PT87195B - Processo para a preparacao de novos derivados de 2-acilpirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de 2-acilpirrolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

quilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar os dois substituídos no radical arilo como anteriormente definido; um radical heterocílico mono ou bicíclico com 5 a 7 ou respectiva mente 8 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos do anel são átomos de en xofre ou oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos do anel represen tam átomos de azoto; ou no caso de não estarem ainda abrangidos pelas definições anteriores, representa cadeias laterais eventualmente pretegidas de um ¢(-aminoácido de ocorrência natural, ou R·^ e R^ em conjunto representam -9 em ^ue ou 5 e em que um grupo metileno pode estar substituído por enxofre ou oxigénio; R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 5 átomos de carbono na parte alquilo, que está eventualmente substituído na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; 6 /· R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo com 4 a 10 átomos de carbono ou cicloalquil-alquilo com 4 a 10 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo também um radical cicloalqui lo, consoante o tamanho do anel, conter até 4 duplas ligações e/ou ter até 3 ligações em ponte; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na par te alquilo, o qual está eventualmente substituído arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo destes radicais 1 a 4 átomos - 3 - i
de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; fluor ou um radical Cqii(2q+i+r)I'i> com q=l»2»3,4 ou 5 e r= um nárnero inteiro de 1 até (2q+l); X representa oxigénio; imino ou U-alquilamino com 1 a 8 átomos de carbono: m ê 0,1,2,3,4 ou 5; n ê 0,1 ou 2 e s ê 0 ou 1; assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, no caso de estes poderem ser obtidos. 0 radical alquilo pode ter cadeia linear uu ramificada e ê por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropi lo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, s-pentilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, ou octilo. 0 mesmo ê válido para os radicais derivados daqueles, tais como alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilo, alcoxicarbonilo e araiquilo.
Arilo ê por exemplo fenilo, - ou -naf-tilo, 2-, 3- ou 4-bifenililo; é preferível fenilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles, como por exemplo ariloxi, araiquilo, arilo, aroilo e arilalcanoilo.
Halogénio ê fluor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos fluor, cloro e bromo.
Por R^, quando figura nos significados de um radical heterocíclico, monocíclico ou bícíclico, com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel respectivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 a 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos do anel são átomos de azoto, entendem-se por exemplo tieni lo, benzo/b/tienilo, furilo, piranilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, qui nazolilo, cinolinilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tia — ^ w
zolilo ou isotiazolilo. Estes radicais podem também estar hi-drogenados, total ou parcialmente.
Os compostos de fórmula I possuem átomos de carbono quirálicos. Tanto a configuração R como também a configuração S de todos os centros assimétricos são objecto da invenção. Os compostos de fórmula I podem pois ocorrer como isómeros ópticos, como diastereómeros, como racematos ou como misturas dos mesmos. São todavia preferidos os compostos de fórmula I nos quais os átomos de carbono marcados com um asterisco (*) possuem a configuração S. No caso de R^ representar a cadeia lateral de cisteina, ê contudo preferida a configuração R deste centro.
Os íX.-aminoácidos de ocorrência natural, como por exemplo Ala, Vai, Leu, Ile, Phe, Abu, C-Ph-Gly, His, Trp, Lys, Orn, Dab, Dap, Daap, Dapi, Arg, Cit, Glu, Gin, Asp, Asn, Cys, Met, Hyl, Ser, Thr e Tyr estão descritos por exemplo em Ann. Rev, Biochem. /1969/ 137-158 e PEBS letters 64 /1976/ 29-35.
Ho caso de R^ representar uma cadeia lateral protegida de um «-aminoácido de ocorrência natural, como por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl,
Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, ou His protegidos, são preferidos como grupos de bloqueio os grupos correntemente utilizados na qui mica dos peptídios (ver por exemplo T. W. Greene, "Protective Groups in Organie Synthesis", Nova York 1981, ou Bodanszky "Principies and Practice of Peptide Synthesis", Berlim, 1984.
No caso de R^ representar uma cadeia lateral de lisina protegida, são preferidos os grupos de bloqueio de amino conhecidos, mas especialmente alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono. No caso de representar uma cadeia lateral tirosina protegida, são preferidos os grupos de bloqueio éter no oxigénio, especialmente alquilo com um a seis átomos de carbono;os grupos de bloqueio particularmente preferidos são metilo e etilo.
Como sais interessam particularmente sais - 5 - alcalinos ou alcalinoterrosos, sais com aminas fisiologicamen-te compatíveis e sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos,tais como por exemplo clorídrico, bromídrico, sulfúrico, maleico, fumárico. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais R3* representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, me-toxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino ou por 3 radicais metoxi ou 1 radical metilenodio xi; R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo, hidroxi ou metoxi, estando cada um dos radicais fenilo, fenoxi, e benzoilo eventualmente substituído poi? 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou um radi- 1 2 cal metilenodioxi; ou R e R conjuntamente representam benzi -lideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, por 3 radicais meto xi, ou por um radical metilenodioxi; R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou indanilo; R^ representa hidrogénio ou uma cadeia lateral eventualmente protegida de um pí-aminoácido de ocorrência natural; ou R^ e R^ em conjunto representam um radical -/CHo/-, que é de-
L. P finido como anteriormente e em que p~ 3 ou 4; R·' representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo; os quais estão eventualmente substituídos, cada um, no radical fenilo, por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi; - 6 - 6 , R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalqui- lo com 5 a 8 átomos de carbono; fenilo; benzilo; fenetilojfluar ou perfluor-alquilo com 1 a 5 átomos de carbono na parte alqui lo, podendo os radicais fenilo, benzilo e fenetilo estar substituídos na parte fenilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou dife rentes da série metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi; I representa oxigénio; m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; n é 0 ou 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I em que R1 representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo ou 1, 3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m-ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; fe noxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, m- ou p-metoxifenoxi; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-dimetoxifenoxi; benzoilo; o-, m- ou p-toluoi lo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; o-, m- ou p-fluorbenzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-di metoxibenzoilo; hidroxi ou metoxi; ou - 7 - 1 2 R e R em conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-metil benzilideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzilideno;
O R representa hidrogénio; metilo ou benzilo; representa hidrogénio; metilo; isopropilo; n-butilo; isobu-tilo; s-butilo ou benzilo; ou R^ e R^ em conjunto representam 5 R*^ representa hidrogénio ou metilo; R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalqui-lo com 5 a 8 átomos de carbono; fenilo; benzilo; fenetilo; fluor ou perfluor-alquilo com 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, em que os radicais fenilo, benzilo e fenetilo podem estar substituidos no radical fenilo por um ou dois radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fluor e cloro, por 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi; X representa oxigénio; méO, 1, 2, 3, 4 ou 5; n ê 0 ou 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiológicamente aceitáveis. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I em que p R representa hidrogénio; e R^ em conjunto representam -/CHg/y; R^ representa hidrogénio; Σ representa oxigénio; m é 1, 2, 3 ou 4; n é 1 e s é 0 ou 1, assim como os compostos de fórmula I em que - 8 -
l· 5 R representa hidrogénio; X representa oxigénio; m ê 1, 2, 3 ou 4; n é 0 e s ê 0 ou 1. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, o qual é caracte-rizado pelo facto de
a) se oxidar um composto de fórmula IV
R
R ^ CH-/t!Hp7 -/X7 -Ç Λ tf - CH - C /n-íO / s I! I_ \. II n ^ 2 0 R3 R4 0 XR5 CHOH I CF2 (IV)
Rc na qual R1, R2, R3, R4, R3, R^, X, m, n e s tem os mesmos significados dados para a fórmula I;
b) se fazer reagir um composto de fórmula IX (IX) \ *
XCH-/CHp/ -A/q-C /- N - CH - C7 -OH / s [I II || n r2 0 R3 R4 0
na qual r\ R2, R3, R4, X, m, n e s têm os mesmos significados que os indicados para a fórmula I, com um composto de fórmula X - 9 -
Η-Κ (X) o=c r5
I CP2 R 6 a na qual r e R tem os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I, e eventualmente se transformarem os compostos obtidos de acordo com (a) ou (b) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Para a variante (a) do processo interessam os seguintes oxidantes: bióxido de manganês, dicromato de sódio ou de potássio, reagente de Jones (CrO^ em ácido sulfúri-co aquoso), N-bromoacetamida, N-bromosuccinimida, sulfóxido de dimetilo, nitrato de ceramónio, CrO^ em piridina, cromato de t--butilo, dipiridina-CrO^, hipoclorito de potássio ou iodosoben-zeno. Gomo meios reactivos são apropriados éter de petróleo, benzeno, tetracloreto de carbono ou, no caso de se usar MnOg, ácido sulfúrico diluido. A oxidação ê realizada entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reactiva* É preferido como oxidan-te o sulfóxido de dimetilo com diversos aditivos, como se eneon tra descrito por exemplo em Houben-Weyl, vol. E3, pags. 275-281 São especialmente preferidas a oxidação com sulfóxido de dimeti lo na presença de cloreto de oxalilo, assim como o processo dess crito em J. Org. Chem. (1983) 4155·
Os compostos de fórmula IV são obtidos por exemplo por reacção de um composto de fórmula II
R
\ 2E
QE-fCEçJ - IX] - Cf- Ή - CH / Ί|3 l4
R 2 0 RJ R4 10 (II)
I
na qual r\ R^, R^, R^, R^, X, m, n e s têm os mesmos significados que foram indicados para a fórmula I, com um composto de fórmula III r6-cf2-y (III) c na qual R tem o mesmo significado que na fórmula I e Y representa halogénio, de preferência cloro, bromo ou iodo, num dissolvente inerte como um éter ou dimetilformamida, com adição auxiliar de um metal tal como lítio, sódio, potássio, magnésio ou zinco, sendo preferido este último, a temperaturas desde 0°C até ao ponto de ebulição do dissolvente, preferivelmente a 20 até 80°C, com ou sem o tratamento adicional com ultrasons. Á reacção de um composto de fórmula IX com um composto de fórmula X de acordo com a variante (b) do processo ê realizada por exemplo por analogia com os processos de acoplamento de amida, que são correntes na química dos pep-tídos, como está descrito por exemplo em Houben-Weyl, vol.15/2 pags. 1-364; em Bodanszky, Bodanszky, "Principies and Practice in Peptide Synthesis", Berlim, 1984, e nas patentes americanas 4 331 592 e 4 426 325, num dissolvente orgânico como dimetilfor mamida, diclorometano, dimetilacetamida, na presença de agentes auxiliares de acoplamento tais como carbodiimidas (por exemplo diciclohexilcarbodiimida) difenilfosforilazida, anidridos de ácidos alcanofosfóricos, anidridos de ácidos dialquilfosfínicos ou carbonatos de R,R-succinimidilo, num dissolvente como CH^CR. Os compostos de fórmula II podem ser transformados em ésteres activados (por exemplo com 1-h.idroxibenzotriazol) anidridos mis tos (por exemplo com cloroformiatos) azidas ou derivados de car ?l bodiimida, e ser deste modo activados (ver Schroder, Lttbke, The Peptipes, vol.l, Mova Iorque 1965, pags. 76-136). A reacção é realizada de preferência entre -20°0 e a temperatura de ebulição da mistura reactiva.
Os compostos com a fórmula II acima citados são também obtidos fazendo-se reagir um composto de fórmula V - 11 -
c em que R1 tem o mesmo significado que na fórmula I e em que G representa um grupo que permite a dissociação de um átomo de hi drogênio na posição λ relativamente ao átomo de azoto, especial-mente um grupo de fórmula R1 -N=CH- Q ,
em que R·^ representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência t-butilo ou alcoxi-alquilo com 1 a 8 átomos de carbono em cada grupo alquilo, num dissolvente inerte tal como éter dialquílico ou tetrahidrofurano, a temperaturas compreendidas entre -100°C até 0°G, especialmente de -80°C até -20°G, com uma base forte, especialmente um composto de alquil-litio em que o grupo alquilo possui 1 a 4 átomos de carbono, fenil-lí tio, uma lítio-dialquilamida com 1 a 4 átomos de carbono em cada um dos grupos alquilo, ou uma lítio-cicloalquil-alquilamida na qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e o grupo alquilo possui 1 a 4 átomos de carbono, e em seguida com um composto de fórmula VI (VI)
R2 -CRg -CHO 6 , em que R tem o mesmo significado que na formula I, obtendo-se
um composto de fórmula VII
G-I R- (VII) CHOH-Cí^-R2 - 12 - 1 6 2 ia qual G, R^ e R são definidos como anteriormente, dissoeian- -f 4
do-se deste composto o grupo G de forma conhecida por si, por exemplo por tratamento com um ácido ou com uma base, e acopla-dando-se o composto assim obtido de fórmula VIII
(VIII) r em que R5 e R° são definidos como acima, com um composto com a fórmula IX definida anteriormente. 0 acoplamento é realizado de preferência da forma descrita para a variante (a) do proees so.
Os compostos de fórmula II ou são conhecidos da literatura ou podem ser obtidos por analogia com processos conhecidos da literatura; alguns representantes estão descritos por exemplo no Pedido de Patente Europeia EP-A-172 458 e EP-A-201 742 e no pedido de patente Japonesa 1183--297» bem como em Life Sei. 22, 2149 (1983).
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são inibidores de prolil-endopeptidase (EG 3.4.21.26). Deste enzima sabe-se que ele degrada neuropeptídeos, como subs tância P, neurotensina, LHRH, TRH, vasopressina, assim como an giotensina II (Life Sei. 23» 2149 (1983)). Estes neuropeptídeos estão associados com importantes funções no sistema nervo so central (SNC). Por inibição da sua degradação por meio da inibição de prolil-endopeptidase, por intermédio dos compostos de fórmula I, são desencadeadas acções no sistema nervoso-central de diversas naturezas, especialmente acções anti-amnéti-cas, anti-psicóticas, anxielíticas e anti-depressivas.
Os compostos de fórmula I prestam-se por consequência para o tratamento de diversas doenças do sistema nervoso central, especialmente como nootrópicos e antipsicóti-. cos, em animais de sangue quente, preferivelmente no homem. A 1 utilização dos compostos de acordo com a invenção pode ser fei - 13 -
ta por via intravenosa, subcutânea ou por oral, por si só ou em combinação com outras substâncias eficazes sobre o sistema nervoso central. A dose, consoante a natureza e gravidade dos estados a tratar, situa-se em 0,001-20 mg/kg/dia, especial-mente em 0,01-10 mg/kg/dia. Em casos severos pode também ser aumentada, visto que até ao presente não se observaram quaisquer propriedades tóxicas.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, ou parentérica, em composições farmacêuticas correspondentes. Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com aditivos apropriados para o efeito, tais como substâncias veiculares, eet tabilisadores ou diluentes inertes, e são depois postos em formas apropriadas para administração por métodos correntes, as quais incluem comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Gomo substâncias de suporte inertes interessam por exemplo goma arábica, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Ueste caso a composição pode ser preparada tanto como um granulado seco como um granulado húmido. Gomo substâncias veiculares oleosas ou dissolventes interessam por exemplo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de baca-Lhau.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa 3S compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis eventualmente em mistura com as substâncias apropriadas para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou Dutras substâncias auxiliares, são postas em solução, suspensão du emulsão. Como dissolventes para os novos compostos activos e os correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis podem em-e pregar-se por exemplo, água, soro fisiológico ou álcoois, por • exemplo etanol, propanodiol ou glicerina. E além destes também - 14 -
Λ soluções de acúcares, tais como soluções de glucose ou de mani te, ou ainda uma mistura dos diversos dissolventes mencionados. EXEMPLO 1 N-(K-benziloxicarbonil-S-prolil)-2-S-trifluoracetil-pirrolidi- na a) N- (E-benziloxicarbonil-S-propil)-2-S- (l-hidroxi-2,2,2-tri-fluoretil)-pirrolidina
Huma mistura constituída por l,65g de N--benziloxicarbonil-S-propil-S-prolinal e 0,65g de pó de zinco em 15 ml de dimetilformamida incorporam-se a 20°0 lOg de tri-fluoriodometano, mediante exposição num banho de ultrasons.Paji sadas 5b mistura-se com 100 ml de ácido clorídrico aquoso Ο,ΙΝ, extrai-se com acetato de etilo, as fases em acetato depois de reunidas são lavadas 3 vezes com água, secas com sulfato de ma gnésio e concentradas. A cromatografia através de silica-gel (acetato de etilo/ciclohexano) (4:1) produz 0,6g do composto de titulo na forma de éleo. 1H-NMR (CDC13):/ =7,4-7,3 (m,5H); 5,5-4,9 (m,2H); 4,7-4,4 (m,lH); 4,3-4,1 (m,lH); 4,0-3,2 (m,5H); 2,4-1,8 (m,8H) ppm. b) 3J-(J!í-benziloxicarbonil-S-prolil)-2-S-trifluoracetil-pirroli-dina 0,25 ml de sulfóxido de dimetilo são adicionados a -78°C a uma solução 0,15 ml de cloreto de oxalilo em 20 ml de diclorometano. Passados 20 min, adicionam-se 0,6g do composto do exemplo 1 a), agita-se 15 min. e adicionam-se depois 1,05 ml de trietilamina. Passados mais 5 min. aquece-se até á temperatura ambiente, lava-se sucessivamente com água, solução aquosa 0,1N de ácido clorídrico, solução aquosa a 10% de NSgCO^ e água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. A cromatografia em silica-gel produz 0,395g do composto de tí- - 15 - tulo na forma de óleo. 1H~MR (0DC13):
= 7,4-7,2 (m, 4,7~ 4,1 (m, 2,4-1,5 K 5H); 5,25-4,9 (m, 3H)j 211); 3,8 -3,4 (m. 3H); 8H) ppm. EXEMPIiO 2 N-/4-(4-metoxifenil)-butiril7-2-S-trifluoracetil-pirrolidina a) H-A-(4-metoxifenil)-butiril/-2-S-(l-hidroxi-2,2,2-trifluor -etil)-pirrolidina ífuma mistura formada por l,38g de IÍ-/4--(4-metoxifenil)-butiril/-S-prolinal e 0,65g de pó de zinco em 15 ml de dimetilformida adicionam-se 6g de trifluoriodometano a 20°G, submetendo-se o preparada a um banho de ultrassons. Passada 1 hora prossegue-se com o tratamento pós-reactivo descrito no exemplo 1 a). A cromatografia em silica-gel utilizando como eluente acetato de etilo/ciclohexano (2:1) produz 2 isómeros do composto de titulo na proporção 2,5:1»
Isômero 1: 1H-U1R (GDGl^):
Isómero 2:%-^ (CDC13): = 7,2-6,6 (m, 4H); 5,5-4,9 (m, 1H); 5,0-4,0 (m, 1H); 3,8 (s, 3H) • 9 3,6-1,6 (m, 10H) ppm = 7,2-6,6 (m, 4H); 6,0-5,5 (m, 1H); 4,6-4,3 (m, 1,H); 3,8 (s, 3H) • » 4,0-3,2 (m, 2H); 3,0-1,7 (m, 10H) ppm b) N-A-(4-metoxif enil)-butirill/-2-S-trif luoracet il-pirrolidi-na
Analogamente ao processo descrito no - 16 - ? exemplo 1 b) obtêm-se, a partir de 160 mg do composto do exemplo 2 a), 110 mg do composto de título na forma de óleo. 7,2-6,6 (m, 4H)j 5,3-4,9 (m, 2H); 4,7-4,2 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,6-1,6 (m, 10H) ppm. REIVINDICAÇÕES - lã -
Processo para a preparação de um composto de fórmula 1 R1
\ *
GR-£GRrJ-ÍXj-Q f- N - CH - C
/ m s « L I. II d2 0 RJ R4 0
R 0=C
I cf2 E6 em que R·*" representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, os quais estão eventualmente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alco xi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical al-quilenodioxi com um ou dois átomos de carbono; - 17 - r 9 2 + » R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono; hidroxi, ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, em que cada um dos grupos arilo, ariloxi e aroilo estão eventualmente subs tituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alqui-lamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou 1 2 R e R em conjunto representam benzilideno, estando o anel fenilo eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;
O RJ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilalquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; indanilo ou tetrahidronaftilo; R^ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar monosubstituído por amino, por acilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou por benzoilamino; alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de ear bono; cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalquil -alquilo com 5 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; arilo com 6 a 12 átomos de carbono, ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono em parte hidrogenado, podendo estar cada um substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogénio; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, e 1 a 4 átomos de carbono na parte al- 18 -

Claims (1)

  1. 4
    quilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os 2 estar substituídos no radical arilo como definido anterior-mente; um radical heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel respectivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos de anel são átomos de azoto; ou, no caso de não estarem abrangidos pelas definições anteriores, a cadeia lateral eventualmente protegida de um ^-aminoácido de ocorrência natural, ou íP e em conjunto representam -/GH?/ -, em que p=3, 4 ou 5 e em que um grupo metileno pode estar substituído por enxofre ou oxigénio; R·* representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo que está eventualmente substituído na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo com 4 a 10 átomos de carbono ou cicloalquil-alquilo com 4 a 10 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo também um radical cicloalquilo, consoante o tamanho do anel, conter até 4 duplas ligações e/ou possuir até 3 ligações em ponte; aril-al quilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo que está eventualmente substituído na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, al coxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo 1 a 4 átomos - 19 - 4
    de carbono em cada grupo alquilo, ou por um radical alqui-lenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; fluor ou um radical ^q^(2q+i-r)^p coni q- 1» 2, 3j 4jOU 5 e r= um número in teiro de 1 a (2q+l); X representa oxigénio; imino ou lí-alquilimino com 1 a 8 áto mos de carbono; m éO, 1, 2, 3» 4 ou 5» n é 0, 1 ou 2 e s é 0 ou 1, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitá veis no caso de estes poderem ser obtidos, caracterizado pelo facto de a) se oxidar um composto de fórmula IV R1 \ * /-^1 CH-/GHp/ -A7-G Λ u - CH - 0 /-K J (IV) / li I3 l4 I KH5 r2 0 R4 o choh K I CR- l /·<- R° na qual R1, R2, R^, R4, R^, R^, X, m, n e s têm os mesmos significados indicados para a fórmula I; b) se fazer reagir um composto de fórmula IX R R \ * CH-/CHp/ -/X/ -C [- N - CÍH / ' m 8 | ' 1 2 0 R3 R4 C J- OHI! 0 (IX) na qual R^, R2, R^, R4, X, m, n e s têm os mesmos signifi-dados que foram indicados para a fórmula I, com um composto de fórmula X - 20 -
    Λ-,
    U) na qual R^ e R^ tem os mesmos significados que foram indicados na fórmula I, e de se transformarem eventualmente os compostos obtidos de acordo com (a) ou (b) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que R"*· representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo, o qual está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por 3 radicais metoxi, ou por um radical me tilenodioxi; R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, em que os grupos fenilo, fenoxi e benzoilo estão eventualmente substituídos cada um por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes, da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por um radical metilenodioxi; ou 1 2 R e R em conjunto representam benzilideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro, bromo e hidroxi, 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi; 21 -
    íP representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou indanilo; representa hidrogénio ou a cadeia lateral eventualmente pro tegida de um<3U-aminoácido de ocorrência natural; ou R^ e em conjunto representam um radical -/CEL-j/p-, que é definido como na reivindicação 1 e em que p= 3 ou 4; c R·' representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo, em que cada um dos radicais fenilo está eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodio-xi; R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; fenilo; benzilo; fenetilo; fluor ou perfluor-alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, em que os grupos fenilo, benzilo ou fenetilo podem estar substituídos no radical fenilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi; X representa oxigénio; m é 0, 1, 2, 3» 4 ou 5; n ê 0 ou 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 38 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I em que R1 representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; - 22 -
    fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m-, oi. p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo ou 1,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; p R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m-, ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxi-fenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo; fe noxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, m- ou p-metoxifenoxi; 2,3-, 2,4-, 2,5-,2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenoxi; benzoilo; o-, m- ou p-toluoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo; o-,m- ou p-fluorbenzoilo; o-, m- ou p--metoxibenzoilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxi-benzoilo; hidroxi ou metoxi; ou 1 2 R e R em conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-metil benzilideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzilideno; O R-^ representa hidrogénio, metilo ou benzilo; R^· representa hidrogénio; metilo; n-propilo; isopropilo; n-bu-tilo; isobutilo; s-butilo ou benzilo; ou R^ e R^ em conjunto representam R^ representa hidrogénio ou metilo; £ R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; fenilo; benzilo; fenetilojfluor ou perfluor-alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, em que os grupos fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série me tilo, metoxi, fluor e cloro, por 3 radicais metoxi ou por radical metilenodioxi; 2 representa oxigénio; m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; | n é 0 ou 1 e _ 23 -
    s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 4a - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I, em que R representa hidrogénio; R^ e R^ em conjunto representam -/CHg/y-; R·3 representa hidrogénio; X representa oxigénio; m é 1, 2, 3 ou 4; n ê 1 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. _ tja _ Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I no qual C R·3 representa hidrogénio; X representa oxigénio; m é 1, 2, 3 ou 4; n é 0 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 24 - - 6§ - «r Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 5» conjuntamente com uma subs tância veicular fisiologicamente aceitável e eventualmente outros aditivos, substâncias auxiliares e/ou conservantes, e transformar-se a mistura numa forma apropriada para administra ção. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Rêpublica Federal Alemã em 11 de Abril de 1987, sob o ns, P 37 12 365*3. Lisboa, 08 de Abril de 1988.
    - 25 - fiESDMO A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I R \ i/ 0 R‘
    Rú (I) bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis no caso de estes poderem ser obtidos, que compreende a) oxidar-se um composto de fórmula IV R \/ 0 R3 R4
    (IV) R‘ ° CHOH^ r5 Rò b) fazer-se reagir um composto de fórmula IX R \/ G 7n-0H (IX) R3 R4 R£ com um composto de fórmula X H-ítf (X) 0=C
    e de se transformarem eventualmente os compostos obtidos de acordo com (a) ou (b) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
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