JPS62252779A - トランスグルタミナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｒ　５ｅｋ　ＯＲｒｙｚ　ｄｋ　Ｊ！Ｌ　”１トランス
グルタミナーゼは、ペプチド結合グルタミン残基のγ−
カルボキシアミド基のカルシウム依存性翻訳後修飾を触
媒する酵素の種類に属する。触媒において鍵となる中間
体はチオエステルアシル酵素複合体である。ペプチド結
合リジンのεアミノ基は蛋白質架橋反応におけるアシル
受容体である− 別法として、遊離アミン、例えばプトレッシンは、蛋白
質の翻訳後修飾をもたらす受容体として作用し得る。

トランスグルタミナーゼは、座そう（アクネ）および白
内障を含む様々な疾患状態に関係している。

例えば、アクネ状態に関しては、面ぼう（コメド）発生
中のトランスグルタミナーゼ活性の変化がデャング等の
「ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマ
トロジーＪ（Ｊ　、　　Ｉ　ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ
ＤｅｒＩＩｌａＬｏｌｏｔｔｖ）８２１に’）　７　Ｆ
＋Ｗ（＋　Ｑ　Ｑ　Ｊ　作）ｌ−より明らかにされてい
る。これらの研究者らは、初期の座そう（アクネ）病変
の場合、複雑な皮脂小胞において強度のトランスグルタ
ミナーゼ活性が存在することを立証した。正常な小胞に
はそのような活性は観察されない。さらに、ダルジェル
等は［ブリティッシュ・ジャーナル・才ブ・イクスペリ
メンタル・バソロジーＪ（Ｂｒ、　Ｊ、　ＥｘＰ、　Ｐ
ａｔｈｏｌｏｇｙ）　６５巻１０７〜１１５頁（１９８
４年）゛において、角質化した細胞エンベロープである
トランスグルタミナーゼ活性による生成物が、陵内注射
時に慢性の炎症を起こすことを示した。角質化したエン
ベロープは分化した扁平上皮細胞の堅い抵抗性のある構
造の原因である。座そう面ぼうの角質化したエンベロー
プは、これらの構造の抵抗性のある粘着性および破裂時
の炎症可能性に重要な役割を演じる。したがって、角質
化したエンベロープ形成の抑制に効果的なトランスグル
タミナーゼ阻害剤が必要とされている。

乾せんについては、パーナート等〔ブリテッシェ・ジャ
ーナル・オブ・ンーマトロジ−（Ｂ　ｒｉｔｉｓｈＪ　
、　ｏｒ　Ｄｅｒｏ＋ａｔｏｌｏｇｙ）　１１４巻２７
９頁（１９８６年）〕が、組織化学的活性染色法により
、乾せん性表皮の基底上層にまで及ぶトランスグルタミ
ナーゼ活性の早期分布を提示した。さらに、表皮トラン
スグルタミナーゼの主要基質の１つであるインボルフリ
ンの分布も、トランスグルタミナーゼ活性の分布に一致
した。すなわち、乾せんでは、ケラチノサイト（ケラチ
ン産生細胞）の終末分化に対する独立経路の統括制御欠
失があり、インボルフリンとトランスアミナーゼの活性
出現が促進されている。それ故、乾せん性表皮における
トランスグルタミナーゼ活性上昇を調整するための効果
的なトランスグルタミナーゼ阻害剤が要望されている。

遺伝性白内障のラットの水晶体は著しく高いトランスグ
ルタミナーゼ活性を示す（若年および老齢の動物に対し
てそれぞれ２．７〜１７．７倍高い比活性を示す）。ア
ザーリ等、「カレント・アイ拳しイスｊ（Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ　　Ｅｙｅ　　Ｒｅ５）、１，４６３（１９８７年）
参照。

既に報告されたトランスグルタミナーゼ阻害剤には、交
換的基質阻害剤、共有結合不活化剤および活性中心指向
阻害剤が含まれる。交換的基質阻害剤にはアルキル第１
アミン類、例えばモノダンジルカダベリン、および副ア
シルドナー類、例えばベータフェニルプロピオニルチオ
コリンがある。

これらの阻害剤は蛋白質の架橋を妨げるが、蛋白質の翻
訳後修飾を妨げることはない。それらは比較的高い濃度
、すなわち１０−ｓモルまたはそれ以上の濃度でのみ有
効であるという欠点を有する。

共有結合不活化剤には活性部位システィン残基の滴定剤
としてのアルキルイソシアネート類、例えば（ＣＨｓ　
）　＊　　ＣＨ−ＣＨ＊　−Ｎ　＝　Ｃ＝　Ｏがあるが
、これらはトランスグルタミナーゼに対する特異性に欠
ける。活性中心阻害剤にはシスタミンがあるが、これは
トランスグルタミナーゼ類に対する特異性に欠け、１０
−’モルより高い濃度でのみ有効である。

したがって、トランスグルタミナーゼ類およびＭｌ−主
力り品１７η〃創ｂ；ふ−Ｊハ桃田め欝冶十な不活化剤
が必要とされている。

［発明の記載］ この発明の一懇様は、式 ［式中、 Ｒ′およびＲ８は、これらが結合している窒素原子と一
緒になって７タルイミドを表わすか、またはＲ′および
Ｒ３は、−緒になって−ｃＨｔ−ｃＨｔ−ＣＨ＊−もし
くはＣＨｔ　−ＣＨＯＨＣＨｔを形成するか、またはＲ
１、Ｒ”およびＲ３は、次のように定義される。

Ｒ１は、水素またはメチル、 Ｒ１は、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）低級アルキルスルホニル、 （４）アリールスルホニル、 （５）アリール部分が低級アルキルにより置換されたア
リールスルホニル、 （６）９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、スク
シニルまたはシンナモイル、 （７）式　　　０ ％式％（） ［式中、 Ｒｏは、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
アリール、２個以下の置換基により置換されたアリール
（ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、アル
コキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシルま
たはアルコキシカルボニルである）、アラルキル、ピリ
ジニル、フラニル、アルコキシ、アラルコキシ、アリー
ル基が２個以下の置換基で置換されたアラルコキシ（た
だし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、アルコキ
シ、ニトロまたはトリフルオロメチルである）、アダマ
ンチルオキシ、アラルキルアミノ、またはアリール基が
２４１以下の置換基で置換されたアラルキル（ただし、
置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロで
ある）である］で示される基、および （８）式 ［式中、 ｎ＝０または１、 Ｒ”は、独立して水素、アルキルま、たは前記式（ＩＩ
）、に対して定義された基、 Ｒ”は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ”）＋ＷＲ”
（式中、ｍは１または２、Ｗは酸素または硫黄およびＲ
”およびＲ”は独立して水素またはメチルである）、−
ＣＨ（ＣＨｓ　）　　ＯＣＨｔ　Ｃ−Ｈｓ、−（ＣＨｔ
）ｋＣ（０）Ｙ（式中、ｋまたはＩまたは２およびＹは
ヒドロキシル、アミノ、アルコキシまたはアラルコキシ
である）、−（ＣＨｔ）ｐＮ　ＨＣＨ（ＮＨＲｌつＮＲ
”（式中、ｐは２．３または４およびＲＩＳおよびＲＩ
Ｓは独立してオ素または低級アルキルである）、−（Ｃ
ＨりＱＮ　Ｈバ式中、ｑは２．３．４または５である）
、−（ＣＨＩ）、ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨＳ）ツ、−（ＣＨ
ｇ）＊ＣＨＯＨＣＨ諺ＮＨｔ、式（式中、ｒは１または
２並びにＲ”、Ｒ１？およびＲＩＳは独立して水素、ヒ
ドロキシル、ハロ、メトキシ、低級アルキル、ハロ低級
アルキル、アミノ、Ｎ−保護アミノ、グアニジノ、ニト
ロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ　Ｈ＊、−ＧＯＯＲ
”（式中、Ｒ”°は低級アルキルである）または−ＯＲ
＊（式中、Ｒ＊は０保護基である）である）で示される
基、並びに および （式中、Ｒ”およびＲ”は、独立して水素、低級アルキ
ル、ハロまたはトリフルオロメチルアルキル、Ｒ”は、
水素、°ヒドロキシまたはメトキシ、並びにＺは、水素
、ヒドロキシルまたは−ＯＲ＊（式中、Ｒ＊は０保護基
である）、Ｒ”は、水素またはイミダゾールもしくはイ
ンドール官能基に対するＮ保護基である） から選ばれた基からなる群から選ばれる］で示される基 からなる群から選ばれ、 Ｒ３は、独立して前記Ｒ目のところで列挙された群から
選ばれ、 ｘは、ハロ、−ＯＲ，−ＳＲ，−５（０）Ｒ，−８（０
＊）Ｒ，５（０）＊ＮＨ＊または−５（０）、ＮＨＲ（
式中、Ｒは、低級アルキルモノ、ジもしくはトリフルオ
ロアルキ（２または３個の炭素原子を有する）ル、アリ
ールまたは所望により置換されていてもよいアリールで
ある）、−ＮＲ’Ｒ”（式中、ＲｏおよびＲ“は独立し
て水素、低級アルキルまたからなる群から選ばれたもの
である］ で示される化合物、またはその光学異性体、またはその
医薬的に許容される塩に関する。

この発明の第２の態様は、式（１）で示される化合物の
合成における活性中間体に関する。

この発明の第３の態様は、哺乳動物およびより具体的に
はヒトにおける座そう（アクネ）の処置方法であって、
処置を必要とする対象に式（１）で示される化合物の治
療有効量を投与することを含む方法である。

この発明の第４の態様は、乾せんの処置方法であって、
処置を必要とする対象に式（Ｉ）で示される化合物の治
療有効量を投与することを含む方法である。

この発明の第５の態様は、式（Ｉ）で示される化合物お
よび医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物で
ある。

この発明の第６の態様は、式（１）で示される化合物の
製法である。

［詳細な記載および好ましい具体例］ （定義） この発明の目的のために、次の語は下記の意味を有する
ものとして理解するべきである。

「アルキル」は、分枝状または非分枝状の飽和脂肪族炭
化水素基で、明記された数の炭素原子、または数が明記
されていない場合８個以下の炭素原子を有するものを包
含する。また英語の接頭辞［ａｌｋ−Ｊは、特記しない
限りその基のアルキル部分に８個以下の炭素原子を有す
る基を示す。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、１−ブチル、ｔ−ブチルなど
がある。

「低級アルキル」および「１〜４個の炭素原子を有する
アルキル」の語は同意語であり、互換的に用いられる。

「アルコキシ」は、特記しない限り８個以下の炭素原子
を有するアルキル基が酸素基と結合し、それがさらに与
えられた構造に結合しているのを包含する。例としては
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンタオキシ、ｎ−へ
キサオキシ、ｎ−へブタオキシ、ｎ−オクタオキシなど
がある。

「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基（前記の意
味）がカルボニル基と結合し、それがさらに与えられた
構造に結合しているものを包含する。

例としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペ
ンタオキシカルボニル、ｎ−へキサオキシカルボニル、
ｎ−ヘプタオキシカルボニル、ｎ−オクタオキシカルボ
ニルなどがある。

が酸素基と結合し、それがさらに与えられた構造に結合
しているものを包含する。例としては、ベンジルオキシ
、ナフチルメトキシなどがある。

「アラルキル」は、アリール基（後記の意味）が低級ア
ルキル基と結合し、それがさらに与えられた構造に結合
しているものを包含する。例としてはベンジル、ナフチ
ルメチルなどがある。

「アリール」は、フェニル、ｌ−ナフチルまたは２−ナ
フチルを包含する。

ｒＢｏｃＪは、ｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する
。

ｒＢｏｃ−ＯＮＪは、［２−（ｔ−ブトキシカルボニル
オキシシミノ）−２−フェニルアセチルニトリルコであ
る。

ｒｃｂｚＪは、ベンジルオキシカルボニルを意味する。

ｒＤｃｃＪは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドを意味する。

ｒＤＭＡＰＪは、４−ジメチルアミノピリジンを畜吐す
１ ｒＥＤｃＩＪは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドを意味する。

ｒＦｍｏｃＪは、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニルを意味する。

「ハロ」ハ、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを
包含する。

「Ｎ保護基」は、５種類、すなわちＮ−アシル、Ｎ−ア
ルコキシカルボニル、Ｎ−アリールメトキシカルボニル
、Ｎ−アリールメチルおよびＮ−アリールスルホニル保
護基に分類できるものと考えられる。Ｎ−アシル保護基
の例は、低級アルキルカルボニル基、トリフルオロアセ
チル基である。

Ｎ−アルコキシカルボニル保護基１つは低級アルコキシ
カルボニル基である。Ｎ−アリールメトキシカルボニル
保護基の例は、９−フルオレニルメトキシカルボニル基
（Ｐｍｏｃ）または所望により芳香環がｐ−メトキシ、
ｐ−ニトロ、ｐ−クロロもしくは０−クロロにより置換
され得るベンジルオキシカルボニル基である。Ｎ−アリ
ールメチル保護基の１つは、ベンジル基であり、これは
所望１こより芳香環がｐ−メトキシ、ｐ−ニトロまたは
ｐ−クロロによ−り置換され得る。Ｎ−アリールスルホ
ニル保護基はフェニルスルホニル基であり、これは所望
により芳香環がｐ−メチル（「トシル」）またはｐ−メ
トキシにより置換され得る。

ヒスチジンアミノ酸側鎖のイミダゾール官能基に対する
「Ｎ保護基」は当業界で公知であり、［ザ・ペプタイズ
Ｊ（Ｔｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）第３巻７０〜８０頁
および「ケミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシツズＪ
（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｒ　　ｔｈｅ　　Ａｍ１ｎ
ｏ　Ａｃ１ｄｓ）第２巻１０６０〜１０６８頁に記載さ
れている（先に引用）。これらには、ベンジル、トリフ
ェニルメチル（トリチル）、２．４−ジニトロフェニル
、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゾイルおよびＣｂｚＮ
保護基がある。

トリプトファンアミノ酸側鎖のインドール官能基に対す
る「Ｎ保護基」は当業界で公知であり、「ザ・ペプタイ
ズＪ（Ｔｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）第３巻８２〜８４
頁に記載されている（先に引用）。これらにはホルミル
およびＣｂｚ　　Ｎ保護基がある。

アミノ酸側鎖のヒドロキシ官能基に対する「Ｏ保護基は
当業界で公知であり、「ザ・ペプタイズ」（Ｔｈｅ　　
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）第３巻１６９〜２０１頁および「ケ
ミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシツズ」（Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　　ｔｈｅ　　　Ａｓ１ｎｏ　　
　Ａｃ１ｄｓ）第２＠１０５０〜１０５６頁に記載され
ている（先に引用）。芳香族ヒドロキシ官能基の場合、
適当なＯ保護基には、ベンジル、アセチル、ｔ−ブチル
、メチル、Ｃｂｚ、およびトシル基がある。

アミン官能基の場合の「Ｎ保護基」は当業界でよく知ら
れており、Ｂｏａ、　Ｃｂｚ％Ｆ’ｍｏｃ、フタロイル
、ベンゾイル、メシル、トシルなどがある。

「所望による」または「所望により」は、続いて記載さ
れた事実または状況が起こるかもしれないし起こらない
かもしれないこと、および記載内容が前記事象または状
況の起こる場合および起こらない場合を包含することを
意味する。例えば、「所望により置換されていてもよい
フェニル」は、フェニルが置換されているかもしれない
しされていなニルおよび置換されたフェニルの両方を包
含することを意味する。「所望により次いで遊離塩基を
酸付加塩に変換してもよい」は、変換が行なわれても行
なわれなくても記載された方法がある発明の範囲内に含
まれ得ることを意味し、この発明が　　、遊離塩基を酸
付加塩に変換する方法および変換しない方法を包含する
ことを意味する。

「所望により置換されていてもよいアリール」は、アリ
ール、１〜５個のフルオロ置換基を含むアリール、また
は１〜３個の置換基（ただし置換基は独立してアルコキ
シ、アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯ（
＞Ｈ，−ＣＯＯＲ”（ただし、Ｒ”°は低級アルキル）
または−〇　〇　Ｎ　ｔ　Ｈからなる群から選ばれる）
を含むアリールを包含する。

「医薬的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学
的有効性および特性を保有し、−生物学上またはその他
の点で許容される塩類で、無機酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、燐酸などおよび有機酸、例えば酢酸
、プロピオン酸、グリコン酸、コハク酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、サリチル酸などにより形成される
ものを特徴する 特許請求の範囲を含む明細書の記載における「フタルイ
ミド」は、ＲＩ　、　Ｒ１およびこれらが結合している
窒素が一緒になって下記構造を形成して゛いることを意
味する。

この発明の化合物は、３．５置換４．５−ジヒドロイソ
オキサゾールと命名され、イソオキサゾール環の酸素原
子は１１および開環の窒素原子は２と番号付けされる。

５位に置換された基は、アミノ保護基（あるとすれば）
、アミノ酸残基、「アミド」（アミノ酸残基のカルボキ
シ末端および分子の残りの部分間の窒素結合を表わす）
および最後にジヒドロイソオキサゾール環に結合した基
のオーダー、で命名される。例えば、５−［ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｌ−フェニルアラニン）−アミドメ
チル］−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ルという名称は下記構造により表わされる化合物を示す
。

［好ましい具体例］ 好ましい具体例は、式（Ｉ）において、Ｒ１が水素、Ｒ
２が前記要約に記載された式（ｎ）で示される基［ただ
し、Ｒ１はピリジニル、アリール、２個以下の置換基（
ただし置換基は独立してハロ、低級アルキル、アルコキ
シ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたは
アルコキシカルボニルである）により置換されたアリー
ル、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、およびア
リール基が独立してハロ、低級アルキル、アルコキシ、
ニトロおよびトリフルオロメチルから選ばれた２個以下
の置換基により置換されたアラルコキシ、アダマンチル
オキシ、アラルキルアミノ、アリール基が２個以下の置
換基（ただし置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシ
またはハロである）により置換されたアラルキルから選
ばれる］であるか、またはＲ１が、前記式（ｎＩ）で示
される基（ただしＲＩｏはこの節において前述の式（Ｉ
ｆ）の範囲と同じである）であるか、またはＲ１および
Ｒ″が、これらと結合している窒素と一緒になってフタ
ルイミドを表わし、モしてＸが、ハロ、−ＯＲ，−８Ｒ
，−９（０）Ｒ，−５（０）、Ｒ，−５（０）、ＮＨ！
または−８（ｏ）ｔＮＨＲ（式中、Ｒはアリールまたは
所望により置換されていてもよいアリールである）であ
る化合物である。

さらに好ましいものは、前節で好ましい化合物として定
義したもののうち、Ｒｏが、アルコキシ、アラルコキシ
、アリール基が独立してハロ、低級マ＋１．七＋＋、　
　マ１１．１土２ノ　−シｌ−Ｉ七）　ｒｅ　Ｌ　＋ｌ
　−ｙ　ｄｉナロメチルから選ばれた２個以下の置換基
により置換されたアラルコキシ、アダマンチルオキシ、
アラルキルアミノ、アリール基が２個以下の置換基（た
だし置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハ
ロである）により置換されたアラルキルであり、モして
Ｒ”が、この節で記載した式（■）の範囲と同じであり
（この文に記載されたＲ＠のさらに好ましい定義にした
がう）、モしてＸがハロである場合である。

前節で記載されたさらに好ましい化合物のうち、最も好
ましいものは、Ｒ１が、アラルコキシ、アダマンチルオ
キシ、アリール基が２個以下の置換基（ただし置換基は
、独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロである）
により置換されたアラルキルであり、Ｒ１０がこの節に
記載された式（ＩＩ）の範囲と同じであり（この文に記
載されたＲ＠の最も好ましい定義にしたがう）、モして
Ｘがクロロまたはブロモである場合である。

具体的にはこの発明の好ましい化合物は、下記のもので
ある。

５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−チロシ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−’ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−〇−チロシ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−ナフチルア
ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−１）−クロ
ロ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−クロロ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−し−７エニルアラニンアミドメチル）
−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル＝Ｌ−アスパラギ
ン酸−α−アミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−し−グルタミン酸−α−アミドメチル）−３−
ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−１−ブ
トキシカルボニル−し−リジンアミドメチル）−３−ブ
ロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−
“Ｌ−アスパラギン酸アミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−アセチル
−し−ナフチルアラニンアミドメチル）−３−ブロモー
４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシンアミド
メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−イソロイシ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、 ５−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−〇−ベンジルーＬ−トレオニンアミド
メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−）レ
オニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−し−アラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−し−アラニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、５−（Ｎ−ベンゾイル−し−フェニルア
ラニンソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ナフチルメ
チルグリシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−γ−グルタミンアミドメチル）−３−ブ
ロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−フタロイル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−ｌ−チ
ロジンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−チロシ
ンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、 チロシンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｍ−チロシ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、 ５−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルーレ１−チロシン
アミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキ
シフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−３＝メトキシフエニルアラニンア
ミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−
トリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５＝
ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−）リプトフ
ァンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
キシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンア
ミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−
ヒスチジンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、 ５（Ｎ−ｉｍ−ベンゾイル−Ｎ−α−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−ヒスチジンアミドメチル）−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−）ルエンスルホニルグリシンアミドメチル）
−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（４−ベンジルカルバモイル−し−フェニル
アラニンアミドメチル）コー３−ブロモ−４゜５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、 ５−［Ｈ−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）ヒド
ロキシ−し−プロリンアミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−ｐ−メトキシ−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎα、０−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５
−ヒドロキシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロ
モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−トリプトフ
ァンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−［Ｎ、０．Ｏ−トリベンジルオキシカルボニル−（
±）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンアミドメ
チル］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル、 ５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（±）−３，４
−ジヒドロキシフェニルアラニンアミドメチル］−３−
ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
キシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−（±）−ｐ−フルオロフェニルアラニ
ンアミドメチル］−３＝ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−チロシンアミドメチル）−３
−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（
Ｎα、Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−アミ
ノフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｉｎ−ホル
ミル−Ｌ−）リプトファンアミドメチル）−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｐ−アミノフェ
ニルアラニンアミドメチル）−３−プロモ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｌ−フェニルアラニル
−し−チロシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール−ｐ−トルエンスルホン酸、
５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−ベンジル−
し−システィンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−し−メチオニンアミドメチル）−３−ブロ
モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−アセチルー
し一チロシンアミドメチル）−５−（Ｓ）−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ’５−＜ｓ、ｏ−ジベ“ンジルオキ“シカルボニ°ルー
′３−メトキシーし一チロシンアミドメチル）−３−ブ
ロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシ−し−チロシ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（±）−ｐ−ヨードフェニルアラニンアミドメチル）−
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−
［Ｎ−２−（Ｓ）−（６−メドキシー２−ナフチル）−
プロパノイル−し−チロシンアミドメチル］−５−Ｃ５
’）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
、 ５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタ
ミン酸−α−アミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンアミドメチル）−
５−（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサ
ゾール、５−［Ｎ−［２−（Ｓ）−（６−メドキシー２
−ナフチル）−プロパノイル］−Ｌ−チロシンアミドメ
チル］−５−（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−チロシンア
ミドメチル］−６−（Ｓ）−３−クロロ−４゜５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、および５−［Ｎ−（１−ナフチ
ルアセチル）−Ｌ−チロシンアミドメチル］−５−（Ｓ
）−３−クロロ−４゜５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−スクシニル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニル
ーし一フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−シンナモイル−し−フェニルアラニンアミド
メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ！５−［Ｎ−（２−（Ｓ）−６−メドキシー２−ナフチ
ルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル
］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（２−（Ｓ）−６−メドキシー２−ナフチル
プロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］
−５−（Ｒ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、 ５−［Ｎ−（２−（Ｓ）−６−メドキシー２−ナフチル
プロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］
−５−（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、 ５−（Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−２−クロロベンジル
オキシカルボニル−し−フェニルアラニンアミドメチル
）−３＝ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、
５−［Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−３−ブロモ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−（４−
メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンアミドメチルコ−５−（Ｒ）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−５−（Ｓ）−
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−し−フェ
ニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、　　　　。

５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−し−リジン
アミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール蓚酸、 ５−（グリシル−し−フェニルアラニンアミドメチル）
−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール蓚酸
塩、および ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３
−エチルスルホニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル。

［用途および投与コ 式（１）で示される化合物は、高いトランスグルタミナ
ーゼ活性を特徴とする疾病を患う哺乳類、特にヒトを処
置するのに有用である。そのような疾病の例には座そう
（アクネ）、乾せんおよび白内障がある。式（１）で示
される化合物は他の公知トランスグルタミナーゼ阻害剤
よりも強力で選択性に優れているため特に有用である。

さらに、式（Ｉ）で示される化合物は不可逆的にトラン
スグルタミナーゼを阻害する。

この発明の化合物のトランスグルタミナーゼ阻害活性は
、文献に記載された一般に承認されている方法によりイ
ンビトロで測定することができる。

例えば、デャングおよびバラロン、「ジャーナル・オブ
・インベスティゲイティブ・ダーマトロジ−Ｊ　（Ｊ　
、　ｏｆ、　　ｒ　ｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ
ｇｙ）７９巻（１９８２年）参照。

哺乳類の座そうの処置における式（１）で示される化合
物の有用性を測定するためには、デャング等により記載
された方法を用いることができる。

別の試験モデルはメキシカン無毛メビーグル犬である。

これらの動物の多（は、ヒトの開放性および閉鎖性コメ
ドと同様の病変を伴う自然発症座そう様症状を示す［ベ
ドード等、「ジャーナル・オブ・インベスティゲイティ
ブ・ダーマトロジー（Ｊ。

Ｉ　Ｄｒｅｓｔ、　Ｄ　ｅｒｆｆｉａｔ０１０ｇ７）、
７７巻、１９８１年コ。

ヒトの乾せん処置における式（１）の化合物の有用性測
定は、実施例１３の方法にしたがうことができる。

この発明の化合物は、これを必要とする哺乳類に対し治
療有効用量で投与される。その用量は、疾患状態を処置
する、すなわちトランスグルタミナーゼを阻害するのに
充分な量である。

この発明の成分は許容できる任意の方法で投与され得る
が、適当な医薬賦形剤と組合わせて局所投与するのが最
適である。そのような組合わせ剤において治療有効量と
して式（Ｉ）の化合物が例えば約０．Ｏ１〜約ｌＯ重量
％および賦形剤（複数も可）が残りを構成する。

座そうの処置の場合、好ましい投与方法は、皮膚に容易
に適用することができ、有益な作用が起こり得るまで活
性化合物をその部分に維持する好価ｆｒ田！をン能ネ呂
１５１１；的２．−田いスーシ１本六−そのような局所
投与において、医薬的に許容される非毒性製剤は、半固
体、液体または固体、例えばゲル、クリーム、ローシジ
ン、液剤、けん濁剤、軟膏、散剤などの形をとることが
できる。−例として活性化合物は、エタノール、プロピ
レングリコール、プロピレンカーボネート、ポリエチレ
ングリコール類、ジイソプロピルアジペート、グリセリ
ン、水などを用い、適当なゲル化剤、例えばカーボマ−
（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、クラセル（Ｋ　１ｕｃｅｌ）な
どによりゲルに製剤化され得る。所望により前記の製剤
はまた少量の非毒性補助物質、例えば保存剤、酸化防止
剤、Ｉ）Ｈ緩衝剤、界面活性剤なども含有し得る。この
ような用量形態の実際の製造方法は、公知であるかまた
は当技術分野の熟練者には明白なものである。例えば「
レミントンズ・ファーマシューティカル春サイエンシー
ズｒ（Ｒｅ慣ｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ）（マツグ・パブリッシ
ング・カンパニー、イーストマン、ペンシルベニア、第
１５版、１９７５年）参照。

製剤は好ましくは約０．０１〜約１０％（ｗ／　ｗ）の
活性成分を含有する。好ましくは約６か月までの期間毎
日１〜４回適用される。勿論用量および頻度は患者の座
そうのひどさおよび担当医の判断により異なるが、望ま
しい摂取法は２．５％の活性成分を含有する製剤を１日
２回適用することである。

この発明の化合物により白内障症状の軽減が望まれる場
合、化合物はｐＨ７，２〜７．８の滅菌緩衝眼用溶液の
点眼形態で眼に直接局所投与され得る。投与は連続治療
による単一単位用量形態または単一単位用量治療で任意
に行なわれ得る。製剤は好ましくは式（Ｉ）で示される
化合物を約０．０１〜約１０％（ｖ／ｗ）および適当な
医薬賦形剤を残りの部分として含有する。

［製造方法］ 式（Ｉ）で示される化合物は、反応式１１■および■に
示された反応シーケンスを行なうことにより製造される
。異性体混合物が望まれる場合は反応式Ｉが好ましい。

他の場合反応式■または■が用いられる。この発明の化
合物は、前もって形成したアルケン基質例えば反応式Ｉ
における４または反応式■における６、およびハロニト
リルオキシド（反応式■におけるＣ段階および反応式■
におけるＥ段階）［これはウェイト、ピレイおよびシン
シフ、［テトラヘドロン・レターズｊ（Ｔ　ｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）１９８２年、４５６３、ス
チーブンスおよびポルニアツク、「テトラヘドロン・レ
ターズＪ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔ、
）、１９８３年、７４３、ビャス、チアングおよびドイ
ル、「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）、１９８４年、４８７、並びにヘ
イジドーン、ミラーおよびネギ−１「テトラヘドロン・
レターズＪ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔ、
）、１９８０年、２２９の一般的方法にしたがい対応す
るジブロモホルムアルドキシムからその場で製造される
］間の（２＋３）付加閉環反応を行なうことにより製造
される。試薬のジクロロホルムアルドキシムは、トロヒ
モブスキー、デュモブスキーおよびシュミット、［ビュ
レタン・ド・う・ソシエテ・キミク・ド・フランスＪ（
Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｔ　Ｐｒａ、）１９４８
年、５９７の方法にしたがい製造される。さらに生成し
た３−ハロー４．５−ジヒドロオキサゾール生成物７お
よび８の誘導体、例えばエステル類、アミド類、ペプチ
ド類などは、「ザ・ペプタイズ：アナリシス・シンセシ
ス・アンド・バイオロジー」（Ｔｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ：　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　
ａｎｄＢ　ｉｏｌｏｇｙ）第１巻（１９７９年、グロス
およびマイエンホファー編）、および「ケミストリー・
オブ・ジ・アミノ・アシッズＪ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
　ｏｆ　　ｔｈｅＡ＋ｎｔｎＯＡｃ１ｄｓ）、第２巻（
１９６１年、グリーンスタインおよびウイニツツ編、ジ
ジン・ウィリー・アンド・サンズ）に記載された標準的
ペプチド合成方法により製造される。

Ｎ−保護ペプチドまたはＮ−保護アルファアミノ酸オレ
フィンアミドは、オレフィンアミンおよびＮ−保護ペプ
チドまたはＮ−保護アルファアミノ酸をイソブチルクロ
ロホルメー）／Ｎ−メチルピペリジン（前記「ザ・ペプ
チズ・・・」参照）またはＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ（ダオン
、オルセンおよび・ケミストリーＪ（Ｊ　、　Ｏｒｇ、
　　Ｃｈｅａｐ、）　１９８２年、４７巻、１９６２）
参照）でカップリングすることにより製造される。次に
生成した不飽和アミドを、最小量の水および過剰のＮ　
ａＨＣＯｓを含有する酢酸エチルに吸収させ、ビャス等
により記載されたジブロモホルムアルドキシムを分けて
用いることにより処理する。後処理し、シリカゲルで精
製すると所望の３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾールが得られる。クロロ類似体の場合、一般的方法
として約６０℃ないし約６５℃の温度でジクロロホルム
アルドキシムおよびアルケンを含有するテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）溶液に少量のＡｇＮＯ３を加える必要が
ある。ウェイト等により記載された標準的後処理を行な
うことにより所望の３−クロロ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾールが得られる。クロロ類似体はまた３−ブロ
モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールおよび飽和■］
ＣＩ２エーテル溶液とのハロゲン交換反応を行なうこと
により製造され得る。［また、ケリー、シュル・オプ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティーＪ（Ｊ、　Ａ
ｍ、　Ｃｈｍｅ、　Ｓｏｃ、）１９７９年、１０１巻１
０５４参照コ。

明細書に記載された化合物および中間体の単離および精
製は、所望により適当な分離または精製方法例えば濾過
、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィーまたはこ
れらの方法の組み合わせにより行なわれ得る。適当な分
離および単離方法の詳細な説明は実施例に引用すること
により行なう。しかしながら、勿論他の均等な分離また
は単離方法を用いることもできる。

塩生成物もまた常套手段により単離される。例えば、反
応混合物を濃縮乾固し、そして、塩をさらに常法により
精製することができる。

式（１）で示される化合物の遊離塩基形は、化学量論的
過剰量の適当な有機または無機酸、例えば燐酸、ピルビ
ン酸、塩酸または硫酸などで処理することにより酸付加
塩に変換され得る。一般的に、遊離塩基を極性有機溶媒
例えばエタノールまたはメタノールに溶かし、そこに酸
を加える。温度を約０℃ないし１００℃に維持する。生
成した酸付加塩は自発的に沈澱するかまたは極性の劣る
溶媒により溶液から取り出され得る。

式（１）で示される化合物の酸付加塩類は、一般的に水
性溶媒の存在下約０℃ないし１００℃の温度で化学量論
的過剰量の適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸
化ナトリウムで処理することにより対応する遊離塩基に
分解され得る。遊離塩基形態は常套手段、例えば有機溶
媒を用いた抽出により単離される。

式（１）で示される化合物の塩類は、塩の溶解度差、酸
の揮発性または酸性度の違いを利用するか、または適当
に負荷されたイオン交換樹脂で処理することにより相互
変換され得る。例えば、相互変換は式（Ｉ）で示される
化合物の塩を出発塩の酸成分よりもｐＫａが低い酸の化
学量論的微過剰量と反応させることにより行なわれる。

この変換は約Ｏ℃ないしこの方法の媒質として用いられ
た溶媒の沸点間の温度で行なわれる。

式（Ｉ）で示される化合物の塩誘導体は、式（１）で示
される化合物の対応する遊離酸を少なくとも１モル当量
の医薬的に許容される塩基で処理することにより製造さ
れる。代表的な医薬的に許容される塩基は、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化
カルシウム、トリメチルアミン、リジン、カフェインな
どである。反応は、水単独または水を不活性水混和性有
機溶媒と組合わせたものにおいて約り℃〜約１００℃の
温度、好ましくは室温で行なわれる。代表的な不活性水
混和性有機溶媒にはメタノール、エタノールまたはジオ
キサンが含まれる。式（１）の化合物と用いられた塩基
のモル比は、特定の塩に対して望まれる比率を提供する
ように選ばれる。

この発明の化合物は光学活性形態または混合ラセミ体も
しくはジアステレオマー混合物として製造され得る。特
記しない限り、明細書に記載された化合物はすべてラセ
ミ形または２種のジアステレオマーの混合物である。例
外としてｌ−チロシン類似体があるが、これはこのアミ
ノ酸が４１の異性体の混合物が得られるり、Ｌ形で市販
されており容易に入手できるためである。しかしながら
、明細書中の主たる発明の範囲は異性体混合物に限定さ
れるわけではなく化合物の個々の光学異性体を包含する
ものとみなすべきである。

大抵の場合、式（１）で示される個々の異性体は、酢酸
エチル／ヘキサンまたは他の適当な溶媒で溶離するシリ
カゲルセミプレパラティブＨＰＬＣまたは分別結晶化を
行なうことにより分離される。

別法として、マンデル酸のようなキラル分割剤の助けに
より中間体７または８をキラル分割すること純粋な異性
体が得られる。

反応式　■ Ｚ 各々の反応式において、Ｒｌ　、　ｖｔ　＊およびＲ３
は特許請求の範囲の場合と同じである。Ｒ”Ｘ’は、Ｒ
２に対応するアミノ保護基をアミン官能基に導入するの
に用いられる試薬である。Ｘｏはハロゲンのような脱離
基である。適当なこれらの試薬および保護基は当技術分
野の熟練者によ（知られたものである。

反応式Ｉに戻って、出発物質２はＮ−保護アルファアミ
ノ酸であり、シグマ・ケミカル社または他の販売会社市
販のものを人手するが、または反応式ｌのＡ段階に示さ
れたアミノ基の誘導体化により非保護アミノ酸ｌから合
成することができる。

Ｎ−アルキルアミノ酸は場合により販売会社から入手さ
れるかまたは公知方法［パルロス、パパシオアノウおよ
びチオドロボウロス、「ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリーＪ（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、）　１９８２年４７巻１３２４、ハンセンジ
ュニアおよびビリパンスカス、同書、１９８５年５０巻
９４５、大船、黒用、樋口、斉藤、橋本および国中、［
ケミストリー・レターズＪ（Ｃｈｅｗ、　Ｌｅｔｔ。

）１９８４年４４１１並びにチェノおよびベノイトン、
「キャナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（
Ｃａｎ、　　Ｊ　、　　Ｃｈｅｍ、）　１９７７年、５
５巻１４３３］にしたがい製造され得る。

反応式■のＡ段階は、アルファアミノ基の置換を示す。

この段階はアミノ酸化学において広く認められた標準的
操作である。例えば、アルファアミノ酸とＢＯＣ−ＯＮ
、ベンジルクロロホルメート（共にオリドリヅチ・ケミ
カル社市販）、メシルクロリドまたはトシルクロリドを
縮合すると、それぞれＲ１がｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、メシルまたはトシル基であ
る２をもたらす。アリルアミン３は市販されている。

オレフィンアミド４の形成、Ｂ段階では化合物２の活性
化転換反応が行なわれる。この段階はアミノ酸またはペ
プチド化学において広く認められた標準的操作である（
前記「ザ・ペブチズ・・・」参照）。したがって化合物
２のカルボキシル基は、ＤＣＣ，ＥＤＣＩ、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、イソブチルクロロホルメー
ト／Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホリン
等との反応により活性化される。好ましい方法はイソブ
チルクロロホルメート／Ｎ−メチルピペリジンを用いる
混合無水物カップリング方法で与る。生成した誘導体を
オレフィンアミン３で処理することにより化合物４が得
られる。

Ｃ段階ではニトリルオキシド試薬および基質オレフィン
４間の（２＋３）付加閉環反応が行なわれる。例えば、
ブロモニトリルオキシドがその場でジブロモホルムアル
ドキシムおよびＮａＨＣＯｓから生成される。ジブロモ
ホルムアルドキシムはビキシル酸、ヒドロキシルアミン
および臭素から生成される。付加閉環は、有機溶媒、好
ましくはＥｔｏ　Ａｃ中、約ｌθ℃〜約３０℃、好まし
くは約２３℃で５〜１０当量、好ましくは６当量のＮａ
ＨＣＯｓで約２％〜約５％の水を含むものにより行なわ
れる。ジブロモホルムアルドキシムを少量ずつ１０〜６
０分間隔、好ましくは約３０分で加える。出発物質をす
べて生成物（Ｉ）に変換するためには通常約２〜約４当
量が必要とされる。

次いで反応生成物を処理することにより（１）の単離お
よび精製を行なう。すなわち、有機相を水、５％ＮａＨ
ＣＯｓ、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。濾過
し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンまたはクロロホルム
／ヘキサンから結晶化することにより結晶状生成物が得
られる。別法として、Ｓｉｎ、クロマトグラフィーによ
る精製が結晶化段階の前に必要とされ得る。

３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの臭素
原子は、約り０℃〜約５０℃でテトラヒＫ　ｒ？７−ｙ
　”／　（Ｔ　ＴＪ　Ｒ）すチー２寸　又　々　ノ　−
　１しの士　’＋ｔ：＊機溶媒中例えばナトリウムもし
くはりチウムアルコキシド、フェノキシト、アルキルチ
オレート、フェニルチオレート、アルキルアミドまたは
フェニルアミドと反応させることにより他の基、例えば
アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジア
ルキルアミノと置き換えられ得る［ウェイト、「ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリーＪ（Ｊ　、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　１９７８年４３巻２０２０、
ローベおよびヘガーティ、同書、１９８４年４９巻３０
８３参照コ。（２＋３）付加閉環反応には他のニトリル
オキシド試薬を用いることができる。例えば、３−フェ
ニルスルホニル−４゜５−ジヒドロイソオキサゾール類
はベンゼンスルホニルカルボニトリルオキシドをオレフ
ィン基質と反応させることにより製造される［ウェイト
、イエウ、ハーディンガー、ビレイ、アミン、パイルお
よびモロウ、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリーＪ（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　１９８
３年４８巻１９７６およびウェイトおよびヒネイ、「ジ
ャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィー　Ｊ（Ｊ　、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
）　１９７９年、１０１巻１３２０参照コ。また５−（
Ｏ）Ｒお上び５−（ｏ）ｔＲ部分は、３−アルキルチオ
−または３−アリールチオ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾールをメタクロロ過安息香酸またはＫＭ　ｎ　０４
で酸化することにより製造され得る。スルホンアミド部
分［Ｓ　　（０）＊ＮＨｙ、−５−（Ｏ）ｔＮＨＲ］は
３−チオ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールをクロロ
アミンで処理し、次いで酸化することによる製造される
。

Ｘが塩素の場合、付加閉環は好ましくはＴＨＦ中約５ｏ
り〜約７０℃、好ましくは約６０℃で、ウェイト等の方
法にしたがい約４〜約６当量のＡｇ　Ｎ　Ｏｓを好まし
くは少量ずつアルケン基質およびジクロロホルムアルド
キシム試薬に加えることにより行なわれる。出発アルケ
ンをすべて変換後ＣＨｔＣＱ＊を加え、そして反応混合
物をセライトで濾過し、濃縮する。前記と同様生成物の
単離および精製を行なう。

反応式　■ 互　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６ヱ （Ｉ） 反応式■は式（１）で示される生成物を生成するための
別のシーケンスを示す。すなわち、オレフィンアミンを
Ｄ段階においてＲ’Ｘ’　（式中、Ｒ゛はＲ′の範囲と
同じでありＸ′はハロゲンのような脱離基である）によ
り処理してアミノ基を保護／誘導体化する。これは反応
式ＩのＡ段階と同様の方法で行なわれる。この場合ジ−
ｔ−ブチルジカーボネートが好ましい。この試薬の１当
量を有機溶媒、好ましくはエーテルまたはＣＨｖ　ＣＱ
　を中室温でアミン３に加え、反応混合物を濃縮後６を
得る。

Ｅ段階では前記と全く同様にして（２＋３）付加閉環反
応が行なわれる。７を好ましくはＴＨＦまたはメタノー
ル中約２０〜約５０℃、最も好ましくは約２５℃で対応
するリチウムまたはナトリウムメトキシド、エチルチオ
レート等で処理することにより置換基Ｘを好ましくはこ
の段階で他の基、例えばメトキシ、エチルチオ等と置換
する（ただし７においてＸ＝Ｂｒ）。

Ｆ段階ではアミノ保護基すなわち７におけるＲ。

う方法は幾つか挙げられるが、例えばＣＨｔ　Ｃ（１＊
中２０％ＣＦ、ＣＯ，Ｈ，ぎ酸（純粋）、エーテルもし
くは酢酸エチル中トルエンスルホン酸、またはエーテル
、ＴＨＦもしくは酢酸エチル中ＨＣＱを用いる。Ｒｏが
Ｃｂｚの場合、この段階は好ましくはアニソール中ＣＰ
　ｓ　ＣＯｔ　Ｈにより行なわれる［シルバーマン、ホ
ラディ、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー」（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅ＋１１．　Ｓｏｃ、）　１９８１年１０
３巻７３５７参照コ。Ｒｏを除去するための当業界で公
知の他の方法、例えば水素添加、フッ化水素酸なども用
いられ得る。アミン８はこの段階でマンデル酸塩として
分離され得る。

所望により、中間体７および８は常用の分割手段、例え
ばこれらの化合物と光学活性酸の反応により生成したジ
アステレオマー塩を分ＩＩＩ（例、分別結晶化）するこ
とにより純粋な立体異性体に分割され得る。そのような
光学活性酸の例としては、カンファー−１０−スルホン
酸、２−プロモーカンファー−π−スルホン酸、しょう
脳酸、メントキシ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸
、ジアセチル酒石酸、ピロリジン−５−カルボン酸など
の光学活性形がある。

Ｇ段階では、好ましくは前記の混合無水物方法により、
アミン８をＮ−保護アルファアミノ酸またはペプチドと
縮合して式（１）の化合物を得る。

反応は適当な極性有機溶媒巾約０℃〜−２０℃の温度で
行なわれ得る。例えば、−２０℃でＣＨｔＣＩ２ｔに溶
かしたＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンをＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホ
リン、次いでイソブチルクロロホルメートにより処理す
る。次いでＣＨｔ　ＣＱ、に溶かしたアミン８を加え、
反応混合物の温度を室温に高める。後処理として水、５
％ＨＣｌ２．５％Ｎ　ａＨＣＯｓで洗浄し、有機相を乾
燥することにより所望のカップリング生成物が得られる
。

反応式　１１１ 式（１）で示される化合物はまた反応式■を用いること
により製造され得る。この反応式の場合、式（ビ）で示
される化合物を０℃〜２０℃の温度でＣＩ−１ｔ　ＣＱ
ｔのような有機溶媒中２０％トリフルオロ酢酸のような
脱遮閉（脱保護、ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ）試薬で処理す
ることによりアミン９のトリフルオロ酢酸塩を生成する
。またそれを３０℃〜６０℃の温度（例えば酢酸エチル
の沸点）で有機溶媒中トシン酸で処理することによりア
ミン９のドシン酸塩を生成することもできる。方法はＦ
段階（反応式■）と同じである。■段階では、０℃〜２
０℃のをとり、次いでＡ段階（反応式■）またはＤ段階
（反応式Ｉ）と同様Ｒ’Ｘ’またはＲ泳°で処理するこ
とによりＲ１がＢｏｃ以外のものである目的化合物（Ｉ
）を生成する。これらの化合物はまた反応式Ｉまたは反
応式Ｈにより得ることもできる。

［実施例］ 以下の製造例において、Ｎ−保護アルファアミノ酸は例
えばシグマ・ケミカル社、ケミカル・ダイナミックス社
、ベイケム社等の販売会社から購入されたものであるか
、または公知方法により製造されたものである。例えば
、Ｃｂｚ［ベルブマン、ツエルハス、「ベリヒテ・デル
・ドイチェン・ヘミジエンφゲゼルシャフトＪ（Ｂｅｒ
、　Ｄｔｓｃｈ、　Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、）　１９３２年
６５巻１１９２、グリーンスタインおよびビニブッも参
照コ、Ｂｏｃ［イトウ、ハギワラ、カミャ、「テトラヘ
ドロン・レターズＪ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔ、）１９７５年４３９３］、Ｆｍｏｃ［ラバトリニ
ス、ミリアス、フロウシオス、コロボス、「シンセシス
Ｊ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９８３年の範囲を制限す
るものとして理解すべきではない。

化合物の後の数字はｍｐを示す。

製造例！（Ａ段階−反応式Ｉ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−メタ−チロシン Ｄ、Ｌ−メタ−チロシン３．０グラムを含む水冷水溶液
に、ｐｌ（を９．０前後に維持しながらカルボベンズオ
キシクロリド２　、６　ｍＱおよびＮａＯＨ４゜２ｙｎ
（ｌを分割して加えた。反応完了時に反応混合物をエー
テル２５ＲＱで１回抽出した。次いでＣＨｔＣＱｔを含
む２相系中５モルＨＣｌ２により水性部分をコンゴレッ
ド酸性とした。さらに水性部分をＣＨｘＣＱｔ　（２５
ｉＣ）で３回抽出し、次に有機抽出物を合わせて水（２
０ｘｆ２）、食塩水（２０１Ｑ）で洗浄し、無水Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥し、濃縮すると１，８グラムの生成物が得ら
れた。ＩＲに−ト）：３５００〜２４００（ブロード、
ＯＨ，Ｃ０ＯＨ，ＮＨ）、１７４０〜１６８０（Ｃｏ）
、’ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２５）：デルタ３
．０５（ＡＢ、２Ｈ，ＣＨ，）、４゜６（ｍ、ＩＨ，Ｃ
Ｈ）、５．１（Ｓ、２Ｈ，ＰｈＣＨｔＯ）、５．３（ブ
ロードｄ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、６．２５（ブロードｓ、２
Ｈ，ＯＨ，Ｃ００Ｈ）、６．６〜７．３ｐｐｍ（ｍ、４
Ｈ、Ｐ　ｈ）。

Ｄ、Ｌ−メタ−チロシンの代わりに他のアミノ酸を用い
ることにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護基を
有する他の中間体を生成することができる。例えば、グ
リシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、トレオニン、フェニルアラニン、パラ−および
オルト−チロシン、トリプトアアン、システィン、アス
パラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン
、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、リジン、
ヒドロキシリジン、オルニチン、ホモセリン、ジヒドロ
キシフェニルアラニン（Ｉ）ＯＰＡ）などの天然アミノ
酸を用いることができる。側鎖に２次官能基、例えばア
ミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、チオール、イミダ
ゾールまたはインドールを有するそれらのアミノ酸の場
合、当技術分野で公知のことであるが、さらに保護およ
び脱保護段階が必要である。さらに、合成アミノ酸、例
えばネクター等の米国特許第４４８１１９０号に開示さ
れた置換ホモアルギニン類（この明細書中に引用するこ
とにより説明の一部とする）またはバクナー等「ファル
マツィ−Ｊ（Ｐ　ｈａｒｍａｚｉｅ）　２９巻１２（１
９７４）および３６巻５９７（１９８１）に記載された
メタ−およびパラ−シアノフェニルアラニン誘導体を用
いることもできるが、これらはアミジン、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＮ　Ｈを等類似体の前駆体として用いられる。

さらに、様々な保護基のいずれかを前記で名前？−＆　
ｒＪ↓１１セｈ−ＩＪｋ　１ｍ　小’ｌ　マ：　Ｉ　馳
ｎ−／’　ｋ　−人ゝンゾイル、トルエンスルホニル、
ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、０−ニトロ
フェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、ｐ　ｍｏｃなどと組合わせて用いることが
できる。

さらに、出発物質を変えることによりＲ２を変えること
ができろ。例えば、この製造例で用いられたメタ−チロ
シンの代わりに単一アミノ酸残基以外のジペプチドを用
いると、下式の保護ジペプチドを得ることができる。

（式中、置換基は前に定義したものと同じ）さらに、例
えば０保護アミノ酸をアセトフェノン、ブタナール、ペ
ンタナールなどのようなカルボニル試薬により、水素化
シアノホウ素ナトリウムを用いて還元アルキル化すると
、Ｒ１およびＲ１がこれに対応して変化したアルキルを
示すものが得られる。

例として、下記の誘導体化されたアミノ酸がこの製造方
法により製造される。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニン
、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バラ−チロシン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−オルト−チロシン
、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ナフチルアラニン
、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｐ−パラ−クロロフェ
ニルアラニン、 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔ−ブトキシ
カルボニル−し一リジン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−Ｌ−ア
スパラギン酸、 Ｎ−アセチル−し−ナフチルアラニン、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−グリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−イソロイシン、 Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニン、 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ−トレ
オニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン、 Ｎ−ベンゾイル−し−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ナフチルメチルグ
リシン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−γ−グルタミン、 Ｎ−フタロイル−し−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル＝Ｄ、Ｌ−メタ−チロシン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−メタ−チロシン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メトキシフェ
ニルアラニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキシフェ
ニルアラニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジヒドロ
キシフェニルアラニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキシチロ
シン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−−４−メトキシフ
ェニルアラニン、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−トリプトファン、
および Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロキシト
リプトファン。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニン
アリルアミド 次の実験の詳細は、３−ハロー４．５−ジヒドロイソオ
キサゾールのオレフィンアミド製造および誘導体化の例
である。

アリルアミン０．８１をＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン３．０グラム、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣＩ）４．７グラム、４−ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）３０ｍ？および酢酸エチル５０ｉ１２
からなる水冷溶液に攪拌しｔｒ　Ｍ　Ｌ−ｉｎｎナナ−
ｑｎｔｈｓ−反ｉｉ＝物の温＋１！’を室温に高め、次
いで一夜放置した。次いでさらに反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、２０＊Ｑ分量の５％ＨＣｌ２、水、５％Ｎ
ａＨＣＯｓおよび食塩水で２回洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ
，で有機部分を乾燥し、濃縮して残基を得、放置して結
晶化した。［αコ２３＝＋１．９°。また、標記アミド
の合成における別法には混合無水物方法がある［ベノイ
トン等、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リーＪ　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、１９８５年
４８巻２９３６および「オーガニック・リアクシジンズ
」（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）第１２巻１９５頁
、１９６２年参照コ。

製造例１に記載された誘導体化されたアミン類に対応す
るアリルアミド類はこの方法により製造される。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
アリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−バラ−チロシンア
リルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルト−チロシン
アリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ナフチルアラニン
アリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−パラ−クロロフェ
ニルアラニンアリルアミド、 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニンア
リルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸ア
リルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔ−ブトキシ
カルボニル−し−リジンアリルアミド、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−β−ベンジル−し−アスパラギン酸ア
リルアミド、 Ｎ−アセチル−し−ナフチルアラニンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−イソロイシンアリ
ルアミド、 Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニンアリルアミド、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−）レオニンアリルアミド
、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニンアリル
アミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニン−Ｌ−フ
ェニルアラニンアリルアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン
アリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ナフチルメチルグ
リシンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−γ−グルタミンア
リルアミド、 Ｎ−フタロイル−し−フェニルアラニンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＤ、Ｌ−メタ−チロシン
アリルアミド、 ロジンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メトキシフェ
ニルアラニンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキシフェ
ニルアラニンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−メトキシフェ
ニルアラニンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジヒドロ
キシフェニルアラニンアリルアミド、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ〜トリプトファンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキシチロ
シンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロキシト
リプトファンアリルアミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル
−し−アラニンアリルアミド、およびＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−し−アラニル−し−フェニルアラニンア
リルアミド。

１１１１ンｈ朧１リ　／ｎＲシ歇−ｒ；：ｒｃ＝ヒ■）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアリルアミンジ−ｔ−プチ
ルジカルボネート６４ｇを室温で４００ｘＱのＣＨｔ　
ＣＱ　！中アリルアミンに攪拌しながら分割して加えた
。反応混合物を一夜放置し、次いで濃縮して油状物を得
、放置して凝固させた。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３４０，２９６２，１６９０゜１
５０９ｃｍ　’、　’ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
２５）：デルタ１．４５（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチノリ、３
．６〜３３−９（，２Ｈ，ＣＨ＊Ｎ）、４．３〜４．８
（ブロードＳ。

１）（、ＮＨ）、５．０〜５．３（（＋ｎ、２Ｈ，ＣＨ
＊＝Ｃ）、５．６〜６．１（ｉ、ＩＨ，−ＣＨ＝Ｃ）。

０℃でベンジルクロロホルメートおよびトリエチルアミ
ンを用いることにより同様の方法でＮ−ペンジルオキシ
カルボニルアリルアミンを製造した。同様にＣｂｚクロ
リド、トシルクロリド、フタロイルクロリドおよびベン
ゾイルクロリドを用いて対応するアリルアミンを得るこ
とができる。

製造例４（Ｅ段階−反応式■） ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３
−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルアリルアミン２０グラム、酢酸エチル
７００ｘＱ、ＮａＨＣＯｚ６５グラムおよび水５０１１
２からなる溶液に、室温で激しく攪拌しながら８０グラ
ムのジブロモポルムアルドキシムを分割して加えた。反
応完了後、有機部分を水（２ｘ　１００２（り、５％Ｎ
ａＨＣＯｓ、食塩水各々１００酎で洗浄し、無水Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥し、ａｆａｒて油状物を得た。シリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を油状物
として得、放置して凝固させた。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　
３３２２．２９８Ｂ、１６８０．１５２９ｃｍ’、ＩＨ
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣ（！ｓ）：デルタ１．４５
（ｓ。

９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．８〜３．５（ｍ、４　Ｈ，Ｃ
ＨｔＣＨＯ、ＣＨ＊　Ｎ　）、４．６〜５．１（ブロー
ドＳ、多重線上に重なる、２Ｈ，ＮＨ，ＣＨＯ）。

Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアリルアミンの代わりにＮ
−ベンジルオキシカルボニルアリルアミンを用いること
により、下記化合物が製造される。

５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−
３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、およ
び ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール。

これらの中間体はトランスグルタミナーゼ阻害剤として
の活性を示す。

同様に、Ｎ−フタロイルアリルアミン、Ｎ−ベンゾイル
アリルアミン、Ｎ−）ジルアリルアミンまたはＮ−メシ
ルアリルアミンを用いて対応する置換ジヒドロイソオキ
サゾールを得ることができる。

製造例５（Ｆ段階−反応式■） ドロイソオキサゾール Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノメチル−３−
ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール２０グラム
を０℃で２０％ＣＦ　ｓ　ＣＯｔ　Ｈ／　ＣＨｔＣ（ｂ
４００ｚＱニ吸収させた。、１４時間後、反応混合物を
減圧濃縮して油状物とした。油状物を５％Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓに吸収させ、生成した塩基性溶液をＣＨ＊　ＣＩ２
　ｔで繰返しく５ｘ４０＊ｅ）抽出した。有機部分を合
わせ、３０ｘ（ｌの水、食塩水で１回洗浄し、無水Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥し、濃縮して、明黄色油状物を得た。’Ｈ
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１２３）：デルタ１．
２〜１．４（ブロードｓ、２Ｈ，ＮＨｙ）、２゜７〜３
．５（１，２Ｈ，ｃＨ，ｃＨｏ）、　　３．１（ｄｄ、
２）（。

Ｊ　＝　８　Ｈｚ　、　ＣＨｔ　Ｎ　）、４．６５〜４
．９（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

ｚ、ＤｔＯ）：デルタ３．０〜３．８（ＡＢＸ、２Ｈ，
ＣＨ，ＣＨＯ）、３．２５（ブロードｄ、２Ｈ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ、ＣＨ，Ｎ）、４．５（ｓ、２Ｈ酒石酸のＣＨ
）、４゜８〜５．２ｐｐｍ（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ）。

１３ＣＮＭＲ（２０Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　ｙ　Ｏ）　：デル
タ１７９．１（Ｃｏ）、１４（ＣＨｙ）。

同様にして下記のアミンが製造された。

５−アミノメチル−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、および ５−アミノメチル−３−エチルティルー４．５＝ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−アミノメチル−３−エチルスルホニル−４゜５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、 ５（０）Ｒまたは５（０）ｔＲの場合、３−アルキルチ
オ−または３−アリールチオ−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾールをＭＣＰＢＡまたはＫＭｎＯ４で酸化するこ
とにより化合物を製造することができる。また後者の種
類のものはこの製法に記載された付加閉環反応により得
ることができる。

スルホンアミド部分は３−ティルー４．５−ジヒドロイ
ソオキサゾールをクロロアミン処理し、次いで酸化する
ことにより製造され得る。

製造例６ ５−アミノメチル−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾールの分離。

標記化合物はマンデル酸塩として分離された。

すなわち５−アミノメチル−３−ブロモ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾールをエタノールに吸収させ、溶液を
メタノール中１．０当量のｄ−マンデル酸に加えた。エ
タノール−水から結晶化することにより第１クロツプと
して５−アミノメチル−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾールのマンデル酸塩の一方の異性体のみが
得られた。

［（！］２３＝＋　１２０　、６　（ＨｔＯ）。５％Ｎ
ａＨＣＯ３により塩を塩基性化し、前記と同様にｃｉ−
ｘｔｃｃｔで抽出することにより光学的に純粋な遊離ア
ミンを得た。［α］背＝＋　２０８．６（ＣＨ＊Ｃ１２
ｚ）。。

製造例７（Ｆ段階−反応式■） ５−アミノメチル−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール塩酸塩 ３００３１１２の無水ＴＨＦに２．１２グラムのＮ−を
−ブトキシカルボニル−５−アミノメチル−３＝ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾールを溶かした溶液を
０℃に冷却（水浴）した。約１時間にわたって無水ＨＣ
Ｑ５〜６グラム（かなり過剰）を吹き込んだ。次いで水
浴を除去し、フラスコに栓をし、４日間攪拌した。生成
物を濾過により集め、結晶物質をエーテル／ヘキサン溶
液で充分洗浄した。さらに濾液を濃縮し、濾過により固
体沈澱を集めて生成物を得た。固体物質を合わせると５
゜９グラムの３−クロロ−ジヒドロイソオキサゾール塩
酸塩が得られた。注：　”ＣＮＭＲスペクトルにおいて
３−臭素シグナルが消えると同時に３−塩素シグナルが
現われる（約１５４．９ｐｐｍ）の観察することにより
反応の進行をモニターすることができる。

製造例８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノメチル−３−
メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール 窒素雰囲気下撹拌しなから３０ｘＱの無水メタノールに
３１７ｉ＋５のＮ−１−ブトキシカルボニル−５−アミ
ノメチル−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ールを溶かした溶液に室温で１８４１１９のナトリウム
メトキシドを加えた。反応の推移を薄層クロマトグラフ
ィーにより追跡した。４８時間後、さらに６１Ｍｇのナ
トリウムメ）・キシドを加え、５０１時間後に反応を２
０ｘＱの塩化アンモニウム飽和溶液により鎮静した。回
転エバポレーター中でメタノールを除去し、生成した残
留物を３０ｍ（ｌのＣＩ、ＣＱｔに吸収させ、水および
食塩水で洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮して
生成物を透明無色油状物として得た。ＩＲに−ト）：　
　３３５０，２９８０．　１７１０．　１６３１゜１５
２０ＣＪＩ’、’ＨＮＭＲ（８０ＭＨ２，ＣＤ（Ｊ！ｓ
）：デルタ４．９２（ブロードｓ、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、４
．４８〜４．８１　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ）、３．７
８（Ｓ、３）（、ＯＭｅ）、３．２１〜３．３９（ｍ、
２Ｈ，ＣＨ，Ｎ）、２゜６９〜２．８１（ｎ＋、２Ｈ，
ＣＨｔＣＨＯ）、１．３７（ｓ。

９Ｈ，ｔ−ブチル）。

同様にして、メタノール中ナトリウムメトキシドの代わ
りに乾燥ＤＭＰ中エチェチルチオール酸ナトリウムいる
ことによりＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノメ
チル−３−エチルチイルー４．５−ジヒドロイソオキサ
ゾールが製造された。

実施例１（Ｃ段階−反応式Ｉ） ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニン
アリルアミド７００ｍｇ、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）４
０ｉＱおよび水０．７５ｘＱからなる溶液に８７（Ｊｔ
ｇのＮ　ａ　ＨＣＯ３および少量ずつ’６３１１１ｇの
ジブロモホルムアルドキシムを加えた。反応の進行を薄
層クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
によりモニターした。反応完了後（２〜４時間）、反応
混合物を分岐漏斗に移し、５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で
繰返し洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥した。濾過および濃縮後明黄色粘稠油状物を得た
。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）で精製することにより生成物をｌ：ｌ立体異
性体混合物として得た。ＣＨＣｌ２３／ヘキサンから結
晶化して結晶状生成物（ｍｐ１２２〜１２５℃）を得た
。

元素分析、Ｃ□Ｈ□ＢｒＮ、Ｏ，に対する計算値Ｃ，５
４，７９，Ｈ，４，８２，Ｎ、９．１３゜実測値Ｃ，５
４，８２；　Ｈ，４，７０；　Ｎ、８．９４゜”ＣＮＭ
Ｒ（２０ＭＨｚ、ＣＤＣｆｆ５）：デルタ１７２゜０．
１７１．９（ＣＯＮ）、１５５．８２（ＯＣＯＮＨ）、
１３７．７，１３７．６（ＢｒＣ＝、、Ｎ）、１３６゜
２．１３５．９（Ｐｈ）、１２６．９〜１２９．２（Ｐ
ｈ）、８０．２（ＣＨＯ）、６６．９（ＰｈＣＨｌｏ）
、５６゜３（ＣＨＮ）、４３．８，４３．６（ＣＨｌＣ
ＨＯ）、４１．４，４１．６（Ｃ）（、Ｎ）、３８．４
，３８．５（ＰｈＣＨｔ）。個々の異性体をシリカゲル
ＨＰＬＣにより分離した。極性の強い方の異性体、ｍｐ
１５１〜１５３℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３２０，１６
９０．１６５０．１５２２ｃｍ’、’）（ＮＭＲ（８０
ＭＨＺ、　ＣＤ　ＣＩ２３）　：デルタ７．１２〜７．
４１（ｍ、１０１−Ｔ、Ｐｈｌ　Ｂ　、　Ｉ　Ｒ〜６−
４１（Ｌｌｌ−１甘ＮｔＪ”ｌ−Ｆ）２７（ｄ、ＩＨ，
ＮＨ）、５．０７（ｓ、２Ｈ，ＰｈＣＨｔＯ）、４．５
５〜４．９２（Ｉｌ、ＩＨ，ＣＨＯ）、４．２８〜４．
５６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，ＣＨＮ）、３．４〜３．５７（
ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）（）、３．０８（ｄ、２Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ，）、２゜６２〜３．２　１（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
ＨＯ）。　［αコ２．，３−＋４９．６（ｃＯ，０３，
ＣＨＣ（２３）。極性の弱い方の異性体、ａｐｌ　５５
〜１５７℃。ＩＲＣＫＢｒ）：　３３２０．１６８８，
１６５０．１５２８ｃｍ’。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＱ３）：デルタ７，
１３〜７．３９（ｍ、１０Ｈ，Ｐｈ）、６．２１〜６．
２８（ブロード、Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、５．２３　（ｄ、　
Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、５．１（ｓ、２Ｈ，ＰｈＣＨｔＯ）、
４．６６〜４．７８（ｍ。

Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ）、４．３７〜４．４６（ｍ、ＩＨ，Ｃ
ＨＮ）、３．４６〜３　、５３　（ｍ、　２　Ｈ，ＣＨ
ｔＮ）、３．１７（ｄｄ、ＩＨ，ＣＨＣＨＯ）、３．０
８（ｄ、２Ｈ，ＰｈＣＨ２）、２．８４（ｄｄ、ＩＨ，
ＣＨＣＨＯ）。［α］ｐ＝−５８。

７６Ｃ（ｃＯ００３，ＣＨＣＱ３）。

同様の方法で、製造例２に列挙された前駆体を用いて、
対応する３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ルがｖＪ浩され乙− ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５＝ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−パラ−チロ
シンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−オルト−チ
ロジンアミドメチル）−３−ブロモ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ナフチルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−パラ−クロ
ロフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−し−フェニルアラニンアミドメチル）−
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギ
ン酸−α−アミドメチル）−３−ブロモー４．５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−し−グルタミン酸−α−アミドメチル）−３−
ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルは５−Ｎ−ε−ｔ
−ブトキシカルボニル−し−リジンアミドメチル」−３
−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル
−し−アスパラギン酸アミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−アセチル
−し−ナフチルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシンアミド
メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−イソロイシ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、 ５−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）＝３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ−）レオニンア
ミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−
トレオニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−
Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンゾイ
ル−し−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ナモー４．
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−７−ゲルタミンアミドメチル）−
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−フタロイル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−メタ−
チロシンアミドメチル）−３−ブロモ−４゜５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−メタ−チロ
シンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メトキ
シフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−３−メトキシフェニルアラニンア
ミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１７
−４−メトキシフェニルアラニンアミドメチル）−３−
ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−し−３゜４−ジヒドロキ
シフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−）リブトフ
ァンアミドメチル）−３−ブロモ−４°、５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
キシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−３−メトキシチロシンアミドメチ
ル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メト
キシチロシンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−フェニルアラニル−し−アラニンアミド
メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、および、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−
Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール。

実施例２（Ｃ段階−反応式■） ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミトメデル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 硝酸銀２．０グラムをＮ−ペンジルオキンヵルボニル−
し一フェニルアラニンアリルアミドジクロロホルムアミ
ドキシムｌ　Ｉ９および乾燥ＴＨＦ１２０，ｗ１２から
なる混合物に攪拌しながらゆっくりと加えた。反応温度
を１．５時間約６０〜６５℃に維持し、次いでｃＨｔｃ
Ｉ２ｔ５０ｍ１２を加え、反応混合物をセライトで濾過
した。溶媒を除去し、残留物をＣ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑ　ｔ
に吸収させ、有機相を５％ＮａＨ　Ｃ　Ｏ　ｓ、食塩水
で洗浄し、無水ＭｇＳｏ，で乾燥し、濃縮した。Ｃ　Ｈ
　＊　Ｃ　（ｌｘ／ヘキサンから結晶化することにより
２種の立体異性体混合物として生成物を得た。個々の異
性体をシリカゲルＨＰＬＣにより分離した。極性が強い
方の異性体：ｎ＋ｐ１４１−１４８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）
＋　３３１９．１６９０、　　　１６５４，　　　１５
４０．　　　１５２２ｃｍ″″１。　ＩＨＮＭＲ（８０
ＭＨｚ．ＣＤＣＩ２ｓ）：デルタ７．ｌ−７、３（ｍ，
ＩＯＨ，Ｐｈ）、６．２−６．４５（ｔ。

ＩＨ．ＮＨ）、５．２−５．３８（ｄ，ＩＨ，ＮＨ）。

５、０７（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ＊Ｏ）、４．６　１−４
。

９４（ｏ＋，ＩＨ，ＣＨＯ）、４−　２７−４．５８（
ｎ。

ＩＨ，ＣＨＮ）、３．４４−３．５７（ｄｄ，２Ｈ。

ＣＨＩＮ）、３．０８（ｄ，２Ｈ，ｃＨｔｐｈ）、２。

”Ｃ　　ＮＭＲ（２０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２，）：デルタ
１７１、９（旦ＯＮＨ）、１５５．８（Ｏ旦Ｏ　Ｎ　Ｈ
）。

１４９、４（（ＢｒＣ＝Ｎ）、１３６．ｌ，Ｉ２７　−
１２９、２（Ｐｈ）、８０．８（立）（０）、６７、０
（ＰＨｎ）。［α］”＝＋４６．７℃、（ｃＯ，０３１
。

Ｃ　Ｄ　Ｃ　（Ｉｍ＞。極性が弱い方〕異性体：ｍｐ１
４０−１４１’Ｃ。ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３　１　０，
１　６８Ｂ。

１６５５、１５３０．１２８２ｃｍ””。’Ｈ　　ＮＭ
Ｒ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２．）：デルタ７．１−７。

３（ｓ，ＩＯＨ，Ｐｈ）、６．１　８−６．５（ブロー
ド、ＩＨ，ＮＨ）、５．２−５、４（ｄ，ＩＩ−１，Ｎ
Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ，ＰＨＣＨｚＯ）、４．５８
−４．８８（ｍ，ＩＨ，ＣＨＯ）、４．２５−４。

５３（ｍ，ＩＨ，ＣＨＮ）、３．３８−３．５８（ｄｄ
。

２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ）、３．０７（ｄ，２Ｈ．ＰｈＣＨ，
）、２．６６−３．０５（ｏ＋．２Ｈ．Ｃ比ｔ　Ｃ　Ｈ
　Ｏ　）。

”Ｃ　　ＮＭＲ（２０ＭＨｚ，ＣＤＣＩ，）：デルタ１
１４９．３（ＢｒＣ＝Ｎ）、１３６．０，１３６゜１，
１２６．９−１２９．１（Ｐｈ）、８０．８（ＣＨＯ）
、６６．９（Ｐｈ旦Ｈ，０）、５６．３（旦ＨＮ）、４
１．６（旦Ｈ，Ｎ）、４０．８（旦Ｈ，ＣＨＯ）。

３８、４ｐｐｍ（Ｐｈ旦Ｈ，）。［α弔＝−６１．８（
０゜０３　、（ＣＨＣ１２ｓ）。

同様に、製造例２において列挙された前駆体を用いて、
対応する３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ルが製造される。

５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−パラ−チロ
シンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−オルト−チ
ロシンアミドメチル）−３−クロロ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−ナフチルア
ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−バラ−クロ
ロフェニルアラニンアミドメチル）−３＝クロロ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−し−フェニルアラニンアミドメチル）−
３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギ
ン酸−アミドメチル）−３−クロロ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−Ｎ−ε−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンアミドメチル）−３
−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−
し−アスパラギン酸−アミドメチル）−３−クロロ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−し−グルタミン酸−アミドメチル）
−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−アセチル−し−ナフチルアラニンアミドメチ
ル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシンアミド
メチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−イソロイシ
ンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、 ５−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−クロロ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ−トレオニンア
ミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−
トレオニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ア３−クロ
ロー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベ
ンゾイル−し−フェニルアラニンアミドメチル）−３−
クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−〇−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ナフチルメ
チルグリシンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−γ−グルタミンアミドメチル）−３−ク
ロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−メタ−
チロシンアミドメチル）−３−クロロ−４゜５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−ＯＪ−ベンジルオキシカルボニル−■、−メ−メト
キシフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−し−３゜４−ジヒドロキシフェニル
アラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−）リブトフ
ァンアミドメチル）−３−ブロモ−４°、５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
キシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−３−メトキシチロシンアミドメチ
ル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メト
キシチロシンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−フェニルアラニル−し−アラニンアミド
メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、および、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−
Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール。

実施例２（Ｃ段階−反応式■） ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミトメデル）−３−クロロ−４，５硝酸銀２．
０グラムをＮ−ペンジルオキンヵルボニル−し一フェニ
ルアラニンアリルアミド１９、ジクロロホルムアミドキ
シム１．１９および乾燥ＴＨＦ１２０ｘ＆からなる混合
物に攪拌しながらゆっくりと加えた。反応温度を１．５
時間約６０〜６５℃に維持し、次いでＣＤＣｌ２５０酎
を加え、反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を除去
し、残留物をＣＨ！　ＣＱ　ｔに吸収させ、有機相を５
％ＮａＨＣＯｓ、食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥し、濃縮した。ＣＨＩＣム／ヘキサンから結晶化する
ことにより２種の立体異性体混合物として生成物を得た
。個々の異性体をシリカゲルＨＰＬＣにより分離した。

極性が強い方の異性体：ｍｐ１４１−１４８℃。ＩＲ（
ＫＢｒ）：　３３１９，１６９０．１６５４，１５４０
．１５２２ｃｍ−一　’ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　ＣＤ
　ＣＱｓ＞：デルタ７．ｌ−７，３（ｉ、ＩＯＨ，Ｐｈ
）、６．２−６．４５（ｔ。

ＩＨ，ＮＨ）、５．２−５．３８（ｄ、ＩＨ，ＮＨ）。

５．０７（ｓ、２Ｈ，ＰｈＣＨｚＯ）、４．６１　４゜
９４（ａ、ＩＨ，ＣＨＯ）、４．２７−４．５８（ｍ。

ＩＨ，ＣＨＮ）、３．４４−３．５７（ｄｄ、２Ｈ。

ＣＨ！Ｎ）、３．０８（ｄ、２Ｈ，ＣＨｌＰｈ）、２゜
”ＣＮＭＲ（２０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＱｓ）：デルタ１
７１．９（旦０ＮＨ）、１５５．８（Ｏ旦０ＮＨ）。

１４９．４（（ＢｒＣ＝Ｎ）、１３６．１，１２７−１
２９．２（Ｐｈ）、８０．８（立ＨＯ）、６７．０（Ｐ
Ｈ，）。　［αコ″”＝＋４６．７℃、　（ｃｏ、０３
１゜ＣＤＣｌ２５）。極性が弱い方の異性体：ｍｐ１４
０−１４１’Ｃ０１Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３１０．　　
１６８Ｂ。

１６５５．１５３０．１２８２ｃｏ＋−’。’ＨＮＭＲ
（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２．）：デルタ７．１−７゜３
（ｍ、ＩＯＨ，Ｐｈ）、６．１８−６．５（ブロード、
ＩＨ，ＮＨ）、５．２−５．４（ｄ、ＩＨ，ＮＨ）、５
．０８（ｓ、２Ｈ，ＰＨＣＨｚＯ）、４．５８−４．８
８（ｍ、１１−Ｉ、ＣＨＯ）、４．２５−４゜５３（ａ
、ＩＨ，ＣＨＮ）、３．３８−３．５８（ｄｄ。

２Ｈ，ＣＨ，ＮＨ）、３．０７（ｄ、２Ｈ，ＰｈＣＨ，
）、２．６６　３．０５（ａ＋、２Ｈ，ＣＨｔＣＨＯ）
。

”ＣＮＭＲ（２０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：デルタｌトキ
シー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギ
ン酸アミドメチル）−３−メトキシ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタミン
酸アミドメチル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−Ｎ−ε−ｔ
−ブトキシカルボニル−し−リジンアミドメチル）−３
−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−
Ｌ−アスパラギン酸アミドメチル）−３−メトキシ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−アセチル
−し−ナフチルアラニンアミドメチル）−３−メトキシ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシンアミド
メチル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサ
ゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−イソロイシ
ンアミドメチル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、　　□ ５−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−メトキ
シ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ
−）レオニンアミドメチル）−３−メトキシ−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−）レオニンアミドメチル）−３−メト
キシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−
し−フェニルアラニンアミドメチル）−３−メトキシ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンゾイル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−メトキシ−４゜５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ナフチルメ
チルグリシンアミドメチル）−３−メトキシ−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−し−γ−グルタミンアミドメチル）−３−
メトキシ−４゜５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−フタロイル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−１−チ
ロシンアミドメチル）−３−メトキシ−４゜５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−メ々　−４
−ｍ　　Ｘｉ　　ｉ　マ　；　　ＶＪ＊１ｌ−）−Ｑ−
ｔ　　ｌ−Ａ’／　　−，４５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メトキ
シフェニルアラニンアミドメチル）−３−メトキシ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−３−メトキシフェニルアラニン
アミドメチル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−４−メトキシフェニルアラニンアミドメチル）−３
−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−３゜４−ジヒド
ロキシフェニルアラニンアミドメチル）−３−メトキシ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−トリプトフ
ァンアミドメチル）−３−メトキシ−４゜５−ジヒドロ
イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
キシトリプトファンアミドメチル）−３−メトキシ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−アラニ
ンアミドメチル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）
＝３−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−エチルティルー４．５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−パラ−チロシンアミドメチル）−３−エ
チルティルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、５−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−オルト−チロシ
ンアミドメチル）−３−エチルティルー４．５−ジヒド
ロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｄ−ナフチルアラニンアミドメチル）−３−エチ
ルティルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−パラ−クロロフェ
ニルアラニンアミドメチル）−３−エチルティルー４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニンアミドメチル）−３−エチルチイルー４．５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アスパラギ
ン酸−アミドメチル）−３−エチルティルー４．５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−グルタミン酸−アミドメチル）−３−エ
チルティルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、５−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｎ−ε−ｔ−
ブトキシカルボニル−し−リジンアミドメチル）−３−
エチルティルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−
し−アスパラギン酸−アミドメチル）−３−エチルティ
ルー４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ナフチルアラニンアミドメチ
ル）−３−エチルティルー４．５−ジヒドロイソオキサ
ゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシンアミド
メチル）−３−エチルティルー４．５−ジヒドロイソオ
キサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−イソロイシ
ンアミドメチル）−３−エチルチイルー４．５−ジヒド
ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−エチル
ティルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ
−トレオニンアミドメチル）−３−エチルティルー４．
５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−トレオニンアミドメチル）−３−
エチルチイルー４゜５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−
し−フェニルアラニンアミドメチル）−３−エチルティ
ルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンゾイル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−エチルティルー４．５−ジヒドロイソオキ
サゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−エチルティルー４．５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−ナフチルメチルグリシンアミドメチル）
−３−エチルティルー４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−γ−グ
ルタミンアミドメチル）−３−エチルティルー４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−フタロイル−し
−フェニルアラニンアミドメチル）−３−エチルティル
ー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−メタ−
チロシンアミドメチル）−３−エチルチイルー４．５−
ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−し−メタ−チロシンアミドメチル）−３−
エチルティルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、５
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メトキシ
フェニルアラニンアミドメチル）−３−エチルティルー
４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキ
シフェニルアラニンアミドメチル）−３−エチルティル
ー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−メトキ
シフェニルアラニンアミドメチル）−３−エチルティル
ー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−３゜４−ジ
ヒドロキシフェニルアラニンアミドメチル）−３，４−
エチルティルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトフ
ァンアミドメチル）−３−エチルティルー４．５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−５−ヒドロキシリプトファンアミドエチル
チイル）−３−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサ
ゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−し−アラニンアミドメチル）−３−エチルティ
ルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−
Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−エチルティ
ルー４．５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジン
アミドメチル−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、１４８−１５４℃、５（Ｎ−ｉｏ＋−ベンゾ
イル−Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチ
ジンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、１４５−１５２℃、 ５−（Ｎ−トルエンスルホニルグリシンアミドメチル）
−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、１
５１−１５２℃、 ５−［Ｎ−（４−ベンジルカルバモイル−し−フェニル
アラニンアミドメチル］−３−ブロモ−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール、１７０−１７５℃、５−［Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンアミドメチルコー３−ブロモ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、１２９−１３６℃、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−パラ−メト
キシ−し−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロ
モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、１４３−１４
５℃、 ５−（Ｎ、Ｏ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−
ヒドロキシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾ−＋ＬＩＣ，ウー＋ｃ
ｏ６ｒ ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−トリプトフ
ァンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、１４２−１４５℃、５−［Ｎ、０．Ｏ
−トリベンジルオキシカルボニル−（±）−３，４−ジ
ヒドロキシフェニルアラニンアミドメチル］−３−ブロ
モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、１１６−１１
９℃、５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（±）−
３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンアミドメチル］
−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、１
４９−１５１’Ｃ１ ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
キシ−トリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４
，５−ジヒドロイソオキサゾール、７８−８４℃、 ５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（±）−バラ−
フルオロフェニルアラニンアミドメチル］−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、１３７〜１３９
℃、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フエニルアラ
ニルーし一チロシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、２０３−２０５℃、 ５−（Ｎ　　、Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
４−アミノフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロ
モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、２０１−２０
４℃、 ｎ ５−（Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ′−ホルミ
ル−Ｌ−）リプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５２−６６℃、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−パラ−アミノ−
フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５
−ジヒドロイソオキサゾール、１４９−１５３℃、 ５−（Ｌ−フェニルアラニル−し−チロシンアミドメチ
ル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
−パラ−トルエンスルホン酸、１９３−１９９℃（分解
）、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−ベンジル−
Ｌ−システィンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−
ジヒドロイソオキサゾール、７５−７７℃、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−メチオニン
アミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾール、１３０−１３３℃、５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−〇−アセチルーし一チロシンアミドメ
チル）−５−（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、１５２−１５４℃、［α］　　＝＋３
５、５−（Ｎ、Ｏ−ジベンジルオキシカルボニル−３−
メトキシ−し−チロシンアミドメチル）−３−ブロモ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、１６９−１７２℃
、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシ−
し−チロシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、１４４−１４５℃、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（±）−パラ−
ヨードフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、１５４−１５６℃
、および ５−［Ｎ−２−（Ｓ）−（６−メドキシー２−ナフチル
）−プロパノイル−し−チロシンアミドメチル］−５−
（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル。

実施例４（Ｇ段階−反応式■） ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−チロシンア
ミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール 製造例７の５−アミノメチル−３−クロロ−４゜５−ジ
ヒドロイソオキサゾール塩酸塩（２，９９，１７ミリモ
ル）を攪拌枠付５００ｚ（ｌビーカーに入れ、６０１１
Ｑの水に溶かした。メチレンクロリド（８０ｊ！１２）
を加え、激しく攪拌した２相混合物をＮａｇＣＯ８で処
理してｐＨ９−１０とした。混合物を分液漏斗に移し、
ＣＨｘ　ＣＱ　を相を集めた。水相をＮａＣｅで飽和し
、等容量のＣＨ＊　ＣＱ　ｔで４回洗浄した。

有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ，で）乾
燥し、濾過し、濃縮することにより明黄色流動性油状物
として遊離アミン２．１６９を得た。

油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、乾燥チューブおよび温度
計が取り付けられ、中にＮ−ベンジルオキシカルボニル
−し−チロシン（５，０４９、シグマ）を含む乾いた５
００ｉ（丸底フラスコに移した。酢酸エチル（全容量的
５００ｊ１１２）を加え、フラスコを０℃に冷却した（
氷およびＮａＣＱで）。次に１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３，７
９）および４−ジメチルアミノピリジン（３９０ｘ９）
からなる混合物を０．５時間にわたって分割して加えた
。混合物を数時間かけてゆっくりと室温に放暖した。次
いで混合物を分液漏斗に移し、５％ＨＣ５，５％Ｎ　ａ
ＨＣＯ３、食塩水各々２００酎で洗浄し、乾燥しくＭｇ
５Ｏ，）、濾過し、濃縮して固体残留物を得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより（４０〜６０％Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル）精製し、半結晶状泡沫として
結合（ｃｏｕｐｌｅｄ）アミド生成物を得た。ＥｔＯＡ
ｃ／石油エーテルから結晶化することにより（溶媒の痕
跡を除去するために減圧濃縮する必要がある）ゲル様物
質として生成物を得る。

同様にして下記化合物が製造された。

５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタ
ミンアミノメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、５４−６２℃、５−（Ｎ−パラ−メト
キシベンジルオキシカルボニル−し−チロシンアミドメ
チル）−５−（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール、１４８−１４９℃、 ５−［Ｎ−［２−（Ｓ）−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）−プロパノイル］−Ｌ−チロシンアミドメチル］−
５−（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサ
ゾール、２１５−２１６℃、［αコ。＝＋３３．０°１ ５−［Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−チロシンア
ミドメチル−５−（Ｓ）−３−クロロ−４゜５−ジヒド
ロイソオキサゾール、１５１−１５７℃、［α］　　＝
＋４６．１’、および５−［Ｎ−（１−ナフチルアセチ
ル）−Ｌ−チロシンアミドメチル］−５−（Ｓ）−３−
クロロ−４゜５−ジヒドロイソオキサゾール、２１５−
２１７℃、［αコ　　＝＋６７、　２°　。

実施例５（Ｈ段階−反応式■） ５−（Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロ
モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール・トリフルオロ
酢酸塩 ＣＦ３Ｃ０２Ｈ ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラ
ニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール７ｇを０℃で２４時時間２火 せた。濃縮して油状泡沫物質を得た。’Ｈ　　ＮＭＲ［
８　０ＭＨ２，ＣＤＣＣａ（ＨｔＯ）ｌデルタ２．８−
３．５（ｍ，４Ｈ，Ｃ１．）、４．２−４．９（ｍ。

２Ｈ．ＣＨ）、４．７（ｓ，Ｉ（ＯＤ）、７、３ｐｐＩ
Ｉｌ（Ｓ。

５Ｈ．Ｉ）１（）。

実施例６（１段階−反応式■） ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−し−フ
ェニルアラニンアミドメチル−３−ブロモ−４．５−ジ
ヒドロイソオキサゾール ０℃で２００１１２のＥｔＯＡｃ中Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシン１７５＊Ｑに４００麓９の５−（Ｌ−
フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４．５
−ジヒドロイソオキサシールドリフルオロ酢酸塩、次イ
テ０　、　　１　５　３１１２（Ｄ　Ｎ　Ｅ　ｔｓ、１
２０ｉ９のＤＭＡＰおよび３００ＪＩｇのＥＤＬｌを加
えた。

反応混合物の温度を室温に高め、１６時間後水、５％Ｈ
ＣＱ，水、５％Ｎ　ａＨ　Ｃ　Ｏ　３、食塩水で洗浄し
、無水Ｍｇ５Ｏ．で乾燥し、濃縮して半固体物質を得た
。酢酸エチル、ヘキサンから結晶化することにより融点
１６２−１６９℃（分解）の生成物を得た。’Ｈ　　Ｎ
ＭＲ（８０ＭＨｚ，Ｃ−ＤＣ（２３）：デルタ１　、　
４　５（ｓ，　９Ｈ，　（ＣＨａ）ｓＣ）、　２．　８
−３。

３（ｍ，４Ｈ，ＣＨｔ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，ＣＨｔ
）３、７　５（ｄ，２Ｈ．ＣＨｙ）、４．５　　４．９
（ｌＩｌ。

２Ｈ，ＯＨ）；　　５．１（ブロードｔ，ＩＨ，ＮＨ）
。

５Ｈ．ｐｈ）。

同様にして、下記化合物が製造された。

５−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４、５−ジヒド
ロイソオキサゾール ５−（Ｎ−スクシニル−し−フェニルアラニンアミドメ
チル）−３−ブロモ−４．５−ジヒドロイソオキサゾー
ル、８５−９７℃、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリオニル
ーし一フェニルアラニンアミドメチル）＝３−ブロモ−
４．５−ジヒドロイソオキサゾール、１０８−１１７℃
、 ５−［Ｎ−シンナモイル−し−フェニルアラニンアミド
メチル）−３−ブロモ−４．５−ジヒドロイソオキサゾ
ール、 ５−［Ｎ−（２（Ｓ）−６−メドキシー２−ナフチ、　
　ルブロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチ
ル］−３−ブロモ−４．５−ジヒドロイソオキサゾール
、 １；−ｒＮＴ−／’）−／Ｑ）Ａ　−　ｆｆｌ　　ｋ謳
：）−　９　−−）−７チルプロパノイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミドメチル］−５−（Ｒ）−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（２−（Ｓ）−６−メドキシー２−ナフチル
プロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチルコ
−５−（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
サゾール、 ５−（Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール、１！４−１１７℃（分解）、 ５−（Ｎ−クロロベンジルオキシカルボニル−し−フェ
ニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、９１−９３℃、 ５−［Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチルコ−３−ブロモ−
４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−（４−
メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンアミドメチルコー５−（Ｒ）−３−ブロモ−４，
５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−５−（Ｓ）−
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−し−フェ
ニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾール、１６２−１６９℃（分解）、
および ５−（グリシル−し−フェニルアラニンアミドメチル）
−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールしゅ
う酸塩、１３５−１４０’Ｃ０実施例７ ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３
−エチルスルホニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
ル Ｈ３ ＣＨｖＣＱ＊８１Ｑ中５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）−３−エチルチイルー４，５−ジヒド
ロイソオキサゾール１８０１９の溶液に水ｌＯ酎耐１９
５１１９のＫＭｎＯ，を溶かしたものを滴下した。混合
物を約１０時間攪拌し、セライトのプラグにより濾過し
た。次いで濾液を分液漏斗に移し、メチレンクロリド層
を水、次いで食塩水により続けて洗浄し、乾燥しくＭｇ
５Ｏ，）、濾過し、濃縮して１１４ｍ９の粘稠油状物を
得た。ＩＲに−ト）：　　３３７０．　２９８０．　１
？１０．　１５１５゜１１６８ｃｎ＋−’。’Ｉ−Ｉ　
　ＮＭＲ（８０ＭＮｚ、ＣＤＣ（２、）デルタ４．７０
−５．４１（量、ＩＨ，ＮＨ）。

４．４７−４．９１（ａ、ＩＨ，ＣＨＯ）、３．３−３
．６５（ｎ、２Ｈ，ＣＨｔＮＨ）、２．８２−３゜３６
（ｍ、２Ｈ，Ｓ　　ＣＨｔ）、２．４９　３．６１（ｓ
、２Ｈ，ｊＨ，ＣＨＯ）、１．５２−１　０７（ｍ。

３Ｈ，ＣＨｔ−ＣＨｓ＞、　　　１　　、　４　２（ｓ
、　　９　　夏　、−ｃ（ｃ。

比、）、）。

実施例８ ５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボ；レー！−Ｌ−リ
ジンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾールしゅう酸 ２５ｍ１２の酢酸エチル中１５０ｍＱの５−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−リジン−アミドメチル）−３−ブロモ−４，５
−ジヒドロイソオキサゾールの溶液に５３次９のパラト
ルエンスルホン酸１水和物を加えた。混合物を一夜攪拌
し、固体物質を濾過により集めた。次いでこの物質を１
５ｍ１２の水に吸収させ、２０ＲＱのＣＨ＊　ＣＱ　ｔ
を含むビーカーに移した。す速く攪拌しながら固体Ｎ　
ａＨＣＯｓを加えてｐＨ９とした。約０．５時間後、混
合物を分液漏斗に移し、メチレンクロリド層を集めた。

塩基相を２回（２Ｘ　２０１１２ＣＨＩＣＱｔ）抽出し
、有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ
，）、濾過し、濃縮して１１７Ｑの粘稠油状物を得た。

続いて油状物を約１５１１２のエーテルに吸収させ、２
４ｍｇのしゅう酸で処理した。固体物質を濾過により集
め、さらにメタノール／酢酸エチル溶液から結晶化する
ことにより精製し、５６ｏの生成物（Ｉｌｐ＝９６−１
０８℃）を得た。Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３２２．１７
２０，１６５０，１５３０．１２３６ｃｍ−’。’　Ｈ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（８０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）デルタ７
゜５１（ｓ、５Ｈ，ｐＨ）、５．１２（ｓ、２Ｈ，Ｐｈ
ＣＩｊｔＯ）、４．５０　４．９１（ｍ、ｌＨ，ＣＨＯ
）。

３．７９−４．２２（ｍ、ＩＨ，ＣＨＮ）、３．２７　
３．６５（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚＮＨ）、２．６８−３．２
６（ｍ、４Ｈ，ＣＨｔＣＨＯ＋ＣＨ＊　　ＮＨｚ）。

１．２１　１．８９（６Ｈ，（ＣＨｔ）３　ＣＨ）。

実施例９ 局所用製剤 成分　　　　　　　　　　　　　　　重量％活性化合物
　　　　　　　　　　　　　２．５クルセル（Ｋ　１ｕ
ｃｅｌＸヒドロキシプロピルセルロース）２．５ ジイソプロピルアジペート　　　　　　ＩＯエタノール
　　　　　　　　　　　　　８０プロピレングリコール
　　　　　　　　５クルセル（Ｋ　１ｕｃｅｌ）以外の
成分全部をまず室温で一緒に混合することにより活性成
分が溶解する。

次いでクルセルを分散させ、−夜装置してゲルにする。

実施例１０ メキシカンヘアレスドッグアッセイ ２．５％の５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−
フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５
−ジヒドロイソオキサゾール（ジアステレオマー混合物
）、２．５％のクルセル、１０％のジイソプロピルアジ
ペート、８０％のエタノールおよび５％のプロピレンゲ
ルコールからなるゲルを１４日間毎日１回２匹のイヌに
適用すると、大部分の黒色面ぼう（ｂｌａｃｋｈｅａｄ
）様の病変およびひ粒腫（ｗｈｉｔｅｈｅａｄ）様の病
変の多くが消えた。

また同ゲルにおける５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−フェニルアラニンアミドメチル）−３−クロロ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（ジアステレオマ
ー混合物Ｘ２．５％）を１４日間毎日１回２匹のイヌに
適用した場合にも病変の消失について優れた結果を示し
た。すべての場合においてゲル担体単独では著しい病変
の消失をもたらさなかった。

ルーム−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ
−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（ジアステレオマ
ー混合物）、２．５％の５−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−し−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ク
ロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（ジアステレ
オマー混合物）または２゜５％の５−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−パラチロシンアミドメチル）−３
−ブロモ−４゜５−ジヒドロイソオキサゾール（ジアス
テレオマー混合物）および４０％のジメチルイソソルビ
デム、５５％のエタノールおよび２．５％のカーボマ−
（ｃａｒｂｏｍｅｒ）　９４０からなるゲルも２匹のイ
ヌにおいて有望な結果を示した。一方のイヌは病変の部
分的消失を示し、他方のイヌは大部分の病変の消失を示
した。ゲル担体単独では効果を示さなかった。

実施例１１ ネズミの耳におけるアッセイ この発明の下記化合物を幾つかのアッセイにおｈ−ｒ＋
プ２小甘松トＩ釘さハ虚歯ンーノｔ７−謳咽巳て適用し
た。

５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール（ジアステレオマー混合物）、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール（ジアステレオマー混合物）、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−パラチロシ
ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾール（ジアステレオマー混合物）、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール（極性の強いジアステレオマー）、お
よび ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾール（極性の弱いジアステレオマー）。

化合物を５％（Ｗ／Ｖ）１度でアセトンに適用した。

表皮を採取し、トランスグルタミナーゼ活性を文献に記
載され認められた方法にしたがい測定した［デャングお
よびパラロン、「ジャーナル・オブ・インベスティゲイ
ティブ・ダーマトロジー」（Ｊ。

ｏｒ　　Ｉ　ｎｖｅｓｔ　　Ｄ　ｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ
）　７９巻、（１９８２年）参照」。極性の弱いジアス
テレオマーを除く試験化合物はすべて７０−９５％の範
囲でトランスグルタミナーゼ活性の阻害を示した。

実施例１２ 式（Ｉ）で示される化合物の毒性 各々５匹の雄および５匹の雌のＣＤＩマウスからなる３
つの群に１４日間毎日ｌＯ，ｗ９／ｋｇの５−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンアミド
メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ールまたは５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
パラ−チロシンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−
ジヒドロイソオキサゾールを腹膜内注射した。毒性作用
はみとめられなかった。

式（Ｉ）で示される他の化合物についても毒性作用は一
切示されなかった。

実施例１３ ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
イソオキサゾールをゲル担体（実施例１４参照）中に均
質混合して１％ｗ／ｗ濃度とした。

ゲル担体は主としてプロピレングリコールを含み、これ
をカルボポール９４０でゲル化したものである。有効成
分を含むゲル０．０５ｘ（ｌを深さｌｘｍのテフロンチ
ャンバー（ダーヒングチャンバー）に充填し、これを５
名の対象の乾せんプラークに適用した。ついで、プラー
クをスカンボール（Ｓｃａｎｐ。

ｒ、商標）粘度テープで覆った。ゲルを１．３．５．８
、ｌ０１１２および１６日目に適用した。５．１Ｏ１１
２，１６および２３日目（治療から１週間）に評価した
。正常外観の表皮の存否をθ〜２のスケールで表した。

上記化合物は乾せんに対す乙沃性を禾したー 実施例１４ 成　分　　　　　　　　　重量％ 精製水（未開）　　　　　　　　３ カルボボール９４０　　　　２ プロピルガラード　　　　　　　０．０１エデト酸ジナ
トリウム（未開）　　０．０１プロピレングリコール（
未開）適量加えて全００ｍ１２ ５−（Ｎ−ベンジルオキシカ ルボニル−し一フェニルアラ ニンアミドメチル）−３−ブ コモ−４，５−ジヒドロイソ オキサゾール　　　　　　　　１％ 薬剤を除く全成分を製剤してプラセボにする。

ついで、薬剤０．２９をブラセボゲル１９．８ｇに混合
する。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、これらが結合している窒素原子
   と一緒になってフタルイミドを表わすか、またはＲ＾１
   およびＲ＾３は、一緒になって−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−もしくはＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２を形
   成するか、またはＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、次の
   ように定義される。 Ｒ＾１は、水素またはメチル、 Ｒ＾２は、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）低級アルキルスルホニル、 （４）アリールスルホニル、 （５）アリール部分が低級アルキルにより置換されたア
   リールスルホニル、 （６）９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、スク
   シニルまたはシンナモイル、 （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾８は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、アリール、２個以下の置換基により置換されたアリー
   ル（ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、ア
   ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル
   またはアルコキシカルボニルである）、アラルキル、ピ
   リジニル、フラニル、アルコキシ、アラルコキシ、アリ
   ール基が２個以下の置換基で置換されたアラルコキシ（
   ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、アルコ
   キシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである）、アダ
   マンチルオキシ、アラルキルアミノ、またはアリール基
   が２個以下の置換基で置換されたアラルキル（ただし、
   置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロで
   ある）である］ で示される基、および （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎ＝０または１、 Ｒ＾１＾０は、独立して水素、アルキルまたは前記式（
   II）のところで定義された基、 Ｒ＾１＾１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ＾１＾
   ２）＿ｍＷＲ＾１＾３（式中、ｍは１または２、Ｗは酸
   素または硫黄およびＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３は独立
   して水素またはメチルである）、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−
   ＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、−（ＣＨ＿２）＿ｋＣ（Ｏ）
   Ｙ（式中、ｋまたは１または２およびＹはヒドロキシル
   、アミノ、アルコキシまたはアラルコキシである）、−
   （ＣＨ＿２）ｐＮＨＣＨ（ＮＨＲ＾１＾４）ＮＲ＾１＾
   ５（式中、ｐは２、３または４およびＲ＾１＾４および
   Ｒ＾１＾５は独立して水素または低級アルキルである）
   、−（ＣＨ＿２）ｑＮＨ＿２（式中、ｑは２、３、４ま
   たは５である）、−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＣＯＯＣ（Ｃ
   Ｈ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２Ｎ
   Ｈ＿２、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは１または２並びにＲ＾１＾６、Ｒ＾１＾７
   およびＲ＾１＾６は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ
   、メトキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ
   、Ｎ−保護アミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ
   ＯＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＲ″′（式中、Ｒ″
   ′は低級アルキルである）または−ＯＲ＾＊（式中、Ｒ
   ＊はＯ保護基である）である）で示される基、並びに ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾９およびＲ＾２＾０は、独立して水素
   、低級アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルアルキ
   ル、Ｒ＾２＾１は、水素、ヒドロキシまたはメトキシ、
   並びにＺは、水素、ヒドロキシルまたは−ＯＲ＊（式中
   、Ｒ＊はＯ保護基である）、Ｒ＾２＾２は、水素または
   イミダゾールもしくはインドール官能基に対するＮ保護
   基である） から選ばれた基からなる群から選ばれる］ で示される基 からなる群から選ばれ、 Ｒ＾３は、独立して前記Ｒ＾１＾１のところで列挙され
   た群から選ばれ、 Ｘは、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ
   ＿２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ＿２または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２ＮＨＲ（式中、Ｒは、低級アルキルモノ、ジもしくは
   トリフルオロアルキル（２または３個の炭素原子を有す
   る）、アリールまたは所望により置換されていてもよい
   アリールである）、−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ
   ″は独立して水素、低級アルキルまたはアリールである
   ）および▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれたものである］ で示される化合物、またはその光学異性体、またはその
   医薬的に許容される塩。 （２）Ｒ＾１が水素であり、 Ｒ＾２が特許請求の範囲第１項記載の式（II）で示され
   る基［ただし、Ｒ＾９は、 アリール、２個以下の置換基（ただし独立してハロ、低
   級アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル
   、カルボキシルまたはアルコキシカルボニルである）で
   置換されたアリール、アラルキル、アルコキシ、アラル
   コキシ並びにアリール基が独立してハロ、低級アルキル
   、アルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選
   ばれた２個以下の置換基により置換されたアラルコキシ
   、アダマンチルオキシ、アラルキルアミノ、アリール基
   が独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロである２
   個以下の置換基により置換されたアラルキルから選ばれ
   たものである］ であるか、 またはＲ＾１が、特許請求の範囲第１項記載の式（III
   ）で示される基［ただし、Ｒ＾１＾０は前記式（II）の
   範囲と同じである］であるか、 またはＲ＾１およびＲ＾２が、これらが結合している窒
   素と一緒になってフタルイミドを表わし、そして、Ｘが
   、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（ＯＲ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）
   ＿２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ＿２またはＳ（Ｏ）＿２Ｎ
   ＨＲ（式中、Ｒはアリールまたは所望により置換されて
   いてもよいアリールである）である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 （３）Ｒ＾９が、アラルコキシ、または独立してハロ、
   低級アルキル、アルコキシ、ニトロおよびトリフルオロ
   メチルから選ばれた２個以下の置換基によりアリール基
   が置換されたアラルコキシ、アダマンチルオキシ、アラ
   ルキルアミノ、独立してヒドロキシ、アルコキシまたは
   ハロである２個以下の置換基によりアリール基が置換さ
   れたアラルキルであり、Ｒ＾１＾０が前記式（II）の範
   囲と同じであり、Ｘがハロである、特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 （４）Ｘがクロロまたはブロモである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 （５） （ａ）Ｒ＾１およびＲ＾２が、これらが、結合している
   窒素原子と一緒になってフタルイミドを表わすか、また
   は、 （ｂ）Ｒ＾１およびＲ＾３が一緒になって−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−Ｃ
   Ｈ＿２−を表わすか、または、 （ｃ）Ｒ＾１がＨであり、 （ｄ）Ｒ＾２が、特許請求の範囲第１項記載の式（II）
   で示される基（ただし−Ｒ＾８は、アルキル、アリール
   、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロ、メチルもし
   くはメトキシの中の１個の置換基により置換されたアル
   コキシ、アダマンチルオキシまたはヒドロキシ、アルコ
   キシもしくはハロの中の１個の置換基により置換された
   アラルキルである）であり、そして、 （ｅ）Ｒ＾３が、Ｈ、低級アルキル、−（ＣＨＲ＾１＾
   ２）ｍＷＲ＾１＾３、−（ＣＨ＿２）ｋＣ（Ｏ）Ｙ、−
   （ＣＨ＿２）ｐＮＨＣＨ（ＮＨＲ＾１＾４）ＮＲ＾１＾
   ５、−（ＣＨ＿２）ｑＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｒ＾１＾６、Ｒ＾１＾７およびＲ＾１＾８は、
   独立して水素またはヒドロキシルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは水素またはヒドロキシルである）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＾１は水素またはヒドロキシルである）
   または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＾１は、水素またはヒドロキシルである
   ）であり、そして、 （ｆ）Ｘが、クロロまたはブロモである、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）Ｒ＾２が特許請求の範囲第１項記載の式（II）で
   示される基であり、Ｒ＾■がアルコキシ、アラルコキシ
   、アダマンチルオキシまたはヒドロキシ、アルコキシま
   たはハロのうち１個の置換基により置換されたアラルキ
   ルである、特許請求の範囲第５項記載の化合物。 （７）式（II）で示される基がＢｏｃ（ブトキシカルボ
   ニル）、Ｃｂｚ（カルボベンズオキシ）、６−メトキシ
   −２−ナフチルプロパノール、２−ナフチルアセチルま
   たは１−ナフチルアセチルである、特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 （８）Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＣ（Ｒ＾３）−Ｃ（Ｏ）−基が、
   グリシニル、またはアラニル、またはバリニル、または
   ロイシニル、またはイソロイシニル、またはα−アミノ
   酪酸、またはセリニル、またはトレオニニル、またはフ
   ェニルアラニニル、またはチロシニル、またはトリプト
   ファニル、またはシステイニル、またはメチオニニル、
   またはアスパラギン酸、またはアスパラギニル、または
   グルタミン酸、またはヒスチジニル、またはアルギニニ
   ル、またはホモアルギニニル、またはリジニル、または
   ヒドロキシリジニル、またはオルニチニル、またはホモ
   セリニル、ジヒドロキシフェニルアラニニルまたは５−
   ヒドロキシトリプトファニルである、特許請求の範囲第
   ７項記載の化合物。 （９） ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
   ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
   ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−チロシ
   ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｏ−チロシ
   ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ナフチルア
   ラニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−一ジヒド
   ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ｐクロロフ
   ェニルアラニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−
   ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
   ルボニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−
   ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
   ン酸−α−アミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ε−ｔ−ブ
   トキシカルボニル−Ｌ−リジンアミドメチル）−３−ブ
   ロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−
   Ｌ−アスパラギン酸アミドメチル）−３−ブロモ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸アミドメチル）−３
   −ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ベンジル−
   Ｌ−アスパラギン酸アミドメチル）−３−クロロ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−アセチル−
   Ｌ−ナフチルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
   ，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシンアミド
   メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
   ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシ
   ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、 ５−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
   ］−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ
   −４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−
   ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−トレオニンア
   ミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキ
   サゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニン
   アミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオ
   キサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
   ラニニル−Ｌ−アラニンアミドメチル）−３−ブロモ−
   ４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジ
   ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラ
   ニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
   ソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニル
   アラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒド
   ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルア
   ラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ナフチルメ
   チルグリシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
   ヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−γグルタミ
   ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、 ５−（Ｎ−フタロイル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメ
   チル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
   ル、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ｍ−チ
   ロシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−チロシ
   ンアミドメチル）−３−クロロ−、５−ジヒドロイソオ
   キサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｏ−チロシ
   ンアミドメチル）−３−クロロ−４．５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｍ−チロシ
   ンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｍ−チロシ
   ンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−メトキ
   シフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニル−Ｌ−４−メトキシフェニルアラニンア
   ミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキ
   サゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
   ３−メトキシフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブ
   ロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−
   ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキシフェニル
   アラニンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒド
   ロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
   ニル−Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンアミ
   ドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサ
   ゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジ
   ヒドロキシフェニルアラニンアミドメチル）−３−クロ
   ロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキ
   シチロシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−メトキ
   シチロシンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトフ
   ァンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
   ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトフ
   ァンアミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイ
   ソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
   キシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンア
   ミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキ
   サゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
   ヒスチジンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｉｍ−ベンゾイル−Ｎ−α−ベンジルオキシ
   カルボニル−Ｌ−ヒスチジンアミドメチル）−３−ブロ
   モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−トルエンスルホニルグリシンアミドメチル）
   −３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−（４−ベンジルカルバモイル−Ｌ−フェニル
   アラニンアミドメチル）］−３−ブロモ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｒ）−ヒ
   ドロキシ−Ｌ−プロリンアミドメチル］−３−ブロモ−
   ４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジ
   ルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ−メトキシ−Ｌ−フェニル
   アラニンアミドメチル）−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
   ソオキサゾール、５−（Ｎ＾α，Ｏ−ジベンジルオキシ
   カルボニル−Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンアミド
   メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
   ール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトフ
   ァンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイ
   ソオキサゾール、 ５−［Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリベンジルオキシカルボニル−（
   ±）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンアミドメ
   チル］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
   ル、 ５−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（±）−３，４
   −ジヒドロキシフェニルアラニンアミドメチル］−３−
   ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロ
   キシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニル−（±）−ｐ−フルオロフェニルアラニ
   ンアミドメチル］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソ
   オキサゾール、５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
   −フェニルアラニル−Ｌ−チロシンアミドメチル）−３
   −ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（
   Ｎ＾α，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−４−ア
   ミノフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
   ，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ＾α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ＾ｉ＾ｎ
   −−ホルミル−Ｌ−トリプトファンアミドメチル）−３
   −ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｐ−アミノフェ
   ニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
   ヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシンアミドメチ
   ル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
   −ｐ−トルエンスルホン酸、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ベンジル−
   Ｌ−システインアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−
   ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオキシ
   カルボニル−Ｌ−メチオニンアミドメチル）−３−ブロ
   モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−アセチル−
   Ｌ−チロシンアミドメチル）−５−（Ｓ）−３−ブロモ
   −４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ，Ｏ−ジベンジルオキシカルボニル−３−メト
   キシ−Ｌ−チロシンアミドメチル）−３−ブロモ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾール、５−（Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニル−３−メトキシ−Ｌ−チロシンアミドメ
   チル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
   ル、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（±）−ｐ−ヨ
   ードフェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４
   ，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−２−（Ｓ
   ）−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパノイル−
   Ｌ−チロシンアミドメチル］−５−（Ｓ）−３−ブロモ
   −４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタ
   ミン酸−α−アミドメチル）−３−クロロ−４，５−ジ
   ヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｌ
   −チロシンアミドメチル）−５−（Ｓ）−３−クロロ−
   ４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−２−（
   Ｓ）−（６−メトキシ−２−ナフチル−プロパノール］
   −Ｌ−チロシンアミドメチル］−５−（Ｓ）−３−クロ
   ロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−チロシンア
   ミドメチル］−５−（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（１−ナフチルアセチル）−Ｌ−チロシンア
   ミドメチル］−５−（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
   アラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒド
   ロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−スクシニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメ
   チル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
   ル、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニル
   −Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−
   ４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−シンナモイル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
   メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
   ール、 ５−［Ｎ−（２（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルプ
   ロパノール）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−
   ３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−（２（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルプ
   ロパノール）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−
   ５−（Ｒ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサ
   ゾール、 ５−［Ｎ−（２（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルプ
   ロパノール）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−
   ５−（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサ
   ゾール、 ５−（Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニ
   ルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒ
   ドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−２−クロロベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
   フェニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５
   −ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−（４−メトキ
   シベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン
   アミドメチル］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオ
   キサゾール、５−［Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシ
   カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−
   ５−（Ｒ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサ
   ゾール、 ５−［Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）
   −Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−５−（Ｓ）−
   ３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−Ｌ−フェ
   ニルアラニンアミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジ
   ヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン
   アミドメチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオ
   キサゾール蓚酸、 ５−（グリシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル）
   −３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール蓚酸
   塩、および ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３
   −エチルスルホニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
   ル、 からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （１０）５−［Ｎ−（２−（Ｓ）−（６−メトキシ−２
   −ナフチルプロパノール）−Ｌ−フェニルアラニンアミ
   ドメチル］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサ
   ゾールである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１１）５−［Ｎ−（２−（Ｓ）−（６−メトキシ−２
   −ナフチルプロパノール）−Ｌ−フェニルアラニンアミ
   ドメチル］−５（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾールである、特許請求の範囲第９項記載の
   化合物。 （１２）５−（Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
   ボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−３−
   ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールである、特
   許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１３）５−［Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
   ボニル）上−フェニルアラニンアミドメチル］−５（Ｓ
   ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールで
   ある、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１４）５−［Ｎ−２−（Ｓ）−（６−メトキシ−２−
   ナフチルプロパノイル）−Ｌ−チロシンアミドメチル］
   −５（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサ
   ゾールである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１５）５−［Ｎ−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−チ
   ロシンアミドメチル］−５（Ｓ）−３−クロロ−４，５
   −ジヒドロイソオキサゾールである、特許請求の範囲第
   ９項記載の化合物。 （１６）５−［Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
   ニル−Ｌ−チロシンアミドメチル］−５（Ｓ）−３−ク
   ロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールである、特許
   請求の範囲第９項記載の化合物。 （１７）５−［Ｎ−（２−（Ｓ）−６−メトキシ−２−
   ナフチルプロパノイル）−Ｌ−チロシンアミドメチル］
   −５（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサ
   ゾールである、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （１８）５−［Ｎ−（１− ナフチルアセチル）−Ｌ− チロシンアミドメチル］−５（Ｓ）−３−クロロ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾールである、特許請求の範囲
   第９項記載の化合物。 （１９）５−［Ｎ−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ
   −フェニルアラニンアミドメチル］−３−ブロモ−４，
   ５−ジヒドロイソオキサゾールである、特許請求の範囲
   第９項記載の化合物。 （２０）５−［Ｎ−（２−クロロベンジルオキシカルボ
   ニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドメチル］−３−ブ
   ロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールである、特許
   請求の範囲第９項記載の化合物。 （２１）５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
   −グルタミン酸−α−アミドメチル）−３−クロロ−４
   ，５−ジヒドロイソオキサゾールである、特許請求の範
   囲第９項記載の化合物。 （２２）５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−５
   −ヒドロキシトリプトファンアミドメチル）−３−ブロ
   モ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールで ある、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （２３）５−（Ｎ＾α，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニ
   ル−Ｌ−４−アミノフェニルアラニンアミドメチル）−
   ３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾールである
   、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 （２４）５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｐ
   −チロシンアミドメチル）−５−（Ｓ）−３−クロロ−
   ４，５−ジヒドロイソオキサゾールである、特許請求の
   範囲第９項記載の化合物。 （２５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾２は、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）低級アルキルスルホニル、 （４）アリールスルホニル、 （５）アリール部分が低級アルキルにより置換されたア
   リールスルホニル、 （６）９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、スク
   シニルまたはシナモイル、 （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾８は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、アリール、２個以下の置換基により置換されたアリー
   ル（ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、ア
   ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル
   またはアルコキシカルボニルである）、アラルキル、ピ
   リジニル、フラニル、アルコキシ、アラルコキシ、アリ
   ール基が２個以下の置換基で置換されたアラルコキシ（
   ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、アルコ
   キシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである）、アダ
   マンチルオキシ、アラルキルアミノ、またはアリール基
   が２個以下の置換基で置換されたアラルキル（ただし、
   置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロで
   ある）である］ で示される基、および （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 ｎ＝０または１、 Ｒ＾１＾０は、独立して水素、アルキルまたは前記式（
   II）のところで定義された基、 Ｒ＾１＾１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ＾１＾
   ２）ｍＷＲ＾１＾３（式中、ｍは１または２、Ｗは酸素
   または硫黄およびＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３は独立し
   て水素またはメチルである）、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−Ｏ
   ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、−（ＣＨ＿２）ｋＣ（Ｏ）Ｙ（
   式中、ｋまたは１または２およびＹはヒドロキシル、ア
   ミノ、アルコキシまたはアラルコキシである）、−（Ｃ
   Ｈ＿２）ｐＮＨＣＨ（ＮＨＲ＾１＾４）ＮＲ＾１＾５（
   式中、ｐは２、３または４およびＲ＾１＾４およびＲ＾
   １＾５は独立して水素または低級アルキルである）、−
   （ＣＨ＿２）ｑＮＨ＿２（式中、ｑは２、３、４または
   ５である）、−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ＿
   ３）＿３、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨ＿
   ２、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは１または２並びにＲ＾１＾６、Ｒ＾１＾７
   およびＲ＾１＾８は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ
   、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、Ｎ−保護
   アミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−
   ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＲ″′（式中、Ｒ″′は低級ア
   ルキルである）または−ＯＲ＊（式中、Ｒ＊はＯ保護基
   である）である）で示される基、並びに▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾９およびＲ＾２＾０は、独立して水素
   、低級アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルアルキ
   ル、Ｒ＾２＾１は、水素、ヒドロキシまたはメトキシ、
   並びにＺは、水素、ヒドロキシルまたは−ＯＲ＊（式中
   、Ｒ＊はＯ保護基である）、Ｒ＾２＾２は、水素または
   イミダゾールもしくはインドール官能基に対するＮ保護
   基である） から選ばれた基からなる群から選ばれる］ で示される基 からなる群から選ばれ、 Ｘは、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ
   ＿２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ＿２または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２ＮＨＲ（式中、Ｒは、低級アルキルモノ、ジもしくは
   トリフルオロアルキル（２または３個の炭素原子を有す
   る）、アリールまたは所望により置換されていてもよい
   アリールである）、−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ
   ″は独立して水素、低級アルキルまたはアリールである
   ）および▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれたものである］ で示される化合物、またはその光学異性体、またはその
   医薬的に許容される塩。 （２６）Ｒ＾２が特許請求の範囲第２５項記載の式（I
   I）または（III）で示される基である、特許請求の範囲
   第２５項記載の化合物。 （２７）Ｘがハロである、特許請求の範囲第２６項記載
   の化合物。 （２８） ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−
   ３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−
   ３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３
   −クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−３
   −ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−２−（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルプ
   ロパノイル）アミノメチル］−３−ブロモ−４，５−ジ
   ヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−２−（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルプ
   ロパノイル）アミノメチル］−５（Ｓ）−３−ブロモ−
   ４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−４−メ
   トキシベンジルオキシカルボニルアミノメチル］−３−
   ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミ
   ノメチル］−５（Ｒ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾール、 ５−［Ｎ−４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミ
   ノメチル］−５（Ｓ）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾール、 ５−［Ｎ−２−（Ｓ）−６−メトキシ−２−ナフチルプ
   ロパノイル）アミノメチル］−５（Ｓ）−３−クロロ−
   ４，５−ジヒドロイソオキサゾール、５−［Ｎ−２−ナ
   フチルアセチルアミノメチル］−５（Ｓ）−３−クロロ
   −４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミ
   ノメチル］−５（Ｓ）−３−クロロ−４，５−ジヒドロ
   イソオキサゾール、 ５−［Ｎ−１−ナフチルアセチルアミノメチル］−５（
   Ｓ）−３−クロロ−４，５−イソオキサゾール、 ５−［Ｎ−アダマンチルオキシカルボニルアミノメチル
   ］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−［Ｎ−２クロロベンジルオキシカルボニルアミノメ
   チル］−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー
   ル、 ５−（Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
   ）−３−クロロ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール、 ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−
   ３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾー ル、および ５−（Ｎ＾α，Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルアミノ
   メチル）−３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
   ール からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第２６項記載
   の化合物。 （２９）処置を必要とする対象に対して座そう（ａｃｎ
   ｅ）の処置を行なう方法であって、対象に特許請求の範
   囲第１項記載の化合物を投与することを含む方法。 （３０）処置を必要とする対象に対して乾せんの処置を
   行なう方法であって、対象に特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を投与することを含む方法。 （３１）処置を必要とする対象において白内障を処置す
   る方法であって、対象に特許請求の範囲第１項記載の化
   合物を投与することを含む方法。 （３２）特許請求の範囲第１項記載の化合物を医薬的に
   許容される賦形剤と組合わせて含む医薬組成物。 （３３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、これらが結合している窒素原子
   と一緒になってフタルイミドを表わすか、またはＲ＾１
   およびＲ＾３は、一緒になって−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−もしくはＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２を形
   成するか、またはＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、次の
   ように定義される。 Ｒ＾１は、水素またはメチル、 Ｒ＾２は、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）低級アルキルスルホニル、 （４）アリールスルホニル、 （５）アリール部分が低級アルキルにより置換されたア
   リールスルホニル、 （６）９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、スク
   シニルまたはシンナモイル、 （７）式　 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾９は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、アリール、２個以下の置換基により置換されたアリー
   ル（ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、ア
   ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル
   またはアルコキシカルボニルである）、アラルキル、ピ
   リジニル、フラニル、アルコキシ、アラルコキシ、アリ
   ール基が２個以下の置換基で置換されたアラルコキシ（
   ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、アルコ
   キシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである）、アダ
   マンチルオキシ、アラルキルアミノ、またはアリール基
   が２個以下の置換基で置換されたアラルキル（ただし、
   置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロで
   ある）である］ で示される基、および （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 ｎ＝０または１、 Ｒ＾１＾０は、独立して水素、アルキルまたは前記式（
   II）のところで定義された基、 Ｒ＾１＾１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ＾１＾
   ２）＿ｍＷＲ＾１＾３（式中、ｍは１または２、Ｗは酸
   素または硫黄およびＲ＾１＾１およびＲ＾１＾３は独立
   して水素またはメチルである）、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−
   ＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、−（ＣＨ＿２）＿ｋＣ（Ｏ）
   （式中、ｋまたはｌまたは２およびＹはヒドロキシル、
   アミノ、アルコキシまたはアラルコキシである）、−（
   ＣＨ＿２）ｐＮＨＣＨ（ＮＨＲ＾１＾４）ＮＲ＾１＾５
   （式中、ｐは２、３または４およびＲ＾１＾４およびＲ
   ＾１＾５は独立して水素または低級アルキルである）、
   −（ＣＨ＿２）＿ｑＮＨ＿２（式中、ｑは２、３、４ま
   たは５である）、−（ＣＨ＿２）４ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ
   ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）、ＣＨＯＨＣＨ＿３ＮＨ＿
   ２、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは１または２並びにＲ＾１＾６、Ｒ＾１＾７
   およびＲ＾１＾８は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ
   、メトキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ
   、Ｎ−保護アミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ
   ＯＯＨＮ−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＲ″′（式中、Ｒ″
   ′は低級アルキルである）または−ＯＲ＊（式中、Ｒ＊
   はＯ保護基である）である）で示される基、並びに ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ およｂ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ￥１￥９およびＲ＾２＾０は、独立して水素、
   低級アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルアルキル
   、Ｒ＾２＾１は、水素、ヒドロキシまたはメトキシ、並
   びにＺは、水素、ヒドロキシルまたは−ＯＲ＊（式中、
   Ｒ＊はＯ保護基である）、Ｒ＾２＾２は、水素またはイ
   ミダゾールもしくはインドール官能基に対するＮ保護基
   である） から選ばれた基からなる群から選ばれる］ で示される基 からなる群から選ばれ、 Ｒ′は、独立して前記Ｒ″のところで列挙された群から
   選ばれ、 Ｘは、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ
   ＿２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ＿２または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２ＮＨＲ（式中、Ｒは、低級アルキルモノ、ジもしくは
   トリフルオロアルキル（２または３個の炭素原子を有す
   る）、アリールまたは所望により置換されていてもよい
   アリールである）、−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ
   ″は独立して水素、低級アルキルまたはアリールである
   ）および、▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれたものである］ で示される化合物、またはその光学異性体、またはその
   医薬的に許容される塩の製法であって、式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味）で
   示される化合物を、式 Ｘ−Ｃ■■−■ （式中、Ｘは前記の意味） で示されるニトリルオキシド試薬を反応させ、そして所
   望により、 （ａ）式（ I ）で示される化合物を医薬的に許容され
   る酸付加塩に変換させるか、または （ｂ）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容され
   る酸付加塩をその対応する遊離塩基に変換するか、また
   は （ｃ）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容され
   る酸付加塩を別の医薬的に許容される酸付加塩に変換す
   る ことを含む製法。 （３４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、これらが結合している窒素原子
   と一緒になってフタルイミドを表わすか、またはＲ＾１
   およびＲ＾３は、一緒になって−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−もしくはＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２を形
   成するか、またはＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、次の
   ように定義される。 Ｒ＾１は、水素またはメチル、 Ｒ＾２は、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）低級アルキルスルホニル、 （４）アリールスルホニル、 （５）アリール部分が低級アルキルにより置換されたア
   リールスルホニル、 （６）９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、スク
   シニルまたはシンナモイル、 （７）式　 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ［式中、 Ｒ＾３は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、アリール、２個以下の置換基により置換されたアリー
   ル（ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、ア
   ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル
   またはアルコキシカルボニルである）、アラルキル、ピ
   リジニル、フラニル、アルコキシ、アラルコキシ、アリ
   ール基が２個以下の置換基で置換されたアラルコキシ（
   ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、アルコ
   キシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである）、アダ
   マンチルオキシ、アラルキルアミノ、またはアリール基
   が２個以下の置換基で置換されたアラルキル（ただし、
   置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロで
   ある）である］ で示される基、および （８）式 ４（III） ［式中、 ｎ＝０または１、 Ｒ＾１＾０は、独立して水素、アルキルまたは前記式（
   II）のところで定義された基、 Ｒ＾１＾１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ＾１＾
   ２）＿ｍＷＲ＾１＾３（式中、ｍは１または２、Ｗは酸
   素または硫黄およびＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３は独立
   して水素またはメチルである）、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−
   ＯＣＨ＿２Ｃ＿■Ｈ＿５、−（ＣＨ＿２）ｋＣ（Ｏ）Ｙ
   （式中、ｋまたは１または２およびＹはヒドロキシル、
   アミノ、アルコキシまたはアラルコキシである）、−（
   ＣＨ＿２）ｐＮＨＣＨ（ＮＨＲ＾１＾４）ＮＲ＾１＾５
   （式中、ｐは２、３または４およびＲ＾１＾４およびＲ
   ＾１＾５は独立して水素または低級アルキルである）、
   −（ＣＨ＿２）ｑＮＨ＿３（式中、ｑは２、３、４また
   は５である）、−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ
   ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨ
   ＿２、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは１または２並びにＲ＾１＾６、Ｒ＾１＾７
   およびＲ＾１＾８は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ
   、メトキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ
   、Ｎ−保護アミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ
   ＯＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＲ″′（式中、Ｒ″
   ′は低級アルキルである）または−ＯＲ＊（式中、Ｒ＊
   はＯ保護基である）である）で示される基、並びに ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾９およびＲ＾２＾０は、独立して水素
   、低級アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルアルキ
   ル、Ｒ＾２＾１は、水素、ヒドロキシまたはメトキシ、
   並びにＺは、水素、ヒドロキシルまたは−ＯＲ＊（式中
   、Ｒ＊はＯ保護基である）、Ｒ＾２＾２は、水素または
   イミダゾールもしくはインドール官能基に対するＮ保護
   基である） から選ばれた基からなる群から選ばれる］ で示される基 からなる群から選ばれ、 Ｒ＾３は、独立して前記Ｒ＾１＾１のところで列挙され
   た群から選ばれ、 Ｘは、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ
   ＿２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ＿２または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２ＮＨＲ（式中、Ｒは、低級アルキルモノ、ジもしくは
   トリフルオロアルキル（２または３個の炭素原子を有す
   る）、アリールまたは所望により置換されていてもよい
   アリールである）、−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ
   ″は独立して水素、低級アルキルまたはアリールである
   ）および、▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれたものである］ で示される化合物、またはその光学異性体、またはその
   医薬的に許容される塩の製法であって、式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｘは前記の意味） で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記の意味）で
   示される化合物と反応させ、そして所望により（ａ）式
   （ I ）で示される化合物を医薬的に許容される酸付加
   塩に変換するか、または （ｂ）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容され
   る酸付加塩をその対応する遊離塩基に変換するか、また
   は （ｃ）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容され
   る酸付加塩を別の医薬的に許容される酸付加塩に変換す
   る ことを含む製法。 （３５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、これらが結合している窒素原子
   と一緒になってフタルイミドを表わすか、またはＲ＾１
   およびＲ＾３は、一緒になって−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−もしくはＣＨ＿２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２を形
   成するか、またはＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は、次の
   ように定義される。 Ｒ＾１は、水素またはメチル、 Ｒ＾２は、 （１）水素、 （２）アルキル、 （３）低級アルキルスルホニル、 （４）アリールスルホニル、 （５）アリール部分が低級アルキルにより置換されたア
   リールスルホニル、 （６）９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、スク
   シニルまたはシンナモイル、 （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾９は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、アリール、２個以下の置換基により置換されたアリー
   ル（ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、ア
   ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル
   またはアルコキシカルボニルである）、アラルキル、ピ
   リジニル、フラニル、アルコキシ、アラルコキシ、アリ
   ール基が２個以下の置換基で置換されたアラルコキシ（
   ただし、置換基は独立してハロ、低級アルキル、アルコ
   キシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである）、アダ
   マンチルオキシ、アラルキルアミノ、またはアリール基
   が２個以下の置換基で置換されたアラルキル（ただし、
   置換基は独立してヒドロキシ、アルコキシまたはハロで
   ある）である］ で示される基、および （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 ｎ＝０または１、 Ｒ＾１＾０は、独立して水素、アルキルまたは前記式（
   II）のところで定義された基、 Ｒ＾１＾１は、水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ＾１＾
   ２）＿ｍＷＲ＾１＾３（式中、ｍは１または２、Ｗは酸
   素または硫黄およびＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３は独立
   して水素またはメチルである）、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−
   ＯＣＨ＿２Ｃ＿■Ｈ＿５、−（ＣＨ＿２）ｋＣ（Ｏ）Ｙ
   （式中、ｋまたは１または２およびＹはヒドロキシル、
   アミノ、アルコキシまたはアラルコキシである）、−（
   ＣＨ＿２）ｐＮＨＣＨ（ＮＨＲ＾１＾４）ＮＲ＾１＾５
   （式中、ｐは２、３または４およびＲ＾１＾４およびＲ
   ＾１＾５は独立して水素または低級アルキルである）、
   −（ＣＨ＿２）ｑＮＨ＿２（式中、ｑは２、３、４また
   は５である）、−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ
   ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨ
   ＿２、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒは１または２並びにＲ＾１＾６、Ｒ＾１＾７
   およびＲ＾１＾８は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ
   、メトキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ
   、Ｎ−保護アミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ
   ＯＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＲ″′（式中、Ｒ″
   ′は低級アルキルである）または−ＯＲ＊（式中、Ｒ＊
   はＯ保護基である）である）で示される基、並びに ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾９およびＲ＾２＾０は、独立して水素
   、低級アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルアルキ
   ル、Ｒ＾２＾１は、水素、ヒドロキシまたはメトキシ、
   並びにＺは、水素、ヒドロキシルまたは−ＯＲ＊（式中
   、Ｒ＊はＯ保護基である）、Ｒ＾２＾２は、水素または
   イミダゾールもしくはインドール官能基に対するＮ保護
   基である） から選ばれた基からなる群から選ばれる］ で示される基 からなる群から選ばれ、 Ｒ＾３は、独立して前記Ｒ＾１＾１のところで列挙され
   た群から選ばれ、 Ｘは、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ
   ＿２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ＿２または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２ＮＨＲ（式中、Ｒは、低級アルキルモノ、ジもしくは
   トリフルオロアルキル（２または３個の炭素原子を有す
   る）、アリールまたは所望により置換されていてもよい
   アリールである）、−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ
   ″は独立して水素、低級アルキルまたはアリールである
   ）および、▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選ばれたものである］ で示される化合物、またはその光学異性体、またはその
   医薬的に許容される塩の製法であって、式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＲ＾３は前記の意味） で示される化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は前記の意味およびＸ′は脱離基である
   ） で示される化合物と反応させ、そして所望により（ａ）
   式（ I ）で示される化合物を医薬的に許容される酸付
   加塩に変換するか、または （ｂ）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容され
   る酸付加塩をその対応する遊離塩基に変換するか、また
   は （ｃ）式（ I ）で示される化合物の医薬的に許容され
   る酸付加塩を別の医薬的に許容される酸付加塩に変換す
   る ことを含む製法。 （３６）特許請求の範囲第３３〜３５項にしたがい製造
   された特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３７）医薬組成物の製造における特許請求の範囲第１
   項記載の化合物の用途。 （３８）特許請求の範囲第３３〜３５項にしたがい製造
   された特許請求の範囲第１項記載の活性成分を医薬的に
   許容される担体と混合する、特許請求の範囲第３３〜３
   ５項記載の製法。