JPS5838294A - ホスホンアミデ−ト化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、最も広い見地に立つと、下記式Ｉで示され
るホスホンアミデート置換イミノまたはアミノ酸化合物
、上記化合物を含む組成物、および抗高血圧剤としての
上記化合物の使用方法に関するものである。さらに詳し
くいうと、この発明は、式１で示される新規なホスホン
アミデート置換イミノまたはアミノ酸化合物、およびそ
の医薬上許容される塩類に関するものである。

Ｒ３ 式中、Ｘは下記式で示されるイミノまたはアミノ酸残基 但シ、Ｒ７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒ
ドロキシ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、１哩 で示される１−または２−ナフチル基、で示される１−
または２−ナフチルオキシ基、で示される１−または２
−ナフチルチオ基、で示される１−または２−ナフチル
オキシ基、で示される１−または２−ナフチルチオ基、
Ｒｌｏはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６、Ｒ１□、Ｒ′１
１、ｋ□２およびに□２は、水素および低級アルキルか
ら独立に選ばれた基であるか、または梅ｉ、Ｒ□２、お
よびＲ′１２が水素でに１１かに□３は水素、炭素数１
ないし４の低級アルキル、炭素数１ないし４の低級アル
コキシ、炭素数１ないし４の低級アルキルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、またはフェニ
ルメチル、 ’１４は水素、炭素数１ないし４の低級アルキル、炭素
数１ないし４の低級アルコキシ、炭素数１ないし４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチル、またはヒドロキシ、ｍは０，１．２または
３、 Ｐは１．２または３を示し、Ｒ工３またはＲ１４が水素
、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロのときのみ
Ｐは１より大であり、 Ｋ□５は水素、または炭素数１ないし４の低級アルキル
、 Ｙは酸素または硫黄、 Ｒ１６は炭素数１ないし４の低級アルキル、結合して非
置換５員または６員、環、もしくは１個またはそれ以上
の炭素が炭素薮工ないし４の低級アルキルあるいはジ（
炭素数１ないし４の低級アルキル）を置換分として有す
る上記環を示し、Ｒ４は水素、低級アルキル、−（ＣＨ
２）ｍ−シクロ１ ＨＨ −（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）Ｔ−５Ｈ。

−（ＣＨ２）・−５−低級７″キ″−。

ｒは工ないし４の整数、 ｋｌは水素、低級アルキル、またはシクロアルキル、 Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル−（ＣＨ
２）・−゛−低級７″キ′°・　　　。

示すか、またはＲ１およびに２が一緒になって−（ＣＨ
２）ｎ−（１１は２ないし４の整数）を示し、Ｒ３およ
びＲ６は水素、アルカリ金属、低級アルキル、ベンジル
、ベンズヒドリル、マたは１ １７ キル、シクロアルキル、またはフェニル、Ｒ１８は水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルを示すか、
または”１７とＲ１８が一緒になって−（ＣＨ２）２−
１−（ＣＨ２）３−１−ＣＨ＝ＣＨ−またはた基、 Ｒ１９は低級アルキル、ベンジル、またはフェネチル、 Ｒ２Ｏは水素、低級アルキル、ベンジル、またはフェネ
チル、 Ｒ２１は炭素数１ないし１０のアルキル、（式中９は０
または１ないし７の整数、Ｓは工ないし８の整数、’１
３およびＰは前記と同意義）を示す。

ｋ２１の定義中に用いたアルキルの語は、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、【−ブチル、ペンチ／Ｕ、イソペンチル、ヘプチル
、オクチル、デシル等の直鎖または分枝鎖炭化水素残基
を意味する。種々の記号の定義中に用いた低級アルキル
の語は、７個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
基を意味する。好ましい低級アルキルは、４個までの炭
素原子を有するものであり、最も好ましいのはメチルお
よびエチルである。同様に、低級アルコキシおよび低級
アルキルチオの語は、上記のような低級アルキル基が酸
素または硫黄に結合した基を意味する。

シクロアルキルの語は、炭素数３ないし７の飽和環を意
味し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。

ハロゲンの語は、クロロ、ブロモおよびフルオロを意味
する。

ハロ置換低級アルキルの語は、トリフルオロメチルのよ
うな、１個またはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまた
はフルオロで置換された上記のような低級アルキルを意
味し、ペンタフルオロエチル、２，２．２−トリクロロ
エチル、クロロメチル、ブロモメチル等が好ましい。同
様に、アミン置換低級アルキルの語は、１個またはそれ
以上の水素が−ＮＨ２で置換された低級アルキル、すな
わちアミノメチル、２−アミノエチル等を意味する。

が任意の炭素原子に結合していることを示す。

トルセット（Ｔｈｏｒｓｅｔｔ　）等は、ヨーロッパ特
許出願第９，１８３号中に、プロリンを含むアミノ酸の
ホスホリル誘導体を開示している。これらの化合物は、
そのアンギオテンシン変換酵素阻害効果により、低血圧
剤であると開示されている。

ペトリロ（Ｐｅｔｒｉｌｌｏ）は、米国特許第４，１６
８゜２６７号中に、種々のホスフィニルアルカノイル置
換プロリンが、そのアンギオテンシン変換酵素の阻害能
により、低血圧剤であると開示している。

オンデツテイ（Ｏｎｄｅｔｔｉ）等は、米国特許第４゜
１５１．１７２号中に、種々のホスホノアシルプロリン
が、そのアンギオテンシン変換酵素阻害能により、低血
圧剤として用いられると開示している。

プロリンおよび置換プロリンのメルカプトアシル誘導体
は、そのアンギオテンシン変換酵素阻害活性により、低
血圧剤として有用であることが知られている。

オンデッテイ等は、米国特許第４，１０５，７７６号中
に、プロリン環がアルキルまたはヒドロキシ基で置換さ
れるかまたは置換されない化合物を開示している。オン
デツテイ等は、米国特許第４，１５４．９３５号中に、
プロリン環が１個以上のハロゲンで置換された化合物を
開示している。オンデッテイ等は、英国特許出願第２，
０２８，３２７号および米国特許第４，３１６，９０６
・骨中に、プロリン環が種々のエーテルおよびチオ１エ
ーテルで置換された化合物を開示している。クラプコ（
Ｋｒａｐｃｈｏ　）は、米国特許第４，２１７，３５９
号中に、プロリン環がカルバモイルオキシ置換分をもっ
た化合物を開示している。クラプコは、英国特許出願２
，０３９．４７８号および米国特許第４，３１１，６９
７号中に、プロリン環がジエーテル、ジチオエーテル、
ケタールまたはチオケタールを４位にもった化合物を開
示してい１゜クラプコは、１９８０年７月１日に米国特
許出願第１６４，９８５号として出願した米国特許第４
，３１６，９０５号中に、プロリン環がシクロアルキル
、フェニルまたはフェニル低級アルキレン置換をもった
化合物を開示している。

オンデツテイ等は、米国特許第４，２３４，４８９号中
に、プロリンがケト置換分を５位にもった化合物を開示
している。クラプコ等は、１９８０年６月２３日に出願
した米国特許出願第１６２，３４１号中に、プロリンが
イミド、アミド、またはアミノ置換分を４位にもった化
合物を開示している。イワオ等は、英国特許出願第２，
０２７，０２５号中に、プロリンが芳香族性置換分を５
位にもった化合物を開示している。オンデツテイ等は、
米国特許第４．０５３，６５１号および第４，１９９，
５１２号中に、プロリン以外の種々のアミノ酸のメルカ
プトアシル誘導体も、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
として有用であると開示している。

３．４−ジヒドロプロリンのメルカプトアシル誘導体は
、アンギオテンシン変換酵素阻害剤として、オンデツテ
イ等により米国特許第４，１２９，５６６号中に開示さ
れている。チアゾリジンカルボン酸および置換チアゾリ
ジンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体は、アンギオ
テンシン変換酵素阻害剤として、オンデツテイ等により
米国特許第４，１９２．８７８号中に、およびヨシ−ト
モ製薬工業によている。

ジヒドロイソインドールカルボン酸およびテトラヒドロ
イソキノリンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体は、
低血圧剤として用い得ることが、オンデツテイ等により
１９７９年８月２３日に出願した米国特許出願第６９．
０３“１号に開示されている。これらメルカプトアシル
テトラヒドロイソキノリン化合物は、ボートロック（Ｐ
ｏｒｔｌｏｃｋ）に、より英国特許出、願第２，０４８
，８６３号中に、およびハヤシ等により米国特許第４，
２５６，７５１号中に、開示されている。

Ｒ２□が−（ＣＨ２）、−ＮＨ２以外の式１の化合物は
、下記の方法により製造される。Ｒ３が低級アルキル、
ベンジルまたはベンズヒドリルである式■：１ （ｎ）　　　Ｒ２１−Ｐ　−Ｃｔ Ｒ３ のホスホノクロリデートを、式： で示されるペプタイドエステルと縮合させる。式■のペ
プタイドエステルは塩酸塩の形であり、Ｘの定義中のＲ
６は低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルであ
るのが好ましい。

これらの式■の化合物はまた、Ｒ３が低級アルキル、ベ
ンジルまたはベンズヒドリルである式■：Ｒ３ の酸またはその活性型を、式： ％式％ のイミノもしくはアミノ酸またはそのエステルと縮合さ
せることにより製造される。

活性型の語は、酸を混合酸無水物、対称酸無水物、酸ク
ロライド、または活性エステルに変換したものを意味す
る。詳しくは、メトーデン・デル・オルガニヨシエン・
ヘミ−（ツーベン・ワイル）第Ｗ巻第■部第１頁以下の
アシル化方法のレビューを参照。反応は、１，１−カル
ボニルジイミダゾール へキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下（こ行なう
のが好ましい。

上記の反応においてＲ５および／またはＲ２がヒドロキ
シル、アミノ、イミダゾリル、メルカプタン、またはグ
アニジニル官能基は縮合反応の間保護しなければならな
い。適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル
、第３級ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等、およびグアニジニルの場合ニトロが含
まれる。保護基は、反応終了後に水素添加、酸処理、ま
たはその他の公知方法により除去される。

に３およびＲ６の一方または両方が低級アルキル、ベン
ジル、またはベンズヒドリルである式１の生成物は、例
えばパラジウム／炭素触媒の存在下の水素処理による水
素添加、または含水ジオキサン中水酸化ナトリウムもし
くはジクロロメタン中トリメチルシリルブロマイド処理
により、Ｒ３およびＲ６が水素の化合物に導くことがで
きる。

Ｒ６が　　　　　０ １ である式Ｉのエステル生成物は、上記反応における式■
のペプタイドまたは式■のイミノもしくはアミノ酸であ
ってその適所に、エステル基を有しているものを用いる
ことにより得られる。このようなエステル反応体は、ペ
プタイド、イミノもしくはアミノ酸を のような酸クロライドで処理してＮ−原子を保護するこ
とにより製造される。保護された酸化合物１７ 〔式中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシ等の
脱離基を示す。〕 の化合物と反応させ、次いでＮ−保護基を酸処理または
水素添加により除く。

Ｒ６が　　　　　０ １ である式１のエステル生成物はまた、Ｒ６が水素である
式Ｉの生成物を、等モル量の式■で示される化合物で処
理することによっても得られる。Ｒ３とＲ６が同一で　
　　。

１ であるジエステル化合物は、Ｒ３とＲ６が共に水素また
はアルカリ金属である式Ｉの生成物を２またはそれ以上
の当量の式■で示される化合物で処理することにより得
られる。

Ｒ３が　　　　　０ １ である式Ｉのエステル生成物は、Ｒ３が水素またはアル
カリ金属であり、Ｒ６がベンジルまたはベンズヒドリル
である式■の生成物を、塩基の存在下に式■で示される
化合物で処理することにより得られる。Ｒ６のエステル
基を水素添加のような方法で除去すると、Ｒ３が １ でＲ６が水素である式■の生成物が得られる。

Ｒ７がアミノである式Ｉの生成物は、Ｒ７がアジドであ
る対応する式■の化合物を還元することにより得ること
ができる。

式■のホスホンアミデート反応体は、Ｒ３が低級アルキ
ル、ベンジル、またはベンズヒドリルである式■のホス
ホノクロリデートを、式；で示されるアミノ酸エステル
、例えばベンジルまたはベンズヒドリルエステルと縮合
させることにより製造することができる。式■のホスホ
ノクロリデートは、文献特にコソラポフ（Ｋｏｓｏｌ　
ａｐｏｆ　ｆ　）等、オーガニック・ホスホラズ・コン
パウンド第７巻第１８章（ウィリー、１９７２年）に記
載されている。

式■の種々のベプタイドおよびイミノもしくはアミノ酸
並びに式■のエステルは、文献、および上記種々の特許
並びに特許出願に記載されている。

また、種々の置換プロリンは、マウガー（Ｍａｕｇｅｒ
）等によりケミカル・レビュー第６６巻第４７〜８６頁
（１９６６年）に開示されている。アミンもしくはイミ
ノ酸が公知である場合には、慣用方法により容易にその
エステルに導（ことができる。例えば、Ｒ６が【−ブチ
ルであるエステルは、対応するＮ−カルボベンジルオキ
シイミノ酸を酸性条件下イソブチレンで処理し、次いで
Ｎ−カルポベンジルオキシ保護基を接触水素添加により
除くことによって得ることができ、Ｒ６がベンジルであ
るエステルは、イミノ酸をベンジルアルコールオヨヒチ
オニルクロライドで処理することによって得ることがで
きる。

クラプコにより米国特許第４，３１６，９０５号にまた
は−（ＣＦＩ２）ｍ−シクロアルキルである置換プで示
される４−ケトプロリンを、式： （ホ）　　Ｒ７−Ｍｙ−ハロまたはＲ７−Ｌ　ｉ〔式中
、Ｒ７は前記と同意義、ハロはＢｒまたはＣ１を示す。

〕 のグリニャル試薬またはリチウム試薬の溶液と反応させ
て、式： を得ることにより製造される。

この化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、重硫酸
カリウム、またはトリフルオロ酢酸ノようで示される３
、４−デヒドロ−４−置換プロリンが得られる。式Ｍの
化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基の除去お
よび水素添加により、所期の出発原料が得られる。Ｒ７
がシクロヘキシルである置換プロリンは、４−フェニル
プロリン化合物をさらに水素添加することにより製造さ
れる。

ロリンは、式■の４−ケトプロリンに水素と触媒の存在
下またはナトリウムシアノトリヒドリドボことにより製
造される。

Ｒ２１が−（ＣＨ２）５−ＮＨ２である式１の化合物は
、式： ％式％ 〔式中、Ｒ３は低級アルキル、ベンジル、またはベンズ
ヒドリルを意味する。〕 で示されるフタリジル保護基を有する化合物に、式■の
ペプタイドエステル（好ましくはＸの定義中のＲ６がベ
ンジルのもの）を、トリエチルアミンの存在下に反応さ
せて、式： （） で示される保護した化合物を得ることにより製造される
。これをヒドラジンで処理するとフタリジル保護基が除
かれ、その後前述のようにしてＲ３およびＲ６のエステ
ル基を除き、対応する式Ｉのシアジッド化合物を得るこ
とができる。

式■のホスホノクロリデートは、式； （ＸＩＶ）　　　　　０ （１ で示されるフタリジル保護基を有するアルキルブロマイ
ドを、式： ％式％） で示されるトリアルキルホスファイトで処理して、式： で示されるジエステルを得ることにより製造される。こ
のジエステルをトリメチルシリルブロマイドで処理する
と、式： で示されるホスホン酸が得られる。式罵の酸を５塩化燐
および式： ％式％ で示されるアルコールと、トリエチルアミンの存在下に
反応させると、式■の化合物が得られる。

式Ｉの構造中のアミンもしくはイミノ酸またはエステル
部分との関係において、この発明の化合物の好ましい例
は、次のようなものである。

ｋ４カ水素、メチル、シクロヘキシル、フェニルまたは
ベンジル。

Ｒ５が水素、炭素数１ないし４の低級アルキル、−ＣＨ
２−Ｃ−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＨ２゜
Ｒ６が水素、アルカリ金属、または １ ４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、またはシクロヘキ
シル、Ｒ１８は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖低
級アルキル、またはフェニル）。

Ｒ７が水素。

Ｒ７がヒドロキシ。

Ｒ７がクロロまたはフルオロ。

Ｒ７が炭素数１ない４の低級アルキル、またはシクロヘ
キシル。

Ｒ７がアミノ。

Ｒ７が一〇−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１な
いし４の直鎖または分枝状）。

２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ）。

キシ、または２−ナフチルオキシ（ｍは０．１または２
、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ−フルオロ、またはヒドロキシ）。

Ｒ７が−５−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１な
いし４の直鎖または分枝状）。

チオ、または２−ナフチルチオ（ｍはＯｌｌまたは２、
Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ）。

Ｒ８が一〇−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１な
いし４の直鎖または分枝状）。

は２、’１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ）。

Ｒ８が−５−低級アルキル（低級アルキルは炭素は２、
Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、マタハヒドロキシ）。

Ｒ９がフェニル、２−ヒドロキシフェニル、マたは４−
ヒドロキシフェニル。

Ｒｌｏが共にフルオロまたはクロロ。

Ｒｌｏが共５ｒ−Ｙ−Ｒ，６（Ｙは０またはｓ、Ｒ１６
は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖アルキル、また
はに□６の基が結合して非置換５員または６員環、もし
くは１個またはそれ以上の炭素がメチルまたはジメチル
を置換分として有する上記環）。

ｋ□１、〆□□、ｋ□２およびＲ′１２が全部水素、ま
たはＲ１１がフェニル、２−ヒドロキシフェニル、また
は４−ヒドロキシフェニルでＲ′１１．に１２およびズ
、２が水素。

式■の構造中のアミノもしくはイミノ酸またはエステル
部分との関係において、この発明の化合物の最も好まし
い例は、次のようなものである。

３６ＣＨ３ Ｒ４が水素、メチル、シクロヘキシル、フェニル、また
はベンジル。

０ １１１ に７が水素。Ｒ７がシクロヘキシル。

Ｒ７が炭素数１ないし４の低級アルコキシ。

２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃ
／、Ｂｒ、　Ｆまたはヒドロキシ）。

Ｙが酸素または硫黄でｔが２または３、特にＹが硫黄で
ｔが２゜ 式１の構造中のホスホンアミデートアルカノイル側鎖と
の関係において、この発明の化合物の好ましい例は、次
のようなものである。

Ｒ□が水素、または炭素数１ないし４の低級アルキル、
特に水素またはメチル。

Ｒ２が水素、炭素数工ないし４の低級アルキル、ＣＦ３
、または炭素数１ないし４のアミン置換低級アルキル、
特に水素、メチルまたは−（ＣＨ２）４Ｍ２、またはに
□およびに２が一諸にな２て−（ＣＨ２）３　　。

Ｒ３が水素、アルカリ金属、炭素数１ないし４の水素、
炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ま
たはシクロ／ヘキシルで、Ｒ１８が炭素数１ないし４の
直鎖または分枝鎖低級アルキル、またはフェニル）、特
に水素、アルカリ金属、工Ｒ２１が炭素数１ないし１ｏ
のアルキル、整数、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロ
キシ）、−（ＣＨ２）９−シクロアルキル（シクロアル
キルの炭素数は５または６であり、９は０または整数）
、または−（ＣＨ２）　ｓ　　ＮＨ２（ｓは１ないし８
の整数）。

この発明の化合物において、Ｒ３またはに６の少なくと
も一方が水素のものは、種々の無機または有機塩基との
間で塩基性塩を形成するが、これらもこの発明に含まれ
る。このような塩としては、アンモニウム塩、リチウム
、ナトリウムおよびカリウム塩（これらは好ましいもの
である）のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばジシ
クロヘキシルアミン塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン、ヒドラバミン、塩のような有機塩基との塩
、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が含ま
れる。非毒性の、生理学上許容される塩が好ましいが、
他の塩も例えば生成物の単離精製のために有用である。

これらの塩は慣用される技術により形成される。

前述のように、式■の生成物分子において、Ｘで表わさ
れるアミノもしくはイミノ酸またはエステル部分は、Ｌ
−配置をもっている。Ｒ２およびＲ１７の定義によって
は、ホスホンアミデートアルカノイル側鎖にも他の不斎
中心が存在し得る。それ故、化合物のあるものは、ジア
ステレオマー型またはその混合物の形で存在する。上記
の方法は、出発原料として、ラセミ体、エナンシオマー
またはジアステレオマーを用いることができる。ジアス
テレオマーの生成物を製造した場合には、慣用されるク
ロマトグラフィーまたは分別再結晶法により分離するこ
とができる。

式Ｔの生成物において、イミノ酸環がモノ置換されたも
のには、シス−トランス異性が生ずる。

最終生成物の立体配置は、式■の出発原料における置換
分Ｒ７、ＲｓおよびＲ９の配置によって定まる。

化合物■およびその生理学上許容される塩類は、低血圧
剤である。これらは、デカペプタイドアンギオテンシン
Ｔからアンギオテンシン■への変換を阻害し、したがっ
て、アンギオテンシン関連高血圧症の軽減または緩和に
有用である。アンギオテンシノゲンに対する酵素レニン
の作用、血圧に対するプソイドグロブリンの作用により
、アンギオテンシンエか生成する。アンギオテンシンエ
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギ
オテンシン■に変換される。後者は、種々の哺乳類、例
えば人における高血圧の各種症状の原因物質としてかか
わり合う昇圧物質である。この発明の化合物は、アンギ
オテンシン変換酵素を阻害し、昇圧物質のアンギオテン
シン■の生成を緩和制限することにより、アンギオテン
シノゲン→（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギｔ
テンシン■の過程に干渉する。すなわち、この発明の化
合物の１つ（または組合わせ）、を含む組成物の投与に
より、高血圧にかかった哺乳類（例えば人）のアンゼオ
テンシン依存性高血圧が軽減される。

血圧を下げるには、１日に体重キログラム当り約０．１
ないし１００■の計算に基づく、１回の投薬または好ま
しくは２ないし４回に分けた毎日の投薬が適当である。

この物質は経口投与することが好ましいが、皮下、筋肉
内、静脈内または腹膜内等の非経口経路も用いることが
できる。

また、この発明の化合物は、高血圧の治療のための利尿
剤と共に製剤することができる。この発明の化合物と利
尿剤からなる併用剤は、この発明の化合物が１日の全投
薬量として約３０ないし６００η、好ましくは約３０な
いし３３０７ｎ９と、利尿剤が約１５ないし３００■、
好ましくは１５ないし２００■からなる有効量を、投薬
を必要とする哺乳類に投与することができる。この発明
の化合物と共用することが企図される利尿剤の例として
は、チアジド系利尿剤、例えばクロロチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、フルームチアジド、ヒドロフルームチ
アジド、ペンドロフルームチアジド、メチクロチアジド
、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジドおよびエタクリニン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、コロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトン、およ
びこれらの塩が含まれる。

式Ｔの化合物は、降圧用として、経口投与用の錠剤、カ
プセル剤もしくはエリキシル剤、または非経口投与用の
滅菌溶液もしくはけんだく液のような組成物の形に製剤
することができる。式Ｔの化合物約１０ないし５００■
が、生理学上許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
防腐剤、安定化剤、芳香剤等と共に、許容された製剤現
場の求めに応じて、単位投薬形態に調剤される。これら
の組成物または製剤における有効成分の量は、上記範囲
内の適当な投薬量が得られる量とする。

以下、この発明を実施例により説明する。温度は、℃で
示す。Ａｃ−５Ａｃ−５Ｏは、架橋ポリスチレン−ジビ
ニルベンゼンスルホン酸陽イオン交換樹脂である。ＨＰ
　−２０ｉＪ、多孔性架橋ポ１ノスチレンジビニルベン
ゼンボリ１７−樹脂である。

実施例１ １−１１１’？−（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕−り一アラニル］−Ｌ−−７”ロリン・
ジリチウム塩の製造ニー ａ、ｔ−”ｊトキシカルボニルーＬ−アラニル−Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステル（７）製造ニー【−フ
トキシカルボニルーし一アラニア（２，４８５ｉ’、１
３４ミリモル）の乾燥クロロホルム２３ｒｄｍ液ヲ−１
５８Ｃ（氷−塩浴）でＮ−メチルモルホリン（１，４７
ｉ、１３．１ミリモル）、続いてクロロ蟻酸イソブチル
（１，８ｉ、１３．１ミリモル）により処理して沈殿を
得る。１５分後、Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル・塩酸塩（３，１８５４，１３，１ミリモル）および
Ｎ−メチルモルホリン（１，４７ｉ、１３．１ミリモル
）を加える。ガスが発生し、混合物は一１０°Ｃで１時
間保ち、次いで室温に加温し、アルゴン雰囲気下、−夜
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、を戸
液を蒸発乾固する。残液を酢酸エチルにとり、５％ム 炭酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウペ飽和塩化ナ
トリウムで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をシリカゲル（２１０５ｉ’）によるフラッ
シュクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン（
１：２）で溶離して精製し、無色油状の【−ブトキシカ
ルボニル−し−アラニル−Ｌ−プロリン・フェニルメチ
ルエステル（４，３７１）を得た。Ｒ，（酢酸エチル／
ヘキサン、１：１）０．４７゜ ｂ、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テル・塩酸塩の製造ニー ａで調製した【−ブトキシカルボニル−し−アラニル−
し−プロリン・フェニルメチルエステル（４，３７５’
、１１．６ミリモル）をトリフルオロ酢酸に溶解し、室
温で１５分間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、
乾燥エチルエーテル（３０ｍ／）にとり、乾燥塩酸で飽
和したエチルエーテル少量ずつで、さらに沈殿物が形成
されなくなるまで処理する。白色固体沈殿を合し、エチ
ルエーテルで十分洗滌し、減圧下で乾燥して白色固体の
し一７５ニル−し−プロリン・フェニルメチルエスチル
・塩酸塩（３，３２５’）を得た。融点１７２°Ｃ；Ｒ
１（ジクロロメタン／酢酸／メタノール、８：１：１）
０．４９゜ ｃ、（４−フェニルブチル）ホスフィン酸・フェニルメ
チルエステルのＨ造’　− ４−フェニル−１−ブテン（１３，２グ、０．１ミリモ
ル）、次亜リン酸ナトリウム・−水和物（１５，８１，
０，１４９ミリモル）およびメタノール２５ｒｎｌの混
合物をジーＬ−ブチルパーオキサイド１−で処理し、オ
ートクレーブ中、１３０〜１３５°Ｃで７時間加熱する
。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、ＩＮ水酸化ナ
トリウムにより田を８に調節し、エチルエーテルで抽出
する。エチルエーテル抽出物を捨て、水相を濃硫酸によ
りｐＩ　ｌに酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を水、飽和塩化す）　ＩＪウムで順次洗滌し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて無色油状の粗（４
−フェニルブチル〕ホスフィン酸（１９，４５’）ヲ得
り。ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール、２０
：１：１）主スポットＲｆＯ，３７゜この粗ホスフィン
酸（４，３！ｉ！、　２１．７ミリモル）、ベンジルプ
ロミド（３，１ｒｎｌ、　　２６．１ミリモル）、粉末
無水炭酸カリウム（６，０５’、４３．５ミリモル）、
乾燥トルエン４０−および乾燥ジメチルホルムアミド１
０ｍ１の混合物をアルゴン雰囲気下、３時間還流する。

冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水
素すＩ−’　ＩＪウム、飽和塩化す）　ＩＪウムで順次
洗滌し、Ｎ　ａ　２　ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。粗
生成物を球詰め管（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ　）蒸留により
精製する。少量の低沸点物を留去した後、主留分を２１
０〜２３００Ｃ１０，１閣Ｈｙで蒸留して無色液体の（
４−フェニルブチル）ホスフィン酸・フェニルメチルエ
ステル（３，１３！ｉ’）を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル）は、実質的にＲＥ　Ｑ、５２に単
一のスポットを示した。

ｄ、１−［Ｎ−（フェニルメトキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル）−Ｌ−アラニル〕−り一フロリン・
フェニルメチルエステルの製造ニー乾燥塩素の四塩化炭
素半飽和溶液を上記Ｃで得た（４−フェニルブチル）ホ
スフィン酸−フェニルメチルエステル（１，０ｆＩ、　
　３．４７ミリモル）の乾燥四塩化炭素４−溶液にアル
コ゛ン雰囲気下、注射器で流加する。流加は、過剰塩素
の黄色が残るまで行う。混合物を蒸発乾固しく　０．．
１　閣Ｈｙ）、無色残渣を乾燥テトラヒドロフラン６ｒ
ｎｌにとり、上記すで得たし一アラニルーし一プロリン
・フェニルメチルエステル・塩酸塩Ｃ１，ＯＦ、３．２
　ミＩＪモル）により処理する。得られた懸濁液をアル
コ゛ン雰囲気下、０°Ｃ（氷浴）に冷却し、トリエチル
アミン（１，１ｒｄ、７．９５ミリモル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン５−溶液を１５分間にわたって流加して処
理する。流加終了後、混合物を０°Ｃで１５分間撹拌し
、次いで室温に加温し、さらに４５分間撹拌する。混合
物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。残渣
を酢酸エチル（ことり、５チ硫酸水素カリウム、飽和炭
酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムにより順次洗滌
し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させる。残渣
をシリカゲル（９０１ｉこよるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、アセトン／ジクロロメタン（１：８）　：
次いでアセトン／ジクロロメタン（１：２）で溶離して
精製し、無色粘稠油状のｘ−（Ｎ−Ｃフェニルメトキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル）−Ｌ−アラニル
）−Ｌ−７”ロリン−フェニルメチルエステル１，４り
を得た。ｉｆ　（アセトン／ジクロロメタン、１：４）
Ｑ、３６゜ ｅ、１−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕−り一アラニル’：］−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩の製造ニー 上記ｄで得たエステル生成物（１，２！ｉ’、２．１４
ミリモル）のメタノール３６ｒｎｌ溶液を水、トリエチ
ルアミン（０，９ｒｎｌ、６．５ミリモル）および１０
チパラジウムー炭素触媒（０，３５！ｉ’）により処理
し、パー（Ｐａｒｒ）装置によ゛り初期圧５０　ｐｓｉ
で１゜５時間水素化する。混合物をセライ）　（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）で濾過し、濾過ケーキをメタ、ノールで十分に
洗滌し、ｐ液を合して蒸発乾固する。残液を水にとり、
ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８（Ｌｉ＋）ｆ２５ム（沈降容積５０
、ｎｌ）に付し、水で溶離する。所望物質を含む画分を
合し、凍結乾燥して白色固体の１−ＣＮ−Ｃヒドロｌ’
（４−フェニルブチル）ホスフィニル）−Ｌ−７ラニル
〕−Ｌ−プロリン、ジリチウム塩０．８２ｙを得た。Ｔ
ＬＣ（インプロパツール／濃ＮＩ（４０Ｖ水、　７：２
：１）単一スポットＲｆＯ０５２゜ 元素分析、Ｃｌ８）（２５Ｎ２０４Ｐ−Ｌｉ、・１，８
）（２０として、計算値：Ｃ，５０，６７％：Ｈ，６，
７５％：　Ｎ　、　５゜５６％；Ｐ、７．３％。実測値
：Ｃ，５０，６７％；ｆ（，６，３８％；Ｎ、６．４２
％；Ｐ、７．５％。

実施例２ １−［：Ｎ−Ｃエトキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・す゛チウム
塩の製造ニー 人（４−フェニルブチル）ホスホナス酸、ジエチルエス
テルの製造ニー （４−クロロ−１−オキソブチル）ベンゼン（１６４ｍ
ｌ、１モル）、５％ノ々ラジウムー炭素触媒（２５ｙ）
および無水エタノール１ｊをパー容器（２１）中、４０
〜５　Ｑ　ｐｓｉの水素雰囲気下、２４時間振とつする
。混合物を濾過し、Ｐ液を減圧下に濃縮して粗生成物１
８３１を得た。粗生成物を蒸留して（４−クロロブチル
）ベンゼン１５５グを得た。

（４−クロロブチル）ベンゼン（１０８３Ｆ、６４２モ
ル）のエーテル１２８〇−溶液２２０ｒｎｌを、エーテ
ル８３４ｍ１中のマグネシウム（２４１゜６５’、０．
９モル）が入ったフラスコ中に加える。

混合物を還流し、ヨウ素結晶数粒を加える。約３０分後
、反応が開始される。初期反応が終了した時点で、残り
の塩化物溶液を、還流が持続するのに十分な速度で加え
る（約１．５時間）。還流をさらに２．５時間続け、混
合物を冷却した後、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌
してグリニヤール溶液（４−フェニルブチル）マグネシ
ウムクロリドを得た。

ジエチルクロロ亜リン酸塩（９１４５’、５．８４モル
）およびエーテル（５，１２Ｍ’）を合し、５〜１０°
Ｃに冷却する。（４−フェニルブチル）マグネシウムク
ロリド溶液を撹拌しなから１５°Ｃ以下、夕 の反応温度を保つのに十分な速度で加える（添加時間１
．５時間）。冷却浴をはずし、混合物を室温で３０分間
撹拌する。混合物を濾過し、ｐ液をアルゴン雰囲気下に
濃縮し、残渣を蒸留して（４−フェニルブチル）ホスホ
ナス酸・ジエチルエステル１１２０５’を得た。沸点１
１４〜１１９６Ｃ１０゜７訓Ｈｆ！。

ｂ、（４−フェニルブチル）ホスフィン酸−エチルエス
テルの製造ニー （４−フェニルブチル）ホスホナス酸・ジエチルエステ
ル（６，３５’、２４．８ミリモル）および水３０−の
混合物を濃塩酸（５滴）で処理し、アルゴン雰囲気下、
室温で激しく撹拌する。２時間後、酢酸エチル５０−を
加え、撹拌をさらに３０分間続ける。分液し、有機相を
飽和塩化ナトリウムで洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
蒸発させて無色液体の（４−フェニルブチル）ホスフィ
ン酸５．６１を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル、シリカゲル
）単一スポットＲ［０，２０゜ ｃ、１−ＣＮ−Ｃエトキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−ゾロリン・フェニル
メチルエーテルのＨ造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和
溶液を、（４−フェニルブチル）ホスフィン酸エチルエ
ステル（０゜９５Ｌｉ、４．２ミリモル）の乾燥四塩化
炭素４−溶液に、アルゴン雰囲気下、注射器で流加する
。流加は、過剰塩素の黄色が残るまで行う。混合物を蒸
発乾固しく　０．１　ｍＨＦ　）、無色残液を乾燥テト
ラヒドロフラン６ｒｎｌにとり、Ｌ−アラニー）Ｌｔ−
Ｌ−プロリン−フェニルメチルエステル・塩酸塩（１，
０１，３，２ミリモル）により処理する。得られた懸濁
液をアルゴン雰囲気下、０６Ｃ（水浴）に冷却し、トリ
エチルアミン（１，１ｍ／、７．９５ミリモル）の乾燥
テトラヒドロフラン５ｒｎｌ溶液を１５分間にわたって
流加することにより処理する。流加終了後、混合物を室
温に昇温し、さらに３０分間撹拌する。

混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。

残液を酢酸エチルにとり、５チ硫酸水素カリウム、飽和
炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残液をシリカゲ
ル（９５５’）によるフラツシュクロマトグラフィに付
し、アセトン／ヘキサン（２：３）、次いでアセトン／
ヘキサン（２：１）により溶離して無色粘稠油状の１−
ＣＮ−Ｃエトキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕−，Ｌ−アラニル’］−Ｌ−プロリン・フェニルメ
チルエステル１，３５５ｉ’を得た。ＲＥ　　（ジクロ
ロメタン／アセトン、２：１）０．２４゜ ｄ、ｌ−〔Ｎ−［エトキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・リチウム
塩の製造ニー 上記Ｃで得たエステル生成物（１，０５５’、２．１ミ
リモル）のメタノール５〇−溶液をトリエチルアミン（
０，３ｍ／、４．１ミリモル）および１０％パラジウム
−白金触媒（０，２５ｉにより処理し、パー装置中、初
期圧４．５ｐｓｉで１．５時間水素化する。混合物をセ
ライトで濾過し、ｐ過ケーキをメタノールで十分に洗滌
し、Ｐ液を合して蒸発乾固する。残渣を水にとり、ＡＣ
−５ｏｗ−Ｘｆ３　（Ｌｉ＋）カラム（沈降容積４０−
）に付し、水で溶離する。所望生成物を含む両分を合し
、ミリポア濾過し、凍結乾燥して白色固体のｘ−ＣＮ−
Ｃエトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル）−Ｌ
−アラニル）−Ｌ−プロリン・リチウム塩０，７５５Ｚ
ヲ得り。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸、
１：１：２０）Ｒｆ（単一スポット）０．４４：ＴＬＣ
（インプロパツール／濃ＮＨ４ＯＨ／水、７：２：１）
単一スポットＲｆ０，６９゜元素分析、Ｃ２ｏＨ３ｏＮ
２０．ＰＬｉ・２Ｈ２０として、計算値：Ｃ，５３，０
９％：　Ｈ，７，ｓ　７％；　Ｎ　、　５゜１９％；Ｐ
、６．８％。実測値：Ｃ，５３，１１％；Ｈ，７，２７
％；Ｎ、６．１８％；Ｐ、６．７％。

実施例３ ｌ−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフ
ィニル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩の製造ニー ａ、（２−フェニルエチル）ホスホナス酸畢ジエチルエ
ステルの製造−一 金属マグネシウム（４，８６Ｆ、　０．２モル）をジエ
チルエーテル１０〇−中にスラリー４１．２−ブロモベ
ンゼン（３７ｉｉ’、０．２モル）のジエチルエーテル
１００ｒｎｌ溶液で処理する。添加量は、反応混合物の
おだやかな還流が起こる様に調節する。

反応混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を窒素雰囲気
下、濾過し、０°Ｃに冷却したジエチルクロロ次亜リン
酸塩（３１，３５’、０．２モル）のジエチルエーテル
６０ｒｎｌ溶液に初期温度が１０°Ｃ以下に保たれる様
に流加する。流加終了後、反応混合物を１時間加熱還流
する。次いで、混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濾過
する。残渣を蒸留して（２−フェニルエチル）ホスホナ
ス酸・ジエチルエステル２０５’を得た。沸点９０〜９
２８Ｃ／　０．０５　ｍｍＨグ。

ｂ、（２−フェニルエチル）ホスフィン酸・エチルエス
テルの製造ニー （２−フェニルエチル）ホスホナス酸・ジエチルエステ
ル（ｉｌｌ、７９．６ミリモル）および水６０ｒｎｌの
混合物を濃塩酸（５滴）で処理し、アルゴン雰囲気下、
−夜撹拌する。わずかな発熱が認められる。混合物を酢
酸エチル（３Ｘ８０．／）で抽出し、水（２Ｘ３０ｍｊ
）で洗滌し、塩水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾
過し、次いで溶媒を留去して無色油状の（２−フェニル
エチル）ホスフィン酸エチルエステル１５グを得た。Ｔ
ＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆｏ、１６゜ Ｃ０（２−フェニルエチル）ホスフィン酸のＨａミニ−
２−フェニルエチル）ホスフィン酸・エチルエステル（
１５！ｉ！、７５．７ミリモル）および２Ｎ水酸化すＩ
−ＩＪウム４０−の混合物をアルゴン雰囲気下、１５分
間撹拌する。１５分後、溶液は澄む。

均質溶液を水洗する（　２Ｘ８０ｒｎ／）。水相を濃塩
酸で…１に酸性化する。分液した油状物を酢酸エチル（
２Ｘ１５０ｉ）で抽出し、水洗しく２×５０ｒｎｌ）、
塩水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで
溶媒を留去して無色油状の（２−フェニルエチル）ホス
フィン酸９．５Ｓ’ヲ４だ。ＴＬＣ（ジクロロメタン／
メタノール／酢酸、８：１：１）Ｒｆｏ、３１゜ ｄ、（２−フェニルエチル）ホスフィン酸ｅフェニルメ
チルエステルのＭ造ニー （２−フェニルエチル）ホスフィン酸（８，５グ、５０
ミリモル〕、臭化ベンジル（１０，２６グ、６０ミリモ
ル）、無水微粉末炭酸カリウム（１３，８９Ｆ、１００
ミリモル〕および乾燥ジメチルホルムアミド２０ｒ、ｊ
の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。さ
らにいくらかのジメチルホルムアミド（２０ｍＺ）を加
え、反応混合物を５０°Ｃで一夜加熱する。混合物を酢
酸エチル（２５０−で希釈し、濾過し、酢酸エチル（２
Ｘ５０Ｊ）で洗滌する。合した抽出物を水（２Ｘ５０ｍ
／）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ６０．、＋７
）、水（２Ｘ５０ｒｎｌ）、塩水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して無色油状の
粗（２−フェニルエチル）ホスフィ７酸φフエニルメチ
ルエステル１２グを得た。約１８０’Ｃ，０，１５Ｗｇ
ｎＨりで球詰め管蒸留により精製して無色油状の（２−
フェニルエチル）ホスフィン酸−フェニルメチルエステ
ル６７グを得た。

ｅ、１−（Ｎ−（（２−フェニルエチル）（フェニルメ
トキシ〕ホスフィニル］−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・フェニルメチルエステルの製造ニー（２−フェニル
エチル）ホスフィン酸・フェニルメチルエステル（１，
０１ｉ’、３．８ミリモル）およヒ乾燥ヘンゼン１０−
の混合物をＮ−クロロスクシンイミド（０，６グ）によ
りアルゴン雰囲気下、２５°Ｃで処理する。発熱が観察
される。３０分後ガス緊密注射器によりスクシンイミド
から溶液を除き、ベンゼンを減圧下に留去する。残渣を
乾燥テトラヒドロフラン１５−にとり、次いでＬ−アラ
ニル−し−プロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩
（１，２Ｆ、３．８　ミＩＪモル）で処理する。トリエ
チルアミン（１，７ｉ）のテトラヒドロフラン５−溶液
をアルゴン雰囲気下、０°Ｃ（水浴）で流加する。水浴
をはずし、不均質混合物を３０分間撹拌する。次いで、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素す
ｌ−ＩＪウム、５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナ
トリウム、塩水で順次洗清し、Ｍｇ　ＳＯ４で乾燥し、
蒸発させる。残渣（１，８５’）をシリカゲル（７５Ｓ
’）によるクロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離
して油状の１−［Ｎ−〔（２−フェニルエチル）（フェ
ニルメトキシ）ホスフィニル’］−Ｌ−アラニル〕−Ｌ
−フロリン・フェニルメチルエステル１．２ｆをＷた。

ＴＬＣ（ｍ酸エチル）単一スポットＲＥ０，２゜ｆ、１
−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフィ
ニル’］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−７”ロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー 上記ｅで得たジ（フェニルメチル）エステル生成物（１
，２５’、２．２ミリモル）、トリエチルアミン（１ｒ
ｎｌ）、水（１０ｍ１）およびメタノール（４０−）の
混合物をパラジウム−炭素触媒（３００ＴＮｊ）で処理
し、パー装置により５　Ｑ　ｐｓｉで１，５時間振とう
する。触媒をセライト床で許去し、溶媒および過剰のト
リメチルアミンを留去する。固体残渣を水５−に溶解し
、ＡＣ−５ＱＷ−Ｘ８（Ｌｉ十）カラム（沈殿容積６０
−）に付す。水性画分を濾過（ミリボア）し、凍結乾燥
して白色のガラス状固体８００■を得た。この粗生成物
（４５０■）をＸＡＤ−２（樹脂）（２００ｒｎｌ）カ
ラムにより、連続濃度勾配（アセトニトリルＯ→９０％
）の水／アセトニトリルを用いて溶離して精製する。ア
セトニトリルおよび水を除去し、残渣を水にとり、濾過
（ミリポア）し、凍結乾燥して濃白色固体の１−［Ｎ−
［ヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕−
Ｌ−アラニル’３−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩３５０
■を得た。

元素分析、Ｃ□６Ｈ２１Ｎ２０５Ｐ、２Ｌｉ、Ｈ２Ｏと
して、計算値：Ｃ，５０，０２％；Ｈ，６，０３％；　
Ｎ　、　７゜２９％；Ｐ、８．０６％。実測値、Ｃ，４
９，９０チ；Ｈ，５，７８％；Ｎ’、７．２９チ；Ｐ、
７．８３％。

実施例４ １−１ｍＮ−（ヘキシル（ヒドロキシ）ホスフィニル］
−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造
ニー ａ、ヘキシルホスフィン酸、フェニルメチルエステルの
製造ニー 実施例１（りの手順に従い、１−ヘキセン（１２゜５−
１０．１０モル）をメタノール２５ｍＺ中の次亜リン酸
ナトリウム・−水和物（１５，８Ｆ、Ｑ、１４９モル）
と反応させ、ジ−ｔ−ブチルパーオキシドで処理して無
色油状のへキシルホスフィン酸１３．２１を得た。ＴＬ
Ｃ（酢酸／ジクロロメタン／メタノール、１：８：１）
主スポットＲ［０，４３０実施例１（Ｃ）の手順に従い
、トルエン７〇−中のへキシルホスフィン酸（８，０ｇ
、５３．３ミリモル）、臭化ベンジル（６，８ｍｊ、１
．２当量）および粉末無水炭酸カリウム（１４，７Ｐ、
２当量）を処理してヘキシルホスフィン酸・フェニルメ
チルエステル８．０１を得た。ＴＬＣ（酢酸ニーチル）
主スポット艮１０．６゜ ｂ、１−ＣＮ−（ヘキシル（フェニルメトキシ）ホスフ
ィニル〕−り一アラニル’］−Ｌ−プロリン・フェニル
メチルエステルのＵ造：　一 実施例４（ｄ）の手順に従い、ヘキシルホスフィン酸フ
ェニルメチルエステル（１，ＯＦ、　４．２　ミリモル
）を四塩化炭素中でＬ−アラニル−Ｌ−プロリン−フェ
ニルメチルエステル（１，３Ｐ、　　１．０当量）によ
り処理して１−［Ｎ−１ｍヘキシル（フェニルメトキシ
）ホスフィニル］−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−７”ロリン−
フェニルメチルエステル１．ＩＦｔ−得た。ＴＬＣ（酢
酸エチル）単一スポットＲｆＯ，４゜ｃ、１−［Ｎ−［
ヘキシル（ヒドロキシ）ホスフィニル’）ｌ−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー 上記すで得たジエステル生成物（１，１５’、２．１ミ
リモル）、ジオキサン（３０ｍ／）、水（３０ｒｎり、
トリエチルアミン（１−）′および１０％パラジウム−
炭素触媒（２５０■）の混合物を、パー装置により５Ｑ
ｐｓｉで５時間水素化する。混合物をセライト床で濾過
し、溶媒を留去する。得られたトリエチルアンモニウム
塩を水にとり、ＡＧ　−５０Ｗ−Ｘ　８　（Ｌｉ＋）力
５　ム（６０ｍ／　）に通し、水で溶離する。水性画分
を合し、ミリポア濾過し、凍結乾燥して白色固体の粗生
成物（８００■）を得た。粗生成物をＨＰ−２０（２０
０ｍ／）によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配
（０→９０％）の水／ア七ト二トリルで溶離する。純画
分を合し、少量に濃縮し、濾過し、凍結乾燥して１−Ｃ
Ｎ−（ヘキシル（ヒドロキシ）ホスフイニノリーＬ−ア
ラニル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩０．１４５’を
得た。ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＩ（４０１′（
／水、７：２：１）単一スポットＲＥＱ、７゜元素分析
、Ｃ□４Ｈ２５Ｎ２ＰＯ４，２Ｌｉ−１，１モルＨ２０
として、計算値：Ｃ，４５，９４％；Ｈ，７，４９％；
Ｎ、７．６５％；Ｐ、８．５％。実測値：Ｃ，４６，１
２％；Ｈ，７，５０％；Ｎ、７．２０％；Ｐ、８．１％
。

実施例５ １−！：Ｎ−（ヒドロキシ（オクチル）ホスフィニル〕
−Ｌ−アラニン］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造
ニー ３、オクチルホスフィン酸・フェニルメチルエステルの
製造−一 実施例１（Ｃ）の手順に従い、１−オクテン（１５７４
，０，１モル）をメタノール２５−中で次亜リン酸ナト
リウム・−水和物（１５，８５ｉ’、１．５ミリモル）
およびジーし一ブチルパーオキシド（１ｒｎｌ）と反応
させて無色液体のオクチルホスフィン酸フェニルメチル
エステル１８Ｆを４た。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタ
ノール／酢１８　：　１　：　１）主スポット艮ｔｏ、
５゜ オクチルホスフィン酸（８１ｉ’、４４．９ミリモル）
、臭化ベンジル（６−１１，２当量）および粉末無水炭
酸カリウム（６，２１ｉ’、２当量）をトルエン７ｏｒ
ｎｌ中で反応させて無色液体のオクチルホスフィン酸−
フェニルメチルエステル７．７Ｌｉヲ得り。

ＴＬＣ（酢酸エチル）主スポットＲＥ　　Ｏ，５゜ｂ、
ｌ−［：Ｎ−〔オクチル（フェニルメトキシ）ホスフィ
ニル〕−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチ
ルエステルのｓ造ニー 実施例１（ｄ）の手順に従い、オクチルホスフィン酸フ
ェニルメチルエステル（１，２Ｆ、　４．５ミリモル）
を四塩化炭素中の塩素で処理し、得られた生成物をＬ−
アラニル−し−プロリン−フェニルメチルエステル・塩
酸塩（１，４１ｉ’）で処理して油状の１−［：Ｎ−Ｃ
オクチル（フェニルメトキシ）ホスフィニル〕−Ｌ−ア
ラニル’）ｌ−Ｌ−７”ロリン拳フェニルメチルエステ
ル１，６Ｌｔ−得り。ＴＬＣ（ヘキサン／アセトン、２
：１）単一スポットＲ［０，３゜ ｃ、ｘ−ｒ：Ｎ−［ヒドロキシ（オクチル）ホスホニル
］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−７’ロリン・シリチラム塩の
製造ニー 上記すで得たジエステル生成物（１，４５’、２．６ミ
リモル）、ジオキサン（３５ｒｎｌ）、水（３〇−）、
トリエチルアミン（１，１ｍ／、３当量）および１０％
パラジウム−炭素触１（４００ｍ９）の混合物をパー装
置中、５Ｑｐｓｉで２時間水素化する。

触媒をセライトで戸去し、溶媒を留去する。得られたト
リエチルアンモニウム塩を水にとり、ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ
８　（Ｌｉ＋）力５　ム（６０ｍｌ　）に流し、水で溶
離する。水性画分を合し、ミリボア濾過し、凍結乾燥し
て淡黄色固体粗生成物（８５０ｍ９）を得た。粗生成物
をＨＰ−２０カラム（２００ｒｎ！、）によるクロマト
グラフィに付し、連続濃度勾配の水／アセトニトリル（
０→９０チ〕により溶離する。純両分を合し、少量に濃
縮し、濾過し、凍結乾燥して白色固体の１−ＣＮ−Ｃヒ
ドロキシ（オクチル）ホスホニル］−Ｌ−アラニル’１
ｌ−Ｌ−７’ロリン・ジリチウム塩０．３５５ｉ’を得
た。ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＨ，ＯＨ／水、７
　：　２　：　１）単一スポットＲｆＱ、７゜ 元素分析、Ｃ□６Ｈ２９Ｎ２０５　Ｐ　”　２　Ｌ　！
・１５モモル２０として、計算値：Ｃ，４７，８８％；
Ｈ，８，０４％；Ｎ、６．９８％；Ｐ、７．７％、実測
値：Ｃ，４７，８８％；Ｈ，７，７１％；Ｎ、６．８３
％；Ｐ、７．８チ。

実施例６ １−１ｍＮ−［ヒドロキシ（フェニルメチル）ホスフィ
ニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩
の製造ニー ａ、フェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステルの製
造ニー 亜リン酸トリエチル（６，２ｒｎ／、３０ミリモル）お
よヒ臭化ベンジル（３，６ｉ、３０ミリ°モル）の混合
物をアルゴン雰囲気下、１３０°Ｃ（浴温）で３時間加
熱する。混合物をショートパス蒸留により精製して無色
液体のフェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステル５
．７５５’を得た。沸点９８〜１０１’Ｃ／　０．２ｍ
ｍＨＦ　、　Ｔ　ＬＣ（酢酸Ｘ−チル）　単一スポット
Ｒｆ０．４５゜ ｂ、１−（Ｎ−Ｃエトキシ（フェニルメチル）ホスフィ
ニル〕−Ｌ−アラニル’）−Ｌ−７’ロリン・フェニル
メチルエステルのＳ造ニー フェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステル（０，９
２Ｌｉ、　４．０４ミリモル）、五塩化リン（０゜８５
ｆｉ’、４．０８ミリモル）および乾燥ベンゼン（７−
）の混合物をアルゴン雰囲気下に１時間還流する。冷却
した溶液を室温（０，５１１１１１１Ｈ５’　）で蒸発
乾固し、乾燥ベンゼン（約５−）にとり、再び蒸発乾固
する。次いで、無色残渣を乾燥ジクロロメタン（１０ｒ
ｎ１．）にとり、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステル・城酸塩（１，２５’、３．８４ミ！
Ｊモル）で処理する。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気
下、０°Ｃ（氷浴）に冷却し、トリエチルアミン（１，
７ｍ／、１２．３　ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（
５−）溶液を１５分間にわたり消却して処理する。消却
終了後、水浴をはずし、混合物を室温で３０分間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルにとり、５％硫酸水素カリウム、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗
滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリ
カゲル（１００ｓｉ’）によるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、アセトン−ヘキサン（２：３）で溶離して
無色油状の１−ＣＮ−Ｃエトキシ（フェニルメチル）ホ
スフィニル）　−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−７’ロリン・フ
ェニルメチルエステル１，５６１を得た。ＴＬＣ（酢酸
エチル）単一スポットＲＥＯ９１６゜ ｃ、ｌ−ＣＮ　−（エトキシ（フェニルメチル）ホスフ
ィニル）−Ｌ−アラニル’］−Ｌ、−プロリンの製造ニ
ー 上記すで得たエステル生成物（１，４２Ｐ、３．１ミリ
モル）のメタノール６〇−溶液を１０％パラジウム−炭
素触媒（３５０■）で処理し、パー装置により初期圧４
５　ｐｓｉで１．５時間水素化する。

混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固して無色泡状の１
−［：Ｎ−［：エトキシ（フェニルメチル）ホスフィニ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−７”ロリンを得り。ＴＬＣ
（１０％メタノール−ジクロロメタン）単一スポットＲ
Ｅ　Ｏ，３１゜ ｄ、１−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（フェニルメチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−アラニル）　−Ｌ　−フロリン−ジリチ
ウム塩の製造ニー 上記Ｃで得た生成物（１，１２５’、３．１ミリモル〕
の乾燥ジクロロメタン（１０ｎ／）溶液をビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド（１，０ｍｌ、　４．０４ミ
リモル）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１．５時
間撹拌する。混合物を蒸発乾固しく０．５票Ｈ５ｉ）、
乾燥ジクロロメタン（８ｒｎりにとり、ブロモトリメチ
ルシラン（０，９ｒｎ１．．６．８２ミリモル）　テ処
理し、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。混合物
を再び（０，５１１ＩＩＩＩＨ７の減圧下）蒸発乾固し
、残渣をメタノール（８−）、水（２ｒｎりおよびトリ
エチルアミン（２−）の混合物で処理し、アルゴン雰囲
気下、室温で３０分間撹拌する。

混合物を蒸発乾固し、水にとり、ＡＣ−５ＱＷ−Ｘ　８
（Ｌｉ十）カラム（５０ｎ／）に通し、水で溶離する。

生成物を含む水性画分を合し、少量（約５−）に濃縮す
る。この溶液をＨＰ−２０カラムに適用し、連続濃度勾
配の水（１００％）・・・アセトニトリル（１００％）
を流速５．ｎ１７分で流して溶離し、各５−の画分を採
取する。所望物質を含む両分を合し、少量（約３０．Ｚ
）に濃縮し、沢過し、凍結乾燥して白色の自由に流動す
る粉末の１−〔Ｎ−〔ヒドロキシ（フェニルメチル）ホ
スフィニル］−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩０．８８ＦをＩた。ＴＬＣ（イソプロパツール／
濃ＮＨ４ＯＨ／水、７：２：１）”単一スポットＲｆＯ
１５゜ 元素分析、Ｃ□５Ｈ□９Ｎ２０．Ｐ、Ｌｉ、Ｈ２Ｏ、計
算値二Ｃ，４８，６６％；Ｈ，５，７２％；Ｎ、７．５
７％；Ｐ、８．３７％、実測値：Ｃ，４８，７５％：Ｈ
，５゜６１％：Ｎ、７．７１％；Ｐ、８．２チ。

実施例７ ｌ−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（フェニル）ホスフィニル〕−
Ｌ−アラニル］−Ｌ−７”ロリン・ジリチウム塩の製造
ニー ａ、１−（Ｎ−〔フェニルメトキシ（フェニルホスフィ
ニル）　〕−〕Ｌ−アラニル〕−Ｌ−７’ロリンフェニ
ルメチルエステルの製造ニー フェニルホスホン酸ジクロリド（１，１５Ｊ　８ミリモ
ル〕および乾燥ジクロロメタン（１５ｍ／）の混合物を
、アルゴン雰囲気下、２５°Ｃで、ベンジルアルコール
（０，８３ｍ／、１当量）およびトリエチルアミン（１
，１ｒｎｌ、１当量）のジクロロメタン（５−）溶液を
２０分間にわたり滴加して処理する。わずかな発熱が観
察される。次いで、反応混合物を１５分間還流し、０°
Ｃ（水浴）に冷却し、Ｌ　−７ラ＝　／ｌ／　−Ｌ　−
７”ロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩（２，５
Ｐ、１当量）を加える。不均質混合物を、トリエチルア
ミン（２，４ｒｎｌ、２．１当量）のジクロロメタン（
８ｒｎｌ）溶液を５分間にわたり滴加して処理する。水
浴をはずし、反応混合物をさらに１．５時間撹拌する。

固体を戸去し、ジクロロメタンをＦ液から留去する。残
渣を酢酸エチルにとり、水、飽和炭酸水素ナトリウム、
５チ硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
で順次洗滌し、Ｍｇ　Ｓ０４で乾燥し、蒸発させて残渣
３．２１を得る。残渣をシリカ（１１０グ）によるクロ
マトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン（３’／１
）で溶離し、続いて蒸発させて油状の１−（Ｎ−〔フェ
ニルメトキシ（フェニルホスフィニル）］−］Ｌ−アラ
ニル］−Ｌ−７’ロリン１６グを得た。ＴＬＣ（酢酸エ
チル）単一スポットＲｆＱ、４゜ ｂ、ｌ−［Ｎ−〔ヒドロキシ（フェニル）ホスフィニル
〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン拳ジリチウム塩の製
造ニー 上記１で得たエステル生成物（１，６Ｐ、３．２ミリモ
ル）、メタノール（５０ｒｎｌ）、水（１５ｒｎｌ）、
トリエチルアミン（１，４，／、３当量）および１０チ
パラジウムー炭素触媒の混合物をパー装置中、５ＱｐＳ
ｉで１．５時間水素化する。触媒をセライト床で許去し
、溶媒を留去する。得られたトリエチルアンモニウム塩
を水にとり、ＡＣ−５９Ｗ−Ｘ８（Ｌｉ＋）カラム（６
０，Ｚ）に通し、水で溶離する。水性画分を合し、ミリ
ボア沢過し、凍結乾燥して、白色固体粗生成物１ｆ！を
得た。この粗生成物をＨＰ−２０（２００＋ｄ）カラム
のクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水／アセト
ニトリル（０→９０チ）で溶離する。純画分を合し、少
量に濃縮し、濾過し、凍結乾燥して１−（Ｎ−１ｍヒド
ロキシ（フェニル）ホスフィニル〕−Ｌ−アラニ／ｌ／
　）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩６５０■を得た。Ｔ
ＬＣ（インプロパツール／濃ＮＨ４ＯＨ／水、７：２：
１）単一スポ’７トＲｆ０．７゜元素分析、Ｃ工４Ｈ□
７Ｎ２ｏ５Ｐ、２Ｌｉ・ＩＨ２ｏトシて、計算値：Ｃ，
４７，２１％；Ｈ，５，３８多Ｉ　Ｎ＋７．８７％；Ｐ
、８．７％、実測値：Ｃ，４７，３５％；Ｈ，５，４４
％：Ｎ、８．０３９Ｅ：Ｐ、８．５％。

実施例８ １−〔Ｎ−Ｃｌニトロｌ’（３−フェニルプロピル）ホ
スフィニル）−り一アラニル〕−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造ニー ａ、（３−）Ｊニルプロピル）ホスフィン酸・エチルエ
ステルの製造ニー （３−フェニルプロピル）ホスホナス酸φジエチルエス
テル（１０Ｉｉ！、４１．６６ミリモル）〔米国特許第
４，１６８，２６７号の実施例１に記載の方法で調製〕
を、実施例３（ｂ）の手順に従い、濃塩酸（４滴）を含
む水４０−で処理して無色液体の（３−フェニルプロピ
ル）ホスフィン酸・エチルエステル８．８４５’を得た
。Ｔ　Ｌ　Ｃ（酢酸エチル）実質的な単一スポットＲｆ
Ｏ，２１゜ ｂ、（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸の製。

造ニー 上記３で得たモノエステル生成物（８８１，４１，５ミ
ＩＪモル）を、実施例３（Ｃ）の手順に従い、２Ｎ水酸
化ナトリウム（４０ｍ／）で処理して無色液体の（３−
フェニルプロピル）ホスフィン酸６．９１を得た。ＴＬ
Ｃ（ジクロロメタン／メタノ−ノビ酢酸、８：１：１）
実質的な単一スポットＲＥＱ、３３゜ Ｃ，（３−（フェニルプロピル）ホスフィン酸・フェニ
ルメチルエステルノ製造：　− （３−フェニルプロピル）ホスフィン酸（６，９Ｆ、３
７．５ミリモル）のトルエン−ジエチルホルムアミド（
６０／１５　）溶液を無水粉末炭酸カリウム（１０，３
５５’、７５ミリモル）および臭化ベンジルＣ’１．７
’！、４５ミリモル）で処理し、混合物を２．５時間加
熱還流する。この段階でさらにいくらかの臭化ベンジル
を加え、還流をさらに１．５時間続ける。反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗
滌する。酢酸エチル洗滌物を合し、水（２Ｘ５０ｄ）、
飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ５０ｉ）、水、塩水で順
次洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、瀘過し、次いで溶媒
留去して淡黄色油状物１２グを得た。２１０°Ｃ１０、
１５ｒｒｍ　Ｈｙで球詰め管蒸留して精製して無色油状
の（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸・フェニルメ
チルエステル７．２’ｉを得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）
単一スポットＲｆ０．２８゜ｄ、１−［１：Ｎ−〔ヒド
ロキシ（３−フェニルプロピル）ホスフィニル〕−Ｌ−
アラニル］−Ｌ−プロリン・シ（フェニルメチル）エス
テルの製造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和溶液を、（
３−フェニルプロピル）ホスフィン酸・フェニルメチル
エステル（２グ、７．２ミリモル）の乾燥四塩化炭素溶
液に、アルゴン雰囲気下、塩素の黄色が残る様になるま
で注射器で流加する（塩素の四塩化炭素半飽和溶液９−
）。混合物を減圧下に蒸発乾固する。無色残渣を乾燥テ
トラヒドロフラン（１〇−）にとり、０°Ｃ（水中）に
冷却し、Ｌ−アラニン−し−プロリン拳フェニルメチル
エステルφ塩酸塩（２，２５Ｌｉ、７．２ミリモル）で
処理する。得られた懸濁液を、トリエチルアミン（１，
８ｍ／、１８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｒｎｌ）溶液を１５分間にわたり加えて処理する。添
加終了後、混合物をＱ’Ｃで１５分間撹拌し、次いで室
温に加温し、さらに４５分間撹拌する。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチ
ル（２００ｒｎｌ）にとり、５％硫酸水素カリウム（２
Ｘ２５ｍ１．）、飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ２５ｒ
ｎｔ）、水、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌し、瀘過し
、溶媒を留去してほぼ無色油状物３．９１を得た。この
物質をシリカゲル（１６０７）によるフラッシュクロマ
トグラフィに付し、ジクロロメタン／アセトン（４：１
）で溶離して無色油状の１−〔Ｎ−〔ヒドロキシ（３−
フェニルプロピル）ホスフィニル）−Ｌ−７ラニル〕−
Ｌ−７”ロリン・ジ（フェニルメチル）エステル２゜９
グを得た。ＴＬＣ（アセトン／ジクロロン９７．１；４
）Ｒｆｏ、２゜ ｅ、１−ＣＮ−［ヒドロキシ（３−フェニルプロピノリ
ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩の製造ニー 上記ｄで得たジエステル生成物（ｉ、６．．２９ミリモ
ル）のメタノール（４３Ｉ７１／）溶液ヲ水（１６−）
、トリエチルアミン（１，５＋ｙＪ、１０．８ミリモル
）および１０％パラジウム−炭素触媒で処理し、パー装
置により初期圧５Ｑｐｓｉで３時間水素化した。混合物
をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗滌し
、ろ液を合し、蒸発乾固する。ｆｉｆｆｌヲ水４ｃトリ
、ＡＧ−５ＱＷ−Ｘ３　（Ｌｉ”）カラム（沈降容積７
５−）に付し、水で溶離する。

所望生成物を含む両分を合し、凍結乾燥して白色固体粗
生成物１，２りを得た。この物質をＨＰ　−２０カラム
（沈降容積２００．Ｊ）を用いて連続濃度勾配の水（１
００％）・・・アセトニトリル（１００％）で溶離して
精製する。所望生成物を含む画分を合し、濾過し、凍結
乾燥して無色固体の１−［Ｎ−〔ヒドロキシ（３−フェ
ニルプロピル）ホスフィニル］−Ｌ−アラニル’）−Ｌ
−７”ロリ７　＊　シＩＪチウム塩５００ＷＩｇを得た
。’ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＨ４ＯＨ／水、７
：２：１）単一スポットＲｆ０．４８゜ 元素分析、Ｃ，Ｈ２３Ｎ２０５Ｐ−′２Ｌｉ・１，５Ｈ
２０として、計算値：Ｃ，５０，２４チ；Ｈ；６．４４
％ＨＮ。

６．８９％；Ｐ、７．６０％、実測値：Ｃ，５０，２４
チ：Ｈ，６，３９％；Ｎ、６．４６％；Ｐ、７．５チ。

実施例９ ｌ−ＣＮ２−１：ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕−Ｌ−リシル〕−ｔ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー ａ、Ｎ２−　Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｎ６−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ
−リシンの製造ニー Ｎ６−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシ
ン（５，６５’、２０ミリモル）、トリエチルアミン（
４，２ｆｎｌ、３０ミリモル）、ジオキサン（５０ｍ／
）および水（２０ｄ）の混合物を２−（【−ブトキシカ
ルボニルオキシアミノ）−２−フェニルアセトニトリル
（５，４５ｉ、２１．９ミリモ／Ｌ／）のジオキサン（
３０ｍ／）溶液で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で撹
拌する。不均質混合物は２時間後、透明黄色溶液になる
。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００
ｍ／）、次いで酢酸エチル（５０ｒｎｌ）−エーテル（
４０ｒｎｌで抽出する。水相を５％クエン酸でｐＨ４に
酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ８０ｍ／）で２回抽出する
。抽出液を合し、水（２Ｘ５０ｒｎｌ）、塩水で順次洗
滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して無色油状
のＮ２−Ｅｌ：　（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｎ６−ＣＣフェニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−リシン７．５ｆＩを得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン
／メタノール、５：１）単一スボッ１−Ｒｆ０．３２゜
ｂ、１−　〔Ｎ２−　［：　（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル’：］−Ｎ６−（（フェニルメト−１−
／）カルボニル］　−Ｌ　−Ｕシル〕−Ｌ−プロリン・
フェニルメチルエステルのＶａ：　− 上記まで得た生成物（７ｇ、１８．４ミＩＪモル）の乾
燥クロロホルム（３５ｍ／）溶液を一１５°Ｃに冷加し
、Ｎ−メチルモルホリン（２，０６ｄ）およびクロロ蟻
酸イソブチル（２，５２ｍ／、１８．４ミリモル）で処
理し、アルゴン雰囲気下、１５分間撹拌する。白色沈殿
物が徐々に形成される。Ｌ−プロリン・フェニルメチル
ニスデル・塩酸塩（４，４４６Ｓｉ’、１８．４ミ！Ｊ
モル〕、続いてＮ−メチルモルホリン（２，０６ｍｘ）
を加える。得られた混合物を一１５°Ｃで１時間撹拌し
た後、室温に加温し、−夜撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル（２００ｒｎｌ）で希釈し、濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルにとり、５４硫酸水素カリウム（
２×１００−）、水、塩水で順次洗滌し、Ｎａ　２　Ｓ
　Ｏ４で乾燥し、溶媒を留去して淡黄色油状物１２グを
得た。

この物質をシリカゲル（３５０１によるフラッシュクロ
マトグラフィに付し、酢酸エチル・ヘキサン（１：１）
で溶離して精製して無色油状の１−［Ｎ２−（（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル）−８６−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニＡ、　’］　−Ｌ　−＋）シル］
−Ｌ−’ロリン・フェニルメチルエステル７．４７を得
た。ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン、１：１）単一スポ
ットＲｆＱ、２Ｃ，１−ＣＮ６−（（フェニルメトキシ
）カルボニー　ｐｖ　〕Ｑ　Ｌ　−リシル：］−］ｌ−
プロリンフェニルメチルエステル・塩酸塩の製造ニー 上記すで得たペプチド生成物（７１，１２，３ミリモル
）の希トリフルオロ酢酸（２０，／）溶液をアルゴン雰
囲気下、室温で３０分間撹拌する。過剰のトリフルオロ
酢酸を減圧下（０，１５ｍＨＦ）留去する。粗トリフル
オロ酢酸塩（７，２５’）’Ｉ乾燥酢酸エチル（５−）
に溶解し、乾燥塩酸の酢酸エチル（５０ｒｎｌ）飽和溶
液で処理する。酢酸エチルを分離した油状物から傾しや
し、残渣を酢酸エチルでこする。残渣を減圧下（０，１
５囚Ｈ５’　）　、２時間乾燥して無色吸湿性泡状物の
１−１ｍＮ６−（（フェニルメトキシ）カルボニル］＋
　Ｌ＋ＩＪシル〕−Ｌ−プロリン令フェニルメチルエス
テル・塩酸塩４．９１を得た。

元素分析、Ｃ２６Ｈ３４０，Ｎ３Ｃｌ・０．７）Ｌ２０
として、計算値：Ｃ，５Ｑ、４４チ；Ｈ，６，９１％；
　Ｎ　、　３゜１３％；Ｃ／、６．８６％、実測値：Ｃ
，６０，４１チ；Ｈ，６，９３％；Ｎ、８．０１チ；Ｃ
／、６．９１％。

ｄ、１−ＣＮ２−ＣＣ４−フェニルブチル）（フェニル
メトキシ）ホスフィニル’）−Ｎ６−［（フェニルメト
キシ）カルボニル′］　＋　Ｌ　＋　！Ｊシル〕−Ｌ−
プロリン・フェニルメトキシエステルの製造：乾燥塩素
の四塩化炭素半飽和溶液を、実施例１（Ｃ）で得た（４
−フェニルブチル）ホスフィン酸・フェニルメチルエス
テル（１，０１ｉ’、　３．４７ミリモル）の乾燥四塩
化炭素（５−）溶液に、過剰塩素の黄色が残るまで、ア
ルゴン雰囲気下に注射器で滴加する。混合物を蒸発乾固
しく　Ｑ、１５＋ｏ＋ＨＦり、残渣を乾燥テトラヒドロ
フラン５−にとり、１−［１：Ｎ６−［：フェニルメト
キシ〕カルボニル〕−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリン拳フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩（１，７１’、３．４ミ
リモ／ｌ／）で処理する。得られた懸濁液をアルゴン雰
囲気下、０°Ｃ（水浴）に冷却し、トリエチルアミン（
１，２ｔ／）の乾燥テトラヒドロフラン６−溶液を１５
分間にわたり滴加して処理する。滴加終了後、混合物を
Ｑ’Ｃで１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに
１時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し
、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルにとり５％硫酸水素
カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナト
リウムで順次洗滌し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、
蒸発させる。残渣（３，２Ｆ）をシリカゲル（１２０，
ｌによるフラッシュクロマトグラフィに付し、ジクロロ
メタン−ヘキサン（５：１）で溶離して精製して無色油
状の１−〔Ｎ２−Ｃ＜４−フェニルブチル）（フェニル
メトキシ）ホスフィニル］−Ｎ６−１ｍ（フェニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル＞Ｌ−７’ロリン・フ
ェニルメチルエステル１．６２１Ｆ　ヲ４ｆ：。ＴＬＣ
（ジクロロメタン／アセトン、４：１）Ｊｌ−スポット
Ｒｆ０．４２゜ ｅ、１−（Ｎ２−［ヒドロキシ（４−フェニルブチ／Ｌ
／）ホスフィニル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩の製造ニー 上記ｄで得たエステル生成物（１，５５ｉ’、２ミリモ
ル）のメタノ−ｆｉｖ３６−溶液を水１２−、トリエチ
ルアミン（０，９Ｗｌ／、６．５ミリモル）および１０
％パラジウム−炭素触媒（０，３５５’）により処理し
、パー装置により初期圧５Ｑｐｓｉで３時間水素化する
。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを十分にメタ
ノールで洗滌し、Ｐ液を合して蒸発乾固する。残渣を水
にとり、ＡＣ−５ＱＷ−Ｎ８（Ｌｉ＋）カラム（沈降容
積６５ｒｎｔ）に適用し、水で溶離する。所望物質を含
む両分を合し、濾過し、凍結乾燥してジリチウム塩８４
０■を得た。

この物質をＨＰ−２０カラム（沈降容積２０〇−）に適
用し、連続濃度勾配の水−アセトニトリルで溶離して精
製する。所望の両分を合し、濾過し、凍結乾燥して無色
固体の１−［Ｎ２−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル
〕ホスフイニ、ｘｌ−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩、４５０ｒＩ９ヲ得り。Ｔ　Ｌ　Ｃ（イ”／
７”　ｏｔ４／　−／ｌ／／濃Ｎ）（４ｏＩ（／水、７
：２：１）単一スポットＲｆ０．２４゜元素分析、Ｃ２
□Ｈ３２０ｓＮ３Ｐ・２Ｌｉ・２．ＯＮ２０として、計
算値：Ｃ，５１，９９チ、Ｈ，７，４８％；Ｎ。

８６３％：Ｐ、６．３６％、実測値：Ｃ，５１，９９％
；Ｈ，７，６ｔ％；Ｎ、８．６７％；Ｐ、６．４％。

実施例１０ （Ｓ）−７−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル）　−１，４−ジチア
−７−アザスピロＣ４，４’ｌ］ノナン−８−カルボン
酸・ジリチウム塩の製造ニー ａ、（Ｓ）　−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４，
４〕ノナン−８−カルボン酸・メチルエステル−塩酸塩
の製造ニー メタノール（１００ｒｎ１．）を水浴で冷却し、塩化ア
セチル（５ｒｎｌ）、続いて４．４−　〔エチレンビス
（チオ）］−］Ｌ−プロリン塩酸塩（９゜５グ、３９ミ
リモル）で処理する。混合物を室温で一夜撹拌する。暗
褐色溶液を活性炭（８グ）で処理し、セライトで濾過し
、蒸発させ、酢酸エチルでこすった後に黄褐色固体を得
る。これをメタノールエーテル（２：３）から再結晶化
して淡黄色固体の（Ｓ）　−１，４−ジチア−７−アザ
スピロＣ４，４］］ノナンー８−カルボン酸−メチルエ
ステル塩酸塩６．６５Ｆを得た。融点１５８〜１６１°
００■ＬＣ（ジクロロメタン／メタノ−Ａ／／酢酸、８
：１：１）単一スポットＲｆＯ，５７゜ ｂ、（Ｓ）−７−［：Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−り一アラニル）−１，４−ジチア−
７−アザスピロＣ４，４Ｅノ・チン−８−カルボン酸−
メチルエステルのＨ造：１− Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニン（２，４８グ、１３，１ミリモル）の乾燥ク
ロロホルム（２５ｒｎｌ）溶液を一１５°ＣにおいてＮ
−メチ／ｌ／　モ／ｌ／ホリン（１，４７ｒｎｌ、　１
３．１ミリモル）、続いてクロロ蟻酸イソブチル（１，
８−１１３，１ミｌＪモル）で処理する。２５分後、（
Ｓ）　−１，４−ジチア−７−アザスピロ（：４．４’
：］］ノナンー８−カルボン酸メチルエステルΦ塩酸塩
（３，３５グ、１３．１ミリモル）およびＮ−メチルモ
ルホリン（１，４７ｒｎｌ、　１３．１ミリモル）を加
える。気体の発生が見られる。混合物を一１０°Ｃで１
時間保ち、次いで室温に加温し、アルゴン雰囲気下に一
夜撹拌する。混合物を酢酸で希釈し、濾過し、Ｐ液を蒸
発乾固する。残渣を酢酸エチルにとり、５％硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム
により順次洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸
発させる。残渣５゜６グをシリカゲル（２００Ｆりによ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキ
サン（１：２）で溶離して精製して無色泡状の（Ｓ）−
７−１：Ｎ−Ｃ（１，４−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル’］−Ｌ−アラニル］　−１，４−ジチア−７−アザ
スピロ［’４．４］ノナンー８−カルボン酸・メチルエ
ステル４．５Ｆ！を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサ
ン、１：１）単一スポットＲｆ０．２８゜Ｃ１（Ｓ）−
７−（Ｌ−アラニル）　−１，４−ジチア−７−アザス
ピロ（４，４）ノナン−８−カルボン酸・メチルエステ
ル・塩酸塩の製造ニー上記すで得た生成物（４，５Ｆ、
１１．５ミＩＪモル）の蒸留トリフルオロ酢酸（１５ｍ
／）溶液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌する
。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下（０，１５ｍ＋Ｈ５
’　）、２時間留去して無色油状物４．６１を得た。こ
の油状物を酢酸エチル（５ｒｎｌ）に溶解し、乾燥塩酸
の酢酸エチル（３０ｒｎｌ）飽和溶液で処理した。生成
した沈殿を集め、酢酸エチルで洗滌して無色結晶固体の
（ｓ）−７−（Ｌ−アラニル）−１，４−ジチア−７−
アザスピロ〔４，４］ノナン−８−カルボン隆メチルエ
ステル・塩酸塩３．２１を得た。融点２０５〜２０６°
ＣｏＴＬＣ（ジクｃｉｏメタン／メタノール／酢酸、８
：に１）単一スホッ）Ｒｆｏ、４４゜ｄ、（Ｓ）−７−
〔Ｎ−〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
］−Ｌ−アラニル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ
［４，４］ノナン−８−カルボン酸・メチルエステルの
製造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和溶液を、実施例１
（Ｃ）で得た（４−フェニルブチル〕ホスフィン酸・フ
ェニルメチルエステル（１，９Ｆ、８．４ミリモノリの
乾燥四塩化炭素６−溶液に、アルゴン雰囲気下、過剰塩
素の黄色が残るまで注射器で流加する。混合物を蒸発乾
固、Ｊ’　（０，１５ｒｒａｎＨｆｌ　）　、無色残渣
を乾燥テトラヒドロフラン１２−にとり、（Ｓ）−７−
（Ｌ−アラニル）　−１，４−ジチアー７−アザスビロ
〔４，４〕ノナン−８−カルボン酸・メチルエステル・
塩酸−（２，７４グ、８．４　ミＩＪモル）で処理する
。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下、０°Ｃ（水浴）
１こ冷却し、トリエチルアミン（２，７ｍ１）の乾燥テ
トラヒドロフラン１２ｉ溶液を１５分間にわたり流加し
て処理する。流加終了後、混合物をＱ’Ｃで１５分間撹
拌し、次いで室温に加温し、さらに４５分間撹拌する。

混合物を酢酸エチルで希釈し、湿過し、蒸発乾固する。

残渣を酢酸エチルζことり、５％硫酸水素カリウム、飽
和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣（４Ｓｉ
’）をシリカゲル（１４０１によるフラッシュクロマト
グラフィに付し、ヘキサン−アセトン（５：　３）で溶
離して無色油状のＣ３）−７−ＣＮ−Ｃエトキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］−Ｌ−アラニル］　−
１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４４〕ノナン−８−
カルボン酸・メチルエステル２．７５’を得た。ＴＬＣ
（ジクロロメタン／アセトン、３：２〕単一スポツトＲ
Ｅ　Ｑ、　４８　。

ブチル）ホスフィニル］−Ｌ−１５二ｙｌ−１，４−ジ
チア−７−アザスピロ〔４４〕ノナン−８−カルボン酸
の製造ニー 上記ｄで得たメチルエステル生成物（１，５１Ｆ、２９
ミリモル）のジオキサンぐ４ｒｎｌ）溶液を水酸化リチ
ウム溶液（０，９６Ｎ）９−で処理し、アルゴン雰囲気
下、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで洗滌する。水性相を１０％クエン酸の添
加により声４に酸性化し、分離した油状物を酢酸エチ、
ｚ（２Ｘ　１５０ｄ）で抽出する。有機相を水、塩水で
洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、沖過し、溶媒を留去し
て（Ｓ）−７−１ｍＮ−〔エトキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル］−Ｌ−アラニル）　−１，４−ジチ
ア−７−アザスピロ（４，４］ノナン−８−カルボン酸
１．４６１ヲ得た。丁ＬＣ（ジクロロメタン／メタノー
ル、５：１）単一スポットａｆｏ、３２゜ ［、（Ｓ）−７−［Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル］−Ｌ−アラニル’：］　−１゜４
−ジチア−７−アザスピロ［４，４］ノナン−８−カル
ボン酸・ジリチウム塩の製法ニー上記ｅで得た酸生成物
（１，１’、２．８ミＩＪモル）の乾燥ジクロロメタン
（１０ｉ）溶液をビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（ｌｄ、４ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下、
室温で１．５時間撹拌する。混合物を蒸発乾固しく　０
．１５　ｗｎＨ９）、乾燥ジクロロメタン（１５ｒｎｌ
）にとり、ブロモトリメチルシラン（０，９，ｄ、６．
８ミリモル）で処理し、次いで、アルゴン雰囲気下、室
温で一夜撹拌する。混合物を再び蒸発乾固しく　０．１
５　ｍ＋＃）、残渣をメタノ−＃　（８ｒｎｌ　）−水
（２ｍ１）−トリエチルアミン（４ｍｌ）の混合物で処
理し、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌する。混
合物を蒸発乾固し、ＡＧ−５ＱＷ−Ｘ　８（Ｌｉ＋）カ
ラム（５０ｒｎｔ）に通し、水で溶離する。ジリチウム
塩生成物を含む両分を合し、凍結乾燥して白色固体粗生
成物１．４１を得た。この物質をＨＰ−２０カラム（ベ
ッド容積２００ｍ１）に付し、連続濃度勾配の水（１０
０％）−アセトニトリル（１００％）により５ｒｎｌ／
分の速度で溶離して各５４の両分を得る。所望生成物を
含む両分を合し、濾過し、凍結乾燥して白色の自由に流
動する粉末の（リーフ−ＣＮ−（ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチ／Ｉ／）ホスフィニル）−Ｌ−アラニルヨー１
．４−ジチアーフーアザスピロ［４，４］ノナン−８−
力）ｖボン酸・ジリチウム塩１１を得た。ＴＬＣ（イ゛
ノブロバノール／濃ＮＨ４ＯＨ／水、７：２：１）単一
スポットＲｆ０，４１゜ 元素分析・Ｃ２ｏＨ２７０５Ｎ２Ｓ２Ｐ・２Ｌｉ・１．
２）（２０として、計算値：Ｃ，４７，５７％；Ｈ，５
，８６チ；Ｎ、５．５５％；Ｐ、６．１％、実測値：　
Ｇ　、　４７゜５７％：　Ｈ＋　５．８５チ；Ｎ、５．
８３％；Ｐ、５，２チ。

実施例１１ ｘ−ＣＮ−（ヒ″ドロキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕グリシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の
製造ニー ａ、ｘ−ＣＮ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕りＩＪシル’：］−Ｌ−７”ロリン・フェニルメ
チルエステルの製造ニー Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコグリ
シン（２５グ、１４，５ミリモル）、テトラヒドロフラ
ン（１５ｍ／）およびカルボニルジイミダゾールの混合
物をアルゴン雰囲気下、０°Ｃ（水浴）で１時間撹拌す
る。次いで、得られたイミダゾリドをトリエチルアミン
（４，ｎｌ、２　当ｌｌ　）　オよびＬ−プロリン・フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩（３，５！ｉ！、１当量
）で処理する。水浴をはずし、不均質混合物を６時間撹
拌する。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水（２回）
、飽和炭酸水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウム（２
回）、塩水で順次洗滌し、Ｍｇ　ＳＯ４で乾燥し、蒸発
させる。残液（４，６ｙ）をシリカゲル（８０ｆｉ’）
によるクロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離して
油状の１−（Ｎ−１：ｌ、ｔ−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕クリシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエ
ステＡ／４．３Ｆを得た。ＴＬＣ（酢酸エチノリ単一ス
ポットＲｆＱ、８゜ ｂ、１−グリシル−Ｌ−フロリン・フェニルメチルエス
テル・塩酸塩の製造ニー 上記３で得た生成物（４，３Ｌｉ、　９．９ミリモル）
のトリフルオロ酢酸（８ｄ）溶液をアルゴン雰囲気下、
２５６Ｃで１５分間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸
を留去し、残渣を飽和塩酸／エーテル溶液で処理する。

得られた油状物をエーテルで２回洗滌する。冷エーテル
で２市こすり、無定形固体を得る。これは室温で油状物
となる。残液を減圧下、７２時間乾燥して泡状の１−グ
リシル−し−プロリン自フェニルメチルエステル・塩酸
塩２゜９ｙを得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸、８　：　１　：　１　）単一スホッ）Ｒｆ　
Ｏ，５゜元素分析、Ｃ□４Ｈ□９Ｎ２０３Ｃｌ−ｏ、７
５Ｈ２ｏトシテ、計算値：Ｃ，５３，８４％：Ｈ，６，
６２％；ｃｚ。

１１．３５％、実測値：Ｃ，５３，９０％：Ｈ，６，６
１％；Ｃ／、１１．０５％。

ｃ、１−１：Ｎ−Ｃ（ｉ−フェニルブチル）（フェニル
メトキシ）ホスフィニルコグリシル−し一プロリン・フ
ェニルメチルエステルのｇ造ニー実施例１（ｃ）で得た
（４−フェニルブチル）ホス７（ン酸・フェニルメチル
エステ＃　（１，２ｙ、　４゜２ミリモル）の乾燥クロ
ロホルム（ｉｏＴｎｌ）液に乾燥塩素の四塩化炭素（６
ｍ１）半飽和溶液をアルゴン雰囲気下、２５６Ｃで滴加
して処理する。四塩化炭素および過剰の塩素を減圧下に
除去し、残渣ヲ乾燥ジクロロメタン（５−）にとる。１
−グリシル−Ｌ−７”ロリン中フェニルメチルエステル
・塩酸塩（１，２Ｆ、１当量）を添加した後、混合物に
トリエチルアミン（１，８ｗ＋ｊ、３当量）のジクロロ
メタン（５ｒｎｌ）液を０°Ｃで滴加して処理し、次い
て室温に昇温する。２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム、５％
硫酸水素カリウム（２回）、飽和炭酸水素す）　ＩＪウ
ム、塩水で順次洗滌し、Ｍｇ　ＳＯ，ｉで乾燥し、蒸発
させる。残渣（２１）をシリカゲル（８０７）によるク
ロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離して油状の１
−ＣＮ−１ｍ（４−フェニルブチル）（フェニルメトキ
シ）ホスフィニル〕クリシル〕−Ｌ−７’ロリン・フェ
ニルメチルエステヤ１．　Ｏ、Ｆを得た。ＴＬＣ（酢酸
エチル）単一スポットＲｆＱＪ。

ｄ、１−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕グリシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩
の製造ニー 上記Ｃで得たジエステル生成物（１，Ｏ５ｉ’、１．８
ミリモル）、メタノール（５０ｍ／）、水（１０ｍ／）
、トリエチルアミン（０，８ｒｎｌ、３当量）および１
０％パラジウム−炭素触媒（２００■）の四金物をパー
装置により初期圧５０ＰＳｉで３時間水素化する。触媒
をセライト床で戸去し、溶媒を留去する。得られたトリ
エチルアンモニウム塩を水にとり、ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ　
８（Ｌｉ＋　）カラム（６０ｍシ）に通す。所望物質を
含む画分を合し、許過し、凍結乾燥して粗生成物７００
ｗＩｇを得た。この物質をＨＰ−２０カラム（２００ｍ
Ｚ）によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水
／アセトニトリル（０→９０％）で溶離して精製する。

生成物を含む画分を合し、少量に濃縮し、瀘過し、凍結
乾燥して白色固体の１−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕グリシル〕−Ｌ−プロリン
・ジリチウム塩４００■を得た。ＴＬＣ（インプロパノ
−ｆｉｖ／濃ＮＨ４ＯＨ／水、７：２：１）ＲｆＯ，７
゜ 元素分析、Ｃ□７Ｈ２３Ｎ２０５Ｐ・２Ｌｉ・２Ｈ２０
として、計算値：Ｃ，４９，０５％：Ｈ，６，５４％；
Ｎ。

６７３％、Ｐ、７．４％、実測値：Ｃ，４９，１０％、
Ｈ，６，５３％；Ｎ、６．７３％；Ｐ、７．３％。

実施例１２ １−［ＩＮ−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕−Ｎ−メチルグリシル］−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩の製造−− ａ、Ｎ　−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕−Ｎ−メチルグリシンの製造ニー サルコシン（１，５Ｆ、１６．７ミリモル）、トリエチ
ルアミン（３，５ｄ、１当量）および水（１０−）の混
合物を２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−
２−フェニルアセトニトリル（４５２，１，１当量）の
ジオキサン（１０ｍ／）液により２５°Ｃで処理する。

３時間後、反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル
で２回洗滌する。水性相を１０％クエン酸で声３．０に
酸性化し、得られた油状物を酢酸エチルで２回抽出する
。抽出物を合し、塩水で洗滌し、Ｍｇ　ＳＯ４で乾燥し
、蒸発させて粘稠油状のＮ−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン３．０１を得
た。これは放置すると結晶′化した。融点８４〜８５．
５°Ｃ％ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸、
１００：５：５）単一スポットＲｆＱ、５゜元素分析、
ＣｓＨ□５Ｎ０４として、計算値：Ｃ２５０，５９チ；
Ｈ，７，９９％：Ｎ、７．４０％、実測値：Ｃ，４９，
９４％；Ｈ，７，９０％；Ｎ、７．２５％。

ｂ、１−［Ｎ−１ｍ（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルヨーＮ−メチルクリシル：］−］Ｌ−プロリンフ
ェニルメチルエステルの製造ニーＮ−”［：（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル−Ｎ−メチルグリシン（
２，９５ｉ’、１５．３ミリモル）、乾燥テトラヒドロ
フラン（１５ｍ／）およびカルボニルジイミダゾール（
２，５Ｆ、１．０当量）の混合物をアルゴン雰囲気下、
Ｑ’Ｃ（水浴）で１時間撹拌する。次いで、得られたイ
ミダゾリドをトリエチルアミン（４，３ｍＪ、２当量）
およびＬ−プロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩
（３，７グ、１当量〕で処理する。水浴をはずし、不均
質混合物をアルゴン雰囲気下、１６時間撹拌する。

反応混合物を酢酸エチルにとり、水（２回）、５％硫酸
水素カリウム（４回）、飽和炭酸水素ナトリウムで順次
洗滌し、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥し、蒸発させて粗残渣を得る
。残渣をシリカ（５ｇ）に通し、酢酸エチルで溶離して
油状の１−ＣＮ−Ｃ（１゜１−ジメチルエトキシ）カル
ボ′ニル〕−Ｎ−メチルグリシル〕〜Ｌ−７”ロリン・
フェニルメチルエステル５０ｇを得た。ＴＬＣ（酢酸エ
チル）単一スポットＲｆＱ、８゜ ｃ、１−（Ｎ−メチルグリシル）−Ｌ−７”ロリン・フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩の製造ニー上記類で得た
プロリンエステル生成物（５，Ｏｇ・１３３ミリモル）
をトリフルオロ酢酸（５ｍｔ）によりアルゴン雰囲気下
、２５℃で１時間処理する。

トリフルオロ酢酸を減圧下に留去し、残漬をエーテル（
ｓｍｔ）にとる。エーテル溶液を塩酸／エーテル飽和溶
液少量ずつで処理して塩酸塩を沈殿させる。エーテルを
傾しやし、残った油状物をエーテルで４回こすり、次い
で減圧下に２４時間乾燥する。得られた油状物をトルエ
ンーエチル二一テルから結晶化し、Ｐ２Ｏ５により乾燥
して白色固体の１−（Ｎ−メチルグリシル）−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステル・塩酸塩４．１ｇを得た
。

融点１１３〜１１６℃（分解）。ＴＬＣ（ジクロロメタ
ン／酢酸／メタノール、８：１：１）単一スポットＲｆ
Ｑ。７゜ 元素分析、Ｃ１５［１２１Ｎ２Ｏ３ＣＬ・０５Ｈ２０と
して、計算値：Ｃ，５５，９７％；　ｉ−■、　６．８
９％；Ｎ、８．７０％；Ｃｔ、１１．０２％、計算値：
Ｃ７５６，２７％、Ｈ，６，６９％；Ｎ、８．７８％；
Ｃ４１１，２１％。

ｄ、ｌ−（：Ｎ−〔エトキン（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕−Ｎ−メｆＡｔり１，１　ンル］　−Ｌ　
−フロリンーフェニルメチルエステルのｉａ：　一実施
例６ａの手順に従って（４−クロロブチル）ベンゼンお
よびトリエチル次亜リン酸塩から調ＷＬ？、−（４−フ
ェニルブチル）ホスホン酸・ジエチルエステル（１，７
ｇ、　６．４　ミリモル）、ベンゼン（１０ｍｌ）およ
び五塩化リン（１，３ｇ、１当量）の混合物をアルゴン
雰囲気下、３０分間還流する。ベンゼンおよび五塩化リ
ンを減圧下に除去する。残渣を乾燥ジクロロメタンにと
り、アルゴン雰囲気下、０℃（水浴）に冷却し、１−（
Ｎ−メチルグリシル）　−Ｌ−７’ロリン・フェニルメ
チルエステル・塩酸塩（２，Ｏｇ、１当量）で処理する
。

得られた懸濁液にトリエチルアミン（２，１ｍ１１３当
量）のジクロロメタン（５ｍｔ）溶液を５分間にわたり
満願して処理する。水浴をはずし、反応混合物を４０分
間攪拌する。反応混合物を酢酸停チルで希釈し、水（２
回）、５％硫酸水素カリウム、塩水で順次洗滌し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、蒸発サセる。残ｆｆ１（３，３ｇ）を
シリカによるクロマトグラフィに付し、ヘキサン／アセ
トン（５／３）で溶離して１−［：Ｎ−（エトキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル］−Ｎ−メチルグリシ
ル−Ｌ−フロリン・フェニルメチルエステル２．０ｇを
得た。ＴＬＣ（ヘキサン／アセトン、２：１）単一スポ
ットＲｆＱ２゜ ｅ、ｌ−［Ｎ−（エトキン（４−フェニルブチル）ホス
フィニル）−Ｎ−メチルグリシル］　−Ｌ−プロリンの
製造ニー 上記ｄで得たジエステル生成物（２，０ｇ、４ミリモル
）、１０％パラジウム−炭素触媒（３５０■）およびメ
タノール（４０ｍｔ）の混合物をパー装置により５　Ｑ
　ｐｓｉで１時間水素化する。触媒をセライト床でｒ去
し、Ｐ液を蒸発させて泡状の１−（Ｎ−［：エトキシ（
４−フェニルブチル）ホスフィニル〕−Ｎ−メチルグリ
シル〕−Ｌ−プロリンを得た。ＴＬＣ（メタノール／酢
酸／ジクロロメタン、５：５：１００）主スポットＲｆ
０５゜ｆ、ｘ−ＣＮ−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕−Ｎ−メチルグリシル〕−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩の製造ニー 上記ｅで得たモノエステル生成物（１，６ｇ　、　４ミ
リモル）、乾燥ジクロロメタン（ｓ　ｍｚ）およびビス
（トリメチルシリル）アセトアミド”　（１，３ｍ４１
．３当量）の混合物をアルゴン雰囲気下、２５℃で１時
間攪拌する。ジクロロメタンおよび過剰のビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドを減圧下に留去し、残渣を乾
燥ジクロロメタン（ｓ　ｍｚ）にとり、トリメチルシリ
ルプロミド責１．２ｍｌ、２当量）を気体緊密注射器で
加えて処理する。アルゴン雰囲気下、２５℃で１６時間
攪拌し、ジクロロメタンおよび過剰のトリメチルシリル
プロミドを減圧下に留去し、残渣をメタノール／水／ト
リエチルアミン（８ｍｔ　／２　ｍｔ／３ｍｔ）にとり
、アルゴン雰囲気下、２５℃で１５分間攪拌する。メタ
ノール、水および過剰のトリエチルアミンを減圧下に留
去する。得られたトリエチルアンモニウム塩を水にとり
、ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ８（Ｌｌ　）カフム（６０ｍｌ）に
通す。所望の両分を合し、少量に濃縮し、ＨＰ−２０カ
ラム（２００ｍｔ）によるクロマトグラフィに付し、連
続濃度勾配の水／ア±トニトリル（０→９０％）で溶離
する。所望画分を蒸発させ、残渣を水にとり、濾過し、
凍結乾燥して白色固体の１−（Ｎ−（ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕−Ｎ−メチルグリシル
’：１−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩６００ｒＮｊを得
た。ＴＬＣ（イングロパノール／濃ＮＨ４ＯＨ／水、７
：２：１）主スポットＲｆ（１５゜元素分析、ＣＩＢＨ
２５Ｎ２０５Ｐ・２Ｌｉ・１Ｈ２０として、計算値：Ｃ
，５２，４３％；Ｈ，６，６０％：Ｎ、６．８０％；Ｐ
、７．５％、実測値：Ｃ，５２，４０％：Ｈ，５，６３
％；Ｎ、６．９２％、Ｐ、７．６％。

実施例１３ Ｎ−ＣＩ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−プロリル〕グリ７ンージリチウム塩の製
造； ａ、Ｎ−（１−（（１、１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）　−Ｌ　−７’ロリル〕グリンノ・フェニルメチ
ルエステルの製造ニー １−（（１，１−ジメチルエトキ／）カルボニル）−Ｌ
−プロワ／（１，７ｇ１８ミリモル）およヒ乾燥クロロ
ホルム（１５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、−２
０℃（ＣＣｌ２　／ドライアイス浴）でクロロ蟻酸イソ
ブチル（１，０５ｍｔ　）により処理する。混合物を２
０分間攪拌し、次いでＮ−メチルモルホリン（０，９ｍ
ｔ、１当量）およびグリ７ンΦフエニルメチルエステル
・４−トルエンスルホン酸塩（２，７ｇ、１当量）によ
り処理する。

物を１６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水（２回）、５％硫酸水素カリウム（２回）、飽和
炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、蒸発させて油状のＮ−［１−（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニ／ｌ／］−Ｌ−プロリル〕グリ
シン牽フェニルメチルエステル２．９ｇを得る。ＴＬＣ
（酢酸エチル）単一スポットＲｆ０８゜ ｂ、Ｎ−（Ｌ−プロリル）グリシン・フェニルメチルエ
ステルφ塩酸塩の製造ニー 上記ａで得た生成物（２，３ｇ、　６．３　ミリモル）
ヲトリフルオロ酢酸（ｓｍｔ）によりアルゴン雰囲気下
、２５℃で１時間処理する。トリフルオロ酢酸を減圧下
に留去し、残渣をエーテル（ｉ　５　ｍｚ）にとる。エ
ーテル溶液を塩酸／エーテル飽和溶液少量ずつで処理し
て塩酸塩を沈殿させる。エーテルを傾しやし、残渣をエ
ーテルで５回こすり、次いで減圧下に２４時間乾燥して
吸湿性泡状（７＞Ｎ−（Ｌ　−７’ロリル）クリシン・
フェニルメチルエステル、塩酸塩１．９ｇを得た。ＴＬ
Ｃ（ジクロロメタン／メタノール／酢酸、８：１：１）
単一スボ゛ン　ト　Ｒｆ（１５。

ｃ、Ｎ−［１−［エトキン（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕−Ｌ−プロリル］グリシン・フェニルメチル
エステルの’Ｍ　造’ （４−フェニルブチル）ホスホン酸、ジエチルエステル
（１，７ｇ、　６．４ミリモル）、ベンゼン（１ｏｍｚ
）および五塩化リン（１，３ｇ、’１当量）の混合物を
アルゴン雰囲気下、４５分間還流する。

ベンゼンおよびオキシ塩化リンを減圧下に留去する。残
渣を乾燥ジクロロメタン（ｔｏｍｇにとり、０℃（水浴
）に冷却し、Ｎ−（Ｌ−プロリル）グリクン・フェニル
メチルエステル・塩酸ｔ１ｍ（１，９ｇ、６．３６ミリ
モル）で処理する。得られた懸濁液にトリエチルアミン
（２，７ｍｌ、３当量）のジクロロメタン（ｓ　ｍｔ　
）　　溶液をアルゴン雰囲気下で満願して処理する。水
浴をはずし、不均質混合物を１．５時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）、５％硫酸水
素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣（３ｇ）を
シリカ（８０ｇ）によるクロマトグラフィに付し、ヘキ
サン／アセトン（５／２）、続（，１てヘキサン／アセ
トン（２／１）で溶離して黄色油状のＮ−〔１−エトキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕−Ｌ−プロリ
ル〕グリシ／・フェニルメチルエステル１．６５　ｇ　
ヲ得ｆ、−０ＴＬＣ（ヘキサン／アセトン１．２：１）
２個のスポット（リン（こおける異性体）ＲＥＯ３，０
４゜ ｄ、Ｎ−［１−［エトキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル］ーＬープロリル〕グリシンの製造ニー 上記Ｃで得たジエステル生成物（　１．６　５　ｇ，３
．４ミリモル）、メタノール（　４　０　ｍｔ）および
１０％パラジウム−炭素触媒の混合物をノ（−装置によ
り５０ｐｓｉで１，５時間水素化する。触媒をセライト
床で沢去し、メタノールを留去して油状のＮ−［１−〔
エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル）−Ｌ−
７”ロリル〕グリシン１．　２　ｇ　ヲｍ　タ。

］”ｉ、、ｃ（メタノール／酢酸／ジクロロメタン、５
１５／１００　）主スポッ）ＲｆＱ、５゜ｅ、Ｎ−［１
−〔ヒドロキシ（４−７エニルプチル）ホスフィニル）
−Ｌ−プロリルコーグリシン・ジリチウム塩の製造ニー 上記ｄで得たモノエステル生成物（１，２ｇ、３ミリモ
ル）、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｔ）およびビス（ト
リメチルシリル）アセトアミ）”　（１ｍｚ。

１．３当量）をアルゴン雰囲気下、２５℃で１時間攪拌
する。ジクロロメタンおよび過剰のビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドを減圧下に留去する。残渣をジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）にとり、トリメチルシリルブロミ
）”　（１ｍｔ、　２．２当量）ヲカス緊密注射器によ
り添加して処理する。アルゴン雰囲気下、２５℃で１６
時間攪拌した後、ジクロロメタンおよび過剰のトリメチ
ルシリルプロミドを減圧下に留去する。残渣をメタノー
ル／水／トリエチルアミン（１０ｍｌ／　２　ｍｌ／　
３　ｍｌ　）の混合物で処理し、室温で１ｏ分間攪拌す
る。メタノール、水および過剰のトリエチ・ルアミンを
減圧下に留去し、得られたトリエチルアンモニウム塩を
ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ８　（Ｌｌ　　）カフム（６０ｍｔ）
に通す。所望の両分を合し、少量に濃縮し、ＨＰ−２０
カラム（２００ｍｔ　）によるクロマトグラフイニ付シ
、連続濃度勾配の水／アセトニトリル（０→９０％）に
より溶離する′。純両分を合し、溶媒を留去する。残渣
を水にとり、ｒ過し、凍結乾燥して白色固体のＮ−［：
１−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
］−Ｌ−７’ロリル〕グリシン・ジリチウム塩７７０１
１Ｉｇを得た。ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＨ４Ｏ
Ｈ／水、７：２：１）主スポットＲｆＱ、７゜ 元素分析、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２０５Ｐ−２Ｌｉ−ＩＨ２０
として、計算値：Ｃ，５１，２６％；Ｈ，６，３３％；
Ｎ、７．０４％；ｐ、’７．ｓ％、Ｃ，５０，９９％；
Ｈ２Ｏ，２８％；Ｎ、７．０１％；Ｐ、７．８％。

実施例１４ １−　（Ｎ−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル〕−
Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニ
ー ａ、メチルホスホン酸の製造ニー メチルホスホン酸ジメチル（１２，４ｇ、０．１モル）
および６Ｎ塩酸（ｘｏｏｍｚ）の混合物を５時間加熱還
流する。塩酸を低温で除去する。残漬を水（３Ｘ５０ｍ
ｌ）でくり返し処理し、蒸発させて結晶固体を得る。こ
れをトルエン（２Ｘ　２０　ｍｔ）き共に共沸蒸留して
水を除去してメチルホスホン酸１０．９５ｇを得た。融
点８９〜９１℃（１文献の値９４℃）。

ｂ、１−４：Ｎ−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィ＝ル
〕−Ｌ−７５ニル−Ｌ−７’ロリンージ（フェニルメチ
ル）エステルノ製造ニー メチルホスホン酸（４８０１ｎ？、５ミリモル）を五塩
化リン（２，０８ｇ、１０ｊ！、１モル）で処理する。

激しい反応が起こり、反応混合物は液状になる。トルエ
ン（２Ｘ　１０　ｍｔ）を加え、オキシ塩化リンの痕跡
量を除くために減圧下に留去する。残渣を水中で冷却し
、ベンジルアルコール（５４０■、５ミリモル）および
トリエチルアミン（５０５η、５ミリモル）のジクロロ
メタ７　（５ｍｔ）　　溶液の満願により処理し、室温
で１５分間攪拌する。

Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリン・フェニルメチルエステ
ル・塩酸塩（１，５６ｇ１５ミリモル）を加え、混合物
を水中で冷却し、トリエチルアミン（１ｍｚ）のジクロ
ロメタン溶液を徐々に加え、０℃で１時間、次いで室温
で１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
沢過し、溶媒を留去する。

残渣を再び酢酸エチル（７５ｍｔ）にとり、水、１０％
硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水
で順次洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し１濾過し、濃縮す
る。残渣（１，２５ｇ）をシリカゲル（４５ｇ）による
フラッシュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキサ
ン（２：１）で溶離して精製して無色油状の１−ＣＮ−
Ｃヒドロキシ（メチル）ホスフィニル〕−Ｌ−７ラニル
］　−Ｉ−−７’ロリン・シ（フェニルメチル）エステ
ル８４０ηを得た。ＴＬＣ（アセトン−ヘキサン、３：
１）単一スポットＲｆ０．２３゜ ｃ、１〜（Ｎ−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィ二／ｌ
／）−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリン・ジリチウム塩の
製造ニー 上記すで樽たジ（フェニルメチル）エステル（Ｉｇ、２
．２５ミリモル）のメタノール（３０ｍｔ）、水（ｓ　
ｍｚ）およびトリエチルアミン（１，ｓｍｚ）混合物溶
液を、１０％パラジウム−炭素触媒（３００■）を用い
、パー装置中、４５　Ｐ”　ｓ室温において２３．５時
間水素化する。混合物をセライト床で濾過し、床をメタ
ノールで洗い、溶媒を留去する。

残渣を水にとり、ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ８　（Ｌｉ＋）カラ
ム樹脂（沈降容積４０ｍｔ）に適用し、水で溶離する。

所望の両分を合し、濾過し、凍結乾燥して無色固体（６
００■）を得た。これを、ＨＰ−２０カラム（床容積２
００　ｍｔ）に付し、水で溶離して精製した。所望の両
分を合し、濾過し、２回凍結乾燥して無色固体の１−（
Ｎ−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル〕−Ｌ−’７
；ｙニル］’　−Ｌ　−７’ロリン・ジリチウム塩４０
０■を得た。融点３００℃（（２４０℃付近でピンクに
変色）。ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＨ４ＯＨ／水
、７：２：１）単一スポットＲｆＯ，２７゜ 元素分析、Ｃ＜１Ｈ１５０５Ｐ　Ｌ　ｉ・１．７５Ｈ２
０として、計算値：Ｃ，３５，１３％；Ｈ，６，０６％
；Ｎ、９．１％；Ｐ、１０．１％、実測値：Ｃ，３５，
１３％；　Ｈ。

５９９％；Ｎ、８．９７％；Ｐ、９．９％。

実施例１５ １−［Ｎ２−（ヘキシル（ヒ下口キシ）ホスフィニル）
−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリ／＠ジリチウム塩の製造ニ
ー ａ、ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステルの製造ニー 臭化ｎ−ヘキシル（１６，５ｇ、　０．１モル）および
亜すン酸トリエチｔＬｉ　（３７，４ｍｌ、　０．１８
　モ／Ｌ／　）の混合物を油浴中、１５８℃に加熱し、
蒸留して無色液体のへキシルホスホン酸・ジエチルエス
テル１４ｇを得た。沸点７５℃／　０．０５　＋ｍ　Ｈ
ｇｏＴＬＣ（酢酸エチル）単一スボッ）ＲｆＯ，３９゜
ｂ、１−（Ｎ２−［エトキシ（ヘキシル）ホスフィニル
］−Ｎ６−（（フェニルメチル／）カルボニル）−Ｌ−
リシル）−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルの製
造ニー ヘキシルホスホン酸、ジエチルエステル（１１ｇ、５ミ
リモル）の乾燥ベンゼン（ｓ　ｍｚ）　　溶液を五塩化
リン（１，１ｇ、５．５ミリモル）で処理し、油浴上で
１時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去する。トルエ
ン（４ｍｔ）を残漬に加え、オキシ塩化リンの痕跡量を
除くために減圧下に蒸留する。

残渣を乾燥ジクロロメタン（１２ｍｔ）に溶解し、１−
（Ｎ６−（（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−Ｉ
Ｊシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・塩
酸塩（２，５１ｇ、　５　ミリモル）〔実施例９（Ｃ）
の手順に従って調製〕で処理する。反応混合物を水中で
冷却し、トリエチルアミン（１，９ｍｔ、　ｌ　５ミリ
モル）を１０分間にわたり滴加して処理する。満願終了
後、冷却浴をはずし、混合物を室温で４０分間攪拌する
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮する
。残渣を再び酢酸エチル（１５０ｍｔ）にとり、水、１
０％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
により順次洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。

残？！（３，３ｇ）をシリカゲル（９５ｇ）によるフラ
ッシュクロマトグラフィに付し、ヘキサン−アセトン（
３：２）で溶離して精製して無色油状のｘ−（：Ｎ２−
Ｃエトキシ（ヘキシル）ホスフィニル）−Ｎ６’　−（
（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル〕−Ｌ
＝、’ロリン・フェニルメチルエステル２．１ｇを得た
。ＴＬＣ（アセトン−ヘキサン、２：１）単一スポット
ＦＬｆ０．４゜ｃ、１−（Ｎ２−［：ヘキシル（ヒドロ
キシ）ホスフィニル〕−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩の製造ニー 上記すで得たエステル生成物（１，６ｇ、２．５　ミリ
モル）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｔ）溶液をトリメ
チルシリルプロミド（ｏ、　ｓ　ｍｚ）で処理し、室温
で一夜攪拌する。揮発性物質を減圧下（０，１５ｍＨｇ
）で留去する。残渣をメタノール（３０ｍｔ）、水（５
ｍｚ＞およびトリエチルアミ／（２ｍｔ）の混合物に溶
解し、１０％パラジウム−炭素触媒（４００■）で処理
し、パー装着により、室温で４　Ｑ　ｐｓｉにおいて３
時間水素化する。混合物をセライト床で濾過し、床をメ
タノールで十分洗い、溶媒を留去する。残！（１，３ｇ
）を水（３ｍｔ）にとり、ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ８　（Ｌｉ
＋）　　カラム（沈降容積６０ｍｚ）に通し、水で溶離
する。所望画分を合し、１過し、凍結乾燥して無色固体
１．１９ｇを得た。これをＨＰ−２０カラム（２００ｍ
ｔ）に付し、連続濃度勾配の水−アセトニトリルで溶離
して精製する。所望画分を合し、を過し、凍結乾燥して
１−ＣＮ２−（ヘキシル（ヒドロキン）ホスフィニル−
１−−リシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩５６０ｍ
２を得た。融点２５３℃（分解）。ＴＬＣ（インフロパ
ノール／ＮＨ４ＯＨ／水、７：２：１）単一スポットＲ
ｆＱ、２４゜ 元素分析、Ｃ□７Ｈ３２Ｎ３０．ＰＬｉ２．１４ＩＩ２
０として、計算値、Ｃ，４７，７２％：）１，８．１９
％；Ｎ、９．８２％；Ｐ、７．２％、実測値：Ｃ，４７
，７２％；Ｈ，８，３６％；Ｎ、９．８０％；Ｐ、７．
１％。

実施例１６ Ｎ−［Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−アラニル”Ｊ−Ｎ−メチルグリシン・ジ
リチウム塩の製造ニー ａ、Ｎ−メチルグリシン・エチルエステル・塩酸塩の製
造ニー Ｎ−メチルグリシン（１０，Ｏｇｌｏ、１１モル）のエ
タノール（１２０ｍｔ）懸濁液を乾燥塩化水素ガスによ
り０℃（水浴）で飽和し、室温に加温し、１６時間攪拌
する。窒素を透明溶液に通じて過剰の塩化水素を追い出
す。溶液編蒸発乾固し、残渣を乾燥エチルエーテルでく
り返しこする。得られた白色固体をｒ去し、エチルエー
テルで洗い、五酸化リン上、減圧下に乾燥して白色固体
のＮ−メチルグリシン・エチルエステル１６．７　ｇ　
ヲｍり。

１１９．５〜１２１℃（文献値１２２〜１２３℃）。

ｂ、Ｎ−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−メチルグリシンエチルエ
ステル（Ｄ製造：　− Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ
−アラニン（２，４８ｇ、　１３．１ミリモル）および
乾燥クロロホルム（２０ｍｔ）の混合物をアルゴン雰囲
気１、−２０℃でＮ−メチルモルホリン（１，４７ｍｚ
１１．０当量）およびクロロ蟻酸イソブチル（１，８ｍ
ｔｌ、１．０当量）により処理し、２０分間攪拌する。

Ｎ−メチルグリシ／・エチルエステル・塩酸塩（２，Ｏ
ｇ、　　１．０当量）およびＮ−メチルモルホリン（１
，４７ｍｔ）を加える。１時間後、水浴をはずし、反応
混合物をさらに３時間攪拌する。次いで、混合物を酢酸
エチル１５％硫酸水素カリウムの間に分配し、有機相を
５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムで洗滌
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状の粗Ｎ−（
Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
アラニル〕−Ｎ−メチルグリシン・エチルエステル３．
７ｇを得た。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、１：２）
主スポットＲｒ０，２２゜ｃ、Ｎ−（Ｌ−アラニル）−
Ｎ−メチルグリシン・エチルエステル・塩酸塩の製造ニ
ー 上記すで得た粗生成物（３，７ｇ、　１２．ｓ　ミ＋）
モル）、ジクロロメタン（１０ｒＭ）およびトリフルオ
ロ酢酸（１０ｍｔ）の混合物を２５℃で３０分間攪拌す
る。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去し、
残った油状物をエチルエーテル（１００ｍｔ）にとり、
飽和塩酸／エチルエーテル少量ずつで塩酸塩を沈殿させ
る。エチルエーテルを傾しやし、ゴム状残渣を酢酸エチ
ル／エチルエーテルでこすって白色結晶固体のＮ−（Ｌ
−アラニル）−Ｎ−メチルグリシン・エチルエーテル・
塩酸塩２４ｇを得た。融点１５０〜１５ｒ℃（ガス放出
）。

ＴＬＣ（酢酸／メタノール／ジクロロメタン、１：１：
８）単一スポットＲｆＱ、２０゜ｄ、Ｎ　−（Ｎ　−（
エトキ・／（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕−Ｌ
−アラニル〕−Ｎ−メチルクリシン・エチルエステルの
製造：　−（４−フェニルブチル）ホスホン酸・ジエチ
ルエステル（０，９７ｇ、　３．６ミリモル）、乾燥ベ
ンゼン（１０ｍｔ）および五塩化リン（０，７５ｇ、３
．６ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下に２０分間
還流する。オキシ塩化リンおよびベンゼンを減圧下こと
留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｔ）に
とり、Ｎ−（Ｌ−７う：／１ｚ）−Ｎ−メチルグリシン
・エチルエステル”塩ＩＩ［（０，６７ｇ、３．Ｏミ！
ｊモル）で処理する。得られた懸濁液を０℃（水浴）に
冷却し、トリエチルアミン（１２ｍｌ、３．０当量）の
テトラヒドロフラン（ｓ’ｍｚ）液をアルゴン雰囲気下
、２分間にわたり滴加して処理する。０℃で２０分間攪
拌した後、水浴をはずし、反応混合物をさらに４時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水
素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌
し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させる。残渣（１
４ｇ）をシリカゲル（６０ｇ）によるクロマトグラフィ
に付し、トルエン／アセトン（１：１）で溶離し、蒸発
後、油状のＮ（Ｎ　−（エトキシ（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−１チルグリシ
ン・エチルエステル１．０Ｋを得た。ＴＬＣ（）、ルエ
ン／アセトン、１：１）単一スポットＲｆＯ，１９゜ ｅ、Ｎ−（Ｎ−（：ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−メチルグリシン
・ジリチウム塩の製造ニー 上記ｄで得たジエステル生成物（１，、Ｏｇ、　２．４
ミリモル）、トリメチルシリルプロミド（０，５ｍｔ。

１．５当量）および乾燥ジクロロメタン（５ｍｔ）の混
合物をアルゴン雰囲気下、室温で１６時間攪拌する。ジ
クロロメタンおよび過剰のトリメチルシリルプロミドを
減圧下に留去し、得られた油状物を乾燥アセトニトリル
（１０ｍＡ）にとり、ＩＮ水酸化リチウム（６，ｏｍｚ
、　　２．５′当量）で処理し、室温で２時間攪拌する
。アセトニトリルを蒸発させ、溶液を沢過し、ＨＰ−２
０（２００ｍ／、）カラムによるクロマトグラフィに付
し、連続濃度勾配の水−アセトニトリル（０→９０％ア
セトニトリル）で溶離する。所望の両分を合し、少量に
濃縮し、を過し、凍結乾燥して白色固体のＮ−（Ｎ−〔
ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル）−Ｌ
−アラニルヨーＮ−メチルグリシン・ジリチウム塩６８
０■を得た。２０８℃で黒化。ＴＬＣ（インフロパノー
ル／濃ＮＨ４ＯＨ／水、７：２：１）単一スポットＲｆ
’０．５０゜元素分析、Ｃ１６Ｈ２５Ｎ２０５　ＰＬ　
ｉ　２−２Ｈ２０（！：　して、計算値：Ｃ，４７，６
０％；Ｈ，６，７３％；Ｎ。

６９４％：Ｐ、７．７％、実測値：Ｃ，４７，６０％、
ＩＩ、６．４４％；Ｎ、６．９６％；Ｐ、７．８％０（
以下余白） 実施例１７ Ｎ−［Ｎ、［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−フェニルグリシン・ジ
リチウム塩の製造ニー ａ、Ｎ　−［Ｎ　−（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−フェニルクリシン・
エチルエステルの製造！− Ｎ　−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−
Ｌ−アラニン（２，４８ｇ、１３．１ミリモル〕の乾燥
クロロホルム（２０，ｎり溶液を一１５℃てＮ−メチル
モルホリン（１，４７，ｄ、１３．１ミリモル）、続い
てクロロ蟻酸イン、ブチル（１，８ｍ／、１３．１ミ！
Ｊモル）により処理する。２０分後、Ｎ−フェニルグリ
シン・エチルエステル（２，３５ｇ、１３．１ミ！７モ
ル〕を加える。混合物を一１０℃以下に１時間保ち、次
いで室温にし、アルゴン雰囲気下、−夜攪拌する。混合
物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウム（各７５ｒｎｌ
）に分配し、有機相を５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸
水素す）　ＩＪウムおよび飽和塩化ナトリウムで順次洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリ
カゲル（８５，！ｉ’）によるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、まずジクロロメタン、次いで酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：３）で溶離して精製して無色油状
のＮ　７　Ｎ　−［（１，１−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−フェニルグリシン−エ
チルエステル１．７２　ｇヲ得り。ＴＬＣ（酢酸エチル
／ヘキサン、１：２）単一スポットＲｆ０．４３゜ ｂ、Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−フェニルグリシン−エ
チルエステル−塩酸塩の製造ニー１”、［：Ｎ−（（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル
、）−Ｎ−フェニルグリシン・エチルエステル（１，７
，９，４，８６ミリモル）を塩酸の酢酸エチル飽和溶液
（２０ｒｎ！、０℃で乾燥塩化水素を飽和うで処理し、
０℃（水浴って５０分間攪拌する。窒素気流を溶液に通
して過剰の塩酸を除き、溶液を蒸発乾固する。残渣を酢
酸エチル（約１５−）にとり、再度蒸発させ、最後に減
圧下で乾燥して白色泡状のＮ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−
フェニルグリシン−エチルエステル１．４ｇを得た。Ｔ
ＬＣ（酢酸／メタノール／ジクロロメタン、１：１：８
）主スポットＲｆＱ、５、少量の不純物（約１０％）Ｒ
ｆｏ、２６゜ ｃ、Ｎ−［Ｎ−（エトキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル）、Ｌ−アラニル］ｅＮ−フェニルグリシン・
エチルエステルのｉ造ニー（４−フェニルブチル）ホス
ホン酸、ジエチルエステル（１，０８ｇ、４．０ミリモ
ル〕の乾燥ベンゼン（８ｒｎｌ）溶液を五塩化リン（０
゜８５ｇ、４．０９ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲
気下、５０分間還流する。冷溶液を室温（０，５ｍｍＨ
ｇ　）で蒸発乾固し、乾燥ベンゼン（約５ｍ／）にとり
、再び蒸発させる。無色残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（１０，ｎりにとり、粗Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−フ
ェニルグリシンーエチルエステル・塩酸塩（１，２ｇ、
４．１９ミリモル）で処理する。得られた混合物を水浴
で冷却し、トリエチルアミン（１，７ｉ、１２．３ミリ
モル〕の乾燥テトラヒドロフラン（５１ｎｔ）溶液を１
０分間にわたり滴加して処理する。０℃で１５分間、室
温で１時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル−５％硫酸
水素カリウムの間で分配する。有機相を飽和炭酸水素す
ｌ−ＩＪウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、まずアセトン−
ヘキサン（１：３Ｌ次いでアセトン−ヘキサン（２：３
）で溶離して無色油状のＮ−［Ｎ−［エトキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−
フェニルグリシン−エチルエステルｉ、ｏｘｇを得た。

ＴＬＣ（アセトン−トルエン、１：１）単一スポットＲ
ｆＯ，３５゜ｄ、Ｎ−［Ｎ−（ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル］−Ｌ−アラニル）−Ｎ−フェ
ニルグリシン、ジリチウム塩の製造ニー上記Ｃで得たジ
エチルエステル生成物（１，０１，９，２，１３ミリモ
ル）の乾燥ジクロロメタン（３゜４．９３ミ！Ｊモル〕
で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間攪拌する
。次いで、混合物を蒸発乾固しく０．５ｘＨｇ〕、残渣
をＩＮ水酸化リチウム（６，５ｍ／、６．５ミリモル〕
およびジオキサン（４ｒｎりで処理する。混合物を少量
に濃縮し、水にとり、濾過する。ｒ液をＨＰ−２０カラ
ム（床容積２００．ｄ）によるクロマトグラフィに付し
、連続濃度勾配の水−アセトニトリル（０→１００％ア
セトニトリル）により流速５１−７分で溶離し、各画分
５−を採取する。所望生成物を含む両分を合し、蒸発さ
せ、濾過し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のＮ−（Ｎ−
［ヒドロキシ（４−フェニルブチル〕ホスフィニル〕−
Ｌ−アラニル〕・Ｎ−フェニルグリシン・ジリチウム塩
０．６０ｇを得た。

２００℃で収縮、２２０℃で黒化、融点２５０℃以上。

ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＦ（４０Ｉ（／水、７
：２：１）単一スポットＲｆ０．５１゜元素分析、Ｃ２
□Ｈ２５Ｎ２０５ＰＬｉ２．１．３５Ｈ２０として、計
算値：Ｃ，５５，４７％；Ｈ，６，１４％；Ｎ、６．１
６％；Ｐ、６．８１％、実測値：　Ｃ、５５゜４７％；
Ｈ，５，８６％、Ｎ、６．２０％；Ｐ、６．７％。

実施例１８ Ｎ−（Ｎ−（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−アラニル）＝Ｎ−（フェニルメチルコグ
リシン祷ジリチウム塩の製造ニーａ、Ｎ　−［Ｎ　−’
　（（１，１−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕−Ｌ・
アラニル）−Ｎ−（フェニルメチル）グリシン・エチル
エ・ステルの製造ニーＮ−［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−アラニン（２，４８ｇ、１３．
１ミリモル）の乾燥クロロホルム（２０，／）溶液を一
１５℃でＮ−メチルモルホリン（１，４７ｍ／、１３．
１ミリモル〕、続いてクロロ蟻酸イソブチル（１，８ｉ
、＋３．１ミ！Ｊモル）で処理する。２０分後、Ｎ−（
フェニルメチル）クリシン−エチルエステル（２，５３
ｇ、１３．１ミ！Ｊモル）を加える。混合物を一１０℃
に１時間、室温に１．５時間保つ。混合物を酢酸エチル
−５％硫酸水素カリウム（各７５−）の間に分配し、有
機相を５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム
、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル（１１０ｇ）によ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、まず酢酸エチル
−ヘキサン（１：６Ｌ次いで酢酸エチル−ヘキサン（１
：３〕で溶離して精製して無色油状のＮ−［Ｎ−（（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル
）−Ｎ−（フェニルメチル）クリシン・エチルエステル
３．９３ｇを得たｄＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン、１
：２〕単一スポットＲｆ０．４０゜ｂ、Ｎ　−（Ｌ−ア
ラニル）−Ｎ−（フェニルメチル）グリシン・エチルエ
ーテル・塩酸塩の製造ニーＮ−（Ｎ−［（１，１−ジメ
チルエトキシ〕カルボニル〕−Ｌ−アラニル］　−Ｎ−
（フェニルメチル）グリシン・エチルエステル（３，５
ｇ、９．６　ミリモル）を塩酸の酢酸エチル飽和溶液（
３０ｒｎ！、乾燥塩化水素により０℃で飽和〕で処理し
、０℃（水浴）で４５分間攪拌す°る。次いで、窒素気
流を溶液に通して過剰の塩酸を除き、溶液を蒸発乾固す
る。固体残渣をエチルエーテルでこすり、集め、減圧下
に乾燥してやや吸湿性で白色固体のＮ−（Ｌ−アラニル
）−Ｎ−（フェニルメチル）グリシン・エチルエステル
・塩酸塩２．６２ｇを得た。

融点１４０〜１４１℃。アセトニトリル−エチルエーテ
ルから再結晶化して純品を得た。１４１．５〜１４２℃
。ＴＬＣ（酢酸／メタノール／ジクロロメタン、１：１
：８）単一スポットＲｆＯ，４０゜ｃ、Ｎ−［Ｎ−（、
エトキシ（４１１フエニルブチル）ホスフィニル〕１１
Ｌ−アラニル）−Ｎ−（フェニルメチル）グリシン・エ
チルエステルの製造ニー（４−フェニルブチル）ホスホ
ン酸・ジエチルエステル（１，０８ｇ、４．０ミリモル
〕の乾燥ベンゼン（８−）溶液を五塩化リン（０，８５
ｇ、４．０９ミリモルうで処理し、アルゴン雰囲気下、
４５分間還流する。冷却した溶液を室温（０，５ｒｒｆ
ｎＨｇ）で蒸発乾固し、乾燥ベンゼン（約５１ｎｌ）に
とり、再び蒸発させる。無色残渣を乾燥テトラヒドロフ
ラン（１０ｉ）にとり、Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−（
フェニルメチル）クリシン・エチルエステル・塩酸塩（
１，２ｇ、４．１６ミリモル）で処理する。得られた懸
濁液を水浴中で冷却し、トリエチルアミン（１，７ｒｎ
ｌ、　１２．３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（
５ｒｎｌ）溶液を１０分間にわたり滴加して処理する。

０℃で１５分間、室温で１時間攪拌した後、混合物を酢
酸エチル−５％硫酸水素カリウムの間に分配する。有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順
次洗浄し、Ｎａ２　Ｓｏ　４で乾燥し、蒸発させる。残
渣をシリカ（９５ｇ）によるフラッシュクロマトグラフ
ィに付し、アセトン−ヘキサン（１：２）で溶離して無
色油状のＮ−（Ｎ−［エトキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル］・Ｎ−（フェニルメチ
ルコグリシン・エチルエステル１．５８ｇを得た。ＴＬ
Ｃ（アセトン−トルエン、１：１〕単一スポットＲｆ０
．４３゜ ｄ、Ｎ−［Ｎ−（ヒドロキシ（４−フェニルブチル〕ホ
スフィニル〕−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（フェニルメチル
コグリシン・ジリチウム塩の製造ニー上記Ｃで得なジエ
チルエステル生成物（１，１３９，２，３２ミリモル）
の乾燥ジクロロメタン（３゜０　ｍｌ　）　溶液をトリ
メチルシリルプロミド（０，７０ｉ、５．３ミ’Ｊモル
〕で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間攪拌す
る。次いで、混合物を蒸発乾固しく　０．５　ｍｍ　Ｈ
ｇ）、残渣をＩＮ水酸化リチウム（７，０ｍｊ、７．０
ミリモル）およびアセ尤トニトリル（５，０ｒｎｔ）で
処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１．５時間攪拌する
。混合物を少量に濃縮し、水（約５ｍ／）で希釈し、沖
過する。ｒ液をＨＰ−２０カラム（床容積２００．ｄ）
によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水−ア
セトニトリル（ｏ−ｉｏｏ％アセトニトリル）により流
速５−７分で溶離して各画分５−を採取する。所望生成
物を含む画分を合し、蒸発させ、水にとり、沖過し、凍
結乾燥して綿毛状白色固体のＮ−［Ｎ−［ヒドロキシ（
４−フェニルブチル〕ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル］
−Ｎ−（フェニルメチル）グリシン・ジリチウム塩０．
８２ｇを得た。融点２０８℃以上で徐々に黒化。ＴＬＣ
（インプロパ／−ル／ａＮＨ４０Ｈ／水、７：２：１）
単一スポットＲｆＱ。

５８゜ 元素分析、Ｃ２２Ｈ２□Ｎ２ｏ５ＰＬｉ２・ｏ、５Ｈ２
ｏトシて、計算値：Ｃ，５８，２９％；Ｈ，６，２３％
＋ＩＮ。

６．１８％；Ｐ、６．８３％、実測値：Ｃ，５８，２３
％、Ｈ，６，２４％ｉＮ、６．２８％；Ｐ、６．８％。

実施例１９ Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−（ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル〕ホスフィニル〕−Ｌ−アラニルコグリシ
ン・ジリチウム塩の製造ニーａ、Ｎ−（シクロヘキシル
）グリシン・エチルエステルの製造ニー ブロモ酢酸エチル（１１，１ｍ／、０．１０モル〕の乾
燥エーテル（４０ｒｎｌ）溶液をシクロヘキシルアミン
（１１，ＯＬ　０．１１モル〕およびトリエチルアミン
（１７，０ｍ／、０．１２モル）の乾燥エーテル（８０
ｒｎｌ〕溶液にアルゴン雰囲気下、０℃（水浴）で３０
分間にわたり滴加する。次いで、混合物を室温に昇温し
、１６時間攪拌する。混合物を済過し、濃縮する。残渣
をジクロロメタンにとり、飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。得
られた茶色の液体（１５，４１１）をショートパス蒸留
により精製して無色液状のＮ−（シクロヘキシル）グリ
シン・エチルエステル１２．６ｇを得た。沸点７０〜７
５℃１０゜５ｍＨｇｏＴＬＣ（１０％メタノール／ジク
ｏａメタン）単一スポットＲｆ０．６１゜ ｂ、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−［Ｎ−（１，１−ジメチ
ルエトキシ］カルボニル］−Ｌ−アラニルコグリシン−
エチルエステルの製造ニー Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ
−アラニン（２，４８ｇ、１３．１ミリモル）の乾燥ク
ロロホルム（２０ｍ／）溶液を一１５℃でＮ−メチルモ
ルホリン（１，４７ｍＡ’１１３．１ミリモル〕、続い
てクロロ蟻酸イソブチル（１，８ｍ／、１３．１ミｌＪ
モル〕で処理する。２０分後、Ｎ−（シクロヘキシルコ
グリシン・エチルエステル（２，４５ｇ、１３．２ミリ
モル〕を加える。混合物を一１０℃以下で１時間保ち、
次いで室温番こ昇温し、アルゴン雰囲気下、−夜攪拌す
る。混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素ナトリウム（各
７５ｒｎｌ）の間で分配する。有機相を５％硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素す１−ＩＪウム、飽和塩化ナトリ
ウムで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる
。残渣（４，６ｇ〕をシリカゲル（１１０５１）による
フラッシュクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：６）で溶離して無色粘稠油状のＮ−シクロへ
キシル−Ｎ−（Ｎ−（１，トジメチルエトキシ〕カルボ
ニル〕−Ｌ−アラニルコグリシン・エチルエステル３．
７０．＠を得た。ＴＬＣ（酢酸エチルデヘキサン〕単一
スボ゛ン＋Ｒｆ０．４５゜ｃ、Ｎ　−（Ｌ−アラニル）
−Ｎ−（シクロヘキシルコグリシン・エチルエステル・
塩酸塩の製造ニーＮ−シクロヘキシル−Ｎ−［Ｎ−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニ
ル〕グリシン・エチルエステル（３，６５Ｌ　１０．３
ミリモル〕の酢酸エチル（５ｄ）溶液を０°Ｃ（水浴１
時間攪拌する。次いで、窒素気流を溶液に通して過剰の
塩酸を除去し、溶液を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル
（約２５−〕にとり、再び蒸発させ、最後に減圧下に乾
燥して白色泡状のＮ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−（シクロ
ヘキシルコグリシン・エチルエステル・塩酸塩３．０ｇ
を得た。ＴＬＣ（酢酸／メタノール／ジクロロメタン、
１：１：８）単一スポットＲｆ０．４８゜ ｄ、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−［Ｎ−（エトキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕・Ｌ−アラニルコグリ
シン・エチルエステルの製ａ：　−（４−フェニルブチ
ル）ボスポン酸ジエチルエステル（１，０８ｇ、４．０
ミリモル］の乾燥ベンゼン（８−〕溶液を五塩化リン（
０，８５、！ｉ’、　４．０９ミリモルつで処理し、ア
ルゴン雰囲気下、４５分間還流する。冷却した溶液を室
温（０，５ｒＩｒＩｎＨｇ）で蒸発乾固し、乾燥ベンゼ
ン（約５ｒｎりにとり、再び蒸発させる。無色残渣を乾
燥テトラヒドロフラン（１０ｍＺ）にとり、Ｎ−（Ｌ−
アラニル）−Ｎ−（シクロヘキシルコグリシン・エチル
エステル・塩酸塩（１，２２ｇ、４．１７ミリモル〕で
処理する。得られた混合物を水浴で冷却し、トリエチル
アミン（１，７ｒｎ！、　１２．３ミリモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５ｒｎｌ）溶液を１ｏ分間にわたり
滴加して処理した。０℃で１５分間、室温で１時間攪拌
した後、混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウムの
間で分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムで順次洗浄し、Ｎａ２ｓｏ４乾燥し、蒸
発させる。残渣をシリカゲル（９０，１によるフラッシ
ュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキサン（に２
）で溶離して精製して無色油状のＮ−シクロへキシル−
Ｎ−［Ｎ−〔エトキシ（４−フェニルブチル〕ホスフィ
ニル〕−Ｌ・アラニルコクリシン・エチルエステル１．
８２．９を得た。ＴＬＣ（アセトン−ヘキサン、１：１
〕単一スポットＲｆＯ，３２゜ ｅ、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−［Ｎ−（ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル）−Ｌ−アラニルコグ
リシン・ジリチウム塩の製造ニー上記ｄで得たジエチル
エステル生成物（１，１８ｐ、２．４６ミリモル〕の乾
燥ジクロロメタン（３゜０−〕溶液をトリメチルシリル
プロミド（０，７５ｍ／、５．６９ミリモル〕で処理し
、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間攪拌する。次いで
混合物を蒸発乾固しく　０．５　ｍＨｇ　）、残渣をＩ
Ｎ水酸化リチウム（１０，０１ｎ１１１０．０ミリモル
〕およびアセトニ）　ＩＪル（８ｒｎ！、うにより処理
し、室温で３時間攪拌する。混合物を少量に濃縮し、水
にとり、と過する。沖液をＨＰ−２０カラム（床容積２
０〇−）によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配
の水−アセトニトリル（０→１００％アセトニトリル）
により５ｒｎｌ／分の流速で溶離し、各画分５ｄを採取
した。所望生成物を含む画分を合し、蒸発させ、水にと
り、濾過し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のＮ−シクロ
へキシル−Ｎ−［Ｎ−［ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル］グリシン・ジリチ
ウム塩０．７８ｇを得た。２３０℃で黒化、融点２８０
℃く。ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＨ４ＯＨ／水、
７：２二１）単一スボ゛ントＲｆ０．５８゜ 元素分析・ｃ２１Ｈ３１Ｎ２°５ＰＬｉ２°１・６Ｎ（
２°トシて、計算値：Ｃ，５４，２２％；Ｈ，７，４１
％；Ｎ。

６．０２％、Ｐ、６．６６％、実測値：Ｃ，５４，２２
％、Ｈ，７，１７％Ｎ、５．９４％；Ｐ、６．７％。

実施例２０〜１１５ 第１欄に示したホスホノクロリデートおよび第■欄に示
したジペプタイドエステルを用い、実施何重ないし１９
にしたがって操作すると、第■欄に示したジエステル製
品が得られる。Ｒ３およびＲ６の両エステル基を実施例
１．（ｅ）、３（ｆ）等の記載のように除去して対応す
乞２価酸または塩を得ることができ、またに６のカルボ
ン酸エステル基のみを実施例２（１）の記載のように除
去することができ、さらに実施例１１０−１１５の場合
には、ｋ３のエステル基のみを除去することができる。

第■欄　　　　　　　第■欄 第■欄 Ｒ３ １ １１　　キ　　　キ　　　キ　　　キ 、、ｒｌ　　：’ｒ　　　キ　　　キ　　　キ濶　　　
　　′Ｐｔｎ　　　　　　Ｃｏ　　　　　　　ｔ−寸　
　　　　　　　　　　　寸　　　　　　　　　　　　サ
　　　　　　　　　　　　寸Ｑ 、、−１キ　　キ　　・ ０：　　　　ｒｒ 翠　　　　。　　　　ｖｓ　　　　　Ｃ４ＣＱ楔　　　
　　　。　　　　　　［Ｆ］　　　　　　。　　　　　
　■、−ＩＩ　　キ　　　キ　　　〒　　　イ１１　　
キ　　キ　　　キ　　　キ ｌｌ　　テ　　キ　　キ　　〒 ？ 、、ｒｌ　　キ　　　イ　　　キ 実施例４６の生成物を還元すると、対応する４象１ 生成物である４−ケト体を用いて種々の４−置換アミノ
化合物を得ることができる。実施例２０．２４．２７．
６１．９５．９６．９８〜１００．１０２および１０６
に示した保護基は、縮合反応の完了後に除去することが
できる。

実施例１１６ １−ＣＮ−１：（６−アミノヘキシル）ヒドロキシホス
フィニル’］−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造 ａ）Ｎ　−（５−ブロモヘキシル）フタルイミドの製造 ６−アミンヘキサノールの結晶（１１，７Ｆ、０゜１モ
ル）およびフタル酸無水物（１４，８Ｆ！、０．１モル
）の混合物を、アルゴン中１７０°Ｃで１．５時間加熱
する。発生した水を加熱とアルゴン気流により除去する
。反応混合物を１００°Ｃまで冷却し、気密な注入管か
ら３臭化燐（７，２ｍ／、０．０８６モル〕を少量づつ
混合物に加える。添加の度に、激しい反応が起る。添加
終了後、反応混合物を１００℃でさらに３０分間加熱す
る。冷却した反応混合物をエタノール（２０ｉ）で希釈
し、氷水上に注入し、−夜冷蔵する。黄色固体を戸数し
、Ｐ液が微酸性になるまで数回冷水で洗浄する。粗製の
固体をエタノールから再結晶すると、ｍｐ５４〜５５０
Ｃの黄色固体として　Ｎ−（５−ブロモヘキシル）フタ
ルイミド２１．０！Ｆを得る。本島はＴＬＣ（ヘキサン
・酢酸エチル＝１：１）でＲｆ＝０．８に主スポットを
示す。

ｂ）（６−７タルイミドヘキシル）ホスホン酸ジエチル
エステルの製造 Ｎ−（６−ブロモヘキシル）フタルイミド（５゜５５ｉ
’、１７．７ミリモル）およびトリエチルホスファイト
（１０，０ｉ、５８．４ミリモル）の混合物を、アルゴ
ン中（浴温１６０〜１６５°Ｃ）で１６時間還流する。

揮発性物質を１００°Ｃ（浴温）、０．５ｒａｎＨｆで
留去すると、淡黄色の粘稠な油状物が残留する。この粗
生成物を、シリカゲル（１００！ｉ’）を用いてフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、アセトン・ヘキサン（
１：２）で溶離することにより精製すると、無色粘稠油
状物として（６−フタルイミドヘキシル〕ホスホン酸ジ
エチルエステル６．００！ｉ’を得る。本島はＴＬＣ（
アセトン・へ＋＋ン＝１　：１）でＲｆ　＝０．４０に
単一スボ’７　）を示す。

Ｃ）（６−フタルイミドヘキシル）ホスホン酸の製造 （ｂ）で得たジエチルエステル（４，ＯＦ、１０．９ミ
リモル）の乾燥ジクロロメタン（８，０ｒｎｌ）溶液に
、トリメチルシリルブロマイド（３，６、／、　２７．
３ミリモル）を添加し、アルゴン中室温で２２時間撹拌
する。混合物を濃縮乾固（０，５ｒｒａｎＨＰ　）ｔ、
、残留物をジクロロメタン（３０，／）・水（５−）混
液中に取出し、これを１５分間激しく撹拌する。有機層
を分取し、乾燥（Ｎ　Ｒ２Ｓ　Ｏ４）　シ、濃縮する。

結晶性残留物をエチルエーテルと摩砕すると、叩１５９
〜１６０°Ｃの白色固体として、（６−フタルイミドヘ
キシル〕ホスフィン酸３．２０グを得る。

本島はＴＬＣ（インプロパツール・濃ＮＨ４ＯＨ・水＝
７：２：１）でＲｆ＝Ｑ、２０に単一スポットを示す。

ｄ）ｉｃＮ−Ｃ（フェニルメトキシ）（６−フタルイミ
ドヘキシル〕ホスフィニル〕−り一アラニル］−Ｌ−プ
ロリンフェニルメチルエステルの製造 （６−フタルイミドヘキシル）ホスホン酸（２，３４グ
、７．５２ミリモル）の乾燥ベンゼン（ｌＯ，＋１）中
けんだく液に、５塩化燐（３，３０Ｆ、１５９ミリモル
）を添加し、アルゴン中室温で４５分間撹拌する。次に
、混合物を１５分間還流し、冷却し、濃縮乾固（０，５
ｍｍＨ５’　）する。残留物を乾燥テトラヒドロフラン
（１０ｍ／）で取出し、水浴中で冷却し、ベンジルアル
コール（０，８１Ｆ、７．５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（１，０５−１７，５９ミリモル）の乾燥テト
ラヒドロフラン（５ｍ／）溶液を２０分間にわたって滴
下する。混合物を室温にもどし、３０分間撹拌し、これ
にＬ−アラニル−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル
・塩酸塩（２，４０ｙ、７．６８ミリモル）を添加する
。

得られるけんだく液を水浴中で冷却し、これにトリエチ
ルアミン（４，５，ｄ）のテトラヒドロフラン（８−）
溶液を添加する。混合物を室温にもどし、１．５時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈、湿過し、濃縮する。残留物を
酢酸エチルで取出し、５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸
ナト１ノウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。残留物をシリカゲル（
１００１を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し
、アセトン・ヘキサン（１：１）で溶離することにより
精製すると、無色ガラス状物として、１−ＣＮ−Ｃ（フ
ェニルメトキシ）（６−７タルイミドヘキシル）ホスフ
ィニル）−Ｌ−７５ニル］−Ｌ−プロリンフェニルメチ
ルエステル１．７５Ｆ１４！る。本品はＴＬＣ（アセト
ン・トルエン＝１：１）でＲｆ＝０．２７に単一スポッ
トを示す。

ｅ）１−ＣＮ−Ｃ（フェニルメトキシ）〔６−（〔（フ
ェニルメトキシ〕カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホス
フィニル〕−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリンフェニルメ
チルエステルの製造１−ＣＮ−１：（フェニルメトキシ
）（６−フタルイミドヘキシル）ホスフィニル〕−Ｌ−
アラニル］−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル（１
５０グ、２．２８ミリモル）のジオキサン（５ｍｌ）溶
液に、ヒドラジン水化物（０，３５ｍｌ、　６．７７ミ
リモル）を添加し、アルゴン中室温で撹拌する。

２６時間後、混合物をトルエンで希釈し、傾斜して溶媒
を白色固体から除く。固体をジクロロメタンで摩砕し、
泥過する。Ｐ液を合わせて濃縮乾固し、残留物を乾燥テ
トラヒドロフラン（１５ｍ１）で溶出する。溶液を水浴
中で冷却し、これにトリエチルアミン（０，７ｉ、５．
１ミリモル）および９５％ベンジルクロロホルメート（
０，３５ｍ／、　　２．３ミリモル）を添加する。混合
物をＱ’Ｃで３０分間撹拌し、酢酸エチル・５％重硫酸
カリウム間に分割する。酢酸エチル層を５％重硫酸カリ
ウム、飽和炭酸す）　ＩＪウム、飽和塩化す）　ＩＪウ
ムで順次洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シ、
濃縮する。残留物をシリカゲ／Ｉ／（１００Ｓ’　）を
用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン・アセトン（２：１）で溶離することにより精製
すると、無色ガラス状物として、１−〔Ｎ−〔（フェニ
ルメトキシ）〔６−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ルコアミノ〕へキシル〕ホスフィニル）−Ｌ−アラニル
）−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステル０．７５Ｆを
得る。本品はＴＬＣ（アセトン・トルエン＝１：１）で
Ｒｆ、＝０．３２に単一スポットを示す。

ｆ）１−［Ｎ−Ｃ（６−アミノヘキシル）ヒドロキシホ
スフィニル’］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩の製造 （ｅ）で得タシ（フェニルメチル）エステル（０，７５
グ、１．１３ミリモル）およびトリエチルアミン（１，
Ｑｒｎｌ、　７．２３ミリモル）のメタール（３０ｍ／
）・水（Ｉｏｔｎｌ）溶液に、パラジウム炭素触媒（０
，３５１を添加し、パールの装置中、初圧５０ポンド／
平方インチで１時間水素添加する。混合物を許過（セラ
イト使用）し、濃縮乾固する。残留物を水で取出し、Ａ
Ｇ−５ＱＷ−Ｘ８　（Ｌｉ＋）カラム（充填物３０−〕
に通す。目的化合物を含むフラクションを合わせて凍結
乾燥する。粗生成物をＨＰ−、，２０カラム（充填物２
００ｍ／）でクロマトグラフィーに付し、流速５ｆｎｌ
／分の水で溶離して５−づつのフラクションに分ける。

目的化合物を含むフラクションを合わせ、涙過し、凍結
乾燥すると、ｍＰ：１９５°Ｃ以上で黒化の白色ガラス
状固体として、１−［：Ｎ−Ｃ（６−アミンへキシル）
ヒドロキシホスフィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩０．２９５’を得る。

本品はＴＬＣ（インプロパツール・濃ＮＨ４ｏＨ０水＝
７　：　２　＋　１　）　テＲｆ　＝０．２３ニ単一ス
ホツトを示す。

元素分析：Ｃ０４Ｈ２６Ｎ３０５ＰＬｉ２．ｏ、３Ｈ２
゜計算値：Ｃ４５，８８、Ｈ７，３２、Ｎ１１．４７、
Ｐ８．４６ 実験値：Ｃ４５，８８、Ｈ７，３９、Ｎ１１．３１、Ｐ
８．５ 実施例１１７〜１２０ 第■欄に記載したアミノアルコールを使用シ、実施例１
１６の方法にしたがって、第■欄に記載実施例　　　第
■欄　　　　　第■欄 −−−曜−−−―−−■−一−■−１−−陣−■―−同
様に、実施例９〜１９の種々のジペプタイードおよび実
施例２０〜１１５の第■欄に示した化合物を使用し、実
施例１１６−１２０の方法によりこの発明に属する他の
化合物が得られる。

実施例１２１ １−（Ｎ−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシ］−（４−７エニルブチル）ホスフィニル
〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・リチウム塩の製造 ａ）１−１：Ｎ−〔Ｃ（２ｔ２−ジｙｌチル−１−オキ
ソプロポキシ）メトキシ］−（４−フェニルブチリンフ
ェニルエステルの製造 △ 実施例２で得た１−［：Ｎ−Ｃエトキシ（４−フェニル
フチル）ホスフィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ンフェニルメチルエステル（１，３５７，２，７ミリモ
ル）の乾燥ジクロロメタン（１０ｒｎｌ）溶液に、ブロ
モトリメチルシラン（０，９Ｔｎｌ。

ミリモル）を添加し、アルゴン中室温で９．５時間撹拌
する。溶液を濃縮乾固（０，５ｍＨｙ）Ｌ、、残留物を
ジオキサン５ｒｎｌで取出し、これに重炭酸カリウム（
５５０■、５．５ミリモル）の水（４−）溶液を添加し
、室温で１０分間撹拌し、濃縮乾固する。残留物を水で
取出し凍結乾燥する。本品はＴＬＣ（インプロパツール
、濃ＮＨ４ＯＨ・水＝７：２：１）でＲｆ＝０．７０に
主スポットを示す。

凍結乾燥物を乾燥ジメチルホルムアミド１〇−にけんだ
くシ、クロロメチルピバレート（０，８ｒｎｌ。

５．５１モル）を添加し、アルゴン中室温で撹拌する。

７時間後、さらにクロロメチルピバレート（０，４ｍ／
）および無水炭酸カリウム（０，３１を加え、得られる
混合物を一夜撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、
水、５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２　
Ｓ　０４　）　ｌ、、濃縮する。

残留物をシリカゲル（１００５’）を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、アセトン・ヘキサン（３：
８）で溶離することにより精製すると、無色粘稠油状物
として、１−ＣＮ−〔［（２，２−ジ□メチルー１−オ
キソプロポキシ）メトキシ〕−（４−フェニルブチル）
ホスフィニル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリンフェニ
ルメチルエステルヲ得る。氷晶はＴＬＣ（アセトン・ジ
クロロメタン＝１＝４）でＲｆ＝０．５２にシングルス
ボ、ットを示す。

ｂ）１−１：Ｎ−Ｃ〔（２，２−ジメチール−１−オキ
ソプロポキシ）メトキシ）（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕−り一アラニル〕−Ｌ−プロリン・リチウム
塩の製造 （ａ）で得タフェニルメチルエステル（０，５２５’、
０．８９ミリモル）の酢酸エチル（３０ｍ１）溶液に、
１０％パラジウム炭素触媒（３００■）を添加し、パー
ルの装置中、初圧４８ポンド／平方インチで２．５時間
水素添加する。混合物をセライトを用いて許過し、濃縮
乾固する。残留物をジクロロメタン５−で取出し、これ
にトリエチルアミン（０，１５−１１，０８ミＩＪモル
）を添加し、濃縮乾固する。

生成するトリエチルアンモニウム塩を水で取出し、ＡＣ
−５０Ｗ−Ｘ８（Ｌｉ＋）カラム（充填物３゜ｒｎｌ）
に通し、水で溶離する。生成物を含むフラクションを合
わせ、ミリポアー−過し、凍結乾燥すると、白色固体の
１−ＣＮ−［［：（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ〕メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・リチウム塩を得
る。氷晶はＴＬＣ（１０％メタノール・ジクロロメタン
）テＲｆＯ１４８に単一スポットを示す。

！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）： １７５０．１６３００１１’（Ｃ＝Ｏ）元素分析：ＣＨ
Ｎ０ＰＬｉ、ｏ、８Ｈ２゜２４　３６　２　７ 計算値：　Ｃ５５，７７、Ｈ７，３３、Ｎ５．４２、Ｐ
５．９９ 実験値：Ｃ５５，７７、Ｈ７，３９、Ｎ５．４３、Ｐ５
．８２ 実施例１２２ １−　ＣＮ−ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−Ｌ−アラ
ニ＃）−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩の製造 ａ）１−（Ｎ−Ｃエトキシ（ヘキシルホスフィニル）］
−］Ｌ−アラニル’：］−Ｌ−フロリンフェニルメチル
エステルの製造 前記実施例１５（ａ）で製造したヘキシルホスホン酸ジ
エチルエステル（２，２２ｉｉ’、１０ミリモル）の乾
燥ベンゼン（１５ｄ）溶液に、５塩化燐（２２グ、１１
ミリモル）を添加し、アルゴン中で１時間還′流する。

溶媒を減圧留去する。トルエン（５、ｎりを加え、濃縮
して痕跡量のオキシ塩化燐を除去する。残留物をジクロ
ロメタン（２０ｒｎりに溶かし、Ｌ−アラニル−Ｌ−７
”ロリンフェニルメチルエステル・塩酸塩（３，１２５
’、１０ミリモル）を添加し、氷で冷却し、トリエチル
アミン（３゜７５−）のジクロロメタン（５−）溶液を
１０分間に滴下する。添加完了後、反応混合物は淡桃色
にな、る。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、酢酸エ
チルで希釈し、濾過し、溶媒を留去する。残留物を再び
酢酸エチル（１２０ｒｎｌ）中に取出し、水、１０％重
硫酸カリウム、飽和重炭酸す）　ＩＪウム、水、塩水で
順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。残留
物（４，４５’）をシリカゲル（１３５グ）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン・アセト
ン（３：２）で溶離することにより精製すると、無色油
状物として、１−［Ｎ−１ｍエトキシ（ヘキシルホスフ
イニ／Ｌ＝））−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリンフェニ
ルメチルエステル３．０７を得る。氷晶はＴＬＣ（酢酸
エチル）でＲ［＝０．１２５に単一スポットを示す。

ｂ）１−ｒ：Ｎ−ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−Ｌ−
アラニル］−Ｌ−プロリンフェニルメチルエステルの製
造 （ａ）で得たジエステル生成物（２，７１，６ミリモル
）のジクロロメタン（２５ｍ／）溶液に、トリメチルシ
リルブロマイド（２−）を添加し、アルゴン中室温で撹
拌する。揮発性物質を減圧留去（０゜１５咽Ｈｐ）する
。残留物にメタノール（３０ｎ／）、水Ｃ５ｎ／）およ
びトリエチルアミン（５ｒｎ１．）の混合物を添加し、
１０分間撹拌する。溶媒を減圧留去してトリエチルアン
モニウム塩（３，６５ｉ’）を得、これをＡＣ−５０Ｗ
−Ｎ２　（Ｋ＋）カラム（充填物２００、ｎｌ）に通し
水で溶離して対応するカリウム塩に変換する。目的とす
るフラクションを合わせ、凍結乾燥すると、１−（Ｎ−
［ヒドロキシ（ヘキシルホスフィニル）ＩＬ−Ｔう＝ル
〕−Ｌ　−７’ローリンフエニルメチルエステル・モノ
カリウム塩２６３７を得る。

このカリウム塩２６グの乾燥ジメチルホルムアミド（３
５ｒｎｌ）中げんだく液と炭酸カリウム（１５１）にク
ロロメチルピバレート（１，７５’）全添加し、−夜撹
拌する。さらに、クロロメチルビバレート（１１および
炭酸カリウム（８００■）を加え、３６時間撹拌を続け
る。反応混合物を酢酸エチ／’（２００ｍ１．）で希釈
し、水（６×５０ｒｎり、１０％重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウム、および塩水で順次洗浄し、乾燥（Ｎ
　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）し、濃縮する。残留物（５１）を
シリカゲル（１４０！ｉりを用いてフラッシュクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶離することにより精
製すると、無色油状物として、１−ＣＮ−［（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕へキシル
ホスフィニル〕−り一アラニル：］−Ｌ−プロリ／フェ
ニルメチルエステル１．９Ｆをｉる。

水晶は丁ＬＣ（ジクロロメタン・アセトン＝４：１〕で
Ｒｆ＝Ｑ、２８に単一スポットを示す。

Ｃ）１−（Ｎ−ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−り一ア
ラニル］−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩の製造 （ｂ）で得たジエステル生成物（１，１９５’、２ミリ
モル）の酢酸エチル（４５ｉ）溶液に、１０％パラジウ
ム炭素触媒（５００ＩＦ）を添加し、パールの装置中４
５ポンド／平方インチ、室温で３時間水素添加する。反
応混合物を濾過（セライト使用）し、Ｆ床を酢酸エチル
で充分洗浄し、溶媒を留去すると、１−（Ｎ−ＣＣ（２
，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕へ
キシルホスフィニル］−Ｌ−アラニル’）ｌ−Ｌ−プロ
リン９２０”９を得、これをトリエチルアミン（３００
■）を含むジクロロメタン（５−）に溶かす。溶媒を留
去し、得られるトリエチルアンモニウム塩ヲＡＧ　−５
０Ｗ−Ｘ　８　（Ｌ　ｉ十）カラム（充填物５０−）に
通し水で溶離する。目的物を含むフラクションを合わせ
、濾過し、凍結乾燥すると、無色固体として、１−（Ｎ
−ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキンプロボキシ〕メ
トキシ〕へキシルホスフィニル］−Ｌ−７５ニル）−Ｌ
−プロリン・モノリチウム塩５００ＴＩｔ９を得る。水
晶はＴＬＣ（ジクロロメタン・メタノール・酢酸＝２０
：１：１）てに「＝０．４２にシングルスポットを示す
。

元素分析：Ｃ２ｏＨ３６Ｎ２０７ＰＬｉ計算値：Ｃ５２
，８４、Ｈ７，９９、Ｎ６，１６、Ｐ６．８１ 実験値：Ｃ５２，６０、Ｈ８，２５、Ｎ６．１０、Ｐ６
．６ 実施例１２３ １−ＣＮ−！：　Ｃ（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−Ｌ−Ｉ
Ｊジ＃］−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩の製造 ａ）１−〔Ｎ２−（［（２，２−ジメチ＃−１−オキソ
プロポキシ）メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−Ｎ　
　−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ＩＪジ
ル’：１−Ｌ−フロリンフェニルメチルエステルの製造 実施例１５（ｂ）で製造したｌ−〔Ｎ２−〔エトキシ（
ヘキシルホスフィニル−１−Ｎ　　−（（フェニルメト
キシ）カルホニル〕−Ｌ−リジル〕−り一フロリ／フェ
ニルメチルエステル（３，５１ｉ’・　５・４ミリモル
）の乾燥ジクロロメタン（２５＋ｎＪ）溶液に、トリメ
チルシリルブロマイド（１，７５１ｎｔ）を添加し、ア
ルゴン中室温で一夜撹拌する。揮発性物質を減圧留去（
０，１５ｍｍＨＦ）　Ｔ、、残留物（４゜８７）をメタ
ノール（３０ｍＡ）・水（５ｎ／）”　トリエチルアミ
ン（５−）混合物中に取出し、室温−て１０分間撹拌す
る。ロータリーエバーボレーター中で溶媒を留去し、残
留物を水（５−）に溶かし、ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ　２　（
Ｋ”）力５　ム（充填物７５−）に通し、水で溶離する
。目的物を含むフラクションを合わせ、濾過し、凍結乾
燥すると、１−［Ｎ２−Ｃｌヒドロキシ（ヘキシル）ホ
スフィニル’：］−Ｎ６−Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニル’］　−Ｌ　−ＩＪ　シル’］−Ｌ−プロリンフ
ェニルメチルエステル・モノカリウム塩３．７４ｆ！ヲ
得ル。

この粗製カリウム塩（３，７４Ｆ）を無水炭酸カリウム
（１，５６ｉを含む乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｎ
／）にけんだくシ、クロロメチルビバレー？　（１，７
、ｌ、　１１．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で
一夜撹拌する。さらにクロロメチルピバレート（０，８
５ｎ／）および無水炭酸カリウム（０，８５’）を加え
、混合物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル（２５０，ｄ）で希釈し、水、１０％重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で順次洗浄し、
乾燥（Ｎａ　２　Ｓ　０４）し、沖過し、濃縮する。残
留物（３，６１をシリカゲル（１２０ｆｉ’）を用いて
フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
離することＩこより精製すると、無色油状物として、１
−［Ｎ”−ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−φ−〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニル’］　−Ｌ−リジル〕−Ｌ
−プロリンフェニルメチルエステル１．７９をｉる。

ｂ）１−［Ｎ−（Ｃ（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−Ｌ−リ
ジル〕−Ｌ−プロリンモノリチウム塩の製造 （ａ）で得たジエステル（６００哩、０．８２ミリモル
）、メタノール（３０ｎ／）、水（３−）および１９％
パラジウム炭素触媒（５００ｒｎ９）の混合物を、パー
ルの装置中５０ポンド／平方インチで２５時間水素添加
する。触媒を沢去（セライト層使用）し、溶媒を留去す
る。残留物を酢酸エチル中に取出し、トリエチルアミン
（０，４ｎ／、４．０当量）を添加し、過剰のトリエチ
ルアミンと酢酸エチルを留去する。生成するトリエチル
アンモニウム塩を水中１１出ｔ、、ＡＧ　−５Ｑ　Ｗ−
Ｘ　３　（Ｌｉ＋）カラムに通し水で溶離する。目的物
を含むフラクションを合わせ、濃縮して少量にし、ＨＰ
−２０カラム（２００，Ｚ）を用いてクロマトグラフィ
ーに付し、水・アセトニトリル（０→９０％アセトニト
リル）の直線勾配液で溶離する。

目的物を含むフラクションを合わせ、濃縮乾固し、水中
に取出し、濾過し、凍結乾燥すると、ｍｐ８７〜９０°
Ｃの白色固体として、１−ＣＮ−ＣＣ（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕へキシルホスフ
ィニル］−Ｌ−＋Ｊジル〕−Ｌ−プロリン・モノリチウ
ム塩１９５ηを得る。

本島はＴＬＣ（インプロパツール、濃ＮＨ４ＯＨ。

水＝　７　：　２　：　１　）　テＲＥ　　＝０．７　
＋ｃ単一スｌｙ　ｌヲ示す。

元素分析：Ｃ２３Ｈ４３Ｎ３０□ＰＬｉ　、０．８４Ｈ
２０計算値：Ｃ５２，４’６、Ｈ８，５５、Ｈ７，９８
、Ｐ５．９ 実験値：Ｃ５２，４６、Ｈ８６８、Ｈ７，８６、Ｐ６，
０ 実施例１２４〜１３４ クロロメチルビバレートの代り番こ下言己第１欄１こ示
すアルキル化剤を用い、実施例１２１の方法（こより、
第■欄の生成物を得る。

（２０２） −寸　　１４　　　　　−　　寸　　■　　も′＋／　
′＋／　ｎ　コ　　　Ｑ２　ロ　りｌ　　／−１歳　、
　　　１　口　へ　。

−・＼　１１　　八　　　−１、＼　１１　　八Ｕ　井
　亨　り　　　Ｕ　千　で　５ ０ムヘロ　Ｕ−Ｌ−ヘロ Ｉ　日　区　’ｈ　　　　ＩＩ（Ｋ）。

’；ｌ／−Ｖモ！　Ｚへ碧Ｉ Ｕ、きヘー　Ｕ−＼へ− 一　　茶　　蚕　　ｎ　　　　　−モ　　も　　ｎ！ Ｑト へへ −− 一　　寸　　Ｉ　　＋Ｓ　　　　　　　　　　　ワ　も
　　ト　　八”　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｑへ　　　　　　　　　　　　　　　　へ−− 六　ベ　も　　　　　　へ　ｂ　東 ヘモ１　１１東＋１ へ＾−モｉ　＋ｈ Ｊ＋　　ζ　　１　　　　　　　　　く　　Ｈト　　胛
＋ｑ　　蚕　ｎ　　　　　　　朶　　ｈｌ−４く　　°
ｂ　　金　　　　　　　　　、＼　　ＩＪＱも　へ　１
１　　　　　　　　千　寸　　１　　もや＋ｌ　＋ヘ　
　ム！ｎコ ト　　Ｈト　　ＪｉＪ　　　　　　１−１ｎ　　　へ　
　・！　へ　ｌ　　（ｗ　　−、＼　１１　　へＵ　　
１　−　　い　　　　　Ｕ＋１−　　マ　　）Ｕ寸１蚕
　Ｕ４−ヘロ ｌ　！　門　コ　　　　１　　＼　Ｋ　ト’；ｉ：／−
１へ　　、’ｌ−ｚ　　石　　ＩＵ−＼＋ｌ　：’％　
　ＸＪ、＼凸− １井　！　−Ｓ　　　　１　　＋　へ　　１−　　　’
−１′１　０　　　　　　ｖｓ　　　’ｗ　　　４　　
１ＭＯつ 〇− のの ｌ　＋１−？コ　　東トζ ’Ｊ−ｌｉ）ヘー　　やへ１４ 」　　へ　　ζ　　１　　　　　　　　　　余　　１　
−　　かベトもｒｉ　　　ｉ　ｎ　ｌ蚕 ！　　マ　　Ｈト　　幻　　　　　Ｕ　４　　　ｆ　　
　’：＞”ｚ、　１−ｅＰＩ　蚕Ｚ　ヘＧ　Ｉ Ｕ＞ｖｎり　Ｕ２人へ− １井へζ・　１−１１−ζ１ −　　せ　　、＞　　　＋ｌ　　　へ　　　　　―　　
セ　　も　　ｎＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　のの　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　の−− ＾−％１ へ＾− ＋１−　へ　　１ 七　′＋　　ｎ へ　°ヘ　へ も　り１１ や　　１１１へ ト　　Ｈト　　云 ！へ１−４ １　　１　−　　ａ −寸　　！　　も Ｕ　　＋Ｊ　　ｒ）　　：き ｕｌ’ｍζ・ １へ１１八 ＋ＨＫｈ ＝ ○ ０−○ 同様に、実施例１２１ないし１３４のアルキル化剤と実
施例３ないし１０９および１１６ないし１２０のエステ
ルとを用いてこの発明の他の化合物を得ることができる
。

実施例１３５ １−（Ｎ−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕−Ｌ−アラニル）−Ｌ−７’ロリン・ジナトリ
ウム塩の製造 （ｅ）におけるリチウム型樹脂の代りにＡＣ，−５ＱＷ
−Ｘ　８（Ｎａ＋）を用いる外は、実施例１の方法にし
たがって処理し、１−〔Ｎ−Ｃヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル］−り一アラニル）−Ｌ−プロ
リン・ジナトリウム塩を得る。

この方法を実施例２〜１３４に適用すると、対応するモ
ノまたはジナトリウム塩が得られる。同様に、カリウム
型樹脂を用いることにより、対応するモノまたはジカリ
ウム塩が得られる。

実施例１３６ 下記成分を含む錠剤１０００錠を、充分な量のバルクか
ら製造する。

１−（Ｎ−（ヒドロキシ（４−フ ェニルブチル）ホスフィニル〕− り一アラニル）−Ｌ−プロリン・ ジナトリウム塩　　　　　　　　　　１００ｍ９コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　５０１１Ｉｇゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　　　　７．５■アビセル（
微細結晶性セルロース）　　　２５ＷＩｌｉ’ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　２．５■８５ｒｎ９ １−［Ｎ−［ｔ−）’ロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ジナト
リウム塩とコーンスターチをゼラチン水溶液と混合する
。混合物を乾燥し、粉砕して微細粉末とする。アビセル
、次いでステアリン酸マグネシウムを混合して顆粒化す
る。この混合物を打錠して、それぞれ有効成分１１００
ｒＩＩを含有する錠剤１０００錠を得る。

同様にして、実施例２ないし１３４の生成物１００Ｗ９
を含有する錠剤を製造することができる。

実施例１３７ 下記成分を含む錠剤１０００錠を、充分な量のバルクか
ら製造する。

１−１ｍＮ−［［（２，２−ジメチル −１−オキソプロポキシ〕メトキ シ〕（４−フェニルブチル）ホス フィニル］−Ｌ−アラニル）−Ｌ −プロリン・ナトリウム塩ｓｏｍ９ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５１ｎ９アビ
セル　　　　　　　　　　　　　　　３８〜コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　１５■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　２■３０ｍｇ １−〔Ｎ−ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ）（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩、乳
糖およびアビセルを混合し、次いでコーンスターチを配
合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、この乾燥混
合物を打錠して、それぞれ有効成分５０■を含有する錠
剤ｉｏｏ。

錠を得る。

錠剤を、色素として黄色Ａ６含有レーキを含んだメトセ
ルＥ１５（メチルセルロース）溶液で被覆する。

同様にして、実施何重ないし１３４の生成物５０■を含
有する錠剤を製造することができる。

実施例１３８ 下記成分からなる混合物を充填して、１−〔Ｎ−〔エト
キシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｌ−プロワ・ン・ナトリウム塩１００ηを含む
Ａ１蓋付ゼラチンカプセルを得る。

１−［Ｎ−［エトキシ（４−フェ ニルブチル〕ホスフィニル〕−Ｌ −アラニル）−Ｌ−プロリン・ナ トリウム塩　　　　　　　　　　　　　１００■ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　７■乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　１９３■３００　■ 同様にして、実施例１．３〜１３４の生成物１ｏｏｑを
含むカプセルを製造することができる。

実施例１３９ 次のようにして注射液を製造する。

１−［：Ｎ−［：ヒドロキ（２−フ ェニルエチル）ホスフィニル〕− Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・ ジナトリウム塩　　　　　　　　　　５００７メチルパ
ラベン　　　　　　　　　　　　５グプロピルパラベン
　　　　　　　　　　　　ＩＬｉ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　　　　２５１注射用水　　　　　　　　　
　　　　　　　５１！有効成分、防腐剤および塩化ナト
リウムを注射用水３リツトルに溶かし、全体を５リット
ルに調整する。溶液を滅菌フィルターで濾過し、滅菌バ
イアルに無菌的に充填し、滅菌したゴム栓で閉じる。各
バイアルは、注射液１−当り有効成分１゜Ｏ■の濃度の
溶液５−を含んでいる。

同様にして、実施例１．２および４〜１３４の生成物に
ついて、１−当り有効成分１００■を含む注射液を製造
することができる。

実施例１４０ 下記成分を含む錠剤１０００錠を、充分な量のバルクか
ら製造する。

１−１ｍＮ−１：　（（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メトキ シ〕（４−フェニルブチル）ホス フィニル］−Ｌ−アラニル〕−Ｌ −プロリン・ジナトリウム塩　　　　１００ｍ９アビセ
ル　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍ９ヒドロク
ロロチアジド　　　　　　　　１２．５ｍ９乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　１１３Ｒｇコーンスターチ　
　　　　　　　　　　　１７．５■ステアリン酸　　　
　　　　　　　　　　７■３５０■ １−　ＣＮ　−ＣＣ（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチ／Ｉ／）ホス
フィニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−フロリン・ジナトリ
ウム塩、アビセルおよびステアリン酸の一部を塊状にす
る。塊を粉砕し、Ａ２のスクリーンを通し、次にヒドロ
クロロチアジド、乳糖、コーンスターチおよびステアリ
ン酸の残りと混合する。混合物を錠剤機で３５０■のカ
プセル型錠剤に打錠する。錠剤は、２分割するための割
線を備えている。

同様にして、実施例１ないし１２０および１２２ないし
１３４の生成物１００■を含む錠剤を製造することがで
きる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式。 １″ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ１ ドロキシ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、アジド、アで示
   される１−または２−ナフチル、　−（ＣＨ２）ｍ−で
   示される１−または２−ナフチルオキシー−Ｓで示され
   る１−または２−ナフチルチオ。 で示される１−または２−ナフチルオキシ、−８で示さ
   れる１〜または２−ナフチルチオ。 Ｒｌｏはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ，６゜Ｒ１４，Ｒ′１
   ４．Ｒ１２およびＲ′１２　　は、水素および低Ｒ１５
   は水素、炭素数１ないし４の低級アルキル。 炭素数１ないし４の低級アルコキシ、炭素数１ないし４
   の低級アルキＩレチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ
   、フェニルチオ、またはフェニルメチル、 Ｒ１４は水素、炭素数１ないし４の低級アルキル。 炭素数１ないし４の低級アルコキシ、炭素数１ないし４
   の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
   フルオロメチル、またはヒドロキシ。 ｍは０．１．２または３゜ Ｐは１，２．または３であり、Ｒ４５またはＲ１４が水
   素、メチル、メトキシ、クロロオたはフルオロの場合に
   のみはｌより大きいものとし。 Ｒ４５は水素または炭素数１ないし４の低級アルキル。 Ｙは酸素捷たは硫黄。 非置換５員もしくは６員環、またはその１個またはそれ
   以上の炭素が炭素数１ないし４の低級アルキルあるいは
   ジ（炭素数１ないし４の低級アルキル）を置換分として
   有する上記環を形成し。 Ｒ４は水素、低級アルキル、　−（ＣＨ２）ｍ−シクロ
   −（ＣＨ２）、−ＮＨ２，−（ＣＨ２）ｒ−８Ｈ’、−
   （ＣＨ，）ｒ−または−（ＣＨ２）　ｒ−Ｃ−ＮＨ２。 ｒは１ないし４の整数。 Ｒ１け水素、低級アルキル、またはシクロアルキル。 Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキＨ −（ＣＨ２）ｒ−３−低級アルキル、　　　　　０また
   はＲ１とＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２
   ないし４の整数）。 ＲおよびＲ６は、水素、アルカリ金属、低級アルキル、
   ベンジル、ベンズヒドリル、マたは１ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８（Ｒ１，は水素、低級アルキル
   。 １７ シクロアルキル＋またはフェニル＋Ｒ１８１ｄ水Ｒ。 低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルであるか、ま
   たはＲ１７とＲ１８が一緒になって−（ＣＨ２）２−１
   から独立に選ばれた基。 Ｒ１９ハ低級アルキル、ベンジル、またはフエネチｌし
   。 Ｒ２ｏは水素、低級アルキル、ベンジＭ、またはフェネ
   チル。 Ｒ２，は炭素数１ないし１０のアルキル。 は０または１ないし７の整数、３は１ないし８の整数、
   Ｒ１５およびＰは前記と同意義）である。］で示される
   化合物、およびその医薬上許容される塩類。 ２−　　Ｒ４カ水素、メチル、シクロヘキシル、フェニ
   ルまたはベンジルであす。 −ＣＨ２−Ｃ−ＮＨ２，または−（ＣＨ２）２−Ｃ−Ｎ
   Ｈ２であり。 Ｒ７が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数１
   ないし４の低級アルキル、シクロヘキシｌし。 アミノ、−〇−低級アルキル（低級アルキルハ炭ルオキ
   シ、−ｓ−低級アルキル（低級アルキルはまたは１−ま
   たは２−ナフチルチオであり。 Ｒ８が−０−低級アルキル（低級アルキルｌｄ　炭素１
   ３ Ｒ７がフェニル、２−ヒドロキシフェニル、マたは４−
   ヒドロキシフェニルであり。 Ｒｌｏが共にフルオロ、クロロまタハ−Ｙ　−Ｒ１６で
   あり。 Ｙが酸素または硫黄であシ・、 Ｒ１６が炭素数１ないし４の低級アルキルであるか、ま
   たはＲ１６基が結合して非置換５員もしくは６員環、ま
   たはその１個またはそ五以上の炭素がメチルもしくはジ
   メチルを置換分として有する上記環を形成し。 Ｒ１１，Ｒ′１１．Ｒ１２およびＲ′１２は全部が水素
   で沸るか、またはＲ１１がフェニル、２−ヒドロキシフ
   ェニルもしくは４−ヒドロキシフェニルテＲ′１１゜Ｒ
   １２およびＲ′１２が水素であり。 ｍが０，１または２であシ、 Ｒ１３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ。 クロロ、ブロモ、フルオロ、マタはヒドロキシであり。 Ｒ４が水素または炭素数１ないし４の低級アルキルであ
   シ。 Ｒ２が水素、炭素数１ないし４の低級アルキル、ＣＦ３
   ．または炭素数１ないし４のアミノ置換低級アルキルで
   あるか、または馬とＲ２が一緒になって−（ＣＨ２）３
   −　であり。 ル（シクロアルキルは炭素数５またけ６）。 ０またけ１ないし４の整数、Ｓは１ないし８の整数、Ｒ
   １３は前記と同意義）であり。 Ｒ５およびＲ６は、水素、アルカリ金属、炭素数１ない
   し４の低級アルキル、または −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８から独立に選ばれた基であ択１
   ７ Ｒ１７は水素、炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖低
   級アルキル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ１８は炭
   素数１ないし４の直鎖または分枝鎖低級アルキル、また
   はフェニルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ２１が炭素数１ないし、１０のアルキルである特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒ２１がメチルである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 ５、Ｒ２１が−（ＣＨ２）５−ＣＨ３である特許請求の
   範囲第８項記載の化合物。 ６、Ｒ２，が−（ＣＨ２）　、　−ＣＨ３である特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 １ないし４の整数、Ｒ５，は水素、メチル、メトキシ、
   メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロマタはヒドロキ
   シを示す）である特許請求の範囲第１項または第２項記
   載の化合物。 ８、Ｒ２１がフェニルである特許請求の範囲第７項記載
   の化合物。 ９、Ｒ２，が−ＣＨ２−ぐ巨〉である特許請求の範囲第
   ７項記載の化合物。 １０、Ｒ２１が＝（ＣＨ２）２−ぐ巨〉である特許請求
   の範囲第７項記載の化合物。 １１、Ｒ２１が−（ＣＨ２）３−ぐ巨〉である特許請求
   の範囲第７項記載の化合物。 １２、　Ｒ２１が−（ＣＨ２）４−ぐ巨〉である特許請
   求の範囲第７項記載の化合物。 １Ｂ、　Ｒ２，が−（ＣＨ２）　、−ＮＦ２であり、Ｓ
   が１ないし８の整数である特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。 １４、Ｒ２１が−（ＣＨ２）６−ＮＦ２である特許請求
   の範囲第１３項記載の化合物。 １５、Ｒ１が水素である特許請求の範囲第１項ないし第
   １４項の何れかに記載の化合物。 １６、Ｒ１がメチルである特許請求の範囲第１項ないし
   第１４項の何れかに記載の化合物。 １７、Ｒ２が水素である特許請求の範囲第１項ないし第
   １６項の何れかに記載の化合物。 １８、Ｒ２がメチルである特許請求の範囲第１項ないし
   第１６項の何れかに記載の化谷物。 １９、Ｒ２が−（ＣＨ２）４−ＮＦ２　である特許請求
   の範囲第１項ないし第１６項の何れかに記載の化合物。 ２０、　Ｒ１とＲ２が一緒にな？て−（ＣＨ２）３−で
   ある特許請求の範囲第１項ないし第１４項の何れかに記
   載の化合物。 であり、ｍが０，１または２であり、Ｒ４３が水素、、
   メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フル
   オロ、またはヒドロキシであり、Ｙが酸素または硫黄で
   あり、【が２または３である特許請求の範囲第１項な旨
   し第２０項の何れかに記載の化合物。 ２２、Ｘが、 ７ であり、Ｒ７が水素である特許請求の範囲第２１項記載
   の化合物。 ２３、Ｘが。 である特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２４、Ｘが、 であす、Ｒ４が水素、メチル、シクロヘキシル、フェニ
   ルまたはベンジルである特許請求の範囲第１項ないし第
   ２０項の何れかに記載の化合物。 ２５、Ｘが−Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ６でｔｂる特許ｍ求
   （Ｄ盲 範囲第２４項記載の化合物。 ２６、　Ｒ４が水素である特許請求の範囲第２５項記載
   の化合物。 ２７、　Ｒ４がメチルである特許請求の範囲第２５項記
   載の化合物。 ２８、　Ｒ４がフェニルである特許請求の範囲第２５項
   記載の化合物。 ２５項記載の化合物。 ８０、　Ｒ４がシクロヘキシルである特許請求の範囲第
   ２５項記載の化合物。 ３１、ＲおよびＲ６が、水素、エチル。 ０　　　　　　　　　　　　　　０ １１１ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｃ馬、　−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ−Ｃ（ＣＨ
   ３）３゜Ｈ６ ００ 独立に選ばれた基である特許請求の範囲第１項ないし第
   ３０項の何れかに記載の化合物・８１　Ｒ５およびＲ６
   が同一で、共に水素またはアルカリ金属である特許請求
   の範囲第３１項記載の化合物。 １ ８：９．、　Ｒ３が−ＣＨ２−０−Ｃ−′Ｃ（ＣＨ６）
   ５であり、Ｒ６が水素またはアルカリ金属である特許請
   求の範囲第３１項記載の化合物。 ８４、　Ｒ３がエチルであｆｉ、Ｒ６が水素またはアル
   カリ金属である特許請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３５、特許請求の範囲第１項ないし第３４項の何れかに
   記載の化合物と、医薬上許容される担体から成ることを
   特徴とする高血圧治療剤。 ３６、利尿剤−金も含む特許請求の範囲第３５項記載の
   治療剤。 ３７、特許請求の範囲第３５項または第３６項記載の治
   療剤の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物種の
   高血圧症を軽減する方法。