JPS5931788A - アミノ酸誘導体およびこれを含有する降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有する降圧剤に関する。

本発明者は、一般式 で示される新規アミノ酸誘導体の合成に成功し、さらに
、この誘導体が、降圧活性を有し故に降圧底するに至っ
た。

上記式中、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異っティて
、それぞれ水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、アルキルアリールおよびアラルキル
を表わす。

アルキルオキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロビルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ一被ノンチルオ
キ２等炭素数１〜５低級アルキル（１０） オキシである。

アリールオキシは、例えば、フェノキシ、ナフチルオキ
シ、ｐ−）リルオキシ等炭素数６〜１２のアリールオキ
シである。

アラルキルオキシは、例えば、ペンノルオキシ、フェネ
チルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ヒドロキシベン
ジルオキシ等炭素数６〜１２のアラルキルオキシである
。

アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル等炭素数１〜５の低級アルキル素数６〜１２の
アリールである。

アラルキルは、例えば、ペンノル、フェネチル、フェニ
ルゾロビル等炭素数６〜１２のアラルキルである。

Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は、その少なくとも二つ
が同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原
子およびアルキル：例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−Ｓメチル等（１１） 炭素数１〜５の低級アルキルを表わす。す々わち、Ｒ３
、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１のすべてが水素原子を表わし
たり、メチルを表わすこともでき、またＲ３とＲ５が水
素原子を表わしＲ８とＲ１１がメチルを表わすこともで
きる。その全部が異っていてもよく、例えば、Ｒ３が水
素原子を、Ｒ５がメチルを、Ｒ８がエチルをＲ１１がイ
ソ７０ロピルを表わすこともできる。

Ｒ４、Ｒ７およびＲｌｏは、その少なくとも二つが同一
もしくはその全部が異っていて、それぞれ水す０ アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｎ−ａメチル等炭素数１〜５の低級アルキルである
。

アリールは、例えば、フェニル、ｐ−トリル、ナフチル
等炭素数６〜１２のアリールである。

これらにおいて置換基を有する場合の置換基と（１２） しては、水酸基、カルがキシル、カルバモイル、アミン
、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト
、低級アルキルチオを例示することができる。

ＲおよびＲ２は、同一もしくは異っていて、それぞれ水
素原子、アルキル、アリールおよびアラルギルを表わす
。アルキル、アリールおよびアラルキルについては、例
えば前記例示の如くであるカ、サラニ、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル等の脂環化合物、２
−インダニル、１−インダニル等の芳香環縮合脂環化合
物を挙げることかできる・ Ｒ１２は、水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、アミン、モノまたはジ−アルキル−
１−アリール−１および一アラルキルーアミノを、それ
ぞれ表わす。アルキルオキシ、アリールオキシ、アラル
キルオキシ、アルキル、アリール、およびアラルキルに
ついては、例えば、前記Ｒ１やＲ２について例示しだも
のを、それぞれ含むことができる。

（１３） Ｒ６とＲ７は一緒に々って結合して、２〜４個の炭素原
子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１個の
イオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有する
３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋、およびこれ
らアルキレン橋において置換基を有するアルキレン橋を
形成し得、またＲ２とＲｌｏについても同様のアルキレ
ン橋を形成し得る。

置換基を有する場合の置換基の例としては、水酸基、低
級アルコキシ、低級アルキル、オキソ（〇二）このよう
なアルキレン橋を形成して得られた構造の例として次の
ようなものが挙げられる。

（］４） 本発明のアミノ酸誘導体を構成するアミノ酸はＬ一体、
Ｄ一体いずれであってもよい。

本発明のアミノ酸誘導体は、ナトリウム、力１ノでハ、
アンモニア（アンモニウム塩）、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−り゛ルカミン等もちろん、本発明
の降圧剤に含有せしめるアミノ酸誘導体として使用する
ときは医薬的に許容しイ」る堪の形態が要求される。

本発明のアミノ酸誘導体は、トリ被ゾチド誘導体であっ
て、その末端アミノ基に１ノン化合物（Ｐ）力結合シタ
誘導体、Ｐ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（Ｘ、ＹＸＺはアミノ酸残基を
表わす。）である。

Ｘのアミノ酸は代表的なものとしてアラニン、ロイシン
、イソロイシン、グリシン、フェニルアラニン、アルギ
ニン＼グルタミン酸、グルタミン、リジン、バリンを、
Ｙのアミノ酸は代表的なものとしてプロリン、ヒドロキ
シプロリン、グリシン、Ｎ−置換グリシン、チオプロリ
ンを、Ｚのアミノ酸は代表的なものとして、フ０ロリン
、ヒドロ上シフ０ロリン、グリシン、アラニン、セリン
、アスパラギン酸、アルギニン、チロシン、フェニルア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン
、メチオニン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、シ
ヌチン、トす７’）ファン、ヒスチジンを、それぞれ含
む。

トリ被プチド誘導体において官能基を有する場合、被プ
チド合成化学において常用される保護基によりその官能
基が保護されていてもよく、保護されたものも本発明の
アミノ酸誘導体に含まれる。

製造例は次の如くである。

方法１： 〔■〕 Ｒ１−，２は前記のとおりである。

トリペプチド誘導体ＣＩＤの、例えばエステルやアミド
の塩酸塩誘導体に塩化メチレンのような不活性溶媒中で
トリエチルアミン等の塩基の存在下ホスホリゾート〔■
〕例えばホスホクロリプ−トノエステル、ホスホクロリ
デートモノエステル、ヲ作用せしめてトリペプチド誘導
体のＮ末端をリン誘導体化した後に、所望によジアルカ
リによる加水分解あるいは接触水素添加分解等により保
護基を選択的に脱離せしめると目的化合物が製造され（
１７） る。

一方、ホスホリゾ−）　ＣＴＬＩをトリペプチド誘導体
〔■〕の遊離体と直接縮合させて製造することもできる
。

方法２： ［ＩＶ〕ＣＶ） Ｒ１−１□は前記のとうりである。

ジペプチドのリン誘導体（ＩＶＩとアミノ酸誘導体〔■
〕、例えばエステル、アミドの塩酸塩を縮合剤、例工ば
Ｎ、マージメチルアミノグロピルエチルカルポジイミド
（ＷＳＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
ＨＯＢｔ）、を使用し、ジメチルホ（１８） ルムアミド（ＤＭＦ　）のような不活性溶媒中で縮合せ
しめ、トリ被ノチドのリン誘導体〔ｌ〕を得、所望によ
りアルカリによる加水分解、あるいは接触水素添加分解
等によって保護基を選択的に脱離せしめることにより目
的化合物を製造することができる。

方法３： 〔■〕〔■〕 〔Ｉ〕 Ｒ１−１□は前記のとうりである。

アミノ酸のリン誘導体［ＶＤとジペプチド誘導体〔■〕
例えばエステル、アミドの塩酸塩をペプチド合成化学に
おいて使用される被グチド縮合剤、例エバＷＳＣおよび
ＨＯＢｔを使用してジメチルホルムアミドのような不活
性溶媒中で縮合せしめトリベゾチドのリン誘導体を得た
後、所望によりアルカリによる加水分解あるいは接触水
素添加分解等を付して保護基を選択的に脱離することに
より目的の化合物を得ることができる。

以下、より具体的々例により説明する。

一般式 （式中、Ｚは前記と同じ意味を有する。）で示される硬
プチド誘導体を製造し、カルボキシル基は保護された状
態で、これとジエチルあるいはジ゛ベンジルホスホリル
クロリドとを反応せしめると置換ホスホリル誘導体を製
造することができる。

これを、例えば・母ラジウム炭素を触媒として水添反応
に付すれば、ホスホリル誘導体に変換することができる
。なお上記、本発明の誘導体の中間体、トリ被プチドは
、そのアミン基が保護されたアラニンと、そのカルぎキ
シル基が保護されたゾロリンとを反応せしめて、アラニ
ルプロリンを調製し、そのカルボキシル基の保護基を除
去し、これとＺ成分であるアミノ酸であってそのカルボ
キシル基が保護されたアミノ酸とを反応せしめ、必要に
より保護基を除去すればよい。

一方、特開昭５６−１０４８６３号公報に従って、ノペ
ンジルホスホリルアラニルゾロリンを調製し、上記選択
されたアミノ酸のエステルと反応せしめてもよい。

アラニルプロリン誘導体において構成するプロリン残基
が水酸基を有するもの（ヒドロキシゾロリン）である誘
導体についても同様に製造することができる。

本発明の誘導体やその中間体を製造するに際し使用する
アミノ基、イミノ基、カルボキシル基および水酸基の保
護基、保護方法、あるいは保護基の脱離方法、並びにア
ミン基−カルボキシル基線合方法によるアミド結合方法
は、ペプチド合成において常用されている方法や公知文
献例えば、赤（２１） 堀四部、金子武夫、成田耕造編、タンバク質化学１アミ
ノ酸−ベグチド、共立出版、昭和４４年の例えば４０５
〜５０９頁等、により一般に使用され、慣用されている
ものを採用すればよい。また、アミノ酸を縮合法により
アミド結合を形成せしめるにはアミノ基を保護したアミ
ノ酸の活性エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステ
ルやＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを反応せし
めるとよい。反応に際して溶媒を用いる場合、溶媒とし
てＤＭＦ、水を採用することができる。反応温度は室温
程度でよいが、所望に応じ加熱して反応をり進させるこ
ともできる。

反応混合物よシ本発明の誘導体を単離するには、例えば
反応混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラ
フィーによシ精製し、次いで凍結乾燥する。

本発明の誘導体を有効成分として降圧剤に使用するとき
には、遊離形、または前述のように塩あるいは保護基を
有する形のもので無毒性のものを採用すればよい。本発
明の降圧剤に使用する誘導（２２） 体を構成するアミノ酸はＬ一体、Ｄ一体いずれでもよい
。

本発明のアミノ酸誘導体はヒトに包含される高血圧補乳
動物を治療する抗高血圧剤として有用でありそして経口
投与として錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のよう
な調剤でまたは非経口投与として無菌溶液剤まだは懸濁
液剤で処方することによって血圧を低下せしめるために
利用することができる。本発明のアミノ酸誘導体はかか
る治療を必要とする患者（動物およびヒト）に対して患
者当り０２〜ｓｏｏｍ９の用量範囲で一般に数回に瘤け
て従って１日当り１〜２０００ｍ９の全日用量で投与す
ることができる。用量は病気の重さ、患者の体重および
当業者が認める他の因子によって変化させる。

また本発明のアミノ酸誘導体は他の利尿剤または抗高血
圧剤とともに与えることができる。典型的にはこれらは
１日用量当りの１単位が最少限度にすすめられる臨床用
量の１７３から単独で与えられる疾病（ｅｎｔｉｔｉｅ
ｓ）単位に対して最大限度にすすめられるレベルまでの
範囲である組合わせである。これらの組合わせを具体的
に示すと１日当り１５〜２００ｒｎ９の範囲で臨床上有
効な本発明の降圧剤の一種は１日当りの服用範囲で次に
示される降圧剤および利尿剤とともに１日当シ３〜２０
０■のレベル範囲で有効に併用することができる：ハイ
ドロクロロチアジド（１５〜２００■）、クロロチアジ
ド（１２５〜２０００ｍ９）、エタクリニックアシッド
（１５〜２００■）、アミロライド（５〜２０ｍ９）、
フロセマイド（５〜８０ｍ９）、プロプラノロール（２
０〜４８０ｍ９）、チモローの用量に可能である必要に
応じて単位槽−スで調整される。また用量は病気の重さ
、患者の体重および当業者が認める他の因子によって変
化させる。

上記で示した典型的な併用は下で検討される通り製薬組
成物に処方する。本発明の誘導体または生理学的に認め
られる塩の化合物または混和物約０．２〜５００〜は生
理学的に認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
防腐剤、安定剤、香味剤などとともに一般に認められた
製薬実施に要求される単位用量形態で混和される。これ
らの組成物または製剤における活性物質の量は指示され
た範囲の適当々用量が得られるようにするものである。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
座薬は次に示すものである二トラガント、アラビアがム
、コーンスターチまたはゼラチンのように結合剤；微品
性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラ
チン化デングン、アルギニン塩などのような膨化剤；ス
テアリン酸マグネ／ シウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖またはサッカリン
のような甘味剤；被パーミント、アカモノ油またはチェ
リーのような香味剤、調剤単位形態がカプセルである場
合には上記のタイプの材料にさらに脂油のような液状担
体を含有することかできる。種々の他の材料は被覆剤と
してまたは調剤単位の物理的形態を別な方法で変化させ
るだめに存在させることができる。例えば錠剤はシェラ
ツク、砂糖またはその両方で被覆することができる。

（２５） シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味剤として
ショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、
色素およびチェリーまだはオレンジ香味のような香味剤
を含有することができる。

注射のだめの無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、コ゛マ油、ヤシ油、落花生油、綿実油など
のような天然産出植物油またはエチルオレエートなどの
ような合成脂肪ベヒクルを溶解まだは懸濁させる通常の
製薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐
剤、酸化防止剤な実施例１ ジベンジルホスホリル−し−アラニル−Ｌ−７’ロリル
ーＬ−ｆロリンＬ−アルギニン塩：（イ）　ジベンジル
ホスホリルクロリドジメチルアニリン６．１１７（５０
ミリモル）トベンジルアルコール５．４　、！ｉｌ　（
５０ミＩＪモル）の混合物を一１５℃の冷媒にて冷却、
攪拌しながら、これに三塩化リン３．７Ｆ（２５ミリモ
ル）のペンダ（２６） ン（１５ｍ／り溶液を１５℃以下に保ちながら徐々に滴
下した。滴下後３０分間攪拌を続けた後ベンノルアルコ
ール２．７　！ｊ（２５ミＩＪモル）を更ニ滴下し室温
にて一夜反応を行った。

反応液に水１５　ｍｌを加え振り混ぜ、得られた有機層
を分離し、順次水、５規定アンモニア水および水で洗浄
後、無水芒硝で乾燥した。乾燥剤を戸別後溶媒を減圧留
去して無色油状のジベンジルハイドロケゝンホスファイ
ト３．２　＆を得た。

得られた油状物は、薄層シリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：エタノール：酢酸エチル＝
５　：　２　：　５、発色剤：ヨード）にて単一スポッ
トを与えた。

ジベンジルハイドログンホスファイ）６．７ｇを予め乾
燥した四塩化炭素７０ｍ１に溶解し三ロフラスコに入れ
た。これに−１５℃の冷媒にて冷却、攪拌下、窒素ガス
を通じながら、スルフリルクロリド３．０．９を四塩化
炭素］Ｏｍｌに溶解した溶液を１０℃以下に保ちながら
滴下した。

滴下後窒素ガスを通じながら室温にて１時間半攪拌を続
けた。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：エタノール：　酢ｅ、　−［−ｆ　＃　＝　５°２
：５、発色：ヨード）にて反応を追跡し、原料が残存し
々いことを確めめた後、生成したジベンジルホスホリル
クロリドをさらに精製するとと々く次の反応に供した。

（ロ）　　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラ
ニル−Ｌ　−フロリンベンジルエステルＮ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ　−７ラニン３８ｇ（２０ミリモ
ル）、Ｌ−プロリンベンジ（ＴＨＦ）　５０　ｍｌに懸
濁し、−１５℃の溶媒にて冷却、攪拌下に、Ｎ　、　Ｎ
’−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（Ｗ
ＳＣ）　３８ｍ１をＴＨＦ　１０　ｍｌに溶解しだ液を
徐々に加えた。ｏ′ＣＩ下にて３時間、次いで室温で一
夜反応を行った。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル
に溶解し順次１規定塩酸、水、５係重曹水および水で洗
浄し無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を
エーテル−ｎ−へキサンより融点７１．−７２℃のＮ−
ｔ−ブチルオキシカル？ニルーＬ−アラニル−Ｌ−ゾロ
リンベンジルエステル６．７ｇ（収率８９％）ヲ得＊。

この化合物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール：酢酸＝９５：５：３、発色法；
０１係ニンヒドリン噴霧後加熱）にて単一スポットを与
えた。

（ＩＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−７ラニルー
Ｌ−プロリン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−７ラニ／ｌ／−
Ｌ−７’ロリンベンジルエステル６、４．．９　（１７
ミリモル）をメタノール１００ｍ／！に溶解し、１０係
・ぐラジウム−炭素を触媒に３時間水素を通じた。

触媒を戸別後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル、ｎ−
ヘキサンより結晶化、融点１５５−１．５７℃比旋光度
〔α〕＝−９０，５°（Ｃ＝１、エタノール）のＮ−ｔ
−７”ｆルオキンカルボニルーＬ　−７５ニル−Ｌ−プ
ロリン４．５＆（収率９２．４係）を得だ。

この化合物を薄層クロマトグラフィー（同上）で（２９
） 単一スポットを与えた。

に）　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニル
−Ｌ−ｆロリルーＬ　−７’ロリンベンジルエステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニル−Ｌ−
プロリン４．３．９（１５ミリモル）、Ｌ−プロリンベ
ンジルエステル塩酸！３．７．９　（１５，３ミリモル
）、およびＨＯＢｔ　２．Ｏｇ（１，５ミリモル）を塩
化メチレン４−　Ｑ　ｍｌに溶解し一１５℃に冷却、攪
拌下、ＷＳＣ２，８ｍｌを徐々に加えた。０℃以下で３
時間、−次いで室温で一夜反応を行った。溶媒を水芒硝
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去、残渣を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンより結晶化、融点１４３−１４５℃、比旋光
度〔α）Ｄ　−１３１，０°（Ｃ−１、クロロホルム）
のＮ−ｔ−ブチルオキシカルがニル−し一アラニルーＬ
−７’ロリルーＬ−プロリンベンジルエステル６．３　
、！？　（８８，７％　）　ｌ！り。

（ホ）　ジベンジルホスホリル−し−アラニル−Ｌ（３
０） −フ０ロリルーＬ　−フロリンペンノルエステルＮ−ｔ
−ブチルオキシカルがニルーＬ−アラニ／ｌ／　−Ｌ　
−フｏ　’）ルーＴ−−ｆロリンペンノルエステル６　
（１，９（］　２．７　ミＩＪモル）に４８規定塩酸ジ
オキザン１５ｍｇを加え振り混ぜて溶解し、室温にて４
０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に乾燥エー
テルを加え、析出した沈殿をｐ取、ただ却してトリエチ
ルアミンを加えて中和し、冷却、ンを５℃以下に保ちな
がら徐々に滴下した。反応液は常にＰＨを８〜９に保ち
滴下後、室温にて一夜反応を行った。溶媒を減圧下留去
、残渣に酢酸エチル３００ｍ１を加え、１規定塩酸、５
％重曹水、水で順次洗浄し無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧
下に留去し、油状のジペンソルホスホリ／ｌ／　−Ｌ　
−７ラニルーし一ゾロリルーＬ　−７’ロリンベンジル
エステル７、７　ｇ（９６％）を得た。この油状物は薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：酢酸−９５：５：３、発色法、２５係臭化水素
酸および０１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，−０
，６５に単一スボッＩ・を与えた。

（へ）　ジベンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プ
ロリルーＬ−７０ロリンＬ　アルギニン塩得られた油状
物をアセトン：メタノール（１：１）の混合溶媒２０ｍ
１に溶かし、水冷下１規定水酸化ナトＩＪウム１５ｍ１
を加えた。次いで室温で１時間半攪拌した後、１規定塩
酸で中和した。減圧下、有機溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルに溶解ホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ　−７’ロ
リルーＬ−プロリン５．７Ｉを得た。この油状物は薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール：酢酸−９５：５：３、発色法：２５係臭化水素酸
および０１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝　０
．５に単一スポットを与えた。

油状物６６０　ｍ９をエタノール５ｍ１Ｋ溶かし、アル
ギニン水溶液（Ｌ−アルギニン１．７４．．９を水に溶
かし１０ｍ１とした液。）ｉ、２ｍｌを加え、減圧下、
溶媒を留去し、さらにトルエンとフラッジ−して完全に
水を除去した。残渣をメタノール、酢酸エチルより再結
晶し融点１１４℃（ｓ）−１，２２℃（ｃｌｌ、比旋光
度〔α：］、−−７３．３°（Ｃ二１．１６、エタノー
ル）のソベンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ノロ
リルーＬ−７’ロリンのＬ−アルギニン塩の結晶６２０
　ｍｇを得た。試料の１定量を６規定塩酸中１１０℃、
１７時間加熱、加水分解物について１．０１であった。

元素分析： 実測値　Ｃ５０，６５％、Ｈ７，１１％、Ｎ］、２．３
０％Ｃ，Ｈ４８０，Ｎ７Ｐ−４Ｈ２０としテノ計算値　
Ｃ５０，１７％、Ｈ７，］６係、Ｎ　］、　２．４１％ 急性毒性試験（ＲＤ５０値）： マウス、ラットとも１．５１７ｋｇυ上（３３） 実施例２ ノペンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−セリンＬ−アルギニン塩ニジペンノルホスホリル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（特開昭５６−１０４．８
６３号公報参照。）１．２．！ｉ’（２，５ミリモル）
　、ＨＯＢｔ　３３８ｍ９　（２，５ミリモル）および
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩４．６７ｍｇ（３ミリ
モル）をＤＭＦ　１０　ｍｌに懸濁し一１５℃に冷却、
攪拌下にＷＳＣ０，５ｍｌを徐・々に加え溶媒を減圧下
に留去し、油状のジベンジルホスホリル−し−アラニル
−Ｌ−７’ロリルーＬ−セリンメチルエステル１３Ｉを
得だ。この油状物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
：クロ°ロホルム：メタノール：酢酸＝９５：５：３、
発色法＝２５係臭化水素酸および０１％ニンヒドリン噴
霧後加熱）にてＲｆ＝０．４６に単一スポットを与えた
。この油状物をアセトン：メタノール（１：１）の混（
３４） 合溶媒２０ｍ１に溶かし、水冷下、１規定水酸化すｌ・
リウム５　ｍｌを加えた。次いで室温で］時間半攪拌し
た後、■規定塩酸で中和した。減圧下、有機溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および水で
洗浄し無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧下に留去し、油状の
ジベンジルホスホリル−Ｌ〜アラニル−Ｌ−ゾロリルー
Ｌ−セリン１．２　＃を得た。この油状物は薄層クロマ
トグラフィー（ｕ［Ｈ１ｉ’　：クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝に単一スポットを与えた。

油状物３８０■をエタノール５　ｍｌに溶かし、アルギ
ニン水溶液（Ｌ−アルギニンＬ　７４　＆　ヲ水に溶か
し１０ｍ１とした液。）’０．７１ｍ／！を加え、減圧
下、溶媒を留去し、さらにトルエンとフラッシュして完
全に水を除去した残渣にメタノールを加え、不溶物をＰ
別後、溶媒を留去し、ノペンジルホスホリルーＬ−アラ
ニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７”ＣＩリンＬ−アルギニン
塩の無定形粉末２３０　ｍ９を得た。

試料の１定量を６規定塩酸中１１．　Ｏ℃、１９時間加
熱・加水分解物についてアミノ酸分析を行ったところ、
アラニン、プロリン、セリンおよびアルギニンノ比率は
１．００　：　１．０２　：　０．９６　：　１．０７
であった。

実施例３ ノペンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ゾｏ　ＩＪ
　ルー　Ｌ　−７スノヤラギン酸Ｌ−アルギニン塩ニジ
ベンジルホスホリル−し−アラニル−Ｌ−シンジルエス
テルｐ−トルエンスルポン酸ｉ１．４５ｇ（３ミリモル
）をＤＭＦ　１０　ｍｌに懸濁し、〜１５℃に冷却、攪
拌下に、ＷＳＣ０，５ｍｌ！を徐々に加えた。

冷却下３時間次いで室温で一夜反応を行った。反応液に
酢酸エチル１００ｍ１を加え１規定塩酸、水で順次洗浄
し、無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧下に留去し、油状のジ
ベンジルホスホリル−Ｌ−アラニン−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アスノぐラギン酸ジベンジルエステル１．９ｇを得た
。この油状物は薄層クロマトクラフィー（展開溶媒：ク
ロロポルム：メタノール：酢酸＝９５：５：３、発色法
：２５係臭化水素酸および０．］％ニノニンリン噴霧後
加熱）にてＲ，−０，７５に単一スポットを与えた。こ
の油状物をアセトン：メタノール（１：１）の混合溶次
いで室温で１時間半攪拌した後、１規定塩酸で中和した
。減圧下有機溶媒を留去し残渣を酢酸のジベンジルホス
ホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスｉＰラ
ギン酸１．６ｇを得た。この油状物は薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９５：５：３、発色法：２５係臭化水素酸および０．１
％二／ヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝０．１５に単一
スポットを与えた。

油状物４−３０　ｍ９をエタノール５　ｍｌに溶がし、
アルギニン水溶液（Ｌ−アルギニン１．７４．　＃を水
に（３７） 溶かし１０ｍ１としだ液。）０．７６ｍ１を加え、減圧
下、溶媒を留去し、さらにトルエンとフラッジ−して完
全に水を除去した。残渣にメタノールを加え、不溶物を
Ｆ別後溶媒を留去し、ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−プロリンＬ−アルギニン塩の
無定形粉末３９０　ｍ９を得た。試料の一定量を６規定
塩酸中１１０℃、１９時間加熱、加水分解物についてア
ミノ酸分析を行ったところ、アラニン、プロリン、アス
ノ４う実施例４ ノペンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−チロシンＬ−アルギニン塩ニジベンジルホスホリル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリン１．２１（２，５ミリモ
＃　）　、ＨＯＢｔ　３３８　ｍ９（２，５ミｌＪモル
）オよびＬ−チロシンエチルエステル塩酸塩７３７ｍｇ
（３ミリモル）をＤＭＦ　１０　ｍｌに懸濁し一１５℃
に冷却、攪拌下にＷＳＣ０，５ｍｌを徐々に加えた。冷
却下３時間、次いで室温で１夜（３８） 反応を行った。反応液に酢酸エチル１．００　ｍｌを加
え、］規定塩酸および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、油状のジベン・ゾルホスホ
リル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−チロシンエチ
ルエステル１．４ｇ１％＊。この油状物は薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢
酸＝９５：５：３、発色法：２５％臭化水素酸および０
．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝０．５０に
単一スポットを与えた。

少この油状物をアセトン：メタノール（１：１）の混合
溶媒２０ｍ１に溶かし、水冷下、１規定水酸化す）　Ｉ
Ｊウム５　ｍｌを加えた。次いで室温で１時間半、攪拌
した後、１規定塩酸で中和した。減圧下有機溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および水で
洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、油
状のジペンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロ
リルーし一チロシン１．２Ｉを得だ。この油状物は薄層
クロマトグラフィー（ｉｆｌ！媒；クロロホルム：メタ
ノール゛酢酸−９５：５：３、発色法：２５チ臭化水素
酸および０．１係ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝
０．３に単一スポットを与えた。

油状物３９０　ｍ９をエタノール５　ｍｌに溶かし、ア
ルギニン水溶液（Ｌ−アルギニン１７４９を水に溶かし
１０ｍ１とした液。）　０．６４　ｍｌを加え、減圧下
、溶媒を留去しさらにトルエンとフラッシュして完全に
水を除去した。残渣にメタノールを加え、不溶物を戸別
後溶媒を留去し、ジベンジルホスホ試料の一定量を６規
定塩酸中１１０℃、１９時間加熱、加水分解物について
アミノ酸分析を行ったところ、アラニン、プロリン、チ
ロシンおよびアルギニンの比率は１．００　：　０．９
９　：　１．０３　：　１．０２であった。

実施例５ ・ゾペンジルホスホリルーＬ−アラニル−ｒ、−ソロリ
ルーＬ−フェニルアラニンＬ−フルギニン塩二ノペンジ
ルホスホリル＝Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロり７１．２ｇ（
２，５ミリモル）　、ＨＯＢｔ　３３８ｍ９（２，５ミ
ｌＪモル）およびＬ−フェニルアラニンエチルエステル
塩酸塩６９０ｍ９（３ミリモル）をＤＭＦ　１０　ｍｌ
に懸濁し一１５℃に冷却、攪拌下にＷＳＣ０，５ｍｌを
徐々に加えた。冷却下３時間、次いで室温で一夜反応を
行った。反応液に酢酸エチル１００　ｍ、ｌを加え、１
規定塩酸、水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を
減圧下に留去し、油状のジベンジルホスホリル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プ゛φリルーＬ−フェニルアラニンエチル
エステル”；ｊｌｊｒＪ！’、　３　ＩＩを得た。この
油状物は薄層クロートゲラフ１えン イー（ｉｌＪ溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝
９５：５：３、発色法：２５チ臭化水素酸および０１チ
ニンヒドリン噴霧後加熱）でＲｆ＝　０．７に単一スポ
ットを与えた。

この油状物をアセトン：メタノール（１：１）の混合溶
媒２０ｍ１に溶かし、水冷下１規定水酸化ナトリウム５
　ｍｌｌを加えた。次いで室温で、１時間半攪拌した後
、１規定塩酸で中和した。減圧下、有機溶媒を留去し残
渣を酢酸エチルに溶解し、１（４１） 規定塩酸、および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を
減圧下に留去し、油状のジベンジルホスホリル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン０．９Ｊ
７を得た。この油状物は薄層クロマトクラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸−９５：５：３
、発色法：２５％臭化水素酸および０．１％ニンヒドリ
ン噴霧後加熱）でＲ，＝　０．４．２に単一スポットを
与えた。

油状物２８０ｍ９をエタノール５　ｍｌに溶かし、ア下
、溶媒を留去し、さらにトルエンとフラッジ−して完全
に水を除去した。残渣にメタノールを加え、不溶物を戸
別後、溶媒を留去し、ジベンジルホスホリル−Ｌ−アシ
エル−Ｌ〜ゾロリルーＬ−ゾロリンし一アルギニン塩の
無定形粉末２７０ｍｇを得た。試料の一定量を６規定塩
酸中１１０℃、１９時間加熱、加水分解物についてアミ
ノ酸分析を行ったところ、アラニン、ゾロリン、フェニ
ルアラニンおよびアルギニンの比率は１．　ＯＯ：　１
．００ｒＡ９） ：１．０８：１．０５であった。

実施例６ ノベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリルク
リシンＬ−フルキニン塩： ノベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−フ０ロリ７
１．２ｇ（２５ミリモル）　Ｎ　ＨＯＢ　ｔ　３３８　
ｍｇ（２，５ミ！Ｊモル）およびグリシンベンノルエス
テルｐ　−１−ルエンスルホン酸塩１．０．９（３ミリ
モル）をＤＭＦ　］　Ｏｍｌに懸濁し一１５℃に冷却、
攪拌下にＷＳＣ０，５ｍｌを徐々に加えた。冷却下３時
間、次い゛、で！室温で一夜反応を行った。反応液に酢
酸エチル］、　ＯＯｍｅを加え、１規定塩酸、水で順次
洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧下に留去し、油状
のノベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ　−７’ロ
リルグリシンベンジルエステル１．５．９ｔＪ！だ。こ
の油状物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム、メタノール：酢酸＝９５：５：３、発色法：２
５チ臭化水素酸および０．１係ニンヒドリン噴霧後加熱
）にてＲ，＝　０．７に単一スポットを与えた。

この油状物をアセトン：メタノール（１：］）の混合溶
媒２０ｍ１に溶かし、水冷下、１規定水酸化すｌ・リウ
ム５　ｍｌを加えた。次いで室温で１時間半攪拌した後
、１規定塩酸で中和した。減圧Ｆ１有機溶媒を留去し残
渣を酢酸エチルに溶解ｌ〜、１規定塩酸、および水で洗
浄し無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、油状の
ジペンノルホスホリルーＬ−７７ニルーし一プロリルク
リシン１．４ｇを得だ。この油状物は薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝
！￥５　：　５　：　３、発色法°２５係臭化水素酸お
よび０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）でＲｆ＝　０．
４に単一スポットを与えた。

油状物６１０　ｍ９をエタノール５　ｍｌに溶かし、ア
ルギニン水溶液（Ｔ、−アルギニン１７４ｇを水に溶か
し１０ｍ１とした液。）　１．２　ｍｌを加え、減圧下
、溶媒を留去し、さらにトルエンとフラッジ−して完全
に水を除去した。残渣にメタノールを加え、不溶物を戸
別後、溶媒を留去し、ジベンジルホス− ホリルーＬ−アラニル−し一ゾロリループロリンΔ Ｌ−アルギニン塩の無定形粉末５７０ｍ９を得た。

試料の１定量を６規定塩酸中１１０℃、１９時間加熱、
加水分解物についてアミノ酸分析を行ったところ、アラ
ニン、プロリン、グリシンおよびアルギニンの比率は１
．００　：　０．９１　：　１．００　：　１．１１で
あった。

実施例７ ノベンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロリル
ーし一バリンＬ−アルギニン塩：モルを使用し、前記実
施例と同様の実験を行うと、ノヘンノルホスホリルーＬ
−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリンＬ−アルギニン
塩を製造することができる。

実施例８ ホスホリル−し−アラニル−Ｌ−７’ロリルーＬ−プロ
リンし一アルギニン塩ニ ジベンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’（４５
） ロリルーＬ　−７’ロリンＬ−アルギニン塩３　ｇ（４
，２ミリモル）、Ｌ−アルギニン１．４５　ｇ（８，３
６ミリモル）をエタノール（５Ｑｍ／）−水（１０ｍｌ
）に溶かし、これに・やラジウム−炭素１ｇを加え５時
間接触還元反応を行った。触媒をＰ別後溶媒を留去し残
渣を水に溶かした後凍結乾燥しホスホリル−し−アラニ
ル−Ｌ−７０ロリルーＬ−７’ロリントリＬ−アルギニ
ン塩３．６３Ｆを得た。６規定塩酸で加水分解後のアミ
ノ酸分析の結果、アラニンジペンノルホスホリルーＬ−
アラニル−し−プロリル−し−ロイシンＬ−アルギニン
塩：実施例１に）においてＬ−プロリンベンノルエステ
ル塩酸塩３．７．９　（１５，３ミ！Ｊモル）の代わり
にＬ−ロイシンのベンジルエステル塩酸［１，５，３ミ
リモルを使用し、前記実施例と同様の実験を行うト、シ
ヘンジルホスホリル−Ｌ−７う＝ルーＬ−プロリルーＬ
−ロイシンし一アルギニン塩ヲ製造（４６） することができる。

実施例１０ ノヘンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−スレオニン、−Ｌ−メチオニンまたは−Ｌ−グルタ
ミン酸し一アルギニン塩：実施例】に）においてＬ−プ
ロリンベンジルエステル塩酸塩３．７　ｇ（１５，３ミ
！Ｊモル）の代わりに水酸基保護−Ｌ−スレオニン、Ｌ
−メチオニンまた［Ｌ−グルタミン酸のペンノルエステ
ル塩酸塩１５、３　ミＩＪモルを使用し、前記実施例と
同様の実実施例１１ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−プロリンアミド： ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ　−７’口り
ｙ２．８＆（６，４ミリモル）　、ＨＯＢｔ　９５２　
ｍ９（７ミリモル）、Ｌ−プロリンアミド８０５ｍ９（
７ミリモル）をＤＭＦ　１−　Ｏｍｌに溶かし、−１５
℃に冷却し、Ｎ　、　Ｎ’−ジメチルアミンプロピルエ
チルカルポノイミド塩酸塩１．３４．９（７ミリモル）
を加えた。

冷却下３時間室温で一夜反応後、ＤＭＦを減圧下に留去
し、残渣をタロロホルムに溶かした。水で洗浄し無水芒
硝で乾燥後溶媒を留去した。残渣をツタノール−エーテ
ルで再沈殿しジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ
　−７’ロリルーＬ−プロリンアミド８９０ｍ９を得た
。融点８９℃０比旋光度〔α］−−２９．９°（Ｃ＝０
．４．１規定酢酸）。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の結果、実施例
１２ ジベンジルホスホリル−し−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アラニンＬ−アルギニン塩：ノペンジルホスホリル
ーＬ−アラニル−Ｌ−プロリン１．．４ｇ（３，２ミリ
モル）、１−ヒドロキシベンゾ）　ＩＪアゾール４７６
■（３５ミリモル）、Ｌ−アラニンベンジルエステルｐ
−１ルエンスルホン酸塩１．、３　ｇ（３，５ミリモル
）をＤＭＦ　５　ｍｌに溶かし、−１５℃に冷却しＷＳ
Ｃ０，６４ｍｌを加えた。

冷却下、３時間室温で一夜反応を行い、反応液に？エチ
ル］、　ＯＯｍ、ｌ！を加え、１規定塩酸、５％重曹水
および水で洗浄した。無水芒硝で乾燥後溶媒を留去し油
状のノベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロ
リルーし一アラニンペンジルエステルヲ得り。

得られた油状物をアセトン２５ｍ１に溶かし、水冷下、
１規定水酸化ナトリウム４．　ｍｌを加えた。次いで室
温で１時間攪拌した後、１規定塩酸で中和した。減圧下
で溶媒を留去し残渣を酢酸エチルに溶かし１規定塩酸、
および水で洗浄し無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去し得
られた油状物をエタン（４９） −ル３　ｍｌに溶かし、アルギニン水溶液（水］、　Ｏ
ｍｌにＬ−アルギニン】７４ｇを溶がしたもの。）１、
２　ｍｌを加え、減圧下に溶媒を留去し、さらにｌ・ル
エンとフラノシーして水を除去した。残渣にエタノール
を加え不溶物を戸別後、ろ液に酢酸を加えると無定形粉
末５００　ｍｇを得だ。融点１．１０〜１２０　℃。

元素分析値 実測値Ｃ５２，１１％、Ｈ７，０９％、Ｎ１３．６９％
Ｃ５１Ｈ４６Ｎ１１０９Ｐ　−１，、２Ｎ２０としての
計算値Ｃ５２，１９アラニン：フロリン：アルギニン−
］、　９４　：　１．０３：］ＯＯであった。

実施例１３ ノヘンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ　−ｆロリル
ーし一アルギニンニ ジペンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリン１
８ｇ（４ミリモル）　、ＨＯＢｔ　５４．Ｏｍ９、Ｌ−
アルギニンメチルエステル２塩酸塩２．６２　、！ｉ’
　（１，Ｏミ＋）モル）をＤＭＦ３＋Ｏｍｌに溶が（５
０） し−１５℃に冷却下トリエチルアミン２．８ｒｎｌ（２
０ミリモル）、ジシクロへキシルカルボッイミド１０３
ｇを加えた。冷却下、４時間室温で一夜反応後ジシクロ
ヘキシルウレアを炉別しだ。溶媒を留去し、残渣に０１
規定塩酸を加えた。エーテルで洗浄後水層を三菱化成工
業■製イオン交換樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０Ｊに吸
着させ、水で洗浄後８０係メタノール（メタノール：５
ヂ酢酸−８０：２０）で溶出した。溶出液を濃縮後残渣
をアセトン１０ｍ１に溶かし、水冷下１規定水酸化す残
渣を水に溶かしイオン交換樹脂［ダイアイオンＨＰ−２
０Ｊに吸着させ水で洗浄後８０％メタノール（前記組成
に同じ。）で溶出した。溶出液を濃縮後、残渣をエタノ
ールに溶かしエーテルを加えることにより無定形粉末の
ジペンーゾルホスホリルーＬ−７ラニルーＬ−７’ロリ
ルーＬ−アルギニン８００ｍｇを得た。比旋光度〔α］
　　＝−３６，５°（Ｃ＝　０．５　、エタノール） 元素分析値 実測値Ｃ５４，６０係、Ｈ６８１係、Ｎ１３．５４係、
Ｃ２８Ｈ３，Ｎ６０７Ｐ−０７Ｈ２０としての計算値Ｃ
５４，６６係、Ｈ６６２係、Ｎ　１３．６６係６規定塩
酸加水分解後のアミノ酸分析の結果、アラニン：プロリ
ン：アルギニン−１，００：　１．０１：］、ＯＯであ
った。

実施例１４ ジペンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロリル
ーＤ−アラニンし一アルギニン塩ニジベンジルホスホリ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリ／１４．？（３，２ミ
リモル）、ＨＯＢｔ４７６ｍ９（３，５ミＩＪモル）、
Ｄ−アラニンベンジルエステルｐｌルエンスルホンＲ塩
１．３１！　（３，５ミＩＪモル）をＤＭＦ　５　ｒａ
ｌに溶かし、−１５℃に冷却下ＷＳＣ０、６４ｍｌを加
えた。冷却下、３時間室温度で一夜反応後反応液に酢酸
エチル１００ｍ１を加え１規定塩酸、５％重曹水および
水で洗浄した。無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し油状の
ノベンノルホスホリルーＬ−７ラニルーＬ　−７’ロリ
ルーＤ−７ラニンベンノルエステルヲ得り。

得られた油状物をアセトン２５ｍ１に溶かし水冷下１規
定水酸化ナトリウム４　ｍｌを加えた。次いで室温で１
時間攪拌した後１規定塩酸で中和した。

減圧上溶媒を留去し残渣を酢酸エチルに溶かし１規定塩
酸および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去した
。残渣をエーテルに溶かしｎ−ヘキサンを加えると結晶
が析出した。結晶をエタノールに溶かしアルギニン水溶
液（１，７４９のＬ−アルギニンを水に溶かし１０ｍ１
としだもの。）１．２フを加え、減圧上溶媒を留置、シ
、さらにトルエンとフラッシュして水を除去した。残渣
にエタノールを加えて不溶物を炉別後Ｆ液にエーテルを
加えると結晶のジベンジルホスホリルーし一アラニルー
Ｌ−７’ロリルーＤ−アラニンのＬ−アルギニン塩１．
３＆を得た。融点８２〜８５℃。比旋光度０ 〔α］　　＝−３１，１°（Ｃ＝０．５、エタノール）
。

元素分析値 実測値Ｃ５］、、　７０チ、Ｈ６，９３係、Ｎ１３．７
９チ、Ｃｓ　１Ｈ４６Ｎ７０９Ｐ・１．５　Ｈ２０とし
て計算値Ｃ５４，８０（５３） 係、　Ｈ６，８７係、　Ｎ１３．６４　％６規定塩酸で
加水分解後のアミノ酸分析結果は、アラニン：ゾロリン
：アルギニン−２，００：　１．０３　：０．９７であ
った。

実施例１５ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリルー
Ｄ−７’ロリンＬ−アルギニン塩ニジベンジルホスホリ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ｆロリ７１．４　、＠　（３，
２ミリモ＃　：）”ｌ　Ｉ（ＯＢｔ４７６Ｔｎ９え、１
規定塩酸、５％重曹水および水で洗浄した。

無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し油状のジベンジルホス
ホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ　−ｆ　Ｏ！ＪルーＤ−プロ
リンベンジルエステルヲ得り。

得られた油状物をアセトン２０ｍ１に溶かし、水冷下、
１規定水酸化ナトリウム４　ｍｌを加え、室温（５４） ２時間攪拌した後、１規定塩酸で中和した。減圧下、溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１規定塩酸お
よび水で洗浄した。無水芒硝で乾燥後溶媒を留去し、残
渣をエタノール３　ｍｌに溶かし、アルギニ／水溶液（
Ｌ−アルギニン１７４Ｉを水に溶かし］Ｏｍｌとしたも
の。）１．２ｍｌを加え減圧下溶媒を留去し、さらにト
ルエンとフラッシュして水を除去した。残渣にエタノー
ルを加え不溶物をＦ別後Ｆ液にエーテルを加えると無定
形粉末のノヘンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｄ−プロリンのＬ−アルギニン塩５８５ｒｎ９
を得た。

元素分析値 実測値Ｃ５０，４３係、Ｈ２Ｏ２係、Ｎ１２．３９ｑ６
Ｃ３３Ｈ４８Ｎ７ｏ、Ｐ・４Ｈ２０としての計算値Ｃ５
０，］、　７チ、Ｈ７，１６係、Ｎ１２．４１％ ６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の結果、アラニ
ン：フロリン：アルキニン＝　１．００　：　２．０８
：１．０１であった。

実施例１６ ノベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロリル
ートランスーＬ−ハイドロキシプロリンアルギニ／塩： ノベンノルホスホリルーし一アラニルーＬ−７’ロリ：
／１．４ｇ（３，２ミリモル）、ＨＯＢｔ４７６　ｍｇ
（３，５ミリモル）、トランス−Ｌ−ハイドロキシゾロ
リンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩１．．
４．９　（３，５ミリモル）をツメチルホルムアミドに
溶かし一１５℃に冷却下、ＷＳＣ０，６４ｍｌ（３，５
ミＩＪモル）を加えた。冷却下、３時間室温゛牟−夜反
応後、反応液に酢酸−チｆｉｖ　１００　ｍｌを加え、
１規定塩酸、５係重曹水および水で洗浄した。

無水芒硝で乾燥後溶媒を留去し、油状のノペンジルホス
ホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロリルートランス−Ｌ
−ハイドロキシプロリンのベンジルエステルを得だ。

得られた油状物をアセトン１５ｍ１に溶かし、水冷下１
規定水酸化ナトリウム４　ｍｌｌを加え、室温で２時間
攪拌した後１規定塩酸で中和した。

減圧下、溶媒を留去した後残渣を水に溶かした。

酢酸エチルで洗浄後水層をイオン交換樹脂「ダイアイオ
ンＨＰ−２０Ｊに吸着させ水で洗浄後８０チメタノール
（メタノール＝５係酢酸−８０：２０）で溶出した。溶
出液を減圧下に濃縮後残渣をエタノールに溶かしアルギ
ニン水溶液（Ｌ−アルギニン１７４ｇを水に溶かして］
Ｏｍｌとしだもの。）１２ｍｌを加えた。減圧下、溶媒
を留去しさらにトルエンとフラッジ−して水を除去した
。残渣にエタノールを加え不溶物を炉別後済液にエーテ
ルをふえることにより無定形粉末のノペンジルホスホリ
ルーし一アラニルーＬ−プロリルートランス−Ｌ−ヒド
ロキシプロリンのＬ−アルギニン塩４５０ηを得た。６
規定塩酸で加水分解した後のアミノ酸分析の結果は、ア
ラニン：プロリン：ヒドロキシプロリン：アルギニン＝
　１．００　：　１．０４：０．９８：　０．７８であ
った。

実施例１７ ソペンジルホスホリルーし一アラニルートランスーＬ−
ヒドロキシプロリル−Ｌ−７’ロリン：（イ）　ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−し−アラニ（５７） ルートランス−Ｌ−ヒドロキシプロリンｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−アラニン２．８４９　（］、、５ミ
５ミリ）、トランス−し−ヒドロキシプロリンベンジル
エステルｐ−トルエンスルホン酸塩５．９１　ｇ（］　
５　ミ！Ｊモル）および塩化メチレン５０ｍ１に溶かし
、−１５℃に冷却下、ＷＳＣ２，７５ｍｌ　（１５ミリ
モル）を加えた。冷却下、２時間室温で３時間反応後塩
化メチレンを留去した。残渣を酢酸エチル１００ｍＡ’
に溶かし、１規定チルオキシカルボニル−し−アラニル
−トランス−Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル
ヲ得た。

得られた油状物をメタノール１００ｍ／！に溶がしパラ
ジウム−炭素５００　ｍ９を加えて５時間接触還元を行
った。触媒をＦ別後溶媒を留去し残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶することによりｔ−プチルオキシカルが
ニル−し一アラニルートランスーＬ−ヒドロキシゾロリ
ン３．７ｇを得た。

（５８） （ロ）　　ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
−トランス−Ｌ−ヒドロキシフ０ロリンベンツルエステ
ル ｔ−プチルオギシカルボニルーし一アラニルートランス
ーし一ヒドロキシプロリン３．０２．９（１０ミリモル
）、Ｌ−プロリンベンノルエステル塩酸塩２．６６＆（
１１ミリモル）を塩化メチレン５０ｍ１に溶かし一１５
℃に冷却下、ＷＳＣ２，０１ｍｌ（１，１ミリモル）を
加えた。冷却下、３時間室温で反応後、塩化メチレンを
留去し、残渣を酢酸エチルび水で洗浄した。無水芒硝で
乾燥後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−へキサン
で再結晶することによりｔ−ブチルオキシカルボニル−
し−アラニル−トランス−Ｌ−ヒドロキシプロリン−し
−プロリンのベンノルエステル４．１　ｇｅｌｌり。

（ハ）　ゾペンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ｌ
−ランス−Ｌ−ヒドロキンプロリル−Ｌ−プロリン Ｌ−プチルオキン力ルボニルーＬ−アラニル−トランス
−ヒドロキシプロリル−Ｌ　−７’ロリンベ△ ンゾルエステル２．９３！９（６ミリモル）　Ｋ　ｌ−
ＩＪフルオル酢酸１０ｍ１を加え４０分間攪拌した。ト
リフルオル酢酸を減圧下留去し、残渣に４８規定塩酸／
ノオキザン１．８８ｍ１（９ミリモル）を加えよく攪拌
した後、エーテルを加えた。

析出した沈澱を戸数し水酸化す）　ＩＪウム上デシケー
タ−中で乾燥後、沈澱をＤＭＦ　３　ｍｌに溶かし一５
℃に冷却下トリエチルアミン］、、　４．　ｍｌ！を加
えて中和し、冷却攪拌下ノベンノルホスホリ）Ｖクロリ
ドＪ　ＯミＩＪモルの四塩化炭素溶液およびトリエチル
アミンを５℃以下、ＰＩ］値８〜９で滴下した。滴下終
了後３時間攪拌後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル１
００ｍ／＋に溶かし１規定塩酸、５係重曹水および水で
洗浄し無水芒硝で乾燥後溶媒を留去し、油状物のノベン
ノルホスホリルーＬ−アラニル−トランス−Ｌ−ヒドロ
キシゾロリルーＬ−７’ロリンのペンノルエステルヲ得
り。

得られた油状物をメタノール２０ｍ１に溶かし水冷下１
規定水酸化ナトリウム６　ｍｌを加え、室温で３時間攪
拌した。１規定塩酸で中和後ｄ媒を留去し、残渣を水に
溶かしイオン交換樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０Ｊで吸
着させ水で洗浄後８０％メタノールで溶出した。溶出液
を濃縮後残渣を酢酸エチル−〇−ヘキサンよシ再結晶す
ることによりジペンソルホスホリルーＬ−アラニル−ト
ランス−Ｌ−ヒドロキンプロリル−し−プロリン６５０
　ｍ９を得た。６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析
の結果、アラニン：プロリン：ヒドロキシプロリ／−］
、００　：　０．９９　：　０．９９であった。

実施例１８ ノヘンジルホスホリルーＬ　−イソロイシル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−プロリンＬ−アルギニノ塩：油状物のｔ−プ
チルオキンヵルボニルーＬ−インロイ／ルーＬ−ｆロリ
ルーＬ−７’ロリンペンノルエステル１０　、！７　（
２０ミＩＪモル）に冷却下トリフルオル酢酸５０ｍ１を
加え５０分間攪拌した。トリフルオル酢酸を減圧下留去
後、残渣をＤＭＦ　５０ｍｌに溶かした。−５℃に冷却
下トリエチルアミン３、５　ｍｌを加え中和した後ノベ
ンゾルホスポリルク（６１） ロリド（３０ミ！Ｊモル）の四塩化炭素溶液およびトリ
エチルアミンを５℃以下、ＰＨ値８〜９で滴下した。室
温で３時間攪拌した後溶媒を留去した。

残渣を酢酸エチル３ｏｏｍｌに溶がし１規定塩酸、５係
重曹水および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留
去し、ソベンノルポスポリルーＬ−インロイシル−Ｌ　
−７’ロリルーＬ　−７’ロリンのベンノルエステルを
油状物として得た。

得られた油状物の全量をアセトン１ｏｏｍｌに溶４−シ
、水冷下１規定水酸化ナトリウム２５ｍ１を加え室温で
２時間攪拌した。１規定塩酸で中和した後、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルに溶がした。

１規定塩酸および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を
留去した。残渣をエタノールに溶がしＬ−アルギニン１
．３．９を水３ｍｌに溶がした溶液を加え、不溶物を戸
別後ろ液より溶媒を減圧下に留去した。

残渣をエタノール−酢酸エチルで再結晶することにより
ノベンジルホスポリルーし一インロイシルーＬ−ニア’
ロリルーＬ　−７’ロリンのＬ−アルギニン塩４．３．
９を得た。融点１４１〜１４８℃。比旋光（６２） 度〔α、１　　＝−８４，９°（Ｃ＝　０．５．５０％
エタノ−Ｉ） ル）。

元素分析値 実測値Ｃ５３，２８係、Ｈ７２０係、Ｎ　］、　］２６
５係Ｃ５６Ｈ５４０９Ｎ７Ｐ・３Ｈ２０としての計算値
Ｃ５３，１１係、Ｈ７，４４係、Ｎ１２０５係 ６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、イソロ
インン：フロ！Ｊ　７　：　フルギニン−１０３：２．
００：０．９９であった。

実施例１９ Ｌ−プチルオキンカルポニルーグリシルニＬ−ｆ口り□
ルーＬ−プロリン１．ｓ５．９（ｓミリモル）に冷却下
、トリフルオル酢酸１．０　ｍｌ！を加え４０分攪拌し
た。トリフルオル酢酸を減圧下留去し、残渣にエーテル
を加えた。析出した沈澱を戸数後、ＤＨＦ　］　Ｏｍｌ
にとかし一５℃冷却下トリエチルアミ７　］、、　５　
ｍｌ　ヲ加え中和したのちジベンノルホスホリルクロリ
ド（７ミリモル）の四塩化炭素溶液およびトリエチルア
ミンを５℃以下に保ちながら滴下した。

反応液は常にＰＨを８〜９に保ち滴下後室温にて３時間
攪拌したのち溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル］、　
ＯＯｍｌにとかし、順次１規定塩酸および水で洗浄し無
水芒硝で乾燥した。溶媒を留去したのち、残渣をエタノ
ールにとかしＬ−アルギニン６９０ｍ？の水２ｍｌ溶液
を加えた。溶媒を留去しさらにトルエンとフラッシュし
て水を除去した。残）°シ渣にエタノールを加え不溶物
を戸別後Ｅ液にニータルを加えることによりノベンノル
ホスホリルーグリシルーＬ−ノロリルーＬ−７’ロリン
のＬ−アルギニン塩４３０　ｍ９を得だ。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、グリシ
ン：ゾロリン：アルギニン−１，ＯＯ：　１．９６＝０
９６であった。

実施例２０ ノヘンジルホスホリルーし一フェニルアラニルーし一プ
ロリルーＬ−プロリン゛ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−７’ロリルーＴ、　−ｆロリンベンジルエステル１
．、６５　Ｎ　（３ミリモル）に冷却下トリフルオル酢
酸１．０　ｍｌを加え４０分攪拌した。トルフルオル酢
酸を減圧下留去したのち残渣をＤＭＦに５　ｍｌにとか
し一５℃冷却下、トリエチルアミンＱ、　８ｍｌを加え
中和しさらにジペンノルホスホリルクロリド（５ミリモ
ル）の四塩化炭素溶液およびトリエチルアミンを５℃以
下に保ちながら滴下した。反応液は常にＰＨを８〜９に
保ち滴下後室温にて３時間に拌したのち溶媒を留去した
。残渣を酢酸エチル１００　ｍｌにとかし順次１規定塩
酸、５係重曹水、および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後
溶媒を留去すると油状物のソベンジルホスホＩＪ　／ｌ
／　−Ｌ　−−ｙ　ｘニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−７’ロリンノヘンノルエステルを得た。この油状物を
アセトン２０ｍ１に溶かし、水冷下１規定水酸化す）　
ＩＪウム４．　ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。１
規定塩酸で中和後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにと
かし順次１規定塩酸および水で洗浄した。無水芒硝で乾
燥後溶媒を留去し残渣を酢酸エチル−ｎ−へキザ（６５
） ン再沈澱することによりジベンノルホスホリルーＬ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−７’ロリルーＬ−７’ロリン８２
０ｍ９を得た。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、フェニ
ルアラニン：フロリン−０，９９：　２．００テあった
Ｏ 実施例２１ ノベンジルホスホリルーＬ−アルギニル−Ｌ−プロリル
−し−プロリン ｔ−アミルオキシカルボニル−トシル−Ｌ−７１ノツギ
ニルーＬ−７’ロリルーＬ−７’ロリンベンジルエステ
ル１．４．５　！９（２ミリモル）にアニソール０、５
　ｍｌを加え一４０℃冷却下無水フッ化水素２０ｍ１を
加えた。０℃で６０分反応させたのち無水フッ化水素を
減圧下留去し残渣をエーテルで洗浄して溶出後浴出液を
凍結乾燥した。得られた無定形のＬ−アルギニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ　−フロリンをＤＭＦ　８　ｍｌ！および
水Ｈ２０２ｍｌにとかし一５℃冷却（６６） 下トリエチルアミンＱ、　３　ｍｌ！を加え中和したの
ちジベンジルホスホリルクロリド（３ミリモル）の四塩
化炭素溶液およびトリエチルアミンを５℃以下に保ちな
がら滴下した。

反応液は常にＰＨを８〜９に保ち滴下後室温にて３時間
攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水にとかし「ダウエッ
クスＪＩＸ２（アセテート型）に通し水で溶出後溶出液
を凍結乾燥した。得られた無定形粉末をさらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラ乾燥することにより無定形粉末の
ソペンジルホスホリルーＬ−アルギニル−Ｌ−７’ロリ
ルーし一プロリン２７０ｄを得た。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果はアルキニ
ン：プロリン＝１０４：２．００であった。

実施例・２２ ジペンノルホスホリルーＬ−グルタミル−し−プロリル
−Ｌ−プロリン ｔ−ｆチルオキシカルボニル−γ−ペンツルーＬ−グロ
リルーし一プロリン］、、　０６．９　（２ミリモル）
にアニソール０．５　ｍ、ｌ！を加え一４０℃冷却下無
水フッ化水素２Ｑｍｌを加えた。０℃で６０分反応させ
たのち無水フッ化水素を減圧下留去した。残渣をエーテ
ルで洗浄した後、１規定酢酸にとかしイオン交換樹脂ｒ
　ＩＲ−４，５Ｊ　（アセテート型）に通し水で溶出後
溶出液を凍結乾燥した。

得られた無定形のＬ−グルタミル−し−プロリル−Ｌ−
プロリンをＤＭＦ　８　ｍｌおよ水２ｍｌにとかし、モ
ル）の四塩化炭素溶液およびトリエチルアミンを５℃以
下に保ちながら滴下した。

反応液は常にＰＨを８〜９に保ち、滴下後室温にて３時
間攪拌したのち溶媒を留去した。残渣を５多重曹水にと
かし酢酸エチルで洗浄し水層を１規定塩酸で酸性後酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し無水
芒硝で乾燥後酢酸エチルを減圧下留去した。残渣を酢酸
エチル−エーテルで再沈澱することによりノベンジルホ
スホリルーＬ−グルタミル−し−ゾロリン１４０■を得
た。

６規定塩酸加水分解後のアミノ酸分析値Ｇｌｕ　　：　
　Ｐｒｏ　＝　　０．　９　２　　：　　２．０　０６
規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、グルタミ
ン酸′プロリン−０，９２：　２．００であった。

実施例２３ ジエチルホスホリル−Ｌ−リノルーＬ−プロリル−Ｌ−
７’ロリンＬ−アルギニン塩゛エステル ｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−カルボベンゾキシ−
し−リジンジシクロヘキシルアミン塩１０．９（１７，
８ミリモル）を酢酸エチルにけんだくし１規定硫酸で洗
浄する酢酸エチル層を水洗し無水芒硝で乾燥後酢酸エチ
ルを留去した。

得うれり油状物のｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−カ
ルがベンゾキシ−Ｌ　−ＩＪ　シン全ｔ　ヲＬ　−グロ
リンペ／ジルエステル塩酸塩４．３ｇ（１７，８ミ（６
９） リモル）を塩化メチレンにとかし一１５℃冷却下ＷＳＣ
３’□３：：ｒｎｌ（１７，８ミリモル）ヲ加ｉｔ［。

−晩攪拌したのちジクロメタンを留去し残渣を酢酸エチ
ルに溶解した。酢酸エチル溶液を順次１規定塩酸、５チ
重曹水および水で洗浄後無水芒硝で乾燥し酢酸エチルを
留去すると油状物のｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−
カルボベンゾキシ−し−リンルーし一ゾロリンのペンノ
ルエステルを得た。

上記油状物全量をメタノール２０　ｍｌにとかし冷却下
１規定水酸化す）　ＩＪウム２０ｍ１を加えた。３酸を
加えて水溶液のＰＨ値を２にした後酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗し無水芒硝で乾燥後酢酸エチル
を留去すると油状物のｔ−ブチルオキシカルボニル−ε
−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジル−し−プロリ／を得た
。

上記油状物全量をＤＭＦ　２　Ｑ　ｍｌに溶解し一１５
℃で冷却下し一プロリンベンジルエステル塩酸塩４ｙ＜
　　１６．ｔ　　ミ　、リ　モ　ル　）　　、　ＨＯＢ
ｔ　　２．　２　　ｇ　　（Ｉ　　ｂ、’７　　ミ　リ
（７０） モル）、ＷＳＣ３ｍｌ　（１６，７ミリモル）を加えた
。

−夜攪拌した後反応液に過剰の酢酸エチルを加えた。酢
酸エチル溶液を順次１規定塩酸、５係重曹水および水で
洗浄し無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留去することによ
り油状物のｔ−ブチルオキシカル・がニルーε−カルポ
ペンゾキ７−Ｌ−リジル−Ｌ−ゾロリルーＬ−７’ロリ
ンのベンジルエステル１　］ｇを得た。

（ロ）　クエチルホスホーＩＪ！ｌルーＬ　−ＩＪ　ツ
ルーＬ−プロリルーＬ−７’ロリンＬ−アルギニン塩−
プロリンペンノルエステル１１．９に冷却下トリフルオ
ル酢酸５０ｍ１を加え４０分がきまぜた。トリフルオル
酢酸を減圧下留去したのち残渣をＤＭＦ’３０ｍ１にと
かし一５℃冷却下トリエチルアミンを加えて中和しつい
でジエチルホスホリルクロリド（２５ミＩＪモル）の四
塩化炭素溶液を５℃以下に保ちながら滴下した。反応液
は常にＰＨを８〜９に保ち滴下後、室温にて４時間かき
まぜた。溶媒を留去し残渣を酢酸エチルに溶解し、順次
１規定塩酸、５係重曹水および水で洗浄した。

無水芒硝で乾燥後溶媒を留去することにより油状物のジ
エチルホスホリル−ε−カルボベンゾキシ−し−リジル
−し−７０ロリルーし一プロリンベンジルエステル９５
ｇを得た。この油状物９．５ｇをメタノール１００　Ｉ
ｌｌ溶解しノｅラゾウムー炭素５Ｉを加え４時間接触還
元した。触媒を戸別後溶媒を留去すると油状のノエチル
ホスホリルーＬ−り水４−　ｍｌ溶液を加えたのち減圧
下溶媒を留去しさらにトルエンとフラッジ−して水を除
去した。残渣にエタノールを加え不溶物をＦ別後戸液に
酢酸エチルを加えることによりジエチルホスホリル−Ｌ
−リノルーＬ−７’ロリルーＬ−７’ロリンのＬ−アル
ギニン塩３．５５’を得た。

実施例２４ ノペンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロリル
ーＬ−，７’ロリンＬ　−リジン塩：油状物のゾベンジ
ルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロ
リン２．７２Ｆ（５ミリモル）にＬ−リジン７０１　Ｃ
９（４８ミリモル）を加え水４０ｍ１を加えてとかし凍
結乾燥すると無定形粉末のノペンジルホスホリルーし一
アラニルーし一グロニルーＬ−ゾロリンのし一リジン塩
を３．４ｇ得た。

元素分析値　Ｃ３３Ｈ４８Ｎ５０．Ｐ−２，５Ｈ２０と
しての計算値　Ｃ５３，９４：Ｈ７，２７；Ｎ９．５３
係ジエチルホスホリル−し−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−７’ロリンアルデヒドＬ−アルギニン塩： （イ）　ノエチルホスホリルクロリド ホスホラスアシドゾエチルエステル７．９（５０ミ＋Ｊ
モル）を四塩化炭素７０ｒｎｌに溶かし一５℃に冷却下
窒素ガスを通じなからスルフリルクロリド６．８ｇの四
塩化炭素２５ｍ１溶液を５℃以下で滴下した。滴下後窒
素ガスを１５時間通じながら攪拌（７３） した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム：エタノール：酢酸エチル＝５：２：５、発色ごヨー
ド）で反応を追跡し原料が残存しないことを確かめた後
生成したジエチルホスホリルクロリドをさらに精製する
ことなく次の反応に供した。

（Ｃ１）　　シエー１−ルホスホリルーＬ−７ラニルー
　Ｌ　−プロリンベンジルエステル ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’
ロリンベンジルエステル１１．３ｇ（３０ミした後、残
渣をＤＭＦ″に溶解し、−５℃に冷却下トリエチルアミ
ン８　ｍｌを加え中和し、次いでジエチルホスホリルク
ロリド（４０ミリモル）の四塩化炭素溶液を５℃以下に
冷却下、ＰＨ値８〜９で滴下し、その後室温にて一夜攪
拌した。溶媒を留去し残渣を酢酸エチルに溶かし順次１
規定塩酸、５チ重曹水および水で洗浄した。無水芒硝で
乾燥後溶媒を留去することによシ油状物のジエチルホス
ホ（７４） リルーＬ　−７７ニルーＬ−７’ロリンのベンジルエス
テル９．２．９を得た。

０９ノエチルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ノロリル
ーＬ　−ｆロリンＬ−フルギニン塩：油状物のノエチル
ホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−，７’ロリンベンノル
工ステル８５ｇ（２０６ミリモル）をメタノールに溶か
しパラジウム−炭素２ｇを加え、３時間接触還元を行っ
た。触媒を戸別後、溶媒を留去し油状のノエチルホスホ
リルーし一アラニルーＬ−ゾロリンを得た。

得られた油状物全量とＬ−プロリンベンノルニス２チル
塩酸塩５．３．９（２２ミリモル）を塩化メチレン５０
ｍ１に溶かし一１５℃に冷却下、ＷＳＣ４ｍｌ！（２２
ミリモル）を加えた。冷却下３時間室温で一夜攪拌した
後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１規定
塩酸、５係重曹水および水で洗浄後無水芒硝で乾燥した
。溶媒を留去することにより油状のノエチルホスホリル
ーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロリルーＬ−７’ロリンベン
ノルエステル９．７ｇを得た。

（７５） 得られた油状物全量をメタノールに溶かし・ぐラジウム
−炭素２Ｉを加え、３時間接触還元を行った。触媒を戸
別後、溶媒を留去１〜、残渣を／リヵケゝルクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム二メタ／−ル：酢酸＝９
５：５：３）で精製して油状のノエチルホスホリルーＬ
−アラニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−ゾロリン３１ｇを得た
。この清秋物ヲエタノールに溶かしＬ−アルギニン］、
、３９に水１０ｍ１に溶かした水溶液２ｍｌを加えた後
、減圧下溶媒を留去しさらにトルエンとフラッシュして
水ルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ　−７’ロリルーＬ
−プロリンアルギニン塩１．３９を得た。融点９８〜１
０２℃、比旋光度〔α］　　−−７７，９°（Ｃ＝０．
６５エタノール）。６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸
分析の結果、アラニン：ｆ口す／：アルギニン＝１．Ｏ
Ｏ：２．０４二〇８０であった。

（７６！１ 実施例２６ Ｎ−（ｏ−ベンツルーｐ′＝フェネチルホスホニル）−
Ｌ−７ラニルーＬ−７’ロリルーし一プロリンベンツル
エステル： （イ）　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル？ニルーＬ−アラ＝
ルーＬ−ｆロリンベンジルエステル Ｎ−ｔ−プチルオキンカルボニルーし一アラニア７、６
９　（４−０ミリモル）Ｌ−プロリンベンジルエステル
塩酸塩１．０．０　ｇ（４１，２ミリモル）、お１．よ
びＨＯＢｔ　５．４ｇ（４０ミリモル）をＴＨＦ　１０
０　ｍｌド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩）８．３４．９（４３
，５ミリモル）、およびトリエチルアミン４．４５ｇ（
４４ミリモル）を加え０℃以下にて３時間、次いで室温
にて一夜反応を行った。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、順次１規定塩酸、水、５係重曹水
および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下に
留去することによシ、Ｎ−ｔ−プチルオキシカルデニル
ーＬ−アラニル−Ｉ、−７’０（７７） リンベンツルエステルを油状物として得た。この化合物
は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝１：１、発色法２５係臭化水素酸および０．１
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝　０．６に単一
スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル〔ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ内部標準〕１．
２５　ｐｐｍ　（ａ　、　３Ｈ）、１．４２ｐｐｒｎ　
（ｓ　、　９Ｈ）、］−，７３〜２．４０ｐｐｍ（ｍ、
４Ｈ）、３．３５〜３．８３ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）、
４．２５〜４．７０ｐｐｍ（ｍ　、　２Ｈ）、５．１０
　ｐｐｍ、　（ａ　、　２Ｈ）、５．３５ｐｐｍ（ａ、
　ＩＨ）、７．３０　ｐｐｍ（ｓ　、５Ｈ）（ロ）　　
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラノ　ニル−
し一グロリン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−７ラニルーし一
プロリンベン・ゾルエステルの油状物の全量をメタノー
ル２００ｍＪ！に溶解し、５係パラジウム炭素を触媒に
室温常圧にて３時間、水素を通じた。触媒を炉別後、溶
媒を留去し残渣を酢酸エチル、ｎ−ヘキサンより結晶化
、融点１５５−１５６℃のＮ−ｔ−グチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン１０．１ｇ（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルがニルーＬ−アラニンからの収率８
７．８％）（７８） を得た。

■スペクトル〔ＣＤＣ４３、ＴＭＳ内部標準〕１．３５
ｐｐｍ　（ａ　、３Ｈ）、１．．４５ｐｐｍ　（ｓ　、
　９Ｈ）、１．．８０〜２．４０ｐｐｍ　（ｍ、　４Ｈ
）３．４３−３．８５ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）、４３７
〜４．７３ｐｐｍ　（ｍ、２Ｈ）、５．４３ｐＨｍ　（
ａ：　、　ＬＨ）Ｃ）　　Ｎ−ｔ−プチルオキンカルボ
ニルーし一アラニルーＬ−ｆロニルーＬ−７０ロリンベ
ンノルエステル Ｌ−７’ロリンベンノルエステル塩酸塩７．７ｆ３５’
（３２，］　ミＩＪモル）を塩化メチレン８Ｑｍｌに溶
かさらにＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−ゾロリン８．７５．９（３０，６ミリモル）、
ＨＯＢ　ｔ　４．ｉ　３９　（３０，６ミリモル）およ
びＷＳＣ６，４，５，９（３３，６ミ’Ｊモル）を加え
、０℃以下にて３時間次いで室温にて一夜反応を行った
。反応混合物を順次１規定塩酸、水、５係重曹水および
水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化、融点］
、　４４．−’　１４５℃のＮ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ　−７ラニルーＬ　−７’ロリルーＬ−プロ
リンのベンジルエステル１０．９　ｇ（収１１５．３％
）を得た。

ＮＭＲス’　り）　ル［ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内部標準１
１．３０ｐｐｍ　（ａ　、　３Ｈ）、］、、３６ｐｐｍ
　（ｓ　、　９Ｈ）、１．．７０〜２．４５ｐｐｍ（ｍ
、ｓＨ）、３．４３〜４，００　ｐｐｍ　（ｍ　、　４
−　Ｈ）、４．２５〜４．８０ｐｐｍ　（ｍ、３Ｈ）、
４．９０〜５．３０　ｐ’ｐｍ　（ｍ　１３　Ｈ）７．
３３ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ） に）Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７’ロリンペン
ルーし一プロリルーＬ−７’ロリンベンノルエステル６
．０．９（１２，７ミリモル）を４．８規定塩酸−ジオ
キザン溶液に溶解し室温にて１時間攪拌した。溶媒を減
圧下に留去した後、残渣にエーテルを加え、結晶化する
ことにより、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７’ロ
リンのベンジルエステル塩酸塩５．１８ｇ（収率９９．
７％）を得た。

（ホ）　ノベンノルフェネチルボスボネートジベンノル
ハイドログンホスファイト１２３ｇ（５０ミリモル）を
ＤＭＦ　８０　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−１５℃
に冷却、攪拌しつつ、水素化すトリウム（６０％　ｉｎ
　ｏｉｌ）２．２ｇを加え、０℃以下にて１５時間攪拌
した。溶液に、フェネチルフ帖ロミド９．２４Ｍ（５０
ミリモル）　ＤＭＦ（１０ｍ１）溶液を０℃以下、窒素
気流下に滴下し、さらに室温で一夜反応を行った。ＤＭ
Ｉｉ”を減圧下に留去した後残渣をエーテルに溶解し、
水で洗浄、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去することによ
り、ジベンジル【勺・ネｆ　′ｖ　″″討ネー１を油状
物として得た・也の化合物は室温に放置することにより
結晶化した。

エーテルから再結晶することによシ融点４８−４９℃の
ジベンジルフェネチルホスホネート６．５ｇ（収率３５
．５係）を得た。

（へ）モノベンジルフェネチルホスホクロリデートノベ
ンジルフェネチルホスホネ−１−３，１９ｇ（８，７ミ
ＩＪモル）を四塩化炭素５ｍｌに溶解し、水浴中で冷却
下、五塩化リン１．９１．９（９，２ミリモル）を加え
３０分間攪拌した。１０℃／１５分の（８１） 割合で７０℃まで加熱し、７０℃にて３０分間攪拌した
。回転蒸発器中で２時間７０℃／　１　ｍｍ　Ｈｇに保
つことにより反応を完結するとともに溶媒、オキシ塩化
リン、ベンジルクロリドを留去したシリカケ゛ル薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル−
１：１．ＵＶランゾを用いてスポットを確認。）にて原
料が残存しないことを確かめた後、生成したモノペンノ
ルホスホクロリデートをさらに精製することなく次の反
応に供した。

（））Ｎ−（ｏ−ベンジル−ｐ−フェネチルホスホ）１
ニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−ゾロリルベ
ンノルエステル Ｌ−７７ニルーＬ−ゾロリルーＬ−７’ロリルベンノル
エステル塩酸塩２．５　ｇ（６，１ミＩＪモル）を塩化
メチレン２０ｍ１に溶解し、トリエチルアミン］、８５
．９（１８，３ミＩＪモル）を加えた。溶液を水浴にて
冷却し、ジベンジルフェネチルホスホネート３．１９．
９　（８，７ミルモル）から製造したモノベンジルフェ
ネチルホスホクロリデートの塩化メチレン（１０ｍＡり
溶液を滴下し：さらに室温にて一夜（８２） 攪拌した。反応液を水で洗浄し溶媒を減圧下に留去した
後残渣を酢酸エチルに溶解し、順次、１規定塩酸、水、
５係重曹水および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶
媒を減圧下に留去することにより得た飴状残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカケ°ル、展開溶媒：酢酸エ
チル：メタノール＝２０：１）で精製することにより、
Ｎ−（ｏ−ヘンシル−ｐ−フェネチルホスホニル）　−
Ｌ−７ラニルーＬ−７’ロリンのベンノルエステル１．
５８ｇ（収率４１．７％）を得た。この化合物は薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール
−２０＝１、発色法２５％臭化水素酸および０．１％ニ
ンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝　０．４に単一スポ
ットを与えた。

毘スペクトル［ＣＤＣ／！、３、ＴＭＳ内部標準〕１３
０ｐｐｍ　（２Ｘａ　、　３Ｈ）、１．７０〜２．３７
ｐｐｍ　（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．７０〜３．１０ｐｐｍ　
（ｍ、　２Ｈ）、３．３０〜３．９０　ｐｐｍ（ｍ、４
Ｈ）、４．００〜４．３５ｐｐｍ（ｍ、ＬＨ）、４．４
５〜４．７５ｐｐｍ　（ｍ、２Ｈ）、４．９０〜５．３
３　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、７．２０ｐｐｍ　（
ｓ　、　５Ｈ）、７．３３ｐｐｍ（ｓ、ｌ０Ｈ）実施例
２７ Ｎ　−（ｏ−ベンツルーｐ−フェネチルホスホニル）　
−Ｌ　−７ラニルーＬ−７’ロリルーＬ−プロリン−Ｌ
−アルギニン塩： Ｎ−（ｏ−ヘンツルーｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ　−７’ロリルーＬ−７’ロリンのペン
ノルエステル０．８８ｇ（１，４ミリモル）をアセトン
５ｍｌに溶解し、水浴上で冷却下、水酸化ナトリウム０
．１８　＃　（４，，５ミリモル）の水（４水芒硝で乾
燥し、溶媒を留去することにょシ、Ｎ−（ｏ　−ヘア　
シル−ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ−アシエル−Ｌ
−７’ロリルーＬ−プロリーン・０．５４ｇ（収率７１
．６％）を油状物として得た。

この全量（１，Ｏミリモル）をエタノール４　ｍｌに溶
解し、Ｌ−アルギニン０．２１ｇ（，１，０ミリモル）
を水４罰に溶解した溶液を加え、溶媒を減圧下に留去し
、さらに水を加え凍結乾燥することにょシ、Ｎ　−（ｏ
−ベンジル−ｐ−フェネチルポスボニル）−Ｌ−７ラニ
ルーＬ−７’ロリルーＬ−７’ロリンのＬ−アルギニン
塩０．５９９（ベンジルＮ　−（ｏ　−ベンツルーｐ−
７エネチルホスホニル）−Ｌ−−７リ ラニルーＬ−ゾロリルーＬ−ｆロンのベンジルエ△ ステルからの収率６ｏ、２％）を得た。

試料の一定量を６規定塩酸中１１０℃、１９時間加熱し
１．得られた加水分解物について、アミン酸分析を行っ
たところ、アラニン、ゾロリンおよＮ−フェネチルホス
ホニル−し−アラニル−し−ノロリルーＬ　’４−　ゾ
ロリン２ナトリウム塩：Ｎ−（ｏ−ヘンツルーｐ−フェ
ネチルホスホニル）−Ｌ−７ラニルーＩ、−７’ロリル
ーＬ−７’ロリンペンノルエステルＯ１６１７：　、＆
、　、（、１，１ミ’　ＩＪモル）ヲ水：メタノール＝
１：１の溶媒２４　ｍ、ｌに溶解し重曹０．１６９（２
，２ミリモル）を加え、５チパラジウム炭素を触媒に室
温、常圧にて３時間水素を通じた◇触媒を戸別後、溶媒
を留去し、残渣を水で（８５） 溶解し凍結乾燥することによシ、Ｎ−フェネチルホスホ
ニル−Ｌ−７，ｙニル−Ｌ−７’ロリルーＬ−ゾロリン
２ナトリウム塩０．５４．９（定量的）を得た。

試料の一定量を６規定塩酸中１１０℃、１９時間加熱し
得られた加水分解物についてアミノ酸分析を行ったとこ
ろ、アラニンおよびプロリンの比率は１．００　：　２
．１０であった。

耽スペクトル〔Ｄ２０１ＤＳＳ内部標準〕１、２５　ｐ
ｐｍ　（ａ　、　３Ｈ）、１．５０〜２．４５１）ｐｍ
　（ｍ　、　ｌ０Ｈ）、２．６０−３．ＯＯｐｐｍ（ｍ
、２Ｈ）、３．３０〜３．９０　ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ，）
、４．００〜４．５６　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、
７３０　Ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ） 実施例２９ Ｎ−７エネチルホスホニルーＬ−７５ニル−Ｎ１−（２
−１ンダニル）グリシル−Ｌ−７’ロリン２ナトリウム
塩： （イ）　Ｎ−ｔ−ｒチルオキシカルブニル−グリシル−
Ｌ−プロリンベンジルエステル Ｌ−プロリンベンジルエステル！酸塩２０ｇ（８６） （８２，７ミリモル）をクロロホルム２００　ｍｌに加
え、水冷下、ｌ・リエチルアミン８．３．９（８２，７
ミリモル）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルがニル−グリシ
ン１４．５ｇ（８２，７ミリモル）、Ｉ（ＯＢｔ　１１
．２ｇ（８２，７ミ’Ｊモル）を加えた後に、ＷＳＣ塩
酸塩１５．８２．９　（８２，７ミＩＪモル）を徐々に
加えた。

さらに、水冷下で２時間、次いで室温で一夜反応を行っ
た。反応液を１０係クエン酸水溶液、食塩水、５チ重曹
水および食塩水で順次、洗浄し無水芒硝で乾燥後に溶媒
を減圧下に充分留去し、飴す 状のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−し−
ゾロリンベンノルエステル３１．４　ｇ（８３：５ミリ
モル、収率１００％）を得た。この化合物はシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；斗 ベンゼン：酢酸工云４ル＝１：１、発色法２５％臭化水
素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ
−０，６６に単一スポットを与えた。

ＮＭＲス被クトり［ＣＤＣ／！、３、ＴＭＳ内部標準〕
：１．４４ｐ、ｐｍ（ｓ　、　９Ｈ）　：　１．．８３
〜２．３０ｐｐｍ　（ｍ　、　４Ｈ）、３．３３〜３．
７２　ｐｐｍ　（ｍ　、　２Ｈ）、３．９０　ｐｐｍ　
（ｄ　、　２Ｈ）、４．４４〜４．６７　ｐｐｍ　（ｍ
　　、　　Ｌ　Ｈ）、５．１２ｐｐｍ　（ｓ　、２Ｈ）
、５．４２ｐｐｍ　（ｂｒ　、ＩＨ）、　７．３２ｐｐ
ｍ　（ｓ　、５Ｈ）（ロ）　グリシル−し−プロリンベ
ンジルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−し−プロ
リンベンジルエステル２５．７．９　（６８，２ミリモ
ル）に４規定塩酸・ジオキサン溶液１７０ｍ１を加え、
溶解後室温で１時間攪拌した。減圧下にを １媒を充分に留去し半固型状のクリシル−Ｌ−ゾ・ｙ、
箸 ルリンベンジルエステル塩酸［２０，２＆　（６４，８
ミリモル、収率９５％）を得た。

この物質は吸湿性であり、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール：トリエチ
ルアミン＝４０：２：１、発色法０．１％ニンヒドリン
噴霧後加熱）にて、Ｒｆ＝０゜２７に単一スポットを与
えた。

ＮＭＲスペクトル〔ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ内部標準〕：１
、．７６〜２．２６　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、３
．３９〜３．８０　ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４
．３１　ｐｐｍ　（ｍ　、　２　Ｈ）、４４６〜４．７
３ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ）、５．０６　ｐｐｍ（ｓ　、　２
Ｈ）、７．２６ｐｐｍ　（８，５Ｈ）、８．３４ｐｐｍ
　（ｂｒ　、３Ｈ）（ハ）Ｎ−（２−インダニル）クリ
シル−Ｌ−７’ロリンベンジルエステル グリシル−Ｌ−７’ロリンベンジルエステル塩酸塩２０
．０＃（６４，１ミリモル）を乾燥エタノール１５０ｍ
／＋に溶解後、インダン−２−オｙ４．２３５１（３２
，１ミＩＪモル）、オよびモレキーラー・シーブ（３Ａ
）５．９を加えた。溶液を氷冷し、攪拌しながら、シア
ン水素化ホウ素ナトリウム２．０１＆（３２，１ミ１１
モル）を少量づつ加えた。１時間、水冷下に攪拌後、室
温で２時間攪拌した。少量の不溶物を沖通抜、反応液か
ら減圧下にエタノールを除去した。残渣に水１５０ｍ１
とエーテル２００ｍ６を加え、攪拌しながら、６規定塩
酸でＰＨを１，５にし溶解した。エーテル層を除去、さ
らに水層をエーテル２００ｍ１で洗浄した。次に水層に
エーテル４００　ｍｌを加え、重曹水でＰＨを８．　Ｏ
に調整した後抽出しエーテル層を分層した。水層にさら
にエーテル２００ｍ１を加え抽出分層後、エーテル層を
合して、飽和食塩水１００ｍ１で洗浄した。エーテ（８
９） ル層を無水芒硝で乾燥後、エーテル溶液を減圧下に濃縮
し、結晶を得た。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄後戸数、乾
燥し、白色結晶のＮ−（２−インダニル）クリシル−Ｌ
−７’ロリンベンジルエステル８．０２．９　（２１，
，２ミリモル、収率３３係）を得た。

融点９６−９８℃。

この物はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４　：　２　：２；クロロ
ホルム：メタノールニトリエチルアミｙ＝４０：２：１
、発色法０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、各々
Ｒｆ＝０．７７およびＲｆ＝０．４２に単一スポットを
与えた。

ＮＭＲスぽクトル〔ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ内部標準〕：１
．８２’〜２．３４　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、２
．７０〜３．８２　ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）、４．．４４〜
４．７２　ｐｐｍ　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、５．１４ｐｐ
ｍ（ｓ、２Ｈ）、７．１３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）、７．３
２ｐｐｍ（ｓ＋５Ｈ） に）　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニル
−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−ゾロリンベン
ノルエステル （９０） Ｎ−（２−インダニル）クリシル−Ｌ−プロリンベンノ
ルエステル６．０　、’９　（１５，９ミＩＪ　モル）
、Ｎ−ｔ−プチルオキン力ルビニルーＴ、　−７ラニン
３、Ｏｇ（１５，９ミリモル）およびＨｏＴ３ｔ　２．
１　ｇ（］、　５．９ミリモル）をクロロホルム６０ｍ
１に溶解させ水冷下攪拌しながら、ＷＳＣ塩酸塩３０３
ｇ（］、　５．９　ミＩＪモル）を徐々に加えた。反応
溶液を冷蔵庫の中に４日間放置した。次に反応液にクロ
ロホルム１００　ｍｌを加えた後に１０係クエン酸水溶
液、食塩水、５係重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水芒
硝で乾燥後に溶媒を減圧下に、留去した。

シロップ状の残渣をエチルエーテル３００　ｍｌに溶解
させ、水２００ｍ１を加え、６規定塩酸でＰＨを１．５
に調整して洗浄した。エーテル層を分層後、無水芒硝で
乾燥後、減圧下にエーテルを除去し、結晶を得た。この
結晶をｎ−ヘキサンで洗浄後、酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテル−ｎ−へキサンより再結晶して白色固体のＨ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニル−Ｎ−（
２−インダニル）クリシル−Ｌ−７’ロリンベンジルエ
ステル３．０２　ｊｊ　（５，５ミリモル、収率３５係
）を得た。

融点１．３５−１３６℃。

この化合物はシリカケゝル薄層クロマドグ７フイー（Ｈ
開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−１：１；発色法２５係
臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
てＲｆ＝０．６３に単一スポットを与えた。

なお、前述のエーテル層を洗浄したｐＨ１，、５の水溶
液より未反応原料Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ
　−７’ロリンベンジルエステル２．９５ｇを回収した
。

ＮＭＲスペクトルＣＣＤＣ７３、ＴＭＳ内部標準〕：１
．２５ｐｐｍ　（ａ　、　３Ｈ）、１１．４０ｐｐｍ　
（ｓ　、　９Ｈ）、１．６５〜２．２５　ｐｐｍ　（ｍ
　、　４．Ｈ）、２．５５〜３．８５　ｐｐｍ　（ｍ　
、　７　Ｈ）、３．９０〜５．ＯＯｐｐｍ　Ｃｍ、４Ｈ
）、５．０５　ｐｐｍ　（ｓ　、　２Ｈ）、５．４０　
ｐｐｍ　（ａ、　ＬＨ）、７．１０ｐｐｍ　（ｓ　、４
．Ｈ）、７．２３ｐｐｍ　（ｓ　、　５Ｈ） （ホ）　Ｌ−アラニル−Ｎ〜（２−インダニル）グリシ
ル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩Ｈ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−７ラニルーＮ−（２−インダ
ニル）グリシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル２．７
２．９（４，９５ミＩＪモル）を４規定塩酸ジオキサン
溶液５０ｍ１に溶解させ、室温で１時間攪拌をした。減
圧下に反応液よシ、溶媒を除去し、飴状残渣を得た。エ
ーテルを加え、結晶化させた後、戸数し直ちにデシケー
タ中で乾燥を行ない、白色粉末状のＬ−アラニル−Ｎ−
（２−１ンダニル）グリシル−Ｌ−７’ロニルベンジル
エステル塩酸塩２．３１９Ｃ４，フロミリモル、収率９
６％）を得た。この物質は、吸湿性が強く、シリカダル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール：トリエチルアミン＝４０、：２：ｌ、発色法
０．１％ニンヒトゝリン噴霧後加熱）にてＲ，＝０．４
２に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル〔ｃＤｃｔ３、ＴＭｓ内部標準〕１、
、２０　ｐｐｍ　（２Ｘｄ　、　３Ｈ）、］、、３７〜
２．４５　ｐｐｍ　（ｍ。

４Ｈ）、２．５　（１−３，９０ｐｐｍ　（ｍ　、　７
　Ｈ）、３．９３〜５、ＯＯｐｐｍ　（ｍ、４Ｈ）、５
．１０ｐｐｍ　（ｓ　、　２Ｈ）、７．１５ｐｐｍ　（
ｓ　、　４−Ｈ）、７．３０ｐｐｍ　（ｓ　、　５Ｈ）
、８．４０　ｐｐｍ（ｂｒ　、　３Ｈ） （へ）　Ｎ　−（ｏ　−ヘンツルー　ｐ−フェネチルポ
スボニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グ
リシル−Ｌ　−７’ロリンベンジルエステル Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−
７’ロリンベンノルエステル！酸塩］、、５ｇ（３０９
ミリモル）を塩化メチレン１５ｍＡに溶解し、トリエチ
ルアミン］、、０３９　（１０，２ミリモル）シ（み を加えた。溶液を水液にて冷却し、ジベンジルフェネチ
ルホスホネー）１．６１ｇ（４，４ミリモル）かう製造
したモノペンジルフェネチルホスホクロリデートの塩化
メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、洸 さらに室温にて２時間攪拌した。反応液を水で枦浄し、
溶媒を減圧下に留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し
１規定塩酸、水、５係重曹水、および水で、順次洗浄し
無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下に留去することによ
り得た飴状残渣をカラムクロマトグラフィー（ンリヵダ
ル、展開溶媒；酢酸エチル：メタノール−２：１）で精
製することにより、Ｎ−（ｏ−ベンツルーｐ−フェネチ
ル−ホスホニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インタニ
ル）クリシル−Ｌ−プロリンベンノルエステル１．．０
３．９（１，４６ミリモル、収率４７係）を得た。この
化合物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン
：酢酸エチル−１：１、発色法、２５％臭化水素酸およ
び０１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ８二〇、３２
に単一スポットを与えた。

ＮＭＲ２被クトル〔ＣＤＣ４３、ＴＭＳ内部標準〕１．
２０〜１．５５　ｐｐｍ　（ｍ　、　３　Ｈ）、１．６
５〜２．３０　ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、２．５０〜４．７
０　ｐｐｍ　（ｍ　、　１３　Ｈ）、４．８０〜５．１
７　ｐｐｍ　（ｍ　、　４Ｈ）、７．１０ｐｐｍ　（ａ
　、　４Ｈ）、７．１５　ｐｐｍ　（ｓ　、　５Ｈ）、
７．２５ｐｐｍ　（ｓ　、　５Ｈ）、７．３０ｐｐｍ　
（ｓ　、　５Ｈ） （ト）　Ｎ−フェネチルホスホニル−Ｌ−７７ニルーＮ
−（２−インダニル）グリンルーＬ−７’ロリン２ナト
リウム塩 Ｎ−（ｏ−ベンジル−ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｎ−（２−インタニル）グリシル−Ｌ−フ
０ロリンベンノルエステル０．７４．９（１，、Ｏミリ
モル）を水：エタノール−２：３の溶液３０ｒｄに溶解
し、重曹０．１７６ｇ（２，０ミリモル）を加え、５％
・ｋラソウム炭素を触媒に室温。

常圧にて３時間水素を通じた。触媒を炉別後、溶媒を留
去し、残渣を水で溶解し、凍結乾燥することによりＮ−
フェネチルホスホニル−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イン
ダニル）グルシル−Ｌ−７’ロリン２ナトリウム塩０．
５７．！ｉ’（収率９５．４．％）を得た。

ＮＭＲス被りＩ・ル〔Ｄ２０、ＤＳＳ内部標準〕］、、
０５〜１．５２　ｐｐｍ　（−ｍ　、　３　Ｈ）、１５
５〜２、３５　ｐｐｍ　（ｍ　、　６　Ｈ）、２４０〜
およそ４．３０ｐｐｍ　（ｍ　、　１３　Ｈ部分的に水
マスクされたピーク）、７．２８　ｐｐｍ　（ｓ　、　
４．、Ｈ）、７．３５　ｐｐｍ　（ｓ　。

５Ｈ） 実施例３Ｏ Ｎ　−（ｏ−ペン・ゾル−ｐ−フェネチルホスホニル）
−Ｌ−アシエル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ
−７’ロリンアルギニン塩：八 （イ）　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−
Ｌ−７’ロリンメチルエステル Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩１３６ｇ（８２，７
ミリモル）をクロロホルム２００　ｍｌに懸濁させてお
き、水冷下に、トリエチルアミン８．３ｇ（８２７ミリ
モル）を加えた。その溶液に、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−グリシン１４．５　ｇ（８２，７ミリモル）
を加え、水冷下にＷＳＣ塩酸塩１５８２ｇ　（８２，７
ミＩＪモル）を徐々に加えた。水冷下に２時間、次いで
室温で一夜反応を行った。反応液を１０チクエン酸水溶
液、食塩水、５係重曹水および食塩水で順次洗浄し、無
水芒硝で乾燥後に溶媒を減圧下に留去し、シロップ状の
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルビニル−グリシル−し−プロ
リンメチルエステル２２．５＆（７８，５ミリモル、°
収率９５チ）を得た。この化合物は、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル−
１：１、発色法２５％臭化水素酸および０．１係ニンヒ
ドリン噴霧後加熱）にてＲ，−０，４８に単一スポット
を与えた。

（９７） ＮＭＲスＲクトル〔ＣＤＣ４３、ＴＭＳ内部標準〕１、
．４４ｐｐｍ　（ｓ　、　９Ｈ）、１．９２〜２．３２
　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、３．４５〜３．７５　
ｐｐｍ　（ｍ　、　２　Ｈ）、３．７　ｐｐｍ　（ｓ　
、　３Ｈ）、３．９２ｐｐｍ　（ｄ　、　２Ｈ）、４．
４０〜４．５５　ｐｐｍ　（ｍ　、　ｌ　Ｈ）、５．５
’＋４　ｐｐＩＴＩ（ｂｒ　、　］、　Ｈ）（ロ）クリ
シル−Ｌ−７’ロリンメチルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−ゾロ
リンメチルエステル２１．３ｇ（７４，４ミリモル）に
４規定塩酸ジオキサン溶液１５０ｍ１を加え、振シまぜ
て溶解後、室温で１時間攪拌した。

減圧下に溶媒を充分に留去し、固体状のグリンルーＬ−
プロリンメチルエステル塩酸塩１６４ｇ（７３，９ミＩ
ＪモルＡ収率９９％）を得た。この物質は非常に吸湿性
であシ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４　：　２　：　２、発
色法０１係ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Ｒ，−０，
４５に単一スポットを与えた。

ＮＭＲス被クトり［：　ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内部標準〕
（９８） １．８４−２．４０　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、３
．４８〜４．２７　ｐｐｍ（ｍ　、　４．　Ｈ）、３．
６７ｐｐｍ　（ｓ　、３Ｈ）、４．４３〜４．６５ｐｐ
ｍ（ｍ、ｉＨ）、８．２２　ｐｐｍ　（ｂｒ　　、　３
Ｈ）（ハ）　Ｎ−（２−インダニル）グリシル−し−プ
凸すンメチルエステル塩酸塩 グリシル−し−プロリンメチルエステル塩酸塩１６．０
ｇ（７２，１ミリモル）をメタノール１５０ｍ１に溶解
後、インダン−２−オン４．７５　ｆ／　（３６，０ミ
リモル）とトリエチルアミン１．．８．９　（１８，０
ミリモル）を加えた。溶液を水冷後攪拌しながら、シア
ン水素化ホウ素ナトリウム２．２７．！ｉ’（３６，０
ミリモル）を少量づつ加えた。１時間水冷下に攪拌後、
室温で５時間攪拌をした。少量の不溶物をテ通抜反応液
を減圧下に濃縮した。残渣に水１００ｍ１とエーテル１
００ｍＡを加え、攪拌しなから６規定塩酸でＰＨを１，
５にし、溶解した。エーテル層を除去、さらにエーテル
１００　ｍｌで水層を洗浄した。

クロロホルム１００ｍＡを３回使用して、水層を抽出後
、減圧下にクロロホルム抽出液を濃縮した。

生じたタール状の残渣にエーテル４００ｍ１３と５ｑ６
（９９） 重曹水２００ｍ１を加え攪拌溶解後、水層を除去、エー
テル層を飽和食塩水で洗浄した。エーテル層に水１５Ｑ
ｍＡを加え、攪拌下に６規定塩酸でＰＨを］５にし、エ
ーテル層を除去した。水層をエーテル１００　ｍｇで洗
浄後水層にクロロホルム２００Ｔｎｌを加え、攪拌下、
重曹水でＰＨを８０に調整した。

水層を除去し、クロロホルム層を無水芒硝で乾燥後に芒
硝を戸別した。別途、クロロホルムに無水塩化水素ガス
を吹きこみ調製した塩酸クロロホルム溶液を前述のクロ
ロホルム抽出乾燥溶液に加えて、充分に溶液を酸性とし
た後に減圧下にりｏ。

ホルムを除去した。残直にＮ−（２−インダニル〕グリ
シル−し一ノロリンメチルエステル塩酸塩４．５０．９
（１３，３ミリモル、収率３７％）を得た。

この化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：２、クロロ
ホルム：メタノール：トリエチルアミン−４０：２：１
１、発色法０，１係ニンヒドリン噴霧後加熱）にて各々
Ｒ，＝　０．７３およびＲ，＝０．５８に単一スポット
を与えた。

（１００） ＮＭＲス啄りｌ・ル〔ＣＤＣ２３、ＴＭＳ内部標準〕１
．８１．−２．３８ｐｐｍ　（ｍ、４Ｈ）、　　３．２
６　ｐｐｍ　（ｄ。

４、　Ｈ）、３．４０〜３．９３　ｐｐｍ　（ｍ　、　
４　Ｈ）、３．６６　ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、４．０３　
ｐｐｍ　　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ）、４．４０〜４．６６ｐ
ｐｍ（ｍ、ＩＨ）、５．２９ｐｐｍ　（ｓ　、２Ｈ）、
７．１６ｐｐｍ（Ｓ、４Ｈ） に）　Ｈ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル Ｎ−（２−ｌンダニル）グリシル−Ｌ−プロリンメチル
エステル塩酸塩４．３３＃　（１２，８ミＩＪモル）、
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−７ラニン２．４
．２．９　（１２，８ミリモル）、ＨＯＢｔ　１．７３
．９（］、２．８ミリモル）をクロロホルム５０ｍ１に
溶解し、−１５℃に冷却してトリエチルアミン１２９＃
（１２，８ミリモル）を加えた後、氷冷下にＷＳＣ塩酸
塩２．４５ｇ（１２，８ミｌＪモル）を徐々に加えた。

さらに水冷下に２時間、次いで室温で一夜反応を行なっ
た。反応液を１０％クエン酸水溶液、食塩水、５　チ重
曹水、食塩水で順次洗浄し無水芒（１０１） 硝で乾燥し、減圧下に濃縮しシロップ３８８ｇを得た。

これをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカケゝル
、展開溶媒；クロロホルム、次いで酢酸エチル）で精製
することによ１Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルＬ−ア
ラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−７’ロ
リンメチルエステル２．２４．９　（収率６４％）を得
た。この物質は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ベンゼン−１：１、発色法２５％臭化水素酸
および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝０
．４に単一スポットを与えた。

ＮＭＲス４クトル〔ＣＤＣ４３、ＴＭＳ内部標準〕１、
．３０ｐｐｍ　（ａ、３Ｈ）、１．４５ｐｐｍ　（ｓ、
９Ｈ）、１．７５〜２．４０　ｐｐｍ　（ｍ　、　４Ｈ
）、２．７０〜３．８５１１ｐｍ（ｍ、７Ｈ）、３．７
０ｐｐｍ　（ｓ　、　３Ｈ）、３゜９０〜５．１０ｐｐ
ｍ（ｍｌ　４　Ｈ）、５．４５ｐｐｍ　（ａ　、　ＦＨ
）、７．２０ｐｐｍ（ｓ　、４Ｈ） なお、反応液を洗浄した１０ｑ６クエン酸水溶液ヨ、！
１）Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−プロリンメ
チルエステルを塩酸塩として２．０８．？回収（１０２
） した。

（ホ）　Ｌ−７７ニルーＮ−（２−インダニル）クリシ
ル−Ｌ−ゾロリンメチルエステル塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−７ラニルーＮ−（２−１ングニ
ル）グリシル−Ｌ−プロリンメチルエステル２．２４ｇ
（４，７ミリモル）全４４８規定塩酸ジオキザン溶液に
溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去
した後残渣にノエチルエーテルを加え、結晶化すること
によりＬ−７７ニルーＮ−（２−インダニル）グリシル
−Ｌ−７’ロリルメチルエステル塩酸塩１．６３ｇ（収
率８４．１％）を得た。

ＮＭＲスペクトル〔Ｄ２０１ＤＳＳ内部標準〕１．０３
〜１．．３７　ｐｐｍ　（ｍ、　３　Ｈ）、１．６０　
ｐｐｍ　（ｂｒ　。

３Ｈ）、１．．７５〜２．５５　ｐｐｍ　（ｍ　、　４
　Ｈ）、２．５５〜３．６０ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）、３．
７５　ｐｐｍ　（ｓ　、　３Ｈ）、３８５〜およそ４．
５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈｓ部分的に水でマスクされたピーク
）　７．３０　ｐｐｍ　（ｓ　、４Ｈ）（へ）　Ｎ　−
（ｏ−ベンジル−ｐ−フェネチルホスホリル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−ｆロリ
ンメチルエステルＬ−７７ニルーＮ−（２−インダニル
）クリシル−し−プロリンメチルエステル塩酸塩１．、
　ＯＮ（２４ミリモル）を塩化メチレン７ｍＢに溶解し
、チルホスホネート１．３３．！９（３，６ミリモル）
から製造シたモノベンツルフェネチルホスホクロリデー
トの塩化メチレン（３ｍＡ’）溶液を滴下し、さらに室
温にて一夜攪拌した。反応液に５０ｍｊ？の塩化メチレ
ンを加え、順次１規定塩酸、水、５係重曹および水で洗
浄し無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下に留去すること
により得た飴状物質（１，８３ｇ）をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカダル、展開溶媒：酢酸エチル、次いで
酢酸エチル：メタノール−２０：　１　）で精製するこ
とによ、９Ｎ−（ｏ−ベンジル−ｐ−フェネチルホスホ
ニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリン
ルーＬ−ゾロリンメチルエステルｏ、６５ｇ（収率４２
、２　％　）を得た。この化合物は薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル、発色法２５係臭化水素酸
および０゜１係ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝　
０．２５に単一スポットを与えた。

ＮＭＲス啄クトり〔ＣＤＣ６３、ＴＭＳ内部標準〕１．
３５ｐｐｍ　（ｍ　、　３Ｈ）、１．７０〜２．５０　
ｐｐｍ　（ｍ　ｅ　６　Ｈ）２．６０〜３．８５　ｐｐ
ｍ　（ｍ、９Ｈ）、３．６５ｐｐｍ（ｓ。

３Ｈ）、３．８５〜４．７０　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　
Ｈ）、４．９７　ｐｐｍ（ａ、２Ｈ）、５．４７　ｐｐ
ｍ　（ｂｒ　、　ＩＨ）、７．２０ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
、７．３０　ｐｐｍ　（ｓ　、　５　Ｈ）（ト）Ｎ−（
ｏ−ベンツルーｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−プロリン Ｎ　−（ｏ−ベンジル−ｐ−７エネチルホスホニル）−
Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−
７’ロリンメチルエステル０．５８ｇ（０，９ミリモル
）をアセトン３　ｍｌに溶解し、水浴上で冷却下、水酸
化ナトリウムＯ，１１，９（２，８ミリモル）の水（３
ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。溶液に水１００ｍ
１を加え、エーテル５０罰で洗浄した。１規定塩酸で中
和し、酢酸エチルで抽（１０５） 出抜、無水芒硝で乾燥し溶媒を留去することにより飴状
のＮ−（０−ベンツルーｐ−フェネチルホスホニル）−
Ｌ−７ラニルーＮ−（’２−１ンダニル）グリシル−Ｌ
−ゾロリン０．５３ｇ（収率９３５係）を得た。

ＮＲＩＩＲスＡ！クトル〔ＣＤＣ４３、ＴＭＳ内部標準
〕１．２０〜１．５０　ｐｐｍ　（ｍ　＋　３　Ｈ）、
１．６０〜２．３２　ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、２．４０〜
４．７５ｐｐｍ（ｍ、ＩＩＨ）、４．９０ｐｐｍ　（ａ
　、　２Ｈ）、７．０３，７．１０ｐｐｍ　（２Ｘｓ、
９Ｈ）、７．２３ｐｐｍ　（ａ　、　５Ｈ） （ホ）　Ｎ　−（ｏ−ベンツルーｐ−７エネチルホスホ
ニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ル−Ｌ−７’ロリンＬ−アルギニン塩 Ｎ−（ｏ−ベンゾルーｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−ゾ
ロリン０．５３１！（０，９ミリモル）をエタノール４
　ｍｌに溶解し、Ｌ−アルギニン０．１７＆（０，９ミ
リモル）を水４　ｍｌに溶かした溶液を加え、溶媒を減
圧下に留去し、さらに水を加え凍結（１０６） 乾燥することによりＮ　−（ｏ−ベンツルーｐ−フェネ
チルホスホニル）　−Ｌ　−７ラニルーＮ−（２−イン
ダニル）グリシル−Ｌ−７’ロリンアルキニン塩０．６
４．！？（収率９４．５％）ｅ得た。この化合物は薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒ニアセトニトリル：酢酸
−３０：１、発色法２５係臭化水素酸および０１係ニン
ヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝　０．２５に遊離ベゾ
チドのスポット、Ｒｆ＝０にアルギニンのスポットをそ
れぞれ与えた。

実施例３］ ジペンジルポスホリルーＬ−７ラニルーＮ−− （２−インダニル）　７／’　ＩＪシル−Ｌ−７’ロリ
ンアルへ ギニン塩 （イ）　シヘンジルホスホリルクロリドジベンノルハイ
ドロケ中ンホスファ（）０．８６ｇ（３，５ミＩＪモル
）を四塩化炭素１０ｍ／！に溶解し、窒素気流下−１５
℃に冷却、攪拌しつつスルフリルクロリド０．４７　ｇ
（３，５ミリモル）を四塩化炭素３ｍｌに溶解した溶液
を滴下した。滴下終了後さらに室温にて１時間半攪拌を
続けた。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン
：酢酸エチル＝１　：　］、ＵＶランプを用いてスポッ
トを確認）にて原料が残存しないことを認かめた後、生
成したジベンノルホスホリルクロリドをさらに精製する
とと々〈次の反応に供した。

（ロ）　ノベンノルホスホリルーＬ−アラニル−Ｎ−（
２−インダニル）グリシル−Ｌ　−７’ロリンメチルエ
ステル Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−
プロリン塩酸塩１．４４ｇ（３，５ミｌ、１モル）をク
ロロホルム２０ｍ１：に溶解しトリエチルアミン１．１
ｇ（１０，９ミｌＪモル）を加えた。溶液を水浴にて冷
却シ、ジベンジルハイドロケ８ンホスフアイト０．８６
ｇ（３，５ミリモル）から製造したジベンノルホスホリ
ルクロリドの四塩化炭素（１０ｍＡ）溶液を適下し、さ
らに室温にて一夜攪拌した。析出したトリエチルアミン
塩酸塩をＰ別後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸
エチルに溶解し、順次、１規定塩酸、水、５係重曹水お
よび水で洗浄し１無水芒硝で乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去して、飴状残ｉ１（１，，６４ｇ）を得た。これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカケ゛ル、展開溶媒
；酢酸エチル：メタノール−８０：　１　）で精製する
ことによりジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｎ−
（２−インダニル）グリシル−Ｌ−ゾロリｆ（ ンメチルエステル１．０８ｇ（４８，５％）を得り。

この化合物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸
エチル：メタノール”　８０　：　１　、発色法：２５
係臭化水素酸および０．１　％ニンヒドリン噴霧後加熱
）にてＲ，、−０，６６に単一スポットを与えた。

ＮＭＩＩＸベクトル〔ＣＤＣ４３、ＴＭＳ内部標準〕］
、、１０〜１．．５０ｐｐｍ　（ｍ、３Ｈ）、１．６５
〜２．２５　ｐｐｍ（ｍ　、　４−　Ｈ）、２．５５〜
３．８２　ｐｐｍ　（ｍ　、　７　Ｈ）、３．６５ｐｐ
ｍ　（ｓ　、　３Ｈ）、３．８５〜４．８０　ｐｐｍ　
（ｍ　、　４　Ｈ）、５．００　ｐｐｍ　（、ｄ　、　
４　Ｈ）、５．４５ｐｐｍ　（ｂｒ　、　ＩＨ）、７．
１．６　ｐｐｍ　（ｓ　、　４Ｈ）、７．３５　ｐｐｍ
　（ｓ　、　１０Ｈ）（ハ）　ジベンジルホスポリルー
Ｌ−’７ラニルーＮ−（２−インダニル）クリシル−Ｌ
−７’ロリンジベンジルホスポリルーＬ−アラリルーＮ
−（２−インダニル）グリシル−し−プロリンメチ（１
０９） ルエステル０．７９ｇ（１，２ミリモル）ヲアセトン５
ｍｌに溶解し、水浴上で冷却下、水酸化すトリウム０．
１５ｇ（３，８ミリモル）の水（４，ｍｌ）溶液を加え
、１時間攪拌した。溶液に水１００ｍＡ’を加え、エー
テル５０ｍ１で洗浄した。■規定塩酸で中和し、酢酸エ
チルで抽出後無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去することに
よシ、ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラリルーＮ−（２
−インダニル）グリシル−Ｌ−ゾロリフｆ１０．７７Ｉ
Ｃ収率９９．７％）を油状物として得た。

ｍスペクトル〔ＣＤＣ６３、ＴＭＳ内部標準〕１、Ｉ　
Ｃ１−１，５５ｐｐｍ　（ｍ　、　３　Ｈ）、１．６５
〜２．３０　ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、２．４０〜４．８０
ｐｐｍ　（ｍ　、　１１Ｈ）、５．００　ｐｐｍ　（ｄ
　、　４Ｈ）、７．１５ｐｐｍ　（ｓ　、　４Ｈ）、７
．３３ｐｐｍ　（ｓ　、　ｌ０Ｈ） に）　ジベンジルホスホリル−Ｌ−アシエル−Ｌ−（２
−インダニル）グリシル−し−プロリンＬ−アルギニン
塩 シヘンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｎ−（２−イン
ダニル）グリシル−Ｌ−７’ロリン０７７（１１０） ｇ（１，２ミリモル）をエタノール４ｍ／’に溶解し、
Ｌ−アルギニン０．２５　ｇ（１，，２ミリモル）を水
４ｍＡに溶解した溶液を加え、溶媒を減圧下に留去し、
さらに水を加え凍結乾燥することにより、ジベンノルホ
スホリルーＬ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリ
シル−Ｌ−プロリンのし一ブルギニン塩０．８４ｇ（収
率Ｂ５．２％）を得た。この化合物は薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；アセトニ）　ＩＪル；酢酸−３０：
１、発色法２５％臭化水素酸および０１％ニンヒドリン
噴霧後加熱）にてＲ，−０，２に遊離波プチドのスポラ
）、Ｒ，＝Ｏに゛アルギニンのスポットをそれぞれ与エ
タ。

実施例３２ ノベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ　−ｆロリル
ーＬ−プロリンカリウム塩 油状物のジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−し−プ
ロリル−し−プロリン２．７２．！９（５ミリモル）に
０１規定水酸化力リウム５０ｍ１を加え凍結乾燥すると
無定形粉末のジベンジルホスホリルーし一アラニルーＬ
−プロリルーＬ−フ０ロリンのカリウム塩２．８９を得
た。

元素分析値　Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３０７Ｐ、に２．６Ｈ２０
として計算値　Ｃ５］、６０　：Ｈ６，１３：Ｈ６，６
９％実測値　Ｃ５１，５８：　Ｈ６，４１：Ｈ６，７０
％実施例 前記に製造したアミノ酸誘導体の一部について降圧活性
作用を測定した。

供試動物として充分順化飼育し高血圧が確認されている
５）（Ｒ（自然発症高血圧ラット）（雄性、生後１３か
方今、体重４００〜４４．０　ｇ　）を２．匹／ｌ試料
として使用した。

血圧測定装置として、米国ナルコ社製「プログラムドエ
レクトロスフィグモマノメーターピー・イー。

３０　Ｑ　ｊ　（Ｎａｒｃｏ　Ｃｏ、　ｒ　Ｐｒｏｇｒ
ａｍｍｅｄ　Ｅｌｅｃｔｒｏ−３ｐｈｙｇｍｏｍａｎｏ
ｍｅｔｅｒ　Ｐ　Ｂ　−３００ｊ　）を使用し、非観血
的に血圧を測定した。

試料（３５ｍ９／ｋｙ　）の水溶液または水懸濁液を経
口ゾンデにて胃内に１回強制投与した。対照として同じ
動物に水を投与した。

（１，１３） 特開昭５９−３１７８８（３０） ■■−のの寸０の一ト囚のへ−。０１４’）−一へ一一
囚一〇のυ囚へのωのの３１１１１１１１１１１１１１
１１１１１ への一一〇ｔ″−［Ｆ］１０−■Ｏヘ一へ寸■Ｏｃｏ　
（Ｄ　トｃｏ■■■す［Ｆ］わ［Ｆ］Ｉｎ　Ｉｆ’）　
ｔ−Ｌｎ■Ｑｇ−＠　？−、１−−−−ｒ−１＋−１ａ
ｓ　＋−１−一一一一一一一へへ■寸−［Ｆ］Ｏへωへ
０のω寸■のω　ω　　■　■　ω　■　　０　■　■
　　■　ω　の　ω　　０　■　０　ωζ麹ｋｋ祉祉に
染に篭にζ（祉凝ζ喚 実施例３４ １カプセル当り活性成分５０ｍ９を含有する乾式充填カ
プセルを調製した。

ラクトース　　　　　　　　　　　　　　１４９ｍ９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１ｍｇカプ
セル（サイズ扁１）　　　　　　　　　　２００１ｎ９
本 アミノ酸誘導体を屋６０粉りとした後、ラクトースおよ
びステアリン酸マグネシウムＡ６０ふるい布を通過せし
め上記粉末上に通し、次に十分混合シタ。これを扁１乾
燥ゼラチンカプセルに充填する。

実施例３５ 錠剤としてジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニ／ｌ／−
Ｌ−７’ロリルーＬ−７’ロリンＬ−アルギニン塩（２
５ｍ９）、前ゼラチン化デンプンＵＳＰ（８２ｍｇ）、
微品性セルロース（８２ｍ９）およびステアリン酸マグ
ネシウム（１ｍ９）を含有させた。同様の方法で、上記
アミノ酸誘導体に代わって前記に記載しく１１５） （１１４） た他のアミノ酸誘導体を、前ゼラチン化デンプン、微品
性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムとともに
処方することができだ。

ハイドロクロロチアザイドのような利尿剤を有する併用
錠剤としてジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
ゾロリルーＬ−７’ロリンＬ−フルギニン塩（７，５ｍ
９）ハイドロクロロチアザイド（５０７Ｖ）、前ゼラチ
ン化デンゾ７　ＵＳＰ　（８２ｍ９）、微品性セルロー
ス＜　８２７１１ｆ／）およびステアリン酸マグネシウ
ム（１ｍ９）を含有させた。

以上の結果から、本発明のアミノ酸誘導体は降圧剤ある
いはその製造中間体として有用であることがわかる。

特許出願人　味の素株式会社 （、ｉ１６） 手続補正書 １．事件の表示 昭和５７年特許願第１４１８３１号 ２、発明の名称 アミノ酸誘導体およびこれを含有する降圧剤３、補正を
する煮 事件との関係　　特許出願人 住所　　　東京都中央区京橋−丁目５番８号５、補正に
より増加する発明の数　　　なし６、補正の対象　　　
明細書の発明の詳細な説明の欄７、補正の内容　　　別
紙の通り 補正内容 １　明細書第１０頁、下から第５行の「アルキルアリ−
」を「アルキル、了り−」と訂正する。

２　明細書第１４頁、第１１行の「アミノ」を「、アミ
ノ」と訂正する。

４　明細書第１８頁、化学式（ＩＶ）および（ｉ中のＲ
８」 ８Ｊ −］− ６明細書第２０頁、下から第７行の「これと」の次に、
「゛置換基を有するホスホリル・・ロゲニド、例りば」
を加入する。

７　明細書第２０頁、下から第４行の「例えば」の次Ｐ
こ「ジベンジルホスホリル誘導体を」を加入する。

８　明細書第２５頁、第７行の「座薬」を「薬剤」と訂
正する。

９　明細書第２８頁、第４行の「確めめ」を「確かめ」
と訂正する。

１０　　明細書第２８頁、下から第７行の「溶媒」を「
冷媒」と訂正する。

１１　　明細書第２９頁、第２行の「ヘキサンより」の
次Ｐこ「結晶化して、」を加入する。

１２　　明細書第２９頁、最下行の「化合物を」を「化
合物は」に訂正する。

１３　　明細書第３１頁、下から第５行の「５チ」の前
１こ「水、」を加入する。

１４　　明細書第３２頁、第６行の「アルギニン塩」を
「−アルギニン塩」と訂正する。

１５　　明細書第３５頁、下から第２〜１行の「プロリ
ン」　２− を「セリン」と訂正する。

１６　　明細書第３６頁、第１０行の「ロリル」を「ロ
リン」と訂正する。

１７　　明細書第３８頁、第５〜６行の「プロリン」を
「アスパラギン酸」と訂正する。

１８　　明細書第４０頁、第１０〜１１行の「プロリン
」を「チロシン」と訂正する。

１９　　明細書第４２頁、下から第５行の「プロリン」
を「フェニルアラニン」と訂正スる。

２０　　明細書第４４頁、最下行の「Ｌ−プロリン」を
「グリシン」と訂正する。

２１　　明細書第５０頁、第５行の「酢酸」を「酢酸エ
チル」と訂正する。

２２　　明細書第５２頁、下から第５行の「室温度」を
「、室温」と訂正する。

２３　　明細書第５６頁、下から第６行の「プロリンの
」を１プロリン」と訂正する。

２４　　明細書第５７頁、下から第９行の「プロリンの
」を「プロリン」と訂正する。

２５　　明細書第５８頁、第３行の「、１−ランス」を
１お　３− よびトランス−］と訂正する。

２６　　明細書第５８頁、第５行の「および」を「を」
と訂正する。

２７明細Ｆ＋Ｍ　５９頁、第２〜３行の１ンベンンルエ
スデル」ヲ「ルーＬ−ブロリンベ／ジルエステル」ト訂
正する。

２８　　明細書第５９頁、下から第６〜５行の［プロリ
ン−Ｌ−プロリンの４を［ゾロリルーＬ−プロリン］と
訂正する。

２９　　明細書第６０頁、下から第３行の「ンの」を「
ン」と訂正する。

３０　　明細書第６２頁、第７行および下から第２行の
「プロリンの」を「プロリン」と訂正する。

３１　　明細書第６３頁、下から第３行のｒ−５ｒＪの
次ｅこ［ｆこ−１を加入する。

３２　　明細書第６５頁、第４行のｒ　Ｄ　Ｍ　Ｆ　Ｅ
　Ｊを（−Ｄ　Ｍ　Ｆ　Ｊと訂正する。

３３　　明細南第６５頁、第５行のＥ冷却」の前ｅこ「
に」を加入する。

３４　　明細書第６５頁、下から第７行の「プロリンの
」を「プロ９／」と訂正する。

３５　　明細書第６８頁、第９行の「およ」を「および
−１と訂正する。

３６　　明細書第６８頁、第１０行の１冷却」の前に［
に」を加入する。

３７　　明細書第６９頁、第１行の「クルタミル」を「
グルタミル＝Ｉ、−プロリル」と訂正すル。

３Ｂ　　明細書第６９頁、第２〜３行の「６規定・・・
・・・・２．００　Ｊを削除する。

３９　　明細書第６９頁、下から第５行の「する」を「
した後、」と訂正する。

４０　　明細書第６９頁、下から第２行の「全量を」を
「全量と−１と訂正する。

４１　　明細書第７０頁、第１行の「冷却」の前ｅこ「
に」を加入する。

４２　　明細書第７０頁、第２行の「３３ｍ１Ｊをｒ３
．３ｍ１Ｊと訂正する。

４３　　明細書第７０頁、第３行の「ンクロメタン」を
「塩化メチレノ」と訂正する。

４４　　明細書第７０頁、第８行の「プロリンの」を［
プロリン］と訂正する。

４５　　明細書第７１頁、第７行の［プロリンの］を「
プロリン」と訂正する。

４６　　明細書第７２頁、第７行の「ｌｏｏｍＡ！Ｊの
次ｅこ「ｅこ」を加入する。

４７　　明細書第７２頁、第１１行のｒ２３ｒＪを１２
３７−１と訂正する。

４８　　明細書第７２頁、下から第５行の１プロリンの
」を］−］プロリンーと訂正する。

４９　　明細吉第７２頁、下から第４行と第３行の間に
次の記載を加入する。

「６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、リジ
ン、プロリン°アルギニンー０．９９　：　１．５７　
：１．００であった。」 ５０　　明細書第７３頁、第３行の「４８」をｒ　４．
８　Ｊと訂正する。

５１　　明細書第７３頁、第６行の１プロリンの」を「
プロリン−１と訂正する。

５２　　明細書第７３頁、下から第８行の「アルデヒド
」を削除する。

　６− ５３　　明細書第７５頁、第１行の「プロリンの」を「
プロリンｊと訂正する。

５４　　明細書第７６頁、第８〜９行の「を水１０ｍ１
・・・・２　ｍｅ　Ｊを「の水２　ｍｌ溶液」と訂正す
る。

５５　　明細書第７７頁、第８行の「■、−プロリン−
１を「、Ｌ−プロリン」と訂正する。

５６　　明細書第７８頁、第７行の［ａ、３ＨＪをｌ−
ａ。

３＋−ｒ　Ｊと訂正する。

５７　　明細書第７８頁、第９行に２か所存する「（ａ
」をそれぞれ［（ｄ」と訂正する。

５８　　明細書第７８頁、下から第８行の「油状物」を
「結晶」と訂正する。

５９　　明細書第７９頁、第３行および第５行の「（ａ
」をそれぞれ「（ｄ」と訂正する。

６０　　明細書第７９頁、下から第６行の「Ｗｓｃｊの
次にこ「塩酸塩」を加入する。

６１　　明細書第８０頁、第６行の１（ａ」を「（ｄ」
とと訂正する。

　７− ６３　　明細書第８２頁、第４行の［−留去した］を［
留去した。−１と訂正する。

６４　　明細Ｊ（第８３頁、第８行の１−フェネチル−
１を［フェネチル−１と訂正する。

６５　　明細書第８３頁、下から第５行のｒ−２ＸａＪ
をｒ２Ｘｄｊと訂正する。

明細書第８４頁、第４行）「ンーＬ−」ヲ［ンｌ７−１
と訂正する。

６６　　明細再第８５頁、第３行の「ベンジル−］を削
除する。

６７　　明細書第８６頁、第１Ｏ行の「ａ１３Ｈ」を１
−ｄ。

ａ　ＨＪと訂正する。

６８　　明細書第９２頁、下から第８行および５行の「
（ａ」をそれぞれ「（ｄ」と訂正する。

６９　　明細書第９４頁、最下行のｌ−２：ＩＪを「２
０゜１」と訂正する４、 ７０　　明細書第１０２頁、下から第８行および５行の
１（ａ」をそれぞれＩ’　（ｄ　Ｊ　＆訂正する。

７１　　明細書第１０３頁、最下行の「リル）」を「ニ
ル）」と訂正する。

７２　　明細書第１０５頁、第８行のｌ’−ａ、２Ｈｊ
を「ｄ。

２Ｉ］」と訂正する。

７３　　明細書第１０６頁、第９行のｒａ＋２ＨＪを１
−ｄ。

２　Ｈ−１と前止する。

７４　　明細書第１０７頁、第３行の「アルギニ」を１
−１−−アルギニ」と訂正する。

７５　　明細書第１０８頁、第１Ｏ行の「プロリン」の
次に１メチルエステル」を加入する。

７６　　明細書第１１５頁、下から第４行の［ＵＳＰＪ
を削除する。

７７　　明細書第１１６頁、第８行のｒＵＳＰｊを削除
する、。

７８　　明細書下記各頁の各行ｅこそれぞれ存する小文
字のｒｏＪを大文字の「０１と訂正する。

第７７頁第１行、第８２頁第１０行、第８３頁第７行、
第８４頁第２、第５および第１４行、第８５頁第１、第
３および第１４行、第９４頁第１行、第９５頁第１行お
よび下から第３行、第９６頁下から第４行、第１０３頁
下から第２行、第１０４頁下から第４行、第１０３頁第
ＪＯおよび第１３行、第１０６頁第２、第１１および第
１５行、ならびｅこ第［ｐ−１を大文字のｒＰＪと訂正
する。

第７７頁第１行、第８２頁第１０行、第８３頁第８行、
第８４頁第２、第５および第１４行、第８５頁第１、第
４および第１４行、第９４頁第１行、第９５頁第１行お
よび下から第３行、第９６頁下から第４行、第１０３頁
下から第２行、第１０４頁下から第４行、第１０５頁第
１０および第１３行、第１０６頁第２、第１１および第
１５行、ならびＶこ第１０７頁第１行。

以　　　上 −１０− 手続補正書 昭和５７年１０月６日 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１４１８３１号 ２、発明の名称 アミノ酸誘導体およびこれを含有する降圧剤３、補正を
する者 事件との関係　　特許出願人 住所　　　東京都中央区京橋−丁目５番８号５、補正に
より増加する発明の数　　　なし補正内容 １　明細書第１〜９頁の特許請求の範囲の欄の記載を別
紙のとおり訂正する。

２　明細書第１２頁、下から第２行と第１行との間ｔこ
次の記載を加入する。

「アラルギルは、例えばベンジル、ナフチルメチル等炭
素数６〜１２のアラルキルである。」３　明細書第１５
頁、上部最後の化学式の次に、［ 」 を加入する。

４　明細書第１６頁、第３行の「バリン」の次ｅこ「、
オルニチン、メチオニン、セリン、スレオニン」を加入
する。

以　　　上 ２、特許請求の範囲 Ｊ　一般式 で示されるアミノ酸誘導体。式中、 Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異っていて、それぞれ
水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、アルキル、アリールおよびアラルキルを、 Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８お」：びＲ１１は、その少なくとも二
つが同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素
原子およびアルキルを、 ＲいＲ７およびＲ１１１は、その少なくとも二つが同一
もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原子並び
ｔこそれぞれ置換基を有しまたは有しないアルキル、了
り−ルおよびナラルキルを、Ｒ６およびＲ８は、同一も
しくは異っていて、それぞれ水素原子、アルキル、アリ
ールおよびアラルキルを、 ＲＩ２は水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、ア
ラルキルオキシ、アミン、モノまたはジ−アルキル−１
−アリール−１および−アラルギルーアミノを、それぞ
れ表わす。

ＲｏとＲ７は−緒ｔこなって結合して、２〜４個の炭素
原子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１個
のイオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有す
る３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋、およびこ
れらアルキレン橋ｔこおいて置換基を有するアルキレン
橋を形成し得、またＲ９とＲ１＋ｌ　ｒこりいても同様
のフルキレン橋を形成し得る。

２　構成アミノ酸の少なくとも一つがし一体である特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。

３　塩の形態にある特許請求の範囲第１項記載の誘導体
。

４、ＲＢ、ＲいＲ８およびＲ１１が水素原子である特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。

５一般式中、ＲＩおよびＲ２は同一もしくは異っていて
、それぞれ水酸基、炭素数１〜５の低級アル　２− キルオキシ、炭素数６〜１２のアリールオキシ、炭素数
６〜１２のアラルキルオキシ、炭素数１〜５の低級アル
キル、炭素数６〜１２の７リールおよび炭素数６〜１２
のアラルキルを、 Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１＋は、その少なくとも二つ
が同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原
子および炭素数１〜５の低級アルキルを、Ｒ４、Ｒ７お
よびＲＩＧは、その少なくとも二つが同一もしくはその
全部が異っていて、それぞれ水素原子並び？こそれぞれ
置換基を有しまたは有しない、炭素数１〜５の低級アル
キル、炭素数６〜１２のアリールおよび炭素数６〜１２
のアラルキルを、Ｒ６およびＲｏは、同一もしくは異っ
ていて、それぞれ水素原子、炭素数１〜５の低級アルキ
ル、炭素数６〜１２のアリールおよび炭素数６〜１２の
７ラルキルを、 ＲＦＩは水酸基、炭素数１〜５の低級アルキルオキシ、
炭素数６〜１２のアリールオキシ、炭素数６〜１２のア
ラルキルオキシ、アミン、モノまたはジー炭素数１〜５
の低級アルキル−１−炭素数　３− ６〜１２のアリール−１および一炭素数６〜１２のアラ
ルキル−アミノを、それぞれ表わすものである特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。

６、　　Ｒ４、Ｒ７およびＲＩＯを表わすアルキル、ア
リールあるいはアラルキルが置換基を有する場合の置換
基が水酸基、カルボキシル、カルバモイル、アミノ、グ
アニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、お
よび低級アルキルチオよりなる群より選択された有機基
である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。

７　Ｒ６とＲ１あるいはＲ９とＲ１０ｔｎおいて置換基
を有するアルキレン橋を形成する場合の置換基が、水酸
基、低級アルコキシ、低級アルキル、オキシ、縮合アリ
ル、縮合脂環よりなる群より選択された有機基である特
許請求の範囲第１項記載の誘導体。

８、一般式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異ってい
て、それぞれ水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プρビ
ルオキン、ｎ−ブチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キーン、フェネチルオキシ、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、
およびフェニルプロピルよりなる群より選択された有機
基を、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ，□は水素原子を、あ
るいは少なくともそのうちの一つが水素原子の代わり？
こメチルを、Ｒ４５Ｒ７およびＲＩＧは、その少なくと
も二つが同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ
水素原子、メチル、インブチル、フェニル、ベンジル、
ヒドロキシベンジル、ヒドロキンメチル、カルボキシメ
チル、カルボキシエチル、カルバモイルメル、イミダノ
リルメチル、インドリルメチル、メルカプトメチルおよ
びメチルチオエチルよりなる群より選択された有機基を
、Ｒ６およびＲ９は、同一もしくは異っていて、それぞ
れ水素原子、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、２−インダニルおよび１−インダニ
ルよりなる群より選択された有機基を、Ｒ１２は水酸基
、メチルオキシ、エチルオキシ、ペンジルオキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびフェニルオキシ
よりなる群より選択された有機基を、それぞれ表わすも
のである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。

９　Ｒ６とＲ７、あるいはＲ９とＲｌｏが一緒ｅこなっ
て結合する場合、結合した構造が次のいずれかを表わす
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の誘導体。

　６− １０　　塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
、アンモニウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ｔ−ブ
チルアミン塩および塩基性アミノ酸塩よりなる群より選
択された塩である特許請求の範囲第３項記載の誘導体。

！１．一般式 で示されるアミノ酸誘導体を含有する降圧剤。

式中、ＲｏおよびＲ２は、同一もしくハ異っていて、そ
れぞれ水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキル、アリールおよびアラルキルを
、 Ｒ１１％　Ｒ５、Ｒ８およびＲ，ヵは、その少なくとも
二つが同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水
素原子およびアルキルを、 ＲいＲ７およびＲＩＯは、その少なくとも二つが同一も
しくはその全部が異っていて、それぞれ水素原子並びに
それぞれ置換基を有しまたは有しない　７− アルキル、アリールおよびアラルキルを、ＲＩｌおよび
Ｒ９は、同一もしくは異っていて、それぞれ水素原子、
アルキル、アリールおよびアラルギルを、 ＲＩ２　は水酸基、アルキルオキノ、アリールオキン、
アラルキルオキン、アミノ、モノまたはジ−アルキル−
１−アリール−１および−アラルキルーアミノをそれぞ
れ表わす。

Ｒ，とＲ７は、−緒になって結合して、　２〜４個の炭
素原子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１
個のイオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有
する３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋、および
これらアルキレン橋ｅこおいて置換基を有するアルキレ
ン橋を形成し得、またＲ、とＲ，ｏｔこりいても同様の
アルキレン橋を形成し得る。

１２　　アミノ酸誘導体を構成するアミノ酸の少なくと
も一つがＬ一体である特許請求の範囲第１１項記載の降
圧剤。

１３　　アミノ酸誘導体が医薬的に許容し得る塩の形態
にある特許請求の範囲第１１項記載の降圧剤。

１４　　アミノ酸誘導体を利尿剤とともｅこ含有する特
許請求の範囲第１１項記載の降圧剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 ％式％ で示されるアミノ酸誘導体。式中、 Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異っていて、それぞれ
   水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキル
   オキシ、アルキル、アリールおよびアラルキルを、 Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は、その少なくとも二つ
   が同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原
   子およびアルキルを、 Ｒ４、Ｒ７およびＲｌｏは、その少なくとも二つが同一
   もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原子並び
   にそれぞれ置換基を有しまたは有しないアルキル、アリ
   ールおよびアラルキルを、Ｒ６およびＲ９は、同一もし
   くは異っていて、それぞれ水素原子、アルキル、アリー
   ルおよびアラルキルを、 Ｒ１２は水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、ア
   ラルキルオキシ、アミノ、モノまたはジ−アルキル−１
   −アリール−１および一アラルキルーアミノを、それぞ
   れ表わす。 Ｒ６とＲ７は一緒になって結合して、２〜４個の炭素原
   子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１個の
   イオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有する
   ３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋、およびこれ
   らアルキレン橋におい得る。 ２　構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ一体である特許
   請求の範囲第１填記載の誘導体。 ３　塩の形態にある特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ４　Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１が水素原子である特
   許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５一般式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異っていて
   、それぞれ水酸基、炭素数１〜５の低級アルキルオキシ
   、炭素数６〜］２のアリールオキシ、炭素数６〜１２の
   アラルキルオキシ、炭素数１〜５の低級アルキル、炭素
   数６〜１２のアリールおよび炭素数６〜１２のアラルキ
   ルを、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は、その少々くと
   も二つが同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ
   水素原子および炭素数１〜５の低級アルキルを、Ｒ４、
   Ｒ７および１”１０は、その少力くとも二つが同一もし
   くはその全部が異っていて、それぞれ水のアリールおよ
   び炭素数６〜１２のアラルキルを、Ｒ６およびＲ２は、
   同一もしくは異っていて、それぞれ水素原子、炭素数１
   〜５の低級アルキル、炭素数６〜１２のアリールおよび
   炭素数６〜１２のアラルキルを、 Ｒ１２は水酸基、炭素数１〜５の低級アルキルオキシ、
   炭素数６〜１２のアリールオキシ、炭素数６〜１２のア
   ラルキルオキシ、アミン、モノまたはジー炭素数１〜５
   の低級アルキル−１−炭素数６〜１２のアリール−１お
   よび一炭素数６〜１２のアラルキル−アミノを、それぞ
   れ表わすものである特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ６　Ｒ４、Ｒ７およびＲｌｏ　を表わすアルキル、アリ
   ールあるいはアラルキルが置換基を有する場合の置換基
   が水酸基、カルボキシル、カルバモイル、アミン、グア
   ニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、およ
   び低級アルキルチオよシなる群７　Ｒ６とＲ７あるいは
   Ｒ９とＲｌｏにおいて置換基を有するアルキレン橋を形
   成する場合の置換基が、水酸基、低級アルコキシ、低級
   アルキル、オキソ、縮合アリル、縮合脂環よりなる群よ
   シ選択された有機基である特許請求の範囲第１項記載の
   誘導体。 ８一般式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異っていて
   、それぞれ水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル
   オキシ、ｎ−ブチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
   シ、フェネチルオキシ、メチル、エチル、ｎ−７’口ピ
   ル、ｎ−７”チル、フェニル、ベンジル、フェネチル、
   およびフェニルプロピルよりなる群より選択された有機
   基を、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は水素原子を、あ
   るいは少々くともそのうちの一つが水素原子の代わりに
   メチルを、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は、その少なくとも
   二つが同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水
   素原子、メチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、ヒ
   ドロキシベンジル、ヒドロキシメチル、カルボニジノゾ
   ロピル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、メル
   カゾトメチルおよびメチルチオエチルよりなる群より選
   択された有機基を、Ｒ６およびＲ９は、同一もしくは異
   っていて、それぞれ水素原子、メチル、シクロプロピル
   、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−インダニルお
   よび１−インダニルよりなる群よシ選択された有機基を
   、Ｒ１２（５） は水酸基、メチルオキシ、エチルオキシ、ベンジルオキ
   シ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノおよびフェニ
   ルオキシよりなる群より選択された有機基を、それぞれ
   表わすものである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９　　Ｒ６とＲ７、あるいはＲ２とＲｌｏが一緒になっ
   て結合する場合、結合した構造が次のいずれかを表わす
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 （６） 】０　塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
   アンモニウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ｔ−ブチ
   ルアミン塩および塩基性アミノ酸塩よりなる群より選択
   された塩である特許請求の範囲第３項記載の誘導体。 １１　一般式 で示されるアミノ酸誘導体を含有する降圧剤。 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異っていて、そ
   れぞれ水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラ
   ルキルオキシ、アルキル、アリールおよびアラルキルを
   、 Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は、その少なくとも二つ
   が同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原
   子およびアルキルを、 Ｒ４、Ｒ７およびＲｌｏは、その少なくとも二つが同一
   もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原子並び
   にそれぞれ置換基を有しまたは有しないアルキル、アリ
   ールおよびアラルキルを、Ｒ６およびＲ９は、同一もし
   くは異っていて、それぞれ水素原子、アルキル、アリー
   ルおよびアラルキルを、 Ｒ１２は水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、ア
   ラルキルオキシ、アミノ、モノまたはノーアルキル−１
   −アリール−１および一アラルキルーアミノをそれぞれ
   表わす。 Ｒ６とＲ７は、−緒になって結合して、２〜４個の炭素
   原子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１個
   のイオウ原子を有するアルキレン橋、て置換基を有する
   アルキレン橋を形成し得、またＲ２とＲｌｏについても
   同様のアルキレン橋を形成し得る。 １２　　アミノ酸誘導体を構成するアミノ酸の少なくと
   も一つがＬ一体である特許請求の範囲第１１項記載の降
   圧剤。 １３　　アミノ酸誘導体が医薬的に許容し得る塩の形態
   にある特許請求の範囲第１１項記載の降圧剤。 １４　　アミノ酸誘導体を利尿剤とともに含有する特許
   請求の範囲第１項記載の降圧剤。 （９）