JPH0655758B2 - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH0655758B2
JPH0655758B2 JP59176355A JP17635584A JPH0655758B2 JP H0655758 B2 JPH0655758 B2 JP H0655758B2 JP 59176355 A JP59176355 A JP 59176355A JP 17635584 A JP17635584 A JP 17635584A JP H0655758 B2 JPH0655758 B2 JP H0655758B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規アミノ酸誘導体に関する。
従来の技術 本発明におけるようなアラニル−プロリル−プロリン誘
導体は、ｔ−ブチルオキシカルボニル−アラニル−プロ
リル−プロリン（１）およびベンジルオキシカルボニル
−アラニル−プロリル−プロリン（２）、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−アラニル−プロリル−プロリンベンジ
ルエステル、アラニル−プロリル−プロリンベンジルエ
ステル、アラニル−プロリル−プロリンを除いて新規化
合物である。また、これら５種類の化合物も降圧活性に
ついての報告は全くなされていない。
参考文献 (1)：1)R.S.Rapaka, D.E.Nitecki, R.S.Bhatnagar Poly
m：Pret,Am.Chem.Soc, Dir.Polym.Chem.16 492 (1975)
CA 87 118055w 2)R.S.Rapaka, R.S.Bhatnagar Int.J.Pept.Protein Re
s.8 371 (1976) CA 85 193100u 3)R.S.Rapaka, R.S.Bhatnagar, D.E.Nitecki Biopolyme
rs 15 317 (1976) CA 84 106063x 4)R.Vegners, G.Cipens, I.Dipans, Khim.Prip.Soedin
9 763 (1973) CA 81 152625t 5)Y.A.Orchinnikov, V.T.Ivanor, A.I.Miroshniko, K.
K.Khalilulina, N.N.Uvarova, Khim.Prip.Soedin 7 469
(1971) CA 75 141154p (2)：V.A.Shibnev, A.V.Lazareva, M.P.Finogenorlzv.A
kad.Nauk SSSR.Ser.Khin 1969 392 CA 70 115551t 発明の構成 本発明者らは鋭意研究の結果、アラニル−プロリル−プ
ロリンで特定されるトリペプチドを基本構造とする一般
式 で示されるアミノ酸誘導体が、優れた降圧活性を示し、
合成工程も簡便であり、工業的に容易に得られることを
見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至っ
た。
上記式中、Ｘは、水素原子もしくはメチル基を、Ｙは、
水素原子、Ｒ−基、ＲＣＯ−基、ＲＳＯ２−基、ＲＯＣ
Ｏ−基、ＲＳＣＳ−基、ＲＮＨＣＯ−基、ＲＮＨＣＳ−
基もしくはグリシル、フェニルアラニル、プロリル、ピ
ログルタルミルよりなる群より選択されたアミノ酸残基
を、又はＸとＹとが架橋してフタロイル基を形成してい
てもよく、（ただし、基中、Ｒは、Ｒ−基又はＲＣＯ−
基の場合、アルキル基、アリール基、アラルキル基、フ
リル基、チェニル基又はピリジル基を表わし、ＲＳＯＣ
２−基、ＲＯＣＯ−基、ＲＳＣＳ−基、ＲＮＨＣＯ−基
又はＲＮＨＣＳ−基の場合、アルキル基、アリール基、
アラルキル基を表わす。） Ｚは、ＨＯ−基をそれぞれ表わす。
ただし、式中、Ｘが水素原子、Ｙが水素原子、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
基、かつＺがＨＯ−基である誘導体を除く。
ＹにおけるＲは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、カルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基等の炭素数６〜１２のアリー
ル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基
等の炭素数６〜１２のアラルキル基等が挙げられる。ま
たフリル基、チェニル基、ピリジン基であってもよい。
このように、本発明のアミノ酸誘導体は、広範囲の官能
基と置換しても優れた降圧活性を示す点に特徴がある。
本発明のアミノ酸誘導体を構成するアミノ酸はＬ−体、
Ｄ−体いずれであってもよい。
本発明のアミノ酸誘導体は、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、カルシウム等の金属塩、有機塩基による塩の形
態であってもよい。有機塩基としては、アンモニア（ア
ンモニウム塩）、ジシクロヘキスルアミン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン等のアミンや塩基性アミノ酸例えばリ
ジン、アルギニンを採用することができる。
本発明のアミノ酸誘導体を製造するには、先ず、そのア
ミノ基が保護されたアラニンと、そのカルボキシル基が
保護されたプロリンとを反応せしめて、アラニルプロリ
ンを調製し、そのカルボキスル基の保護基を除去し、更
にカルボキシル基が保護されたプロリンと反応せしめ、
必要により保護基を除去してアラニル−プロリル−プロ
リンのトリペプチドを合成した後、末端アミノ基の水素
をアシル基等の官能基と置換すればよい。
本発明の誘導体やその中間体を製造するに際して使用す
るアミノ基、イミノ基、カルボキシル基および水酸基の
保護基、保護方法、あるいは保護きの脱離方法、並びに
アミノ基−カルボキシル基縮合方法によるアミド結合方
法は、ペプチド合成において常用されている方法や公知
文献、例えば、赤堀四郎、金子武夫、成田耕造編、タン
パク質化学１アミノ酸・ペプチド、共立出版、昭和４４
年の例えば405〜509頁等、により一般に使用され、慣用
されているものを採用すればよい。また、アミノ酸を縮
合法によりアミド結合を形成せしめるにはアミノ基を保
護したアミノ酸の活性エステル、例えばｐ−ニトロフェ
ニルエステルやＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
を反応せしめるとよい。反応に際して溶媒を用いる場
合、溶媒としてＤＭＦ、水を採用することができる。反
応温度は室温でよいが、所望に応じ加熱して反応を促進
させることもできる。
反応混合物より本発明のアミノ酸誘導体を単離するに
は、例えば反応混合物を濃縮乾固し残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、次いで凍結乾燥する。
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例１ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン5.68ｇ（20
ミリモル）に水10ｍとアセトン30ｍを加え、５Ｎ水
酸化ナトリウム水でpH12.0に調整した。攪拌下、内温10
℃以下pH12〜12.5に保持しつつ、90％クロルギ酸エチル
2.92ｇ（20ミリモル）と1.2−ジクロルエタン５ｍの
混合溶液と５Ｎ水酸化ナトリウム水を30分間かけて同時
に滴下した。滴下終了後、同温で１時間攪拌した後、1,
2−ジクロルエタン20ｍと水20ｍを加え、水層と1,2
−ジクロルエタン層に分層させた。水層に６Ｎ塩酸を加
え、pH3.0に調整した後、塩化ナトリウム結晶を白濁す
るまで加えクロロホルム30ｍで３回抽出した。クロロ
ホルム層を無水芒硝で乾燥した後、減圧下にクロロホル
ムを留去した。この濃縮残渣に四塩化炭素30ｍを加
え、減圧下に濃縮乾固した後、エチルエーテル100ｍ
を加え、かきまぜていると徐々に固化した。固形物を濾
取し、乾燥し、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン5.7ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.07〜1.45ppm(m,6H) 1.63〜2.40ppm(m,8H) 3.20〜3.81ppm(m,4H) 4.00ppm(q,2H) 4.17〜4.68ppm(m,3H) 5.45ppm(d,1H) 9.00ppm(s,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３２ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３５６ 実施例２ Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩
の合成 (a)Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン フェニルプロピオン酸３ｇ（20ミリモル）を1,2−ジク
ロルエタン80ｍに溶解し、内温５〜８℃に保持しつ
つ、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンメチル
エステル塩酸塩6.69ｇ、トリエチルアミン2.02ｇ（20ミ
リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.35ｇ
（３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド4.12
ｇ（20ミリモル）を加え４時間攪拌した。更に、室温で
一夜攪拌した後、析出したジシクロヘキシルウレアとト
リエチルアミン塩酸塩の結晶を濾別し、1,2−ジクロエ
タン20ｍで洗浄した。濾液と洗液を合せ、0.5Ｎ塩酸
５０ｍ、水80ｍ、0.5Ｎ水酸化ナトリウム水60ｍ
、水80ｍの順で洗浄した後、1,2−ジクロルエタン
層を減圧下に濃縮乾固した。得られたシロップ状の濃縮
残渣に水50ｍと５Ｎ水酸化ナトリウム水５ｍを加
え、室温で２時間攪拌した。ケン化終了後、析出したジ
シクロヘキシルウレアの結晶を濾別し、水５ｍで洗浄
した。濾液と洗液を合せ、６Ｎ塩酸でpH2.5に調整した
後、1,2−ジクロルエタン100ｍで抽出し、1,2−ジク
ロルエタン層を水30ｍで洗浄した後、減圧下に1,2−
ジクロルエタンを留去した。この濃縮残渣に四塩化炭素
30ｍを加え、減圧下に濃縮乾固した後、エチルエーテ
ル100ｍを加え、かきまぜていると徐々に固化した。
固形物が濾取し、乾燥し、Ｎ−（３−フェニルプロピオ
ニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン5.
8ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.27ppm(d,3H) 1.72〜2.31ppm(m,8H) 2.32〜2.62ppm(m,2H) 2.70〜3.02ppm(m,2H) 3.27〜3.88ppm(m,4H) 4.32〜4.75ppm(m,3H) 6.52ppm(d,1H) 7.05ppm(s,5H) 8.99ppm(s,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３０ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４１６ (b) Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩 Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリン1.00ｇ（2.41ミリモル）をＬ
−アルギニン0.420ｇ（2.41ミリモル）の水（50ｍ）
溶液に溶解し、凍結乾燥することにより、Ｎ−（３−フ
ェニルプロピオニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩1.40ｇを得た。
実施例３ Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩2.46ｇ（6.0ミリモル）を塩化メチレン20
ｍに溶解し、−10℃に冷却しつつ、トリエチルアミン
1.34ｇ（13.2ミリモル）を加えた後、無水酢酸0.67ｇ
（6.6ミリモル）の塩化メチレン（10ｍ）溶液を−10
℃で滴下した。室温にて一夜攪拌した後、塩化メチレン
130ｍを加え、各100ｍの１Ｎ塩酸、水、５％重曹
水、水の順で洗浄した。塩化メチレン層を無水芒硝で乾
燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、油状残渣2.
48ｇを得た。
これを50%含水メタノール30ｍに溶解し、触媒として
５％パラジウム炭素0.5ｇを加え、２時間水素を通じ
た。触媒を濾別後、溶媒を減圧下に留去して得たガラス
状残渣をメタノール／エーテルより再結晶してＮ−アセ
チル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン１．
７０ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.33ppm(d,3H) 1.70〜2.45ppm(m,8H) 1.96ppm(s,3H) 3.27〜3.92ppm(m,4H) 4.40〜4.89ppm(m,3H) 5.88〜6.86ppm(br,2H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．２０ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３２６ 実施例４ Ｎ−プロピオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩2.46ｇ（6.0ミリモル）を塩化メチレン20
ｍに溶解し、−10℃に冷却しつつ、トリエチルアミン
1.34ｇ（13.2ミリモル）を加えた後、無水プロピオン酸
0.85ｇ（6.6ミリモル）の塩化メチレン（10ｍ）溶液
を−10℃で滴下した。室温にて一夜攪拌した後、塩化メ
チレン130ｍを加え、各100ｍの１Ｎ塩酸、水、５％
重曹水、水の順で洗浄した。塩化メチレン層を無水芒硝
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、油状残
渣2.58ｇを得た。
これを５０％含水メタノール30ｍに溶解し、触媒とし
て５％パラジウム炭素0.5ｇを加え、２時間水素を通じ
た。触媒を濾別後、溶媒を減圧下に留去して得たガラス
状残渣をメタノール／エーテルより再結晶してＮ−プロ
ピオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−プロリン1.71
ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.13ppm(t,3H) 1.33ppm(d,3H) 1.72〜2.45ppm(m,10H) 3.35〜3.94ppm(m,4H) 4.45〜4.90ppm(m,3H) 5.73〜6.90ppm(br,2H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３４ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３４０ 実施例５ Ｎ−ピコリノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩2.05ｇ（５ミリモル）をクロロホルム20ｍ
に溶解し、−15℃に冷却しつつ、トリエチルアミン0.
51ｇ（５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.67ｇ（５ミリモル）、ピコリン酸0.73ｇ（6.0ミリ
モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩0.96ｇ（５ミリモル）を加
え、０℃以下で１時間、室温で一夜攪拌した。溶液にク
ロロホルム100ｍを加え、各100ｍの５％重曹水、水
で順次洗浄した後、クロロホルム層を無水芒硝で乾燥
し、減圧下に溶媒を留去して2.36ｇの油状残渣を得た。
これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶
媒；酢酸エチル；メタノール＝20：１）で精製すること
により得たＮ−ピコリノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−プロリンベンジルエステル1.70ｇをメタノー
ル30ｍに溶解し、５％パラジウム炭素0.5ｇを触媒に
３時間水素を通じた。触媒を濾別後、溶媒を留去して得
たガラス状残渣をメタノール／エーテル／石油エーテル
から再結晶してＮ−ピコリノイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリン1.10ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.50ppm(d,3H) 1.80〜2.43ppm(m,8H) 3.35〜4.00ppm(m,4H) 4.46〜4.79ppm(m,2H) 4.95ppm(q,1H) 6.85〜7.45ppm(m,2H) 7.75ppm(t,1H) 8.08ppm(d,1H) 8.50ppm(d,1H) 8.63ppm(d,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．２３ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３８９ 実施例６ Ｎ−（２−テノイル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.83ｇ（10
ミリモル）を水／ジオキサン（２：１）30ｍに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水で溶液のpHを10に調整し
た。氷冷攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水でpHを9.5〜10
に保ちつつ、２−テノイルクロライド1.47ｇ（10ミリモ
ル）のジオキサン（10ｍ）溶液を滴下した後、室温で
さらに３時間攪拌した。この溶液に水30ｍ、酢酸エチ
ル150ｍを加え、激しく攪拌しつつpHを２に調整した
後、水層と酢酸エチル層を分離し、酢酸エチル100ｍ
で、再度水層の溶媒抽出を行った。先に分離した酢酸エ
チル層と、抽出後の酢酸エチル層を合わせ、無水芒硝で
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去してガラス状残渣3.17
ｇを得、これを酢酸エチル／四塩化炭素から再結晶し
て、Ｎ−（２−テノイル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリン1.18ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.44ppm(d,3H) 1.70〜2.45ppm(m,8H) 3.35〜4.00ppm(m,4H) 4.40〜4.73ppm(m,2H) 4.83ppm(q,1H) 6.96ppm(t,1H) 7.23ppm(d,1H) 7.33〜7.60ppm(m,2H) 7.88ppm(s,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３１ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３９４ 実施例７ Ｎ−（２−フロイル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.83ｇ（10
ミリモル）を水／ジオキサン（２：１）30ｍに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水で溶液のpHを10に調整し
た。氷冷攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水でpHを9.5〜10
に保ちつつ、２−フロイルクロライド1.31ｇ（10ミリモ
ル）のジオキサン（10ｍ）溶液を滴下した後、室温で
さらに３時間攪拌した。溶液のpHを１Ｎ塩酸で２に調整
し、減圧下に濃縮後、酢酸エチル100ｍで２回抽出を
行った。得られた酢酸エチル層を無水芒硝で乾燥し溶媒
を減圧留去することによりガラス状残渣2.47ｇを得、こ
れを酢酸エチルから再結晶してＮ−（２−フロイル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン1.48ｇを得
た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.45ppm(d,3H) 1.76〜2.45ppm(m,8H) 3.37〜3.97ppm(m,4H) 4.45〜4.73ppm(m,2H) 4.84ppm(q,1H) 6.39ppm(q,1H) 7.02ppm(d,1H) 7.20ppm(d,1H) 7.36ppm(s,1H) 8.14〜9.03ppm(br,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．２６ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３７８ 実施例８ Ｎ−フタロイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.83ｇ（10
ミリモル）を、炭酸ナトリウム1.06ｇ（10ミリモル）を
溶かした水20ｍに溶解した。溶液にジオキサン10ｍ
を加えた後、Ｎ−カルベトキシフタルイミド2.19ｇ（10
ミリモル）のジオキサン（10ｍ）溶液を滴下した。室
温で２時間攪拌した後、溶液を酢酸エチル50ｍで洗浄
した。溶液に水50ｍ、酢酸エチル150ｍを加え、激
しく攪拌しつつ、１Ｎ塩酸でpHを２に調整した。酢酸エ
チル層を分離し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶して
Ｎ−フタロイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プ
ロリン1.01ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.68ppm(d,3H) 1.70〜2.46ppm(m,8H) 3.12〜3.90ppm(m,4H) 4.50〜4.68ppm(m,2H) 4.99ppm(q,1H) 6.65〜7.35ppm(br,1H) 7.52〜7.86ppm(m,4H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３４ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４１４ 実施例９ Ｎ−（ベンジルチオ）チオカルボニル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン
塩の合成 (a) Ｎ−（ベンジルチオ）チオカルボニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.83ｇ(10
ミリモル）を水／ジオキサン（２：１）15ｍに溶解
し、トリエチルアミン2.13ｇ（21ミリモル）を加えた。
溶液に二硫化炭素0.76ｇ（10ｍ）のジオキサン（５ｍ
）溶液を滴下し、滴下終了後、室温で１時間攪拌し
た。次いで、臭化ベンジル1.71ｇ（10ミリモル）を加
え、さらに室温で一夜攪拌した後、溶液に水100ｍ、
酢酸エチル150ｍを加え、激しく攪拌しつつ、１Ｎ塩
酸でpHを２に調整した。酢酸エチル層を分離し、無水芒
硝で乾燥後、溶媒を減圧下に留去してガラス状残渣を
得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶してＮ
−（ベンジルチオ）チオカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリン2.33ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.47ppm(d,3H) 1.75〜2.40ppm(m,8H) 3.30〜3.97ppm(m,4H) 4.33〜4.71ppm(m,2H) 4.42ppm(s,2H) 5.53ppm(t,1H) 6.64〜7.25ppm(br,1H) 7.22ppm(s,5H) 7.99ppm(d,1H) ＴＬＣ［メタノール：酢酸＝20：１；25％臭化水素酸酢
酸溶液およびニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ＝０．７６ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４５０ (b) Ｎ−（ベンジルチオ）チオカルボニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩 Ｎ−（ベンジルチオ）チオカルボニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン0.90ｇ（２ミリモル）をＬ
−アルギニン0.35ｇ（２ミリモル）の水（30ｍ）溶液
に溶解し、凍結乾燥することにより、Ｎ−（ベンジルチ
オ）チオカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−プロリンＬ−アルギニン塩1.22ｇを得た。
実施例10 Ｎ−（３−カルボキシプロパイル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンエチルエス
テル塩酸塩3.34ｇ（10ミリモル）を塩化メチレン30ｍ
に溶解し、−10℃に冷却しつつ、トリエチルアミン2.23
ｇ（22ミリモル）を加えた後、エチルサクシノイルクロ
ライド1.98ｇ（12ミリモル）の塩化メチレン（10ｍ）
溶液を−10℃で滴下した。室温にて一夜攪拌した後、塩
化メチレン100ｍを加え、各50ｍの５％重曹水、
水、１Ｎ塩酸、水の順で洗浄した。塩化メチレン層を無
水芒硝で乾燥し、源圧下に溶媒を留去することにより、
油状残渣4.08を得た。
これをメタノール10ｍに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水20ｍを加えた後、35℃で２時間攪拌した。反応液
をDowex 50W-×４（Ｈ+型）のカラムに通し、得られた
溶液とカラムの洗液を合わせ減圧濃縮した後、凍結乾燥
することにより、Ｎ−（３−カルボキシプロパノイル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.65ｇを
得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.33ppm(d,3H) 1.65〜2.35ppm(m,8H) 2.36〜2.70ppm(m,4H) 3.25〜3.70ppm(m,4H) 4.22〜4.80ppm(m,3H) 5.50〜7.10ppm(br,2H) 6.94ppm(d,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．１０ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３８４ 実施例11 Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩 (a)Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン3.00ｇ（1
0.6ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液21.2ｍ
（21.2ミリモル）に溶解し、氷冷下、攪拌し、ベンジル
スルホニルクロライド2.02ｇ（10.6ミリモル）をエーテ
ル10ｍに溶解した溶液を15分で滴下した。反応液をさ
らに室温で３時間攪拌後、エーテル層を分離し、水層を
さらにエーテル10ｍで洗浄した。水層に酢酸エチル20
ｍを加え、攪拌しながら、６Ｎ塩酸で溶液のpHを1.0
に調整した。酢酸エチル層を分離し、水層をさらに酢酸
エチル20ｍで抽出した。酢酸エチル溶液を合せて、10
％食塩水20ｍで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に酢酸エチルを除去した。シロップ状の残渣
にエーテルを加え結晶化を行い、生じた結晶を濾過し、
エーテルで充分に洗浄後、減圧下に乾燥し、白色結晶の
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−プロリン1.41ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.21ppm(d,3H) 1.70〜2.45ppm(m,8H) 2.98〜3.90ppm(m,4H) 4.17ppm(m,2H) 4.22〜4.75ppm(m,3H) 5.63ppm(d,1H) 7.28ppm(s,5H) 9.00ppm(s,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．５２ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４３８ (b)Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩 Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−プロリン1.00ｇ（2.29ミリモル）とＬ−アルギニ
ン0.399ｇ（2.29ミリモル）を水50ｍに加え、室温で
１時間攪拌溶解した。溶液を濾過後、濾液を凍結乾燥し
てＮ−ベンジルスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩1.30ｇを得た。
実施例12 Ｎ−エタンスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリンの合成 (a)Ｎ−エタンスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリンベンジルエステル Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩4.09ｇ（10.0ミリモル）をジクロルメタン
40ｍに加え、氷冷下、攪拌しながら、トリエチルアミ
ン2.02ｇ（20.0ミリモル）を加え、さらに、エタンスル
ホニルクロライド1.29ｇ（10.0ミリモル）を含むジクロ
ルメタン溶液10ｍを１時間で滴下した。反応液を一
晩、室温で放置後、１Ｎ塩酸20ｍで２回、10％食塩水
20ｍで１回、10％炭酸水素ナトリウム水溶液20ｍで
２回、10％食塩水20ｍで１回、順次、洗浄した。ジク
ロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
溶剤を除去し、シロップ状のＮ−エタンスルホニル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエス
テル3.85ｇを得た。
ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３６ (b)Ｎ−エタンスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリン Ｎ−エタンスルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル2.00ｇ（4.29ミリモル）
をメタノール10ｍと水10ｍよりなる混合溶媒に溶解
し、５％パラジウム炭素を加えて、水素ガスを１時間
半、室温でバブルさせた。反応液にセライトを加え、２
度濾過した、触媒を完全に除去した後、濾過を減圧下に
濃縮した。生成した結晶を濾過し、酢酸エチルで充分に
洗浄した後に、減圧下に乾燥し、白色結晶のＮ−エタン
スルホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ン1.17ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.20〜1.57ppm(m,5H) 1.80〜2.45ppm(m,8H) 2.93ppm(q,2H) 3.36〜3.95ppm(m,4H) 4.24〜4.75ppm(m,3H) 5.72ppm(d,1H) 8.28ppm(s,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３６ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３７６ 実施例13 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン3.00ｇ（1
0.6ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液21.2ｍ
（21.2ミリモル）に溶解し、そこへベンゾイルクロライ
ド1.49ｇ（10.6ミリモル）をエーテル10ｍに溶解した
溶液を、氷冷下攪拌しながら30分で滴下した。さらに室
温で４時間攪拌後、反応液（pH10）をエーテル20ｍで
２回洗浄した。水層に６Ｎ塩酸を加えて、pH1.0に調整
後、酢酸エチル30ｍで２回生成物を抽出した。酢酸エ
チル層を10％食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を除去した。シロップ状の残渣にエ
ーテルを加えて結晶化し、生じた結晶を濾取した（収量
2.10ｇ）。
この結晶を酢酸エチル30ｍに溶解させ、濾過後、濾液
にエーテルを加え、にごりを生じた溶液を冷蔵庫に一晩
放置した。生じた結晶を濾取し、エーテル、石油エーテ
ルで洗浄し、減圧下に乾燥して白色のＮ−ベンゾイル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン1.01ｇを得
た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.48ppm(d,3H) 1.80〜2.37ppm(m,8H) 3.40〜4.01ppm(m,4H) 4.46〜4.77ppm(m,2H) 4.90ppm(t,1H) 7.12〜7.53ppm(m,4H) 7.60〜7.87ppm(m,2H) 8.40ppm(s,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３６ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３８８ 実施例14 Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン3.00ｇ（1
0.6ミリモル）とフェニルアセチルクロライド1.64ｇ
（1.06ミリモル）をＮ−ベンゾイル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリンの合成と同様の条件下に反応
し、処理した。
反応生成物の酢酸エチル抽出溶液（40ｍ）を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後冷蔵庫に２日放置すると針状結晶を
生じた。結晶を濾取し乾燥し、2.27ｇの目的物を得た。
この結晶を酢酸エチル200ｍより再結晶してＮ−フェ
ニルアセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロ
リン1.27ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.29ppm(d,3H) 1.78〜2.42ppm(m,8H) 3.37〜3.90ppm(m,4H) 3.47ppm(s,2H) 4.39〜4.87ppm(m,3H) 6.62ppm(d,1H) 7.19ppm(s,5H) 8.39ppm(s,1H) ＴＬＣ［酢酸エチル：メタノール＝１：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．３４ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４０２ 実施例15 Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩の合
成 (a)Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリン Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン3.00ｇ（1
0.6ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10.6ｍ
（10.6ミリモル）に溶解後、氷冷攪拌しつつこれに、フ
ェニルイソシアネート1.89ｇ（15.9ミリモル）をゆっく
り加えた。その後、反応液を室温で、一晩攪拌した。と
ころ白色結晶を生じた。反応液のpHを１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で12に調整後、不溶物を濾別した。濾液をエ
ーテル50ｍで２回洗浄後、６Ｎ塩酸を加えてpHを1.0
に調整し、酢酸エチル100ｍで２回、生成物を抽出し
た。酢酸エチル層を10食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。結晶を生じた濃縮
物にエーテルを加え、さらに結晶化をはかり、結晶を濾
取して乾燥し、Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.50ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ-d6，ＴＭＳ内
部標準］ 1.30ppm(d,3H) 1.67〜2.33ppm(m,8H) 3.30〜3.91ppm(m,4H) 4.22〜4.73ppm(m,3H) 6.29(d,1H) 6.67〜7.35ppm(m,5H) 8.35ppm(s,1H) ＴＬＣ［メタノール：酢酸＝９：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．８８ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４０３ (b)Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩 Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリン1.00ｇ（2.49ミリモル）をＬ−ア
ルギニン0.433ｇ（2.49ミリモル）の水（50ｍ）溶液
に溶解し、凍結乾燥することによりＮ−フェニルアミノ
カルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ンＬ−アルギニン塩1.38ｇを得た。
実施例16 Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩の合
成 (a)Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン3.00ｇ（1
0.6ミリモル）とフェニルイソチオシアネート2.15ｇ（1
5.9ミリモル）をＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンの合成法と同様
な方法で反応させ、処理した。
酢酸エチル抽出液から減圧下に溶媒を除去後、エーテル
を加えて生じた結晶を濾取、洗浄、乾燥して、Ｎ−フェ
ニルアミノチオカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリン2.65ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準］ 1.38ppm(d,3H) 1.67〜2.36ppm(m,8H) 3.24〜4.05ppm(m,4H) 4.20〜4.74ppm(m,2H) 5.15ppm(t,1H) 7.24ppm(s,5H) 8.45ppm(s,1H) 9.67ppm(s,1H) ＴＬＣ［メタノール：酢酸＝９：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．７６ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４１９ (b)Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩 Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリン1.00ｇ（2.49ミリモル）をＬ
−アルギニン0.433ｇ（2.49ミリモル）の水（50ｍ）
溶液に溶解し、凍結乾燥することにより、Ｎ−フェニル
アミノチオカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−プロリンＬ−アルギニン塩1.38ｇを得た。
実施例17 Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩2.46ｇ（６ミリモル）、ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリン1.65ｇ（6.6ミリモル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール0.9ｇ（6.6ミリモル）を
ジメチルホルムアミド６ｍに溶解し、−15℃にて１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド1.2ｍ（6.6ミリモル）を加えた。室温で16時間
攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、５
％重曹水、水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水芒硝
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより油状残渣
を得、これをメタノール／水（４：１）25ｍに溶解
し、パラジウム黒を触媒に２時間水素を通じた。触媒を
濾別後、溶媒を留去して得た残渣をメタノール／エーテ
ルより再結晶してＬ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリン1.48ｇを得た。
元素分析値 C18H28N4O5・CH3OH・H2Oとして Calcd；Ｃ：53.01、Ｈ：7.96、Ｎ：13.02 Found；Ｃ：52.86、Ｈ：7.85、Ｎ：13.01 アミノ酸分析値［６Ｎ塩酸加水分解］ Ala：Pro＝1.00：2.94 ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：５（上
層）；＝ニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ＝０．２ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３８１ 実施例18 グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩2.46ｇ（６ミリモル）をジメチルホルムア
ミド10ｍに溶解し、冷却下、トリエチルアミン0.84ｍ
（６ミリモル）を加えて中和した後、ベンジルオキシ
カルボニルグリシンＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル2.02ｇ（6.6ミリモル）を加えた。反応液のpHをト
リエチルアミンで７付近に調整しつつ、２日間攪拌した
後、酢酸エチル150ｍを加え、１Ｎ塩酸、５％重曹
水、水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水芒硝で乾燥
し、減圧下に溶媒を留去することにより得られた残渣を
酢酸エチルから再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルグリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル1.3ｇを得た。このうち1.2ｇをメタ
ノール50ｍに溶解しパラジウム黒を触媒に３時間水素
を通じた。触媒を濾別後、溶媒を留去し、残渣をメタノ
ール／エーテルより再結晶してグリシル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン688mgを得た。
元素分析値 C15H24N4O5・CH3OH・0.8H2Oとして Calcd；Ｃ：49.68、Ｈ：7.71、Ｎ：14.48 Found；Ｃ：49.34、Ｈ：7.93、Ｎ：14.73 アミノ酸分析値［６Ｎ塩酸加水分解］ Gly：Ala：Pro＝1.00：0.97：1.96 ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：水：ピリジン＝15：
３：12：10；ニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ＝０．３０ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３４１ 実施例19 Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエ
ステル塩酸塩2.46（６ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド10ｍに溶解し、冷却下、トリエチルアミン0.84ｍ
（６ミリモル）を加えて中和した後、ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−ピログルタミル酸Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル2.38ｇ（6.6ミリモル）を加えた。反
応液のpHをトリエチルアミンで７付近に調整しつつ、２
日間攪拌した後、酢酸エチル150ｍを加え、１Ｎ塩
酸、５％重曹水、水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無
水芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去して得た残渣にｎ
−ヘキサンを加えることにより粉末とし、これをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒；クロロホ
ルム：エタノール：酢酸エチル＝５：１：５）で精製
し、主成分を集め濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを加え
ることにより析出した粉末をメタノール50ｍに溶解
し、パラジウム黒を触媒に４時間水素を通じた。触媒を
濾別後、溶媒を留去し、残渣をメタノール／エーテルに
より再結晶してＬ−ピログルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−プロリン880mgを得た。
元素分析値 C18H25N4O6・CH3OH・0.75H2Oとして Calcd；Ｃ：51.99、Ｈ：7.00、Ｎ：12.76 Found；Ｃ：52.04、Ｈ：7.30、Ｎ：12.63 アミノ酸分析値［６Ｎ塩酸加水分解］ Glu：Ala：Pro＝1.00：0.98：1.96 ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：水：＝４：１：５（上
層）；ニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ＝０．２３ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３９５ 実施例20 Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンジエステル
塩酸塩2.46ｇ（６ミリモル）をジルホルムアミド10ｍ
に溶解し、冷却下、トリエチルアミン0.84ｍ（６ミリ
モル）を加えて中和した後、ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル2.62（6.6ミリモル）を加えた。反応液のpHを
トリエチルアミンで７付近に調整しつつ、２日間攪拌し
た後、酢酸エチル150ｍを加え、１Ｎ塩酸、５％重曹
水、水で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水芒硝で乾燥
し、減圧下に溶媒を留去することにより得られた残渣を
酢酸エチルから再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリンベンジルエステル3.2ｇを得た。この
うちの３ｇをメタノール100ｍに溶解し、パラジウム
炭素を触媒に５時間水素を通じた。触媒を濾別後、溶媒
を留去し、残渣をメタノール／エーテルにより再結晶し
てＬ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−プロリン1.4ｇを得た。
アミノ酸分析値［６Ｎ塩酸加水分解］ Ala：Pro：Phe＝1.00：1.94：0.99 ＴＬＣ［ｎ−ブタノール：酢酸：水：＝４：１：５（上
層）；ニンヒドリン噴霧後加熱］ Ｒｆ＝０．１９ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；４３１ 実施例21 Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.83ｇ（10
ミリモル）、ベンズアルデヒド5.50ｇ（51.8ミリモ
ル）、モレキュラーシーブス ３Ａ 20ｇ、およびエタ
ノール60ｍを合せ、室温で一晩攪拌した。これに水素
化ホウ素ナトリウム1.60ｇ（42.3ミリモル）のエタノー
ル70ｍ懸濁液を滴下し、終了後10時間攪拌した。モレ
キュラーシーブスを濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、
エーテルを加えて結晶化させた。結晶を濾別し、エーテ
ル50ｍで３回洗浄した後、イオン交換樹脂（Dowex 50
W−×４）を用いて精製し、続いてエタノール、エーテ
ルで再結晶することにより、Ｎ−ベンジル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.10ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［Ｄ２Ｏ，ＤＳＳ内部標準］ 1.52ppm(d,3H) 1.73〜2.50ppm(m,8H) 3.24〜3.86ppm(m,4H) 3.93〜4.58ppm(m,3H) 4.19(s,2H) 7.45ppm(s,5H) ＴＬＣ［メタノール：酢酸＝９：１；ニンヒドリン噴霧
後加熱］ Ｒｆ＝０．４３ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３７４ 実施例22 N,N−ジメチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリンの合成 Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン2.83ｇ（10
ミリモル）、37％ホルマリン６ｍ、５％Ｐｄ−Ｃ2.5
ｇ、および水50ｍをオートクレーブに入れ、水素圧50
kg/cm2で室温、40時間反応を行った。触媒を濾別し、濾
液を活性炭で脱色したのち、イオン交換樹脂Dowex 50W
−×４で精製し、凍結乾燥することによってN,N−ジメ
チル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン1.55
ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル［ＤＯ２，ＤＳＳ内部標準］ 1.50ppm(d,3H) 1.70〜2.51ppm(m,8H) 2.80ppm(s,6H) 3.33〜3.88ppm(m,4H) 4.05〜4.44ppm(m,3H) ＴＬＣ［メタノール：酢酸＝９：１；ヨード］ Ｒｆ＝０．２３ 質量分析［ＦＡＢモード］ Ｍ＋Ｈ；３１２ 実施例23 前記に製造したアミノ酸誘導体について降圧活性を測定
した。
供試動物として充分順化飼育し高血圧が確認されている
ＳＨＲ（自然発症高血圧ラット）（雄性、体重400〜440
ｇ）を５匹／１試料として使用した。
血圧測定装置として、米国ナルコ社製「プログラムドエ
レクトロスフィグモマノメーター、ピーイ−３００」(N
arco Co.“Programmed Electro-Sphygmomanometer PE-3
00”)を使用し、非観血的に血圧を測定した。
試料(0.05mmol/kg)の水溶液を経口ゾンデにて胃内に１
回強制投与した。対照として同じ動物に脱イオン水を投
与した。
結果を表１に示した。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 で示されるアミノ酸誘導体又はその塩。 式中、Ｘは、水素原子もしくはメチル基を、 Ｙは、水素原子、Ｒ−基、ＲＣＯ−基、ＲＳＯ２−基、
    ＲＯＣＯ−基、ＲＳＣＳ−基、ＲＮＨＣＯ−基、ＲＮＨ
    ＣＳ−基もしくはグリシル、フェニルアラニル、プロリ
    ル、ピログルタミルよりなる群より選択されたアミノ酸
    残基を、又はＸとＹとが架橋してフタロイル基を形成し
    ていてもよく、（ただし、基中、Ｒは、Ｒ−基又はＲＣ
    Ｏ−基の場合、アルキル基、アリール基、アラルキル
    基、フリル基、チェニル基又はピリジン基を表わし、Ｒ
    ＳＯ２−基、ＲＯＣＯ−基、ＲＳＣＳ−基、ＲＮＨＣＯ
    −基又はＲＮＨＣＳ−基の場合、アルキル基、アリール
    基、アラルキル基を表わす。） Ｚは、ＨＯ−基をそれぞれ表わす。 ただし、式中、Ｘが水素原子、Ｙが水素原子、ｔ−ブチ
    ルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル
    基、かつＺがＨＯ−基である誘導体を除く。
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