1998-01-20 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Integrin receptor antagonists |
| EP0934291A1 (en) | 1995-10-30 | 1999-08-11 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| US6586466B2 (en) | 1995-10-30 | 2003-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Carbohydrazide-protease inhibitors |
| EP0997147B1 (en) | 1997-07-08 | 2006-03-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
| TWI245035B (en) | 1998-06-26 | 2005-12-11 | Ono Pharmaceutical Co | Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives |
| US6903119B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-06-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US20030144175A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| EP1232155A4 (en) | 1999-11-10 | 2002-11-20 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
| EP1232154A4 (en) | 1999-11-10 | 2004-06-23 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
| US6534498B1 (en) | 1999-11-10 | 2003-03-18 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| CN1416346A (zh) | 2000-03-21 | 2003-05-07 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 蛋白酶抑制剂 |
| WO2003068170A2 (en) | 2002-02-14 | 2003-08-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue |
| US8143210B2 (en) | 2002-02-14 | 2012-03-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue |
| US6902781B2 (en) | 2002-04-08 | 2005-06-07 | Konica Corporation | Ink-jet recording medium, silica particles and silica dispersion |
| US7265093B2 (en) * | 2002-05-14 | 2007-09-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Drug therapy for Celiac Sprue |
| AU2003234634A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-12-02 | Felix Hausch | Drug therapy for celiac sprue |
| ES2383595T3 (es) | 2002-11-20 | 2012-06-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Procedimiento de diagnóstico de la celiaquía |
| US7579313B2 (en) | 2003-11-18 | 2009-08-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof |
| US7628985B2 (en) | 2004-04-26 | 2009-12-08 | The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University | Therapeutic enzyme formulations and uses thereof in celiac sprue and/or dermatitis herpetoformis |
| GB0515003D0 (en) | 2005-07-21 | 2005-08-31 | Univ Aston | Medical devices and coatings therefor |
| JP2010521469A (ja) | 2007-03-16 | 2010-06-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 食事性グルテンを消化するための酵素併用療法 |
| CN101784516B (zh) * | 2007-06-13 | 2014-07-02 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物 |
| WO2009067799A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | The University Of Manitoba | Use of transglutaminase inhibitor in skin treatment |
| US8765735B2 (en) | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US9149465B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8927551B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283403A (en) * | 1976-06-14 | 1981-08-11 | Eli Lilly And Company | Substituted isoxazolines for control of plant phytopathogens |
| WO1981001145A1 (en) * | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
| US4481190A (en) | 1982-12-21 | 1984-11-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
-
1987
- 1987-03-13 DE DE8787103700T patent/DE3770294D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-13 ZA ZA871860A patent/ZA871860B/xx unknown
- 1987-03-13 AU AU69987/87A patent/AU599636B2/en not_active Ceased
- 1987-03-13 KR KR1019870002237A patent/KR900006545B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 HU HU871105A patent/HU201032B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 NZ NZ219607A patent/NZ219607A/en unknown
- 1987-03-13 IL IL81887A patent/IL81887A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 EP EP87103700A patent/EP0237082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 HU HU885805A patent/HU199809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 AT AT87103700T patent/ATE63906T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-13 DK DK130387A patent/DK130387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-13 JP JP62059922A patent/JPS62252779A/ja active Pending
- 1987-03-13 ES ES198787103700T patent/ES2038609T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-30 GR GR90400772T patent/GR3002022T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE63906T1 (de) | 1991-06-15 |
| DK130387A (da) | 1987-09-15 |
| IL81887A0 (en) | 1987-10-20 |
| AU599636B2 (en) | 1990-07-26 |
| NZ219607A (en) | 1990-11-27 |
| KR900006545B1 (ko) | 1990-09-13 |
| EP0237082A3 (en) | 1988-09-14 |
| JPS62252779A (ja) | 1987-11-04 |
| AU6998787A (en) | 1987-09-17 |
| HU201032B (en) | 1990-09-28 |
| EP0237082A2 (en) | 1987-09-16 |
| EP0237082B1 (en) | 1991-05-29 |
| ZA871860B (en) | 1988-10-26 |
| ES2038609T3 (es) | 1993-08-01 |
| KR870008863A (ko) | 1987-10-21 |
| DE3770294D1 (de) | 1991-07-04 |
| HUT44244A (en) | 1988-02-29 |
| DK130387D0 (da) | 1987-03-13 |
| GR3002022T3 (en) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199809B (en) | Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP1328509B1 (en) | Methods of producing oxazolidinone compounds | |
| US6025516A (en) | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes | |
| UA82847C2 (en) | Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, method for the preparation thereof and application of same in therapeutics | |
| US5463052A (en) | Method for producing benzylidene derivatives | |
| FI120259B (fi) | Menetelmä epoksidin valmistamiseksi | |
| MXPA05002874A (es) | Procedimiento para la sintesis de intermediarios utiles para la sintesis de inhibidores de tubulina. | |
| EP1042277B1 (en) | Naphthalene derivatives | |
| WO2003093247A2 (en) | Antibacterial agents | |
| US6951946B2 (en) | Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates | |
| JPH0565254A (ja) | 新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体 | |
| JP3848382B2 (ja) | ２−ペルフルオロアルキル−３−オキサゾリン−５−オンの製造のための方法 | |
| HU197586B (en) | Process for producing bestatin derivatives | |
| JP5858917B2 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
| MX2010008430A (es) | Derivados de 2 amino-2-fenil-alcanol, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| US6670447B2 (en) | Amino acid N-carboxyanhydrides with acyl substituents on nitrogen atoms thereof | |
| JP3868230B2 (ja) | 窒素原子に置換基を有するアミノ酸−ｎ−カルボキシ無水物 | |
| JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
| JP4094057B2 (ja) | Ｎ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方法 | |
| JP2739506B2 (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
| HU221164B1 (en) | Method for the preparation of 1,3-oxazolidin 5-carboxylic acid | |
| JPH0471917B2 (hu) | ||
| HU219636B (hu) | Új eljárás királis (5-amino-1,2-dihidro-2-metil-3-fenil-pirido[3,4-b]pirazin-7-il)-karbaminsav-etil-észterek előállítására és intermedierek | |
| KR930005174B1 (ko) | 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| KR19990068856A (ko) | N-치환된 카바모일기를 포함하는 신규한 썰파메이트 화합물과 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |