JP2010510224A - ケモカイン受容体拮抗薬としてのアミノピロリジン類 - Google Patents

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ホブソン，エイドリアン
リー，ビーチン
ワン，ルー
ウー，シヤオユン
ウイシヤート，ニール
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規なアミノピロリジン類、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、それの立体異性体またはそれのプロドラッグ（可変要素は本明細書で定義の通りである。）に関するものである。式（Ｉ）の化合物はケモカイン受容体拮抗薬として有用であることから、ある種の状態および疾患、特には炎症性の状態および疾患ならびに増殖性の障害および状態、例えば癌の治療において有用であると考えられる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００６年１１月１７日出願の米国暫定特許出願第６０／８５９８０４号に対する優先権を主張するものである。その優先権書類の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
ケモカイン類は、非常に多様な細胞によって放出されて、炎症部位へのおよび炎症部位からの、またはリンパ節が例として挙げられる特異的コンパートメント内のマクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好酸球、好塩基球および好中球が例として挙げられる白血球を引きつける走化性サイトカイン類である（Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991)、Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865- 873 (1994)およびMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に総説がある。）。刺激性走化作用に加えて、白血球活性化に関連する細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオンの濃度（［Ｃａ２＋］）の一時的上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリン上昇、生物活性脂質（例：ロイコトリエン類）の形成および呼吸バーストなどの他の変化が、応答性細胞においてケモカインによって選択的に誘発され得る。従って、ケモカイン類は、炎症介在物質放出、走化性および感染または炎症の部位への管外遊出を行う炎症応答の早期調節物質である。
４種類のケモカイン、ＣＸＣ（α）、ＣＣ（β）、Ｃ（γ）およびＣＸ３Ｃ（δ）があり、それらは最初の２種類のシステインが単一のアミノによって分離されているか（Ｃ−Ｘ−Ｃ）、隣接しているか（Ｃ−Ｃ）、失われたシステイン対を有するか（Ｃ）、３つのアミノ酸によって分離されているか（ＣＸＣ３）によって決まる。インターロイキン−８ （ＩＬ−８）、メラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）およびストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−Ｉ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球およびリンパ球に対して走化性であるが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−Ｉ）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)）。Ｃケモカインリンフォタクチンは、リンパ球に対して特異性を示すが（Kelner, et al., Science, 266:1395-1399 (1994)）、ＣＸ３Ｃケモカインフラクタルカインはリンパ球および単球に対して特異性を示す（Bazan, et al., Nature, 385:640-644 (1997)）。
Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991) Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865- 873 (1994) Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994) Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996) Kelner, et al., Science, 266:1395-1399 (1994) Bazan, et al., Nature, 385:640-644 (1997) Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994) Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995) Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993) Ponath, et al., J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996) Imai, et al., J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998) Sanson, et al., Biochemistry, 35:3362-3367 (1996) Greaves, et al., J. Exp. Med., 186:837-844 (1997) Campbell, et al., J. Cell. Biol., 141:1053-1059(1998) Dairaghi, et al., J. Biol Chem., 274:21569-21574 (1999) Zaballos, et al., J. Immunol., 162:5671-5675 (1999) Nibbs, et al., J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997) Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)
ケモカイン類は、「ケモカイン受容体」と称されるＧタンパク質結合７膜貫通領域タンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面受容体（ホルクの報告（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)）に総覧がある。）に結合する。同種リガンドに結合すると、ケモカイン受容体は関連するヘテロ三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達して、細胞内カルシウム濃度に急速な上昇を生じる。ＣＣＲ１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993)）；ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ（または「ＣＫＲ−２ＡＶＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２ＡＴＣＣ−ＣＫＲ２Ａ」）ＭＣＰ−Ｉ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４； ＣＣＲ３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ；（Ponath, et al., J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)）；ＣＣＲ４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）ＴＡＲＣ、ＭＤＣ（Imai, et al., J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)）；ＣＣＲ５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β；（Sanson, et al., Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)）；ＣＣＲ６ＭＩＰ−３α（Greaves, et al., J. Exp. Med., 186:837-844 (1997)）；ＣＣＲ７ＭＩＰ−３βおよび６Ｃｋｉｎｅ（Campbell, et al., J. Cell. Biol., 141:1053-1059(1998)）；ＣＣＲ８ Ｉ−３０９、ＨＨＶ８ ｖＭＩＰ−Ｉ、ＨＨＶ−８ ｖＭＥＰ−ＩＩ、ＭＣＶ ｖＭＣＣ−Ｉ（Dairaghi, et al., J. Biol Chem., 274:21569-21574 (1999)）；ＣＣＲ９ ＴＥＣＫ（Zaballos, et al., J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)）、Ｄ６ ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３（Nibbs, et al., J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)）およびダディー血液型抗原ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１（Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)）の特徴的パターンを有するβ−ケモカインに結合または応答する少なくとも１２種類のヒトケモカイン受容体がある。
ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１およびＸＣＲ１などのケモカイン受容体は、喘息およびアレルギー疾患などの炎症および免疫調節の障害および疾患ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫の病気の重要な介在物質であることが示唆されている。
ＣＣＲ２ケモカイン受容体は主として単球および活性化Ｔリンパ球で発現され、それの機能活性は、細胞質カルシウム上昇および走化性によって測定することができる。ＣＣＲ２は、二つのイソ型ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂで存在する。これら二つのイソ型は、単一のＭＣＰ−１受容体遺伝子の選択的スプライスによる変異体であり、カルボキシル末端部のみにおいて異なる。ＣＣＲ２遺伝子の染色体位置は、３ｐ２１に局在している。選択的かつ高アフィニティのものであると確認されているリガンドは、ＣＣケモカイン類、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４である。
ＣＣＲ２の高度に選択的な発現により、それは不適切な単球およびＴ細胞輸送を妨害する介入における理想的な標的となる。そのような介入の臨床的適応症は、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、代謝症候群および神経因性疼痛などの炎症疾患およびＴ細胞介在自己免疫疾患におけるものである。ある種の腫瘍でのＭＣＰ−１およびＣＣＲ２の異所性発現は、ＣＣＲ２の選択的拮抗薬が腫瘍免疫療法、特には転移の減弱において有用であることを示している。
ＣＣＲ２の臨床的重要性を考慮すると、ＣＣＲ２機能を調節する化合物の確認は、新たな治療薬の開発への興味深い道筋を代表するものである。そのような化合物を本発明において提供する。
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、それの立体異性体またはそれのプロドラッグに関するものである。
Figure 2010510224
 式中、
Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであり；または
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
Figure 2010510224
Figure 2010510224
であり；
Ｙは、結合もしくはＣ（Ｏ）であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
ＺはＨであるか、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｄは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｍは、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
Ｔは、ＨもしくはＮＨ２であるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ａは、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
Ｑは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２、またはオキソであり；または
Ｒ３は独立に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５はＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
ｍおよびｎは独立に０、１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｘは１または２であり；
ｙは０、１または２であり；
ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない。
好ましい実施形態である実施形態２において、
Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであるか；
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
Figure 2010510224
Figure 2010510224
であり；
Ｙは、結合であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
ＺはＨであるか、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｄは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｍは、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
Ｔは、Ｈであるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ａは、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
Ｑは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２であり；またはＲ３は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５はＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
ｍおよびｎは独立に０、１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｘは１または２であり；
ｙは０、１または２であり；
ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない。
実施形態３と称される実施形態２の好ましい実施形態では、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚ、
Figure 2010510224
 である。
実施形態４と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、Ｙは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良い−ＣＨ２−ピリミジニル、置換されていても良いインダニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニルおよび置換されていても良いテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、クロマニル、インダニル、インドリル、モルホリニル、ナフチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキサイド、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキサイド、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−（Ｃ２）アルキル−ジフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
ＤはＣ（Ｒ５）２であり；
ＥはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｍは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
Ｔは、ＨもしくはＮＨ２であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニルフェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリルおよび［１，２，４］トリアゾリルからなる置換されていても良い基から選択され、
Ａは、結合または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、フェニル、ピリジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２）アルケニルまたはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）であり、その窒素はＡに結合しており；または
Ｇは、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ，−Ｃ２）アルキル、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ２）アルキル（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、前記部分のアルキル部分がＡに結合しており；
Ｑは、Ｈ、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、アダマンチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フルオレニル、フラニル、インダニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、−Ｏ−フェニル、インドリル、置換されていても良いフェニル、フェノキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮまたはＯＨであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１である。
実施形態５と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、Ｙは結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いピペリジニルおよび置換されていても良い−ＣＨ２−ピリミジニルおよび置換されていても良いインダニルからなる群から選択され；
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、クロマニル、インダニル、インドリル、モルホリニル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−（Ｃ２）アルキル−ジフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｄは、Ｃ（Ｒ５）２であり；
Ｅは、Ｃ（Ｒ５）２であり；
Ｍは、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
ＴはＨであるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニルフェニル、ピリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ａは、結合または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）であり；
Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、フェニル、ピリジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２）アルケニルまたはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）であり、その窒素がＡに結合しており；または
ＧはＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ２）アルキル（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、前記部分のアルキル部分がＡに結合しており；
Ｑは、Ｈまたはイソプロピルであり；
Ｒ１は、アダマンチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フルオレニル、インダニル、インドリル、イソオキサゾリル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、インドリル、置換されていても良いフェニル、フェノキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮまたはＯＨであり；
ｍは０または１であり；
ｎは１である。
実施形態６と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、Ｙは結合であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびインダニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｚは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インドリル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｍは、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；
ＴはＨであるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、フェニル、ピリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｇは、結合、ＣＨ２、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ２またはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
Ｒ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、インダニル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、および５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、フェニル、フェノキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
実施形態７と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、Ｚは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、インドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｍは、結合、Ｃ（Ｏ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；
ＴはＨであるか、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、デカヒドロイソキノリニル，イミダゾリル、インダニル、インデニル、フェニル、ピリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｇは、結合、ＣＨ２、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２またはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
Ｒ１は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダニル、ジフェニルアルキル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
ＷはＣＨまたはＮである。
実施形態８と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、
ＤはＣ（Ｒ５）であり；
ＥはＣ（Ｒ５）であり；
Ｍは結合、Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；
ＴはＨであるか、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、フェニルおよびピリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｇは、結合、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＨ２またはＮ（Ｈ）−ＣＯであり、ＮがＡに結合しており；
ＱはＨであり；
Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、ジフェニルアルキル、ナフチル、フェニル、ピペリジニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３または−ＮＨ−フェニルであり；
ｍは１である。
実施形態９と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、Ｙは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｍは結合または（Ｃ１）アルキルであり；
ＴはＨであるか、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、フェニルおよびピリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、ジフェニルアルキル、ナフチル、フェニル、ピペリジニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２はＨである。
実施形態１０と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、ＷはＣＨまたはＮであり；
Ｍは結合であり；
ＴはＨであるか、イミダゾリル、インダニル、インデニル、フェニルおよびピリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＣＨ３であり；
ｍは１であり；
ｎは１である。
実施形態１１と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、ＴはＨであるか、インダニル、インデニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ａは、結合またはＣＨ２であり；
Ｇは、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、フェニル、ピペリジニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５はＨまたはＣＨ３である。
実施形態１２と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、ＹはＣＨ２であり；
Ｚは、１以上のＣＨ３で置換されていても良いフェニルであり；
ＥはＣＨ２であり；
ＷはＣＨであり；
ＴはＨであるか、インダニル、インデニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＡはＣＨ２であり；
ＤはＣＨ２であり；
Ｒ１は、フェニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
実施形態１３と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル，′−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のものである。
Figure 2010510224
実施形態１４と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、
Ｇは、ＮＨまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
Ｒ１は、フェニルまたはキナゾリニルであり、Ｒ１は１以上のＣｌで置換されていても良く；
Ｒ３はＨ、ＯＨまたはＣＨ３であり；
ｐは１である。
実施形態１５と称される前記実施形態のいずれかの好ましい実施形態では、前記化合物は下記のものである。
Figure 2010510224
実施形態１６と称される別の実施形態では、本発明は、治療上有効量の下記式Ｉの化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、それの立体異性体またはそれのプロドラッグを投与する段階を有するＣＣＲ２依存性の疾患もしくは状態の治療方法を提供する。
Figure 2010510224
 式中、
Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであり；または
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
Figure 2010510224
Figure 2010510224
であり；
Ｙは、結合もしくはＣ（Ｏ）であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
ＺはＨであるか、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｄは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｍは、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
Ｔは、ＨもしくはＮＨ２であるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ａは、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
Ｑは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２およびオキソであり；またはＲ３は独立に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５はＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
ｍおよびｎは独立に０、１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｘは１または２であり；
ｙは０、１または２であり；
ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない。
実施形態１７と称される別の実施形態では、本発明は、疾患が自己免疫疾患である疾患の治療方法を提供する。
実施形態１８と称される別の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患が、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム病関節炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症または全身性紅斑性狼瘡である自己免疫疾患の治療方法を提供する。
実施形態１９と称される別の実施形態では、本発明は、多発性硬化症の治療方法を提供する。
実施形態２０と称される別の実施形態では、本発明は、下記式Ｉの化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、それの立体異性体もしくはそれのプロドラッグ、ならびに製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
Figure 2010510224
 式中、
Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであり；または
Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
Figure 2010510224
Figure 2010510224
であり；
Ｙは、結合もしくはＣ（Ｏ）であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
ＺはＨであるか、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｄは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｍは、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
Ｔは、ＨもしくはＮＨ２であるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
Ａは、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
Ｑは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ１は、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ２は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２およびオキソであり；またはＲ３は独立に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ５はＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
ｍおよびｎは独立に０、１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｘは１または２であり；
ｙは０、１または２であり；
ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない。
関係する態様において本発明は、ヒト被験者に対して式（Ｉ）の化合物を投与することで、ヒト被験者におけるＣＣＲ２活性を阻害し、治療を達成する段階を有する、ＣＣＲ２活性が有害である障害を患うヒト患者におけるＣＣＲ２に拮抗する方法を提供する。
多くの自己免疫疾患および慢性炎症に関連する疾患ならびに急性応答が、ＣＣＲ２の活性化に関連づけられている。本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症および全身性エリテマトーデスなど（これらに限定されるものではない）の炎症障害の治療において有用である。
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心臓機能異常などの心血管障害の治療においても有用である。さらに本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は、眼球状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経膠腫、奇形癌、癌（肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌など）および造血系悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、滑膜炎、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、インシュリン耐性、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、神経因性疼痛、代謝症候群、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑の浮腫、脳の浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘導の血管形成性障害、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または年齢関連の黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用となり得る。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、オピエート作働薬などの抗炎症薬または鎮痛薬、５−リポキシゲナーゼの阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害薬または一酸化窒素合成の阻害薬、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカイン抑制性抗炎症剤と、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物と併用または組み合わせて使用することができる。同様に、本発明の化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの強化剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはれぼレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利用剤；および鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬剤は、本発明の化合物と同時にまたは順次に、それについて一般的に用いられる経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分をも含むものなどがある。別個にまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物を組み合わせることができる他の有効成分の例には、（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、サンディミュン（登録商標）、ネオーラル（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、プログラフ（登録商標）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、およびミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））のようなミコフェノール酸化合物などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン（tenoxican））、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）；（ｇ）セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））およびロフェコキシブ（ビオックス（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）オーラノフィンおよびアウロチオグルコースなどの金化合物、（ｊ）ホスホジエステラーゼＩＶ型ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｋ）ケモカイン受容体、特にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８およびＣＣＲ１０の他の拮抗薬；（ｌ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、金属イオン封鎖薬(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート(benzafibrate))およびプロブコールなどのコレステロール降下薬；（ｍ）インスリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類(メトホルミン)、α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース)及びグリタゾン類(トログリタゾンおよびピオグリタゾン)などの抗糖尿病薬；（ｎ）インターフェロンβの調製物（インターフェロンβ−１α；インターフェロンβ−１ｂ）；（ｏ）エタネルセプト（etanercept）（エンブレル（Enbrel；登録商標））、（ｐ）オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（ゼナパクス（Zenapax；登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（Remicade；登録商標）、バシリキシマブ（シムレクト；登録商標）および抗ＣＤ４０リガンド抗体（例：ＭＲＰ−１）などの抗体療法；および（ｑ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプレンおよび６−メルカプトプリンなどの抗代謝薬および細胞傷害性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
本発明の範囲内の免疫抑制剤には、さらにレフルノミド、ＲＡＤ００１、ＥＲＬ０８０、ＦＴＹ７２０、ＣＴＬＡ−４；オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（ゼナパクス（登録商標））およびバシリキシマブ（シムレクト；登録商標）などの抗体療法；およびサイモグロブリン類などの抗胸腺細胞グロブリン類などがあるが、これらに限定されるものではない。
特に好ましい実施形態では本発明の方法は、本発明の化合物を、単独でまたはベタセロン、アボネックス、アザチオプレン（イムレク（Imurek；登録商標）、イムラン（Imuran；登録商標）、カポキソン（capoxone）、プレドニゾロンおよびシクロホスファミドから選択される第２の治療剤と組み合わせて用いる多発性硬化症の治療または予防に関するものである。併用を行う場合、担当医師は治療剤の組み合わせを投与することができるか、投与を順次行うことができる。
さらに他の特に好ましい実施形態では本発明の方法は、本発明の化合物を、単独でまたはメトトレキセート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ（レミケード；登録商標）、エタネルセプト（エンブレル；登録商標）、アダリムマブ（ヒューミラ；登録商標）、オーラノフィンおよびアウロチオグルコースからなる群から選択される第２の治療剤との併用で投与する、関節リウマチの治療または予防に関するものである。
さらに他の特に好ましい実施形態では本発明の方法は、本発明の化合物を、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸類、プレドニゾロン、アザチオプレン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される第２の治療薬との併用で用いる、臓器移植状態の治療または予防に関するものである。
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬剤を含むＮＳＡＩＤＳとも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。その他の好ましい組合せは、プレドニソロンを含むコルチコステロイドであり、本発明のＣＣＲ２拮抗薬と組み合せて患者を治療する場合、必要とされるステロイドの用量を徐々に減少させることによって、ステロイド使用による既知の副作用を低減することができ、または無くすことさえできる。関節リウマチ用治療薬であって、本発明の式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるその治療薬の例には、以下のものなどがあるが、それに限定されるものではない。すなわち、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）と、他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬であって、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦである。本発明のＳ／Ｔキナーゼ阻害薬は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。
治療薬の好ましい組合せは、自己免疫および後続の炎症カスケードの異なる点で干渉する可能性があり、好ましい例には、キメラ様のＴＮＦ拮抗薬、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（商標名））（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／２９１３１）、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、その誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）も含まれ、同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）を同様の理由で効果的に用いることができる。その他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。さらに別の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能に並行して、依存して、または協働して作用することが可能な自己免疫応答のその他の主要な役割を果すものであり、特に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体を含むＩＬ−１２拮抗薬、またはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が一部重複するが明確に異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組合せが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬などがある。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ− ７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病用治療薬好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｆ７（フミラ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名））（米国特許第６０９０３８２号）、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス；Biogen Idec）；抗α４抗体（チサブリ（Tysabri（登録商標）；Biogen Idec）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン；Chiron／Berlex）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Serono／Inhale Therapeutics）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Enzon／Schering-Plough）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（sinnabidol）、ａ−イムノカイン（a−immunokine）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Anergi）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（calagualine）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（neurovax）、パーフェミドン・アロトラップ（allotrap）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（talampanel）、テリフルノミド（teriflunomide）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（tiplimotide）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ultrahaler）、アンテグラン（Antegran）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Biogen）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる狭心症の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、１硝酸イソソルビド、コハク酸メトプロロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、ベシル酸アムロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、２硝酸イソソルビド、重硫酸クロピドグレル、ニフェジピン、アトルバスタチンカルシウム、塩化カリウム、フロセミド、シンバスタチン、ベラパミルＨＣｌ、ジゴキシン、プロプラノロール塩酸塩、カルベジロール、リシノプリル、スピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド、マレイン酸エナラプリル、ナドロール、ラミプリル、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、バルサルタン、塩酸ソタロール、フェノフィブラート、エゼチミベ、ブメタニド、ロサルタンカリウム、リシノプリル／ヒドロクロロチアジド、フェロジピン、カプトプリルおよびフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（pseudoephed）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロンおよび硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Maxamine）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（retavase）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／マグカルブ（mag carb）、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（avasimibe）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（emoll）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（desonide）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（nalact）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢおよびスルファサラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（augmented）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプトおよびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（budenoside）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ｈＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（fonotolizumab）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（abetimus））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（lymphostat）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（フミラ（HUMIRA；商標名）（米国特許第６０９０３８２号）、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
本発明において、以下の定義を適用することができる。
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Ｉの化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
「生理的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
酸性置換基を有する式Ｉのある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
式Ｉのある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
式Ｉのある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
式Ｉのある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
式Ｉの化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
式Ｉのある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
式Ｉのある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
式Ｉのある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基（例：−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｈまたはカルボン酸を含む部分）などがあるが、これらに限定されるものではない。
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む。）が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式Ｉのアルコールを放出する。
本明細書で使用される「複素環式」または「複素環」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、モルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルが複素環の例としてある。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニルまたはトリアゾリルである。
「置換複素環式」（または複素環）または「置換ヘテロアリール」という用語を用いる場合、その複素環基が、当業者によって製造可能であって、ＣＣＲ拮抗薬である分子を生じ得る１以上の置換基で置換されていることを意味する。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、本発明の複素環に好ましい置換基はそれぞれ独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル複素環アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−複素環、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ニトリル、アルキニル、アミド基、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボニトリル、カルボニルアルコキシ、カルボキサミド、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−）（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−複素環、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル基、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、オキソ、フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＲ３、テトラゾリル、チエニルアルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、複素環アルコキシ、複素環−Ｓ（Ｏ）ｐ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ、アルキル−Ｓ−、複素環−Ｓ、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環チオ、シクロアルキルチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＯＲ−Ｃ（Ｏ）−複素環−ＯＲ、Ｒｃおよび−ＣＨ２ＯＲｃからなる置換されていても良い基から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒｃは各場合で独立に、水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキルまたは−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
ｔは約１から約６の整数であり；
Ｚ１０５は各場合で独立に、共有結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ２００は各場合で独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、アルキル−フェニル、アルケニル−フェニルまたはアルキニル−フェニルからなる群から選択される置換されていても良い基から選択され；
Ｅは、直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲｆであり；Ｒｆは、Ｈもしくはアルキルであり、ＲｄおよびＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルもしくはＳＯ２−アルキルであり；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが結合している窒素原子が一緒に、５員もしくは６員の複素環を形成している。
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１から約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、好ましい複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
本明細書で使用される「脂肪族」もしくは「脂肪族基」または「（Ｃ０〜Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものであることから、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび単結合、二重結合および三重結合の混在したものを含む炭化水素などがある。その基がＣ０である場合、それは、その部分が存在しない、すなわちそれが結合であることを意味している。本明細書で使用される場合「アルキル」とはＣ１−Ｃ８を意味し、完全に飽和した直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれの異性体である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」とはＣ２−Ｃ８を意味し、１以上の不飽和単位、すなわちアルケニルでは１以上の二重結合およびアルキニルでは１以上の三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。
本明細書で使用される場合、芳香族基（もしくはアリール基）には、芳香族炭素環系（例：フェニルおよびシクロペンチルジエニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族までにはならないＣ３−Ｃ１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
本明細書で使用される場合、アミド基とは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。
本明細書で使用される場合、アシルオキシ基は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、アルケニル基、アルコキシ基（それ自体が置換されていても良く、例えば−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２およびＯＣＦ３がある。）、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルピペリジニルアルコキシ、アルキル基（それ自体も置換されていても良く、例えば−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２および−ＣＦ３がある）、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルキルニトリル、アルキルスルホニル、アミノ、アミノアルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノスルホニル、エステル類（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ；Ｒは、アルキル、複素環アルキル（置換されていても良い）、複素環などの基であり、それは置換されていても良い。）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルキル、ニトロ、オキソ、ＯＣＦ３、置換されていても良いフェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３およびスルホニル、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキル基も置換されていても良い。）がある。
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版）に記載されている。
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、ある種のＣＣＲ２活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるＣＣＲ２のシグナル変換を効果的に阻害する。
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Fingl et al., 1975, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics″, Ch.1pl参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
用量および投薬間隔は、ＣＣＲ２調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するだけの血漿レベルの活性成分を提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用して５０％から９０％のＣＣＲ２阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、前記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
本発明はまた、医薬品としての式Ｉの化合物の使用を含む。
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物またはその塩の使用が提供される。
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
酵素アッセイ
式（Ｉ）の化合物のスクリーニングのためのアッセイ
本明細書で議論し、当業界で報告されているＣＣＲ２の拮抗における化合物のイン・ビトロでの効力は、下記に詳細に記載の手順によって求めることができる。
ｈＣＣＲ２またはｍＣＣＲ２へのＭＣＰ−１結合の阻害
ヒトＣＣＲ２ＢおよびＧα１６共役タンパク質またはマウスＣＣＲ２およびＧα１６共役タンパク質のいずれかを発現するＣＨＯ細胞で、放射性リガンド結合アッセイを行った。いずれの化合物もＤＭＳＯに溶かし、最終ＤＭＳＯ濃度１％（体積比）でアッセイを行った。［１２５Ｉ］標識したヒトおよびマウスＭＣＰ−１は、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）から購入した。未標識のヒトおよびマウスＭＣＰ−１は、ペプロテク（Peprotech）から購入した。ヒトＭＣＰ−１についてはヒトＣＣＲ２Ｂを発現する細胞を用いたアッセイを行い、マウスＭＣＰ−１についてはマウスＣＣＲ２を発現する細胞を用いたアッセイを行った。
化合物をＤＭＳＯで連続希釈してから、ヒトＣＣＲ２ＢおよびＧα１６共役タンパク質またはマウスＣＣＲ２およびＧα１６共役タンパク質（５０×１０３／ウェル）のいずれかを発現する凍結保存ＣＨＯ細胞および［１２５Ｉ］−ＭＣＰ−１（ヒトＣＣＲ２については５０ｐＭ、マウスＣＣＲ２については１００ｐＭ）を含むアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５％ＢＳＡ）で希釈する。反応液を室温で９０分間インキュベートしてから、０．３％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｃフィルタープレート（パーキン・エルマー）に移し入れて４℃で２時間経過させた。フィルタープレートを氷冷した洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で６回洗浄し、乾燥させてから、各ウェルに５０μＬ／ウェルのマイクロシンチ（Microscint）を加える。バックグラウンド結合を１００ｎＭ ＭＣＰ−１で測定し、対照総結合を被験化合物に代えてＤＭＳＯを加えることで求めて、パッカード・トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンタでプレートをカウントする。放射能値（ｃｐｍ）を用いて、所定の化合物濃度での阻害パーセントを計算し、データを半対数プロットでＳ字曲線に適合させて、ＩＣ５０値を求めた。
ｈＣＣＲ２またはｍＣＣＲ２を発現する細胞でのＭＣＩ−１誘発細胞内カルシウム放出の阻害
ヒトＣＣＲ２ＢおよびＧα１６共役タンパク質またはマウスＣＣＲ２およびＧα１６共役タンパク質のいずれかを発現するＣＨＯ細胞で、カルシウムフラックスアッセイを行った。いずれの化合物もＤＭＳＯに溶かし、最終ＤＭＳＯ濃度１％（体積比）でアッセイを行った。ヒトおよびマウスＭＣＰ−１は、ペプロテク（Peprotech）から購入し、最終アッセイ濃度１０ｎＭで用いた。ヒトＭＣＰ−１についてはヒトＣＣＲ２Ｂを発現する細胞を用いたアッセイを行い、マウスＭＣＰ−１についてはマウスＣＣＲ２を発現する細胞を用いたアッセイを行った。
すなわち、４００００／ウェルでマイクロタイタープレートで細胞を終夜培養した。翌日、得られた付着細胞を、５μｇ／ｍＬμＭ Ｆｌｕｏ−４色素（Molecular Probes）を含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミンおよび２．５ｍＭ プロベネシド（Probenocid）のハンクス緩衝生理食塩溶液）中、室温で６０分間インキュベートした。色素を含むアッセイ緩衝液を除去し、色素を含まないアッセイ緩衝液に置き換えた。細胞に化合物を加え、次にＭＣＰ−１を加え、時間の関数として蛍光の変化を測定することで、ＦＬＩＰＲテトラ（FLIPR Tetra）装置（Molecular Devices）でカルシウムフラックスアッセイを行った。蛍光の最大値および最小値を、それぞれ１００ｎＭ ＭＣＰ−１および緩衝液添加を用いて求めた。蛍光値を用いて、所定化合物濃度での阻害パーセントを計算し、データを半対数プロットでＳ字曲線に適合させて、ＩＣ５０値を求めた。
本発明の化合物は、図式Ａに示した合成図式を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順または有機化学の当業者には公知の手順によって製造することができる。図式で用いている可変要素は、本明細書で定義の通りであるか、特許請求の範囲での通りである。一般的手順は括弧で示してある。
Figure 2010510224
本発明のアミノピロリジン化合物の製造方法を図式Ａに示してある。図式１段階ｉにおいて、還元的アミノ化またはメシレート置換により、好適に置換されたアミン１を置換されていても良いＮ−保護ピロリジノンまたはＮ−保護メタンスルホン酸ピロリジニルエステル２と反応させる。還元的アミノ化反応は代表的には、有機溶媒（１，２−ジクロロエタンなど）中室温で、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよび酢酸を用いて行う。メシレート置換反応は代表的には、有機溶媒（アセトニトリルまたはＤＭＦなど）中還流温度以下（８０℃など）で、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムを用いて行う。生成物３を、代表的にはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって反応混合物から単離する。化合物３の脱保護による保護されていないアミンの形成は、グリーンらの著作（Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. ″Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition″, 1999, Wiley-Interscience）に記載のものなどの条件を用いて行うことができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を、保護アミンから脱離させて、保護されていないアミンを形成することができる。次に、段階ｉｉで示したように、得られた脱保護化合物を、アシルクロライド、カルボン酸、イミダゾリウム尿素またはベンゾトリアゾリルエタンジオンと反応させて、５を製造する。アシルクロライドとの反応に関しては、反応は通常、有機溶媒（ジクロロメタンなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）を用いて室温で行う。カルボン酸との反応に関しては、反応は代表的には、有機溶媒（ジクロロメタンなど）中、ＥＤＣおよびトリエチルアミンを用いて行う。イミダゾリウム尿素との反応においては、反応は通常、有機溶媒（アセトニトリルなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）を用いて室温で行う。ベンゾトリアゾリルエタンジオンとの反応においては、反応は代表的には、有機溶媒（ＴＨＦ）中、塩基（水素化ナトリウムなど）を用いて室温で行う。次に、標準的な技術（結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相液体クロマトグラフィーなど）を用いて、生成物５を単離および精製することができる。化合物５は、上記のものと同様の化学を用いて、還元的アミノ化またはメシレート置換（段階ｉｉｉ）により、好適に置換されたアミンをＮ−アシル化されていても良いピロリジンと反応させることで合成することもできる。
略称
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭＰ−カーボネート：ポリマー結合炭酸テトラアルキルアンモニウム
ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール
ｎ−ＰｒＯＨ：１−プロパノール
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
ＰＳ−カルボジイミド：Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチルポリスチレン
ＲＰ：逆相
Ｒｔ：保持時間
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＸＡＮＴＰＨＯＳ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン。
合成の詳細
分析データが、一般手順内または実施例の表中に含まれる。別段の断りがない限り、１Ｈまたは１３Ｃ ＮＭＲデータはいずれも、バリアン・マーキュリー・プラス（Varian Mercury Plus）４００ＭＨｚ装置で得たものであり、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示してある。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析データは、実験内で詳細に記載しているか、表１中の小文字の方法文字を用いてＨＰＬＣ条件の表を参照している。
Figure 2010510224
一般手順および実施例
本願で開示の大半の化合物を構築するのに用いた一般合成図式を、下記にて図式１から１２で説明する。
図式１．ピロリジン尿素類を得る一般合成経路（一般手順Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ）
Figure 2010510224
図式２．アシルピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｅ、Ｆ、Ｇ）
Figure 2010510224
図式３．アシルピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｑ、Ｌ、Ｇ）
Figure 2010510224
図式４．アミノアシルピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｅ）
Figure 2010510224
図式５．アシルピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｔ、Ｑ）
Figure 2010510224
図式６．ピロリジンアミド類を得る一般合成経路（一般手順Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｍ）
Figure 2010510224
図式７．アリールピペリジンピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｏ、Ｐ、Ｅ、Ｉ）
Figure 2010510224
図式８．ヒドロキシアリールピペリジンピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｎ）
Figure 2010510224
図式９．ピロリジンオキサミドを得る一般合成経路（一般手順Ｒ、Ｓ）
Figure 2010510224
図式１０．アミノアシルピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｇ、Ｆ、Ｅ）
Figure 2010510224
図式１１．置換ピペリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｕ、Ｖ、Ｆ）
Figure 2010510224
図式１２．２−置換−３−アミノピロリジン類を得る一般合成経路（一般手順Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡＡ）
Figure 2010510224
一般手順のリスト
一般手順Ａ：アミンのカルボニルジイミダゾールへの付加
一般手順Ｂ：イミダゾール尿素のメチル化
一般手順Ｃ：イミダゾリウム尿素からの尿素化合物の形成
一般手順Ｄ：イソシアネートからの尿素化合物の形成
一般手順Ｅ：還元的アミノ化によるアミンの形成
一般手順Ｆ：Ｂｏｃ−アミンの脱保護
一般手順Ｇ：ペプチドカップリングによるアミドの形成
一般手順Ｈ：アルコールからのメシレートの形成
一般手順Ｉ：メシレート置換によるアミンの形成
一般手順Ｊ：アルコールのケトンへの酸化
一般手順Ｋ：酸塩化物アシル化によるアミドの形成
一般手順Ｌ：エステルのカルボン酸への加水分解
一般手順Ｍ：複素環ハライドのアミン置換
一般手順Ｎ：メトキシ基のフェノールへの脱メチル化
一般手順Ｏ：アリールピペリジノールの形成
一般手順Ｐ：アリールピペリジノールの脱水および水素化
一般手順Ｑ：アミンまたはアミドのアルキルハライドによるアルキル化
一般手順Ｒ：アミンのビス−ベンゾトリアゾリルエタンジオンへの付加
一般手順Ｓ：ベンゾトリアゾリルエタンジオンからのオキサミドの形成
一般手順Ｔ：α−ブロモアミドの形成
一般手順Ｕ：ハライドのボロン酸エステルまたはボロン酸とのスズキカップリング
一般手順Ｖ：テトラヒドロピリジンにおける水素化による二重結合の還元
一般手順Ｗ：飽和キラル二環式ラクタムの形成
一般手順Ｘ：不飽和キラル二環式ラクタムの形成
一般手順Ｙ：アミンの二環式ラクタムへのマイケル付加
一般手順Ｚ：二環式ラクタムの還元および開環
一般手順ＡＡ：水素化によるベンジル基の脱離
中間体
Figure 2010510224
３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジンは、ＷＯ２００５／０４４２６４に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソプロピル−ピロリジン−３−オールは、ＷＯ２００５／０６０６６５に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オンは、文献（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2071-2092）に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−オンは、ＷＯ２００５／０１４５３７に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
（Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−オンは、ＷＯ２００５／０４４２６４に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
４，６，７−トリクロロキナゾリンは、ＷＯ１９９６／０９２９４Ａ１に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
７，８−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンは、ＵＳ１９６７／３３２０１２４に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
（１Ｒ，３′Ｒ）−３′−メチルスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］は、ＵＳ２００６／０７３０１３Ａ１に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４′−ピペリジン］は、ＷＯ２００６０９２７３１Ａ１に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
１，２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−エタン−１，２−ジオンは、文献（Synthesis 1998, 153）に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）シクロヘキサノンは、ＷＯ２００４／０５００２４に詳細に記載されている経路で製造した。
Figure 2010510224
４−フルオロ−４−フェニルピペリジンは、文献（J. Harriman et al., Tetr. Lett., 41 (2000) 8853-8856）における４−（４−クロロフェニル）−４−フルオロピペリジンの合成について記載の手順に従って合成した。
一般手順の文字コードは、最終生成物への合計経路を構成するものである。その経路を決定する方法についての作業例を、実施例番号２．３の合成を用いて以下に示すが、本発明はそれに限定されるものではない。実施例番号２．３（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンは、下記の合成図式で表される一般手順Ｃを用いて、３−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｎ−イソキノリン−２−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージドおよび４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジンから製造した。
Figure 2010510224
実施例番号２．３に対する前駆体１
３−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージドを、下記の合成図式に相当する上記の反応手順（Ａ、Ｂ）を介して製造した。
Figure 2010510224
実施例番号２．３に対する前駆体２
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジンを、下記の合成図式に相当する上記の反応手順（Ｅ、Ｆ）を介して製造した。
Figure 2010510224
一般手順Ａ：アミンのカルボニルジイミダゾールへの付加
ＣＤＩ（好ましくは１当量）およびアミン（１から３当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中混合物を、約２０から１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、次にＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、真空乾燥する。次に、結晶化またはクロマトグラフィーによって残留物をさらに精製することができる。
一般手順Ａの説明
製造番号１：イミダゾール−１−イル−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン
Figure 2010510224
ＣＤＩ（０．９４９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（０．９８８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約６０℃で約１６時間加熱する。反応混合物を室温で冷却し、減圧下に濃縮して、明橙赤色固体を得る。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし水、で洗浄し（１０ｍＬで２回）、有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、イミダゾール−１−イル−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン（１．２８ｇ、８８％）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応に用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ２．１０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２９７。
一般手順Ａの説明
製造番号２：［１−（イミダゾール−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010510224
ＣＤＩ（３．８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約５５から６０℃で約４時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、水で洗浄し（３０ｍＬで２回）、有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、［１−（イミダゾール−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０６ｇ、８８％）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ２．０８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２８１。
一般手順Ｂ：イミダゾール尿素のメチル化
イミダゾール尿素（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＭｅＣＮ）中混合物にヨウ化メチル（１から２０当量、好ましくは４当量）を加え、反応混合物を約２０から１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約２時間）攪拌する。追加のヨウ化メチル（約１から１０当量、好ましくは２当量）を加え、攪拌を再開して約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）経過させる。反応混合物を減圧下に濃縮して生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いる。
一般手順Ｂの説明
製造番号３：１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド
Figure 2010510224
イミダゾール−１−イル−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン（製造番号１）（１．２８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化メチル（１．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約２時間攪拌した。追加のヨウ化メチル（０．５ｍＬ、８ｍｏｌ）を加え、攪拌を再開して約１６時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮して、１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド（１．８９ｇ、１００％）を橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ１．７７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１１。
一般手順Ｂの説明
製造番号４：３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド
Figure 2010510224
［１−（イミダゾール−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造番号２）（５．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中懸濁液にヨウ化メチル（４．５ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１．５時間攪拌した。追加のヨウ化メチル（２．０ｍＬ、３２ｍｏｌ）を加え、攪拌を再開して約１６時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮して、３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド（１．８９ｇ、１００％）を橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ１．７７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２９５。
一般手順Ｃ：イミダゾリウム尿素からの尿素化合物の形成
イミダゾリウム尿素（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）中混合物にアミン（１から３当量、好ましくは１当量）および有機塩基（好ましくはＥｔ３Ｎ；１から３当量、好ましくは１当量）を加え、反応混合物を約２０から１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約０．５時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、結晶化またはクロマトグラフィーによって残留物をさらに精製することができる。
一般手順Ｃの説明
実施例番号１：（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン
Figure 2010510224
１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド（製造番号３）（０．０４６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ピロリジン−３−オール（０．００９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約３０分間振盪した。反応混合物を真空乾燥し（ジェネバック（Genevac；登録商標））、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２．５ｍＬ／分で１０％アセトニトリル／ｐＨ４．５に緩衝した０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で３分間、６分間かけて１０％から６５％アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、カラム希釈で２．５ｍＬ／分アセトニトリル；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳＣ１８．１９×５０ｍｍカラム）によって精製して、（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン（０．０１１ｇ、３３％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．７２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１６。
一般手順Ｃの説明
製造番号５：［１−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010510224
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド（製造番号４）（７．８１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（３．７４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。追加のＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、移動相として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、［１−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９１ｇ、６４％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ２．３７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１５。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
一般手順Ｄ：イソシアネートからの尿素化合物の形成
アミン（好ましくは１当量）およびトリエチルアミン（２から４当量、好ましくは４当量）の有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）中混合物に、イソシアネート（好ましくは１当量）を加え、反応混合物を約２０から１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーまたは結晶化によって残留物をさらに精製することができる。
一般手順Ｄの説明
実施例番号２：３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド
Figure 2010510224
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン・２塩酸塩（製造番号７）（０．０５０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、１−イソシアナトメチル−４−メチル−ベンゼン（０．０２４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、移動相として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド（０．０４２ｇ、６８％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．７２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７８。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
一般手順Ｅ：還元的アミノ化によるアミンの形成
アルデヒドまたはケトン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＭｅＯＨ）中混合物に、水素化ホウ素試薬（好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＭＰ−シアノボロハイドライド；１から１０当量、好ましくは３当量）を加え、酸を加えるか添加せず（好ましくは酸を加え、好ましくはＨＯＡｃ；１から５当量、好ましくは１当量）、反応混合物を約２０から１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。結晶化またはクロマトグラフィーによって残留物をさらに精製することができる。
一般手順Ｅの説明
製造番号６：３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010510224
４−フェニルピペリジン（２．１２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．３２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とともに約１時間攪拌した。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３ｇ）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ２．７３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３１。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
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Figure 2010510224
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Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
実施例４．１．５３
Figure 2010510224
２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンを、一般手順Ｅに従って（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（一般手順Ｏ、ＡＡを介して製造）および１−（２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−オン（製造番号３２）からの４種類の異性体の混合物として製造し、キラル分取ＮＰ−ＨＰＬＣ（１６ｍＬ／分での定組成２．５％メタノール：２．５％エタノール：９５％ヘプタン：０．１％ジエチルアミン調節剤、室温；２６５ｎｍでモニタリングするＵＶ検出；ダイセル（Daicel）ＡＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）によって精製して、二つの生成物を得た。Ｒｔ７．５から１１分で溶出した生成物Ａ。Ｒｔ１１から１５分で溶出した生成物Ｂ。生成物Ａは正の旋光度を有しており、生成物Ｂは負の旋光度を有している。生成物Ａを、キラル分取ＮＰ−ＨＰＬＣ（１４ｍＬ／分での定組成１０％メタノール：１０％エタノール：８０％ヘプタン：０．１％ジエチルアミン調節剤、室温；２６５ｎｍでモニタリングするＵＶ検出；ダイセルＯＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）によってさらに分離して、二つの異性体を得た。Ｒｔ１４から１６．３分で溶出した異性体１。Ｒｔ１６．３から１９分で溶出した異性体２。両方の異性体とも正の旋光度を有している。それら異性体の絶対立体化学の割り当ては行っていない。異性体１および２：ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．９９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５３２。キラル分取ＮＰ−ＨＰＬＣ（１４ｍＬ／分で定組成１０％メタノール：１０％エタノール：８０％ヘプタン：０．１％ジエチルアミン調節剤、室温；２６５ｎｍでモニタリングするＵＶ検出；ダイセルＯＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）によって生成物Ｂをさらに分離して、二つの異性体を得た。Ｒｔ１３．３から１６分で溶出した異性体３。Ｒｔ１６．３から１９分で溶出した異性体４。両方の異性体とも負の旋光度を有している。それら異性体の絶対立体化学の割り当ては行っていない。異性体３および４：ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．９２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５３２。
一般手順Ｆ：Ｂｏｃ−アミンの脱保護
Ｂｏｃ−アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくは、ＨＣｌを用いる場合はジオキサン、ＴＦＡを用いる場合はＤＣＭ）および酸（ＴＦＡまたはＨＣｌ）中混合物を、約２０から１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。次に、生成物を濾過によって単離し、結晶化、磨砕またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｆの説明
製造番号７：４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン・２塩酸塩
Figure 2010510224
３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造番号５）（４．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ）中溶液を、室温で約１６時間攪拌した。沈殿を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗い、真空乾燥して、４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン・２塩酸塩（２．４ｇ、６１％）を吸湿性ベージュ固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ１．６７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２３１。
一般手順Ｆの説明
製造番号８：（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン塩酸塩
Figure 2010510224
［１−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造番号５）（４．９１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１６ｍＬ）中溶液を、室温で約１６時間攪拌した。液体を傾斜法によって除去し、残留物を酢酸イソプロピルで磨砕した。沈殿を濾過によって回収し、乾燥して（高真空）、（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン塩酸塩（４．４２ｇ、１００％）を桃色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．４０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１５。
一般手順Ｆの説明
製造番号９：２−アミノ−１−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
Figure 2010510224
｛２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造番号１０）（３．２５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で約５時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶かし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、１．０Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−アミノ−１−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（２．３４ｇ、９７％）を明黄褐色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒ、１．０９分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８８。
一般手順Ｇ：ペプチドカップリングによるアミドの形成
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（１から１０当量、好ましくは３当量）またはカップリング試薬（ＥＤＣ、ＤＣＣ、好ましくはＥＤＣ）、酸（１から１０当量、好ましくは１当量）、ＨＯＢＴ（１から１０当量、好ましくは１当量）およびアミン（１から１０当量、好ましくは１．２５当量）の有機溶媒（好ましくは、ＰＳ−カルボジイミドを用いた場合はＤＭＡ、カップリング試薬を用いた場合はＤＣＭ）中混合物に、塩基（好ましくはＤＩＥＡ、１から１０当量、好ましくは４当量）を加える。反応混合物を約２０℃から１００℃（好ましくは、ＰＳ−カルボジイミドを用いた場合は約６５℃、カップリング試薬を用いた場合は約２０℃）で約２時間から２４時間（好ましくは約１２時間）、またはマイクロ波（ＣＥＭエクスプローラ（CEM Explorer）、最大電力）で約２０℃から１５０℃（好ましくは約１００℃）にて約１から３０分間（好ましくは約７分間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮する。残留物を、クロマトグラフィーまたは結晶化によって精製することができる。
一般手順Ｇの説明
実施例番号３：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2010510224
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（０．１５３ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロベンズアミド）酢酸（製造番号１４）（０．０２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０１１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および４−フェニル−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン（製造番号７）（０．０２３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波（ＣＥＭエクスプローラ、最大電力３００Ｗ）にて約１００℃で約７分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２．５ｍＬ／分で１０％アセトニトリル／ｐＨ４．５に緩衝した０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で３分間、６分間かけて５％から６０％アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、カラム希釈で２．５ｍＬ／分アセトニトリル；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳＣ１８．１９×５０ｍｍカラム）によって精製して、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（０．０１５ｇ、４０％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．７２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６０。
一般手順Ｇの説明
製造番号１０：｛２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010510224
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン・２塩酸塩（製造番号７）（３．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（１．７３ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．９０、９．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物にＥｔ３Ｎ（５．５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。ＤＣＭを加え、有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、移動相として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、｛２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、３８％収率）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．５４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３８８。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
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Figure 2010510224
Figure 2010510224
実施例５．２に記載の方法に従って、（Ｒ）−および（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドを異性体の混合物として製造し、キラル分取ＮＰ−ＨＰＬＣ（１６ｍＬ／分で定組成３５％イソプロパノール：６５％ヘプタン：０．２％ジエチルアミン調節剤、カラム温度４５℃；２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出；ダイセルＯＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）によって分離した。Ｒｔ１２から１６分で溶出した異性体１。Ｒｔ２０から２７分で溶出した異性体２。異性体の絶対立体化学については割り当てを行わなかった。
一般手順Ｈ：アルコールからのメシレートの形成
アルコール（好ましくは１当量）の極性溶媒（好ましくはピリジン）中懸濁液を、懸濁液が均一となるまで約２０から１００℃（好ましくは約５０℃）で攪拌する。反応混合物を冷却して約−２０℃から１５℃（好ましくは約０℃）とする。メタンスルホニルクロライド（１から２０当量、好ましくは３．０当量）を溶液に滴下する。反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮する。残留物をＤＣＭに溶かし、ブライで洗浄しン、真空乾燥する。生成物をそれ以上精製せずに用いる。
一般手順Ｈの説明
製造番号１１：メタンスルホン酸１−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−３−イルエステル
ａ）３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンズアミド
Figure 2010510224
一般手順Ｇに従って、（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（製造番号１４）およびピロリジン−３−オールから標題化合物を製造した。ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１７。
ｂ）メタンスルホン酸１−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−３−イルエステル
Figure 2010510224
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンズアミド（２．００ｇ、６．３０ｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）中懸濁液を、溶液が均一となるまで約５０℃で加熱し、冷却して約０℃とした。メタンスルホニルクロライド（１．４６ｍＬ、１８．９ｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メタンスルホン酸１−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−３−イルエステル（２．４６ｇ、９８％）を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｎ）Ｒｔ１．７６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９５。
一般手順Ｉ：メシレート置換によるアミンの形成
メシレート（１．０当量）、アミン（１から２０当量、好ましくは４当量）、ヨウ化ナトリウム（１から２０当量、好ましくは１．５当量）、炭酸カリウム（０．５から２０当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＭｅＣＮ）中混合物を約５０から１００℃（好ましくは約７５℃）で約１から１０日間（好ましくは約２日間）攪拌する。反応混合物をＤＣＭに溶かし、ブラインで洗浄し、真空乾燥する。結晶化またはクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製することができる。
一般手順Ｉの説明
実施例番号４：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2010510224
メタンスルホン酸１−［２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−３−イルエステル（製造番号１１）（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−フェニル−ピペラジン（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０１４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中混合物を約７５℃で約２日間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄した（５ｍＬで２回）。有機部分を分離し、減圧下に濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２．５ｍＬ／分で１０％アセトニトリル／ｐＨ４．５に緩衝した０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で３分間、６分間かけて１０％から６０％アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、カラム希釈で２．５ｍＬ／分アセトニトリル；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳＣ１８．１９×５０ｍｍカラム）によって精製して、３，４−ジクロロ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド（０．０１４ｇ、４８％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｍ）Ｒｔ２．３５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６１。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３′Ｒ）−３′−メチルスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドおよび３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３′Ｒ）−３′−メチルスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドを、実施例６．５５に記載の方法に従って混合物として製造し、キラル分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０ｍＬ／分での定組成１０％メタノール：１０％エタノール：８０％ヘプタン：０．２％ジエチルアミン調節剤、カラム温度４５℃；２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出；ダイセルＯＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）によって分離して、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（Ｒ）−３−（（１Ｒ，３′Ｒ）−３′−メチルスピロ［インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドおよび３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（１Ｒ，３′Ｒ）−３′−メチルスピロ［インデン−１，４１−ピペリジン］−１′−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドを得た。Ｒｔ２６から３０分で溶離した異性体１。室温で３８から４３分で溶離した異性体２。これら異性体の絶対立体化学の割り当ては行わなかった。
一般手順Ｊ：アルコールのケトンへの酸化
アルコールの有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）中混合物に、酸化剤（好ましくはデス−マーチンペルヨージナン１から３当量、好ましくは２当量）を加える。反応混合物を約２０から１００℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。次に、生成物を濾過によって単離し、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｊの説明
製造番号１２：（Ｓ）−５−イソプロピル−１−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−ピロリジン−３−オン
Figure 2010510224
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−メタノン（実施例番号１での方法に従って製造）（０．１１８ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．２１０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約４０分間攪拌した。追加のデス−マーチン試薬（０．３０３ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を約４時間かけて少量ずつ加え、反応混合物を約１６時間攪拌した。分離した重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−５−イソプロピル−１−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−ピロリジン−３−オンを粘稠黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ２．４９分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
一般手順Ｋ：酸塩化物アシル化によるアミドの形成
アミン（好ましくは１当量）および塩基（好ましくはＥｔ３Ｎ、２から４当量、好ましくは２当量または２．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液、２から４当量、好ましくは２当量）の有機溶媒（好ましくはＤＣＭまたはアセトニトリル）中混合物に約０から２５℃（好ましくは約０℃）で、酸塩化物（１から３当量、好ましくは１当量、市販されていない場合は当業者であれば習熟している手順をもちいて酸およびオキサリルクロライドから発生）の有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）中溶液を加える。反応混合物を約０から２０℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約３時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、生成物をクロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Ｋの説明
実施例番号５：３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド
Figure 2010510224
２−アミノ−１−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（製造番号９）（０．０２６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中溶液に、３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド（０．０１６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で約３時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、移動相として１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−ベンズアミド（０．０２１ｇ、５５％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．５１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２８。
一般手順Ｋの説明
製造番号１３：２−（３，４−ジクロロベンズアミド）酢酸
Figure 2010510224
グリシン（３．６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に室温で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して約０℃とし、３，４−ジクロロベンゾイルクロライド（１０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を約５分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を０℃で約３０分間攪拌し、反応混合物のｐＨを３Ｎ塩酸水溶液を加えることで３に調節した。有機溶媒を減圧下に除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、明黄色固体を得た。粗取得物をトルエン（１００ｍＬ）で磨砕し、冷トルエンで洗浄した（１００ｍＬで３回）。得られた白色固体を酢酸エチルから再結晶して、２−（３，４−ジクロロベンズアミド）酢酸（４．９ｇ、４２％）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．４５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２４６。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
Figure 2010510224
一般手順Ｌ：エステルのカルボン酸への加水分解
エステル（好ましくは１当量）および無機水酸化物塩基（好ましくは水酸化カリウム；１から１０当量、好ましくは５当量）の有機溶媒（好ましくはＥｔＯＨ）中混合物を、約２０から６０℃（好ましくは約２０℃）で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水とＥｔ２Ｏとの間で分配する。水系部分を分離し、水系酸（好ましくは１Ｎ ＨＣｌ水溶液）を加えることで酸性とし、有機溶媒（好ましくはＥｔ２Ｏ）で抽出する。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無機脱水剤（好ましくはＭｇＳＯ４）で脱水し、濾過し、真空乾燥する。生成物を、磨砕、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｌの説明
製造番号１４：４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 2010510224
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（０．４４８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（０．６１２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中混合物を、室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水系部分を分離し、１Ｎ ＨＣｌを加えることで酸性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．３７１ｇ、８９％）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）１２．８４（１Ｈ、ｓ）、１１．７４（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．００−７．０３（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、および３．８７（３Ｈ、ｓ）。
一般手順Ｍ：複素環ハライドのアミン置換
アミン（好ましくは１当量）、複素環ハライド（好ましくは１当量）および有機塩基（好ましくはＤＩＥＡ、１から５当量、好ましくは２当量）の有機溶媒（好ましくはｎ−ブタノール）中混合物を、（好ましくはマイクロ波で）約８０から２００℃（好ましくは約１２０℃）で約５分間から１２時間（好ましくは約２０分間）加熱する。生成物を、磨砕、結晶化、またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｍの説明
実施例番号６：２−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン
Figure 2010510224
２−アミノ−１−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン（製造番号９）（０．１０８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロキナゾリン（０．０７５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール中溶液を、約１２０℃のマイクロ波（ＣＥＭエクスプローラ、最大電力３００Ｗ）で約２０分加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（８１ｍＬ／分で３０分間かけて２０％から５０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；λ＝２５４ｎｍ；マイクロソルブ（Microsorb）Ｃ１８、１００Å、５μｍ、２５０×４６ｍｍカラム）によって精製して、２−（７−クロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］エタノン（０．１００ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．７７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４５０。
製造番号１５：４，７，８−トリクロロキナゾリン
Figure 2010510224
７，８−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．７２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（６．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）中混合物を、約４時間加熱還流した。反応混合物を室温で冷却し、氷冷水に滴下した。沈殿を濾過によって回収し、真空乾燥して、４，７，８−トリクロロキナゾリンを褐色固体として得た（０．６４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８２％）。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
一般手順Ｎ：メトキシ基のフェノール化合物への脱メチル化
メトキシフェニルピペリジン（好ましくは１当量）の混合物を、三臭化ホウ素（１から２０当量、好ましくは約５当量）の有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）溶液で約−２０から０℃（好ましくは約０℃）にて処理し、約０．５から２４時間（好ましくは約１時間）攪拌する。沈殿を濾過によって回収し、磨砕、結晶化、またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｎの説明
実施例番号７：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
Figure 2010510224
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素（１Ｍ ＤＣＭ中溶液、０．３５７ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を、約０℃で約１時間攪拌した。沈殿を濾過によって回収し、ＤＣＭで洗った。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５ｍＬ／分で、１５％アセトニトリル／ｐＨ４．５に緩衝した０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で３分間、次に６分間かけて１５％から６０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳ Ｃ１８ １９×５０ｍｍカラム）によって精製して、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．０２９ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．９１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４７６。
Figure 2010510224
Figure 2010510224
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドおよび（Ｓ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドを、を、実施例９．３に記載の方法に従って混合物として製造し、キラル分取ＮＰ−ＨＰＬＣ（１２ｍＬ／分での定組成１０％メタノール：１０％エタノール：８０％ヘプタン：０．２％ジエチルアミン調節剤、カラム温度４５℃；２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出；ダイセルＯＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）によって分離して、二つの異性体を得た。Ｒｔ２０−２４分で溶出した異性体１。室温でＲｔ２９から３７分で溶出した異性体２。これら異性体の絶対立体化学については割り当てを行わなかった。
一般手順Ｏ：アリールピペリジノールの形成
ｎ−ブチルリチウムの有機溶媒（好ましくはヘキサン）中溶液に、アリールハライド（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＥｔ２Ｏ）中溶液を約−７８℃から−５０℃（好ましくは約−５０℃）で加える。反応混合物を約−７８℃から−５０℃（好ましくは約−５０℃）で約０．５から４時間（好ましくは約４０分間）攪拌する。ケトン（１から５当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＥｔ２Ｏ）中溶液を反応混合物に滴下する。混合物を昇温させて約−１０℃とする。１Ｍ塩酸を加え、水相を有機溶媒（好ましくはＥｔ２Ｏ）で希釈する。ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えてｐＨを＞９に調節する。残留物をＤＣＭに溶かし、ブラインで洗浄し、真空乾燥して、アリールピペリジン−４−オールを得て、それを粗取得物のままで次に反応に用いることができるか、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｏの説明
製造番号１６：１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール
Figure 2010510224
ｎ−ブチルリチウム（１から２当量、好ましくは１．１当量）（１．６Ｍ ヘキサン中溶液、８．６ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０．３２ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２．２１ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を約−５０℃で加えた。反応混合物を約−５０℃で約４０分間攪拌後、１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を昇温させて約−２０℃から０℃（好ましくは−１０℃）とした。１Ｍ塩酸酸（２０ｍＬ）を加え、有機相を廃棄した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を水溶液に加え、ｐＨ＞９となるまでその溶液にＮＨ４ＯＨ水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２．４８ｇ、８４％）を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．６３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３００。
一般手順Ｐ：アリールピペリジノールの脱水および水素化
アリールピペリジノール（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはエタノール）中溶液に約７０から８５℃（好ましくは約８０℃）で、濃ＨＣｌ（５０から５００当量、好ましくは１７５当量）を加える。反応混合物を約０．５から４時間（好ましくは約２時間）還流させる。冷却して室温とした後に、有機溶媒を減圧下に除去する。塩基（好ましくは濃ＮａＯＨ）を加えることで水系溶液をｐＨ＞９の塩基性とし、ＤＣＭで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、真空乾燥する。触媒（好ましくは１０％Ｐｄ／炭素）の存在下、そして触媒量のＨＯＡｃの存在下もしくは非存在下にて有機溶媒（好ましくはＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃ）中、残留物を約４０から８０℃（好ましくは約６０℃）で水素化する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Ｐの説明
製造番号１７：４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン
Figure 2010510224
１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（１．０２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）中溶液に８０℃で、濃ＨＣｌ（１８ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、冷却して室温とした。有機溶媒を減圧下に除去した。水系溶液を濃ＮａＯＨを用いてｐＨ＞９の塩基性とし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を、Ｈ−キューブ（H-cube；商標名）装置中にて６０℃で３分間にわたり、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で水素化した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５ｍＬ／分で、１０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で２．５分間、次に４．０分間かけて１０％から１５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、次に４．０分間かけて１５％から４５％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳ Ｃ１８ １９×５０ｍｍカラム）によって精製して、４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン（０．４３８ｇ、６６％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．４３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１９４。
一般手順Ｑ：アルキルハライドによるアミンまたはアミドのアルキル化
アミンまたはアミド（好ましくは１当量）の脱水溶媒（好ましくはトルエン）中溶液に、無機塩基（好ましくは水素化ナトリウム、１から２０当量、好ましくは約１．２当量）を加え、約２０から１５０℃（好ましくは約１１０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは約２時間）加熱する。アルキルハライド（１から５当量、好ましくは約１当量）を加え、反応混合物を約２０から１５０℃（好ましくは約１１０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは約１２時間）加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを磨砕、結晶化、またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｑの説明
製造番号１８：（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 2010510224
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、０．０４９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をほぼ還流で約１時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、２−ヨウ化酢酸エチル（０．３６４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を再度ほぼ還流で約１２時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、濾過し、トルエンで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酢酸エチルエステルを桃色油状物として得た（０．３３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）。粗取得物を、それ以上精製せずに以降の反応で用いた。
Figure 2010510224
一般手順Ｒ：アミンのビス−ベンゾトリアゾリルエタンジオンへの付加
１，２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−エタン−１，２−ジオン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中懸濁液に、アミン（１から５当量、好ましくは１当量）を、追加の有機塩基（好ましくはＥｔ３Ｎ、１から５当量、好ましくは１当量）とともに加えるか、その塩基は加えず、反応混合物を約０から５０℃（好ましくは約２５℃）で約１から２４時間（好ましくは約４時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、ｉＰｒＡｃで磨砕する。濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＯＨ水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空乾燥する。残留物を粗取得物のまま以降の反応に用いることができるか、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｒの説明
製造番号１９：１−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタン−１，２−ジオン
Figure 2010510224
１，２−ビス−ベンゾトリアゾール−１−イル−エタン−１，２−ジオン（０．１００ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４ｍＬ）中懸濁液に、３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン・１塩酸塩（０．０８２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約４時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を再開して約１時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を熱ｉＰｒＯＡｃで磨砕した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬで２回）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタン−１，２−ジオンを橙赤色油状物として得た（０．０５６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。
一般手順Ｓ：ベンゾトリアゾリルエタンジオンからのオキサミドの形成
アミン（１から５当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中混合物に、水素化ナトリウム（１から５当量、好ましくは約３当量）を加え、反応混合物を約０．５時間攪拌する。この混合物をベンゾトリアゾールジオン（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中溶液に加え、約０から５０℃（好ましくは約２５℃）で約１から２４時間（好ましくは約２時間）攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応混合物を反応停止し、有機部分を分離し、脱水し、濾過し、濃縮して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｓの説明
実施例番号８：１−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタン−１，２−ジオン
Figure 2010510224
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン・２塩酸塩（製造番号７、０．０４１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、０．０１６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約０．５時間攪拌してから、１−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタン−１，２−ジオン（０．０５１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に加える。反応混合物を室温で約２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応停止した。有機相を分離し、水系部分をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を赤色油状物として得て、それは静置していると固化した（０．０６３ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）。その残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（２５ｍＬ／分で、１０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で３分間、次に６分間かけて１０％から５０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳ Ｃ１８ １９×５０ｍｍカラム）によって精製して、１−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）−エタン−１，２−ジオンを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ２．０２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４８７。
一般手順Ｔ：α−ブロモアミドの形成
アミン（１から５当量、好ましくは１当量）および有機塩基（好ましくはＥｔ３Ｎ、１から５当量、好ましくは２当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中混合物に、ブロモアセチルブロミド（１から５当量、好ましくは約１当量）を加え、反応混合物を約０．５から２４時間（好ましくは約１２時間）攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができるか、それ以上精製せずに用いることができる。
一般手順Ｔの説明
製造番号２０：２−ブロモ−１−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
Figure 2010510224
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イル−ピペリジン・２塩酸塩（一般手順Ｅ、Ｆを用いて製造、０．０５１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）中溶液に、ブロモアセチルブロミド（０．０１５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して、２−ブロモ−１−［３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
一般手順Ｕ：ハライドのボロン酸エステルまたはボロン酸とのスズキカップリング
ボロン酸エステルまたはボロン酸（１から５当量、好ましくは１．０当量）、ハライド（例えばブロミドまたはヨージド、好ましくはヨージド）（好ましくは１当量）および塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸ナトリウム）（１から１０当量、好ましくは４当量）、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０））（０．０１から０．２当量、好ましくは０．１０当量）の有機溶媒（例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはトルエン、好ましくはエチレングリコールジメチルエーテル）および水の混合液中混合物を、マイクロ波にて約１３０から１８０℃（好ましくは１５０℃）で約５から１０分間（好ましくは約８分間）加熱するか、攪拌下に約６０から９０℃（好ましくは約８５℃）で約１０から２０時間（好ましくは約１２時間）加熱する。混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去する。この残留物を水と有機溶媒（ＤＣＭ、エーテルまたは酢酸エチル、好ましくはＤＣＭ）との間で分配し、有機層を分離し、水層を有機溶媒でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥剤で脱水する。溶媒を減圧下に留去して生成物を得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｕの説明
製造番号２１：４−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010510224
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．１６４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を約８５℃で約１２時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニン（Rainin）Ｃ１８、８ｍｍ、３００Ａ、３５ｃｍ；２０分かけて５から１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間にわたり１００％アセトニトリルで保持、２１ｍＬ／分）を用いて精製して、４−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０２ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ２．７８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２６１。
一般手順Ｖ：テトラヒドロピリジンにおける二重結合の水素化による還元
テトラヒドロピリジンを、触媒（好ましくは１０％Ｐｄ／炭素）の存在下に、触媒量の酸（好ましくはＨＯＡｃ）の存在下もしくは非存在下にて、有機溶媒（好ましくはＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃ）中で約４０から８０℃（好ましくは約６０℃）で水素化する。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それをクロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
一般手順Ｖの説明
製造番号２２：４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2010510224
４−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を、Ｈ−キューブ（H-cube；商標名）装置において約６０℃でＰｄ／Ｃ（１０％）によって約３分間水素化した。溶媒を減圧下に除去して、４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５１ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．９７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２６３。
一般手順Ｗ：飽和キラル二環式ラクタムの形成
２−アミノ−２−フェニルエタノール（１から２当量、好ましくは１．２当量）およびγ−ケト酸（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはトルエン）中混合物を、約６から２４時間（好ましくは６時間）加熱還流させる。反応混合物を有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）で希釈し、希酸水溶液（好ましくはＨＣｌ水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｗの説明
製造番号２３：（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−シクロプロピル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン
Figure 2010510224
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピル−４−オキソブタン酸（１．９７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中混合物を、約６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶離を行うバイオテージ（Biotage）シリカゲルカラムで精製して、（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−シクロプロピル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン（２．５４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を明黄色針状固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．７７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２４４。
一般手順Ｘ：不飽和キラル二環式ラクタムの形成
無機塩基（好ましくは水素化カリウム、２から５当量、好ましくは２．５当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中溶液に、キラルラクタム（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中溶液をゆっくり加え、次にベンゼンスルフィン酸メチル（１から３当量、好ましくは１．２当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中溶液を加える。反応混合物を室温で約１．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。水で反応停止し、減圧下に濃縮する。残留物を希Ｈ３ＰＯ４とＤＣＭとの間で分配する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水剤で脱水し、濾過し、濃縮する。トルエンを残留物に加え、次に無機塩基（好ましくは固体Ｎａ２ＣＯ３）を加える。反応混合物をほぼ還流で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）加熱する。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、再結晶またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｘの説明
製造番号２４：（３Ｓ，７ａＲ）−７ａ−シクロプロピル−３−フェニル−２ ｙ ３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（７ａＨ）−オン
Figure 2010510224
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化カリウム（オイル中３５重量％品、ヘプタンで洗浄し（３回）、３．０１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）に、（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−シクロプロピル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン（製造番号２３）（２．５６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって滴下した。ベンゼンスルフィン酸メチル（１．９７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。水（４．２ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を濃縮し、残留物を０．５ＭＨ３ＰＯ４（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、明褐色固体を得た。トルエン（８３ｍＬ）を加え、次に固体Ｎａ２ＣＯ３（１０．３５ｇ）を加えた。反応混合物を約１６時間還流させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離を行うバイオテージシリカゲルカラムで精製した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：０から４：１）で溶離を行うシリカゲルでの２回目の精製によって、（３Ｓ，７ａＲ）−７ａ−シクロプロピル−３−フェニル−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（７ａＨ）−オン（１．８２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｍ、１Ｈ）。
一般手順Ｙ：アミンの二環式ラクタムへのマイケル付加
アミン（１から２当量、好ましくは１．２当量）および不飽和二環式ラクタム（好ましくは１当量）の混合物に、水（１０から２０当量、好ましくは１０当量）を加える。約５分後、固体が溶解するまでＤＣＭを加える。反応混合物を室温で約０．５から６０時間（好ましくは約１６時間）攪拌する。生成物を、結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。
一般手順Ｙの説明
製造番号２５：（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７ａ−シクロプロピル−７−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン
Figure 2010510224
４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０．９５１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，７ａＲ）−７ａ−シクロプロピル−３−フェニル−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（７ａＨ）−オン（製造番号２４）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、水（０．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。固体は全て溶解した。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：０から１：１）を溶離液とするバイオテージシリカゲルカラムでの精製によって、（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７ａ−シクロプロピル−７−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン（１．２９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ２．１４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４３３。
一般手順Ｚ：二環式ラクタムの還元および開環
塩化アルミニウム（１から２当量、好ましくは１当量）に０℃で、有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）を加える。有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中の還元剤（好ましくは水素化リチウムアルミニウム、３から５当量、好ましくは３．５当量）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とする。約１０から６０分（好ましくは２０分）後、反応混合物を冷却して約−５０から−１００℃（好ましくは−７８℃）とし、二環式ラクタム（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中溶液を加える。約１．５から５時間（好ましくは１時間）後、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で約０．５から５時間（好ましくは約３時間）攪拌する。冷却して約０℃とした後、水を滴下し、次に塩基水溶液（好ましくはＮａＯＨ水溶液）を加える。追加の水を加え、次に有機溶媒（好ましくはエーテル）を加える。約１０から５０分（好ましくは３０分）後、有機部分を傾斜法で取り、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮する。生成物をそのまま用いることができるか、再結晶またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順Ｚの説明
製造番号２６：（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール
Figure 2010510224
固体の塩化アルミニウム（０．４２２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）に０℃で、脱水ＴＨＦ（２３ｍＬ）を加えた。全ての固体が溶液となるまで混合物を攪拌した。水素化リチウムアルミニウム（１．０ＮのＴＨＦ溶液、８．９５ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。約２０分後、反応混合物を冷却して約−７８℃とし、（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７ａ−シクロプロピル−７−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン（製造番号２５）（１．２９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を約１時間攪拌し、昇温させて室温とし、さらに３時間攪拌した。反応混合物を冷却して約０℃とし、水（２．７ｍＬ）を滴下し、次にＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ、４ｍＬ）を滴下した。追加の水（９ｍＬ）を加え、次にエーテル（７０ｍＬ）を加え、混合物を約３０分間攪拌した。エーテル溶液を傾斜法で取り、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、一対のジアステレオマーとしての（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（１．２５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．７９および１．９６分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２１。
一般手順ＡＡ：水素化によるベンジル基の脱離
ベンジルアミンの有機溶媒（好ましくはＥｔＯＨ）中溶液を、約５から７ＭＰａ（約５０から７０バール）（好ましくは６ＭＰａ（６０バール））にて約２５から８０℃（好ましくは約６０℃）でＨ−キューブ（商標名）装置にて、パラジウム触媒（好ましくは水酸化パラジウム／炭素）で約５分間から２時間（好ましくは約３０分）にわたり、水素下にて水素化する。溶媒を減圧下に除去して、所望の２−置換３−アミノピロリジンを得て、それを結晶化またはクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
一般手順ＡＡの説明
製造番号２７：１−（（３Ｒ）−２−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン
Figure 2010510224
（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（製造番号２６）（１．７０８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、約６ＭＰａ（約６０バール）で約６０℃にてＨ−キューブ（商標名）装置で水酸化パラジウム／炭素（２０％）を触媒として用いて、全ての原料が生成物に変換されるまで水素下に水素化した。溶媒を減圧下に除去して、１−（（３Ｒ）−２−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（１．２３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を橙赤色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．４８分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０１。
Figure 2010510224
実施例番号９：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（５．１２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２．８４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をその順に加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を水（１５０ｍＬ）とエーテル（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を１Ｎリン酸水溶液（１００ｍＬで３回）、水（１００ｍＬで２回）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｆ）Ｒｔ６．４９分。
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−１−２−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、水素化ホウ素リチウム（０．４８５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を約１６時間攪拌し、その間に氷塩浴は徐々に融解した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、次に氷を加えた。有機部分を分離し、１Ｎリン酸水溶液を滴下することで反応停止した。有機部分を分離し、水（１２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾液を減圧下に濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｆ）Ｒｔ６．２５分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３９０。
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、それにメタンスルホニルクロライド（１．６６ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、その間に氷浴は昇温して室温となった。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を１Ｎリン酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｆ）Ｒｔ６．２５分；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４６８。
ｄ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を冷却して約０℃とし、水素化ホウ素トリエチルリチウム溶液（１ＭのＴＨＦ中溶液、５２ｍＬ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温で約２時間攪拌した。反応混合物を冷却して約０℃とし、追加の水素化ホウ素トリエチルリチウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間攪拌し、水を滴下することで反応停止した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を水（７５ｍＬ）、１Ｎリン酸（１００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ｅ）（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ中溶液、２８ｍＬ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で約３時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）４．４１（１Ｈ、ｂｒ）、４．００（１Ｈ、ｂｒ）、３．４８（２Ｈ、ｂｒ）、２．３−２．０（２Ｈ、ｍ）、１．７２（１Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）および１．２２（３Ｈ、ｄ）。
ｆ）（Ｒ）−２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般手順Ｊに従って、（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を製造した。
ｇ）（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般手順Ｅに従って（Ｒ）−２−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−フェニルピペリジンから標題化合物を製造した。
ｈ）１−（（５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニルピペリジン
一般手順Ｆに従って（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を製造した。
ｉ）３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
一般手順Ｇに従って（２Ｒ）−２−メチル−４−（４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジンおよび２−（３，４−ジクロロベンズアミド）酢酸から標題化合物を製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ２．２５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４７４。
Figure 2010510224
実施例番号１０：Ｎ−（２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミドおよびＮ−（２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
ａ）４−（２−アミノ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（３２ｍＬ）および水（６ｍＬ）中に２−クロロ−６−ニトロアニリン（０．８３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．１３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素で脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にトリ−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．１３９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約２０分間攪拌し、次に約８０℃で約１８時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１２％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（０．８７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）。Ｒｔ（２５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）０．６８。
ｂ）４−（２，３−ジアミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（２，３−ジアミノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−アミノ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０３ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中溶液を、触媒としてＰｄ／Ｃを用いて約４０℃でＨ−キューブ（商標名）で水素化した。溶媒を減圧下に除去して、４−（２，３−ジアミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（２，３−ジアミノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（０．２７ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ｃ）７−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールおよび４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
４−（２，３−ジアミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（２，３−ジアミノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ）の濃塩酸（３ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．０５９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、７−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールおよび４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの混合物を得て、それをそれ以上の特性決定も精製も行わずに次の段階で直接用いた。
ｄ）Ｎ−（２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミドおよびＮ−（２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
一般手順Ｅに従って、７−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールおよび４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールおよび３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドから標題化合物を製造した。Ｎ−（２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド。ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．８２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５０１。Ｎ−（２−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ）［１，２，３］トリアゾール−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド。ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．９５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４９９。
Figure 2010510224
実施例番号１１：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ａ）４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２，３−ジアミノフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液に、無水ＢＯＣ（０．２１８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。沈殿を濾過によって回収し、真空乾燥して、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ３．２１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１８。
ｂ）４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
一般手順Ｆを用いて４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を製造した。
ｃ）３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
一般手順Ｅを用いて４−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンおよび３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−オキソ−２−（３−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドから標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．７３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５１６。
Figure 2010510224
実施例番号１２：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
ａ）３−シアノ−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、４−フェニルピペリジン（０．７９２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．３９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で約１６時間攪拌した。シアン化ジエチルアルミニウム溶液（１ＭのＤＣＥ中溶液、９．８２ｍＬ）を加え、反応混合物を約４時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下することで反応停止した。反応混合物を濾過し、層を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、３−シアノ−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ（表１、方法ｆ）Ｒｔ６．０３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５６。
ｂ）３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−シアノ−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に０℃で、中溶液メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ ＴＨＦ中溶液、１２．０６ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で約２．５時間攪拌し、冷却して約０℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下することで反応停止した。有機相を分離し、水（７５ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ（表１、方法ｆ）Ｒｔ５．０１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３４５。
ｃ）１−（３−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニルピペリジン
一般手順Ｆに従って３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を製造した。
ｄ）３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
一般手順Ｇを用いて１−（３−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニルピペリジンおよび２−（３，４−ジクロロベンズアミド）酢酸から標題化合物を製造した（二つのエナンチオマーの混合物として）。ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ２．１３分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４７４。その混合物から、キラル分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５ｍＬ／分で定組成１０％メタノール：１０％エタノール：８０％ヘプタン：０．２％ジエチルアミン調節剤、カラム温度５０℃；２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出；ダイセルＯＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ、粒径５μｍ）によってエナンチオマーを単離して、２種類の異性体、（Ｓ）−および（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミドを得た。これら異性体の絶対立体化学については割り当てを行わなかった。室温で１１．５から１４分で溶出した異性体１。室温で１４．８から１８分で溶出した異性体２。
Figure 2010510224
実施例番号１３：２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
ａ）２−アミノ−１−（３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
一般手順Ｇ、Ｆを用い１−（３−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニルピペリジンおよび２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸から標題化合物を製造した。
ｂ）２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
一般手順Ｍに従って２−アミノ−１−（３−メチル−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）エタノンおよび２，４，６−トリクロロキナゾリンから標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ２．２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４９８。
Figure 2010510224
実施例番号１４：［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（ベンジルアミノ）−７ａ−メチル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン
一般手順Ｙを用いて（３Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（７ａＨ）−オンおよびベンジルアミンから（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（ベンジルアミノ）−７ａ−メチル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オンを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．７３；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２３。
ｂ）（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−アミノ−７ａ−メチル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オン
一般手順Ｖを用いて（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（ベンジルアミノ）−７ａ−メチル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オンから（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−アミノ−７ａ−メチル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オンを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．２５；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２３３。
ｃ）（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール
一般手順Ｚを用いて（３Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−アミノ−７ａ−メチル−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５（６Ｈ）−オンから（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノールを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．２４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２２１。
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメート
（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノール（３．１４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、無水ＢＯＣ（３．３１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約４時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメート（１．７５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．５０分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２１。
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメート
一般手順Ｖを用いてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメートからｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメートを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ１．９８；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２０１。
ｆ）［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般手順Ｇを用いてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメートおよび２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸から［（２Ｒ，３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ５．５７分（トランス）および５．５３分（シス）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９２。
Figure 2010510224
実施例番号１５：２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメート
［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−２−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例番号１４）（０．７５ｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．０２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに水素風船を取り付け、約１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ３．０５；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２５８。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメート
一般手順Ｍを用いてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメートおよび４，６，７−トリクロロキナゾリンからｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメートを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ５．６７；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４５４。
ｃ）１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）エタノン
一般手順Ｆを用いてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセチル）−２−メチルピロリジン−３−イルカーバメートから１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）エタノンを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｄ）Ｒｔ３．８１；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３５４。
ｄ）２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノン
一般手順Ｅを用いて１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）エタノンおよびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）エタノンを合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．５２；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋４３８。
実施例番号１６：Ｎ−（２−（３−（４−（２−アセトアミドフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
Figure 2010510224
Ｎ−（２−（３−（４−（２−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド（実施例＃４．１４９、０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．９μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２２．５ｍＬ／分で１０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で３分、６分間かけて５％から６０％アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、カラム希釈で２．５ｍＬ／分アセトニトリル；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳ Ｃ１８ １９×５０ｍｍカラム）によって精製して、Ｎ−（２−（３−（４−（２−アセトアミドフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド（０．００７５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．９２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５１７。
実施例番号１７：３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（４−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
Figure 2010510224
Ｎ−（２−（３−（４−（２−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジクロロベンズアミド（実施例＃４．１４９、０．０６３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２．５ｍＬ／分で１０％アセトニトリル／緩衝してｐＨ４．５とした０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液で３分、６分間かけて５％から６０％アセトニトリル／０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、カラム希釈で２．５ｍＬ／分アセトニトリル；ＡＰＣＩ陽イオンモード検出；Ｘｔｅｒｒａ ｐｒｅｐ．ＭＳ Ｃ１８ １９×５０ｍｍカラム）によって精製して、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−（４−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド（０．００５２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ２．０７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋５５３。
製造番号２８：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）酢酸
Figure 2010510224
３，４−ジクロロアニリン（１．０５９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（０．９０３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約８０℃で約１時間加熱した。２−ブロモ酢酸メチル（０．６１９ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約８０℃で約２時間加熱した。ヨウ化ナトリウム（０．９８０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約８０℃で約２時間加熱した。ｉＰｒ２ＥｔＮ（１．１４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、水（３０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明橙赤色固体を得た（１．３９ｇ）。粗取得物を、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）酢酸メチルを白色固体（０．７３２ｇ、４８％）として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ２．６７分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２３５／２３７。この取得物を一般手順Ｌに従って加水分解して、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）酢酸（０．６００ｇ、８７％）を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．９４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２１８／２２０。
製造番号２９：２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
Figure 2010510224
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．１００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．１０９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（レイニンＣ１８、８ｍｍ、３００Ａ、３５ｃｍ；２０分かけて５％から１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間にわたり１００％アセトニトリルで保持、２１ｍＬ／分）を用いて精製して、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（０．０７３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ａ）Ｒｔ１．３５分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１７５。
製造番号３０：１−オキシ−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−［２，４′］ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2010510224
４−（１−｛（Ｚ）−［（Ｅ）−プロペニル］イミノ｝−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５１ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）（文献（Journal of Organic Chemistry (2004), 69(15), 5120-5123）に詳細に記載の経路によって製造）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１６５ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を約０℃で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、約２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、１−オキシ−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−［２，４′］ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２３ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．６１分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋２７９。
製造番号３１：（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール
Figure 2010510224
４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（０．１６８ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、０℃の水素化リチウムアルミニウム溶液（１．０ＮのＴＨＦ中溶液、１．６３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）に滴下した。反応を室温で約１６時間攪拌した。水（１ｍＬ）を反応混合物に加え、次に２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。溶液を約１時間攪拌し、濾過した。濾液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンでさらに抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．２４分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋１９２。
製造番号３２：１−（２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−オン
Figure 2010510224
２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）−１−（１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）エタノン（０．６０３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）（一般手順Ｇ、Ｆ、Ｍによって製造）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を０℃で攪拌しながら、それに過塩素酸（０．４０６ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、約１時間攪拌した。溶媒を傾斜法によって取り、廃棄した。残った固体を炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（２−（６，７−ジクロロキナゾリン−４−イルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−オン（０．４９３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに以降の反応で用いた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表１、方法ｂ）Ｒｔ１．６２分；ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）＋３３９。

Claims (20)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、それの立体異性体またはそれのプロドラッグに関するものである。
    Figure 2010510224
     ［式中、
    Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであり；または
    Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
    Figure 2010510224
    Figure 2010510224
    であり；
    Ｙは、結合もしくはＣ（Ｏ）であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
    ＺはＨであるか、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｄは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｗは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
    Ｍは、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
    Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
    Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
    Ｔは、ＨもしくはＮＨ２であるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ａは、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
    Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
    Ｑは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ１は、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ２は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ３は、独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２、またはオキソであり；または
    Ｒ３は独立に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ５はＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    ｍおよびｎは独立に０、１または２であり；
    ｐは１または２であり；
    ｘは１または２であり；
    ｙは０、１または２であり；
    ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
    ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない。］
  2. Ｘが−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであるか；
    Ｘが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
    Figure 2010510224
    Figure 2010510224
    であり；
    Ｙが、結合であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
    ＺがＨであるか、Ｚが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｄが、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｅが、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｗが、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
    Ｍが、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
    Ｍが、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
    Ｍが、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
    Ｔが、Ｈであるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ａが、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
    Ｇが、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
    Ｑが、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ１が、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ２が、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２であり；またはＲ３が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ５がＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５が独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    ｍおよびｎが独立に０、１または２であり；
    ｐが１または２であり；
    ｘが１または２であり；
    ｙが０、１または２であり；
    ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
    ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚ、
    Figure 2010510224
     である請求項２に記載の化合物。
  4. Ｙが、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良い−ＣＨ２−ピリミジニル、置換されていても良いインダニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニルおよび置換されていても良いテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
    Ｚが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、クロマニル、インダニル、インドリル、モルホリニル、ナフチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキサイド、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル１，１−ジオキサイド、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−（Ｃ２）アルキル−ジフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    ＤがＣ（Ｒ５）２であり；
    ＥがＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｍが、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
    Ｔが、ＨもしくはＮＨ２であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニルフェニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリルおよび［１，２，４］トリアゾリルからなる置換されていても良い基から選択され、
    Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
    Ｇが、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、フェニル、ピリジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２）アルケニルまたはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）であり、その窒素はＡに結合しており；または
    Ｇが、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ２）アルキル（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、前記部分のアルキル部分がＡに結合しており；
    Ｑが、Ｈ、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
    Ｒ１が、アダマンチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フルオレニル、フラニル、インダニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され、
    Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１）アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、−Ｏ−フェニル、インドリル、置換されていても良いフェニル、フェノキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＮまたはＯＨであり；
    ｍが０または１であり；
    ｎが１である請求項３に記載の化合物。
  5. Ｙが結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いピペリジニルおよび置換されていても良い−ＣＨ２−ピリミジニルおよび置換されていても良いインダニルからなる群から選択され；
    Ｚが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、クロマニル、インダニル、インドリル、モルホリニル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−（Ｃ２）アルキル−ジフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｄが、Ｃ（Ｒ５）２であり；
    Ｅが、Ｃ（Ｒ５）２であり；
    Ｍが、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
    ＴがＨであるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニルフェニル、ピリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ａが、結合または（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）であり；
    Ｇが、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、フェニル、ピリジニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２）アルケニルまたはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）であり、その窒素がＡに結合しており；または
    ＧがＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ（Ｈ）−（Ｃ２）アルキル（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２、（Ｃ１）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、前記部分のアルキル部分がＡに結合しており；
    Ｑが、Ｈまたはイソプロピルであり；
    Ｒ１が、アダマンチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フルオレニル、インダニル、インドリル、イソオキサゾリル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１）アルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、インドリル、置換されていても良いフェニル、フェノキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＮまたはＯＨであり；
    ｍが０または１であり；
    ｎが１である請求項４に記載の化合物。
  6. Ｙが結合であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびインダニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｚが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インドリル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｍが、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；
    ＴがＨであるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、フェニル、ピリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｇが、結合、ＣＨ２、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ２またはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
    Ｒ１が、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、インダニル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、および５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−フェニル、フェニル、フェノキシまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２である請求項５に記載の化合物。
  7. Ｚが、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、インドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フェニルおよびテトラヒドロピラニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｍが、結合、Ｃ（Ｏ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；
    ＴがＨであるか、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、デカヒドロイソキノリニル，イミダゾリル、インダニル、インデニル、フェニル、ピリジニルおよびピロリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｇが、結合、ＣＨ２、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２またはＮ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
    Ｒ１が、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダニル、ジフェニルアルキル、ナフチル、フェニル、ピペリジニル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    ＷがＣＨまたはＮである請求項６に記載の化合物。
  8. ＤがＣ（Ｒ５）であり；
    ＥがＣ（Ｒ５）であり；
    Ｍが結合、Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ１）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏであり；
    ＴがＨであるか、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、フェニルおよびピリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｇが、結合、Ｎ（Ｈ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＨ２またはＮ（Ｈ）−ＣＯであり、ＮがＡに結合しており；
    ＱがＨであり；
    Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、ジフェニルアルキル、ナフチル、フェニル、ピペリジニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３または−ＮＨ−フェニルであり；
    ｍが１である請求項７に記載の化合物。
  9. Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｚが、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｍが結合または（Ｃ１）アルキルであり；
    ＴがＨであるか、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、フェニルおよびピリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、ジフェニルアルキル、ナフチル、フェニル、ピペリジニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ２がＨである請求項８に記載の化合物。
  10. ＷがＣＨまたはＮであり；
    Ｍが結合であり；
    ＴがＨであるか、イミダゾリル、インダニル、インデニル、フェニルおよびピリジニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ３がＨ、ＯＨまたはＣＨ３であり；
    ｍが１であり；
    ｎが１である請求項９に記載の化合物。
  11. ＴがＨであるか、インダニル、インデニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ａが、結合またはＣＨ２であり；
    Ｇが、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
    Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、フェニル、ピペリジニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ５がＨまたはＣＨ３である請求項１０に記載の化合物。
  12. ＹがＣＨ２であり；
    Ｚが、１以上のＣＨ３で置換されていても良いフェニルであり；
    ＥがＣＨ２であり；
    ＷがＣＨであり；
    ＴがＨであるか、インダニル、インデニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３およびＯＣＨ３からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    ＡがＣＨ２であり；
    ＤがＣＨ２であり；
    Ｒ１が、フェニルおよびキナゾリニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘが、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル，′−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のものである請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2010510224
  14. Ｇが、ＮＨまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）であり、ＮがＡに結合しており；
    Ｒ１が、フェニルまたはキナゾリニルであり、Ｒ１は１以上のＣｌで置換されていても良く；
    Ｒ３がＨ、ＯＨまたはＣＨ３であり；
    ｐが１である請求項１３に記載の化合物。
  15. 前記化合物が下記のものである請求項１３に記載の化合物。
    Figure 2010510224
  16. 治療上有効量の下記式Ｉの化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、それの立体異性体またはそれのプロドラッグを投与する段階を有するＣＣＲ２依存性の疾患もしくは状態の治療方法。
    Figure 2010510224
     ［式中、
    Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであり；または
    Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
    Figure 2010510224
    Figure 2010510224
    であり；
    Ｙは、結合もしくはＣ（Ｏ）であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
    ＺはＨであるか、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｄは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｗは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
    Ｍは、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
    Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
    Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
    Ｔは、ＨもしくはＮＨ２であるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ａは、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
    Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
    Ｑは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ１は、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ２は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ３は、独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２およびオキソであり；またはＲ３は独立に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ５はＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    ｍおよびｎは独立に０、１または２であり；
    ｐは１または２であり；
    ｘは１または２であり；
    ｙは０、１または２であり；
    ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
    ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない。］
  17. 前記疾患が自己免疫疾患である請求項１６に記載の方法。
  18. 前記自己免疫疾患が関節リウマチ、骨関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、若年性慢性関節炎、ライム病関節炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症または全身性紅斑性狼瘡である請求項１７に記載の方法。
  19. 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である請求項１８に記載の方法。
  20. 下記式Ｉの化合物、それの製薬上許容される塩、それの代謝物、それの異性体、それの立体異性体もしくはそれのプロドラッグ、ならびに製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
    Figure 2010510224
     ［式中、
    Ｘは−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−Ｚであり；または
    Ｘは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３およびＯＨからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良い下記のもの：
    Figure 2010510224
    Figure 2010510224
    であり；
    Ｙは、結合もしくはＣ（Ｏ）であるか、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｙが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）である場合、それは窒素に結合している部分のアルキル部分であり；
    ＺはＨであるか、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｄは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｅは、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｙ、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ５）２であり；
    Ｗは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
    Ｍは、結合、ＯまたはＣ（Ｏ）であり；または
    Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２）、−アリール、−複素環および−ヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；または
    Ｍは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４））アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）からなる置換されていても良い基から選択され、前記部分のアルキル部分がＷに連結されており；
    Ｔは、ＨもしくはＮＨ２であるか、Ｔは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ジフェニル、複素環、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ａは、結合、Ｏおよび置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；
    Ｇは、結合、Ｎ（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ２）、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｘ、−Ｓ（Ｏ）ｘＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良いフェニルからなる群から選択され；
    Ｑは、Ｈであるか、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ１は、アミノ、アリール、アダマンチル、ジフェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヘテロアリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ２は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ３は、独立にＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）２およびオキソであり；またはＲ３は独立に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ２）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ−フェニルおよびフェニルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ５はＨもしくはＯＨであるか、Ｒ５は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルからなる置換されていても良い基から選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮもしくはＦであるか、Ｒ４は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる置換されていても良い基から選択され；
    ｍおよびｎは独立に０、１または２であり；
    ｐは１または２であり；
    ｘは１または２であり；
    ｙは０、１または２であり；
    ただし、ＤおよびＥは同時にＯでもＮではなく；
    ただし、ＷがＮの場合、ＤはＮでもＯでもなく、ＥはＮでもＯでもない。］
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