PT92328A - Processo para a preparacao de derivados do acido pirrolidona-2- carboxilo com efeito psicotropico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do acido pirrolidona-2- carboxilo com efeito psicotropico e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Wolf-Ulrich Nickel
Franz Hock
Hansjorg Urbach
Wolfgang Ruger
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Description

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Descrição referente â patente de invenção de HOECHST AKTIENGESEL-LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede ma D-6230 Fran> _ furt am Hain 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Wolf -Dlrich Nickel, Dr. Wolfgang Rii-ger, Dr. HansjÕrg Urbach e Dr. Franz Hock, residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ACIDO PIRROLIDONA-2-CARBOXÍLICO COM EFEITO PSICOTRÕPICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados do acido pirrolidina-2-carboxílico, de composições far macêuticas gue os contêm e da sua utilização como especialidades com efeito psicotrõpico para tratamento e profilaxia de perturba ções do sistema nervoso central, em especial com efeito nootrõfi co para tratamento de disfunções congitivas. A presente invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com efeito antiamnêsico.
Tal objectivo e atingido através dos compostos da formula geral I N. - 1 -
na qual R* representa hidrogénio, um radical alifético com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aliclclico com 3-20 ãtomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical aliclclico-alifãtico com 4-20 atcanos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aralifãtico cem 7-32 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical heteroaromãtico ou heteroaromãtieo-alifãtico, even tualmente substituído, com 5-12 ãtomos no anel e a cadeia ali fãtlca com 1-8 atamos de carbono, 2 -R representa hidrogénio, um radical alifãtico com 1-21 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aliclclico com 3-20 ãtomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical aliclclico-allfâtico com 4-20 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aralifãtico com 7-32 atemos de carbono, eventualmente substituído, um radical heteroaromãtico ou heteroaromãtieo-alifãtico, even tualmente substituído, com 5-12 ãtomos no anel e a cadeia ali fãtica com 1-8 ãtomos de carbono, um radical alcanollo com 1-18 ãtomos de carbono, eventualmen-te substituído, - 2 -
um radical cicloalquil-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical cicloalquilo 3-8 atemos de carbono e o radical alcanoilo 1-8 átomos de carbono, um radical aroilo com 7-13 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aril-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical arilo 6-12 átomos de carbono e o radical alcanoilo 1-18 átomos de carbono, um radical aroil-alcanoilo eventualmente substituldor tendo o radical aroilo 7-13 átomos de carbono e o radical aleanoilo 1-18 átomos de carbono, ou um radical alcoxicarbonilo com 1-10 átomos de carbono, eventualmente substituído, 3 R representa um radical alifático com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-20 átomos de carbono, eventualmen te substituído, ura radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, ou um radical aralifático com 7-32 átomos de carbono, eventualmente substituído, 4 R representa um radical alifático com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-20 átomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical aliclclico-alifãtico com 4-20 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aralifático cora 7-32 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical heteroaromãtico ou heteroaromãtico-alifático, even tualmente substituído, com 5-12 átomos no anel e a cadeia ali fãtica com 1-8 átomos de carbono, mas não hidrogénio, 4 m , ou em gue R forma com o atomo de carbono ao qual esta ligado — 3 — 7
este substltuinte um sistema mono ou biciclico com 3-8 átomos de carbono, em ligação spiro, ou na qual R e R formam em conjunto com os átomos aos quais es tão ligados um sistema mono ou biciclico eventualmente substitui do, com 3-8 ãtomos de carbono, bem como os seus sais fisiológica mente toleráveis, â excepção dos compostos nos quais em simultâ- neo R representa hidrogénio, benzilo ou n~octilo, R representa 3 4 tert. -butoxicarbonilo e R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um anel ciclopentano ou ciclopen- 2 teno, bem como dos compostos nos quais R representa um grupo oC--amino-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical alca noilo 1-6 átomos de carbono*
Ror um radical alifâtico eventualmente substituído compreende-se um radical aclclico alifâtico, i.e. um radical com uma cadeia de carbono aberta, linear ou ramificada, como por exemplo alquilo, alcenilo, alcinilo, e os respectivos radical poli-insaturados. Esse radical é de preferencia não subs tituldo, ou monosubstituldo por exemplo com um grupo hidrõxi, al cõxi, halogénio, amino, alcanoil-amino, alcõxi-carbonilamino, arilaleoxi-carbonila&ino, arilalquil-amino, alquil-amino, dial-quil-amino, alquiltio, ariltio, carbôxi, carbamoilo, alcóxicarbo nilo, alcanoilõxi, alcôxicarbonilõxi, aroilõxi ou arilõxi-earbo-nilóxi.
Um radical amiclclico eventualmente substituído e o respectivo radical aliciclico-alifático eventual, mente substituído, ligado através de uma cadeia de carbono aberta, e de preferência um radical não aromático, isoclclico, mono a pentacíclico, com uma ou mais ligações duplas, cerni distribuição assimétrica, que pode também ser de cadeia ramificada (i,e., apresentar cadeias laterais alifãticas de cadela acerta), ligado através de um dos ãtomos de carbono do anel ou da cadeia lateral £ de preferencia não substituído* Os diferentes anéis como compo nentes de um tal radical apresentam-se condensados, isolados ou com ligações espiro. Exemplos de tais radicais são os radicais eicloalquilo, cielo-alcenllo, cicloalquil-alquilo, diciclo-alqui lo, triciclo-alquilo, e radicais derivados de terpenas mono, bi ou oligo-clclicos, tais como mentilo, isomentilo, bornanilo, bor nilo, caranilo, epibornilo, epi-isobornllo, ieobornilo, mentani- - 4 -
ι lo, neomentilo, neo-isomentilo, pinanilo, thujanilo? são âe preferencia não substituídos (de acordo com a presente definição, as cadeias laterais alifáticas não constituem substituintes).
Xtm radical aromático eventualmente substituído ê de preferência um grupo arilo, tal como fenilo, bi fenilo ou naftilo, que pode eventualraente ser mono, bi ou tris-substituldo conforme definido para os grupos arilo na pág. 6· Os radicais derivados de arilo, tais como ararilo, arilõxi, ariltio ou aroilo, de preferência benzoilo, podem ser substituídos como os grupos arilo.
Um radical hetero-aromãtico eventualmente substituído e de preferência um radical hetero-cíclico mono ou biclclico com respeetivamente 5 a 7 ou 8 a 12, de preferên cia 10 átomos nos anéis, dos quais 1 a 2 átomos do anel podem ser átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos do anel podem ser átomos de azoto, como por exemplo tienilo, ben zo/b/tienilo, furilo, piranilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazo-111o, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indazoli lo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolini lo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cino linilo, ptaridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo ou isotia zolilo. Estes radicais podem ser também parcial ou totalmente hi drogenados. Um radical hetero-arcmâtico e o respectivo radical hetero-aromãtico alifãtico podem ser substituídos conforme abaixo definido.
Por um radical aralifãtico eventualmen te substituído compreende-se era especial os radicais ar-alquilo tais como aril-alquilo, diaril-alquilo, indanilo, ou fluorenilo, nos quais arilo tem a definição abaixo indicada, podendo ser subr tituído conforme aí descrito. R e R podem formar com os átomos aos quais estão ligados um sistema anelar mono ou bieíclieo, alicí-clico ou aromático, com 3-8 átomos de carbono. Como sistemas ane lares podem considerar-ses ciclopropano, ciclobutano, ciclopenta no, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclo-octano, norbornano, bici-clo/2.2.2/octano, biciclo/3.2.1/octano, benzeno, que podem ser • parcialmente lnsaturados e/ou substituídos. 1 No caso de R* formar com o átomo ao - 5 - i
qual está ligado este substitulnte um sistema anelar mono ou bi-clclico com ligação espiro, podem considerar-se para substituin-tes monocíclicos os sistemas anelares alicíclicos ou heterocícll cos com 3-8 atemos, nos quais ate 2 átomos podem ser de oxigénio ou de enxofre ou um pode ser de azoto, e para os substituintes biclclicos de preferência sistemas anelares alicíclicos com 5-9 átomos·
Nos compostos da formula geral 1 que possuem vários átomos quirãlicos, são considerados todos os dias tereõmeros possíveis como racematos ou enantiõmeroe, ou misturas de diferentes diastereêmeros. Da-se no entanto preferência aos compostos da formula geral 1, nos quais os átomos de carbono qui rãlicos apresentem a configuração S.
Uma das formas de execução preferidas caracteriza-se por se obterem compostos da fórmula geral I, na qual R* representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^,, um radical alifático alicíclico da fórmula caH(2a+h-l) na qual as ligações duplas, se forem em numero superior a 1, não podem ser cumuladas, a representa 2-18 e b representa 2-a; um radical de hidrocarboneto mono, bi ou trielclico, não aromático, eventualmente de cadeia ramificada, da fórmula CcH(2C-d-i) na <3°^ c representa 3-20 e d representa 0 a (c-2!? um grupo arilo com Cg-C^j mono, bi ou trisubstituído por alquilo com C^-Cg, alcóxl com C^-C^, hidróxi, halogênio, nitro, amino, aminometilo, alquil-amino com C^-C^, dialquil-amino tendo os radicais alquilo C^-C^, alcanoil-amino com C^-C^, me tilenodiÓxi, carbóxi, ciano e/ou sulfamoilo; um grupo amino-alquilo com C^-Cg; um grupo alcanoil-amino-alqullo tendo o radical aleanoilo Cj--C4 e o radical alquilo C^-Cgi um grupo aroiamino-alquilo tendo © radical aroilo C^-C.^ e o radical alquilo C^Cg, um grupo alcoxlcarbonilamino-alquilo, tendo o radical alcoxi Cx-C4 e o radical alquilo C^-Cg, um grupo aril-alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical - 6 -
arilo Cg-e^* o radical alcoxi C^-C^ e o radical alquilo C^- um grupo aril-alquilamino-alquilo, tendo o radical arilo Cg--C^2^ ° radical alquilaraino e o radical alquilo C^-Cg? um grupo alquilamino-alquilo, tendo o radical alquilamlno C^--C^ e o radical alquilo C^-Cg; um grupo dialquilaraino-alquilo tendo os radicais alquilaraino Cl“C4 e ° raâical alquilo Cj-Cg; um grupo guanidino-alquilo, tendo o radical alquilo C^-Cgj um grupo alquiltio-alquilo tendo o radical alquiltio C^-C^ e o radical alquilo C^-Cg; um grupo ariltio-alquilo tendo o radical arilo Cg-C^2 e o radical alquilo C^-Cg ou um grupo ariloxi-alquilo tendo o radical arilo Cg-C^2 e o radical alquilo C^-Cg, podendo ambos ser substituídos no grupo arilo conforme acima descrito; um grupo carboxi-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^, alco xicarbonilo-alquilo tendo o radical alcoxi C1~C4 e o radical alquilo carbamoil-alquilo tendo o radical alquilo Cj- -C-yjt mono ou dialquilcarbamoilo-alquilo tendo os radicais al quilcarbamoilo C^-C^ e o radical alquilo C^-C^, podendo o ra dical alquilo ser eventualmente substituído com um grupo arilo com Cg-C12? representa hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C^g, um radical alifático alicíclico da fórmula caH(2a-b+l)' na qual as ligações duplas, se forem em numero superior a 1, não podem ser cumuladas, a representa 2-18 e b representa 2-a; um radical de hidrocarboneto mono, bi ou tricíclico, não aromático, eventualmente de cadeia ramificada, da fórmula CcH(2c-d-l) na c representa 3-20 e d representa 0 a (c--2); um grupo arilo com Cg-C12; um grupo aril-alquilo ou aroil-alquilo tendo o radical arilo C6~C12' ° raâical eroilo Cy-C^2 e os radicais alquilo C^-Cg, que podem ser substituídos no grupo arilo conforme acima descrito; um grupo heteroarilo ou heteroarilo-alquilo cem respectivamen te 5-7 ou 8-10 átomos no anel e tendo o radical alquilo C^-Cg, - 7 -
mono ou biciclico, eventualmente hidrogenado em parte, em que até 9 átomos do anel podem ser de carbono e 1 a 2 átomos do anel são enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam azoto, que podem ser substituídos nos grupos heteroari lo conforme acima descrito para o grupo arilo? um grupo alcanoilo com C^-C·^; um grupo aril-alcanoilo tendo o radical arilo Cg-C^ e o radi cal alcanoilo Cj-Cg# podendo ser substituído no grupo arilo conforme acima descrito; um grupo aroil-alcanoilo, tendo o radical aroilo C^-C^ e o radical alcanoilo C^-Cg, podendo ser substituído no grupo ari lo conforme acima descrito; um grupo alcoxicarbonil-alcanoilo, tendo o radical alcoxi C^~ -Cg e o radical alcanoilo C^-Cg; um grupo ariloxiearbonil-alcanoilo, tendo o radical arilo Cg--C^2 e ° radical alcanoilo C^-Cg, podendo ser substituído no grupo arilo conforme acima descrito; um grupo aril-alcoxicarbonilo tendo o radical arilo Cg-C^ © o radical alcoxi C^-Cgj um grupo alcoxi-alcanoilo tendo o radical alcoxi C^-Cg eora dical alcanoilo C^-Cgj um grupo ariloxi-alcanoilo tendo o radical arilo Cg-C,2 © o radical alcanoilo C^, podendo o grupo arilo ser substituí-do conforme acima descrito para os grupos arilo; um grupo acilo-alcanoilo tendo o radical acilo C^-Cg e o radi cam alcanoilo C,-C0; “ grupo carbóxi-aloanoilo, tendo o radical alcanoilo Cx-C4, ™ grupo oarbamoilo-aloanoilo tendo o radical alcanoilo Cj-C^ um grupo amino-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^; um grupo alcanoilamino-alquilo tendo o radical alcanoilo Cj--C^ e o radical alquilo C^-C^; um grupo aroilamino-alquilo tendo o radical aroilo C?-Ci3 e o radical alquilo C^-C^; um grupo alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical alcoxi Ci-C4 e o radical alquilo C^-C^; um grupo aril-alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical arilo C6-C12, o radical alcoxi C^-C^ e o radical alquilo -3-
^*4' um grupo aril-alquilamino-alquilo, tendo o radical arilo Cg--C12, o radical alquilamino Cj-C4 e o radical alquilo C1~C4? um grupo alquilaminc-alquilc, tendo o radical alquilamino -C^ e o radical alquilo um grupo dialquilamino-alquilo tendo os radicais alquilamino C^-C^ e o radical alquilo C^-C^; um grupo guanidino-alquilo, tendo o radical alquilo C^-C^; um grupo alquiltio-alquilo tendo o radical alquiltio C^-C^ e o radical alquilo C^-C^ ; um grupo ariltio-alquilo tendo o radical ariltio C^-C^ e o radical alquilo C^-C^, podendo ser substituído no grupo arilo conforme acima descrito; «m grupo oarboxl-alquilo tendo o radical alquilo Cj-Cj, carba moil-alquilo tendo o radical alquilo alcoxicarbonil-al quilo tendo o radical alcoxi C^~C4 e o radical alquilo ariloxi-alquilo tendo o radical arilo cg"Cj_2 e ° ra^ica^ al“ quilo C^-C'4, podendo o anel arilo ser substituído conforme acima descrito para o grupo arilo; e R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um sistema mono ou bicíclico com 3-8 átomos de
carbono, a exeepção dos compostos nos quais em simultâneo R 2 representa hidrogénio, benzilo ou n-octilo, R representa tertj. 34 -butoxi-carbonilo e R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um anel ciclopentano ou ciclo-penteno.
De referir em especial os compostos da formula geral I, na qual representa hidrogénio; alquilo com C^-Cg? alcenilo com C2~Cg; cicloalquilo com Cj-Cg; amino-alquilo com C^-C^; acilaminoal-quilo tendo o radical acilo C2“C5 e o radical alquilo C^-C^; aroilamino-alquilo tendo o radical aroilo e o radical alquilo 0χ-€4? aleoxicarbonilamino-alquilo tendo os radicais alcoxi e alquilo respectivamente C^-C^; alcõxicarbonil-alqui-lo tendo o radical alcoxi C^-C4 e o radical alquilo carbamoil-alquilo com C2~C10' mono 03 ãialquilcarbamoil-alqui lo tendo os radicais alquilo respectivamente C^-C4 e o radical alquilo Cj-e^r e podendo o radical alquilo ser eventual- 9 —
mente substituído com feniloj aril-alquilo tendo o radical ari. lo Cg-C^2 e ° radical alquilo C^-C^; aril-alcoxicarbonilamino -alquilo tendo o radical arilo cç”c^2' e os ra<^;í-cais alcoxi e alquilo respectivamente C^-C^y arilo com Cg-C^ que pode ser mono, di ou trissubstituído com alquilo com C^-C^, alcoxi com C^-C^, hidrõxi, halogênio, nitro, amino, alquil-amino com C^--C4, dialquil-amino tendo os radicais alquilo respectivamente Cl~<"4 e/°u roetilenodiõxi, em especial hidrogénio, metilo, etilo, octilo, benzilo, benz-hidrilo, tert. ybutõxicarbonilamino-alquilo tendo o radical ajL quilo C^-C^, benziloxi-carbonilamino-alquilo tendo o radical alquilo C^-C4, carbõxi-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^ alcoxicarbonil-alquilo tendo o radical alcoxi C^-C^ e o radical alquilo representa hidrogénio? alquilo com C^-Cg eventualmente substituído com amino, acil-amino com C-^-Cg ou benzoilamíno; alcenilo com C2~^6' cicloal quilo com C^-C^, cicloalcenilo com Cg-Cg, cicloalquil-alquilo tendo o radical cicloalquilo Cg-C^ e o radical alquilo C^-C^, arilo com Cg-C-j^ ou arilo parcialmente hidrogenado, que podem respectivamente ser substituídos com alquilo com C^-C^, alcõ-xi com C^-C2 ou ^alo^ánio? aril-alquilo tendo o radical arilo Cg-C^ o o radical alquilo Cj-Cg ou aroil-alquilo tendo o radical aroilo o o radical alqui 1° C1-C4, podendo ambos ser substituídos no radical arilo conforme aci ma descrito; alcanoilo com C^-Cg? aril-alcanoilo tendo o radical arilo cg“C^2 e ° radical alcanoilo C^-Cg, que pode ser substituído no radical arilo confor me acima descrito; aleoxicarbonil-alcanoilo tendo o radical alcoxi C^-C^ e o radical alcanoilo C^-C^; ariloxicarbonil-alcanoilo tendo o radical arilo Cg-C^ e o ra dical alcanoilo C^-C?, podendo ser substituído no radical ari lo conforme acima descrito? - 10 -
acil-alcanoilo tendo o radical acilo C,-C. e o radical alca- 1 4 noilo C2“Cg; acilamino-alcanoilo tendo o radical acilo C^~C4 e o radical alcanoilo C^-Cg? aroil-alcanoilo tendo o radical aroilo C^-C^ e o radical alcanoilo C^-Cg, podendo o radical arilo ser substituído confor me acima indicado, mas em especial hidrogénio, alcanoilo com C^-Cg, aril-alcanoi lo tendo o radical arilo Cg-C^2 e o radical alcanoilo C^-Cg, aroil-alcanoilo tendo o radical aroilo C^-C.^ e o radical alcanoilo tert*-butõxicarbonilo, benzilõxi-carbonilo, C6-°12 tert.-butõxicarbonilamino-alcanoilo tendo o radical alcanoilo C2-C3r benzilõxicarbonilamino-alcanoilo tendo o radical alcanoilo C2“C2, aril-acilamino-alcanoilo tendo o radical arilo , o radical aeilamino C^-C^ e o radical alcanoilo trifluoracetilamino-alcanoilo tendo o radical alcanoilo Cj-C^ R3 e R* representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um sistema monocíclico alicíclico ou aromático, em especial ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexa no, ciclo-octano e benzeno, ã excepção dos compostos nos quais i ^ 2 em simultâneo R representa hidrogénio, benzilo ou n-octilo, R representa tert.-bufcõxicarhonilo e R e R representam em conjun to com os átomos aos quais estão ligados um anel ciclopenteno ou ciclopentano, bem como dos compostos nos quais R representa oC--acilamino-alcanoilo tendo o radical alcanoilo C^-Cg. & presente invenção refere-se ainda a um processo para preparação dos compostos da formula geral I, ca racterizado por, no seio de um solvente apropriado, se proceder ao acoplamento dos respectivos fragmentos eventualmente na presença de uma base ou de um agente auxiliar de acoplamento, eventualmente se proceder S redução de compostos intermediários não saturados obtidos, como por exemplo bases de Schiff, se eliminarem os grupos de protecção temporariamente introduzidos para pro tecção dos grupos reactivos presentes, eventualmente se esterifi carem os compostos da formula geral X com grupo(s) carboxílico (s) livre (s) assim obtidos e eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente toleráveis. - 11
Pelo processo acima descrito podem por exemplo, fazer-se reagir compostos das formulas II e III
de modo a obter os compostos da formula geral I, na qual R* a R* têm as definições acima indicadas, e X representa no caso de al-quilações um grupo de eliminação adequado, em especial halogênio, alquilsulfonilõxi tendo o radical alquilo C^-C^, arilsulfonilõxi, e no caso de acilações representa hidrôxi, alcõxi com C^-C^r ari lõxi com Cg~C^2, aril-alcõxi tendo o radical arilo Cg-C^2 e o ra dical alcõxi C^-Cg, ou o radical de ura derivado de acilo activa-do. A transformação destes compostos pode fazer-se por exemplo em analogia com os processos conhecidos de acoplação de peptídeos, nu® solvente orgânico tal como DMF, CH2C12, DMA, na presença de um agente auxiliar de acoplação, tal como carbodiimidas (por exemplo, diciclohexil-carbodiimida), di-fenil-fosforil-azida, anidridos de ácidos alcano-fosfõricos, ani dridos de ãcidos dialquil-fosfínicos, ou H,H-succinimidil-carbo-natos, num solvente tal como CH^CN. Os grupos amino nos composto» da formula geral II pode!** ser activados com tetraetil-difos-fito. Os compostos da formula geral III podem ser transformados em esteres activos (p.e. com 1-hidroxi-benzotriazol), anidridos mistos (p.e* com esteres do acido clorofõrmieo), azidas ou derivados da carbodiimida, e desta forma activados (ver Houben-Weyl, Me th. d.organ. Chemie, Vol. W 1 e 2). A reacção faz-se de prefe rência entre -209 C e a temperatura de ebulição da mistura de re acção. A transformação de compostos da formula I pode também fazer-se num solvente orgânico adequado a uma . temperatura ente 09 C e a temperatura de ebulição do solvente. A preparação dos novos compostos da - 12 -
formula geral Σ pode também ser feita através de métodos de al-quilação ou esterificação conhecidos dos especialistas, por exem pio através da transformação de um composto da formula geral X, na qual R^· representa hidrogénio, com um agente de alquilaçio adequado da formula geral R*x, na qual X têm as definições ante* riormente indicadas, como por exemplo um halogeneto de alquilo, sob catalise alcalina, num solvente polar prõtico ou dipolar apre tico, ou por exemplo a transformação de um composto da formula geral X com p.e* um álcool alifático sob catálise ácida ou alcalina, nu» solvente polar prõtico ou dipolar aprõtico. 0 efeito nootrõfico dos compostos a que se refere a presente invenção foi testado em ratinhos com um peso corporal de 20-25 g, no "inhibitory (passive) avoidance test (step-through-raodel). Uma forma modificada do método de ensaio de J.KOPP, Z. BODANECKY e M.E. JARVIC foi descrita por J. BURES, O· Buresova e J. HUSTON in "Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior", Elsevier Scientific Publishers, Aasterdam (1583).
De acordo com estas referências bibllo gráficas, um composto é considerado com eficácia nootrõfica quan do é suseeptivel de eliminar a amnésia induzida nos animais de experimentação por meio de choque electro-convulsivo ou de eseo-polamina.
Os ensaios foram realizados de acordo ccm métodos experimentais modificados. Como composto de comparação foi utilizado o composto nootrõfico conhecido 2-oxo-l-pirro-lidinil-acetamida (piracetam). A nítida superioridade dos compostos a que se refere a presente invenção relativamente ao composto de comparação revelou-se no facto de a amnésia induzida pela escopo lamina no inhibitory-avoidance teste foi eliminada com uma MED (minimal effective dosis) de 0,1-30 mg/kg p.o*. O composto de comparação possui uma MED de aprox. 500-1000 mg/kg p.o.»
Os compostos a que se refere a presente invenção possuem em geral apenas ima reduzida toxicidade, e tio adequados graças âs suas propriedades farmacológicas, para o tratamento de disfunções congitivas, tais como surgem por exemple na doença âe Alzheim ou na demência senil. - 13
Verificou-se agora surpreendentemente que os compostos da formula I, já conhecidos como produtos inter - 2 ~* mediarios, em que R representa a cadeia lateral de um ot-amino- ãcido natural, se necessário protegida, ou <K-araino-alcanoilo com Cj~Cg eventualmente substituído, bem como os compostos da fórmula geral I, já conhecidos com produtos intermediários, em que em 1 2 simultâneo R representa hidrogénio, benzilo ou n-octilo, R re- 3 4 presenta tert.-butoxicarbonilo e R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados o anel ciclopentano ou el-clopenteno, possuem as mesmas boas propriedades farmacológicas coo reduzida toxicidade· A presente invenção refere-se portanto também a estes compostos da fórmula geral I, já conhecidos como compostos intermediários, como compostos farmacologicamente acti vos. 2
Caso R represente uma cadeia lateral de um oC-aminoacido natural protegido, como por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp ouHis protegidas, dá-se preferencia como grupos de protecçáo aos grupos usualmente utilizados na química dos peptldeos (ver Houben- 2 -Weyl, Vol. XV/1 e XV/2). No caso de R representar a cadeia lateral protegida da lisina, dá-se preferência aos grupos de pro-tecção conhecidos para grupos amlno, mas em especial a Z, Boc ou alcanoilo com C^-Cg. Como grupos de protecçáo de 0 para tirosina podem considerar-se de preferência grupos alquilo cora C^-Cg, em especial metilo ou etilo.
As cadeias laterais preferidas de of--aminoãcidos naturais são as dos oc-amlnoácldos proteinógenos. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula geral I, processos para a sua preparação, bem como ã utilização dos compostos da fórmula geral 1 na preparação de composições farmacêuticas destinadas a serem utilizadas no tratamento e proiila-xia dos estados patológicos acima referidos*
As composições farmacêuticas são prepa radas de acordo com os métodos usuais, bem conhecidos dos especialistas· Como composições farmacêuticas são utilizados os compostos farmacologicamente activos a que se refere a presente invenção (» princípios activos) como tais, ou de preferência em - 14 -
combinação com adjuvantes farmacêuticos adequados, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, sendo o teor de princípio activo até cerca de 95%, de preferência 10 a 75%.
Os adjuvantes adequados para as formulações galênicas desejadas são conhecidos dos especialistas, gra ças aos seus conhecimentos técnicos. Para além de solventes, agej tes formadores de geles, excipientes para supositórios, adjuvantes para comprimidos e outros excipientes, podem ser utilizados, por ex^xtplo, antioxidantes, agentes de dispersão, emulsionantes, agentes eliminadores da espuma, agentes correctores do sabor, conservantes, agentes de dissolução ou corantes·
Os princípios activos podem ser administrados por exemplo, por via oral, rectal ou parenteral (p.e. por via intravenosa ou subcutânea), dando-se preferência â administração oral.
Para as formas de aplicação oral, os compostos activos são misturados com os adjuvantes adequados para o efeito, tais como excipientes, estabilizadores, ou diluen-tes inertes, e transformados pelos métodos usuais nas formulações galênicas adequadas, tais como comprimidos, drageias, cápsu las de gelatina duras, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como excipientes inez tes podem ser utilizados, por exemplo, goma arábica, magnêsia, carbonato de magnésio, lactose, glucose ou amido, em especial ami do de milho. A preparação pode ser feita tanto sob a forma de granulação a seco ou húmida. Como excipientes ou solventes oleosos podem considerar-se, por exemplo, óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado.
Para a aplicação subcutânea ou intrave nosa, os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente tole rãveis são introduzidos, se desejado com as substâncias usuais para o efeito, tais como agentes de dissolução, emulsionantes ou outros adjuvantes, em soluções, suspensões ou emulsões. Como sol ventes podem considerar-se, por exempla, água, solução salina fi Biológica ou alcoôis, como por exemplo etanol, propanol, gliceri na, e ainda soluções de açucares tais como soluções de glucose ou manitol, ou também misturas dos diferentes solventes citados. — 15 —
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a presente invenção, sem no entanto a limitarem aos con postos citados» EXEMPLO 1 2-N-(4-(2-Naftll)butiril)-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3,0 ./-oeta-no-3-carboxilato de benzilo
Em 40 ml de DMP dissolver 2,5 g de (IS, 3S,5S)-2-azabicielo/à.3.0,./-oetano-3-carboxilato de benzi lo e 2,2 g de ácido 4-(2-naftil)-butírico, e arrefecer a -59 C. A esta mistura pipetar sob atmosfera de azoto 7 ml de trietilamina e em seguida 10 ml de anidrido do ácido n-propil-fosfônico (solução a 508 eu diclororaetano). Agitar esta mistura até transformação completa, durante 48 horas ã temperatura ambiente. Diluir a solução com 100 ml de acetato de efcilo e extrair sucessivamente por duas vezes com solução saturada de NaHCO^, solução de ácido cítrico a 10% e solução saturada de NaCl. Depois de secar com MgS04 e evaporar a fase orgânica, separar o composto bruto assim obtido por meio de cromatografla em coluna sobre sillcagel (ci-clohexano/acetato de etllo), Obtêm-se 2,52 g do composto desejado. / 25 (a * í -13,99 (c*l,01 em metanol).
D
Em analogia com o Exemplo 1 podem ser obtidos os seguintes compostos: EXEMPLO 2 2-N- (5-Fenilvaleril) - (IS , 3S , 5S ) -2-azabiciclo/3,3.0octano-3--carboxilato de benzilo oCp® : -16,29 (c”*l,18 em metanol) 2-N-(3-<2-Naftoil)-propionil)-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0._/--octano-3-carboxilato de benzilo 16
EXEMPLO 4 2-F enilacetil- (IS,3S, 5S) ~2-azabiclclo/3.3,0 ,_/-octano-3-carboxila to de benzilo oC í -26 #49 (ο=1 eia metanol) EXEMPLO 5 2-(3-Fenilpropionil)-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0 .y-octano-3--carboxilato de benzilo ^ jjP í *16,59 (c*l em metanol) EXEMPLO 6 2-(4-Fenilbutiril)-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.Q7-octano-3-carbo xilato de benzilo 25 tf D : -15,39 (c*l em metanol) EXEMPLO 7 2-{5-Fenilhexanoil)-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/-octano-3-carboxilato de benzilo tf p5 : -12,69 (ο=1 em metanol) EXEMPLO 8 2-N-(N-Trifluoracetil-S-alanil)-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/--octano-3-carboxilato de benzilo tf í -64,99 (c=l,0 em metanol)
Ponto de fusão: 75-789 C EXEMPLO 9 1 2-Propionil-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/-octano-3-carboxilato - 17 -
de n-octilo oC p5 : -8,49 (c*l em metanol) EXEMPLO 10 2-Tert.-butiloxicarbonil-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3·0/-octano--3-carboxllato de n-octilo P 2 + 5,59 C (c=2 em metanol) EXEMPLO 11 2- (6-Fenilhexanoil) -(1S,3S,5S) -2-azabiciclo/3.3.0,/-octano-3~car-boxilato de n-octilo q5 s - 3,79 C Cc*»2 em metanol) EXEMPLO 12 2-/N-Tert. -butiloxicarbonil-S-alanil/- (IS, 3S, 5S) -2-azabiciclo/3 . 3.07-octano-3-carboxilato de n-octilo 25 o( D : -39,99 (c=l em metanol) EXEMPLO 13 2-/N-Benziloxicarbonil-S-alanilJp'- {IS, 3S, 5S) -2-azabiciclo/3.3. 0/- -octano-3-carboxilato de n-octilo . 25 D · - 38,09 (c=*l em metanol) EXEMPLO 14 2-/N-(3-Penilpropionil)-S-alanil7-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.07·· -octano-3-carboxilato de n-octilo t*· D s -35,39 (c*»l em metanol) EXEMPLO 15 1 Ácido 2-H- (4 {2-Naf til) -bntiril) - (IS, 3S, 5S) -2-azabieielo/ã * 3«0/- - 18 - i -octano-3-earboxílico
Dissolver 2 g do éster benzílieo descrito no Exemplo 1 em 60 ml de etanol absoluto e hidrogenar cata liticaaente sobre paládio/carvão S temperatura ambiente. Depois de terminada a reacção filtrar o catalisador, e evaporar o filtrado no vácuo para libertar do solvente. Obtêm-se 1,52 g de com posto sob a forma de um põ amorfo. 25 $+ 14,29 (c*l,86 em metanol).
Os seguintes compostos dos exemplos 16-19 podem ser obtidos em analogia com o processo descrito no Exemplo 15$ EXEMPLO 16 2—H-(5-Fenilvaleril)-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3* 3.07-octano-3-car boxilato de diciclohexilamõnia O éster benzílieo descrito no Exemplo 2 ê tratado pelo mesmo processo descrito no Exemplo 15, o ácido carboxílico dissolvido em éter diisopropílico e precipitado sob a forma de sal de diciclohexilamõnia. $ 18,79 (c»l,04 em metanol); ponto de fusão: 1139 C. EXEMPLO 17 Ácido 2—N-{3-(2-Naftoil)-propionil)-{IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3. 07-octano-3-carboxílÍco
Ponto de fusão: 1479 C. EXEMPLO 18 Ácido 2-(N-(3-Fenilpropionil)-S-alanil/-(IS,3S,5S)-2-axabieiclo-/3.3.0/-octano-3-carboxílico oC £ $ -25,29 (c**l,G2 em metanol); ponto de fusão: 180-1849 C. - 19
Acido 2-N-(Tert.-butéxicarbonil)-S-alanil)-(1S,3S,5S)-2-a2abici-clo/3 ·3· 0/-octano-3-carboxílico n ϊ -29,39 (c=*l em metanol) EXEMPLO 20 2-N- (4- (2-Naf til) -butiril) - (IS , 3S, 5S) -2-azabic±elo/3.3.0/-octano -3-carboxilato de n-octilo
Dissolver 0,5 g do acido carboxílico obtido através do Exemplo 8 em 10 ml de dimetilformamida absoluta, em seguida tratar durante uma hora ao abrigo da humidade eoa 285 mg de KHCO3 a 409 C e depois juntar 0,6 ml de brometo de n--octilo. λ reacção encontra-se terminada ao fim de 3 horas a 409 C. Diluir a solução com agua e extrair por três vezes com respec tivamente 20 ml de acetato de etilo. Lavar a fase orgânica com solução de NaCl, secar sobre MgSO^ e evaporar no vácuo. Purificar o composto bruto assim obtido através de cromatografia em co luna, sobre silicagel (ciclohexano/acetato de etilo). Rendimento 378 mg. 0( : -2,49 (c*l,14 em metanol).
Os compostos seguintes dos Exemplos 21 e 22 podem ser obtidos em analogia com o processo descrito no Exemplo 20: EXEMPLO 21 2-Fenilacetil-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/-octano-3-carboxila- to de n-octilo 25 o( ^ : -9,89 Cc*l em metanol) EXEMPLO 22 2- (5-Penilvaleril) - (IS, 3S, 5S) -2-azabiciclo/3.3.0/-octano-3-carbo . xilato de n-octilo 25 • c< D :-4,09 {csQ,99 em metanol) . - 20 - EXEMPLO 23 2-(N-(3-Fenilpropionil)-S-alanil)-(IS,3S,5S)-2~azabiciclo/3.3.07" -octano-3-carboxilato de benzilo a) Éster benzílico de N-(3-Fenilpropionil) -S-alanina
Dissolver 9,70 g de eloridrato do éster benzílico de L-alanina e 6,75 g de acido 3-fenil-propiõni co era 125 ml de didorometano, arrefecer a -59 C e juntar 37, í “1 de ^ietilamlna sob ataosfera d. Hr Passado. 10 mlimtos juntar gota a gota a esta solução 45 ml de anidrido do acido n-propilfoafónico (a 50% em C^Clj), agitar durante uma hora a -59 C e depois à temperatura ambiente durante a noite. O tratamento posterior e feito conforme descrito no Exemplol, obtendo-se após recristalização com ciclohexano/acetato de etilo, 9,5 g do composto desejado, com um ponto de fusão de 59-609 C. b) O éster benzílico obtido em a) ê hidrogenado cataliticamente em 250 ml de etanol, sobre palãdio/carvão.
Depois de filtrar o catalizador e de evaporar no vãcuo obtêm-se 6,9 g de N-(3-Fenilpropionil)-S- -alanina. 20 cC Q : -32,99 C (c*=l,66) em metanol). c) De acordo com o processo descrito no Exemplo 1, fazer reagir 3,3 g do acido carboxílico obtido em b) e 3,65 g de 2-asabiei clo/3.3.0/-octano-3-carboxilato de benzilo com 15 ml de ani- drido do acido n-propilfosfônico, tratar conforme al descrito e isolar o composto desejado. Obtêm-se 3,3 g do composto em epígrafe. 20 oC D s -43,39 (c»l,21 em metanol). EXEMPLO 24 L-Hidrogenotartrato de (lS,3S,5S)-2~Azabiclclo/à.3*(^-octano-3--carboxilato de n-octilo A 09 C vazax sobre 4,5 g (12,2 mmol) do composto Boc do Exemplo 10, 15 ml de acido trif luoracêtico, e agi tar durante 90 minutos. Evaporar o solvente, retomar o resíduo com solução saturada de bicarbonato de sódio, extrair por três - 21 -
vezes com acetato de etilo, secar os extractos reunidos e evaporar. Obtêm-se 3,1 g de (IS,3S,5S)-2-azabiciclo/5.3.07~octano-3--carboxilato de n-octilo.
Bissover este éster e juntar uma solução de 1,74 g de acido L-tartãrico em acetona. Filtrar o precipi tado por aspiração e obtêm-se assim 2,5 g do composto. . 25 PC ; -13,69 (c=l em metanol). EXEMPLO 25
Cloridrato de (IS,3S, 5S) -2-Ã.zabiciclo/ã. 3.07-octano-3-carboxila-to de n-octilo A uma suspensão de 10 g (64 mmol} de acido (IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/-octano-3-carboxílato em 100 ml de n-octanol destilado juntar gota a gota a 409 C, 16,3 g (150 mmol) de cloreto de trimetilsililo destilado, e agitar durante a noite a 409 C. No rotavapor, evaporar os componentes voláteis, separar o octanol através de destilação no alto vácuo, retomar o resíduo de destilação em cloreto de metileno, evaporar e triturar por duas vezes com éter diisopropllico. Obtflm-se 14,6 g (5%) do composto em epígrafe.
Ponto de fusão: 76-789 C ocf . -23,79 {c*=l em metanol). EXEMPLO 26 2-(2Z-3~Metoxicarbonll-propenoil)-(IS,3S,5S)-2-azabicielo/3,3.0/--octano-3-carboxilato de n-oetilo
Este composto ê preparado em analogia com o Exemplo 1, a partir de (IS, 3S, 5S) -2~azabiciclo/3.3.0_/-octa no-3-carboxilato de n-octilo e maleinato de mono-metilo, MS (DCI) * 380 (M*l) . EXEMPLO 27 • «MWMMaaMMMMHMn ! 2- (2Z-3-n-Octiloxicarbonil-propanoil) - (IS,3S, 5S) -2-azabieielo- - 22 -
/3.3.0/-octano-3-carboxilato de n-octilo
Este composto e preparado em analogia com o Exemplo 1, a partir de {IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/-octa no-3-carboxilato de n-octilo e maleinato de mono-n-oct±lo.
OC s -22,19 (c=»l, em metanol). EXEMPLO 28 2-Maleoil-(IS,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3.0/-octano-3-earbox±lato de n-octilo
Dissolver 1,03 g (2,7 mmol) do diêster descrito no Exemplo 26 em 10 ml de dioxano, juntar uma solução de 0,126 g (5,4 mmol) de hidróxido de lltio em 10 ml de agua e agitar durante 3 horas ã temperatura ambiente. Acidificar a solu ção a pH, 3 extrair com acetato de etilo, secar o extracto, evaporar e purificar o composto bruto através de cromatografia em coluna sobre sllicagel (eluente metanol/cloreto de metileno 3:37). Rendimento: 0,5 g do composto em epígrafe. o(*5 : -19,49 (c=l, em metanol) EXEMPLO 29
Hidrogenomaleinato de (1S,3S,5S)-2-Azabicielo/3.3.0/-octano-3--carboxilato de n-octilo
Este composto e obtido a partir de (IS,3S,5S)-2~azabieiclo/3.3.0/-octano-3-carboxilato de n-octilo e ácido maleínico, em éter/acetona 5:1. 25 tf D : -16,19 (c=l em metanol). - 23 -

Claims (3)

  1. SSIVINDlCaçggS a - 1 Processo para a preparação de um composto da formula geral I
    na qual R1 representa hidrogénio, um radical alifãtico com 1-18 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alieíclico com 3-26 ãtomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical alicíclico-alifãtico com 4-20 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aralifãtico com 7-32 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical heteroaromãtico ou heteroaromãtico-alifãtico, eventualmente substituído, com 5-12 ãtomos no anel e a cadeia alifãtica com 1-3 ãtomos de carbono, R representa hidrogénio, um radical alifãtico com 1-21 atemos de carbono, eventualmente substituído, um radical alieíclico com 3-20 ãtomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical alieieiieo-alifltico com 4-20 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, 24 -
    ura radical aralifãtico com 7-32 átomos de carbono, eventual-1 mente substituído, um radical heteroaromãtieo ou heteroaromãtico-alifático, eventualraente substituído, com 5-12 átomos no anel e a cadeia alifática com 1-8 átomos de carbono, um radical alcanoilo com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical cicloalquil-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical cicloalquilo 3-8 átomos de carbono e o radical alcanoilo 1-8 átomos de carbono, um radical aroilo com 7-13 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aril-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical arilo 6-12 átomos de carbono e o radical alcanoilo 1--18 átomos de carbono, um radical aroil-alcanoilo eventualraente substituído, tendo o radical aroilo 7-13 átomos de carbono e o radical alcanoilo 1-18 átomos de carbono, ou um radical alcoKicarbonilo com 1-10 átomos de carbono, eventu almente substituído, R^ representa um radical alifático com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, ura radical alicíclico com 3-20 átomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, ou um radical aralifãtico com 7-32 átomos de carbono, eventual-mente substituído, R* representa um radical alifático com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-20 átomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical alicíelico-alifático com 4-20 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, - 25 -
    um radical aralifático com 7*32 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical heteroaromãtlco ou heteroaromático-alifático, even. tualmente substituído, ccm 5*12 átomos no anel e a cadeia ali fãtica com 1*8 átomos de carbono, mas não hidrogénio, ou em que forma com o átomo de carbono ao qual está ligado este substituinte um sistema mono ou biciclico com 3*8 átomos de carbono, em ligação spiro, ou na qual R e R formam em conjunto com os átomos aos quais es tão ligados um sistema mono ou biciclico eventualmente substitui do, com 3*8 átomos de carbono, bem cano os seus sais fisiológica mente toleráveis, ã excepção dos compostos nos quais em slmultâ* 1 2 neo R representa hidrogénio, benzilo ou n*octilo, R representa 3 4 tert.-butoxlcarbonilo e R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um anel ciclopentano ou ciclopen* 2 teno, bem como dos compostos nos quais R representa um grupo -amino-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical alea noilo 1*6 átomos de carbono, caracterizado por, no seio de um dissolvente apropriado, se pro* ceder ao acoplamento dos respectivos fragmentos eventualmente na presença de uma base ou de um agente auxiliar do acoplamento, eventualmente proceder-se ã redução de compostos intermediários não saturados obtidos, como por exemplo bases de Schiff, eliminar-se os grupos de protecção temporariamente inseridos para pro teger os grupos reactivos presente, eventualmente esterifiear*se os compostos de formula geral Z com grupo(s) carboxllico(s) livre (s) aa£m obtidos e eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiolõgicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da formula I nos quais • 1 • R representa hidrogénio, - 26 -
    um grupo alquilo com C^-Cg, um radical alifãtico aliclclico da formula caH(2a+b-l)' na qual as ligações duplas, se forem em numero superior a 1, não podem ser cumuladas, a representa 2-18 e b representa 2-a; um radical de hidrocarboneto mono, bi ou triclclico, não aromático, eventualmente de cadeia ramificada, da formula CcH(2c-d~l) na c rePresenta 3-20 e d representa 0 a (c-2)j um grupo arilo com Cg-C12 mono, bi ou trisubstituldo por alquilo com C^-Cg, alcoxi com C^-C^, hidrõxi, halogénio, nitro, amino, amlnometilo, alquil-amino com C^-C^, dialquil-amino tendo os radicais alquilo C^-C^, alcanoil-amino com C^-C^, me tilenodiõxi, carbõxi, ciano e/ou sulfamoilo; um grupo amino-alquilo com C^-Cg? um grupo alcanoil-amino-alquilo tendo o radical alcanoilo C^--c4 e o radical alquilo C^Cgj um grupo aroilamino-alquilo tendo o radical aroilo Cy-C^3 e o radical alquilo C^-Cg, um grupo alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical alcoxi Cl“C4 6 ° rad-^ca^· alquilo C^-Cg? um grupo aril-alcoxlcarbonilamino-alquilo, tendo o radical arilo Cg-C12# o radical alcoxi C^-Cj e o radical alquilo C^--Cg; um grupo aril-alquilamino-alquilo, tendo o radical arilo Cs-C12, o radical alquilamino e o radical alquilo Cj-Cg um grupo alquilamino-alquilo, tendo o radical alquilamino Cj--C4 e o radical alquilo C^-Cg; um grupo dialquilamino-alquilo tendo os radicais alquilamino Cl"C4 e ° raâica-*- alquilo C^Cgj um grupo guanldino-alquilo, tendo o radical alquilo Cj-Cg; um grupo alquiltio-alquilo tendo o radical alquiltio C^-C^ e o radical alquilo Cj-Cg? u» grupo ariltio-alquilo tendo o radical arilo Cg-C^ e o ra-dical alquilo C^-Cg ou um grupo ariloxi-alquilo tendo o radical arilo Cg-C^2 e o radical alquilo C^-Cg, podendo ambos ser substituídos no grupo arilo conforme acima descrito; um grupo carboxi-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^, alco xicarbonilo-alquilo tendo o radical alcoxi C^-C^ e o radical alquilo Cl_C17' carbamoil-alquilo tendo o radical alquilo Cj- - 27 - *
    na a (2a-b+l)' -C^, ®ono ou dialquilcarbamoilo-alquilo tendo os radicais al quilcarbamoilo C^-C^ e o radical alquilo C^-C^, podendo o radical alquilo ser eventualiaente substituído com um grupo ari-lo cm Cg-C^2? representa hidrogénio, um grupo alquilo com C1-Cig, um radical alifático aliclclico da fórmula C H qual as ligações duplas, se forem em numero superior a 1, não podem ser cumuladas, a representa 2-18 e b representa 2-a; um radical de hidrocarboneto mono, bi ou tridclico, não aromático, eventualmente de cadela ramificada, da fórmula CcH(2c-d-l) na Ç11**· c representa 3-20 e d representa 0 a (e-2)i um grupo ar 11o com Cg-C^í um grupo aril-alquilo ou aroil-alquilo tendo o radical arilo C6**C12' ° ra<^ca*· arollo e os radicais alquilo C^~Cg, que podem ser substituídos no grupo arilo conforme acima descrito; um grupo heteroarilo ou heteroarilo-alquilo com respectivamen te 5-7 ou 8-10 átomos no anel e tendo o radical alquilo C^-Cg, mono ou biciclico, eventualmente hidrogenado em parte, era que até 9 átomos do anel podem ser de carbono e 1 a 2 átomos do anel são enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel representam azoto, que podem ser substituídos nos grupos heteroari lo conforme acima descrito para o grupo arilo; ra grupo alcanoilo com , e o radical alquilo C^-Cg; um grupo aril-alcanoilo tendo o radical arilo Cg-C^ © o radi cal alcanoilo C^-Cg, podendo ser substituído no grupo arilo contforme acima descrito; um grupo aroil-alcanoilo, tendo o radical aroilo e o radical alcanoilo C^-Cg, podendo ser substituído no grupo ari lo conforme acima descrito; um grupo alcoxicarbonil-alcanoilo, tendo o radical alcoxi Cj~ -Cg e o radical alcanoilo Cj-Cg; ura grupo ariloxicarbonil-alcanoilo, tendo o radical arilo Cg--C^2 ® ° radical alcanoilo C^-Cg, podendo ser substituído no grupo arilo conforme acima descrito; um grupo arll-alcoxicarbonilo tendo o radical arilo Cg-C^ e - 28 - »
    o radical aleõxi C^-Cgj um grupo alcoxi-alcanoilo tendo o radical alcoxi C^-Cg e o ra dical alcanoilo C^-Cg; um grupo ariloxi-aleanollo tendo o radical arilo cg“c^2 e ° radical alcanoilo C^-Cg/ podendo o grupo arilo ser substituído conforme acima descrito para os grupos arilo; um grupo acilo-alcanoilo tendo o radical acilo C^~Cg e o radl. cal alcanoilo C^-Cg? um grupo carbõxi-alcanoilo, tendo o radical alcanoilo C^-C^; um grupo carbamoilo-alcanoilo tendo o radical alcanoilo C^-C^; um grupo amino-alguilo tendo o radical alquilo C^-C^; um grupo alcanollamino-alquilo tendo o radical alcanoilo C^--C4 e o radical alquilo C^-C^; um grupo aroilamino-alquilo tendo o radical aroilo C^-C^g e o radical alquilo C^-C^; um grupo alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical aleõxi Cx-C4 e o radical alquilo um grupo aril-alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical arilo Cg-C12' ° radical alcoxi C^-C4 e o radical alquilo C^- V -C um grupo aril-alquilamino-alquilo, tendo o radical arilo Cg--C12, o radical alquilamino a c radical alquilo C^, um grupo alquilamino-alquilor tendo o radical alquilamino C^--C^ e o radical alquilo C^-C^; um grupo dialquilamino-alquilo tendo os radicais alquilamino Cl“C4 e ° raaioal alquilo C^-C4; ura grupo guanidino-alquilo, tendo o radical alquilo C^~C4í um grupo alquiltio-alquilo, tendo o radical alquiltio Cj~C4 e o radical alquilo C^-C4; um grupo ariltio-alquilo tendo o radical ariltio Cg-C12 · o radical alquilo Cj~C4, podendo ser substituído no grupo arilo conforme acima descrito; ” grupo carborl-alquilo tendo o radical alquilo Cj-C^ carba moil-alquilo tendo o radical alquilo C1~C4; alcoxicarbonil-al quilo tendo o radical alcoxi C^-C4 e o radical alquilo C^-C4; arllori-alquilo tendo o radical arilo C6-C12 e o radical al-quilo Cj-C4, podendo o anel arilo ser substituído conforme - 29 λ
    acima descrito para o grupo arilo; 3 4 e R e R representam em conjunto com os ãtomos aos quais estão ligados um sistema mono ou biciclico com 3-8 ãtomos de carbono, eventualmente substituído, bem como os seus sais flsiologicamente toleráveis, & excepção dos compostos nos quais em simultâneo R* representa 2 hidrogénio, benzilo ou n-octllo, R representa tert.-butoxicarbo 3 4 nilo e R e R representam em conjunto com os ãtomos aos quais estão ligados um anel ciclopentano ou ciclopenteno.
    Processo de acordo com as reivindicações 1 e/ou 2, caracterizado por se obterem compostos da formula I, na qual 1 - R representa hidrogénio; alquilo com C^-Cg; alcenilo com C2-C cicloalquilo com C3-Cg; amino-alquilo cem Cj-C^; aeilamino-al qailo tendo o radical aeilo C2-C5 β o radical alquilo Cj-C,, aroilamino-alquilo tendo o radical aroilo C7~C^3 e o radical alquilo C^-C^? alcoxicarbonilamino-alquilo tendo os radicais alcõxi e alquilo respectivamente C^-C^; alcôxicarbonil-alqui-lo tendo o radical alcõxi e o radical alquilo Cj-C^q; carbamoil-alquilo com mono ou dialquilcarbamoil-alqui lo tendo os radicais alquilo respectivamente C^-C^ e o radical alquilo C^-C^q, e podendo o radical alquilo ser eventualmente substituído com fenilo; aril-alquilo tendo o radical arilo Cg-C12 e ° radical alquilo C^-Cg; aril-alcoxicarbonil-amino-alquilo tendo o radical arilo Cg-C12, e os radicais alcõxi e alquilo respectivamente Cj-C^; arilo com Cg-C^2 P2 de ser mono, di ou trissubstituído com alquilo com C^-C^, alcõxi com C^-C^, hidrõxi, halogenio, nitro, amino, alquil-ami-no com Cj-C^, dialquil-amino tendo os radicais alquilo respec tivamente C^-C^ e/ou metilenodiõxi, representa hidrogénio? alquilo cora C^-Cg eventualmente substituído com amino, aeil-amino com C^-Cg ou benzoilamino; alcenilo com C2-€g? cicloal- - 30
    quilo com C3-C9, cicloalcenilo com Cg-Cg, cicloalquil-alquilo tendo o radical cicloalquilo e o radical alquilo C^-C^, arilo ccm Cg-C^ ou arilo parcialmente hidrogenado, que podem respectivamente ser substituídos com alquilo com C^-C^r alcô-xi com Ci~C2 ou halogénio; aril-alquilo tendo o radical arilo Cg-C^2 e o radical alquilo C,-Cc ou 1 6 aroll-alquilo tendo o radical aroilo C?-C13 e o radical alqui lo C.^—C podendo ambos ser substituídos no radical arilo conforme defi nido na reivindicação 2? alcanoilo com C^-Cg? aril-alcanoilo tendo o radical arilo Cg-C^2 e o radical alcanoilo C^-Cg, que pode ser substituído no radical arilo confor me definido na reivindicação 2; alcoxicarbonil-alcanoilo tendo o radicai alcõxi C^-C^ e o radical alcanoilo C^-C^; ariloxicarbonil-alcanoilo tendo o radical arilo Cfí-C12 e o ra dical alcanoilo C^-C^ , podendo ser substituído no radical ari lo conforme definido na reivindicação 2? acil-alcanoilo tento o radical acilo e o radical alca- noilo Cj^Cg; acilamino-alcanoilo tendo o radical acilo C^-C^ e o radical alcanoilo C^-Cg? aroil-alcanoilo tendo o radical aroilo C7~C^3 e o radical alcanoilo crc6/ podendo o radical arilo ser substituído confor me definido na reivindicação
  2. 2; R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão li gados um sistema monocíclico alioiclico ou aromático, em espe ciai ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclo-octano e benzeno, bem como os seus sais £isiologicamente toleráveis, ã excepção 1 » dos compostos nos quais em simultâneo R representa hidrogénio, 2 3 benzilo ou n-octilo, R representa tert.-butoxicarbonilo e R e 4 - ~ R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um anel ciclopentano ou ciclopenteno, bem como dos compostos nos quais R representa oC-acilamino-alcanollo tendo o radical alcanoilo Cj-Cg. - 31 -
    ,a — 4“ — Processo para preparação de tuna composição farmacêutica, caracterlzado por se incorporar como ingredi ente aetivo um composto da formula geral I
    na qual R* representa hidrogénio, ura radical alifãtico com 1-8 atamos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclieo com 3-20 átomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical aliclclico-alifático com 4-29 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualraen-te substituído, um radical aralifático com 7-32 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical heteroaromãtico ou heteroaromãtico-alifático, eventualmente substituído, com 5-12 átomos no anel e a cadeia ali fática com 1-8 átomos de carbono, R representa hidrogénio, um radical alifãtico com 1-21 átomos de carbono, eventualmen-te substituído, um radical alicíclieo coo» 3-29 átomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical aliclclico-alifâtico com 4-29 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aralifático com 7-32 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical heteroaromãtico ou heteroaromãtico-alif ático, - 32 eventualmente substituído, com 5-12 átomos no anel e a cadeia alifãtica cm 1-8 átomos de carbono, um radical alcanoilo com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical cícloalquil-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical cicloalquilo 3-8 átomos de carbono e o radical alcanoil- 1-8 átomos de carbono, um radical aroilo com 7-13 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aril-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical arilo 6-12 átomos de carbono e o radical alcanoilo 1-18 átomos de carbono, um radical aroil-alcanoilo eventualmente substituído, tendo o radical aroilo 7-13 átomos de carboho e o radical alcanoilo 1-18 átomos de carbono, ou um radical alcoxicarbonilc com 1-10 átomos de carbono, eventualmente substituído, ou se ainda não abrangida pelas definições anteriores, a cadeia lateral de um <*-aminoâcido se necessário protegida,
  3. 3 R representa um radical alifático com 1-18 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aliciclico com 3-20 átomos de carbono, eventualmen te substituído, um radival aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, ou um radical aralifático com 7-32 átomos de carbono, eventualmau te substituído, R* representa um radical alifático com 1-18 átomos de carbono, eventualmen-te substituído, um radical aliciclico com 3-20 átomos de carbono, eventualmen te substituído, um radical alicíclico-alifátieo com 4-20 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aralifãtico com 7-32 átomos de carbono, eventual- I t mente substituído, um radical heteroaromãtico ou heteroaromãtico-alifático, even tualmente substituído, com 5-12 átomos no anel e a cadeia ali fática com 1-8 átomos de carbono, mas não hidrogénio, ou em que R forma com o atomo de carbono ao gual esta ligado este substituinte um sistema ou biciclo com 3-8 átomos de car foono, em ligação spiro, ou na qual R e R formam em conjunto com os átomos aos quais es tão ligados um sistema mono ou biciclico eventualmente substitui do, com 3-8 átomos de carbono, bem como os seus sais fisiológica mente toleráveis, quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em conjunto com os excipientes fisiologicamente toleráveis e eventu almente outros aditivos e adjuvantes, numa formulação glenica adequada. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 19 de Novembro de 1988, sob ο N9. P 38 39 127.9. Lisboa, 16 de Novembro de 1989 ® ΔΟΒΪΙΧΒ ©fICMEi ©Δ
    - 34
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