JPS6028991A - アミノ酸誘導体およびこれを含有する降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有する降圧剤に圏する・ 本発明者は、一般式 で示される新規アミノ酸誘導体の金属に成功し、さらに
、この誘導体が、降圧活性を有し故に降圧剤としである
いはその製造中間体として有用であることを見出し、こ
の発見に基づいて本発明を完成するに至りた。

上記式中、Ｒ，およびＲ２は、同一もしくは異りでいて
、それぞれ水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、アルキル、アリールおよびアラルキ
ルを表わす。

アルキルオキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−
ノロビルオキシ、ロープチルオキシ、ｎ一ヘンチルオキ
シ等炭票数１〜５の低級アルキルオキシである。

アリールオキシは、例えは、フェノキシ、ナ７チルオキ
シ、ｐ一トリルオキシ等炭紮数６〜１２のアリールオキ
シである。

アラルキルオキシは、例えは、ペンゾルオキシ、フェネ
チルオキシ、フエエルグロビルオキシ、ヒド四キシベン
ジルオキシ告炭素数６〜ｌ２のアラルキルオキシである
。

アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−グロビルー　
ｎ−ブチル尋炭素数１〜５の低級アルキルである。

アリール社、例えばフェニル、ｐ−トｖル等炭素数６〜
１２のアリールである。

アラルキルは、例えば、ベンシル、フェネチル、ンエニ
ルノμビル等炭素数６〜１２の７ラルキルである。

Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８および”１１は、その少なくとも二つ
が同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原
子およびアルキル：例えばメチル、エチル、ｎ−グルピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル等炭素数１〜５の低級ア
ルキルを表わす。すなわち、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，および”
Ｈのすべてが水素原子を表わしたシ、メチルを表わすこ
ともでき、またＲ５とＲ５が水素原子を表わしＲ８とＲ
１１がメチルを表わすこともできる。その全部がハって
いてもよく、例えば、Ｒ５が水素原子を、Ｒ１，がメチ
ルを、Ｒ８がエチルを”ｔｔがイソｆｔ＝ピルを表わす
こともできるＯ Ｒ４、Ｒ，およびＲ１゜は、その少なくとも二つが同一
もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原子、並
びにそれぞれ置換基を有しまたは有しないアルキル、ア
リールおよびアラルキルを表わすＯアルキルは、例えば
、メチル〜エチル、ｎ−グルピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、インブチル１Ｂｅｅ−ブチル、ｎ−ペンチル等
炭素数１〜５の低級アルキルである。

アリールは、例、ｔは、フェニル、ｐ−）！Ｊル、ナフ
チル等炭素数６〜１２のアリールである。

アラルキルは、例えばベンジル、ナフチルメチル等炭素
数６〜１２のアラルキルである。

これらにおいて置換基を有する場合の置換基としては、
水酸基、カルがキシル、カルバモイル、アミノ、グアニ
ジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級ア
ルキルチオを例示することができる・ Ｒ６およびＲ９は、同一もしくは異っていて、それぞれ
水素原子、アルキル、アリールおよびアラルキルを表わ
す。アルキル、アリールおよびアラルキルについては、
例えは前記例示の如くであるが）サラニ、シクログルピ
ル、シフ四ペンチル、シフ四ヘキシル等の脂環化合物、
２−インダニル、１−インダニル等の芳香環縮合脂環化
合物を挙げることができる。

”１２は、水ｗｔ基、アルキルオキシ、アリールオキシ
、アラルキルオキシ、アミノ、モノまたはンーアルキル
ー、−アリール−１および一アラルキルーアミノを、そ
れぞれ表わすＯアルキルオキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキル、アリール、およびアラルキル
については、例えば１前記Ｒ１や８２について例示した
ものを、それぞれ含むことができる。

Ｒ６とＲ２は一緒になりて結合して、２〜４個の炭素原
子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１１１
．ｉｆのイオク原子を有するアルキレン橋、二重結合を
含有する３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋、お
よびこれらアルキレン橋において置換基を有するアルキ
レン橋を形成し得、またＲ、　トＲ，。についても同様
のアルキレン橋を形成し得る。

置換基を有する場合のｔＩＩＬ換基の例としては、水酸
基、低級アルコキシ、低級アルキル、オキシ（０＝）、
アミノ、縮合アリル、縮合芳香環、縮合脂環が挙けられ
る。

このようなアルキレン橋を形成して得られた構造の例と
して次のようなものが挙げられる・本発明のアミノ酸篩
導体を構成するアミノ酸はＬ一体、Ｄ一体いずれであり
てもよい・本発明のアミノ酸紗導体は、ナトリウム、カ
リラム、リチウム、カルシウム等の金属塩、有機塩基に
よる塩の形態であってもよい。有機塩基としてハ、アン
モニア（アンモニウム塩）、−２シクロヘキシルアミン
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等のアミンや塩基性アミ
ノ酸例えばリシン、アルギ＝ｙを採用することができる
。

もちろん、本発明の降圧剤に含有せしめるアミノ酸誘導
体として使用するときは医薬的に許容し得る塩の形態が
要求される。

本発明のアミノ酸誘導体は、トリペプチド話導体であっ
て、その末端アミノ基にリン化合物（Ｐ）が結合した誘
導体、Ｐ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（Ｘ、ＹＳＺはアミノ酸残基を表
わす。）である。

Ｘのアミノ酸は代表的なものとしてアラニン、ロイシン
、イソ胃イシン、グリシン、フェニルアラニン、アルギ
ニン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、°バ・リン
、オルニチン、メチオニン、セリン、スレオニンを、Ｙ
のアミノ酸唸代表的なものとしてプロリン、ヒドロキシ
ノロリン、グリシン１Ｎ−ｆｉｔＦＡグリシン、チオプ
ロリンを、２のアミン酸は代表的女ものとして、プロリ
ン、ヒドロキシプロリン、グリシン、アラニン、４　Ｖ
　：／、７ス／４２ギン酸、アルギニン、チロシン、フ
ェニルアラニン、ノぐリン、ｎイシン、イソロイシン、
スレオニン、メチオニン、グルタミン酸、グルタミン、
リジン、シスチン、トリブトファン、ヒスチジンを、そ
れぞれ含む。

トリペノチド誘導体において官能基を有する場合、ペグ
チド合成化学において常用される保護基によ）その官能
基が保護されていてもよく、保護されたものも本発明の
アミノ酸誘導体に含まれる。

製造例は次の如くでおる。

方法１： （ＩＩ） （１） Ｒ１−，２は前記のとおりである。

トリペプチド話導体（１１）の、例えはエステルやアぐ
ドの塩酸塩話導体に塩化メチレンのような不エステル、
ホスホクロリフ”−）モノエステル、を作−用せしめて
トリペプチド話導体のＮ末端をリン酵導体化した後に、
Ｂ＋Ｍによルアルカリによる加水分解あるいは接触水素
添加分解等によシ保護基を選択的に脱Ｆ！ｉ比せしめる
と目的化合物が製造され体（ＩＩ）の遊離体と直接縮合
させて製造することもできる。

方法２： （ＩＶＩ　［：Ｖ） （１） Ｒ１−，２は前記のとうシである。

ゾ（グチドのリン訪導体ＣＩＶＥとアミノ酸誘導体（Ｖ
）、例、ｌエステル、アミドの塩酸塩を縮合剤、例え＃
′ｉＮ、Ｎ’−ノメチルアミノグロビルエチルカルＩジ
イミ、ド（ＷＳＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ｎｏｎｔ　）　、を使用し、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ　）のような不活性溶媒中で縮合せしめ、
トリペプチドのリン誘導体〔Ｉ〕を得、′ｌ１ｆｒ望に
よジアルカリによる加水分解、あるいは接触水素添加分
解等によりて保療基を選択的に脱離せしめることによル
目的化合物！製造することができる・ 方法３： 〔■〕〔■〕 （１） Ｒ１〜１．は前記のとうシである〇 アミノ酸のリンｖＩ専体〔■〕とジペノチド誘導体〔■
〕例工ばエステル、アミドの塩酸塩をペノチド合成化学
において使用されるペノチド縮合剤、例エバＶ、７ＳＣ
およびＨＯＢｔを使用してジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中で縮合せしめトリペプチドのリン訪尋体
ｔ−得た後、所望によジアルカリによる加水分％わるい
は接触水素添加分解等を付して保腹基を選択的に脱離す
ることによシ目的の化合物を得ることができる。

以下、よル具体的な例によりｍ明ずｇｏ一般式 （式中１２は前記と同じ意味を有する。）で示されるベ
ノチド誘導体を製造し、カルボキシル基社保護された状
戊１で、これと置換基を有するホスホリルハはダニド、
例えばジエチルあるいはジベンジルホスホリルクロリド
とを反応せしめると置換ホスホリルＵ等体を製造するこ
とができる・これを、例えばジベンソルホスホリル誌導
体ヲノ臂ラジウム炭素を触媒として水添反応に付すれは
、ホスホリル誘導体に変換することができる。なお上記
、本発明の誘導体の中間体、トリペプチドは、そのアミ
ン基が保護されたアシ二ンと、そのカルボキシル基が保
護されたｆｂリンとを反応せしめて、アラニルノロリン
を調製し、そのカルボキシル基の保護基を除去し、これ
と２＆分でおるアミノ酸であってそのカルボキシル基が
保廠されたアミノ酸とを反応せしめ、必要によシ検眼基
を除去すればよい。

一方、特開昭５６−１０４８６３号公報に従って、ジベ
ンジルホスホリルアラニルプロリンを調製し、上記選択
されたアミノ酸のエステルと反応せしめてもよい。

７９ニル７６０リン欝導体において椅成するノロリン残
基が水酸基を有するもの（ヒドロキシグロリン）である
誘導体についても同様に製造することができる−０ 本発明の誘導体やその中間体を製造するに際し使用する
アミノ基、イミノ基、カルボキシル基および水酸基の保
１払保設方法、あるい似保護基の脱離方法、並びに７ミ
ノ基−カルボキシル基縮合方法によるアミド結合方法は
、ペグチド合成において常用されている方法や公知文献
、例えば、赤堀四部、金子武夫、成田耕造編、タンノ（
り負化学１アミノ彪・檀ゾチド、共立出版、昭和４４年
の例えば４０５〜５０９頁等、によシ一般に使用され、
慣用されているものを採用すれはよい。また、アミノ酸
を縮合法によジアミド結合を形成せしめるにはアミン基
を保護したアミノ酸の活性エステル、９Ｌｔハｐ−ニト
ロフェニルエステルヤＮ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステルを反応せしめるとよい。反応に際して溶媒を用い
る場合、溶媒としてＤＭＦ′、水を採用することができ
る。反応温度は室温程贋でよいが、Ｗｒ望に応じ加熱し
て反応を促進させることもできる。

反応混合物よシ本発明の誘導体を単離するには、例えば
反応混合物を織縮乾固し、残留物をカラムクルマドグラ
フィーによ）精製し、次いで凍結乾燥する。

本発明の誘導体を有効成分として降圧剤に使用するとき
には、遊離形、または前述のよりに塩あるいは保護基を
有する形のもので無毒性のものを採用すｉＬばよい。本
発明の降圧剤に使用する誘導体を構成するアミノ酸はＬ
一体、Ｄ一体いずれでもよい。

本発明のアミノ酸誘導体はヒトに包せされる尚血圧哺乳
動物を治療する抗尚血圧剤として有用でめプそして経日
投与として総ハＬカプセル剤また紘エリキシル剤のよう
な調剤でまたは非経口投与として無菌溶液剤または懸濁
液剤で処方することによって血圧を低下せしめるだめに
利用することができる。本発明のアミノ酸防導体はかか
る治療を必要とする患者（ｍ物およびヒドンに対して恵
者当シ０．２〜ｓ、ｏｏｍ９の用量範囲で一般に数回に
分けて従って１日当シｌ〜２０００％’の全日用盆で投
与することができる。用量は病気の１さ、患者の体重お
よ−ひ当業者が認める他の因子によって変化させる。

また本発明のアミノ酸酵４捧は他の利尿沖」または抗高
血圧剤とともに与えることができる。典型的にはこれら
は１日用量当シの１単位が最少限度にすすめられる臨床
用量の１／３から単独で与えられる疾病（ｅｎｔｉｔｉ
・ｌり単位に対して最大限度にすすめられるレベルまで
の範囲である組合わせである。これらの組合わせを具体
的に示すと１日当多１５〜２００りの範囲で臨床上有効
な本発明の降圧剤の一種は１日当υの服用範囲で次に示
される降圧剤および利尿剤とともに１日当ル３〜２００
〜のレベル範囲で有効に併用することができる：ハイド
目り四ロチアット（１５〜２００ダ）、クロ四チアジド
（１２５〜２０００ｉ＋９）、エタクリニックアシッド
（１５〜２００り）、アミロライド（５〜２０　ｍ＆　
）、７０セマイド（５〜８０り）、プログラノロール（
２０〜４８０　／ＩＱ　）　、チモロール（５〜５０　
ｒｎｇ　）およびメチルドーパ（６５〜２０００１ｖ）
。上記の服用範囲は分割される１日の用量に可能である
必振に応じて単位ベースで画整される。また用量は病気
の１も、患者の体重および当条名が紹める他の因子によ
って変化させる。

上り己で示した典型的な併用は下で検討される通）製薬
組成物に処方する。本発明の誘導体または生理学的に認
められる塙の化合物または飽和物的０、２〜５００　ｂ
ｙは生理学的に誌められるベヒクルＮ担体、賦形剤、和
合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などとともに一般に誌め
られた製薬実施に要求される単位周長形態で混和される
。これらの組成物または製剤における活性物質の量ｒａ
、指示された範囲の過油な用量が得られるよりにするも
のである。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものでろる：トシ〃ント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのよりな結合剤；微晶
性セル四−スのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンノン、アルギン酸などのような膨化剤；ステ
アリン敵マグネシウムのような潤滑剤；シ曹糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペノ臂−ミント、アカ
モノ油またはチーエリ−のよシな香味剤、調剤単位形態
がカプセルである場合には上記のタイツの材料にさらに
ＪＪｉｊｉ油のような液状担体を含有することができる
。極々の他の材料は被伍剤としてまたは一剤単位の物理
的形態を別の方法で変化させるために存在させることが
できる。例えげ錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方
で被榎することができる・シロップまたはエリキシルは
活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチル
およびプルピル／母うペン、色素およびチェリーまたは
オレンジ香味のような香味剤を含有することができる０
注射のための無菌組成物線注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またれエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解また値懸濁させる通常の製
薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤などが必要に応じて結合するととができる
◎以下、実旅例によシ本発明の詳細な説明する０実施例
１ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−ノロリンＬ−アルギニン塩：０）　ゾベンソルホス
ホリルクロリド ジメテルアニリン６．ＩＰ（５０ミリモル）とべフリル
アルコール５．４ｉ（５０ミリモ／Ｉ／）の混合物を一
１５℃の冷媒にて冷却、攪拌しながら、これに三基化リ
ン３．７Ｐ（２５ミ！ｊモル）のベンゼン（１５ｍ＋１
ｊ）溶液を１５℃以下に保ちながら徐々に滴下した。滴
下後３０分間攪拌を続けた後ベンジルアルコール２．７
Ｆ（２５ミリモル）を更に滴下し水漏にて一夜反応を行
った。

反応液に水１５−を加え振シ混ぜ、得られた有機層を分
離し、順次水、５規定アンモニア水および水で洗浄後、
無水芒硝で乾燥した。乾燥剤を戸別後溶媒を減圧留去し
て無色油状のジベンジルハイドロダンホスファイト３．
２ｆ−ｔ−得り。

得られた油状物は、薄層シリカダルクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロμホルム：エタノール：酢酸エチル＝
ｓ　：　２　：　ｓ、発色剤：ヨード）にて単一ス４．
トを与えた。

ジベンゾ・ルハイドロダンホスファイト６゜７Ｆを予め
乾燥した四塩化炭素７Ｑｍに溶解し三ロフラスコに入れ
た。これに−１５℃の冷媒にて冷却、攪拌下、窒素ガス
を通じながら、スルフリルクロリド３．Ｏｙ−を四塩化
炭素１０−に溶解した溶液を１０℃以下に保ちながら滴
下した。

滴下彼窒紫、ｆスを通じなから箆温にて１時間半攪拌を
続りた。薄層り四マトグ２７４−　（展開溶媒；クロロ
ホルム：エタノール：酢酸−１４ル＝５＠　２　：　５
％発色：１１−ド）にて反応を追跡し、原料が残存しな
いことを確かめた後、生成したジベンジルホスホリルク
ロリドをさらに精製することなく次の反応に供した。

（ロ）　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル−ニル−し一アラニ
ルーＬ−７’ロリンベンジルエステルＮ−１−ブチルオ
キシカルだニルーＬ″−アラニン３．８　ｆ　（２０ミ
リモル）、Ｌ−ノｐリンベンジルエステル塩酸垣５．０
ＰＣ２０，６ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ　）２．７ＰＣ２０ミリモル）を
テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ　）　５　Ｑ、ｉｕに懸濁
し、−１５℃の冷媒にて冷却、ちｔ押下に、Ｎ、Ｎ’−
ジメチルアミノノロピルエｆ　ルカル＆ソイミド（ＷＳ
Ｃ）　３．８１１１／１−ＴＨＦ　１０ｍに溶解した液
を徐々に加えた。０℃以下にて３時間、次いで室温で一
夜反応を行りた。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル
に溶解し、順次１規定塩酸、水、５チ重曹水および水で
洗浄し無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣
をエーテル−ｎ−ヘキサンよシ結晶化して、融点７１−
７２℃のＮ−４−ブチルオキシカルがニル−し一７２ニ
ル−し−ノルリンベンジルエステル６．７１？（収率８
９％）を得た。この化合物は薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒；り００ホルム：メタノール：酢酸−９５：５
：３、発色法；０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて
Ｒ，＝　０．６に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５，ＴＭＳ内部標準〕１．
２５　ｐｐｍ（ｄ　、　３Ｈ）％　１．４２ｐｐｍ（ｓ
　、　９Ｈ）、１．７３〜２．４０　ｐｐｍ（ｍｅ　４
Ｈ）、３．３５−３．８３　ｐｐｍ　（ｍ　、　２Ｈ）
、４．２５〜４．７０ｐｐｍ（ｍｅ２Ｈ）、５．１０ｐ
ｐｍ（ｄ、２Ｈ）、５．３５　ｐｐｍ’（ＩＮ、　Ｉ　
Ｋ）、７．３０ｐｐｍ（ｓ　、　５Ｈ）（ハ）　Ｎ−４
−ブチルオキシカルボニル−し一アシエルーＬ−グロリ
ン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルがニルーＬ−アラニルーＬ″
″ノ胃りンペンジルエステル６−４Ｆ（１７ミリモル）
をメタノール１００８１に溶解し％１０％パラジウムー
炭素を触媒に３時間水素を通じた・触媒をＦ側抜〜浴媒
を留去し、残液を酢酸エチル、ｎ−ヘキサンよル結晶化
、融点１５５−１５７℃比旋光度〔α）、＝−９０，５
°（Ｃ＝１、エタノール）のＮ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノーリン４．５Ｐ（収率９
２．４％）を得た。

との化合物は薄層クロマトグラフィー′（同上）で単一
スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣ１，、ＴＭ８内部標準］１．
３５　ｐｐｍ（ｄ　＊　３Ｈ）、１．４５ｐｐｍ（ｓ　
＋旧（）ｓｌ、８０〜２．４０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、３
．４３〜３．８．５ｐｐｎｓ（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜
４．７３ｐｐｍ（ｍｓ２Ｈ）、５．４３ｐｐｍ（ｄｅＩ
Ｈ）（ハ）　Ｎ−ｔ−プチルオキシカルデニルーＬ−７
ラニルーＬ−ｆロリルーＬ−プ資リンベンジルエステル Ｎ−４−ブチルオキシカル−ニルーＬ−７ラニルーし一
グｐりン４−３）（１５ミリモル）、Ｌ−ノロリンベン
ジルエステル塩ｉＲｍ３．７ｆＦ（１５，３ミリモル）
、およびｇｏＢｔ　２．Ｏｔ　（１５４９モル）を塩化
メチレン４（１７に溶解し一１５℃に冷却〜侃押下、Ｗ
Ｓｅ２．８１ｊを徐々に加えた。０℃以下で３時間１次
いで室温で一夜反応を行りた。溶媒を減圧留去しＳ残渣
を酢酸エチルに溶解し、順次ｌ規定塩酸、水、５チ重曹
水、および水で洗浄し無水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下
に留去、残液を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよシ結晶化、
融点１４４−１４５℃、比旋光度〔α）　−１３１，０
０（Ｃ−１゜り四四ホルム）ＯＮ−ｔ−ブチルオキシカ
／Ｉ／＃二ｂ−Ｌ−ｙラニルーＬ−！ロリルーＬ−７’
ロリンベンシルエステル６、３　Ｐ　（８８，７％　）
を得たＯＮＭＲスペクトル（ＣＤｃｔ５、ＴＭＳ内部標
準〕１．３０ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ）、１．３６ｐｐｍ（ｓ
　、　９Ｈ）、１．７０〜２．４５ｐｐｍ（ｍ、８Ｂ）
、３．４３〜４．００　ｐｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、
４．２５〜４．８０１）Ｐｍ　（ｍ　ｅ　３　Ｈ）、４
．９０〜５．３０　ｐｐｍ　（ｍ　。

３　Ｈ）％　７．’３４　ｐｐｍ　（ｓ　−５Ｈ）（へ
）　ジベンジルホスホリル−し−アジニル−Ｌ−ｆ　ｏ
　リルーＬ−７”リンベンノルエステルＮ−ｔ−ブチル
オキシカルがニルーＬ−ア２ニル−［、−７”　ｏ　リ
ルーＬ　−ｆ　Ｅ２リンベンジルエステル６．０ｆ（１
ｚ、７ミリモル）に４．８規定塩酸ジオキサン１５ａｆ
＋を加え振ｐ混ぜて溶解し、室温にて４０分間投押した
。減圧下溶媒を留去し、残流に乾燥エーテルを加え１析
出した沈殿をＦ取、ただちに水酸化ナトリウム葡有する
デシケータ−に入れ乾燥した。全量をＤＭＦ　３０　ｍ
に溶解し、−５℃に冷却してトリエチルアミンを加えて
中和し、冷却、攪拌下前記の様に合成したジベンジルホ
スホリルクロリドの四塩化炭素溶液およびトリエチルア
ミンを５℃以下に保ちながら徐々に滴下した。

反応液は常に〆（を８〜９に保ち滴下後、室温にて一夜
反応を行った。溶媒を減圧下留去１残直に酢酸エチル３
００ｄを加え、ｌ、＠定塩酸、水、５％重曹水、水で順
次洗浮し無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧下に留去し、油状
のノペンノルホスホリルーＬ　−７：ｙニル−［、−ｆ
　四９ルーＬ−７”誼ＩＪンベンジルエステル７−７Ｆ
（９６％）を得た。この油状物は薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロ日ホルム：メタノール：酢鹸＝９５
：５：３、発色法：２５チ臭化水素酸および０．１％ニ
ンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝０．６５に単一スポ
ットを与えた。

（へ）　ジベンジルホスホリル−Ｌ−アジニル−Ｌ−ノ
ロリルーＬ−ノｉリンＬ−フルギニン垣得られた油状物
をア七トン：メタノール（ｌ：１）の混合溶媒２０　＊
／に溶かし、水冷下１規定水酸化ナトリウム１５Ｒ１を
加えた。次いで景湛で１時間中攪拌した後、ｌ規定塩酸
で中和した。減圧下、有機溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、１規定塩酸、および水で洗浄し、無水芒
硝で＃、保後後溶媒減圧下に留去し、油状のジベンジル
ホスホリル−Ｌ−７２ニル−Ｌ−″ｊ′四リルすＬ−グ
ロリン５．７？を得た。この油状物は薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；りｔ２μホルム：メタノール：酢酸
−９！ｉ：５：：（、発色法：２５俤臭化水素酸お°よ
−び０．１チニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，−０，
５に単一スイットを与えた。

油状物６６０ダをエタノール５−に活かし、アルギニン
水溶液（Ｌ−アルギニン１．７４ｆ−ｅ［Ｋ。

溶かし１０１１１とした液。）１．２ａ（を加え、減圧
下、溶媒を留去し、さらにトルエンとフラッジ、して完
全に水を除去した。残渣をメタノール、酢絃工ｆｙ！　
？）１４１Ａ６　ＬＪＩ１点１１４　Ｃ（ｔＩ）　−１
２２℃（ＱＮ比旋光度〔α北０電−７３．３°（Ｃ篇１
．１６、エタノール）のジベンジ〃ホスホリルーＬ−ア
ラニル−Ｌ　−ｆ　ｔ：ｘリルーＬ−グ四すンムーアル
ヤニン塩のｋｈ晶６２０ダを得た。試料の一定量を６規
定塩酸中１１０℃、１７時間加熱、加水分解物について
アミノ酸分析を行りたとζろ、アラニン、ゾロリンおよ
びアルギニンの比率は１．ＯＱ：２．０１：１、Ｏｌで
ありた。

元素分析： 実測値　Ｃ５０，６５％、Ｎ７．１１％、Ｎ１２．３０
％Ｃ３ｓＨ４８０，Ｎ、Ｐ−４Ｈ２０としての計算値　
Ｃ５０，１７％、Ｎ７．１６％、Ｎ１２．４１チ 急性毒性試験（〆Ｄ５０値）： マウス１ラツトとも１５　ｆ−／ｋｌｉ以上実施例２ ジベンジルホスホリル−し−ア２ニル−Ｌ−ｆロリルー
し一セリンＬ−アルギニン塩：ジベンジルボスホリル−
Ｌ−アンニル−Ｌ−７’リモル）およびＬ−セリンメチ
ルエステル！＋７塩４６７す（３ミリモル）をＤＭＦ　
１０　ｄＦｃ―ン蜀し一１５℃に冷却、攪拌下にＷＳＣ
ｏ、５１Ｌｌを徐々に加え／ζ。Ｎ却下３時１ｂ」、次
いで示温で１伎反応を行った。反応液に！’ｔ−自エチ
ル１００１ｄを加え、１規定塩酸および水で順次洗鎚し
、熱水芒硝で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、油状のソ
ベンジルホスホリルーＬ−７９ニル−Ｌ　−７’　ｏ　
リルーＬ−セリンメチルエステル１．３１を得た。この
油状物は薄層クミマトグランイ〜（展捌溶録；クロロホ
ルム：メタノール：酢酸＃９５：５＝３、発色法：２５
チ臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）
にてＲ７＝　０．４６に単一スポットを与えた。この油
状物をアセトン：メタノール（１：１）の混−＆＠媒２
０ｄに溶かし、水冷下、ｌ規定水酸化ナトリウム５−を
加えた。次いで室温で１時藺牛攪拌した後、ｌ規定塩酸
で中和した。減圧下、有機溶媒を留去し為残流を酢酸エ
チルに溶解し、１規定塩酸および水で洗即し無水芒硝で
乾燥後溶媒を減圧下に留去し、油状のジベンジルホスホ
リル−Ｌ−アジニル−し−ノロリルーＬ−セリン１．２
ｔを得た。この油状物は薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノ−”ル：酢酸＝９５：５：
ａ、発色法：２５％兵化水花木および０．１％ニンヒド
リン噴霧後加熱）にてＲ，＝０．１８に単一スポットを
与えた。

油状物３８０ｍノをエタノール５ａに溶かし、アルギニ
ン水浴液（Ｌ−アルギニン１．７４　ｆを水に溶かしｌ
Ｑｍ／とじた液。）　０．７１　ｍｌを加え、減圧下、
溶媒を留去し、さらにトルエンと７２クシユして完全に
水を除去した残渣にメタノールを加え）不溶￥＃’ｉｆ
別後、溶側抜留去し、ジベンジルホスホリル−し−７２
ニル＝Ｌ〜プロリル−Ｌ〜セリンＬ−アルギニン塩の無
定形粉末２３０Ｉｎｇを得た。

試料の一定量を６規犀塩除中１１０’Ｃ１１９時同加熱
、加水分解物についてアミノ酸分析を行ったところ、ア
ラニン、ノロリン、セリンおよびアルギニンの比率は１
．００：１．０２：０．９６：１．０７であった。

笑施例３ ジベンゾルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ノロリルー
Ｌ−アスパラギンＭＬ−アルギニン塩：ンソルエステル
ｐ−トルエンスルホンｍＪＡ１．４５Ｆ（３ミリモル）
をＤＭＦ　１０　ｍｌに懸濁し、−１５℃に冷却、攪拌
下に、ＷＳｏｏ、５１１／ｌ−徐々に加えた。

冷却下３時間次いで室温で一夜反応を行った。反応液に
酢酸エチル１００１１を加え１規定塩酸、水て順次流汗
し、無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧下に留去し、油状のジ
ベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ’−７’四リル
ーＬ−アスパラギン酸ジベンソルエステル１，９？を得
た。仁の油状物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；
りｐロホルム：メタノール：酢酸＝　９５　：　５　：
　３　、発色法：２５チ臭化水素酸および０．１％ニン
ヒドリン噴霧仮加熱〕にてＲｆ　＝　０．７５に単一ス
Ｉットを与えた・この油状物をアセトン：メタノール＜
１：１）の混合溶媒２０１に溶かし、水冷下Ｓ１規足水
酸化ナトリウム５−を加えた。

次いで室温で１時間中攪拌した懐、ｌ規定塩酸で中和し
た。減圧下有機溶媒ｒ留去し残渣を酢酸エチルに溶鮨し
、１規定塩酸および水で洗浄し、無水芒硝で乾耗後、ｆ
Ｉ５媒を減圧下に留去し、油状のジベンソルホスホリル
ーＬ−アラニル−Ｌ−ノロリルーし一アスパラギンＭ１
．６ｙ−を得た＠この油状物は薄層クロマトゲランイー
（展開済謀；クロロホルム：メタノール：酢酸＝９５：
５：３、発色法：２５チ美化水素酸および０．１％ニン
ヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝　０．１５に単一スポ
ットを与えた。

油状物４３．０＃１ノをエタノール５μに溶がし、アル
ギニン水浴液（Ｌ−アルキニン１．７４　ｉを水に溶か
し１０１１＋／とじた液。）　０．７６　ｍを加え、減
圧下１溶＊’ｉ貿去し、さらにトルエンとフラ、シーし
て完全に水を除去した。残渣にメタノールを加え、不溶
物をＦ側抜溶媒ｒ留去し、ジベンジルホスホリル−Ｌ−
アジニル−Ｌ−７’ロリル′″Ｌ−アスパラギン酸し−
アルギニン垣の勲足形粉木３９０＃ｉノを得た。試料の
一定蓋を６規足塩し中１１０℃、１９時向力１］熱、加
水分解物についてアミノ酸分ル１を行ったところ、アラ
ニン、プロリン、アスノｆ２ギン酸およびアルギニンの
比率は１．　ｏ　ｏ　：　０．９７：１．０４：１．０
４でちった・ 実施例４ ジベンゾルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−７’ロリル
ーし一テｐシンＬ−アルギニン塩ニジベンノルホスホリ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グｐす７１．２ＰＣ２，７ミリ
モ＃）、ＨＯＢｔ３６５ｍｇ（２，７ミリモル）および
Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩７３７〜（３ミリモ
ル）をＤＭＦ”　１０　ｍｌに組濁しｍ−１５℃に冷却
、撹拌下にｗｓｃｏ、５ｙ？！１″徐々に加えた。冷却
下３時１ｔ、ｉハ次いでム温で一夜反応を９ｊうた。反
応敷に酢臥エテル１００ゴ乞加え、ｌ規定塩酸および水
で順次況６÷し、無水芒則で乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、油状のジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニルーシ
ーノロリルーし一チロシンエチルエステル１．４５１−
を得た。この油状物性薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；りｐロホルム：メタノール：酢酸＋９５：５：３、
発色法＝２５％臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン
噴霧後加熱）にてＲ，＝０．５０に単一スポットを与え
た。

この油状物をア七トン：メタノール（１：１）の混合溶
媒２０１／に溶かし、水冷下、ｌ規定水酸化ナトリウム
５１１１を加えた。次いで室温で１時間半、攪拌した後
、１規定塩酸で中和した。減圧下有機溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および水で洗浄し
、無水芒硝で乾燥後）溶媒を減圧下に留去し、油状のジ
ペンソルホスホリルーＬ−７５ニル−Ｌ、−７’ｌ：ｌ
！ＪルーＬ−チロシン１．２ｆｔ−得た。との油状物は
薄層クロマトグラフィー（展間溶媒；クロロホルム：メ
タノール：酢酸＝９５：５：３、発色法：２５％臭化水
花木および０，１饅ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ２
＝　０．３に単一スポットを与えた。

油状物３９　Ｑ　ＢＪノをエタノール５ｍ／に活かし、
アルギニン水溶液（Ｌ−アルギニン１．７４？’ｒ：水
に溶かし１０１Ｌｌとした液。）　０．６４　ｍｌを加
え、減圧下、溶媒を留去しさらにトルエンと７シツシユ
して完全に水を除去した。残液にメタノールを加え、不
溶物をＦ側抜温媒を留去し、ジベンゾルホスホリルーＬ
−アラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−テｐシンＬ−アルギニ
ン垣の無定ル粉末３７０Ｉｎｇを得た。

試料の一定量を６規定塩酸中１１０℃、１９時間加熱、
加水分解物についてアミノ酸分ルｊを行りたとζろ、ア
ラニン、プロリン、チロシンおよびアルギニンの比率は
１．　ＯＯ：　０．９９　：　１．０３　：　１．０２
でめりた。

実施例５ ジベンジルホスホリル−し−７ラニルーＬ−ｆロリル゛
−Ｌ−フェニルアシニンＬ−アルギニン塩ニ ジベンシルホスホリル−Ｌ−７”：ｙニル−Ｉ、−７’
ロリン１．２　）　（２，７ミリモル）、）ｌＯＢｔ　
３６５ダ（２，７ミリモル）およＯＬ−フェニルアラニ
ンエチルエステル垣酸塩６９０ＩＲ９（３ミリモル）を
０Ｍ７１０　ｍに懸濁し一１５℃に冷却、攪拌下にＷＳ
Ｃｏ、５’ｌＪを徐々に加えた。冷却下３時間、次いで
室温で一夜反応を行った。反応液に酢酸エチル１００１
を加え、１規定塩酸、水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、油状のジベンジルホスホリ
ル−Ｌ−ア２ニルーＬ−ノ四すルーし一フェニルアラニ
ンエチルエステル１．３？を得た。この油状物は薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロルホルム：メタノー
ル：酢酸＝９５：５：３、発色法＝２５係臭化水索険お
よびＯ，−１％ニンヒドリン噴霧後加熱）でＲｔ　＝　
０．７に単一スポットを与えた。

この油状物をア七トン：メタノール（１：１）の混合溶
媒２０ｍ／に溶かし、氷？π下１規定水酸化ナトリウム
５ゴを加えた。次いで箪温で、１時間半技拌した後、ｌ
規定塩酸で中和した。減圧下、有機溶媒を留去し残液を
酢酸エテルに溶解しＳ１規定塩酸、および水で洗汐しＳ
無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧下に留去し、油状のジベン
ジルホスホリル−Ｌ−７，Ｆニル−Ｌ−７’ロリルーＬ
−フェニルアラニン０．９？ｔ−得た◎この油状物は薄
層クロマドグ２ンイ−（展洲溶媒；クロ冒ホルム：メタ
ノール：酢酸＝９５：５：３、発色法＝２５チ臭化水木
酸および０．１チニンヒドリン噴−抜力ａ熱）でＲ，−
０，４２に単一スボッｌｃ与えた。

油状物２８０９をエタノール５ｄに浴かし、アルギニン
水溶液（Ｌ−アルギニン１．７４　ｙ−を水に溶かしｌ
Ｑｍとした液。）０．４７−を加え、減圧下、溶媒を留
去し、さらにトルエンとフンツシュして完全に水を除去
した。残渣にメタノールを加え、不溶物をｐ側抜、溶媒
を留去し、ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
７’皇リルーＬ−フェニルア２ニンＬ−アルギニン塩の
無足形粉末２７０１Ｖｔ−得た。試料の一定量を６規定
塩酸中・１１０℃’、−１９時間加熱、加水分解物につ
いてアミノ酸分析を行ったところ、アラニン、ノａｙン
、ンエニルアラニンおよびアルギニンの比率は１．００
：１．００：１．０８：１．０５でありた。

実施例６ ジベンジルホスホリル−し一アラニルーＬ−ｆｐリルグ
リシンＬ−アルギニン塩ニ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アジニル−し−ノ日リン１
．２７　（２，７ミリモル）　、ＨＯＢｔ　３６５ａｙ
（２，７１１モル〕およびグリシンベンジルエステルｐ
−トルエンスルホン酸塩１．０Ｐ（３ミ’Ｊ七ル）をＤ
ＭＦ　１０　ｍに懸濁し一１５℃に冷吸、攪拌下にＷＳ
Ｃｏ、５ｍを徐々に加えた。冷却下３時間、次いで室温
で一夜反応を行った。反応液に酢酸エチル１００１７を
加え、１規定広酸、水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥後
溶媒を減圧下に留去し、油状のジベンソルホスホリルー
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリルグリシンベンジルエステル
ｘ、ｓｙｔ％た。この油状物祉薄層クロマドグ２フィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢Ｍ＝９５：
５：３、発色法：２５％臭化水素酸および０．１　％　
ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝　０．７に単一ス
ポットを与えた。

この油状物をアセトン：メタノール（１：１）の混合溶
媒２０４に溶かし）氷冷下、１規定水酸化ナトリウム５
ｍを加えた。次いで室温で１時間半攪拌した後、１規定
塩酸で中和した６減圧下、有ａ溶媒を留去し残液を酢酸
エチルに溶解し、１規定塩酸、および水で流汗し無水茹
蛸で乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、油状のジベンノル
ホスホリルーＬ−アジニル−Ｌ−ｆＨリルグリシン１．
４？を得た。この油状物は薄層クロマトグラフ４−（展
翻溶線；り四ロホルム：メタノール：酢酸；９５：５：
３、発色法：２５％臭化水花木および０、１チニンヒド
リン噴ｆＭ後加熱）でＲ，＝　０．４に単一スポットを
与えた。

油状物６１０９をエタノール５　ｍｌに溶かし、アルギ
ニン水溶１（Ｌ−アルギニン１．７４　ｉを水に溶かし
１０１Ｌｌとした液６）１．２１１／を加え）減圧下〜
溶媒を留去し、さらにトルエンとフラッジ−して完全に
水を除去した。残液にメタノールを加え、不溶物をｐ側
抜、溶媒を留去し、ジベンジルホスホリル−Ｌ−アシエ
ル−Ｌ−ノロリルーグリシンＬ−アルギニン塩の無定形
粉：＊５７０ηを得た。

試料の一定量を６規定塩酸中１１０℃、１９時間加熱、
加水分解物についてアミノ酸分析を行ったところ、アラ
ニン、ノロリン、グリシンおよびアルギニンの比率Ｈｉ
、ｏｏ：ｏ、９１　：　１．００　：　１．１１であっ
た。

実施例７ ノベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−バリンＬ−アルギニン塩：実′ｘＡ例１に）におい
てＬ−ノルリンベンジルエステル塩酸塩３．７　Ｐ　（
１５，３ミリモル）の代わシにし一バリンのベンジルエ
ステル！酸塩１５．３ミ！Ｊモルを使用し、前記実施例
と同様の実駁を行うと、ジベンジルホスホリル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プシリルーＬ〜バリンＬ−アルギニン塩を
製造することができる。

実施例８ ノベンジルホスホリルーＬ−ア２ニル−Ｌ−ｆｐリルー
Ｌ−７’ｔ：ｌリンＬ−アルギニン塩３１（４，２ミリ
モル）、Ｌ−アルギニン１．４５７（８，３６ミリモ化
）をエタノール（５０ｍ＃）−水（ＩＯＲｇ）に溶かし
、これにパラジウム−災累１？を加え５時間接触還元反
応を行った。急握をＦ別＆溶媒を留去し残液を水に溶か
しｉｔ後凍粕乾燥しホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
四すルーＬ−グｐリントリＬ−フルギニン垣３．ｅ３ｙ
−ｔｈた。

６規定塩酸で加水分＃後の７ミノ販分析の結果、７９二
ｙ：ｆｃ＋　リｙ：フルキ＝ン＝＝１．００　：　１．
９９：２．９０でありた。

実施例９ ゾベンジルホスホリルーＬ−７ラニルーＬ−７”ロリル
ーＬ−ｔ＋イシンＬ−フルギエン塩：実施例１（ハ）に
おいてし−ノロリンベンジルエステル塩酸塩３．７５’
（１５，３ミリモル〕の代ゎルにＬ−誼イシンのペンツ
ルエステル＠賑塩ｚｓ、ａミリモルを使用し、前記実施
例と同様の実験を行うト、ソベンジルホスホリルーＬ−
７，７ニルーＬ−ノμリルーＬ−ｏイシンＬ−アルギニ
ン塩を製造することができる。

実施例１０ ジベンゾルホスホリルーＬ−ア２ニル−Ｌ−７’ロリル
ーし一スレオニン、−Ｌ−メチオニンまたは−Ｌ−グル
タミン酸Ｌしアルギニン塩：実１１ｆＡ例１に）におい
てＬ−ノロリンベンゾルエステル塩酸塩３．７ｇ−（１
５，３ミリモル）の代わルに水酸基保護−Ｌ−スレオニ
ン、Ｌ−メチオニンまたはＬ−グルタミン酸のベンジル
エステル＠酸塩１５．３ミリモルを゛使用し、前記実施
例と同様の実験を行い、必要によ）脱保護すると、榛題
の目的アミノ酸誘導体を製造することができる・実施例
１１ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノロリルー
Ｌ−グロリンアミド： ジベンジルホスホリル−し一７２ニル−Ｌ−７”ロリン
２．８７　（６，３ミリモル）、ＨＯＢｔ９５２ダ（７
ミリモル）、Ｌ−ノロリンアミド８０５ＩＪｖ（７ミリ
モル）をＤＭＦ　１０−に溶かし、−１５℃に冷却し、
Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノノロビルエチルカルデジイミ
ド垣酸塩１．３４Ｆ（７ミリモル）を加えた。

冷却下３時間、室温で一夜反応後、ＤＭＦを減圧下に留
去し、残液をりｐロホルムに溶かし九〇水で洗浄し無水
芒硝で乾燥後溶媒を留去した。残証をメタノール−エー
テルで再沈殿しジベンジルホスホリル−Ｌ−７２ニル−
Ｌ−ノロリルーＬ−ノｐリンアミド＄９０Ｉｖを得た。

融点８９℃。比旋光度〔α〕。＝−２９，９°（Ｃ＝０
．４、ｌ規定酢酸）０６規定塩酸で加水分解後のアミノ
酸分析の結果、ア２ニン：ｆロリン：アンモニア＝　１
．００　：　１．９８：１．０５でありた。

実施例１２ ソベンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ノロリルー
Ｌ−アラニンＬ−フルギニン塩：２ペンシルホスホリル
−Ｌ−アラニル−し−ノロリン１．４？（３，１ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリーアゾール４７６１ｖ
（３，５ミリモル）、Ｌ−アラニンベンジルエステルｐ
−）ルエンスルホ７醒垣１．３Ｆ（３，ｓミリモル）を
ＤＭＦ５−に溶かし、−１５℃に冷却しＷＳＣｏ、６４
−を加えた。

冷却下３時間、室温で一夜反応を行い、反応液に酢酸エ
チル１ｏｏｙを加え、１規定塩酸、５ｔｓ重曹水および
水で洗浄した。無水芒硝で乾燥後溶媒を留去し油状のジ
ペン２ルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ
−アラニンベンジルエステルを得た。

得られた油状物をアセトン２５１１４ＦＣ浴かし、氷冷
下、ｌ規定水酸化ナトリウム４１を加えた。次いで室温
で１時間攪拌した後、ｌ規定塩酸で中和した。減圧下で
溶媒を留去し残液を酢酸エチルに溶かし１規定塩酸、お
よび水で洗浄し無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去し得ら
れた油状物をエタノール３ｄに溶かし、アルギニン水溶
液（水１０１Ｋ［、−アルギニン１．７４９−を溶かし
たもの・）１、２　ｍを加え、減圧下に溶媒を留去し、
さらにトルエンとフラッジ、して水を除去した。残渣に
エタノールを加え不溶物を炉別彼、Ｐ液に酢酸エチルを
加えると無定形粉末５ｏｏｑを得た。融点１１０〜１２
０℃。

元素分析値 実測値Ｃ５２，１１％、Ｈ７，０９チ、Ｎ１３．６９チ
Ｃ５，Ｈ４６Ｎ１，０．Ｐ・１．２Ｈ２０としての計算
値Ｃ５２，１９％、Ｈ６，８１優、Ｎ１３．７４％ ６規定塩酸加水分解後のアミノ酸分析の結果、アラニン
：ノロリン：アルギニン＝　１．９４　：　１．０３　
：１．００であった。

実施例１３ ジベンジルホスホリル−Ｌ−７５ニル−Ｌ−７’ロリル
ーＬ−アルギニン： ジベンジルホスホリル−Ｌ−ア２ニルーＬ−グロリン１
．８Ｆ（４ミリモル）、ＨＯＢｔ　５４０ダ、し−アル
ギ二ジメチルエステル２塩酸塩２．６２１（１０ミリモ
ル）をｌ）ＭＦ　３　Ｑ　ｄに溶かし一１５℃に冷却下
トリエチルアミン２．８ｍ（２０ミリモル）、ジシクロ
へキシルカルがジイミド１．０３ｐを加えた。冷却下−
４時間、室温で一夜反応後ジシクロへキシルウレアを戸
別した。溶媒を留去し、残渣に０．１規定塩酸を加えた
。エーテルで洗浄後水層を三菱化成工業■製イオン交換
樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０Ｊに吸着させ、水で洗浄
後８０チメタノール（メタノール：５チ酢酸＝ＯＯ：２
０）で溶出した。舗出液を濃縮後残渣をアセトン１０Ｊ
ｌ／に浴かし、水冷下１規定水酸化ナトリウム５ａ／Ｑ
加え＊温で１時間攪拌した。１規足塩酸で中和した後、
減圧下に溶媒を留去した。残渣葡水に済かしイオン交換
樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０Ｊに吸着させ水で洗浄後
８０チメタノール（前目己組成に同じ＠）で溶出した。

浴出液を濃縮後、残渣をエタノールに溶かしエーテルを
加えることにょシ無定形粉末のジベンジルホスホリル−
Ｌ−７５ニル−し−ノロリルーＬ−アルギニン８ｏｏｌ
夕を得た。

比旋光度〔α）＝−３６，５°（Ｃ＝　０．５　％エタ
ノール） 元素分析値 実測値Ｃ５４，６０チ、Ｈ６，８１％、Ｎ１３．５４チ
、Ｃ２８Ｈ３，Ｎ６０７Ｐ　−０，７Ｈ，Ｏとしテ＋７
）計算値Ｃ５４，６６％、Ｈ６，６２チ、Ｎ１３．６６
チ ６規定塩酸加水分解後のアミノ酸分析の結果、アラニン
：ノロリ／：アルギニン＝１．００：１．０１：１．０
０であった。

実施例１４ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ｆロリルー
Ｄ−アラニンシーアルギニン塩ニジベンジルホスホリル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−ｆロリＡン１．４　ｙ−（３，１
ミリモル）、ＨＯＢｔ　４７６Ｉｖ（３，５ミリモル）
、Ｄ−７ラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン
酸ｍ１．３Ｐ（３，５ミリモル）をＤＭＦ　５　ｍに溶
かし、−１５℃に冷却下ＷＳＣ９，５４ｍを加えた。冷
却下３時間、室温で一夜反応後反応液に酢酸エチル１０
０ｄを加え１規定塩酸、５チ重曹水および水で洗浄した
。無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し油状の２ベンジルホ
スホリル−Ｌ−７２ニル−Ｌ−ｆｏリルーＤ−アラニン
ベンジルエステルヲ得り。

得られた油状物をアセトン２５−に溶かし水冷下１規定
水−酸化ナトリウム４ｄを加えた。次いで室温で１時間
攪拌した後１規定塩酸で中和した。

減圧下溶媒を留去し残渣を酢酸エチルに溶かし１規定塩
酸および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去した
。残渣をエーテルに溶かしｎ−へキサンを加えると結晶
が析出した。結晶をエタノールに溶かしアルギニン水溶
液（１，７４ｆのＬ−アルギニンを水に溶かし１０Ｍと
したもの。）１．２ｄを加え、減圧下溶媒を留去し、さ
らにトルエンとフラッシュして水を除去した。残渣にエ
タノールを加えて不溶物を沖別仮Ｆ液にエーテルを加え
ると結晶のジベンジルホスホリル−Ｌ−アシエル−Ｌ−
ゾ四すルーＤ−ア２ニンＬ−アルギニン塩１．３Ｆを得
た。融点８２〜８５℃。比旋光度０ 〔α〕Ｄ　≠−３１，１°（Ｃ＝　０．５、エタノール
）。

元素分析値 実測値Ｃ５１，７０％、Ｈ６，９３％、Ｎ１３．７９％
、Ｃ３，Ｈ４６Ｎ、０．Ｐ　−１，５Ｈ２０として計算
値Ｃ５１，８０％、）Ｈ６，８７％、Ｎ１３．６４％ ６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結来は、アラニ
ン：プロリン：アルギニン＝　２．００　：　１．０３
：０．９７であった。

実施例１５ ジベンジルホスホリル−Ｌ−７２エル−Ｌ−７’ｐリル
ーＤ−ノロリンし一アルギニン塩：ゾベンソルホスホリ
ルーＬ−７２ニル−Ｌ−７’νす／１．４Ｐ（３，１ミ
リモル〕、）ＩＯＢｔ　４７６　Ｑ（３，５ミリモル）
、油状のＤ−ノ四すンベンジルエステル塩酸塩９６８ａ
ｚ（４ミリモル）をＤＭＦ　５ｍＫ溶かし、−１５℃に
冷却下、ＷＳＣｏ、６４１１１（３，５ミリモル）を加
えた０冷却下３時間、室温で一夜反応後、反応液に酢酸
エチル１００ｍを加え、ｌ規定塩酸、５チｍ曹水および
水で洗浄した。

無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去し油状のジベンジルホス
ホリル−Ｌ−ア２ニルーＬ−ｆμリルーＤ−ｆｙ−リン
ベンジルエステルヲに’４　ｆｃ。

得られた油状物をアセトン２０　ｖｒｌに溶がし、水冷
下、１規定水酸化ナトリウム４　ｍｌを加え、室温で２
時間攪拌した後、１規定塩酸で中和した０減圧下、溶媒
を留去し、残液を酢酸エチルに溶かし、ｌ規だ基量−お
よび水で洗浄した。無水芒硝で乾燥後溶媒を留去し、残
渣をエタノール３　ｉｔに溶がし、アルギニン７ｋ　溶
＆　（Ｌ−アルギニン１．フ４Ｐ′ｆ：水に浴かしＩＱ
ｍとしたもの。）１．２１１４！を加え減圧下Ｍ媒を留
去し、さらにトルエンとフラッシュして水を除去した。

残液にエタノールを加え不溶物をＰ側抜Ｐ液にエーテル
を加えると無定形粉末のジベンジルホスホリル−Ｌ−７
ラニルーし一ノ四すルーＤ−ｆμリンＬ−アルギニン塩
５８５１ｎ９を得た。

元素分析値 実測値Ｃ５０，４３％、Ｈ７，０９％、Ｎ１２．３９％
、Ｃ，Ｈ４８Ｎ、Ｏ，Ｐ　−４Ｈ２０としテ（１）計算
値Ｃ５０，１７％、Ｈ７，１６％、Ｎ１２．４１％ ６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の結果、７ラニ
７　：　７’０リン：　７　ル＝ｌ’　二：／　＝　１
．００　：　２．０８　ｍｌ、０１であった。

実施例１６ シヘンゾルホスホリルーし一アシエルーＬ、−７’ロリ
ルートランスーＬ−ハイドロキシフ四すンＬ−アルギニ
ン塩ニ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’けりｙ
ｌ、４ｊＦ（３，１ミリモル）、ＨＯＢｔ　４７６１１
７９（３，５ミ！ｊモル）、トランス−Ｌ−ハイドロキ
シノーリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩
１．４Ｐ（３，５ミリモル）をジメチルホルムアミドに
溶かし一１５℃に冷却下、ＷＳＣｏ、６１／（３，５ミ
リモル）を加えた・冷却下３時間、室温で一夜反応後、
反応液に酢酸エチルｌＱＱｍを加え、１規定塩酸、５チ
重曹水および水で洗浄した。

無水芒硝で乾燥後溶媒な留去し、油状のジベンジルホス
ホリル−Ｌ〜ルア２ニルＬ−ノロリルートｊｙｘ−Ｌ−
ハイドロキシノ四リンベンジルエステルを得た。

得られた油状物をアセトン１５１１１ｊに溶かし、水冷
下１規定水酸化ナトリウム４ｄを加え、室温で２時間攪
拌した後１規定塩酸で中和した。

減圧下、溶媒を留去しｆｃ後残渣を水に溶カ為した。

酢酸エチルで洗浄後水層をイオン交換樹脂「ダイアイオ
ンＨＰ−２０Ｊに吸着させ水で洗浄後８０％メタノール
（メタノ−／Ｉ／＝５％酢酸−８０：２０）で溶出した
。溶出液を減圧下に濃縮後残渣をエタノールに溶かしア
ルギニン水溶液（Ｌ−アルギニン１．７４　ｆを水に溶
かして１０１１としたもの。）１．２ｄを加えた。減圧
下、溶媒を留去しさらにトルエンと７２ツシユして水を
除去した。残渣にエタノールを加え不溶物をｐ側抜Ｆ液
にエーテルを加えることによ少無定形粉末のジベンジル
ホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノロリルートランスー
Ｌ−ヒドロキシグロリンＬ−アルギニンｍ４５０ダを得
た。６規定塩酸で加水分解した後のアミノ酸分析の結果
は、ア２ニン：ノロリン：ヒドロキーシノロリン＝フル
ギニン＝　１．００　：　１．０４　：　０．９８：０
．７８であった・ 笑力ｒα例１７ ジベンジルホスホリル−し一アラニルートランスーＬ−
ヒドロキシプ四すルーＬ−ノロリン二０）ｔ−ブチルオ
キシカル？ニルーＬ−アラニル−トランス−Ｌ−ヒドロ
キシク四リンｔ−ブチルオキシカルがニルーＬ−アラニ
ン２．８４Ｆ（１，５ミリモル）、およびトランス−Ｌ
−ヒドロキシグ四リンベンジルエステルｐ−トルエンス
ルホンａ塩ｓ、９１　ＰＣ１５ミリモル）ヲ塩化メチレ
ン５Ｑｍｌに溶かし、−１５℃に冷却下、ＷＳｅ２．７
５　ｍ　（１５ミリモル）を加えた。Ｑ却下２時間、水
源で３時間反応稜垣化メチレンを留去した。残液を酢酸
エチル１００−に溶がし、１規定塩酸、５チ重曹水およ
び水で洸浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去するヒとに
より油状物の１−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−トランス−Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステ
ルを得た。

得られた油状物をメタノール１ｏｏｙに溶がしパラジウ
ム−炭素５００ａ＋９を加えて５時間接触還元を行った
。触媒をＦ側抜溶媒を留去し残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶することにょルｔ−ブチルオキシカル−
ニル−Ｌ−７２ニル−トランス−Ｌ−ヒトルキシフル日
すン３．７Ｐ＆得た。

←）　ｔ−７’チルオキシカルがニルーｒ、−アｙ二ル
ート２ンスーＬ−ヒトｐキシ！ロリルーＬ−グロリンベ
ンージルエステル ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ア２ニルートランス
ーＬ−ヒドロキシプ胃リン３．０２ｉ（１０ミリモル）
、Ｌ−ノロリンベンジルエステル塩酸、Ｗ２．６６Ｆ（
１１ミリモル）を塩化メチレン５０後、塩化メチレンを
留去し、残流を酢酸エチル１００１１に溶かし、ｌ規定
塩酸、５％重曹水および水で洗浄した。無水芒硝で乾燥
後溶媒を留去し１残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再
結晶することによ、９ｔ−ブチルオキシカルがニルーＬ
−アラニルートランス−Ｌ−ヒドロキシゾロリルーＬ−
ノ四リンベンジルエステル４．ｘｙ−ヲｆ４ｋ。

（ハ）ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル　Ｌ−ト２
ンスーＬ−ヒドロキシプロリル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルオキシカルボニル−し一アラニルートランス
ーＬ−ヒト四キシグ買すルーＬ−ｆロリンベンノルエス
テル２．９３ＰＣ６ミリモル）Ｋ）リフルオル酢酸１０
−を加え４０分間攪拌した。

トリフルオル酢酸を減圧下留去し、残渣に４．８規定塩
酸／ジオキサン１．８８ｊｌ／（９ミリモル）を加えよ
く攪拌した後、エーテルを加えた。

析出した沈澱をｐ取し水酸化ナトリウム上デシケータ−
中で乾燥後、沈澱をＤＭＦ３ｍに静かし一５℃に冷却下
トリエチルアミン１．４　ｍを加えて中和し、冷却攪拌
下ジベンジルホスホリルクロリドｌθミリそルの四塩化
炭素溶液およびトリエチルアミンを５℃以下、ｔｉ値８
〜９で滴下した。滴下終了後３時間攪拌後浴ｔｇ＊留去
した。残液を酢酸エチル１００１１７に溶かし１規定塩
酸、５チ重曹水および水で洗浄し無水芒硝で乾燥後溶媒
を留去し、油状物のジベンジルホスホリル−Ｌ−アラ−
ルート２ンスーＬ−ヒドロキシノロリルーし一ノロリン
ベンジルエステルヲ得り。

得られた油状物をメタノール２０４に溶かし水冷下ｌ規
定水酸化ナトリウム６ｄを加え、室温で３時間撹拌した
。１規定塩酸で中和後溶媒を留去し、残渣を水に溶かし
イオン交換樹脂「ダイアイオン−Ｈｐ”７０Ｊで吸着さ
せ水で洗沙仮８０％メタノールで溶出した。溶出液を濃
ｋｉ＠残液を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよシ再結晶する
ことによシジベンジルホスホリルーＬ−ア２ニル−トラ
ンス−Ｌ−ヒドロキシノロリルーＬ−ｆロリン６５０ダ
を得た。６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の結果
、アラ二ン：ノロリン：ヒドロキシグロリン＝　１．　
ｏ　ｏ　：　０．９９　：　０．９９でありた。

実施例１８ ジベンジルホスホリル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−ノロリ
ルーＬ−ｆロリンＬ−アルギニン塩：油状物のｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−４ソロイシルーＬ−ｆロリル
ーＬ−ｆロリンベンジルエステル１０．Ｆ（２０ミリモ
ル）に冷却下トリフルオル酢酸５０ゴを加え５０分間攪
拌した。トリフルオル酢酸を減圧下留去後、残渣をＤＭ
Ｆ　５０ゴに溶かした。−５℃に冷却下トリエチルアミ
ン３．５ｄを加え中和した後ジベンジルホスボリルクロ
リド（３０ミリモル）の四塩化炭素溶液およびトリエチ
ルアミンを５℃以下、声値８〜９で滴下した・室温で３
時間攪拌した後溶媒を留去した。

残渣を酢酸エチル３００ｍＪに溶かし１規定塩酸、５％
重曹水および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留
去し、ジベンジルホスホリル−Ｌ−４７０イシル−Ｌ−
ｆロリルーＬ−ｆロリンベンジルエステルを油状物とし
て得た。

得られた油状物の全量をアセトン１００ｍに溶かし、水
冷下１規定水酸化ナトリウム２５ｄを加え室温で２時間
攪拌した。１規定塩酸で中和した後、溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルに溶かした。

１規定塩酸および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を
留去した。残渣をエタノールに溶かしＬ−アルギニン１
．３ｙを水３ゴに溶かした溶液を加え、不溶物を炉別後
ろ液より溶媒を減圧下に留去した。

残渣をエタノール−酢酸エチルで再結晶することによジ
ノペンシルホスホリル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−ｆｏＩ
）ｋ−Ｌ−ｆロリンＬ−アルギニン塩４．３ｇを得た。

融点１４１〜１４８℃。比旋光度〔α元’＝−８４，９
°（Ｃ＝０．５．５０％エタノール）。

元素分析値 実測値Ｃ５３，２８チ、Ｈ７，２０チ、Ｎ１２．６５チ
Ｃ５６Ｈ５４０９Ｎ７Ｐ・３Ｈ２０としての計算値Ｃ５
３，１１％、Ｈ７，４４％、Ｎ１２．０５チ ロ規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、インロ
イシン：ｆロリン：アルギニン＝１．０３：２．００　
：　０．９９であった。

実施例１９ ジベンジルホスホリル−グリシル−Ｌ−ノｑリル−Ｌ　
−ｆロリンＬ−アルギニン塩：ｔ−！チルオキシカル？
ニルーグリシル−Ｌ−ゾロリルーＬ−プロリン１．８５
．９（５ミリモル）に冷却下、トリフルオル酢酸１０ｄ
を加え４０分攪拌した。トリフルオル酢酸を減圧下留去
し、残渣にエーテルを加えた。析出した沈澱を戸数後、
ＤＨＦ　１０　ｍｌにとかし一５Ｃに冷却下トリエチル
アミン１．５１ｎｔを加え中和したのちジベンジルホス
ホリルクロリド（７ミリモル）の四塩化炭素溶液および
トリエチルアミンを５Ｃ以下に保ちながら滴下した・ 反応液は常にＰＨを８〜９に保ち滴下後室温にて３時間
攪拌したのち溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル１ＯＯ
Ｆｎｌにとかし、順次ｌ規に塩酸および水で洗浄し無水
芒硝で乾燥した。溶媒を留去したのち、残渣をエタノー
ルにとかしＬ−アルギニン６９ｏｉｒｙの水２ＩＲ１溶
液を加えた。溶媒を留去しさらにトルエンとフラッシュ
して水を除去した。残直にエタノールを加え不溶物を戸
別後ろ液にエーテルを加えることによりジベンジルホス
ホリル−グリシル−Ｌ−ゾロリルーＬ−ゾロリンＬ−フ
ルギニン塩４３０ｍ９を得た。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、グリシ
ン：プロリン：アルギニン＝　ｚ、ｏｏ　：　１．９６
：０．９６であった。

実施例２０ ソペンジルホスホリルーＬ−フェニルアラニルーＬ−ゾ
ロリルーＬ−ゾロリン： ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−
し−ノロリルーＬ−ｆロリンペンツルエステル１．６５
Ｉｉ（３ミリモル）に冷却下トリフルオル酢酸１０ｄを
加え４０分攪拌した。トリフルオル酢酸を減圧下留去し
たのち残渣を島ｆｆ５ｍ／にとかし一５ｃに冷却下、ト
リエチルアミン０．８　ｍｌを加え中和しさらにジベン
ジルホスホリルクロリド（５ミリモル）の四塩化炭素溶
液およびトリエチルアミンを５℃以下に保ちながら滴下
した。反応液は常に−を８〜９に保ち滴下後室温にて３
時間攪拌したのち溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル１
００ｄにとかし１１次１規定塩酸、・５チ重曹水、およ
び水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去すると油状
物のゾペンジルホスホリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−ｆロリンペンＪ　ルエステルを得た。

この油状物ヲアセトン２０ａＫ溶かし、水冷下ｉｘ輩水
酸下ナトリウム４ｄを加え、室温で３時間攪拌した。１
規定塩酸で中和後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにと
かし順次ｌ規定塩酸および水で洗浄した。無水芒硝で乾
燥後溶媒を留去し残渣を酢酸エチル−ｎ−へキサでゝ シフ１１澱することによりジエチルホスホリルーハ Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−７’ロリン
８２（１１９を得た。

６規足塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、フェニ
ルアラニン：ノロリン＝０．９９　：　２．００であっ
た。

実施例２１ ジペンノールホスホリルーＬ−アルギニル−Ｌ−ゾロリ
ルーＬ−ノロリン ｔ−アミルオキシカルボニル−トシル−Ｌ−フルギニル
ーＬ−ｆロリルーＬ−７’ロリンベンジルエステル１．
４５１９（２ミリモル）にアニソール０、５　ｒｕｇを
加え−４０ＣＡ冷却下無水フッ化水素２０Ｍを加えた。

０℃で６０分反応させたのち無水７２化水素を減圧上留
去し残′６上をエーテルで洗浄した。残６牙を１規定酢
酸にとかしダウケミカル社製「ダウエックスＪＩＸ２（
アセテート型）に通し水で溶出後溶出液を凍結乾燥した
。得られた無定形ノｒ、、−フルギニルーＬ　−ｆ　ｏ
　リルーＬ−ｆロリンをＤｆｓ４Ｆ　８　ｍｌおよび水
２Ｍにとがし一５℃に冷却下トリエチルアミン０．３　
ｍを加え中和したのちジベンジルホスホリルクロリド（
３ミリモル）の四塩化炭素芯ぼ寂よびトリエチルアミン
を５℃以下に保ちながら滴下した。

反応液は當に〆（を８〜９に保ちｌｉ々下後藁温にて３
時間攪拌した。静媒を留去し、残渣を水にとかし［ダウ
エックスＪ　ＩＸ２　（アセテート型）に通し水で溶出
後溶出液を凍結乾燥した。得られ友無定形粉末をさらに
シリカダルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロ
ホルム二メタ／−ル：酢９＝８５：１５：５）で稽製し
主成分を集め凍結乾燥することにょ力無定形粉末のノペ
ンジルホスホリルーＬ−アルギニル−Ｌ−ｆロリルーＬ
　−ｆ　＊リン２７０ｍ９を得た。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果はアルギニ
ンニゲロリン＝１．０４：２．００であった。

実施例２２ ジベンジルホスホリル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−ノロリル
ーＬ−ゾロリン ｔ−ｆチルオキシカルボニル−γ−ベンゾルーＬ−１”
ルタミルーＬ−ｆロリルーＬ−ｆロリン１．０６．Ｐ（
２ミリモル）にアニソール０．５　ｍｌを加え一４０℃
冷却下熱水フッ化水素２０ｍ１を加えた。

０℃で６０分反応さぜたのち無水フッ化水素を減圧上留
去した。残渣をエーテルで洗浄した後、１規定酢酸にと
かしイオン交換樹脂ｒ　ＩＲ−４５Ｊ　（アセテート型
）に通し水で溶出後溶出液を凍結乾燥した。

得られた無定形のＬ−グルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−
プロリンをＤ■゛８ゴおよび水２ゴにとがし、−５℃に
冷却下トリエチルアミン−ｏ、　２　ｄ　ｅ　加え中和
したのちノペンジルホスホリルクロリド（３ミリモル）
の四塩化炭素溶液およびトリエチルアミンを５Ｃ以下に
保ちながら滴下し１ζ０反応液は常にＩＪを８〜９に保
ち、滴下後室温にて３時間攪拌したのち溶媒を留去した
。残渣を５裂重ａ水にとかし酢酸エチルで洗浄し水層を
１規定塩酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を食塩水で洗浄し無水芒硝で乾燥後酢酸エチル
を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−エーテルで西沈
澱することによりジベンジルホスホリル−Ｌ−グルタミ
ル−Ｌ−ゾロリルーＬ−プロリン１４０ダを得た。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、グルタ
ミン酸：ゾロリン＝’０．９２　：　２．００であった
。

実施例２３ ジエチルホスホリル−Ｌ−リジル−Ｌ−ｆロリルーＬ−
ｆロリンＬ−アルギニン塩： （イ）　ｔ−ダテルオキシカルボニルーε−カルボペン
ツキシ−Ｌ　−ＩＪ　ｕルーＬ−７’ロリンペンジルエ
ステル ｔ−ｆチルオキシカルボニル−ε−カルボベンゾキシ−
Ｌ−リジンジシクロヘキシルアミン！１０．９　（１７
，８ミリモル）を酢酸エチルにけんだくしｌ規定硫酸で
洗浄した後、酢酸エチル層を水洗し無水芒硝で乾燥後酢
酸エチルを留去した。

得うした油状物のｔ−プチルオキシ力ルメニルーε−カ
ルビペンゾキシーＬ−リジン全ｆｉｔ、！＝Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル塩酸塩４．３．９　（１７，８ミリ
モル）を塩化メチレンにとかし一１５Ｃに冷却下ＷＳＣ
３，３ｄ（１７，８ミリモル）を加えた。−晩攪拌した
のち塩化メチレンを留去し残流を酢酸エチルに溶解した
。酢酸エチル溶液を順次１規定塩酸、５チ重曹水および
水で洗浄後無水芒硝で乾燥しＩ！Ｉ′ｌｌ：ｅエチルを
留去すると油状物のｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｃ−
力ルがペンツキシ−し−リンルーＬ−ノロリンペンジル
エステルヲ得り。

上記油状物全＃Ｌをメタノール２０ａｇにとかし冷却下
１規定水酸化す）　ＩＪウム２０ｙを加えた。３時間攪
拌した後１規定塩酸を加えて水溶液のｐｉｌ値を７にし
メタノールを留去した。残渣に１規定塩酸を加えて水溶
液の一１値を２にした後酢酸エチルで抽出した。ｂ′「
酸エチル層を水洗し無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留去
すると油状物のｔ−ブチルオキシカルパー二ルーε−カ
ル？ベンゾキシ−Ｌ−リジル−Ｌ−ゾロリンを得た・ 上記油状物全量をＤＩｉｉＦ　２０　ｄに溶解し一１５
℃で冷却下Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩４ｇ（
１６，７ミリモル）　、ＨＯＢｔ　２．２９　（１６，
７ミリモル）、ＷＳＣ３ｄ（１６，７ミリモル）を加え
た。

−夜攪拌した後反応液に倉對を酢酸エチルを加えた。酢
酸エチル溶液を順次１規定塩酸、５チ重曹水および水で
洗浄し無水芒硝で乾燥後酢酸エチルを留去することによ
り油状物のｔ−ブチルオキシカルボニル−ε−カルボベ
ンゾキシ−Ｌ　−ＩＪ　シル−Ｌ　−ｆロリルーＬ−ｆ
ロリンベンジルエステル１１Ｊｉ’を得た。

ｔｐ）　ジエチルホスホリル−Ｌ−リノルーＬ−プロリ
ルーＬ−ｆロリンＬ−フルギニン塩油状物のｔ−ブチル
オキシカル？ニルーｔ−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジル
−Ｌ−ゾロリルーＬ−プロリンペンシルエステル１１１
Ｉに冷却下トリフルオル酢酸５０ｍｊを加え４０分かき
まぜた。トリフルオル酢酸を減圧下留去したのち残渣を
ＤＭＦト ３０ｍにとかし一５ｃ／！９Ｆ却下トリエチルアミンを
加えて中和しついでジエチルホスホリルクロリド（２５
ミリモル）の四塩化炭素溶液を５Ｃ以下に保ちながら滴
下した。反応液は常にｐｉ（’に８〜９に保ち滴下後、
室温にて４時間かきまぜた。溶媒を留去し残渣を酢酸エ
テルに溶解し、順次１規定塩酸、５チ重曹水および水で
洗浄した。

無水芒硝で乾燥後溶媒を留去することによシ油状物のジ
エチルホスホリル−ε−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジル
−Ｌ−ノロリルーＬ−ゾロリンベンジルエステル９．５
Ｉを得た。この油状物９．５１１をメタノール１０Ｑｉ
ｊＫ溶解し）臂うノウムー炭素５ｇを加、ｔ−４時間接
触還元した。方虫媒をＦ側抜溶媒を留去すると油状のジ
エチルホスホリル−Ｌ−リンルーも一ノロリルーＬ−プ
ロリンを得ｒｃｏ油状物をエタノールに溶解しＬ−アル
ギニン２．３１！の水４ｄ溶液を加えたのち減圧下溶媒
を留去しさらにトルエンとフラッシュして水を除去した
。残液にエタノールを加え不溶物を戸別後ｐ液に酢酸エ
チルを加えることによりジエチルホスホリル−Ｌ　−Ｕ
　シルーＬ−７’ロリルーＬ−７’ロリンＬ−アルギニ
ン塩３．５Ｉを得た。

６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析結果は、リジン
：ノロリン：アルギニン＝０．９９：１．５７：１．０
０であった。

実施例２４ ジエチルホスホリルーし一アラニルーＬ−プロリルーＬ
−ｆロリンＬ−リジン塩： 油状物のジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリン２．７２Ｉｉ（５ミリモル）にＬ
−リジン７０１Ｔ１１ｇ（４，８ミリモル）を加え水４
０ゴを加えてとかし凍結乾燥すると無定形粉末のジベン
ジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−！ロニルーＬ−プ
ロリンＬ　−ＩＪ　Ｎンｆｉｔ−３，４Ｉ得た。

元素分析値　Ｃ５，Ｈ４８Ｎ５０９Ｐ・２．５Ｈ２０と
しての計算値　Ｃ５３，９４：）（７，２７；Ｎ９．５
３％実測値　Ｃ５３，９４：Ｈ７，５０：Ｎ９．５８％
実施例２５ ジエチルホスホリル−Ｌ　−７ラニルーＩ、−７”＊リ
ルーＬ−ｆロリンＬ−フルギニン塩二〇）　ジエチルホ
スホリルクロリド ホスポラスアシドジエチルエステル７ｇ（５０ミリモル
）を四塩化炭素７Ｑａ／に溶かし一５℃に冷却下宕素ガ
スを通じなからスルフリルクロリド６．８ＪＦの四塩化
炭素２５ａｆｆ溶液を５℃以下で滴下した。滴下稜窒素
ガスを１．５時間通じながら攪拌した。薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロμホルム：エタノール：酢酸
エチル＝５　＠　２　：　５、発色：ヨード）で反応を
追跡し原料が残存しないことを確かめた後生成したジエ
チルホスホリルクロリドをさらに精製することなく次の
反応に供した。

←）ジエチルホスホリル−Ｌ−７ラニルーＬ−ノ目リン
ペンシルエステル ｔ−ｙチルオキシカルシｔニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンベンジルエステル１１．３ｇ（３０ミリモル）に
冷却下トリフルオル酢酸５０ｍ１を加え、４０分攪拌し
た。トリフルオル酢酸を減圧下留去した後、残渣をＤＭ
Ｆに溶解し、−５℃に冷却下トリエチルアミン８ゴを加
え中和し、次いでジエチルホスホリルクロリド（４０ミ
リモル）の四塩化炭素溶液を５ｃ以下に冷却下、−値８
〜９で滴下し、その後室温にて一夜攪拌した。溶媒を留
去し残渣を酢酸エチルに溶かし順次１規定塩酸、５チ重
曹水および水で洗浄した。無水芒硝で乾燥後溶媒を留去
することによシ油状物のジエチルホスホリル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル９．２１を得た。

（ハ）　ジエチルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リルーＬ−ｆロリンＬ−アルギニン塩：油状物のソエチ
ルホスホリルーＬ−アシエル−Ｌ−プロリンペンジルエ
ステル８．５．９（２０，６ミリモル）をメタノールに
溶かしノぐラジウム−炭素２９を加え、３時間接触還元
を行った。触媒を炉別後、溶媒を留去し油状のジエチル
ホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリンを得た。

得られた油状物全量とＬ−プロリンペンジルエステル塩
酸塩５．３Ｎ（２２ミリモル）を塩化メチＬ／　ン５０
　ｍｌ　Ｋ溶か［、−１５０に冷却下、ＷＳＣ４ａｃＪ
（２２ミリモル）を加えた。冷却下３時間、室温で一夜
攪拌した後解媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし
、１規足塩酸、５％重曹水および水で洗浄後無水芒硝で
乾燥した。溶媒を留去することにＪ：９油状のジエチル
ホスホリルーし一アシエルー　Ｌ−７’ロリルーＬ−７
’ロリンベンジルエステル９．７１を得た。

得られた油状物全量をメタノールに溶がし・臂ラジウム
ー炭素２ｇを加え、３時間接触還元を行った。触媒をＰ
別技、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマドグ２フ
イー（］ｔ；クロロホルム：メタノール：酢酸＝９５：
５：３）で精製して油状のゾエチールホスホリルーＬ−
アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン３．１ｊｌを得
た。この油状物をエタノールに溶かしＬ−フルギニン１
．３ＩＩの水２ｄ溶液　゛　を加えた後、減圧 下溶媒を留去しさらにトルエンと７ラツクユして水を除
去した。残渣にエタノールを加え不溶物をＦ側抜Ｆ液に
酢酸エチルを加えることによりジエチルホスホリル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン　Ｌ−アルギ
ニン塩１．３ＪＦｔ得た。

融点９８〜１０２℃、比旋光度〔α）　＝−７７，９゜
（Ｃ＝０．６５エタノール）。６規定塩酸で加水分解後
のアミノ酸分析の結果、アラニン：ｆ口ＩＪ　ン：アル
ギニン＝１．Ｑ　Ｏ：　２．０４　：　０．８０であっ
た。

実施例２６ Ｎ−（０−ベンゾルーＰ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエス
テル： ｆｏ　Ｌ−７ラニルーＬ−７’日リルーＬ−グロリンペ
ンジルエスｙ　”　塩Ｒ塩： 実施例ＩＫ記載の方法と同様に胴製し７ｔＮ−ｔ−グチ
ルオキシカル４？ニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノロリルー
Ｌ−７’ロリンベンジルエステル６．０Ｎ（１２，７ミ
リモル）を４．８規足塩酸−ソオキサン溶液に溶解し室
温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残
渣にエーテルを加え、結晶化することによシ、Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ノロリンペンノルエステル塩
ｎ塩５．１ｓｉ（収率９９．７係）を得た。

（ロ）　ジペンジルフェネチルホスホネートノペンノル
ハイドロｒンホスファイト１２．３＃（５０ミリモル）
　１ｔＤＭＦ　８０ゴに６解し、窒素ヰ囲気下、−１５
℃に冷却、攪拌しつつ、水素化ナトリウＡ　（６０Ｚ　
ｌｎ　ｏｌｌ　）　２．２１．を加え、０℃以下にて１
．５時間攪拌した。ｔ５液に、フェネチルプロミド９．
２５．９（５０ミリモＡ、　）　ＤＭＦ　（１０ｍｌ　
）溶液を０℃以下、窒素気流下に滴下し、さらに室温で
一夜反応を行った。ＤＭＦを減圧下に留去した後残渣を
エーテルに溶解し、水で洗浄、無水芒硝で乾燥後、溶媒
を留去することにより、ジベンジルフェネチルホスホネ
ートを油状物として得た。

この化合物は室温に放置することにより結晶化した。エ
ーテルから再結晶することによシ融点４８−４９Ｃのジ
ベンジルフェネチルホスホネート６．５ＩＩ（収率３５
．５係）を得た。

（ハ）　モノベンノル７エネチルホスホクロリデートノ
ペンジルフエネテルホスホネート３．１９．９（８，７
ミリモル）を四塩化炭素５ゴに溶解し、水浴中で冷却下
、五塩化リン１．９１ｇ（９，２ミリモル）を加え３０
分間猜伸した。１０℃７１５分の割合で７０℃まで加熱
し、７０Ｃにて３０分間攪拌した。回転蒸発器中で２時
間７０　Ｃ／　１　ｍＨＨに保つことによシ反応を完結
するとともに溶媒、オキシ塩化リン、ベンジルクロリド
を留去した。シリカダル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒、ぺ７ゼン：　ＱＣ酸エチル＝１　：　１　、　［
ＪＶランノを用いてスジバットを確認。）にて原料が残
存しないことを確かめた後、生成したモノベンジルホス
ホクロリデートをさらに精製することなく次の反応に供
した。

に）　Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニル
）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ノロリルーＬ−グロリンペンノ
ルエステル Ｌ−アラニル−Ｌ−ノロリルーＬ−ｆロリルペンジルエ
ステル塩酸塩２．５Ｉｉ（６，１ミリモル）を塩化メチ
レン２０１ｄｉＣＭ騨し、トリエチルアミン１．８５Ｆ
（１８，３ミリモル）を加えた。溶液を水浴にて冷却し
、ジペンゾルフェネチルホスホネー）３．１９Ｎ（８，
７ミリモル）から製造したモノペンノル７エネチルホス
ホクロリデートの塩化メチレン（ｔｏｎ／）溶液を滴下
し、さらに室温にて一夜攪拌した。反応液を水で洗浄し
溶媒を減圧下に留去した後ＩＡ渣を酢酸エチルに溶解し
、順次、１規屍塩酸、水、５係重曹水および水で洗浄し
、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下に留去することに
より得た飴状残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、展開溶媒：酢酸エテル：メタノール＝２０：１）
で精製する仁とにより、Ｎ−（ＯＩ（収率４１．７％）
を得た。この化合物は薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：メタノール＝２０　：　ｌ、発色法２
５％臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱
）にてＲ，＝　０．４に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準〕１．
３０　ｐｐｍ　（２Ｘｄ　、　３ｔｌ）、１．７０〜２
．３７　ｐｐｍ　（ｍ　。

１旧０．２．７０〜３．１０ｐｐｍ　（ｍｅ　２Ｈ）、
３．３０〜３．９０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、４．０　（１
〜４．３５　ｐｐｍ　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）４．４５〜４
．７５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．９０〜５．３３　ｐｐ
ｍ　（ｍ　＊４Ｈ）、７．２０　ｐｐｍ　（ａ　、　５
Ｈ）、７．３３　ｐｐｍ　（ｓ　、　ｌ０Ｈ）実施例２
７ Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−Ｌ
−７ラニルーＬ−ｆロリルーＬ−７’ロリンＬ−フルギ
ニン塩； Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネナルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−７’ロリンベンジルエ
ステル０．８８ＪＦ（１，４ミ！ｊ−ｖ−ル）ｔアセト
ン５ｍｌ＋Ｃ溶解し、水浴上で冷却下、水酸化ナトリウ
ム０．１８１１（４，５ミリモル）の水（４ｄ）溶液を
加え、２時間撹拌した。溶液に水１００ゴを加え、エー
テル５０ゴで洗浄した。１規定塩酸で溶液を中和し、エ
ーテル１００ｄで抽出後、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留
去することにより、Ｎ−（０−ベンゾルーＰ−フェネチ
ルホスホニル）−Ｌ−７ラニルーＬ−ｆロリルーＬ−プ
ロリン０．５４．ｒ（収率７１．６チ）ｔ！−油状物と
して得た。

この全ｉ（１，０ミリモル）をエタノール４Ｍに溶解し
、Ｌ−アルギニン０．２１　ｇ（１，０ミリモル）を水
４　ｍｌに溶解した溶液を加え、溶媒を減圧下に留去し
、さらに水を加え凍結乾燥することによシ、Ｎ−（０−
ベンジル−Ｐ−７エネテルホスホニル）−Ｌ−アシエル
−Ｌ−７’ロリルーＬ−７’ロリンＬ−アルギニン塩０
．５９．９（Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホス
ホニル）−Ｌ−７ラニルーＬ−クロリルーＬ−ｆロリン
ペンノルエステルカラの収率６０．２％）を得た。

試料の一定量を６規定塩酸中１１０Ｃ，１９時同訓熱し
、得られた加水分解物について、アミノ酸分析を行った
ところ、アラニン、ノロリンおよびアルギニンの比率は
１．００　：　２．０８　：　１．０５であったＯ 実施９ｉ１２８ Ｎ−フェネチルホスホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−プロリン２ナトリウム塩：Ｎ−（０−ベンジル
−Ｐ−７エネチルホスホ＝ル）　−Ｌ　−７ラニルーＬ
−７’ロリルーＬ−７’ロリンベンジルエステル０．６
７．９（１，１ミＩＪモル）分水：メタノール＝１＝１
の溶媒２４ｍ１にン容屏し重［０，１６５＋（２，２ミ
リモル）を加え、５％パラジウム炭素を触媒に室温、常
圧にて３時間水素を通じた。触媒を戸別後、溶媒を留去
し、残渣を水で；１１解し凍結乾燥することｅζよυ、
Ｎ−７エネテルホスホニルーし一アシエルーＬ−７’ロ
リルーＩ、−プロリン２ナトリウム塩（＋、　５４　ｇ
　（定祉的）を得た。

試料の一定量ｔ−６規定塩酸中１１００，１９時間加熱
し得られた加水分解物についてアミノ酸分析を行ったと
ころ、アラニンおよびゾロリンの比率は１．００：２．
１０であった。

ＮＭＲスペクトル〔Ｄ２０１Ｄｓｓ内部標準〕１．２５
　ｐｐｍ　（ｄ　、３Ｈ）、１．５０〜２．４５　ｐｐ
ｍ　（ｍ　。

１０Ｈ）、２．６０〜３．００　ｐｐｒｎ（ｍ、　２Ｋ
）、３．３０〜３．９０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、４．００
〜４．５６　ｐｐｍ　（ｍ　。

４１（）、７３０ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ） 実施例２９ Ｎ−７エネテルホスホエルーＬ−アラニル−Ｎ−（２−
１ンダニル）グリシル−Ｌ−７’ロリン２ナトリウム塩
： （ＯＮ−ｔ−！チルオキシカルボニルーグリシル−Ｌ−
７’ロリンベンジルエステル Ｌ−ノロリンペンジルエステル塩ｆｆｉ！　２０　Ｎ（
８２，７ミリモル）？ｉ−り目ロホルム２００Ｍに加え
、水冷下、トリエチルアミン８．３．９　（８２，７ミ
リモル）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルがニル−グリシン
１４．５．９（８２，７ミリモル）　、ＨＯＢｔ　１１
．２、？（８２，７ミリモル）を加えた後に、ＷＳＣ塩
酸塩１５．８２Ｉｉ（８２，７ミリモル）を徐々に加え
た。

さらに、水冷下で２時間、次いで室温で一夜反応を行っ
た。反応液をｌＯチクエン酸水溶液、食塩水、５ｑｂ重
曹水および食塩水で順次、洗浄し無水芒硝で屹燥後に溶
媒を減圧下に充分留去し、飴状のＮ−ｔ−ブチルオキシ
カルがニル−グリシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
３１．４．９　（８３，５ミリモル、収率１００チ）を
得た。この化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１　：　１、発色
法２５チ臭化水素酸および０．１饅ニンヒドリン噴霧後
加熱）にてＲ，＝０．６６に単一ス号？ットを与えた。

ＮＭＲｘ−ｅクトル〔ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ　内部標準〕
：１．４４ｐｐｍ（ａ、９Ｈ）；１．８３〜２．３０ｐ
ｐｍ　（ｍ。

４Ｈ）、３．３３〜３’、７２’ｐｐｍ　（ｒｎ、　２
Ｉ（）、３．９０ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、４．４４〜４．
６７　ｐｐｍ　（ｍ、　１）Ｉ）、５．１２ｐｐｍ　（
ｓ　、　２Ｈ）、５．４２　ｐｐｍ　（ｂｒ　、　Ｉ　
Ｉ（）、７．３２ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ） ←）ｆｌ）ｙルーＬ−７’ロリンベンジルエステル塩酸
塩 Ｎ−ｔ−ジチルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−プロ
リンベンジルエステル２５．７．９（６８，２ミリモル
）に４規定塩酸ジオキサン溶液１７０ｍｊを加え、溶解
後室温で１時間撹拌した。減圧下に溶媒を充分に留去し
半固型状のグリシル−Ｌ−プロリンペンシルエステル塩
酸塩２０．２　Ｉｉ（６４，８ミリモル、収率９５チ）
を得た。

この物質は吸湿性であり、シリカゲル薄層クロマドグラ
フィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール：トリエチ
ルアミン＝４０：２：１、発色法０．１％ニンヒドリン
噴霧後加熱）にて、Ｒ，＝０．２７に単一スポットを与
え九〇 ＮＭＲ、にベクトル［ＣＤＣ１６、ＴＭＳ内部標準］：
１．７６〜２．２６ｐｐｍ（＋ｎ、４Ｈ）、３．３９〜
３．８０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．３１ｐｐ
ｍ（ｍ、２Ｈ）、４．４６〜４．７３　ｐｐｍ（ｍ、　
ＩＨ）、５．０６　ｐｐｍ　（ｓ　、　２Ｈ）、７．２
６ｐｐｍ　（！ｌ　、　５Ｈ）、８．３４　ｐｐｍ　（
ｂｒ　、　３Ｋ）（ハ）　Ｎ−（２−１ンダニル）グリ
シル−し−プロリンベンジルエステル グリシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２０．
０．９（６４，１ミリモル）を乾燥エタノール１５０＃
Ｉ／に溶解後、インダン−２−オン４．２３　ＩＩ（３
２，１ミリモル）、およびモレキュラー・シーｆ（３Ａ
）５ｇを加えた。溶液を氷冷し、攪拌しながら、シーア
ノ水素化ホウ素ナトリウム２．０１ＪＪ（３２，１ミリ
そル）を少量づつ加えた。１時間、水冷下に攪拌後、室
温で２時間攪拌した。少量の不溶物を濾過後、反応液か
ら減圧下にエタノールを除去した。残渣に水１５０ｍ１
とエーテル２００ＴｎＪを加え、攪拌しながら、６規定
塩酸でｐＨを１．５にし溶解した。エーテル層を除去、
さらに水層をエーテル２００ｒｎｌで洗浄した。次に水
層にエーテル４００疏ｌを加え、重１水で−を８．０に
Ｆｌ’４ＪＩ！した後抽出しエーテル層を分層した。水
層にさらにエーテル２００＋＋＋／を加え抽出分層後、
エーテル層を合して、飽和食塩水１００ゴで洗浄した。

エーテル音を無水芒硝で乾燥後、エーテル溶液を減圧下
に濃縮し、結晶を得た。結晶をｎ−ヘキサンで洗浄後戸
数、乾燥し、白色結晶のＮ−（２−インダニル）クリシ
ル−Ｌ−７’ロリンペンノルエステル８．０２ｇ（２１
，２ミリモル、収率３３％）を得た。

融点９６−９８℃。

この物はシリカダル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４＝２：２；クロロホルム
：メタノールニトリエテルアミン＝４０：２：１、発色
法０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、各々Ｒｆ＝
０．７７およびＲｆ＝０．４２に単一スポットを与えた
。

ＮＭＲ、（ベクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準〕＝
１．８２〜２．３４　ｐｐｍ（ｍ、　４Ｈ）、２．７０
〜３．８２　ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）、４．４４〜４．７２
　ｐｐｍ　（ｍ、　ＩＨ）、５．１４ｐｐｍ　（ｓ　、
　２Ｈ）、７．１３　ｐｐｍ　（ｓ　、　４Ｈ）、７．
３２ｐｐｍ（ｓ　、５Ｈ） に）Ｎ−ｔ−プチルオ中シカル？ニルーＬ−アラニル−
Ｎ−（２−（ンダニル）グリシル−Ｌ−フロリンベンジ
ルエステル Ｎ−（２−インダニルングリクルーＬ−プロリンベンジ
ルエステル６、ＯＩＩ（１５，９ミリモル）、Ｎ−ｔ−
１テルオキシヵルゲニルーＬ−７ラニン３．０．９　（
１５，９ミリモル）およびＨＯＢｔ　２．１．９（１５
，９ミリモル）をクロロホルム６０ｄに溶解させ水冷下
撹拌しながら、ＷＳＣ塩酸塩３．０３．９（１５，９ミ
リモル）を徐々に加えた。反応溶液を冷蔵庫の中に４日
間放置した。次に反応液にクロロホルム１−００ａＪを
加えた後に１０％クエン駿水溶液、食塩水、５％重曹水
、食塩水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥後に溶媒を減圧
下に、留去した。

シロ、り状の残液を王チルエーテル３００ＵＩＩＫ溶解
させ、水２００ｄを加え、６規定塩酸で声を１．５にｉ
ｉ整して洗浄した。エーテル層を分層後、無水芒硝で乾
燥後、減圧下にエーテルを除去し、結晶を得た。この結
晶をｎ−ヘキサンで洗浄後、酢酸エチルーインシロビル
エーテルーｎ−ヘキサンより再結晶して白色固体のＮ−
ｔ−グチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２
−−ｆンダニル）クリシル−Ｌ−７’ロリンベンジルエ
ステル３．０２．９（５，５ミＩ）　モＡ、、収率３５
％）を得た。

融点１３５−１３６℃。

この化合物はシリカダル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１　：　１　：発色法２
５チ臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱
）にてＲ，＝０．６３に単一スポットを与えた。

なお、前述のエーテル層を洗浄したｐＨ１，５の水溶液
よシ未反応原料Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−
プロリンベンジルエステル２．９５１１ｔ−回収した。

ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準〕：１
．２５　ｐｐｍ（ｄ　、３Ｈ）、１．４０ｐｐｍ（ｓ、
９Ｈ）、１゜６５〜２．２５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、２．
５５〜３．８５　ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）、３．９０〜５．
ＯＯｐｐｍ　（ｍ、４）１）、５．Ｏ５ｐｐｍ　（ａ　
、　２１）、５．４０ｐｐｍ（ｄ、ＩＨ）、７．１０ｐ
ｐｍ（ｍ　、４Ｈ）、７．２３ｐｐｍ（ｉ、５Ｈ）（ホ
）　Ｌ−７ラニルーＮ−（２−１ンダニル）クリシル−
Ｌ−ノロリンペンゾルエステル塩酸塩Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル
）グリフルーＬ−グロリンペンジルエステル２．７２１
　（４，９４ミ！ｊ　％ル）を４規定塩酸ジオキサン溶
液５０１ｄＶＣ溶解させ、室温で１時間撹拌をした０減
圧下に反応液より、溶媒を除去し、飴状残渣を得た。エ
ーテルを加え、結晶化させた後、戸数しぽちにデシケー
タ中で乾燥を行ない、白色粉末状のＬ−アラニル−Ｎ−
（２−４／／ニル）クリシル−Ｌ−７’ロリンベンジル
ニステール塩酸塩２．３１Ｎ（４，フロミリモル、収率
９６チ）を得た。この物質は、吸湿性が強く、シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノールａト’）エチルアミン＝４０：２：１、発色
法０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）ＫてＲｆ＝０．４
２に単一ス、ｒｆットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔｓ％ＴＭＳ内部標準〕１．
２０　ｐｐｍ　（２Ｘｄ　、　３Ｈ）、１．３７〜２．
４５　ｐｐｍ　（ｍ。

４Ｈ）、２．５０〜３．９０ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）、３．
９３〜５．００ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、５．１０　ｐｐｍ
　（ｓ　、　２Ｈ）、７．１５ｐｐｍ（ｍ　ｐ　４ａ　
）、７．３０　ｐｐｍ　（ｓ　、　５Ｈ）、　８．４０
　ｐｐｍ（ｂｒ、３Ｈ） （へ）　Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルポスホニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル
−Ｌ−７”ロリンベンジルエステル Ｌ−７ラニルーＮ−（２−インダニル）／’ＩＪシルー
Ｌ−プロリンベンジルエステル塩［塩１．５Ｎ（３，０
９ミリモル）を塩化メチレン１５ｍ／に溶解し、トリエ
チルアミン１．０３ＩＩ（１０，２ミリモル）を加えた
。溶液を水浴にて冷却し、ジペンジルフェネチルホスホ
ネー）１．６１＃（４，４ミリモル）カラ製造したモノ
ペンシルフェネチルホスホクロリゾ−′トの塩化メチレ
ン（ｌＱｍｌ）溶液を滴下し、さらに室温にて２時１’
り攪拌した。反応液を水で洗浄し、溶媒を減圧下に留去
した後、残渣を酢酸エチルに溶解しｌ規定塩酸、水、５
％重曹水、および水で、順次洗浄し無水芒硝で乾燥した
。溶媒を減圧下に留去する仁とにより得た飴状残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカダル、展開溶媒；ａト
酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製することによ
Ｊ、Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチル　ホスホニル
）−Ｌ−７ラニルーＮ−（２−（ンダニル）グリシル−
Ｌ−ｆロリンベンジルエステル１．０３Ｉｉ（１，４６
ミリモル、収率４７チ）を得た。この化合物は薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エテル＝１
：１．発色法、２５チ臭化水素酸および０．１％ニンヒ
ドリン噴霧後加熱）にてＲ，＝０．３２に単一スポット
を与えた。

ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ、、ＴＭＳ内部標準〕１．
２０〜１．５５ｐｐｍ（ｍ、３１（）、１．６５〜２．
３０ｐｐｍ（ｍ、６１）、２．５０〜４．７０　ｐｐｍ
　（ｍ、　１３Ｈ）、４．８０〜５．１７　ｐｐｍ（ｍ
、　４Ｈ）、７．１０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）、７．１５ｐ
ｐｍ（ａ、５Ｈ）、７．２５　ｐｐｍ　（ｍ　、　５Ｈ
）％７．３０ｐｐｍ　（ｓ　、５Ｈ） （））　Ｎ−フェネチルホスホニル−Ｌ−アラニル−Ｎ
−（２−（ンダニル）クリシル−Ｉ、−７’ロリン２ナ
トリウム塩 Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−７
”ロリンベンジルエステル０．７４＃（ｉ、ｏミリモル
）を水：エタノール＝２：３の溶液３０ｄに溶解し、重
Ｉ　Ｏ，１７６，１９（２，０ミリモル）を加え、５チ
ノ９ラジウム炭素を触媒に室墓、常圧にて３時間水素を
通じた。触媒を戸別後、溶媒を留去し、残渣を水で溶解
し、凍結乾燥することによ、９Ｎ−フェネチルホスホニ
ル−Ｌ−７ラニルーＮ−（２−（ンダニル）グリシル−
Ｌ−７’ロリン２ナトリウム塩０．５７１（収率９５．
４％）を得た・ＮＭＲス（クトルＣＤ２０　、　ＤＳＳ
内部標準〕１．０５〜１．５２　ｐｐｍ（ｍ、　３Ｈ）
、１．５５〜２．３５　ｐｐｍ（ｍ、６Ｋ）、２．４０
〜およそ４．３０ｐｐｍ（ｍ、１３Ｈ部分的に水マスク
されたピーク）、７．２８　ｐｐｍい１４Ｈ）、７．３
５ｐｐｍ（ａ、５Ｈ）実施例３Ｏ Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−ゾ
ロリンＬ−アルギニン塩：（イ）　Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルビニル−グリシル−Ｌ−ｆロリンメチルエステル Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩１．３６．９（８２
，７ミリモル）をクロロホルム２００ゴに懸濁させてお
き、水冷下に、トリエチルアミン８．３．９（８２，７
ミリモル）を加えた。その溶液に、Ｎ−ｔ−プチルオキ
シ力ルゴニルーグリシン１，４５．９（８，２，７ミリ
モル）を加え、氷冷下にＷＳＣ塩酸塩１５．８２．９　
（８２，７ミリモル）を徐々に加えた〇氷冷下に２時間
、次いで室温で一夜反応を行った。

反応液を１０％クエン酸水溶液、食塩水、５％重曹水お
よび食塩水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥後に溶媒を減
圧下に留去し、シロ、グ状のＮ−ｔ−プチルオキシカル
ーにルーグリシル−Ｌ−ゾロリンメチルエステル２２．
５Ｆ（７８，５ミリモル、収率９５チ）を得た。この化
合物は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
：ベンゼン：酢酸エチル＝１　：　１．発色法２５チ臭
化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて
、Ｒ，＝０．４８に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ内部標準〕１．
４４　ｐｐｍ　（ｓ　、　９Ｈ）、１．９２〜２．３２
　ｐｐｍ　（ｍ　１４Ｈ）、３．４５〜３’、７５　ｐ
ｐｍ（ｍ、　２Ｈ）、３．７　ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、３
．９２ｐｐｍ（４，２Ｈ）、４．４０〜４．５５ｐｐｍ
（ｍ、ＩＨ）、５．５４　ｐｐｍ（ｂｒ　、　ＩＨ）（
ロ）　グリシル−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩 Ｎ−ｔ−グチルオキシカルボニル−グリシル−Ｌ−ノロ
リンメチルエステル２１．３１！（７４，４ミリモル）
に４規定塩酸ジオキサン溶液１５　ＱｍＪを加え、振り
まぜて溶解後、室温で１時間攪拌した。

減圧下に溶媒を充分に留去し、固体状のグリシル−Ｌ−
プロリンメチルエステル塩酸塩１６．４ＩＩ（７３，９
ミリモル、収率９９襲）を得た。この物質は非常に吸湿
性であり、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒：ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：２：２、発色法０
．１係ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Ｒ，＝０．４５
に単一スポットを与えた・ ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣＡ、、ＴＭＳ内部標準］１．
８４〜２．４０　ｐｐｍ　（ｍｅ　４Ｈ）、３．４８〜
４．２７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、３．６７　ｐｐｍ　（ｓ
　、　３Ｈ）、４．４３〜４．６５ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ）
、８．２２　ｐｐｍ　（ｂｒ　、　３Ｈ）（ハ）　Ｎ−
（２−インダニル）グリシル−Ｌ−プロリンメチルエス
テル塩酸塩 グリシル−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩１６．０
＃（７２，１ミリモル）をメタノール１５０ｄに溶解後
、インダン−２−オン４．７５　＃　（３６，０ミリモ
ル）とトリエチルアミン１．８Ｎ（１８，０ミリモル）
を加えた。溶液を水冷後攪拌しながら、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム２．２７ＩＩ（３６，０ミリモル）を少
量づつ加えた・１時間水冷下に攪拌後、室温で５時間攪
拌をした。少量の不溶物をｐ過後反応液を減圧下に濃縮
した。残渣に水１００ｄとエーテル１００Ｉｎｌを加え
、Ｉ＾拌しながら６規定塩酸で−を１．５にし、溶解し
た・エーテル層を除去、さらにエーテル１００ばて水層
を洗浄した。

クロロホルム１００ｍｔ−３回使用して、水層を抽出後
、減圧下にクロロホルム抽出液を濃縮した。

生じたタール状の残渣にエーテル４００ｄと５チ重曹水
２００＃ｌ／を加え攪拌溶解後、水層を除去、エーテル
層を飽和食塩水で洗浄した。エーテル層に水１５Ｑａｆ
ｆｔ−加え、攪拌下に６規定塩酸で−を１．５にし、エ
ーテル層を除去した。水層をエーテル１００ばで洗浄後
水層にクロロホルム２００ｄを加え、攪拌下、重曹水で
ｐ）（ｉ　８．０に調整した。

水層を除去し、クロロホルム層を無水芒硝で乾燥後に芒
硝を戸別した。別途、クロロホルムに無水塩化水素ガス
を吹きこみ調製した塩酸クロロホルム溶液を前述のりｎ
ロホルム抽出乾燥溶液に加えて、充分に溶液を酸性とし
た後に減圧下にクロロホルムを除去した。残渣にＮ−（
２−インダニル）グリシル−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩４．５０１１（１３，３ミリモル、収率３７チ
）を得た。

この化合物はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；ｎ−ゲタノール：酢酸：水＝４＝２：２、クロロ
ホルム：メタノール：トリエチルアミン＝４０：２：１
、発色法０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて各ｋＦ
Ｌｆ＝０．７３およびＲｆ＝０．５８に単一スポットを
与えた口 ＮＰＴＩＲスペクトル（ＣＤＣＬｓ、ＴＭＳ内部標準〕
１．８１〜２．３８　ｐｐｍ（ｍ、　４Ｈ）、３．２６
ｐｐｍ（ｄ＋４Ｈ）、３．４０〜３．９３　ｐｐｍ　（
ｍ、　４Ｈ）、３．６６　ｐｐｍ（ｌＩ１３Ｈ）、４．
０３ｐｐｍ（ｔ、ｌＨ）、４．４０〜４．６６ｐｐｍ（
ｍ、ＩＨ）、５．２９　ｐｐｍ　（ｓ　、　２Ｈ）、７
．１６　ｐｐｍ（ａ、４Ｈ） に）　Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル？ニルーＬ−７シエル
ーＮ−（２１ンダニル）グリシル−Ｌ−ノロリンメチル
エステル Ｎ−（２１ンダニル）グリシル−Ｌ−ゾロリンメチルエ
ステル塩酸塩４．３３ｐ（１２，８ミリモル）、Ｎ−ｔ
−！チルオキシカルがニル−し一アラニン２．４−２１
　（１２，８ミリ％　ル）　、ＨＯＢｔ　１．７３Ｆ（
１２，８ミリモル）をクロロホルム５０ｍに溶解し、−
１５０に冷却してトリエチルアミン１．２９Ｎ（１２，
８ミリモル）を加えた後、水冷下にＷＳＣＳＣ塩酸塩２
５１！（１２，８ミリモル）を徐々に加えた。さらに水
冷下に２時間、次いで室幅で一夜反応を行なった。反応
液を１０％クエン酸水溶液、食塩水、５％重曹水、食塩
水で順次洗浄し無水芒硝で乾燥し、減圧下に濃縮しシロ
ップ３．８８．９を得た。これをさらにカラムクロマト
グラフィー（シリカダル、展開溶媒；クロロホルム、次
いで酢酸エチル）で精製することによｐＮ−ｔ−グチル
オキ７カルボニルＬ−７ラニルーＮ−（２−インタニル
）クリシル−Ｌ−ゾロリンメチルエステル２．２４．Ｆ
（収率６４チ）を得た。この物質は薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル：ベンゼン＝１：　１．発
色法２５％臭化水素酸および０．１９ｇニンヒドリン噴
霧後加熱）にてＲ，＝　０．４に単一スポットを与えた
。

ＮＭＲスペクトル［ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準〕１．
３０ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ）、１．４５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
、１．７５〜２．４０ｐｐｍ（ｍ、４ｆ（）、２．７０
〜３．８５　ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ）、３．７０　ｐｐｍ　
（ｓ　、３）１）、３．９０〜５．１０ｐｐｍ（ｍ、４
Ｈ）、５．４５ｐｐｍ（ｄ、ＬＨ）、７．２０ｐｐｍ（
ｇ−４Ｈ） なお、反応液を洗浄した１０チクエン酸水溶液！５Ｎ−
（２−インダニル）グリシル−Ｌ−プロリンメチルエス
テルを塩酸塩として２．０８１１回収した。

に）　Ｌ　−７ラニルーＮ−（２−インダニル）クリシ
ル−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩Ｎ−ｔ−！チル
オキ７カルゴニルーＬ−アラニル−Ｎ−（２−インダニ
ル）グリシル−Ｌ−７’四リンメチルエステル２．２４
１／　（４，７ミＩＪモル）ヲ４．８規定塩酸ジオキサ
ン溶液に溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧
下に留去した後残渣にジエチルエーテルを加え、結晶化
することによシム−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）
グリシル−Ｌ−ゾロリルメテルエステル塩酸塩１．６３
１１（収率８４．１％）を得た。

ＮＭＲスペクートル（Ｄ２０　、　ＤＳＳ内部標準〕１
．０３〜１．３７ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．６０　ｐｐ
ｍ　（ｂｒ＋３Ｈ）、１．７１）〜２．５５　ｐｐｍ　
（ｍ、　４Ｈ）、２．５５〜３．６０ｐｐｍ（ｍ、７Ｈ
）、３．７５　ｐｐｍ（ｓ　、　３Ｈ）、３．８５〜お
よそ４．５　ｐｐｍ　（ｍ　＊　４　ＦＩ　４部分的に
水でマスクされたぎ−ク）　７．３０　ｐｐｍいｉ　ｒ
　４　Ｈ）（へ）　Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネテ
ルホスホニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イングニＡ
／　）　ｆ　リシル−Ｌ−ｆロリンメチルエステルＬ−
７９ニル−Ｎ−（２−（ンダニル）クリシル−Ｌ−ノロ
リンメチルエステル塩酸塩１．０１（２，４ミリモル）
を塩化メチレン７ｄに溶解し、トリエチルアミン０．７
７１！（７，６ミリモル）を加えた。溶液を水浴にて冷
却し、ジベンジルフェネチルホスホネート１．３３．９
（３，６ミリモル）から製造したモノペンシルフェネチ
ルホスホクロリデートの塩化メチレン（３ａ）溶液を滴
下し、さらに室温にて一夜攪拌した。反応液に５０−の
塩化メチレンを加え、順次１規定塩酸、水、５％重曹お
よび水で洗浄し無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下に留
去することによシ得た飴状物質（１，８３ｇ）をカラム
クロマトグラフィー（シリカダル、展開溶媒；酢酸エチ
ル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０　：　１　）
で精製することによＪＮ−（Ｑ　−ヘンシル−Ｐ−フェ
ネチルホスホニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダ
ニル）グリシル−Ｌ−ゾロリンメチルエステル０．６５
１１Ｃ収＄４２．２チ）を得た。この化合物は薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル、発色法２５チ
臭化水素酸および０．１係ニンヒドリン噴霧後加熱）に
てＲ，＝０．２５に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、、ＴＭＳ内部標準〕１．
３５ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜２．５０　ｐｐｍ
　（ｍ　。

６Ｈ）、２．６０〜３．８５　ｐｐｍ　（ｍ、　９Ｈ）
、３．６５　ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、３．８５〜４．７０
ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、４．９７ｐｐｒｎ　（ｄ　ｔ　２
　Ｈ）、５．４７　ｐｐｍ　（ｂｒ　、　ＩＨ）、７．
２０ｐｐｍ（ｓ＝９Ｈ）、７．３０ｐｐｎ＋（ｓ、５Ｈ
）（））Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリクル
ーシーノロリン Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネテルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−７
’ロリンメチルエステル０．５８．９（０，９ミリモル
）をアセトン３ｉｊに溶解し、水浴上で冷却下、水酸化
ナトリウム０．１１９　（２，８ミリモル）の水（３ｄ
）溶液を加え、１時間攪拌した。溶液に水１００ゴを加
え、エーテル５０ｄで洗浄した。１規定塩酸で中和し、
酢酸エチルで抽出後、無水芒硝で乾燥し溶媒を留去する
ことによシ飴状のＮ−（０−ペンツルーＰ−７エネテル
ホスホニル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−１ンダニル）
グリシル−Ｌ−プロリン０．５３．９（収率９３．５チ
）を得た・ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ内部標準〕１．
２０〜１．５０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜２．３
２　ｐｐｍ（ｍ　＋　４　Ｈ）、２．４０〜４．７５　
ｐｐｍ　（ｍ、　ＩＩＨ）、４．９０ｐｐｍ　（ｄ　１
２Ｈ）、７．０３　、７．１０．ｐｐｍ　（２Ｘｓ　、
　９Ｈ）、７．２３ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ） （１）　Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル
−Ｌ−ｆロリンＬ−アルギニン塩 Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−Ｌ
−７ラニルーＮ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−ゾ
ロリン０．５３１！（０，９ミリモル）をエタノール４
ｍｌに溶解し、Ｌ−アルキ＝１０．１７．９（０，９ミ
リモル）を水４　ｒｎｌ　Ｋ溶かした溶液を加え、溶媒
を減圧下に留去し、さらに水を加え凍結乾燥することに
よＪＮ−（０−ベンゾルーＰ−７エネテルホスホニル）
−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−インダニル）クリシル−Ｌ
−７”ロリンＬ−フルギニン塩ｏ、６４．Ｐ（収率９４
．５チ）を得た。この化合物は薄ｊ−クロマトグラフィ
ー（展開溶媒；アセトニトリル；酢酸＝３０：１、発色
法２５％臭化水素酸および０．１チニンヒドリン噴霧後
加熱）にてＲ，＝０．２５に遊離ペグチドのスポラ）、
Ｒｆ””０にアルギニンのスポットをそれぞれ与えた。

実施例３１ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イン
ダニル）グリシル−Ｌ−ゾロリンＬ−アルギニン塩 （イ）　ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｎ−（
２−インダニル）グリシル−Ｌ−ゾロリンメチルエステ
ル Ｌ−７ラニルーＮ−（２−インダニル）クリシル−Ｌ−
プロリンメチルエステル塩酸塩１．４４．９（３，５ミ
リモル）をクロロホルム２０ゴに隣解しトリエチルアミ
ン１．１＃（１０，９ミリモル）を加えた。溶液を水浴
にて冷却し、実施例１に記載のプリン 方法と同様の方法によりジベンジルハイドロホス八 ファイト０．８６．＃（３，５ミリモル）から調製した
ジベンジルホスホリルクロリドの四塩化炭素（１０ｍｌ
　）溶液を滴下し、さらに呈温にて一夜攪拌した。

析出したトリエチルアミン塩酸塩をＰ側抜、溶媒を減圧
下に留去した。残渣全酢酸エチルに溶解し、順次、１規
定塩戚、水、５チ重曹水および水で洗浄し、無水芒硝で
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、飴状残渣（１，
６４，９）を得た。これをカラムクロマトグラフィー（
ソリカグル、展１＋ｆ）溶媒；酢酸エチル：メタノール
＝８０：１）で４ＩＮＮする仁とによ勺ノペンゾルホス
ホリルーＬ−アシエル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ル−Ｌ−ゾロリンメチルエステル１．０８ｇ（４８，５
％）を得た。

この化合物は薄層クロマトグラフィー（展開爵媒：酢酸
エチル：メタノール＝ＳＯ：ｔ、発色法：２５チ臭化水
素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ，
＝０．６６に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ、、ＴＭＳ内部標準〕１．
１０〜１．５０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜２．２
５　ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜３．８２　ｐｐｍ
　（ｍ　、　７Ｈ）、３．６５ＰＰｍ　（ｆｉ　、　３
Ｈ）、３．８５〜４．８０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、５．０
０　ｐｐｍ　（ｄ　、　４Ｈ）、５．４５ｐｐｍ（ｂｒ
、ＩＨ）、７．１６ｐｐｍ（ａ、４Ｈ）、７．３５ｐｐ
ｍ（ｓ、ｌ０Ｈ）←）　ノペンジルホスホリルーＬ−ア
ラニル−Ｎ−（２−インダニル）グリシル−Ｌ−プロリ
ンジペンノルホスホリルーＬ−アラリルーＮ−（２−１
ンダニル）グリシル−Ｌ−プロリンメチルエステル０．
７９１１（１，２ミリモル）をアセトン５１１１７に溶
解し、水浴上で冷却下、水酸化す）　ＩＪウム０．１５
　ｇ（３，８ミリモル）の水（４ゴ）溶液を加え、１時
−間攪拌した。溶液に水１００ゴを加え、エーテル５０
ばて洗浄した。１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出
後無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去することにより、ジペ
ンゾルホスホリルーＬ−７５フルー　Ｎ−（２−インダ
ニル）クリシル−Ｌ−ゾロリン０．７７、Ｆ（収率９９
．７チ）を油状物として得た。

ＮＭＲ／（−（ｌトル〔ＣＤＣ６３、ＴＭＳ内部標準〕
１．１０〜１．５５ｐｐｍ（ｍ＋３Ｈ）、１．６５〜２
．３０１）Ｉ）ｍ（ｍ、４Ｈ）、２．４０〜４．８０ｐ
ｐｍ（ｍ、ＩＩＨ）、５．００　ｐｐｍ　（ｄ　、　４
Ｈ）、７．１５ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ）、７．３３　ｐｐｍ
（ｓ　、　ｌ０Ｈ） （ハ）　シヘンジルホスホリルーＬ　−７ラニルーＬ−
（２−（ンダニル）グリシル−Ｌ−ｆロリンＬ−アルギ
ニン塩 シヘンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｎ−（２−１ン
グニル）　／”　ＩＪシル−Ｌ−ノロリン０．７７ｇ（
１，２ミリモル）をエタノール４Ｍに溶解し、Ｌ−アル
ギニン０．２５　Ｉ！（１，２ミリモル）を水４ａＩ／
ｃ溶解した溶液を加え、溶媒を減圧下に留去し、さらに
水を加え凍結乾燥することにょシ、ゾペンノルホスホリ
ルーＬ−アラニル−Ｎ−（２−４ｙダニル）グリシル−
Ｌ−ｆロリンＬ−アルギニン塩０．８４＃（収率８５．
２チ）を得た。この化合物は薄層クロマトグラフィー（
展日溶媒ニアセトニトリル：酢酸＝３０：１、発色法２
５壬臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴七後加ｒ
Ａ）にてＲ，＝　０．２に遊離ペプチドのスポット、Ｒ
，＝０にアルギニンのスポットをそれぞれ与えた。

実施例３２ シヘンソルホスホリルーＬ−アシエル−Ｌ−７’ロリル
ーし一プロリンカリウム塩： 油状物のジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリン２．７２．９（５ミリモル）に０
．１規定水酸化カリウム５０ｍｊ′ｔ−加え凍結乾燥す
ると無定形粉末のジベンジルホスホリル−し−アラニル
−Ｌ−ｆロリルーＬ−ｆロリンカリウム塩２゜８ｇを得
た。

元素分析値　Ｃ２７Ｈ５３Ｎ、０７Ｐｋ・２．６Ｈ７０
計ｎｋＣ５１，６０％、　）１６．１３％、　Ｎ６．６
９％実測値　Ｃ５１，５８％、　Ｈ６，４１％、　Ｎ６
．７０％実施例３３ ノペンジルホスホリ゛ルーＬ−メチオニル−Ｌ−ノロリ
ルーＬ−プロリンＬ−アルギニン塩：（イ）　ソペンジ
ルホスホリルーＬ−メチオニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７
’ロリンメチルエステルＬ−７’チオニル−Ｌ−７’ロ
リルーＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩２．０．９　
（５，１ミリモル）を塩化メチレン２０＃Ｌ／に溶解し
、トリエチルアミン１．５４ｇ（１５，２ミリモル）を
加えた。溶液を一３０℃の冷媒にて冷却し、ジベンジル
ハイドロダンホスファイト１．４１Ｊ（５，１ミリモル
）から製造したジベンジルホスホリルクロリドの四塩化
炭素（ｌＱｍ／）溶液を滴下し、さらに室温にて一夜攪
拌した。反応液に塩化メチレン約１００＃Ｉ／を加え、
順次、１規定塩酸、水５チ重曹および水で洗浄し、無水
芒硝で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して飴状残渣（
３，２３ＩＩ）を得た。これをカラムクロマドグ２フイ
ー（シリカダル、展開溶媒；酢酸エチ／Ｉ／：メタノー
ル＝２０：１）で精製することにより、ジベンジルホス
ホリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−ゾロリン
メチルエステル１．８７９（収率５９．６％）を得た。

この物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：メタノール＝２０：１、発色法；２５％臭化水素酸
および０；１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝０
．１に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準〕１．
５５〜２．３０　ｐｐｍ　（ｍ、　１０　Ｈ）、２．Ｏ
３ｐｐｍ　（ｓ　、　３Ｈ）、２．６０ｐｐｍ　（ｔ、
２Ｈ）、３．３０〜３．８５ｐｐｍ　（ｍ、４Ｈ）、３
．６５ｐｐｍ　（ｓ　、　３Ｈ）、３．９０〜４．２５
　ｐｐｍ　（ｂ　ｒ　、　Ｉ　Ｈ）、４．３５〜４．６
５　ｐｐｍ　（ｍ　、　３　）Ｉ　）、５．００　ｐｐ
ｍ　（’２　Ｘｄ　。

４Ｈ）、７．３０ｐｐｍ　（ｓ　、　ｌ０Ｈ）←〕　ジ
ペンノルホスホリルーＬ−メチオニル−Ｌ−ゾ四すルー
Ｌ−プロリン　Ｌ−フルギニン塩ジベンジルホスホリル
−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−ｆロリンメチル
エステル１．８７９（３，０９９モル）をアセトン１８
ゴに溶解し水冷下、１規足水酸化す）　ＩＪウム４，５
コを加え４時間攪拌した。溶液に水約１００ｄ管加え、
ジエチルエーテルで洗浄した後、酢酸エチル２００ｍを
加え、激しく攪拌しつつ、１規定塩酸にて−を２に調整
した。酢酸エチル層を分離し無水芒硝で乾燥した後、溶
媒を留去することによシ、ジベンジルホスホリル−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−ゾロリン１．’８１　
ｇ（収率９９．１チ）を油状物として得た。この全１ｔ
（３，０ミリモ／Ｉ／）をエタノ−＃１５ｍに溶解し、
Ｌ−ｙｈキニンｏ、ｓ　ｓ　ｉ（３，。

ミリモル）の水５ゴ溶液を加え、溶媒を留去し、さらに
水を加え凍結乾燥することにより、ジベンジルホスホリ
ル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−７’ロリンＬ
−アルギニルｆｉ２．２７９（＆ペンシルホスホリルー
Ｌ−メチオニル−し−ゾロリルーＬ−ノロリンメチルエ
ステルからの収率９８．７饅）を得た。この物は薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：
水＝２：１：１、発色法；２５チ臭化水素酸および０．
１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ　＝　０．８に
遊離ペゾチドのスポット、Ｒｆ＝０．２５にアルギニン
のスポットをそれぞれ与えた。６規定塩酸で加水分解後
のアミノ酸分析の結果、メチオニン：プロリン：アルギ
ニン＝　１．００　：２．０３　：０．９５であった。

実施例３４ Ｎ−フェネチルホスホニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−！ロ
リルーＬ−グロリン２ナトリウム塩＝（イ）　Ｎ−Ｃｏ
−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−Ｌ−メチオ
ニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−グロリンペンジルエステル Ｌ−メチオニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−ゾロリンベンジル
エステル塩酸塩５．６９９　（１２，１ミリモル）を塩
化メチレン３０Ｍに溶解し、トリエチルアミン３．８５
．９（３８，０ミリモル）を加えた。溶液を一２０℃の
冷媒で冷却し、ジベンジルフェネチルホスホネート６．
３３Ｊｉｌ（１７，３ミリモル）から製造したモノベン
ジルフェネチルホスホクロリデートの塩化メチレン（２
Ｑ＃Ｌ７り溶液を滴下し、さらに室温にて一夜攪拌した
。反応液に塩化メチレン約１５０４を加え、順次１規定
塩酸、水、５チ重曹および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥
した。溶媒を減圧下に留去することによシ得た飴状残液
金力２ムクロマトグラフイー（シリカダル、展開溶媒；
酢酸エチル：メタノール＝１０：１）でｌ／ＲＨするこ
とによＪ）　、Ｎ　−（ｏ−ベンジル−Ｐ−７エネチル
ホスホニル）−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ノロリルーＬ−ｆ
ロリンベンシルエステル２．３９ｐ（収率２８．５％）
を得た。この物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：メタノール＝１０：１、発色法２５チ臭化
水素酸および０．１チニンヒドリン噴霧後加熱）にて、
Ｒｆ＝０．７に単−スポットを与えた。

Ｎ凧スペクトル（ＣＤＣＬｓ、ＴＭＳ内部標準）１．６
０〜２．４０ｐｐｍ　（ｍ、１２Ｈ）、２．１０ｐｐｍ
　（ｓ　、３Ｈ）、２．４５〜３．２０　ｐｐｍ　（ｍ
　、　４　Ｈ）、３．２５〜３．９０　ｐｐｍ　（ｍ　
。

４Ｈ）、３．９５〜４．７０ｐｐｍ　（ｍ、　３Ｈ）、
４．８０〜５．３０　ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ）、７．１８ｐ
ｐｍ　（ｓ、５Ｈ）、７．３２　ｐｐｍ　（ｓ　。

１０Ｈ） （ロ）Ｎ−フェネチルホスホニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ
−ゾロリルーＬ−グロリン２ナトリウム塩Ｎ−（０−ベ
ンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ−メチオニル
−Ｌ−７’ロリルーＬ−７’ロリンペンシルエステル１
．１９５ｇ（１，７３ミリモル）をエタノール１５ゴに
溶解し重曹０．２９０．９　（３，４６ミリモル）の水
５ＩＩＬｌ溶液を加え、３０チパラジウム炭酸バリウム
を触媒に室温・常圧にて６時間水素を通じた。触媒を戸
別後、溶媒を留去し、残渣を水で溶解し、凍結乾燥する
ことによシ、Ｎ−７エネチルホスホニルーＬ−メチオニ
＃　−Ｌ　−フロリルーＬ−ゾロリン２ナトリウム塩０
．８０＃（収率８３．３　％　）を得た。この物は薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−シタノール：酢酸
：水＝２：１：１、発色法；２５％臭化水素酸及び０．
１チニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Ｒｆ＝０．５に単
一スポットを与えた。６規定塩酸で加水分解後のアミノ
酸分析の結果、メチオニンニア″ロリン＝１．００　：
　２．０１であった。

ＮＭＲスペクト・ル〔Ｄ２０１　内部標準：　ＤＳＳ　
）１．５（１−２，２５ｐｐｍ　（ｍ、１２Ｈ）、２．
１２ｐｐｍ　（ｓ　、　３Ｈ）、２．７０ｐｐｍ　（ｍ
、４）（）、３．４０〜３．９０　ｐｐｍ　（ｍ　、　
４　Ｈ）、３．９５〜４．４０　ｐｐｍ　（ｍ　、　３
　Ｈ）、７．３０ｐｐｍ　（ｓ、５Ｈ）マススペクトル
（ＦＡＢ）　：　ｍ／ｅ　：　５５６　（Ｍ＋１　）、
５７Ｂ（Ｍ＋Ｎａ） 実施例３５ Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−メｆオニルーＬ−ゾロリルーＬ−グロリンＬ−アルギ
ニｙ塩： Ｎ−（０−ぺ／ゾルーＰ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−７’チオニル−Ｌ、−７’ロリルーし一プロリンベン
ジルエステル１．１９５ｇ（１，７３ミリモル）をアセ
トン１０ａ＋Ｊに溶解し、水冷下１規定水酸化ナトリウ
ム２．６４を加え５時間半攪拌した。溶液に本釣１００
４を加え、ジエチルエーテルで洗浄した彼、酢酸エチル
２０（１４！ｔ−加え、激しく攪拌しつつ、１規定塩酸
にてｐ１４を２に調兼した。酢酸エチル層を分離し、無
水芒硝で乾燥した後、溶媒を留去することによｆｉ、Ｎ
−（０−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ−
メチオニル−Ｌ−ノロリルーし一グロリン１．０２　＃
　（収率９８．１％）を油状物として得た。この全量（
１，７０ミリモル）をエタノール１５ｄに溶解し、Ｌ−
アルギニ２０．３３．９　（１，７０ミリモル）の水５
Ｍ溶液を加え、溶媒を減圧下に留去し、さらに水を加え
、凍結乾燥することによシ、Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−
７エネチルホスホニル）−Ｌ−メチオニル−し−ゾロリ
ルーＬ−プロリンＬ−アルギニン塩１．２６ｐ（Ｎ−（
０−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル−）−Ｌ−メ
チオニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−グロリンペンジルエステ
ルからの収率９４．０チ）を得た。この物は薄層クロマ
ドグ２フイー（展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝
２：１：１、発色法；２５％臭化水素酸および０．１チ
ニンヒドリン噴錫後加熱）にてＲｆ＝０．７に遊離イゾ
チドのスポット、Ｒｆ＝０．２にアルギニンのスポット
をそれぞれ与えた。６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸
分析の結果、メチオニン：ゾロリンニアｋｄｆ二ン＝１
．００：２．０５：０．８９でおった。

実施例３６ （イ）Ｎ”−（０−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニ
ル）＋　Ｎｔ−ペンジルオキシカルブ二ルーＬ−１ゾル
−ｂ−ｆロリルーＬ−７”ロリンベンジルエステル Ｎ’−ベンジＩオキシカルボニルーＬ−リジル−Ｌ−ゾ
ロリルーし一グロリンペンジルエステル塩酸塩３．２６
１（５，４ミリモル）を塩化メチレン１５１ｄに溶解し
、トリエチルアミン１．７３９（１７，１ミ！Ｊモル）
を加えた。溶液′ｆｃ−１５℃の冷媒で冷却し、ジペン
ジルフェネチルホスホネー）　ｚ、　ｓ　４９　（７，
８ミリモル）から製造したモノベンジルフェネテルホス
ホクロリデートの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下
し、さらに室温にて一夜攪拌した。反応液に塩化メチレ
ン約１ｏｏｄを加え、順次、１規定塩酸、水、５チ重留
および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下
に留去することにょシ得た飴状残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカダル、展開牟媒；酢酸エチ＃：　メタ
／−ル＝２０　：　１　）で精製することによｐ　、ｆ
、−＜　ｏ−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）　
＋　Ｎｌ−ベンジルオキシカルボニル−し−リジル−Ｌ
−７’ロリルー１．−ｆロリンペンツルエステル１．２
１　ｇ　（収率２７．エチ）を得た。この物は薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝
２０：１、発色法２５チ臭化水素酸および０．１％ニン
ヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝　０．３５に単一スポ
ットを与えた。

（ロ）　Ｎ（ｔ−７エネチルホスホニルーし一リジルー
し一ゾロリルーＬ−プロリン２ナトリウム塩ｄ’−（ｏ
−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカル？ニルーＬ−リジル−Ｌ−７’ロリルーＩ
、−７’ロリンベンツルエステル１．２１　、ｊｉ’　
（１，５ミリモル）をメタノ−ｋ　１．８　ｍｌに溶解
し、Ｍｆｉｏ、２４’＃　（２，９ミリモル）の水５ｍ
ｌ溶液を加え、５％ノぐラジウム炭素を触媒に、室温、
常圧にて３時間水嵩を通じた。触媒’ＫＷ別後側抜媒を
留去し、残液を水で溶解し、凍結乾燥するととＫｊ、り
、Ｎ”−フェネチルホスホニル−１，−ＩＪリジルＬ−
プロリル−し−プロリン２ナトリウム塩０．８４．９（
定量的）を得た。この物は薄層クロマトクラフィー（展
開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２：１：１、発色
法；２５チ臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧
後加熱）にてＲｆ　＝　０．３に単一スポットを与えた
。６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の結果、リジ
ン：プロリン＝　１．００　：　２．０２であった。

実施例３７ Ｎ”−（０−：ｃ−ｙ−ルーＰ−フェネチルホスホニル
）−Ｉ、−ＩＪリジルＬ−ゾロリ・ルーＬ−プロリンし
一アルギニン塩： ０）　ジエチルフェネチルホスホネートジエチルホスフ
ァイト２７．６ｉ　（２００ミリモル）をＤＭＦ　２０
０　Ｍに溶解し、室床雰囲気下、−１５℃に冷却攪拌し
つつ、水拭化ナトリウム（６０％１ｎｏ１１）９．６ｙ
（２２０ミリモル）を加え、０℃以下にて１時間撹拌し
た。溶液にフェ４チルプロミド３７．　Ｏ、！９　（２
００ミリモル）を滴下し、さらに室温で一夜反応を行っ
た。ＤＭＦを減圧下に留去した後、酢酸エチルに清解し
、水で洗浄、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去して得た油
状物を減圧蒸留することによルｂ、ｐ、　１３６．５〜
１３７．５℃／３　ｍ　Ｈｇのソエチルフェネテルホス
ホネー）２５．０ｇ（収率５１．６条）を得た。

（ロ）　モノエチルフェネチルホスホクロリデートノエ
チルフェネチルホスホネー）１．７３．９（７，１ミリ
モル）を四塩化炭素５ａに溶解し、水浴中で冷却下、五
塩化リン１．５５　Ｉｌ（７，４ミリモル）を加え、３
領分間撹拌した。１０’Ｃ／１５分の割合で７０℃まで
加熱し、７０℃にて３０分間攪拌の後、回転蒸発器中で
減圧下に、溶媒、オギシ塩化リンを留去した。生成した
モノエチルフェネチルホスホクロリデートはさらに精製
することなく次の反応に供した。

ＨｔＰ−（ｏ−エチル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−
Ｎ６−ベンジルオキ７カルボニルーＬ−リジル−Ｌ−７
’ロリルーＬ−７’ロリンベンジルエステル Ｎ′−ペンジルオキシカルゴニルーＬ−リジル−Ｌ−ゾ
ロリルーＬ−ノロリンペンジルエステル塩敵塩３．０／
（５，０ミリモル）を塩化メチレン１５ｍ１に溶解し、
トリエチルアミン１．５９！１（１５，７ミリモル）を
加えた。溶液ｔ−−２０℃の冷媒にて冷却し、ジエチル
フェイ、チルホスホネート１．７３．７　（７，１ミリ
モル）から製造したモノエチルフェネチルホスホクロリ
デートの塩化メチレン（１０ｍｌ　）溶液を滴下し、さ
らに室温にて一夜攪拌した。

反応液に塩化メチレン約１００ｍ１を加え、順次１規定
塩酸、水、５％Ｍ口及び水で洗浄し、無水芒硝で乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去することによシ得た飴状残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカダル、展開溶媒；酢
酸エチル：メタノールー２０：１）で精製することにょ
シＮ“−（０−エチル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−
Ｎ６−ベンジルオキシカルがニルーＬ−リジル−し一ノ
ロリルーＬ−ゾロリンペンノルエステル２．９２，１ｉ
Ｉ（Ｊｌ）１７６．９％）を得た。この物は薄層クロ１
トゲラフイー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２
０：１、発色法；２５チ臭化水素酸及び０．１％ニンヒ
ドリン噴霧後加熱）にて、Ｒｆ＝０．１５　に単一スポ
ットを与えた。

に）　ｄ’−（ｏ−エチル−Ｐ−フェネチルホスホニル
）−Ｌ−リジル−Ｌ−７’ロリルーＬ−７’ロリンＬ−
アルギニン塩 Ｎａ−（０−エチル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−Ｎ
’−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジル−Ｌ−ｆロ
リルーＬ−ノロリンベンジルエステル１、４６９　（１
，９ミリモル）を：Ｌｌ　／−ｊル１０　ｍｌに溶解し
、Ｌ−アルギニン０．４０　ｆｌ　（１，９ミリモル）
の水５ｄ溶液を加え、５チパラジウム炭素を触媒に室温
、常圧にて５時間水素を通じた。触媒をｐ側抜、溶媒を
留去し、残渣を水で溶解し、凍結乾燥することにより　
Ｎａ−（ｏ−エチル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−リジル−Ｌ−ゾロリルーＬ−プロリンＬ−アルギニン
塩１．ｏ６．ｌ収率７７、７　％　）を得た。この物は
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝２：１：１、発色法；２５チ臭化水素酸およ
び０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝０．５
５に遊離ベゾチドのスポット、Ｒｆ＝０．２にアルギニ
ンのスポットをそれぞれ与えた。６規定塩酸で加水分解
後のアミノ酸分析の結果、リジン：ｆロリン：アルギニ
ン＝１．００：２．０２：０．９６であった。

実施例３８ Ｎ−ｎ−アミルホスホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリ
ルーＬ−グロリン２ナトリウム塩：（イ）　モノベンジ
ルｎ−アミルホスホクロリデートジベンジルｎ−アミル
ホスホネート２．７４　ｇ（８，２ミリモル）を四塩化
炭素５ｍｌに溶解し、水浴中で冷却下、五塩化リン１．
８０．９（８，６ミリモル）を加え３０分間攪拌した。

１０℃７１５分の割合で７０℃ｆで加熱し、７０℃にて
３０分間攪拌の後、回転蒸発器中で減圧下に、溶媒、オ
キシ塩化リン及びベンジルクロリドを留去した。シリカ
ゲル薄層クロマドグ２フイー（展開溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１、Ｕｖラングを用いてスポットを確認
）にて原料が残存しないことを確かめた後、生成したモ
ノベンジルｎ−アミルホスホクロリデートをさらに精製
することなく次の反応に供した。

（リ　Ｎ−（０−ベンゾルーＰ−ｎ−アミルホスホニル
）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−グロリンペンジ
ルエステル 、−デ、＝ヤー１−′２゜、ヤー、９．フィンジルエス
テル塩酸塩２．３７９　（５，８ミリモル）を塩化メチ
レン１５ｍ／に溶解し、トリエチルアミン１．８４．９
（１８，２ミリモル）を加えた。溶液を一１５℃の冷媒
にて冷却し、ジベンジルｎ　−７ミルホスホネ−）　２
．７４　ｇ（８，２ミリモル）から製造シタモノペンシ
ルｎ−アミルホスホクロリデートの塩化メチレン（ｌＱ
ｍ／）溶液を滴下し、さらに室温にて一夜攪拌した。反
応液に約ＩＱＱｍの塩化メチレンを加え、順次、１規定
塩酸、水、５％重曹および水で洗浄し、無水芒硝で乾燥
した。

溶媒を減圧下に留去することによシ得た飴状残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカダル、展開溶媒；酢酸エ
チル：メタノール＝２０：１）で精製することにより、
Ｎ−（ｏ−ペンツルーＰ−ｎ−アミルホスホニル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−７’ロリンベンジルエ
ステル１．２６．９（収率３６．５％）を得た。この物
は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メ
タノール＝２０：１、発色法：２５チ芙化水素酸および
０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝０．２に
単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ、、内部標準：　ＴＭＳ　
）０．８７　ｐｐｍ　（ｔ　、　３Ｈ）、　１．１５〜
１．５０　ｐｐｍ　（ｍ　、　７　Ｈ）、１．５５〜１
．７０ｐｐｍ　（ｍ、　２Ｈ）、１．８０〜２．４０ｐ
ｐｍ　（ｍ。

１０Ｈ）、３．２３〜３．９０　ｐｐｍ　（ｍ　、　４
　Ｈ）、３．９５〜４．３５ｐｐｍ（ｍ、ＩＨ）、４．
４５〜４．７０　ｐｐｍ　（ｍ　、　２　Ｈ）、４．８
５〜５．３０　ｐｐｍ　（ｍ　、　５Ｈ）、７．３０ｐ
ｐｍ　（ｓ　、　１０Ｈ）（ハ）　Ｎ−ｎ−アミルホス
ホニル−Ｌ−アラ二ルーｂ−プロリル−Ｌ−ゾロリン２
ナトリウム塩Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−ｎ−アミルホス
ホニル）−Ｌ−ア２ニルーＬ−ゾロリルーＬ−プロリン
ベンジルエステル１．２６．９　（２，１ミリモル）′
にエタノール２０１１１４に溶解し、ｌ曹０．３５４．
ｉｉｌ　（４，２ミリモル〕の水２０１１＋７溶液を加
え、５％ノやンジウム炭素を触媒に、室温、常圧にて３
時間水素を通じた。触媒をＰ側抜、溶媒を留去し、残渣
を水で溶解し、凍結乾燥することによｊ）、Ｎ−ｎ−ア
ミルホスホニル−Ｌ−アシエル−Ｌ−７’ロリルーＬ＝
プロリン２ナトリウム塩０．９３Ｊｉ’（収率９５．６
％）を得た。この物は薄層クロマドグ２フイー（展開溶
媒；ｎ−ツタノール：酢酸：水＝２：１：１゜発色法；
２５％臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴噴霧後
日熱）にてＲｆ＝０．３に単一スポットを与えた。６規
定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の結果、アラニン：
ゾロリフ＝　１．００：１．９９であった。

ＮＩＴＩＲスペクトｙｖ　［ＣＤＣｌ２、内部標ｉ！Ｉ
＝ＤｓＳ〕０．８６ｐｐｍ　（ｔ　、　３Ｈ）、１．０
２〜１．７０ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）、１．７５〜２．５０
ｐｐｍ　（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．３５〜４．３５（ｒｎ、
７Ｈ）実施例３９ ジフェ部チルホヌフィニルーＬ−アラニル−７）Ｌ−ゾ
ロリルーＬ−ゾロリンナトリウム塩：（（）　ジフェネ
チルホスフイン酸 ジエチルエーテル１００ｍ１中、フェオ・チルゾロミド
２７．５　、＠　（１４８ミリモル）及びマグネ７ウム
３．６ｐ（１４８ミリモル）から調製したグリニヤール
試薬酸液に、氷冷下、ジエチルホスファイ）６．９ｇ（
５０ミリモル）を滴下した。−夜、加熱還流の彼、１規
定塩酸約１００ａにて、過剰のグリニヤール試薬を分解
し、ジエチルエーテルを留去した。水冷恍押下、溶液に
褐色の着色が残留すると酩められるまで臭素を加え、そ
の後クロロホルムにて温媒抽出を行った。クロロホルム
層を無水芒硝で乾燥彼、クロロホルムを威圧下に留去し
、残渣を熱エタノールに溶解し、冷却することによｐ、
ｍ、ｐ９４〜９５℃のジエチルホスファン酸１０．０１
，９（収率７３，０％）を得た。

ＮＭＲＪ　ベクトル（ｃｏｃｔ、、ＴＭＳ内ｓ標準〕１
．８０〜２．２３ｐｐｍ　（ｍ、４８）、２．７０〜３
．１０　ｐｐｍ　（ｍ　。

４Ｈ）、７．１８ｐｐｍ　（ｇ　、　ｌ０Ｈ）、１１．
７０ｐｐｍ　（ｓ　、ＩＨ）（→　ジ７エネチルホスフ
ィニルクロリドジフェネチルホスフイン酸１．６７／（
６，１ミリモル）を四塩化炭素５ＩＩＬ／に溶解し、塩
化チオニル１．４６ｇ（１２，３ミリモル）を加え、２
時間加熱還流した。蘭スペクトルによシ原料が残存しな
いことを確かめた後、減圧下に溶媒及び過剰のスルフリ
ルクロリドを留去し、油状のジフエネチルホスフィニル
クロリドを得、これをＣらに精製することなく次の反応
に供した。

ｅラ　ジフェネチルホスフィニルーＬ−アラニル−し−
ゾロリルーＬ−プロリンベンジルエステルＬ−アラニル
−Ｌ−プロリル−Ｌ−ノロリンベンジルエステル塩鍼塩
２．０．９（４，９ミリモル）をクロロホルム２０ＩＬ
ｔに溶解し、トリエチルアミン１、３６　、＠←１３．
４ミリモル）ｔ−加えた。溶液を一２０℃の冷媒にて冷
却し、ジエチルホスファン酸ｔ、６７＋９（６，”ミリ
モル）から製造したジ＋　−１１ｍ　＋−Ｊ−４Ｗ　、
　＋　１１＋々ｒｙ　ＩＩ　Ｎ　／７’１７０ロホルム
（８Ｍ）溶液を滴下し、Ｃ釣下終了後、０℃以下にて１
時間、濾らに室温にて一夜攪拌した。反応液に約１０９
ａ７Ｉのクロロホルムを加え、順次１規定塩酸、水、５
チ重値及び水で洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減
圧下に留去して得た残置を酢酸エチルで再結晶すること
によ、り　、ｍ、ｐ、１４６〜１４７℃のジフェネチル
ホスフ帽ニルーＬ−アラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−ｆロ
リンベンジルエステル１．１９９（収率３８．７％）を
得た。この物は薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：メタノール＝１０：１、発色法；２５俤臭化
水素酸および０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてＲ
ｆ＝０．３に単一スポットを与えた。

ＮｒＪＲ、Ｃベクトル〔ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ内部標準〕
、１．４０ｐｐｍ　（ｄ、３Ｈ）、１．７５〜２．３５
　ｐｐｍ　（ｍ＋　１２Ｈ）、２．６５〜３．０５　ｐ
ｐｍ　（ｍ　、　４　Ｈ）、３．２０〜３．９０　ｐｐ
ｍ　（ｍ　。

５Ｈ）、４．２０ｐｐｍ　（ｑ　、　ＩＨ）、４．５０
〜４．７５　ｐｐｍ　（ｍ　。

２Ｈ）、５．１０ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ）、７．２０ｐｐｒ
ｎ　（ｓ、　１０Ｈ）、７．３２ｐよ（ｓ、５Ｈ） に）　ジフェネチルホスフィニルーＬ−アラニル−Ｌ−
ゾロリルーＬ−グロリンナトリウム塩Ｎ−ジフェネチル
ホスフィニルーＬ−アラニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−グロ
リンベンジルエステル０．７７、！ｉ’（ｔ２ミリモル
）をメタノ−に２０ｍｌに溶解し、重醤０．１０３．９
　（１，２ミリモル）ノ水１゜ゴ溶液を加え、５％パラ
ジウム炭素を触媒に室温、常圧にて３時間水素を通じた
。触媒をＰ側稜、溶媒を留去し、残液を水で溶解し、凍
結乾燥することによす、ジフェネチルホスフィニルーＬ
−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンナトリウム塩
０．６９ｇ（定量的）を得た。この物は薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２：
１：１、発色法；２５俤美化水素酸およびｏ、ｉ＊エニ
ンドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝０．６５に単一スポッ
トを与えた。６規定塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の
結果、アンニン：グロリン＝１．００：２．０１であっ
た。

Ｎ廊スペクトル［：　ＣＤＣ１，、内部標準：　ＴＭＳ
　］１．４０ｐｐｍ　（ｄ、３Ｈ）、１．５５〜２．３
５ｐｐｍ　（ｍ、１２Ｈ）、２．６０〜３．００ｐｐｍ
　（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．８０　ｐｐｍ　’（ｍ
　＋４Ｈ）、３．９０〜４．３０ｐｐｍ　（＋ｎ　、　
２Ｈ）、４．４０〜４．７０　ｐｐｒｎ（ｍ、ＩＨ）、
４．７５〜５．２０　ｐｐｍ　（ｂｒ　、　Ｉ　Ｈ）、
７．２０ｐｐｍ（＋＋、ｌ０Ｈ） 実施例４０〜５１ 上記同様の方法で、表１に示す化合物を製造した。

実施例５２ Ｎ−７エネチルボスホニルーＬ−アラニル−Ｌ−ゾロリ
ルーＬ−グロリンメチルエステルナトリウム塩： （イ）　Ｎ−（ｏ−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニ
ル）−Ｌ−７ラニルーＬ−ｆロリルーＬ−プロリンメチ
ルエステル Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ゾロリンメチルエス
テル塩酸塩３．３．９（１０，０ミリモル）を塩化メチ
レン３０ゴに溶解し、トリエチルアミン３．０３ｇ（３
０，０ミ！ｊモル）を加えた。溶液を水溶にて冷却し、
ジペンジルフェネチルホスホネー）５．２３ｇ（１４，
３ミリそル）から製造したモノベンシルフェネチルホス
ホクロリデートの塩化メチレン２〇−溶液を滴下し、さ
らに室温にて一夜攪拌した。反応液に塩化メチレン約１
５０ｍＡ！を加え、順次１−規定塩酸、水、５チ重町お
よび水で洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下に
留去することによシ得た飴状残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカダル、展開溶媒；酢酸エチル：メタノー
ル＝１０：１）でＭ製することによυＮ−（Ｑ−ペンツ
ルーＰ−フェネチルホスホニル）−Ｌ−７ラニルーし一
ゾロリルーＬ−７”ロリンメチルエステルｔ９１．Ｆ（
収率３４．４％）を得た。

この物は、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エ
チル：メタノール＝２０：１、孔色法；２５チ臭化水素
酸および０．１％ニンヒド’）７噴霧後加熱）にてＲｆ
＝０．２に単一スポットを与えた。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準〕１．
３３ｐｐｍ　（２Ｘｄ　、　３Ｈ）、１．７５〜２．４
０　ｐｐｍ　（ｍ　。

１０Ｈ）、２．６０〜３．１５ｐｐｍ　（ｍ、２Ｈ）、
３．２５〜３．９０ｐｐｍ（ｍ、４ｎ）、３．６８ｐｐ
ｍ　（ｓ　、　３Ｈ）、４．００〜４．３５ｐｐｍ　（
ｂｒ　、　ＩＨ）、４．５０〜４．７５　ｐｐｍ、　（
ｍ　、　３　Ｈ）、４．９８ｐｐｍ　（２Ｘｄ、２Ｈ）
、７．２０ｐｐｍ（ｓ、５Ｈ）、７．３５ｐｐｍ　（ｓ
　、　５Ｈ） （ロ）　Ｎ−フェネチルホスホニル−Ｌ−アラニル−し
−プロリル−Ｌ−プロリンメチルエステルナトリウム塩 Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−７エネチルホスホニル）−Ｌ
−アジニル−Ｌ−ゾロリルーＬ−グロリンメチルエステ
ル１．２１１Ｉ（２，２ミリモル）ヲエタノール２０ｍ
に溶解し、重曹０．１８１（２，２ミリモル）の水５ｄ
溶液を加え、５チパラジウム炭素を触媒゛に、室温、常
圧にて９０分間水素を通じた。触媒をｐ側抜、溶媒を留
去し、残渣を水で溶解し、凍結乾燥することによシ、Ｎ
−フェネチルホスホニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ｆロリル
ーＬ−ゾロリンメチルエステルナトリウム塩０．９５．
ｌｉ＋（収率８９．５１）を得た。この物は薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝
２：１：１、発色法；２５チ臭化水素酸及び０．１チニ
ンヒドリン噴霧後加熱）にてＲｆ＝０．４５に単一スポ
ットを与えた。

ＮＭＲス（クトル［ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準〕１．
２０ｐｐｍ　（ｄ、３Ｈ）、１．５０〜２．３５　ｐｐ
ｍ　（ｍ　、　１０Ｈ）、・　２．５５〜３．０５ｐｐ
ｒｎ　（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜４．１０　ｐｐｍ　（
ｍ　。

５Ｈ）、３．６−５　ｐｐｍ　（＠、　３　Ｈ）、４．
２５〜４．９０　ｐｐｍ　（ｍ　。

３Ｈ）、７．１０ｐｐｍ　（ｓ、５Ｈ）実施例５３ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アシエル−Ｌ−ノロリルー
Ｌ−ゾロリンカルシウム塩ニ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ゾロリルー
Ｌ−プロリン０．５．ｊ９（０，９ミリモル）を予め水
で飽和した１、２−ジクロルエタン１５ｍＪに溶解し、
水酸化カルシウム３４Ｉｎ９（０，４６ミリモル〕を加
え、室温にて４時間攪拌した。不溶物を戸別した後、溶
媒を減圧下に留去して得た残渣を、酢酸エチルに溶解し
、攪拌しつつｎ−ヘキサンを加えることによシ、ジベン
ジルホスホリル−し−アラニルーＬ−７’ロリルーＬ−
７’ロリンカルシウム塩０．３７９を得た・ 元素分析値　Ｃ５４Ｈ６６Ｎ６０１４Ｐ２Ｃａ・２Ｈ２
０として計算値　Ｃ５５，８５％、Ｈ６，０７％、Ｎ７
．２３％実測値　Ｃ５５，９，２チ、Ｈ５，９３％、Ｎ
７．２８チ実施例５４ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アジニル−し−プロリル−
Ｌ−プロリンカルシウム塩ニ ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリル
ーし一プロリン０．５．９（０，９ミリモル）ヲ予め水
で飽和した酢酸エチル１５ゴに溶解し、酸化カルシウム
５０ダ（０，９ミリモル）ｔｌ−加え、室温にて２時間
攪拌した。過剰の酸化カルシウムを炉別した後、溶媒を
減圧下に留去して得た残渣を酢酸エチルに溶解し、攪拌
しつつｎ−へキサンを加えることによシ、ゾペンジルホ
スホリルーし一アラニルーＬ−７’ロリルーＬ−プロリ
ンカルシウム塩０．４０９を得た。

実施例５５ Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−も
−メチオニル−Ｌ−プロリル−も−プロリンカルシウム
塩： Ｎ−（０−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ
−メチオニル−Ｌ−７’ロリルーＬ−プロリンを実施例
５３と同様に水酸化カルシウムと反応させて、−Ｎ　−
（０−ベンジル−Ｐ−フェネチルホスホニル）−Ｌ−メ
チオニル−Ｉ、−７’ロリルーＬ−プロリンカルシウム
塩を得た。

実施例５６ ジエチルホスホリルーＬ−リジル−Ｌ−ノロリ＃　−Ｌ
　−プロリンカルシウム塩： ジエチルホスホリル−ε−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジ
ル−し−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル２．
４８Ｊ（３，５ミリモ＃）ｆｔメタノール２５Ｍに溶解
し、水１０属に懸濁した水酸化カルシウム０．１３３．
ｌｉｌを加え、５チノぐラジウム−炭素を触媒に接触還
元した。触媒をｐ側抜、溶媒を減圧留去して得た乳白色
の飴状残渣を水に溶解し、不溶物をＦ別した後、凍結乾
燥することによシ、ジエチルホスホリル−Ｌ−リジル−
し−ゾロリルーＬ−ゾロリンカルシウム塩１．５４９　
（８７，８％）を得た。

マスク（クトル（ＦＡＢ）　：　ＩＶ／ｅ　９９１　（
Ｍ＋１　）実施例５７ モノペンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ゾロリル
ーＬ−プロリンジアンモニウム塩ニジベンジルホスホリ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−７’ロリンｔ６
：ｌ（３ミリモル）ヲエチルアルコール５０Ｍ、水１０
ｄ１酢酸０．１　ｍ／の混合溶媒に溶解し、５％ノ臂ラ
ジウム炭素２００ｍ９を加え、激しく攪拌しながら、５
分間水素を通じた。溶液に濃アンモニア水１ｄｉ加え、
触媒をＦ去した後、シ穴液を濃縮乾固することにより、
油状残渣を得、これを１規定アンモニア水に溶解し、Ｅ
ｆ　化ｇ　製多孔性ポリスチレンージビニルベンゼン樹
脂ＨＰ−２０−に通した。次いで、これを１規定アンモ
ニア水から３３％アセトニトリル含有１規定アンモニア
水まで＠線的にアセトニトリルの濃度を変えながら溶出
した。主留分を泉め溶媒を留去することによシ、モノペ
ン、ジルホスホリル−Ｌ−アシエル−Ｌ−７’ロリルー
Ｌ−プロリン４３０ｍ９（２９，４％）を得た。６規定
塩酸で加水分解後のアミノ酸分析の結果、アラニン、プ
ロリンおよびアンモニアの比率は０．９２：２．００−
１．９５であった。

この物質は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：ｎ−ツタノール：酢酸：水＝２：１：１、発色法
：２５ｑｂ臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴描
後加熱）ＫてＲｆ＝０．５５に単一のスボ。

トを与えた。

マスス啄りトル（ＦＡＢ）　＋　４５４　（Ｍ十Ｈ）Ｎ
ＭＲスイクトル［：　ＣＤ５０Ｄ　、内部標争：ＴＭＳ
〕１．２５　ｐｐｍ　（ｄ　、　３Ｈ）、１．６０〜２
．３５　ｐｐｍ　（ｍ　、　８　Ｈ）、３．４０−３．
８５ｐｐｍ　（ｍ、４Ｈ）、３．９０〜４．４５　ｐｐ
ｍ　（ｍ　。

３）Ｉ）、７．３３ｐｐｍ　（ｓ　、５Ｈ）実施例５８ モノベンジルホヌホリルーＬ−アジニル−し−プロリル
−Ｌ−７’ロリンジＬ−アルギニン塩二ソペンジルホス
ホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ノロリルーＬ−ｆロリン１
．９　（１，８４ミリモル）およびＬ−アルギニン０．
６４．９（３，ロアミリモル）勿メタノール：水（１：
１）の混合溶媒２０ＩＩＬｔに溶解し、５％パラジウム
炭素０．１ｇを加え、攪拌下に水素４１．２１ｎｌ（１
，８４ミリモル）を吸収させた。触媒管炉別後、溶媒を
減圧留去し、水ヲ〃口え凍結乾燥することによシ、モノ
ベンジルホスホリル−し−ｙラニルーＬ−７’ロリルー
Ｌ−７’ロリンジし一アルギニン塩１．４６．９　（定
量的）を得た。

この物質は、シリカゲル薄層クロマトグラフイ−（展開
溶媒；ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２：１：１、発色法
；２５％臭化水素酸および０．１％ニンヒドリン噴１５
後加熱）にてＲｆ＝０．５５に遊離にゾチドのスポット
、Ｒｆ＝０．２にアルギニンのスポット紮そｈそれ与え
た。

実施例５９〜７８ ジベンゾルホスポリルーＬ−アラニル−Ｌ−ｆロリルー
Ｌ−プロリンについて、前記実施例の造塩工程を利用す
ることにより次表に示す各種の塩を製造した。例えば、
実施例５９〜７１、実施例７３、および冥施例７５につ
いては前記実施例２７の造塩工程を、実施例７６および
７７については前記実施例３２の造塩工程、実施例７８
についてはＡｉＪ記実施例５３の造塩工程をそれぞれ利
用すればよい。

なお、ソペンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−ｆロ
リ−ルーＬ−’７’ロリンアンモニウム塩ハ、ジベンジ
ルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリルーＬ−ゾ
ロリン０．９．！？（１，６６ミリモル）を０．８３規
定アンモニア水２　ａｔに溶解し、さらに本釣ｘｏｏｍ
ｔを加え、凍結乾燥することによシ製造された（０．９
２．＠、収率９９％）。

ジベンジルホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−プロリンジシクロヘキシルアミン塩は、ジベンジル
ホスホリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ン１．４．ｌｉ＋（２，６ミリモル）をメタノール５　
ｍｌに溶解し、ジシクロヘキシルアミン０．．４７　、
！９　（２，６ミリモル）を加え、溶媒を留去した後、
残液を酢酸エチル３０ａｌに加熱溶解し、溶液にジイソ
プロピルエーテルを白濁直前まで加え、放冷することに
より製造された（　８１０　ｍ９、収率４３．４チ）。

実施例７９ 前記に製造したアミノ酸誘導体の一部について降圧活性
作用を測定した。

供試動物として充分順化飼育し高血圧がＫｉ認δれてい
る５ｆ（Ｒ（自然発症高血圧ラット）（雄性、生後１３
か方今、体、！４００〜４４０　ｇ　）　全２匹／１試
料として使用した。

血圧測定装置として、米国ナルコ社製「ゾログラムドエ
レクトロスフィグモマノメータービー・イー＋　３００
　Ｊ　（Ｎａｒａｏ　Ｃｏ、　ｒ　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ
ｄＥｌｅｅｔｒｏ−８ｐｈｙｇｍｏｍａｎｏｍａｔｅｒ
　ＰＥ　−３００Ｊ　）を使用し、非観血的に血圧を測
定した。

試料（３５＋ｎ９／ｋｇ）の水溶液または水懸濁液を経
口ゾンデにて冑内に１回強制投与した。対照として同じ
動物に水を投与した。

結果を表２に示した。

特開昭ＧＯ−２８９９１（３９） 実施例８０ １力グセル当シ活性成分５ｏダを含有する乾式充填カプ
セルを１ｉｌｓ［、た。

ソペンジルホスホリルーＬ−アラニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−プロリンＬ　−アルキ＝４　５０　ｍ？２クトース
　１４９■ ステアリン酸マグネシウム　１〜 カプセル（サイズＡ１　）　２００ダ アミノ酸誘導体を逼６ｏ粉末とした後、２クトースおよ
びステアリン酸マグネシウムＡ６０ふるい布を通過せし
め上記粉末上に通し、次に十分混合シタ。これをＡＩ乾
燥ゼラチンカプセルに充填する。

実施例８１ 錠１１１　、！：してノペンソルホスホリルーＬ−７９
ニル−Ｌ−ｆロリルーＬ−ｆロリンＬ−アルギニン塩（
２５Ｉ＝１＆−）　、前ゼラチン化ゾンデｙ（８２ｉｎ
９）、微晶性セルロース（８２叩）をよびステアリン酸
マグネシウムＣ１１ｌｌ）を含有させた。同様の方法で
、上記アミノ酸誘導体に代わってＭｉＪ記に記載し７’
ｃ他のアミノ酸誘導体を、前ゼラチン化ｒンプン１、メ
品性セルロースおよびステアリン酸マダ不シウ−４とと
もに処方することができた。

ハイドロクロロチアゾイドのような利尿剤を有する併用
錠剤としてジベンジルホスホリル−Ｌ−アシエル−Ｌ−
７”ロリルーＬ−７’ロリンＬ−アルギニン塩（７，５
９）ハイドロクロロチアザイド（５０ダ）、前ゼラチン
化デンプン（８２グ）、微品性セルロース（８２ｒｎ９
）およびステアリン酸−ｒｆネシウム（１１ｎ９）を含
有させた。

以上の結果から、本発明のアミノ酸誘導体は降圧剤ある
いはその製造中間体として有用であることがわかる。

特許出願人　味の素株式会社 手続補正書 １．事件の表示 昭和５８年特Ｗ［願第１２７３７５号 ２、発明の名称 アミノｒｌＪＭ導体およびこれを含有する降圧剤３、補
正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都中央区京橋−丁目５番８月５、補正により
増加り゛る発明の数　なし６、補正の対象　明細書の発
明の詳細な説明の欄７、補正の内容 （１）明細書第１４９頁、表２中、実施例７４に関する
測定結果の記載の行の次の行に下記の記載を１行加入す
る。

ｒ！Ｉ７９　２１９　１８８　−３１Ｊ（２）明細書第
１４９頁、最下行の記載の次に、下記の記載を加入する
。

［実施例７９に関する測定値は、実施例１の中で得られ
た油状のジベンジルホスホリル−し−アラニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−プロリンを酢酸エチルから結晶化させて得
られた結晶（融点：１４６℃）について得られたもので
ある。」以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　一般式 で示されるアミノ酸誘導体。式中、 町およびＲ２は、同一もしくは異ってぃて、それぞれ水
   Ｍ基、アルキルオキシ、アリールオキシ、７２ルキルオ
   キシ、アルキル、アリールおよびアラルキルを、 Ｒ５、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は、その少なくとも二つ
   が同−賜しぐはその全部が異ってぃて、それぞれ水嵩原
   子およびアルキルを、 Ｒ４、Ｒ，およびＲ１゜は、その少なくとも二つが同一
   もしくはその全部が異ってぃて、それぞれ水素原子並び
   にそれぞれｗｔ換基を有しまたは有しないアルキル、ア
   リールおよびアラルキルを、Ｒ６およびＲ９は、同一も
   しくは異りていて、それぞれ水嵩原子、アルキル、了り
   −ルおよびアラルキルを、 ”１２は水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、ア
   ラルキルオキシ、アミン、モノまたはジ−アルキル−１
   −アリールー、および−７２ルキルーアミノを、それぞ
   れ表わす。 Ｒ６とＲ７は一緒になりて結合して、２〜４個の炭素原
   子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１個の
   イオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有する
   ３〜４個の炭素原子を有するアルキレン槁、および仁れ
   らアルキレン橋においてｅ換基を有するアルキレン橋を
   形成し得、またＲ。 とＲ４゜についても同様のアルキレン槙を形成し得る０ ２　構成アミノ酸の少なくとも一つがＬ一体である特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３　垣の形態にある特許請求の範囲第１項記載の誘導体
   。 ４Ｒｓ％Ｒ，、Ｒ８およびＲ１１が水素原子である特許
   請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５一般式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異りていて
   、それぞれ水酸基、炭素数１〜５の低級アルキルオキシ
   、炭素数６〜１２の了りビルオキシ１炭素数６〜１２の
   アシルキルオキシ、炭素数１〜５の低級アルキル、炭素
   数６〜１２のアリールおよび炭素数６〜１２のアラルキ
   ルを、 Ｒ５、Ｒ５、Ｒ８およびＲＨは、その少なくとも二つが
   同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原子
   および炭素数１〜５の低級アルキルを１Ｒ４、Ｒ，およ
   びＲ１゜は、その少なくとも二つが同一もしく紘その全
   部が異っていて、それぞれ水素原子並びにそれぞれ置換
   基を有しまたは有しない、炭素数１〜５の低級゛アルキ
   ル、炭素数６〜１２のアリールおよび炭素数６〜１２の
   アラルキルを、Ｒ６およびＲ２は、同一もしくは入って
   いて、それぞれ水素原−子、炭素数１〜５の低級アルキ
   ル、炭系数６〜１２のアリールおよび炭素数６〜１２の
   アラルキルを、 ”１２は水酸基、炭素数１〜５の低級アルキルオキシ、
   炭素数６〜１２のアリールオキシ、炭素数６〜１２のア
   ラルキルオキシ、アミノ、モノまたはジー炭素数１〜５
   の低級アルキル−１−炭素数６〜１２のアリール−１お
   よび一炭素数６〜１２のアシルキル−アミノを、それぞ
   れ表わすものである特許請求の範囲８１項記載の誘導体
   ０６Ｒ４、Ｒ７およびＲ１゜を表わすアルキル、了りビ
   ルあるいはアラルキルがｆＩ！、換基を有する場合の置
   換基が水酸基、カルがキシル）カルバモイ／Ｉ／〜アミ
   ノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプ
   ト、および低級アルキルチオよルなる群よシ選択された
   有機基である引■ｎ求の範囲第１項記載の誘導体。 ７　Ｒ６とＲ７あるいはＲ９とＲ１゜においてｌ、換基
   を有するアルキレン橋を形成する場合の置換基が、水酸
   基、低級アルコキシ、低級アルキル、オキシ、縮合アリ
   ル、縮合脂環よシなる群よル選択された有機基でおる特
   許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ８一般式中、Ｒ４およびＲ２は同一もしくは異っていて
   、それぞれ水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−グモピル
   オキシ、ｎ−ブチルオキシ、ンエノキシ、ベンジルオキ
   シ、フェネチルオキシ、メチル、エチル％　ｎ−ｆμビ
   ル１．ｎ−ブチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、
   およびフェニルノロビルよシなる群より選択された有機
   基を、Ｒ３、塊、Ｒ８およびＲＮは水素原子を、あるい
   は少なくともそのうちの一つが水素原子の代わシにメチ
   ルを、Ｒ４、Ｒ，およびＲ１゜は、その少なくとも二つ
   が同一もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原
   子、メチル、イソブチル、フェニル、ベンジル、ヒドロ
   キシベンジル、ヒドキキシメテル、カルブキシメチル、
   カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイル
   エチル、アミンｆ０ビル、アミノブチル、アミノペンチ
   ル、グアニジツノ−ピル、イミダゾリルメテル、インド
   リルメチル、メルカプトメチルおよびメチルチオエテル
   よルなる群よシ選゛択・された有機基を、Ｒ６およびＲ
   ９は、同一もしくは異っていて、それぞれ水素原子、メ
   チル、シクロゾロビル、シクロペンチル、シフ冑ヘキシ
   ル、２−インダニルおよび１−インダニルよルなる群よ
   シ選択された有機基を、Ｒ１２は水酸基、メチルオキシ
   、エチルオキシ、ベンジルオキシ、アミノ１メチルアミ
   ノ、エテルアミノおよび７エ二ルオキシよシなる群よシ
   選択された有機基を、それぞれ表わすものである特許請
   求の範囲第１項記載の誘導体。 ９　Ｒ６とＲ７、あるい位Ｒ９とＲ１゜が−緒にな９て
   結合する場合、結合した構造が次のいずれかを表わすこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 １０　塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、
   アンモニウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ｔ−ブチ
   ルアミン塩および塩基性アミノ酸塩よシなる群より選択
   された塩でおる特許請求の範囲第３項記載の誘導体。 １１　一般式 で示されるアミノ酸誘導体を含有する降圧剤。 式中、Ｒ４およびＲ２は、同一もしくはＪ％＝５ていて
   −それぞれ水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、
   アラルキルオキシ、アルキル、アリールおよびアラルキ
   ルを、 Ｒ５、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は、その少なくとも二つ
   が同一もしくはその全部がＡっていて、それぞれ水素原
   子およびアルキルを、 Ｒ４、Ｒ，およびＲ１゜は、その少なくとも二つが同一
   もしくはその全部が異っていて、それぞれ水素原子並び
   にそれぞれ置換基を有しまた位有しないアルキル、アリ
   ールおよびアラルキルを、Ｒ６およびＲ９は、同一もし
   くは異っていて、それぞれ水素原子、アルキル、アリー
   ルおよびアシルキルを、 ”１２は水酸基、アルキルオキシ、アリールオキシ、ア
   ラルキルオキシ、アミン、モノまたはジ−アルキル−１
   −アリール−１および一アラルキルーアミンをそれぞれ
   表わす。 Ｒ６とＲ７は、−緒になって結合して、２〜４個の炭素
   原子を有するアルキレン橋、２〜３個の炭素原子と１個
   のイオウ原子を有するアルキレン橋、二重結合を含有す
   る３〜４個の炭素原子を有するアルキレン橋、およびこ
   れらアルキレン橘において置換基を有するアルキレン橋
   を形成し得、またＲ９とＲ２゜についても同様のフルキ
   レン橋を形成し得る。 １２　アミノ酸帥導体を構成するアミノ酸の少なくとも
   一つがＬ一体である特許ｍｌ氷の範囲第１１項記載の降
   圧剤・ １３　アミノ丙Ｉ導体が医薬的に許容し得る塩の形態に
   ある特許請求の範囲詑１１項記載の岡圧剤◎１４　アミ
   ノ賊鰺導体を利尿剤とともに含有する特許請求の範ｌ１
   ｌｉ１第１１項記載の降圧剤。