JPS5838294A - ホスホンアミデ−ト化合物 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、最も広い見地に立つと、下記式Iで示され
るホスホンアミデート置換イミノまたはアミノ酸化合物
、上記化合物を含む組成物、および抗高血圧剤としての
上記化合物の使用方法に関するものである。さらに詳し
くいうと、この発明は、式1で示される新規なホスホン
アミデート置換イミノまたはアミノ酸化合物、およびそ
の医薬上許容される塩類に関するものである。
るホスホンアミデート置換イミノまたはアミノ酸化合物
、上記化合物を含む組成物、および抗高血圧剤としての
上記化合物の使用方法に関するものである。さらに詳し
くいうと、この発明は、式1で示される新規なホスホン
アミデート置換イミノまたはアミノ酸化合物、およびそ
の医薬上許容される塩類に関するものである。
R3
式中、Xは下記式で示されるイミノまたはアミノ酸残基
但シ、R7は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒ
ドロキシ、−NH−C−低級アルキル、1哩 で示される1−または2−ナフチル基、で示される1−
または2−ナフチルオキシ基、で示される1−または2
−ナフチルチオ基、で示される1−または2−ナフチル
オキシ基、で示される1−または2−ナフチルチオ基、
Rloはハロゲンまたは−Y−R16、R1□、R′1
1、k□2およびに□2は、水素および低級アルキルか
ら独立に選ばれた基であるか、または梅i、R□2、お
よびR′12が水素でに11かに□3は水素、炭素数1
ないし4の低級アルキル、炭素数1ないし4の低級アル
コキシ、炭素数1ないし4の低級アルキルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、またはフェニ
ルメチル、 ’14は水素、炭素数1ないし4の低級アルキル、炭素
数1ないし4の低級アルコキシ、炭素数1ないし4の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチル、またはヒドロキシ、mは0,1.2または
3、 Pは1.2または3を示し、R工3またはR14が水素
、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロのときのみ
Pは1より大であり、 K□5は水素、または炭素数1ないし4の低級アルキル
、 Yは酸素または硫黄、 R16は炭素数1ないし4の低級アルキル、結合して非
置換5員または6員、環、もしくは1個またはそれ以上
の炭素が炭素薮工ないし4の低級アルキルあるいはジ(
炭素数1ないし4の低級アルキル)を置換分として有す
る上記環を示し、R4は水素、低級アルキル、−(CH
2)m−シクロ1 HH −(CH2)r−NH2、−(CH2)T−5H。
ドロキシ、−NH−C−低級アルキル、1哩 で示される1−または2−ナフチル基、で示される1−
または2−ナフチルオキシ基、で示される1−または2
−ナフチルチオ基、で示される1−または2−ナフチル
オキシ基、で示される1−または2−ナフチルチオ基、
Rloはハロゲンまたは−Y−R16、R1□、R′1
1、k□2およびに□2は、水素および低級アルキルか
ら独立に選ばれた基であるか、または梅i、R□2、お
よびR′12が水素でに11かに□3は水素、炭素数1
ないし4の低級アルキル、炭素数1ないし4の低級アル
コキシ、炭素数1ないし4の低級アルキルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、またはフェニ
ルメチル、 ’14は水素、炭素数1ないし4の低級アルキル、炭素
数1ないし4の低級アルコキシ、炭素数1ないし4の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチル、またはヒドロキシ、mは0,1.2または
3、 Pは1.2または3を示し、R工3またはR14が水素
、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロのときのみ
Pは1より大であり、 K□5は水素、または炭素数1ないし4の低級アルキル
、 Yは酸素または硫黄、 R16は炭素数1ないし4の低級アルキル、結合して非
置換5員または6員、環、もしくは1個またはそれ以上
の炭素が炭素薮工ないし4の低級アルキルあるいはジ(
炭素数1ないし4の低級アルキル)を置換分として有す
る上記環を示し、R4は水素、低級アルキル、−(CH
2)m−シクロ1 HH −(CH2)r−NH2、−(CH2)T−5H。
−(CH2)・−5−低級7″キ″−。
rは工ないし4の整数、
klは水素、低級アルキル、またはシクロアルキル、
R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル−(CH
2)・−゛−低級7″キ′°・ 。
2)・−゛−低級7″キ′°・ 。
示すか、またはR1およびに2が一緒になって−(CH
2)n−(11は2ないし4の整数)を示し、R3およ
びR6は水素、アルカリ金属、低級アルキル、ベンジル
、ベンズヒドリル、マたは1 17 キル、シクロアルキル、またはフェニル、R18は水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルを示すか、
または”17とR18が一緒になって−(CH2)2−
1−(CH2)3−1−CH=CH−またはた基、 R19は低級アルキル、ベンジル、またはフェネチル、 R2Oは水素、低級アルキル、ベンジル、またはフェネ
チル、 R21は炭素数1ないし10のアルキル、(式中9は0
または1ないし7の整数、Sは工ないし8の整数、’1
3およびPは前記と同意義)を示す。
2)n−(11は2ないし4の整数)を示し、R3およ
びR6は水素、アルカリ金属、低級アルキル、ベンジル
、ベンズヒドリル、マたは1 17 キル、シクロアルキル、またはフェニル、R18は水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルを示すか、
または”17とR18が一緒になって−(CH2)2−
1−(CH2)3−1−CH=CH−またはた基、 R19は低級アルキル、ベンジル、またはフェネチル、 R2Oは水素、低級アルキル、ベンジル、またはフェネ
チル、 R21は炭素数1ないし10のアルキル、(式中9は0
または1ないし7の整数、Sは工ないし8の整数、’1
3およびPは前記と同意義)を示す。
k21の定義中に用いたアルキルの語は、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、【−ブチル、ペンチ/U、イソペンチル、ヘプチル
、オクチル、デシル等の直鎖または分枝鎖炭化水素残基
を意味する。種々の記号の定義中に用いた低級アルキル
の語は、7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
基を意味する。好ましい低級アルキルは、4個までの炭
素原子を有するものであり、最も好ましいのはメチルお
よびエチルである。同様に、低級アルコキシおよび低級
アルキルチオの語は、上記のような低級アルキル基が酸
素または硫黄に結合した基を意味する。
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、【−ブチル、ペンチ/U、イソペンチル、ヘプチル
、オクチル、デシル等の直鎖または分枝鎖炭化水素残基
を意味する。種々の記号の定義中に用いた低級アルキル
の語は、7個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
基を意味する。好ましい低級アルキルは、4個までの炭
素原子を有するものであり、最も好ましいのはメチルお
よびエチルである。同様に、低級アルコキシおよび低級
アルキルチオの語は、上記のような低級アルキル基が酸
素または硫黄に結合した基を意味する。
シクロアルキルの語は、炭素数3ないし7の飽和環を意
味し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。
味し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。
ハロゲンの語は、クロロ、ブロモおよびフルオロを意味
する。
する。
ハロ置換低級アルキルの語は、トリフルオロメチルのよ
うな、1個またはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまた
はフルオロで置換された上記のような低級アルキルを意
味し、ペンタフルオロエチル、2,2.2−トリクロロ
エチル、クロロメチル、ブロモメチル等が好ましい。同
様に、アミン置換低級アルキルの語は、1個またはそれ
以上の水素が−NH2で置換された低級アルキル、すな
わちアミノメチル、2−アミノエチル等を意味する。
うな、1個またはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまた
はフルオロで置換された上記のような低級アルキルを意
味し、ペンタフルオロエチル、2,2.2−トリクロロ
エチル、クロロメチル、ブロモメチル等が好ましい。同
様に、アミン置換低級アルキルの語は、1個またはそれ
以上の水素が−NH2で置換された低級アルキル、すな
わちアミノメチル、2−アミノエチル等を意味する。
が任意の炭素原子に結合していることを示す。
トルセット(Thorsett )等は、ヨーロッパ特
許出願第9,183号中に、プロリンを含むアミノ酸の
ホスホリル誘導体を開示している。これらの化合物は、
そのアンギオテンシン変換酵素阻害効果により、低血圧
剤であると開示されている。
許出願第9,183号中に、プロリンを含むアミノ酸の
ホスホリル誘導体を開示している。これらの化合物は、
そのアンギオテンシン変換酵素阻害効果により、低血圧
剤であると開示されている。
ペトリロ(Petrillo)は、米国特許第4,16
8゜267号中に、種々のホスフィニルアルカノイル置
換プロリンが、そのアンギオテンシン変換酵素の阻害能
により、低血圧剤であると開示している。
8゜267号中に、種々のホスフィニルアルカノイル置
換プロリンが、そのアンギオテンシン変換酵素の阻害能
により、低血圧剤であると開示している。
オンデツテイ(Ondetti)等は、米国特許第4゜
151.172号中に、種々のホスホノアシルプロリン
が、そのアンギオテンシン変換酵素阻害能により、低血
圧剤として用いられると開示している。
151.172号中に、種々のホスホノアシルプロリン
が、そのアンギオテンシン変換酵素阻害能により、低血
圧剤として用いられると開示している。
プロリンおよび置換プロリンのメルカプトアシル誘導体
は、そのアンギオテンシン変換酵素阻害活性により、低
血圧剤として有用であることが知られている。
は、そのアンギオテンシン変換酵素阻害活性により、低
血圧剤として有用であることが知られている。
オンデッテイ等は、米国特許第4,105,776号中
に、プロリン環がアルキルまたはヒドロキシ基で置換さ
れるかまたは置換されない化合物を開示している。オン
デツテイ等は、米国特許第4,154.935号中に、
プロリン環が1個以上のハロゲンで置換された化合物を
開示している。オンデッテイ等は、英国特許出願第2,
028,327号および米国特許第4,316,906
・骨中に、プロリン環が種々のエーテルおよびチオ1エ
ーテルで置換された化合物を開示している。クラプコ(
Krapcho )は、米国特許第4,217,359
号中に、プロリン環がカルバモイルオキシ置換分をもっ
た化合物を開示している。クラプコは、英国特許出願2
,039.478号および米国特許第4,311,69
7号中に、プロリン環がジエーテル、ジチオエーテル、
ケタールまたはチオケタールを4位にもった化合物を開
示してい1゜クラプコは、1980年7月1日に米国特
許出願第164,985号として出願した米国特許第4
,316,905号中に、プロリン環がシクロアルキル
、フェニルまたはフェニル低級アルキレン置換をもった
化合物を開示している。
に、プロリン環がアルキルまたはヒドロキシ基で置換さ
れるかまたは置換されない化合物を開示している。オン
デツテイ等は、米国特許第4,154.935号中に、
プロリン環が1個以上のハロゲンで置換された化合物を
開示している。オンデッテイ等は、英国特許出願第2,
028,327号および米国特許第4,316,906
・骨中に、プロリン環が種々のエーテルおよびチオ1エ
ーテルで置換された化合物を開示している。クラプコ(
Krapcho )は、米国特許第4,217,359
号中に、プロリン環がカルバモイルオキシ置換分をもっ
た化合物を開示している。クラプコは、英国特許出願2
,039.478号および米国特許第4,311,69
7号中に、プロリン環がジエーテル、ジチオエーテル、
ケタールまたはチオケタールを4位にもった化合物を開
示してい1゜クラプコは、1980年7月1日に米国特
許出願第164,985号として出願した米国特許第4
,316,905号中に、プロリン環がシクロアルキル
、フェニルまたはフェニル低級アルキレン置換をもった
化合物を開示している。
オンデツテイ等は、米国特許第4,234,489号中
に、プロリンがケト置換分を5位にもった化合物を開示
している。クラプコ等は、1980年6月23日に出願
した米国特許出願第162,341号中に、プロリンが
イミド、アミド、またはアミノ置換分を4位にもった化
合物を開示している。イワオ等は、英国特許出願第2,
027,025号中に、プロリンが芳香族性置換分を5
位にもった化合物を開示している。オンデツテイ等は、
米国特許第4.053,651号および第4,199,
512号中に、プロリン以外の種々のアミノ酸のメルカ
プトアシル誘導体も、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
として有用であると開示している。
に、プロリンがケト置換分を5位にもった化合物を開示
している。クラプコ等は、1980年6月23日に出願
した米国特許出願第162,341号中に、プロリンが
イミド、アミド、またはアミノ置換分を4位にもった化
合物を開示している。イワオ等は、英国特許出願第2,
027,025号中に、プロリンが芳香族性置換分を5
位にもった化合物を開示している。オンデツテイ等は、
米国特許第4.053,651号および第4,199,
512号中に、プロリン以外の種々のアミノ酸のメルカ
プトアシル誘導体も、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
として有用であると開示している。
3.4−ジヒドロプロリンのメルカプトアシル誘導体は
、アンギオテンシン変換酵素阻害剤として、オンデツテ
イ等により米国特許第4,129,566号中に開示さ
れている。チアゾリジンカルボン酸および置換チアゾリ
ジンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体は、アンギオ
テンシン変換酵素阻害剤として、オンデツテイ等により
米国特許第4,192.878号中に、およびヨシ−ト
モ製薬工業によている。
、アンギオテンシン変換酵素阻害剤として、オンデツテ
イ等により米国特許第4,129,566号中に開示さ
れている。チアゾリジンカルボン酸および置換チアゾリ
ジンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体は、アンギオ
テンシン変換酵素阻害剤として、オンデツテイ等により
米国特許第4,192.878号中に、およびヨシ−ト
モ製薬工業によている。
ジヒドロイソインドールカルボン酸およびテトラヒドロ
イソキノリンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体は、
低血圧剤として用い得ることが、オンデツテイ等により
1979年8月23日に出願した米国特許出願第69.
03“1号に開示されている。これらメルカプトアシル
テトラヒドロイソキノリン化合物は、ボートロック(P
ortlock)に、より英国特許出、願第2,048
,863号中に、およびハヤシ等により米国特許第4,
256,751号中に、開示されている。
イソキノリンカルボン酸のメルカプトアシル誘導体は、
低血圧剤として用い得ることが、オンデツテイ等により
1979年8月23日に出願した米国特許出願第69.
03“1号に開示されている。これらメルカプトアシル
テトラヒドロイソキノリン化合物は、ボートロック(P
ortlock)に、より英国特許出、願第2,048
,863号中に、およびハヤシ等により米国特許第4,
256,751号中に、開示されている。
R2□が−(CH2)、−NH2以外の式1の化合物は
、下記の方法により製造される。R3が低級アルキル、
ベンジルまたはベンズヒドリルである式■:1 (n) R21−P −Ct R3 のホスホノクロリデートを、式: で示されるペプタイドエステルと縮合させる。式■のペ
プタイドエステルは塩酸塩の形であり、Xの定義中のR
6は低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルであ
るのが好ましい。
、下記の方法により製造される。R3が低級アルキル、
ベンジルまたはベンズヒドリルである式■:1 (n) R21−P −Ct R3 のホスホノクロリデートを、式: で示されるペプタイドエステルと縮合させる。式■のペ
プタイドエステルは塩酸塩の形であり、Xの定義中のR
6は低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルであ
るのが好ましい。
これらの式■の化合物はまた、R3が低級アルキル、ベ
ンジルまたはベンズヒドリルである式■:R3 の酸またはその活性型を、式: %式% のイミノもしくはアミノ酸またはそのエステルと縮合さ
せることにより製造される。
ンジルまたはベンズヒドリルである式■:R3 の酸またはその活性型を、式: %式% のイミノもしくはアミノ酸またはそのエステルと縮合さ
せることにより製造される。
活性型の語は、酸を混合酸無水物、対称酸無水物、酸ク
ロライド、または活性エステルに変換したものを意味す
る。詳しくは、メトーデン・デル・オルガニヨシエン・
ヘミ−(ツーベン・ワイル)第W巻第■部第1頁以下の
アシル化方法のレビューを参照。反応は、1,1−カル
ボニルジイミダゾール へキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下(こ行なう
のが好ましい。
ロライド、または活性エステルに変換したものを意味す
る。詳しくは、メトーデン・デル・オルガニヨシエン・
ヘミ−(ツーベン・ワイル)第W巻第■部第1頁以下の
アシル化方法のレビューを参照。反応は、1,1−カル
ボニルジイミダゾール へキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下(こ行なう
のが好ましい。
上記の反応においてR5および/またはR2がヒドロキ
シル、アミノ、イミダゾリル、メルカプタン、またはグ
アニジニル官能基は縮合反応の間保護しなければならな
い。適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル
、第3級ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等、およびグアニジニルの場合ニトロが含
まれる。保護基は、反応終了後に水素添加、酸処理、ま
たはその他の公知方法により除去される。
シル、アミノ、イミダゾリル、メルカプタン、またはグ
アニジニル官能基は縮合反応の間保護しなければならな
い。適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル
、第3級ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等、およびグアニジニルの場合ニトロが含
まれる。保護基は、反応終了後に水素添加、酸処理、ま
たはその他の公知方法により除去される。
に3およびR6の一方または両方が低級アルキル、ベン
ジル、またはベンズヒドリルである式1の生成物は、例
えばパラジウム/炭素触媒の存在下の水素処理による水
素添加、または含水ジオキサン中水酸化ナトリウムもし
くはジクロロメタン中トリメチルシリルブロマイド処理
により、R3およびR6が水素の化合物に導くことがで
きる。
ジル、またはベンズヒドリルである式1の生成物は、例
えばパラジウム/炭素触媒の存在下の水素処理による水
素添加、または含水ジオキサン中水酸化ナトリウムもし
くはジクロロメタン中トリメチルシリルブロマイド処理
により、R3およびR6が水素の化合物に導くことがで
きる。
R6が 0
1
である式Iのエステル生成物は、上記反応における式■
のペプタイドまたは式■のイミノもしくはアミノ酸であ
ってその適所に、エステル基を有しているものを用いる
ことにより得られる。このようなエステル反応体は、ペ
プタイド、イミノもしくはアミノ酸を のような酸クロライドで処理してN−原子を保護するこ
とにより製造される。保護された酸化合物17 〔式中、Lは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシ等の
脱離基を示す。〕 の化合物と反応させ、次いでN−保護基を酸処理または
水素添加により除く。
のペプタイドまたは式■のイミノもしくはアミノ酸であ
ってその適所に、エステル基を有しているものを用いる
ことにより得られる。このようなエステル反応体は、ペ
プタイド、イミノもしくはアミノ酸を のような酸クロライドで処理してN−原子を保護するこ
とにより製造される。保護された酸化合物17 〔式中、Lは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシ等の
脱離基を示す。〕 の化合物と反応させ、次いでN−保護基を酸処理または
水素添加により除く。
R6が 0
1
である式1のエステル生成物はまた、R6が水素である
式Iの生成物を、等モル量の式■で示される化合物で処
理することによっても得られる。R3とR6が同一で
。
式Iの生成物を、等モル量の式■で示される化合物で処
理することによっても得られる。R3とR6が同一で
。
1
であるジエステル化合物は、R3とR6が共に水素また
はアルカリ金属である式Iの生成物を2またはそれ以上
の当量の式■で示される化合物で処理することにより得
られる。
はアルカリ金属である式Iの生成物を2またはそれ以上
の当量の式■で示される化合物で処理することにより得
られる。
R3が 0
1
である式Iのエステル生成物は、R3が水素またはアル
カリ金属であり、R6がベンジルまたはベンズヒドリル
である式■の生成物を、塩基の存在下に式■で示される
化合物で処理することにより得られる。R6のエステル
基を水素添加のような方法で除去すると、R3が 1 でR6が水素である式■の生成物が得られる。
カリ金属であり、R6がベンジルまたはベンズヒドリル
である式■の生成物を、塩基の存在下に式■で示される
化合物で処理することにより得られる。R6のエステル
基を水素添加のような方法で除去すると、R3が 1 でR6が水素である式■の生成物が得られる。
R7がアミノである式Iの生成物は、R7がアジドであ
る対応する式■の化合物を還元することにより得ること
ができる。
る対応する式■の化合物を還元することにより得ること
ができる。
式■のホスホンアミデート反応体は、R3が低級アルキ
ル、ベンジル、またはベンズヒドリルである式■のホス
ホノクロリデートを、式;で示されるアミノ酸エステル
、例えばベンジルまたはベンズヒドリルエステルと縮合
させることにより製造することができる。式■のホスホ
ノクロリデートは、文献特にコソラポフ(Kosol
apof f )等、オーガニック・ホスホラズ・コン
パウンド第7巻第18章(ウィリー、1972年)に記
載されている。
ル、ベンジル、またはベンズヒドリルである式■のホス
ホノクロリデートを、式;で示されるアミノ酸エステル
、例えばベンジルまたはベンズヒドリルエステルと縮合
させることにより製造することができる。式■のホスホ
ノクロリデートは、文献特にコソラポフ(Kosol
apof f )等、オーガニック・ホスホラズ・コン
パウンド第7巻第18章(ウィリー、1972年)に記
載されている。
式■の種々のベプタイドおよびイミノもしくはアミノ酸
並びに式■のエステルは、文献、および上記種々の特許
並びに特許出願に記載されている。
並びに式■のエステルは、文献、および上記種々の特許
並びに特許出願に記載されている。
また、種々の置換プロリンは、マウガー(Mauger
)等によりケミカル・レビュー第66巻第47〜86頁
(1966年)に開示されている。アミンもしくはイミ
ノ酸が公知である場合には、慣用方法により容易にその
エステルに導(ことができる。例えば、R6が【−ブチ
ルであるエステルは、対応するN−カルボベンジルオキ
シイミノ酸を酸性条件下イソブチレンで処理し、次いで
N−カルポベンジルオキシ保護基を接触水素添加により
除くことによって得ることができ、R6がベンジルであ
るエステルは、イミノ酸をベンジルアルコールオヨヒチ
オニルクロライドで処理することによって得ることがで
きる。
)等によりケミカル・レビュー第66巻第47〜86頁
(1966年)に開示されている。アミンもしくはイミ
ノ酸が公知である場合には、慣用方法により容易にその
エステルに導(ことができる。例えば、R6が【−ブチ
ルであるエステルは、対応するN−カルボベンジルオキ
シイミノ酸を酸性条件下イソブチレンで処理し、次いで
N−カルポベンジルオキシ保護基を接触水素添加により
除くことによって得ることができ、R6がベンジルであ
るエステルは、イミノ酸をベンジルアルコールオヨヒチ
オニルクロライドで処理することによって得ることがで
きる。
クラプコにより米国特許第4,316,905号にまた
は−(CFI2)m−シクロアルキルである置換プで示
される4−ケトプロリンを、式: (ホ) R7−My−ハロまたはR7−L i〔式中
、R7は前記と同意義、ハロはBrまたはC1を示す。
は−(CFI2)m−シクロアルキルである置換プで示
される4−ケトプロリンを、式: (ホ) R7−My−ハロまたはR7−L i〔式中
、R7は前記と同意義、ハロはBrまたはC1を示す。
〕
のグリニャル試薬またはリチウム試薬の溶液と反応させ
て、式: を得ることにより製造される。
て、式: を得ることにより製造される。
この化合物を、p−トルエンスルホン酸、硫酸、重硫酸
カリウム、またはトリフルオロ酢酸ノようで示される3
、4−デヒドロ−4−置換プロリンが得られる。式Mの
化合物のN−ベンジルオキシカルボニル保護基の除去お
よび水素添加により、所期の出発原料が得られる。R7
がシクロヘキシルである置換プロリンは、4−フェニル
プロリン化合物をさらに水素添加することにより製造さ
れる。
カリウム、またはトリフルオロ酢酸ノようで示される3
、4−デヒドロ−4−置換プロリンが得られる。式Mの
化合物のN−ベンジルオキシカルボニル保護基の除去お
よび水素添加により、所期の出発原料が得られる。R7
がシクロヘキシルである置換プロリンは、4−フェニル
プロリン化合物をさらに水素添加することにより製造さ
れる。
ロリンは、式■の4−ケトプロリンに水素と触媒の存在
下またはナトリウムシアノトリヒドリドボことにより製
造される。
下またはナトリウムシアノトリヒドリドボことにより製
造される。
R21が−(CH2)5−NH2である式1の化合物は
、式: %式% 〔式中、R3は低級アルキル、ベンジル、またはベンズ
ヒドリルを意味する。〕 で示されるフタリジル保護基を有する化合物に、式■の
ペプタイドエステル(好ましくはXの定義中のR6がベ
ンジルのもの)を、トリエチルアミンの存在下に反応さ
せて、式: () で示される保護した化合物を得ることにより製造される
。これをヒドラジンで処理するとフタリジル保護基が除
かれ、その後前述のようにしてR3およびR6のエステ
ル基を除き、対応する式Iのシアジッド化合物を得るこ
とができる。
、式: %式% 〔式中、R3は低級アルキル、ベンジル、またはベンズ
ヒドリルを意味する。〕 で示されるフタリジル保護基を有する化合物に、式■の
ペプタイドエステル(好ましくはXの定義中のR6がベ
ンジルのもの)を、トリエチルアミンの存在下に反応さ
せて、式: () で示される保護した化合物を得ることにより製造される
。これをヒドラジンで処理するとフタリジル保護基が除
かれ、その後前述のようにしてR3およびR6のエステ
ル基を除き、対応する式Iのシアジッド化合物を得るこ
とができる。
式■のホスホノクロリデートは、式;
(XIV) 0
(1
で示されるフタリジル保護基を有するアルキルブロマイ
ドを、式: %式%) で示されるトリアルキルホスファイトで処理して、式: で示されるジエステルを得ることにより製造される。こ
のジエステルをトリメチルシリルブロマイドで処理する
と、式: で示されるホスホン酸が得られる。式罵の酸を5塩化燐
および式: %式% で示されるアルコールと、トリエチルアミンの存在下に
反応させると、式■の化合物が得られる。
ドを、式: %式%) で示されるトリアルキルホスファイトで処理して、式: で示されるジエステルを得ることにより製造される。こ
のジエステルをトリメチルシリルブロマイドで処理する
と、式: で示されるホスホン酸が得られる。式罵の酸を5塩化燐
および式: %式% で示されるアルコールと、トリエチルアミンの存在下に
反応させると、式■の化合物が得られる。
式Iの構造中のアミンもしくはイミノ酸またはエステル
部分との関係において、この発明の化合物の好ましい例
は、次のようなものである。
部分との関係において、この発明の化合物の好ましい例
は、次のようなものである。
k4カ水素、メチル、シクロヘキシル、フェニルまたは
ベンジル。
ベンジル。
R5が水素、炭素数1ないし4の低級アルキル、−CH
2−C−NH2、または−(CH2)2−C−NH2゜
R6が水素、アルカリ金属、または 1 4の直鎖または分枝鎖低級アルキル、またはシクロヘキ
シル、R18は炭素数1ないし4の直鎖または分枝鎖低
級アルキル、またはフェニル)。
2−C−NH2、または−(CH2)2−C−NH2゜
R6が水素、アルカリ金属、または 1 4の直鎖または分枝鎖低級アルキル、またはシクロヘキ
シル、R18は炭素数1ないし4の直鎖または分枝鎖低
級アルキル、またはフェニル)。
R7が水素。
R7がヒドロキシ。
R7がクロロまたはフルオロ。
R7が炭素数1ない4の低級アルキル、またはシクロヘ
キシル。
キシル。
R7がアミノ。
R7が一〇−低級アルキル(低級アルキルは炭素数1な
いし4の直鎖または分枝状)。
いし4の直鎖または分枝状)。
2、R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ)。
ロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ)。
キシ、または2−ナフチルオキシ(mは0.1または2
、R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ−フルオロ、またはヒドロキシ)。
、R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ−フルオロ、またはヒドロキシ)。
R7が−5−低級アルキル(低級アルキルは炭素数1な
いし4の直鎖または分枝状)。
いし4の直鎖または分枝状)。
チオ、または2−ナフチルチオ(mはOllまたは2、
R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ)。
R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ)。
R8が一〇−低級アルキル(低級アルキルは炭素数1な
いし4の直鎖または分枝状)。
いし4の直鎖または分枝状)。
は2、’13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ)。
クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロキシ)。
R8が−5−低級アルキル(低級アルキルは炭素は2、
R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、マタハヒドロキシ)。
R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、マタハヒドロキシ)。
R9がフェニル、2−ヒドロキシフェニル、マたは4−
ヒドロキシフェニル。
ヒドロキシフェニル。
Rloが共にフルオロまたはクロロ。
Rloが共5r−Y−R,6(Yは0またはs、R16
は炭素数1ないし4の直鎖または分枝鎖アルキル、また
はに□6の基が結合して非置換5員または6員環、もし
くは1個またはそれ以上の炭素がメチルまたはジメチル
を置換分として有する上記環)。
は炭素数1ないし4の直鎖または分枝鎖アルキル、また
はに□6の基が結合して非置換5員または6員環、もし
くは1個またはそれ以上の炭素がメチルまたはジメチル
を置換分として有する上記環)。
k□1、〆□□、k□2およびR′12が全部水素、ま
たはR11がフェニル、2−ヒドロキシフェニル、また
は4−ヒドロキシフェニルでR′11.に12およびズ
、2が水素。
たはR11がフェニル、2−ヒドロキシフェニル、また
は4−ヒドロキシフェニルでR′11.に12およびズ
、2が水素。
式■の構造中のアミノもしくはイミノ酸またはエステル
部分との関係において、この発明の化合物の最も好まし
い例は、次のようなものである。
部分との関係において、この発明の化合物の最も好まし
い例は、次のようなものである。
36CH3
R4が水素、メチル、シクロヘキシル、フェニル、また
はベンジル。
はベンジル。
0
111
に7が水素。R7がシクロヘキシル。
R7が炭素数1ないし4の低級アルコキシ。
2、R13は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、C
/、Br、 Fまたはヒドロキシ)。
/、Br、 Fまたはヒドロキシ)。
Yが酸素または硫黄でtが2または3、特にYが硫黄で
tが2゜ 式1の構造中のホスホンアミデートアルカノイル側鎖と
の関係において、この発明の化合物の好ましい例は、次
のようなものである。
tが2゜ 式1の構造中のホスホンアミデートアルカノイル側鎖と
の関係において、この発明の化合物の好ましい例は、次
のようなものである。
R□が水素、または炭素数1ないし4の低級アルキル、
特に水素またはメチル。
特に水素またはメチル。
R2が水素、炭素数工ないし4の低級アルキル、CF3
、または炭素数1ないし4のアミン置換低級アルキル、
特に水素、メチルまたは−(CH2)4M2、またはに
□およびに2が一諸にな2て−(CH2)3 。
、または炭素数1ないし4のアミン置換低級アルキル、
特に水素、メチルまたは−(CH2)4M2、またはに
□およびに2が一諸にな2て−(CH2)3 。
R3が水素、アルカリ金属、炭素数1ないし4の水素、
炭素数1ないし4の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ま
たはシクロ/ヘキシルで、R18が炭素数1ないし4の
直鎖または分枝鎖低級アルキル、またはフェニル)、特
に水素、アルカリ金属、工R21が炭素数1ないし1o
のアルキル、整数、R13は水素、メチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロ
キシ)、−(CH2)9−シクロアルキル(シクロアル
キルの炭素数は5または6であり、9は0または整数)
、または−(CH2) s NH2(sは1ないし8
の整数)。
炭素数1ないし4の直鎖または分枝鎖低級アルキル、ま
たはシクロ/ヘキシルで、R18が炭素数1ないし4の
直鎖または分枝鎖低級アルキル、またはフェニル)、特
に水素、アルカリ金属、工R21が炭素数1ないし1o
のアルキル、整数、R13は水素、メチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヒドロ
キシ)、−(CH2)9−シクロアルキル(シクロアル
キルの炭素数は5または6であり、9は0または整数)
、または−(CH2) s NH2(sは1ないし8
の整数)。
この発明の化合物において、R3またはに6の少なくと
も一方が水素のものは、種々の無機または有機塩基との
間で塩基性塩を形成するが、これらもこの発明に含まれ
る。このような塩としては、アンモニウム塩、リチウム
、ナトリウムおよびカリウム塩(これらは好ましいもの
である)のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばジシ
クロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N−メチル−D−
グルカミン、ヒドラバミン、塩のような有機塩基との塩
、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が含ま
れる。非毒性の、生理学上許容される塩が好ましいが、
他の塩も例えば生成物の単離精製のために有用である。
も一方が水素のものは、種々の無機または有機塩基との
間で塩基性塩を形成するが、これらもこの発明に含まれ
る。このような塩としては、アンモニウム塩、リチウム
、ナトリウムおよびカリウム塩(これらは好ましいもの
である)のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、例えばジシ
クロヘキシルアミン塩、ベンザチン、N−メチル−D−
グルカミン、ヒドラバミン、塩のような有機塩基との塩
、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が含ま
れる。非毒性の、生理学上許容される塩が好ましいが、
他の塩も例えば生成物の単離精製のために有用である。
これらの塩は慣用される技術により形成される。
前述のように、式■の生成物分子において、Xで表わさ
れるアミノもしくはイミノ酸またはエステル部分は、L
−配置をもっている。R2およびR17の定義によって
は、ホスホンアミデートアルカノイル側鎖にも他の不斎
中心が存在し得る。それ故、化合物のあるものは、ジア
ステレオマー型またはその混合物の形で存在する。上記
の方法は、出発原料として、ラセミ体、エナンシオマー
またはジアステレオマーを用いることができる。ジアス
テレオマーの生成物を製造した場合には、慣用されるク
ロマトグラフィーまたは分別再結晶法により分離するこ
とができる。
れるアミノもしくはイミノ酸またはエステル部分は、L
−配置をもっている。R2およびR17の定義によって
は、ホスホンアミデートアルカノイル側鎖にも他の不斎
中心が存在し得る。それ故、化合物のあるものは、ジア
ステレオマー型またはその混合物の形で存在する。上記
の方法は、出発原料として、ラセミ体、エナンシオマー
またはジアステレオマーを用いることができる。ジアス
テレオマーの生成物を製造した場合には、慣用されるク
ロマトグラフィーまたは分別再結晶法により分離するこ
とができる。
式Tの生成物において、イミノ酸環がモノ置換されたも
のには、シス−トランス異性が生ずる。
のには、シス−トランス異性が生ずる。
最終生成物の立体配置は、式■の出発原料における置換
分R7、RsおよびR9の配置によって定まる。
分R7、RsおよびR9の配置によって定まる。
化合物■およびその生理学上許容される塩類は、低血圧
剤である。これらは、デカペプタイドアンギオテンシン
Tからアンギオテンシン■への変換を阻害し、したがっ
て、アンギオテンシン関連高血圧症の軽減または緩和に
有用である。アンギオテンシノゲンに対する酵素レニン
の作用、血圧に対するプソイドグロブリンの作用により
、アンギオテンシンエか生成する。アンギオテンシンエ
は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)によりアンギ
オテンシン■に変換される。後者は、種々の哺乳類、例
えば人における高血圧の各種症状の原因物質としてかか
わり合う昇圧物質である。この発明の化合物は、アンギ
オテンシン変換酵素を阻害し、昇圧物質のアンギオテン
シン■の生成を緩和制限することにより、アンギオテン
シノゲン→(レニン)→アンギオテンシンI→アンギt
テンシン■の過程に干渉する。すなわち、この発明の化
合物の1つ(または組合わせ)、を含む組成物の投与に
より、高血圧にかかった哺乳類(例えば人)のアンゼオ
テンシン依存性高血圧が軽減される。
剤である。これらは、デカペプタイドアンギオテンシン
Tからアンギオテンシン■への変換を阻害し、したがっ
て、アンギオテンシン関連高血圧症の軽減または緩和に
有用である。アンギオテンシノゲンに対する酵素レニン
の作用、血圧に対するプソイドグロブリンの作用により
、アンギオテンシンエか生成する。アンギオテンシンエ
は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)によりアンギ
オテンシン■に変換される。後者は、種々の哺乳類、例
えば人における高血圧の各種症状の原因物質としてかか
わり合う昇圧物質である。この発明の化合物は、アンギ
オテンシン変換酵素を阻害し、昇圧物質のアンギオテン
シン■の生成を緩和制限することにより、アンギオテン
シノゲン→(レニン)→アンギオテンシンI→アンギt
テンシン■の過程に干渉する。すなわち、この発明の化
合物の1つ(または組合わせ)、を含む組成物の投与に
より、高血圧にかかった哺乳類(例えば人)のアンゼオ
テンシン依存性高血圧が軽減される。
血圧を下げるには、1日に体重キログラム当り約0.1
ないし100■の計算に基づく、1回の投薬または好ま
しくは2ないし4回に分けた毎日の投薬が適当である。
ないし100■の計算に基づく、1回の投薬または好ま
しくは2ないし4回に分けた毎日の投薬が適当である。
この物質は経口投与することが好ましいが、皮下、筋肉
内、静脈内または腹膜内等の非経口経路も用いることが
できる。
内、静脈内または腹膜内等の非経口経路も用いることが
できる。
また、この発明の化合物は、高血圧の治療のための利尿
剤と共に製剤することができる。この発明の化合物と利
尿剤からなる併用剤は、この発明の化合物が1日の全投
薬量として約30ないし600η、好ましくは約30な
いし3307n9と、利尿剤が約15ないし300■、
好ましくは15ないし200■からなる有効量を、投薬
を必要とする哺乳類に投与することができる。この発明
の化合物と共用することが企図される利尿剤の例として
は、チアジド系利尿剤、例えばクロロチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、フルームチアジド、ヒドロフルームチ
アジド、ペンドロフルームチアジド、メチクロチアジド
、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジドおよびエタクリニン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、コロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトン、およ
びこれらの塩が含まれる。
剤と共に製剤することができる。この発明の化合物と利
尿剤からなる併用剤は、この発明の化合物が1日の全投
薬量として約30ないし600η、好ましくは約30な
いし3307n9と、利尿剤が約15ないし300■、
好ましくは15ないし200■からなる有効量を、投薬
を必要とする哺乳類に投与することができる。この発明
の化合物と共用することが企図される利尿剤の例として
は、チアジド系利尿剤、例えばクロロチアジド、ヒドロ
クロロチアジド、フルームチアジド、ヒドロフルームチ
アジド、ペンドロフルームチアジド、メチクロチアジド
、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジドおよびエタクリニン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、コロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトン、およ
びこれらの塩が含まれる。
式Tの化合物は、降圧用として、経口投与用の錠剤、カ
プセル剤もしくはエリキシル剤、または非経口投与用の
滅菌溶液もしくはけんだく液のような組成物の形に製剤
することができる。式Tの化合物約10ないし500■
が、生理学上許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
防腐剤、安定化剤、芳香剤等と共に、許容された製剤現
場の求めに応じて、単位投薬形態に調剤される。これら
の組成物または製剤における有効成分の量は、上記範囲
内の適当な投薬量が得られる量とする。
プセル剤もしくはエリキシル剤、または非経口投与用の
滅菌溶液もしくはけんだく液のような組成物の形に製剤
することができる。式Tの化合物約10ないし500■
が、生理学上許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
防腐剤、安定化剤、芳香剤等と共に、許容された製剤現
場の求めに応じて、単位投薬形態に調剤される。これら
の組成物または製剤における有効成分の量は、上記範囲
内の適当な投薬量が得られる量とする。
以下、この発明を実施例により説明する。温度は、℃で
示す。Ac−5Ac−5Oは、架橋ポリスチレン−ジビ
ニルベンゼンスルホン酸陽イオン交換樹脂である。HP
−20iJ、多孔性架橋ポ1ノスチレンジビニルベン
ゼンボリ17−樹脂である。
示す。Ac−5Ac−5Oは、架橋ポリスチレン−ジビ
ニルベンゼンスルホン酸陽イオン交換樹脂である。HP
−20iJ、多孔性架橋ポ1ノスチレンジビニルベン
ゼンボリ17−樹脂である。
実施例1
1−111’?−(ヒドロキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル〕−り一アラニル]−L−−7”ロリン・
ジリチウム塩の製造ニー a、t−”jトキシカルボニルーL−アラニル−L−プ
ロリン・フェニルメチルエステル(7)製造ニー【−フ
トキシカルボニルーし一アラニア(2,485i’、1
34ミリモル)の乾燥クロロホルム23rdm液ヲ−1
58C(氷−塩浴)でN−メチルモルホリン(1,47
i、13.1ミリモル)、続いてクロロ蟻酸イソブチル
(1,8i、13.1ミリモル)により処理して沈殿を
得る。15分後、L−プロリン・フェニルメチルエステ
ル・塩酸塩(3,1854,13,1ミリモル)および
N−メチルモルホリン(1,47i、13.1ミリモル
)を加える。ガスが発生し、混合物は一10°Cで1時
間保ち、次いで室温に加温し、アルゴン雰囲気下、−夜
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、を戸
液を蒸発乾固する。残液を酢酸エチルにとり、5%ム 炭酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウペ飽和塩化ナ
トリウムで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をシリカゲル(2105i’)によるフラッ
シュクロマトグラフィに付し、酢酸エチル/ヘキサン(
1:2)で溶離して精製し、無色油状の【−ブトキシカ
ルボニル−し−アラニル−L−プロリン・フェニルメチ
ルエステル(4,371)を得た。R,(酢酸エチル/
ヘキサン、1:1)0.47゜ b、L−アラニル−L−プロリン・フェニルメチルエス
テル・塩酸塩の製造ニー aで調製した【−ブトキシカルボニル−し−アラニル−
し−プロリン・フェニルメチルエステル(4,375’
、11.6ミリモル)をトリフルオロ酢酸に溶解し、室
温で15分間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、
乾燥エチルエーテル(30m/)にとり、乾燥塩酸で飽
和したエチルエーテル少量ずつで、さらに沈殿物が形成
されなくなるまで処理する。白色固体沈殿を合し、エチ
ルエーテルで十分洗滌し、減圧下で乾燥して白色固体の
し一75ニル−し−プロリン・フェニルメチルエスチル
・塩酸塩(3,325’)を得た。融点172°C;R
1(ジクロロメタン/酢酸/メタノール、8:1:1)
0.49゜ c、(4−フェニルブチル)ホスフィン酸・フェニルメ
チルエステルのH造’ − 4−フェニル−1−ブテン(13,2グ、0.1ミリモ
ル)、次亜リン酸ナトリウム・−水和物(15,81,
0,149ミリモル)およびメタノール25rnlの混
合物をジーL−ブチルパーオキサイド1−で処理し、オ
ートクレーブ中、130〜135°Cで7時間加熱する
。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、IN水酸化ナ
トリウムにより田を8に調節し、エチルエーテルで抽出
する。エチルエーテル抽出物を捨て、水相を濃硫酸によ
りpI lに酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を水、飽和塩化す) IJウムで順次洗滌し
、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて無色油状の粗(4
−フェニルブチル〕ホスフィン酸(19,45’)ヲ得
り。TLC(ジクロロメタン/酢酸/メタノール、20
:1:1)主スポットRfO,37゜この粗ホスフィン
酸(4,3!i!、 21.7ミリモル)、ベンジルプ
ロミド(3,1rnl、 26.1ミリモル)、粉末
無水炭酸カリウム(6,05’、43.5ミリモル)、
乾燥トルエン40−および乾燥ジメチルホルムアミド1
0m1の混合物をアルゴン雰囲気下、3時間還流する。
ホスフィニル〕−り一アラニル]−L−−7”ロリン・
ジリチウム塩の製造ニー a、t−”jトキシカルボニルーL−アラニル−L−プ
ロリン・フェニルメチルエステル(7)製造ニー【−フ
トキシカルボニルーし一アラニア(2,485i’、1
34ミリモル)の乾燥クロロホルム23rdm液ヲ−1
58C(氷−塩浴)でN−メチルモルホリン(1,47
i、13.1ミリモル)、続いてクロロ蟻酸イソブチル
(1,8i、13.1ミリモル)により処理して沈殿を
得る。15分後、L−プロリン・フェニルメチルエステ
ル・塩酸塩(3,1854,13,1ミリモル)および
N−メチルモルホリン(1,47i、13.1ミリモル
)を加える。ガスが発生し、混合物は一10°Cで1時
間保ち、次いで室温に加温し、アルゴン雰囲気下、−夜
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、を戸
液を蒸発乾固する。残液を酢酸エチルにとり、5%ム 炭酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウペ飽和塩化ナ
トリウムで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をシリカゲル(2105i’)によるフラッ
シュクロマトグラフィに付し、酢酸エチル/ヘキサン(
1:2)で溶離して精製し、無色油状の【−ブトキシカ
ルボニル−し−アラニル−L−プロリン・フェニルメチ
ルエステル(4,371)を得た。R,(酢酸エチル/
ヘキサン、1:1)0.47゜ b、L−アラニル−L−プロリン・フェニルメチルエス
テル・塩酸塩の製造ニー aで調製した【−ブトキシカルボニル−し−アラニル−
し−プロリン・フェニルメチルエステル(4,375’
、11.6ミリモル)をトリフルオロ酢酸に溶解し、室
温で15分間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、
乾燥エチルエーテル(30m/)にとり、乾燥塩酸で飽
和したエチルエーテル少量ずつで、さらに沈殿物が形成
されなくなるまで処理する。白色固体沈殿を合し、エチ
ルエーテルで十分洗滌し、減圧下で乾燥して白色固体の
し一75ニル−し−プロリン・フェニルメチルエスチル
・塩酸塩(3,325’)を得た。融点172°C;R
1(ジクロロメタン/酢酸/メタノール、8:1:1)
0.49゜ c、(4−フェニルブチル)ホスフィン酸・フェニルメ
チルエステルのH造’ − 4−フェニル−1−ブテン(13,2グ、0.1ミリモ
ル)、次亜リン酸ナトリウム・−水和物(15,81,
0,149ミリモル)およびメタノール25rnlの混
合物をジーL−ブチルパーオキサイド1−で処理し、オ
ートクレーブ中、130〜135°Cで7時間加熱する
。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、IN水酸化ナ
トリウムにより田を8に調節し、エチルエーテルで抽出
する。エチルエーテル抽出物を捨て、水相を濃硫酸によ
りpI lに酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を水、飽和塩化す) IJウムで順次洗滌し
、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて無色油状の粗(4
−フェニルブチル〕ホスフィン酸(19,45’)ヲ得
り。TLC(ジクロロメタン/酢酸/メタノール、20
:1:1)主スポットRfO,37゜この粗ホスフィン
酸(4,3!i!、 21.7ミリモル)、ベンジルプ
ロミド(3,1rnl、 26.1ミリモル)、粉末
無水炭酸カリウム(6,05’、43.5ミリモル)、
乾燥トルエン40−および乾燥ジメチルホルムアミド1
0m1の混合物をアルゴン雰囲気下、3時間還流する。
冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水
素すI−’ IJウム、飽和塩化す) IJウムで順次
洗滌し、N a 2 SO4で乾燥し、蒸発させる。粗
生成物を球詰め管(Kugelrohr )蒸留により
精製する。少量の低沸点物を留去した後、主留分を21
0〜2300C10,1閣Hyで蒸留して無色液体の(
4−フェニルブチル)ホスフィン酸・フェニルメチルエ
ステル(3,13!i’)を得た。
素すI−’ IJウム、飽和塩化す) IJウムで順次
洗滌し、N a 2 SO4で乾燥し、蒸発させる。粗
生成物を球詰め管(Kugelrohr )蒸留により
精製する。少量の低沸点物を留去した後、主留分を21
0〜2300C10,1閣Hyで蒸留して無色液体の(
4−フェニルブチル)ホスフィン酸・フェニルメチルエ
ステル(3,13!i’)を得た。
TLC(酢酸エチル)は、実質的にRE Q、52に単
一のスポットを示した。
一のスポットを示した。
d、1−[N−(フェニルメトキシ(4−フェニルブチ
ル)ホスフィニル)−L−アラニル〕−り一フロリン・
フェニルメチルエステルの製造ニー乾燥塩素の四塩化炭
素半飽和溶液を上記Cで得た(4−フェニルブチル)ホ
スフィン酸−フェニルメチルエステル(1,0fI、
3.47ミリモル)の乾燥四塩化炭素4−溶液にアル
コ゛ン雰囲気下、注射器で流加する。流加は、過剰塩素
の黄色が残るまで行う。混合物を蒸発乾固しく 0..
1 閣Hy)、無色残渣を乾燥テトラヒドロフラン6r
nlにとり、上記すで得たし一アラニルーし一プロリン
・フェニルメチルエステル・塩酸塩C1,OF、3.2
ミIJモル)により処理する。得られた懸濁液をアル
コ゛ン雰囲気下、0°C(氷浴)に冷却し、トリエチル
アミン(1,1rd、7.95ミリモル)の乾燥テトラ
ヒドロフラン5−溶液を15分間にわたって流加して処
理する。流加終了後、混合物を0°Cで15分間撹拌し
、次いで室温に加温し、さらに45分間撹拌する。混合
物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。残渣
を酢酸エチル(ことり、5チ硫酸水素カリウム、飽和炭
酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムにより順次洗滌
し、N a 2 S O4で乾燥し、蒸発させる。残渣
をシリカゲル(901iこよるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、アセトン/ジクロロメタン(1:8) :
次いでアセトン/ジクロロメタン(1:2)で溶離して
精製し、無色粘稠油状のx−(N−Cフェニルメトキシ
(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−アラニル
)−L−7”ロリン−フェニルメチルエステル1,4り
を得た。if (アセトン/ジクロロメタン、1:4)
Q、36゜ e、1−CN−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−り一アラニル’:]−L−プロリン・ジ
リチウム塩の製造ニー 上記dで得たエステル生成物(1,2!i’、2.14
ミリモル)のメタノール36rnl溶液を水、トリエチ
ルアミン(0,9rnl、6.5ミリモル)および10
チパラジウムー炭素触媒(0,35!i’)により処理
し、パー(Parr)装置によ゛り初期圧50 psi
で1゜5時間水素化する。混合物をセライ) (Cel
ite)で濾過し、濾過ケーキをメタ、ノールで十分に
洗滌し、p液を合して蒸発乾固する。残液を水にとり、
AG−50W−X8(Li+)f25ム(沈降容積50
、nl)に付し、水で溶離する。所望物質を含む画分を
合し、凍結乾燥して白色固体の1−CN−Cヒドロl’
(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−7ラニル
〕−L−プロリン、ジリチウム塩0.82yを得た。T
LC(インプロパツール/濃NI(40V水、 7:2
:1)単一スポットRfO052゜ 元素分析、Cl8)(25N204P−Li、・1,8
)(20として、計算値:C,50,67%:H,6,
75%: N 、 5゜56%;P、7.3%。実測値
:C,50,67%;f(,6,38%;N、6.42
%;P、7.5%。
ル)ホスフィニル)−L−アラニル〕−り一フロリン・
フェニルメチルエステルの製造ニー乾燥塩素の四塩化炭
素半飽和溶液を上記Cで得た(4−フェニルブチル)ホ
スフィン酸−フェニルメチルエステル(1,0fI、
3.47ミリモル)の乾燥四塩化炭素4−溶液にアル
コ゛ン雰囲気下、注射器で流加する。流加は、過剰塩素
の黄色が残るまで行う。混合物を蒸発乾固しく 0..
1 閣Hy)、無色残渣を乾燥テトラヒドロフラン6r
nlにとり、上記すで得たし一アラニルーし一プロリン
・フェニルメチルエステル・塩酸塩C1,OF、3.2
ミIJモル)により処理する。得られた懸濁液をアル
コ゛ン雰囲気下、0°C(氷浴)に冷却し、トリエチル
アミン(1,1rd、7.95ミリモル)の乾燥テトラ
ヒドロフラン5−溶液を15分間にわたって流加して処
理する。流加終了後、混合物を0°Cで15分間撹拌し
、次いで室温に加温し、さらに45分間撹拌する。混合
物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。残渣
を酢酸エチル(ことり、5チ硫酸水素カリウム、飽和炭
酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムにより順次洗滌
し、N a 2 S O4で乾燥し、蒸発させる。残渣
をシリカゲル(901iこよるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、アセトン/ジクロロメタン(1:8) :
次いでアセトン/ジクロロメタン(1:2)で溶離して
精製し、無色粘稠油状のx−(N−Cフェニルメトキシ
(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−アラニル
)−L−7”ロリン−フェニルメチルエステル1,4り
を得た。if (アセトン/ジクロロメタン、1:4)
Q、36゜ e、1−CN−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−り一アラニル’:]−L−プロリン・ジ
リチウム塩の製造ニー 上記dで得たエステル生成物(1,2!i’、2.14
ミリモル)のメタノール36rnl溶液を水、トリエチ
ルアミン(0,9rnl、6.5ミリモル)および10
チパラジウムー炭素触媒(0,35!i’)により処理
し、パー(Parr)装置によ゛り初期圧50 psi
で1゜5時間水素化する。混合物をセライ) (Cel
ite)で濾過し、濾過ケーキをメタ、ノールで十分に
洗滌し、p液を合して蒸発乾固する。残液を水にとり、
AG−50W−X8(Li+)f25ム(沈降容積50
、nl)に付し、水で溶離する。所望物質を含む画分を
合し、凍結乾燥して白色固体の1−CN−Cヒドロl’
(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−7ラニル
〕−L−プロリン、ジリチウム塩0.82yを得た。T
LC(インプロパツール/濃NI(40V水、 7:2
:1)単一スポットRfO052゜ 元素分析、Cl8)(25N204P−Li、・1,8
)(20として、計算値:C,50,67%:H,6,
75%: N 、 5゜56%;P、7.3%。実測値
:C,50,67%;f(,6,38%;N、6.42
%;P、7.5%。
実施例2
1−[:N−Cエトキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル]−L−プロリン・す゛チウム
塩の製造ニー 人(4−フェニルブチル)ホスホナス酸、ジエチルエス
テルの製造ニー (4−クロロ−1−オキソブチル)ベンゼン(164m
l、1モル)、5%ノ々ラジウムー炭素触媒(25y)
および無水エタノール1jをパー容器(21)中、40
〜5 Q psiの水素雰囲気下、24時間振とつする
。混合物を濾過し、P液を減圧下に濃縮して粗生成物1
831を得た。粗生成物を蒸留して(4−クロロブチル
)ベンゼン155グを得た。
ィニル〕−L−アラニル]−L−プロリン・す゛チウム
塩の製造ニー 人(4−フェニルブチル)ホスホナス酸、ジエチルエス
テルの製造ニー (4−クロロ−1−オキソブチル)ベンゼン(164m
l、1モル)、5%ノ々ラジウムー炭素触媒(25y)
および無水エタノール1jをパー容器(21)中、40
〜5 Q psiの水素雰囲気下、24時間振とつする
。混合物を濾過し、P液を減圧下に濃縮して粗生成物1
831を得た。粗生成物を蒸留して(4−クロロブチル
)ベンゼン155グを得た。
(4−クロロブチル)ベンゼン(1083F、642モ
ル)のエーテル128〇−溶液220rnlを、エーテ
ル834m1中のマグネシウム(241゜65’、0.
9モル)が入ったフラスコ中に加える。
ル)のエーテル128〇−溶液220rnlを、エーテ
ル834m1中のマグネシウム(241゜65’、0.
9モル)が入ったフラスコ中に加える。
混合物を還流し、ヨウ素結晶数粒を加える。約30分後
、反応が開始される。初期反応が終了した時点で、残り
の塩化物溶液を、還流が持続するのに十分な速度で加え
る(約1.5時間)。還流をさらに2.5時間続け、混
合物を冷却した後、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌
してグリニヤール溶液(4−フェニルブチル)マグネシ
ウムクロリドを得た。
、反応が開始される。初期反応が終了した時点で、残り
の塩化物溶液を、還流が持続するのに十分な速度で加え
る(約1.5時間)。還流をさらに2.5時間続け、混
合物を冷却した後、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌
してグリニヤール溶液(4−フェニルブチル)マグネシ
ウムクロリドを得た。
ジエチルクロロ亜リン酸塩(9145’、5.84モル
)およびエーテル(5,12M’)を合し、5〜10°
Cに冷却する。(4−フェニルブチル)マグネシウムク
ロリド溶液を撹拌しなから15°C以下、夕 の反応温度を保つのに十分な速度で加える(添加時間1
.5時間)。冷却浴をはずし、混合物を室温で30分間
撹拌する。混合物を濾過し、p液をアルゴン雰囲気下に
濃縮し、残渣を蒸留して(4−フェニルブチル)ホスホ
ナス酸・ジエチルエステル11205’を得た。沸点1
14〜1196C10゜7訓Hf!。
)およびエーテル(5,12M’)を合し、5〜10°
Cに冷却する。(4−フェニルブチル)マグネシウムク
ロリド溶液を撹拌しなから15°C以下、夕 の反応温度を保つのに十分な速度で加える(添加時間1
.5時間)。冷却浴をはずし、混合物を室温で30分間
撹拌する。混合物を濾過し、p液をアルゴン雰囲気下に
濃縮し、残渣を蒸留して(4−フェニルブチル)ホスホ
ナス酸・ジエチルエステル11205’を得た。沸点1
14〜1196C10゜7訓Hf!。
b、(4−フェニルブチル)ホスフィン酸−エチルエス
テルの製造ニー (4−フェニルブチル)ホスホナス酸・ジエチルエステ
ル(6,35’、24.8ミリモル)および水30−の
混合物を濃塩酸(5滴)で処理し、アルゴン雰囲気下、
室温で激しく撹拌する。2時間後、酢酸エチル50−を
加え、撹拌をさらに30分間続ける。分液し、有機相を
飽和塩化ナトリウムで洗滌し、Na2SO4で乾燥し、
蒸発させて無色液体の(4−フェニルブチル)ホスフィ
ン酸5.61を得た。TLC(酢酸エチル、シリカゲル
)単一スポットR[0,20゜ c、1−CN−Cエトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル)−L−アラニル]−L−ゾロリン・フェニル
メチルエーテルのH造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和
溶液を、(4−フェニルブチル)ホスフィン酸エチルエ
ステル(0゜95Li、4.2ミリモル)の乾燥四塩化
炭素4−溶液に、アルゴン雰囲気下、注射器で流加する
。流加は、過剰塩素の黄色が残るまで行う。混合物を蒸
発乾固しく 0.1 mHF )、無色残液を乾燥テト
ラヒドロフラン6rnlにとり、L−アラニー)Lt−
L−プロリン−フェニルメチルエステル・塩酸塩(1,
01,3,2ミリモル)により処理する。得られた懸濁
液をアルゴン雰囲気下、06C(水浴)に冷却し、トリ
エチルアミン(1,1m/、7.95ミリモル)の乾燥
テトラヒドロフラン5rnl溶液を15分間にわたって
流加することにより処理する。流加終了後、混合物を室
温に昇温し、さらに30分間撹拌する。
テルの製造ニー (4−フェニルブチル)ホスホナス酸・ジエチルエステ
ル(6,35’、24.8ミリモル)および水30−の
混合物を濃塩酸(5滴)で処理し、アルゴン雰囲気下、
室温で激しく撹拌する。2時間後、酢酸エチル50−を
加え、撹拌をさらに30分間続ける。分液し、有機相を
飽和塩化ナトリウムで洗滌し、Na2SO4で乾燥し、
蒸発させて無色液体の(4−フェニルブチル)ホスフィ
ン酸5.61を得た。TLC(酢酸エチル、シリカゲル
)単一スポットR[0,20゜ c、1−CN−Cエトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル)−L−アラニル]−L−ゾロリン・フェニル
メチルエーテルのH造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和
溶液を、(4−フェニルブチル)ホスフィン酸エチルエ
ステル(0゜95Li、4.2ミリモル)の乾燥四塩化
炭素4−溶液に、アルゴン雰囲気下、注射器で流加する
。流加は、過剰塩素の黄色が残るまで行う。混合物を蒸
発乾固しく 0.1 mHF )、無色残液を乾燥テト
ラヒドロフラン6rnlにとり、L−アラニー)Lt−
L−プロリン−フェニルメチルエステル・塩酸塩(1,
01,3,2ミリモル)により処理する。得られた懸濁
液をアルゴン雰囲気下、06C(水浴)に冷却し、トリ
エチルアミン(1,1m/、7.95ミリモル)の乾燥
テトラヒドロフラン5rnl溶液を15分間にわたって
流加することにより処理する。流加終了後、混合物を室
温に昇温し、さらに30分間撹拌する。
混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。
残液を酢酸エチルにとり、5チ硫酸水素カリウム、飽和
炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌し
、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残液をシリカゲ
ル(955’)によるフラツシュクロマトグラフィに付
し、アセトン/ヘキサン(2:3)、次いでアセトン/
ヘキサン(2:1)により溶離して無色粘稠油状の1−
CN−Cエトキシ−(4−フェニルブチル)ホスフィニ
ル〕−,L−アラニル’]−L−プロリン・フェニルメ
チルエステル1,355i’を得た。RE (ジクロ
ロメタン/アセトン、2:1)0.24゜ d、l−〔N−[エトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・リチウム
塩の製造ニー 上記Cで得たエステル生成物(1,055’、2.1ミ
リモル)のメタノール5〇−溶液をトリエチルアミン(
0,3m/、4.1ミリモル)および10%パラジウム
−白金触媒(0,25iにより処理し、パー装置中、初
期圧4.5psiで1.5時間水素化する。混合物をセ
ライトで濾過し、p過ケーキをメタノールで十分に洗滌
し、P液を合して蒸発乾固する。残渣を水にとり、AC
−5ow−Xf3 (Li+)カラム(沈降容積40−
)に付し、水で溶離する。所望生成物を含む両分を合し
、ミリポア濾過し、凍結乾燥して白色固体のx−CN−
Cエトキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L
−アラニル)−L−プロリン・リチウム塩0,755Z
ヲ得り。TLC(ジクロロメタン/メタノール/酢酸、
1:1:20)Rf(単一スポット)0.44:TLC
(インプロパツール/濃NH4OH/水、7:2:1)
単一スポットRf0,69゜元素分析、C2oH3oN
20.PLi・2H20として、計算値:C,53,0
9%: H,7,s 7%; N 、 5゜19%;P
、6.8%。実測値:C,53,11%;H,7,27
%;N、6.18%;P、6.7%。
炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌し
、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残液をシリカゲ
ル(955’)によるフラツシュクロマトグラフィに付
し、アセトン/ヘキサン(2:3)、次いでアセトン/
ヘキサン(2:1)により溶離して無色粘稠油状の1−
CN−Cエトキシ−(4−フェニルブチル)ホスフィニ
ル〕−,L−アラニル’]−L−プロリン・フェニルメ
チルエステル1,355i’を得た。RE (ジクロ
ロメタン/アセトン、2:1)0.24゜ d、l−〔N−[エトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・リチウム
塩の製造ニー 上記Cで得たエステル生成物(1,055’、2.1ミ
リモル)のメタノール5〇−溶液をトリエチルアミン(
0,3m/、4.1ミリモル)および10%パラジウム
−白金触媒(0,25iにより処理し、パー装置中、初
期圧4.5psiで1.5時間水素化する。混合物をセ
ライトで濾過し、p過ケーキをメタノールで十分に洗滌
し、P液を合して蒸発乾固する。残渣を水にとり、AC
−5ow−Xf3 (Li+)カラム(沈降容積40−
)に付し、水で溶離する。所望生成物を含む両分を合し
、ミリポア濾過し、凍結乾燥して白色固体のx−CN−
Cエトキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L
−アラニル)−L−プロリン・リチウム塩0,755Z
ヲ得り。TLC(ジクロロメタン/メタノール/酢酸、
1:1:20)Rf(単一スポット)0.44:TLC
(インプロパツール/濃NH4OH/水、7:2:1)
単一スポットRf0,69゜元素分析、C2oH3oN
20.PLi・2H20として、計算値:C,53,0
9%: H,7,s 7%; N 、 5゜19%;P
、6.8%。実測値:C,53,11%;H,7,27
%;N、6.18%;P、6.7%。
実施例3
l−CN−Cヒドロキシ(2−フェニルエチル)ホスフ
ィニル)−L−アラニル]−L−プロリン・ジリチウム
塩の製造ニー a、(2−フェニルエチル)ホスホナス酸畢ジエチルエ
ステルの製造−一 金属マグネシウム(4,86F、 0.2モル)をジエ
チルエーテル10〇−中にスラリー41.2−ブロモベ
ンゼン(37ii’、0.2モル)のジエチルエーテル
100rnl溶液で処理する。添加量は、反応混合物の
おだやかな還流が起こる様に調節する。
ィニル)−L−アラニル]−L−プロリン・ジリチウム
塩の製造ニー a、(2−フェニルエチル)ホスホナス酸畢ジエチルエ
ステルの製造−一 金属マグネシウム(4,86F、 0.2モル)をジエ
チルエーテル10〇−中にスラリー41.2−ブロモベ
ンゼン(37ii’、0.2モル)のジエチルエーテル
100rnl溶液で処理する。添加量は、反応混合物の
おだやかな還流が起こる様に調節する。
反応混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を窒素雰囲気
下、濾過し、0°Cに冷却したジエチルクロロ次亜リン
酸塩(31,35’、0.2モル)のジエチルエーテル
60rnl溶液に初期温度が10°C以下に保たれる様
に流加する。流加終了後、反応混合物を1時間加熱還流
する。次いで、混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濾過
する。残渣を蒸留して(2−フェニルエチル)ホスホナ
ス酸・ジエチルエステル205’を得た。沸点90〜9
28C/ 0.05 mmHグ。
下、濾過し、0°Cに冷却したジエチルクロロ次亜リン
酸塩(31,35’、0.2モル)のジエチルエーテル
60rnl溶液に初期温度が10°C以下に保たれる様
に流加する。流加終了後、反応混合物を1時間加熱還流
する。次いで、混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濾過
する。残渣を蒸留して(2−フェニルエチル)ホスホナ
ス酸・ジエチルエステル205’を得た。沸点90〜9
28C/ 0.05 mmHグ。
b、(2−フェニルエチル)ホスフィン酸・エチルエス
テルの製造ニー (2−フェニルエチル)ホスホナス酸・ジエチルエステ
ル(ill、79.6ミリモル)および水60rnlの
混合物を濃塩酸(5滴)で処理し、アルゴン雰囲気下、
−夜撹拌する。わずかな発熱が認められる。混合物を酢
酸エチル(3X80./)で抽出し、水(2X30mj
)で洗滌し、塩水で洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濾
過し、次いで溶媒を留去して無色油状の(2−フェニル
エチル)ホスフィン酸エチルエステル15グを得た。T
LC(酢酸エチル)Rfo、16゜ C0(2−フェニルエチル)ホスフィン酸のHaミニ−
2−フェニルエチル)ホスフィン酸・エチルエステル(
15!i!、75.7ミリモル)および2N水酸化すI
−IJウム40−の混合物をアルゴン雰囲気下、15分
間撹拌する。15分後、溶液は澄む。
テルの製造ニー (2−フェニルエチル)ホスホナス酸・ジエチルエステ
ル(ill、79.6ミリモル)および水60rnlの
混合物を濃塩酸(5滴)で処理し、アルゴン雰囲気下、
−夜撹拌する。わずかな発熱が認められる。混合物を酢
酸エチル(3X80./)で抽出し、水(2X30mj
)で洗滌し、塩水で洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濾
過し、次いで溶媒を留去して無色油状の(2−フェニル
エチル)ホスフィン酸エチルエステル15グを得た。T
LC(酢酸エチル)Rfo、16゜ C0(2−フェニルエチル)ホスフィン酸のHaミニ−
2−フェニルエチル)ホスフィン酸・エチルエステル(
15!i!、75.7ミリモル)および2N水酸化すI
−IJウム40−の混合物をアルゴン雰囲気下、15分
間撹拌する。15分後、溶液は澄む。
均質溶液を水洗する( 2X80rn/)。水相を濃塩
酸で…1に酸性化する。分液した油状物を酢酸エチル(
2X150i)で抽出し、水洗しく2×50rnl)、
塩水で洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで
溶媒を留去して無色油状の(2−フェニルエチル)ホス
フィン酸9.5S’ヲ4だ。TLC(ジクロロメタン/
メタノール/酢酸、8:1:1)Rfo、31゜ d、(2−フェニルエチル)ホスフィン酸eフェニルメ
チルエステルのM造ニー (2−フェニルエチル)ホスフィン酸(8,5グ、50
ミリモル〕、臭化ベンジル(10,26グ、60ミリモ
ル)、無水微粉末炭酸カリウム(13,89F、100
ミリモル〕および乾燥ジメチルホルムアミド20r、j
の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。さ
らにいくらかのジメチルホルムアミド(20mZ)を加
え、反応混合物を50°Cで一夜加熱する。混合物を酢
酸エチル(250−で希釈し、濾過し、酢酸エチル(2
X50J)で洗滌する。合した抽出物を水(2X50m
/)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2X60.、+7
)、水(2X50rnl)、塩水で洗滌し、Na2SO
4で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して無色油状の
粗(2−フェニルエチル)ホスフィ7酸φフエニルメチ
ルエステル12グを得た。約180’C,0,15Wg
nHりで球詰め管蒸留により精製して無色油状の(2−
フェニルエチル)ホスフィン酸−フェニルメチルエステ
ル67グを得た。
酸で…1に酸性化する。分液した油状物を酢酸エチル(
2X150i)で抽出し、水洗しく2×50rnl)、
塩水で洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで
溶媒を留去して無色油状の(2−フェニルエチル)ホス
フィン酸9.5S’ヲ4だ。TLC(ジクロロメタン/
メタノール/酢酸、8:1:1)Rfo、31゜ d、(2−フェニルエチル)ホスフィン酸eフェニルメ
チルエステルのM造ニー (2−フェニルエチル)ホスフィン酸(8,5グ、50
ミリモル〕、臭化ベンジル(10,26グ、60ミリモ
ル)、無水微粉末炭酸カリウム(13,89F、100
ミリモル〕および乾燥ジメチルホルムアミド20r、j
の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。さ
らにいくらかのジメチルホルムアミド(20mZ)を加
え、反応混合物を50°Cで一夜加熱する。混合物を酢
酸エチル(250−で希釈し、濾過し、酢酸エチル(2
X50J)で洗滌する。合した抽出物を水(2X50m
/)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2X60.、+7
)、水(2X50rnl)、塩水で洗滌し、Na2SO
4で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して無色油状の
粗(2−フェニルエチル)ホスフィ7酸φフエニルメチ
ルエステル12グを得た。約180’C,0,15Wg
nHりで球詰め管蒸留により精製して無色油状の(2−
フェニルエチル)ホスフィン酸−フェニルメチルエステ
ル67グを得た。
e、1−(N−((2−フェニルエチル)(フェニルメ
トキシ〕ホスフィニル]−L−アラニル〕−L−プロリ
ン・フェニルメチルエステルの製造ニー(2−フェニル
エチル)ホスフィン酸・フェニルメチルエステル(1,
01i’、3.8ミリモル)およヒ乾燥ヘンゼン10−
の混合物をN−クロロスクシンイミド(0,6グ)によ
りアルゴン雰囲気下、25°Cで処理する。発熱が観察
される。30分後ガス緊密注射器によりスクシンイミド
から溶液を除き、ベンゼンを減圧下に留去する。残渣を
乾燥テトラヒドロフラン15−にとり、次いでL−アラ
ニル−し−プロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩
(1,2F、3.8 ミIJモル)で処理する。トリエ
チルアミン(1,7i)のテトラヒドロフラン5−溶液
をアルゴン雰囲気下、0°C(水浴)で流加する。水浴
をはずし、不均質混合物を30分間撹拌する。次いで、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素す
l−IJウム、5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナ
トリウム、塩水で順次洗清し、Mg SO4で乾燥し、
蒸発させる。残渣(1,85’)をシリカゲル(75S
’)によるクロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離
して油状の1−[N−〔(2−フェニルエチル)(フェ
ニルメトキシ)ホスフィニル’]−L−アラニル〕−L
−フロリン・フェニルメチルエステル1.2fをWた。
トキシ〕ホスフィニル]−L−アラニル〕−L−プロリ
ン・フェニルメチルエステルの製造ニー(2−フェニル
エチル)ホスフィン酸・フェニルメチルエステル(1,
01i’、3.8ミリモル)およヒ乾燥ヘンゼン10−
の混合物をN−クロロスクシンイミド(0,6グ)によ
りアルゴン雰囲気下、25°Cで処理する。発熱が観察
される。30分後ガス緊密注射器によりスクシンイミド
から溶液を除き、ベンゼンを減圧下に留去する。残渣を
乾燥テトラヒドロフラン15−にとり、次いでL−アラ
ニル−し−プロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩
(1,2F、3.8 ミIJモル)で処理する。トリエ
チルアミン(1,7i)のテトラヒドロフラン5−溶液
をアルゴン雰囲気下、0°C(水浴)で流加する。水浴
をはずし、不均質混合物を30分間撹拌する。次いで、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素す
l−IJウム、5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナ
トリウム、塩水で順次洗清し、Mg SO4で乾燥し、
蒸発させる。残渣(1,85’)をシリカゲル(75S
’)によるクロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離
して油状の1−[N−〔(2−フェニルエチル)(フェ
ニルメトキシ)ホスフィニル’]−L−アラニル〕−L
−フロリン・フェニルメチルエステル1.2fをWた。
TLC(m酸エチル)単一スポットRE0,2゜f、1
−CN−Cヒドロキシ(2−フェニルエチル)ホスフィ
ニル’]−L−アラニル]−L−7”ロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー 上記eで得たジ(フェニルメチル)エステル生成物(1
,25’、2.2ミリモル)、トリエチルアミン(1r
nl)、水(10m1)およびメタノール(40−)の
混合物をパラジウム−炭素触媒(300TNj)で処理
し、パー装置により5 Q psiで1,5時間振とう
する。触媒をセライト床で許去し、溶媒および過剰のト
リメチルアミンを留去する。固体残渣を水5−に溶解し
、AC−5QW−X8(Li十)カラム(沈殿容積60
−)に付す。水性画分を濾過(ミリボア)し、凍結乾燥
して白色のガラス状固体800■を得た。この粗生成物
(450■)をXAD−2(樹脂)(200rnl)カ
ラムにより、連続濃度勾配(アセトニトリルO→90%
)の水/アセトニトリルを用いて溶離して精製する。ア
セトニトリルおよび水を除去し、残渣を水にとり、濾過
(ミリポア)し、凍結乾燥して濃白色固体の1−[N−
[ヒドロキシ(2−フェニルエチル)ホスフィニル〕−
L−アラニル’3−L−プロリン・ジリチウム塩350
■を得た。
−CN−Cヒドロキシ(2−フェニルエチル)ホスフィ
ニル’]−L−アラニル]−L−7”ロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー 上記eで得たジ(フェニルメチル)エステル生成物(1
,25’、2.2ミリモル)、トリエチルアミン(1r
nl)、水(10m1)およびメタノール(40−)の
混合物をパラジウム−炭素触媒(300TNj)で処理
し、パー装置により5 Q psiで1,5時間振とう
する。触媒をセライト床で許去し、溶媒および過剰のト
リメチルアミンを留去する。固体残渣を水5−に溶解し
、AC−5QW−X8(Li十)カラム(沈殿容積60
−)に付す。水性画分を濾過(ミリボア)し、凍結乾燥
して白色のガラス状固体800■を得た。この粗生成物
(450■)をXAD−2(樹脂)(200rnl)カ
ラムにより、連続濃度勾配(アセトニトリルO→90%
)の水/アセトニトリルを用いて溶離して精製する。ア
セトニトリルおよび水を除去し、残渣を水にとり、濾過
(ミリポア)し、凍結乾燥して濃白色固体の1−[N−
[ヒドロキシ(2−フェニルエチル)ホスフィニル〕−
L−アラニル’3−L−プロリン・ジリチウム塩350
■を得た。
元素分析、C□6H21N205P、2Li、H2Oと
して、計算値:C,50,02%;H,6,03%;
N 、 7゜29%;P、8.06%。実測値、C,4
9,90チ;H,5,78%;N’、7.29チ;P、
7.83%。
して、計算値:C,50,02%;H,6,03%;
N 、 7゜29%;P、8.06%。実測値、C,4
9,90チ;H,5,78%;N’、7.29チ;P、
7.83%。
実施例4
1−1mN−(ヘキシル(ヒドロキシ)ホスフィニル]
−L−アラニル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造
ニー a、ヘキシルホスフィン酸、フェニルメチルエステルの
製造ニー 実施例1(りの手順に従い、1−ヘキセン(12゜5−
10.10モル)をメタノール25mZ中の次亜リン酸
ナトリウム・−水和物(15,8F、Q、149モル)
と反応させ、ジ−t−ブチルパーオキシドで処理して無
色油状のへキシルホスフィン酸13.21を得た。TL
C(酢酸/ジクロロメタン/メタノール、1:8:1)
主スポットR[0,430実施例1(C)の手順に従い
、トルエン7〇−中のへキシルホスフィン酸(8,0g
、53.3ミリモル)、臭化ベンジル(6,8mj、1
.2当量)および粉末無水炭酸カリウム(14,7P、
2当量)を処理してヘキシルホスフィン酸・フェニルメ
チルエステル8.01を得た。TLC(酢酸ニーチル)
主スポット艮10.6゜ b、1−CN−(ヘキシル(フェニルメトキシ)ホスフ
ィニル〕−り一アラニル’]−L−プロリン・フェニル
メチルエステルのU造: 一 実施例4(d)の手順に従い、ヘキシルホスフィン酸フ
ェニルメチルエステル(1,OF、 4.2 ミリモル
)を四塩化炭素中でL−アラニル−L−プロリン−フェ
ニルメチルエステル(1,3P、 1.0当量)によ
り処理して1−[N−1mヘキシル(フェニルメトキシ
)ホスフィニル]−L−アラニル〕−L−7”ロリン−
フェニルメチルエステル1.IFt−得た。TLC(酢
酸エチル)単一スポットRfO,4゜c、1−[N−[
ヘキシル(ヒドロキシ)ホスフィニル’)l−L−アラ
ニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー 上記すで得たジエステル生成物(1,15’、2.1ミ
リモル)、ジオキサン(30m/)、水(30rnり、
トリエチルアミン(1−)′および10%パラジウム−
炭素触媒(250■)の混合物を、パー装置により5Q
psiで5時間水素化する。混合物をセライト床で濾過
し、溶媒を留去する。得られたトリエチルアンモニウム
塩を水にとり、AG −50W−X 8 (Li+)力
5 ム(60m/ )に通し、水で溶離する。水性画分
を合し、ミリポア濾過し、凍結乾燥して白色固体の粗生
成物(800■)を得た。粗生成物をHP−20(20
0m/)によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配
(0→90%)の水/ア七ト二トリルで溶離する。純画
分を合し、少量に濃縮し、濾過し、凍結乾燥して1−C
N−(ヘキシル(ヒドロキシ)ホスフイニノリーL−ア
ラニル]−L−プロリン・ジリチウム塩0.145’を
得た。TLC(インプロパツール/濃NI(401′(
/水、7:2:1)単一スポットREQ、7゜元素分析
、C□4H25N2PO4,2Li−1,1モルH20
として、計算値:C,45,94%;H,7,49%;
N、7.65%;P、8.5%。実測値:C,46,1
2%;H,7,50%;N、7.20%;P、8.1%
。
−L−アラニル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造
ニー a、ヘキシルホスフィン酸、フェニルメチルエステルの
製造ニー 実施例1(りの手順に従い、1−ヘキセン(12゜5−
10.10モル)をメタノール25mZ中の次亜リン酸
ナトリウム・−水和物(15,8F、Q、149モル)
と反応させ、ジ−t−ブチルパーオキシドで処理して無
色油状のへキシルホスフィン酸13.21を得た。TL
C(酢酸/ジクロロメタン/メタノール、1:8:1)
主スポットR[0,430実施例1(C)の手順に従い
、トルエン7〇−中のへキシルホスフィン酸(8,0g
、53.3ミリモル)、臭化ベンジル(6,8mj、1
.2当量)および粉末無水炭酸カリウム(14,7P、
2当量)を処理してヘキシルホスフィン酸・フェニルメ
チルエステル8.01を得た。TLC(酢酸ニーチル)
主スポット艮10.6゜ b、1−CN−(ヘキシル(フェニルメトキシ)ホスフ
ィニル〕−り一アラニル’]−L−プロリン・フェニル
メチルエステルのU造: 一 実施例4(d)の手順に従い、ヘキシルホスフィン酸フ
ェニルメチルエステル(1,OF、 4.2 ミリモル
)を四塩化炭素中でL−アラニル−L−プロリン−フェ
ニルメチルエステル(1,3P、 1.0当量)によ
り処理して1−[N−1mヘキシル(フェニルメトキシ
)ホスフィニル]−L−アラニル〕−L−7”ロリン−
フェニルメチルエステル1.IFt−得た。TLC(酢
酸エチル)単一スポットRfO,4゜c、1−[N−[
ヘキシル(ヒドロキシ)ホスフィニル’)l−L−アラ
ニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー 上記すで得たジエステル生成物(1,15’、2.1ミ
リモル)、ジオキサン(30m/)、水(30rnり、
トリエチルアミン(1−)′および10%パラジウム−
炭素触媒(250■)の混合物を、パー装置により5Q
psiで5時間水素化する。混合物をセライト床で濾過
し、溶媒を留去する。得られたトリエチルアンモニウム
塩を水にとり、AG −50W−X 8 (Li+)力
5 ム(60m/ )に通し、水で溶離する。水性画分
を合し、ミリポア濾過し、凍結乾燥して白色固体の粗生
成物(800■)を得た。粗生成物をHP−20(20
0m/)によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配
(0→90%)の水/ア七ト二トリルで溶離する。純画
分を合し、少量に濃縮し、濾過し、凍結乾燥して1−C
N−(ヘキシル(ヒドロキシ)ホスフイニノリーL−ア
ラニル]−L−プロリン・ジリチウム塩0.145’を
得た。TLC(インプロパツール/濃NI(401′(
/水、7:2:1)単一スポットREQ、7゜元素分析
、C□4H25N2PO4,2Li−1,1モルH20
として、計算値:C,45,94%;H,7,49%;
N、7.65%;P、8.5%。実測値:C,46,1
2%;H,7,50%;N、7.20%;P、8.1%
。
実施例5
1−!:N−(ヒドロキシ(オクチル)ホスフィニル〕
−L−アラニン]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造
ニー 3、オクチルホスフィン酸・フェニルメチルエステルの
製造−一 実施例1(C)の手順に従い、1−オクテン(1574
,0,1モル)をメタノール25−中で次亜リン酸ナト
リウム・−水和物(15,85i’、1.5ミリモル)
およびジーし一ブチルパーオキシド(1rnl)と反応
させて無色液体のオクチルホスフィン酸フェニルメチル
エステル18Fを4た。TLC(ジクロロメタン/メタ
ノール/酢18 : 1 : 1)主スポット艮to、
5゜ オクチルホスフィン酸(81i’、44.9ミリモル)
、臭化ベンジル(6−11,2当量)および粉末無水炭
酸カリウム(6,21i’、2当量)をトルエン7or
nl中で反応させて無色液体のオクチルホスフィン酸−
フェニルメチルエステル7.7Liヲ得り。
−L−アラニン]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造
ニー 3、オクチルホスフィン酸・フェニルメチルエステルの
製造−一 実施例1(C)の手順に従い、1−オクテン(1574
,0,1モル)をメタノール25−中で次亜リン酸ナト
リウム・−水和物(15,85i’、1.5ミリモル)
およびジーし一ブチルパーオキシド(1rnl)と反応
させて無色液体のオクチルホスフィン酸フェニルメチル
エステル18Fを4た。TLC(ジクロロメタン/メタ
ノール/酢18 : 1 : 1)主スポット艮to、
5゜ オクチルホスフィン酸(81i’、44.9ミリモル)
、臭化ベンジル(6−11,2当量)および粉末無水炭
酸カリウム(6,21i’、2当量)をトルエン7or
nl中で反応させて無色液体のオクチルホスフィン酸−
フェニルメチルエステル7.7Liヲ得り。
TLC(酢酸エチル)主スポットRE O,5゜b、
l−[:N−〔オクチル(フェニルメトキシ)ホスフィ
ニル〕−L−アラニル]−L−プロリン・フェニルメチ
ルエステルのs造ニー 実施例1(d)の手順に従い、オクチルホスフィン酸フ
ェニルメチルエステル(1,2F、 4.5ミリモル)
を四塩化炭素中の塩素で処理し、得られた生成物をL−
アラニル−し−プロリン−フェニルメチルエステル・塩
酸塩(1,41i’)で処理して油状の1−[:N−C
オクチル(フェニルメトキシ)ホスフィニル〕−L−ア
ラニル’)l−L−7”ロリン拳フェニルメチルエステ
ル1,6Lt−得り。TLC(ヘキサン/アセトン、2
:1)単一スポットR[0,3゜ c、x−r:N−[ヒドロキシ(オクチル)ホスホニル
]−L−アラニル]−L−7’ロリン・シリチラム塩の
製造ニー 上記すで得たジエステル生成物(1,45’、2.6ミ
リモル)、ジオキサン(35rnl)、水(3〇−)、
トリエチルアミン(1,1m/、3当量)および10%
パラジウム−炭素触1(400m9)の混合物をパー装
置中、5Qpsiで2時間水素化する。
l−[:N−〔オクチル(フェニルメトキシ)ホスフィ
ニル〕−L−アラニル]−L−プロリン・フェニルメチ
ルエステルのs造ニー 実施例1(d)の手順に従い、オクチルホスフィン酸フ
ェニルメチルエステル(1,2F、 4.5ミリモル)
を四塩化炭素中の塩素で処理し、得られた生成物をL−
アラニル−し−プロリン−フェニルメチルエステル・塩
酸塩(1,41i’)で処理して油状の1−[:N−C
オクチル(フェニルメトキシ)ホスフィニル〕−L−ア
ラニル’)l−L−7”ロリン拳フェニルメチルエステ
ル1,6Lt−得り。TLC(ヘキサン/アセトン、2
:1)単一スポットR[0,3゜ c、x−r:N−[ヒドロキシ(オクチル)ホスホニル
]−L−アラニル]−L−7’ロリン・シリチラム塩の
製造ニー 上記すで得たジエステル生成物(1,45’、2.6ミ
リモル)、ジオキサン(35rnl)、水(3〇−)、
トリエチルアミン(1,1m/、3当量)および10%
パラジウム−炭素触1(400m9)の混合物をパー装
置中、5Qpsiで2時間水素化する。
触媒をセライトで戸去し、溶媒を留去する。得られたト
リエチルアンモニウム塩を水にとり、AG−50W−X
8 (Li+)力5 ム(60ml )に流し、水で溶
離する。水性画分を合し、ミリボア濾過し、凍結乾燥し
て淡黄色固体粗生成物(850m9)を得た。粗生成物
をHP−20カラム(200rn!、)によるクロマト
グラフィに付し、連続濃度勾配の水/アセトニトリル(
0→90チ〕により溶離する。純両分を合し、少量に濃
縮し、濾過し、凍結乾燥して白色固体の1−CN−Cヒ
ドロキシ(オクチル)ホスホニル]−L−アラニル’1
l−L−7’ロリン・ジリチウム塩0.355i’を得
た。TLC(インプロパツール/濃NH,OH/水、7
: 2 : 1)単一スポットRfQ、7゜ 元素分析、C□6H29N205 P ” 2 L !
・15モモル20として、計算値:C,47,88%;
H,8,04%;N、6.98%;P、7.7%、実測
値:C,47,88%;H,7,71%;N、6.83
%;P、7.8チ。
リエチルアンモニウム塩を水にとり、AG−50W−X
8 (Li+)力5 ム(60ml )に流し、水で溶
離する。水性画分を合し、ミリボア濾過し、凍結乾燥し
て淡黄色固体粗生成物(850m9)を得た。粗生成物
をHP−20カラム(200rn!、)によるクロマト
グラフィに付し、連続濃度勾配の水/アセトニトリル(
0→90チ〕により溶離する。純両分を合し、少量に濃
縮し、濾過し、凍結乾燥して白色固体の1−CN−Cヒ
ドロキシ(オクチル)ホスホニル]−L−アラニル’1
l−L−7’ロリン・ジリチウム塩0.355i’を得
た。TLC(インプロパツール/濃NH,OH/水、7
: 2 : 1)単一スポットRfQ、7゜ 元素分析、C□6H29N205 P ” 2 L !
・15モモル20として、計算値:C,47,88%;
H,8,04%;N、6.98%;P、7.7%、実測
値:C,47,88%;H,7,71%;N、6.83
%;P、7.8チ。
実施例6
1−1mN−[ヒドロキシ(フェニルメチル)ホスフィ
ニル)−L−アラニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩
の製造ニー a、フェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステルの製
造ニー 亜リン酸トリエチル(6,2rn/、30ミリモル)お
よヒ臭化ベンジル(3,6i、30ミリ°モル)の混合
物をアルゴン雰囲気下、130°C(浴温)で3時間加
熱する。混合物をショートパス蒸留により精製して無色
液体のフェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステル5
.755’を得た。沸点98〜101’C/ 0.2m
mHF 、 T LC(酢酸X−チル) 単一スポット
Rf0.45゜ b、1−(N−Cエトキシ(フェニルメチル)ホスフィ
ニル〕−L−アラニル’)−L−7’ロリン・フェニル
メチルエステルのS造ニー フェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステル(0,9
2Li、 4.04ミリモル)、五塩化リン(0゜85
fi’、4.08ミリモル)および乾燥ベンゼン(7−
)の混合物をアルゴン雰囲気下に1時間還流する。冷却
した溶液を室温(0,5111111H5’ )で蒸発
乾固し、乾燥ベンゼン(約5−)にとり、再び蒸発乾固
する。次いで、無色残渣を乾燥ジクロロメタン(10r
n1.)にとり、L−アラニル−L−プロリン・フェニ
ルメチルエステル・城酸塩(1,25’、3.84ミ!
Jモル)で処理する。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気
下、0°C(氷浴)に冷却し、トリエチルアミン(1,
7m/、12.3 ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(
5−)溶液を15分間にわたり消却して処理する。消却
終了後、水浴をはずし、混合物を室温で30分間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルにとり、5%硫酸水素カリウム、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗
滌し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリ
カゲル(100si’)によるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、アセトン−ヘキサン(2:3)で溶離して
無色油状の1−CN−Cエトキシ(フェニルメチル)ホ
スフィニル) −L−アラニル〕−L−7’ロリン・フ
ェニルメチルエステル1,561を得た。TLC(酢酸
エチル)単一スポットREO916゜ c、l−CN −(エトキシ(フェニルメチル)ホスフ
ィニル)−L−アラニル’]−L、−プロリンの製造ニ
ー 上記すで得たエステル生成物(1,42P、3.1ミリ
モル)のメタノール6〇−溶液を10%パラジウム−炭
素触媒(350■)で処理し、パー装置により初期圧4
5 psiで1.5時間水素化する。
ニル)−L−アラニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩
の製造ニー a、フェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステルの製
造ニー 亜リン酸トリエチル(6,2rn/、30ミリモル)お
よヒ臭化ベンジル(3,6i、30ミリ°モル)の混合
物をアルゴン雰囲気下、130°C(浴温)で3時間加
熱する。混合物をショートパス蒸留により精製して無色
液体のフェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステル5
.755’を得た。沸点98〜101’C/ 0.2m
mHF 、 T LC(酢酸X−チル) 単一スポット
Rf0.45゜ b、1−(N−Cエトキシ(フェニルメチル)ホスフィ
ニル〕−L−アラニル’)−L−7’ロリン・フェニル
メチルエステルのS造ニー フェニルメチルホスホン酸・ジエチルエステル(0,9
2Li、 4.04ミリモル)、五塩化リン(0゜85
fi’、4.08ミリモル)および乾燥ベンゼン(7−
)の混合物をアルゴン雰囲気下に1時間還流する。冷却
した溶液を室温(0,5111111H5’ )で蒸発
乾固し、乾燥ベンゼン(約5−)にとり、再び蒸発乾固
する。次いで、無色残渣を乾燥ジクロロメタン(10r
n1.)にとり、L−アラニル−L−プロリン・フェニ
ルメチルエステル・城酸塩(1,25’、3.84ミ!
Jモル)で処理する。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気
下、0°C(氷浴)に冷却し、トリエチルアミン(1,
7m/、12.3 ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(
5−)溶液を15分間にわたり消却して処理する。消却
終了後、水浴をはずし、混合物を室温で30分間撹拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルにとり、5%硫酸水素カリウム、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗
滌し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリ
カゲル(100si’)によるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、アセトン−ヘキサン(2:3)で溶離して
無色油状の1−CN−Cエトキシ(フェニルメチル)ホ
スフィニル) −L−アラニル〕−L−7’ロリン・フ
ェニルメチルエステル1,561を得た。TLC(酢酸
エチル)単一スポットREO916゜ c、l−CN −(エトキシ(フェニルメチル)ホスフ
ィニル)−L−アラニル’]−L、−プロリンの製造ニ
ー 上記すで得たエステル生成物(1,42P、3.1ミリ
モル)のメタノール6〇−溶液を10%パラジウム−炭
素触媒(350■)で処理し、パー装置により初期圧4
5 psiで1.5時間水素化する。
混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固して無色泡状の1
−[:N−[:エトキシ(フェニルメチル)ホスフィニ
ル〕−L−アラニル〕−L−7”ロリンを得り。TLC
(10%メタノール−ジクロロメタン)単一スポットR
E O,31゜ d、1−CN−Cヒドロキシ(フェニルメチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル) −L −フロリン−ジリチ
ウム塩の製造ニー 上記Cで得た生成物(1,125’、3.1ミリモル〕
の乾燥ジクロロメタン(10n/)溶液をビス(トリメ
チルシリル)アセトアミド(1,0ml、 4.04ミ
リモル)で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時
間撹拌する。混合物を蒸発乾固しく0.5票H5i)、
乾燥ジクロロメタン(8rnりにとり、ブロモトリメチ
ルシラン(0,9rn1..6.82ミリモル) テ処
理し、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。混合物
を再び(0,511IIIIH7の減圧下)蒸発乾固し
、残渣をメタノール(8−)、水(2rnりおよびトリ
エチルアミン(2−)の混合物で処理し、アルゴン雰囲
気下、室温で30分間撹拌する。
−[:N−[:エトキシ(フェニルメチル)ホスフィニ
ル〕−L−アラニル〕−L−7”ロリンを得り。TLC
(10%メタノール−ジクロロメタン)単一スポットR
E O,31゜ d、1−CN−Cヒドロキシ(フェニルメチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル) −L −フロリン−ジリチ
ウム塩の製造ニー 上記Cで得た生成物(1,125’、3.1ミリモル〕
の乾燥ジクロロメタン(10n/)溶液をビス(トリメ
チルシリル)アセトアミド(1,0ml、 4.04ミ
リモル)で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時
間撹拌する。混合物を蒸発乾固しく0.5票H5i)、
乾燥ジクロロメタン(8rnりにとり、ブロモトリメチ
ルシラン(0,9rn1..6.82ミリモル) テ処
理し、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。混合物
を再び(0,511IIIIH7の減圧下)蒸発乾固し
、残渣をメタノール(8−)、水(2rnりおよびトリ
エチルアミン(2−)の混合物で処理し、アルゴン雰囲
気下、室温で30分間撹拌する。
混合物を蒸発乾固し、水にとり、AC−5QW−X 8
(Li十)カラム(50n/)に通し、水で溶離する。
(Li十)カラム(50n/)に通し、水で溶離する。
生成物を含む水性画分を合し、少量(約5−)に濃縮す
る。この溶液をHP−20カラムに適用し、連続濃度勾
配の水(100%)・・・アセトニトリル(100%)
を流速5.n17分で流して溶離し、各5−の画分を採
取する。所望物質を含む両分を合し、少量(約30.Z
)に濃縮し、沢過し、凍結乾燥して白色の自由に流動す
る粉末の1−〔N−〔ヒドロキシ(フェニルメチル)ホ
スフィニル]−L−アラニル〕−L−プロリン・ジリチ
ウム塩0.88FをIた。TLC(イソプロパツール/
濃NH4OH/水、7:2:1)”単一スポットRfO
15゜ 元素分析、C□5H□9N20.P、Li、H2O、計
算値二C,48,66%;H,5,72%;N、7.5
7%;P、8.37%、実測値:C,48,75%:H
,5゜61%:N、7.71%;P、8.2チ。
る。この溶液をHP−20カラムに適用し、連続濃度勾
配の水(100%)・・・アセトニトリル(100%)
を流速5.n17分で流して溶離し、各5−の画分を採
取する。所望物質を含む両分を合し、少量(約30.Z
)に濃縮し、沢過し、凍結乾燥して白色の自由に流動す
る粉末の1−〔N−〔ヒドロキシ(フェニルメチル)ホ
スフィニル]−L−アラニル〕−L−プロリン・ジリチ
ウム塩0.88FをIた。TLC(イソプロパツール/
濃NH4OH/水、7:2:1)”単一スポットRfO
15゜ 元素分析、C□5H□9N20.P、Li、H2O、計
算値二C,48,66%;H,5,72%;N、7.5
7%;P、8.37%、実測値:C,48,75%:H
,5゜61%:N、7.71%;P、8.2チ。
実施例7
l−CN−Cヒドロキシ(フェニル)ホスフィニル〕−
L−アラニル]−L−7”ロリン・ジリチウム塩の製造
ニー a、1−(N−〔フェニルメトキシ(フェニルホスフィ
ニル) 〕−〕L−アラニル〕−L−7’ロリンフェニ
ルメチルエステルの製造ニー フェニルホスホン酸ジクロリド(1,15J 8ミリモ
ル〕および乾燥ジクロロメタン(15m/)の混合物を
、アルゴン雰囲気下、25°Cで、ベンジルアルコール
(0,83m/、1当量)およびトリエチルアミン(1
,1rnl、1当量)のジクロロメタン(5−)溶液を
20分間にわたり滴加して処理する。わずかな発熱が観
察される。次いで、反応混合物を15分間還流し、0°
C(水浴)に冷却し、L −7ラ= /l/ −L −
7”ロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩(2,5
P、1当量)を加える。不均質混合物を、トリエチルア
ミン(2,4rnl、2.1当量)のジクロロメタン(
8rnl)溶液を5分間にわたり滴加して処理する。水
浴をはずし、反応混合物をさらに1.5時間撹拌する。
L−アラニル]−L−7”ロリン・ジリチウム塩の製造
ニー a、1−(N−〔フェニルメトキシ(フェニルホスフィ
ニル) 〕−〕L−アラニル〕−L−7’ロリンフェニ
ルメチルエステルの製造ニー フェニルホスホン酸ジクロリド(1,15J 8ミリモ
ル〕および乾燥ジクロロメタン(15m/)の混合物を
、アルゴン雰囲気下、25°Cで、ベンジルアルコール
(0,83m/、1当量)およびトリエチルアミン(1
,1rnl、1当量)のジクロロメタン(5−)溶液を
20分間にわたり滴加して処理する。わずかな発熱が観
察される。次いで、反応混合物を15分間還流し、0°
C(水浴)に冷却し、L −7ラ= /l/ −L −
7”ロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩(2,5
P、1当量)を加える。不均質混合物を、トリエチルア
ミン(2,4rnl、2.1当量)のジクロロメタン(
8rnl)溶液を5分間にわたり滴加して処理する。水
浴をはずし、反応混合物をさらに1.5時間撹拌する。
固体を戸去し、ジクロロメタンをF液から留去する。残
渣を酢酸エチルにとり、水、飽和炭酸水素ナトリウム、
5チ硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
で順次洗滌し、Mg S04で乾燥し、蒸発させて残渣
3.21を得る。残渣をシリカ(110グ)によるクロ
マトグラフィに付し、酢酸エチル/ヘキサン(3’/1
)で溶離し、続いて蒸発させて油状の1−(N−〔フェ
ニルメトキシ(フェニルホスフィニル)]−]L−アラ
ニル]−L−7’ロリン16グを得た。TLC(酢酸エ
チル)単一スポットRfQ、4゜ b、l−[N−〔ヒドロキシ(フェニル)ホスフィニル
〕−L−アラニル〕−L−プロリン拳ジリチウム塩の製
造ニー 上記1で得たエステル生成物(1,6P、3.2ミリモ
ル)、メタノール(50rnl)、水(15rnl)、
トリエチルアミン(1,4,/、3当量)および10チ
パラジウムー炭素触媒の混合物をパー装置中、5QpS
iで1.5時間水素化する。触媒をセライト床で許去し
、溶媒を留去する。得られたトリエチルアンモニウム塩
を水にとり、AC−59W−X8(Li+)カラム(6
0,Z)に通し、水で溶離する。水性画分を合し、ミリ
ボア沢過し、凍結乾燥して、白色固体粗生成物1f!を
得た。この粗生成物をHP−20(200+d)カラム
のクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水/アセト
ニトリル(0→90チ)で溶離する。純画分を合し、少
量に濃縮し、濾過し、凍結乾燥して1−(N−1mヒド
ロキシ(フェニル)ホスフィニル〕−L−アラニ/l/
)−L−プロリン・ジリチウム塩650■を得た。T
LC(インプロパツール/濃NH4OH/水、7:2:
1)単一スポ’7トRf0.7゜元素分析、C工4H□
7N2o5P、2Li・IH2oトシて、計算値:C,
47,21%;H,5,38多I N+7.87%;P
、8.7%、実測値:C,47,35%;H,5,44
%:N、8.039E:P、8.5%。
渣を酢酸エチルにとり、水、飽和炭酸水素ナトリウム、
5チ硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
で順次洗滌し、Mg S04で乾燥し、蒸発させて残渣
3.21を得る。残渣をシリカ(110グ)によるクロ
マトグラフィに付し、酢酸エチル/ヘキサン(3’/1
)で溶離し、続いて蒸発させて油状の1−(N−〔フェ
ニルメトキシ(フェニルホスフィニル)]−]L−アラ
ニル]−L−7’ロリン16グを得た。TLC(酢酸エ
チル)単一スポットRfQ、4゜ b、l−[N−〔ヒドロキシ(フェニル)ホスフィニル
〕−L−アラニル〕−L−プロリン拳ジリチウム塩の製
造ニー 上記1で得たエステル生成物(1,6P、3.2ミリモ
ル)、メタノール(50rnl)、水(15rnl)、
トリエチルアミン(1,4,/、3当量)および10チ
パラジウムー炭素触媒の混合物をパー装置中、5QpS
iで1.5時間水素化する。触媒をセライト床で許去し
、溶媒を留去する。得られたトリエチルアンモニウム塩
を水にとり、AC−59W−X8(Li+)カラム(6
0,Z)に通し、水で溶離する。水性画分を合し、ミリ
ボア沢過し、凍結乾燥して、白色固体粗生成物1f!を
得た。この粗生成物をHP−20(200+d)カラム
のクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水/アセト
ニトリル(0→90チ)で溶離する。純画分を合し、少
量に濃縮し、濾過し、凍結乾燥して1−(N−1mヒド
ロキシ(フェニル)ホスフィニル〕−L−アラニ/l/
)−L−プロリン・ジリチウム塩650■を得た。T
LC(インプロパツール/濃NH4OH/水、7:2:
1)単一スポ’7トRf0.7゜元素分析、C工4H□
7N2o5P、2Li・IH2oトシて、計算値:C,
47,21%;H,5,38多I N+7.87%;P
、8.7%、実測値:C,47,35%;H,5,44
%:N、8.039E:P、8.5%。
実施例8
1−〔N−Clニトロl’(3−フェニルプロピル)ホ
スフィニル)−り一アラニル〕−L−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造ニー a、(3−)Jニルプロピル)ホスフィン酸・エチルエ
ステルの製造ニー (3−フェニルプロピル)ホスホナス酸φジエチルエス
テル(10Ii!、41.66ミリモル)〔米国特許第
4,168,267号の実施例1に記載の方法で調製〕
を、実施例3(b)の手順に従い、濃塩酸(4滴)を含
む水40−で処理して無色液体の(3−フェニルプロピ
ル)ホスフィン酸・エチルエステル8.845’を得た
。T L C(酢酸エチル)実質的な単一スポットRf
O,21゜ b、(3−フェニルプロピル)ホスフィン酸の製。
スフィニル)−り一アラニル〕−L−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造ニー a、(3−)Jニルプロピル)ホスフィン酸・エチルエ
ステルの製造ニー (3−フェニルプロピル)ホスホナス酸φジエチルエス
テル(10Ii!、41.66ミリモル)〔米国特許第
4,168,267号の実施例1に記載の方法で調製〕
を、実施例3(b)の手順に従い、濃塩酸(4滴)を含
む水40−で処理して無色液体の(3−フェニルプロピ
ル)ホスフィン酸・エチルエステル8.845’を得た
。T L C(酢酸エチル)実質的な単一スポットRf
O,21゜ b、(3−フェニルプロピル)ホスフィン酸の製。
造ニー
上記3で得たモノエステル生成物(881,41,5ミ
IJモル)を、実施例3(C)の手順に従い、2N水酸
化ナトリウム(40m/)で処理して無色液体の(3−
フェニルプロピル)ホスフィン酸6.91を得た。TL
C(ジクロロメタン/メタノ−ノビ酢酸、8:1:1)
実質的な単一スポットREQ、33゜ C,(3−(フェニルプロピル)ホスフィン酸・フェニ
ルメチルエステルノ製造: − (3−フェニルプロピル)ホスフィン酸(6,9F、3
7.5ミリモル)のトルエン−ジエチルホルムアミド(
60/15 )溶液を無水粉末炭酸カリウム(10,3
55’、75ミリモル)および臭化ベンジルC’1.7
’!、45ミリモル)で処理し、混合物を2.5時間加
熱還流する。この段階でさらにいくらかの臭化ベンジル
を加え、還流をさらに1.5時間続ける。反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗
滌する。酢酸エチル洗滌物を合し、水(2X50d)、
飽和炭酸水素ナトリウム(2X50i)、水、塩水で順
次洗滌し、Na2SO4で乾燥し、瀘過し、次いで溶媒
留去して淡黄色油状物12グを得た。210°C10、
15rrm Hyで球詰め管蒸留して精製して無色油状
の(3−フェニルプロピル)ホスフィン酸・フェニルメ
チルエステル7.2’iを得た。TLC(酢酸エチル)
単一スポットRf0.28゜d、1−[1:N−〔ヒド
ロキシ(3−フェニルプロピル)ホスフィニル〕−L−
アラニル]−L−プロリン・シ(フェニルメチル)エス
テルの製造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和溶液を、(
3−フェニルプロピル)ホスフィン酸・フェニルメチル
エステル(2グ、7.2ミリモル)の乾燥四塩化炭素溶
液に、アルゴン雰囲気下、塩素の黄色が残る様になるま
で注射器で流加する(塩素の四塩化炭素半飽和溶液9−
)。混合物を減圧下に蒸発乾固する。無色残渣を乾燥テ
トラヒドロフラン(1〇−)にとり、0°C(水中)に
冷却し、L−アラニン−し−プロリン拳フェニルメチル
エステルφ塩酸塩(2,25Li、7.2ミリモル)で
処理する。得られた懸濁液を、トリエチルアミン(1,
8m/、18ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(1
0rnl)溶液を15分間にわたり加えて処理する。添
加終了後、混合物をQ’Cで15分間撹拌し、次いで室
温に加温し、さらに45分間撹拌する。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチ
ル(200rnl)にとり、5%硫酸水素カリウム(2
X25m1.)、飽和炭酸水素ナトリウム(2X25r
nt)、水、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌し、瀘過し
、溶媒を留去してほぼ無色油状物3.91を得た。この
物質をシリカゲル(1607)によるフラッシュクロマ
トグラフィに付し、ジクロロメタン/アセトン(4:1
)で溶離して無色油状の1−〔N−〔ヒドロキシ(3−
フェニルプロピル)ホスフィニル)−L−7ラニル〕−
L−7”ロリン・ジ(フェニルメチル)エステル2゜9
グを得た。TLC(アセトン/ジクロロン97.1;4
)Rfo、2゜ e、1−CN−[ヒドロキシ(3−フェニルプロピノリ
ホスフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・ジリ
チウム塩の製造ニー 上記dで得たジエステル生成物(i、6..29ミリモ
ル)のメタノール(43I71/)溶液ヲ水(16−)
、トリエチルアミン(1,5+yJ、10.8ミリモル
)および10%パラジウム−炭素触媒で処理し、パー装
置により初期圧5Qpsiで3時間水素化した。混合物
をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗滌し
、ろ液を合し、蒸発乾固する。fifflヲ水4cトリ
、AG−5QW−X3 (Li”)カラム(沈降容積7
5−)に付し、水で溶離する。
IJモル)を、実施例3(C)の手順に従い、2N水酸
化ナトリウム(40m/)で処理して無色液体の(3−
フェニルプロピル)ホスフィン酸6.91を得た。TL
C(ジクロロメタン/メタノ−ノビ酢酸、8:1:1)
実質的な単一スポットREQ、33゜ C,(3−(フェニルプロピル)ホスフィン酸・フェニ
ルメチルエステルノ製造: − (3−フェニルプロピル)ホスフィン酸(6,9F、3
7.5ミリモル)のトルエン−ジエチルホルムアミド(
60/15 )溶液を無水粉末炭酸カリウム(10,3
55’、75ミリモル)および臭化ベンジルC’1.7
’!、45ミリモル)で処理し、混合物を2.5時間加
熱還流する。この段階でさらにいくらかの臭化ベンジル
を加え、還流をさらに1.5時間続ける。反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗
滌する。酢酸エチル洗滌物を合し、水(2X50d)、
飽和炭酸水素ナトリウム(2X50i)、水、塩水で順
次洗滌し、Na2SO4で乾燥し、瀘過し、次いで溶媒
留去して淡黄色油状物12グを得た。210°C10、
15rrm Hyで球詰め管蒸留して精製して無色油状
の(3−フェニルプロピル)ホスフィン酸・フェニルメ
チルエステル7.2’iを得た。TLC(酢酸エチル)
単一スポットRf0.28゜d、1−[1:N−〔ヒド
ロキシ(3−フェニルプロピル)ホスフィニル〕−L−
アラニル]−L−プロリン・シ(フェニルメチル)エス
テルの製造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和溶液を、(
3−フェニルプロピル)ホスフィン酸・フェニルメチル
エステル(2グ、7.2ミリモル)の乾燥四塩化炭素溶
液に、アルゴン雰囲気下、塩素の黄色が残る様になるま
で注射器で流加する(塩素の四塩化炭素半飽和溶液9−
)。混合物を減圧下に蒸発乾固する。無色残渣を乾燥テ
トラヒドロフラン(1〇−)にとり、0°C(水中)に
冷却し、L−アラニン−し−プロリン拳フェニルメチル
エステルφ塩酸塩(2,25Li、7.2ミリモル)で
処理する。得られた懸濁液を、トリエチルアミン(1,
8m/、18ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(1
0rnl)溶液を15分間にわたり加えて処理する。添
加終了後、混合物をQ’Cで15分間撹拌し、次いで室
温に加温し、さらに45分間撹拌する。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチ
ル(200rnl)にとり、5%硫酸水素カリウム(2
X25m1.)、飽和炭酸水素ナトリウム(2X25r
nt)、水、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌し、瀘過し
、溶媒を留去してほぼ無色油状物3.91を得た。この
物質をシリカゲル(1607)によるフラッシュクロマ
トグラフィに付し、ジクロロメタン/アセトン(4:1
)で溶離して無色油状の1−〔N−〔ヒドロキシ(3−
フェニルプロピル)ホスフィニル)−L−7ラニル〕−
L−7”ロリン・ジ(フェニルメチル)エステル2゜9
グを得た。TLC(アセトン/ジクロロン97.1;4
)Rfo、2゜ e、1−CN−[ヒドロキシ(3−フェニルプロピノリ
ホスフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・ジリ
チウム塩の製造ニー 上記dで得たジエステル生成物(i、6..29ミリモ
ル)のメタノール(43I71/)溶液ヲ水(16−)
、トリエチルアミン(1,5+yJ、10.8ミリモル
)および10%パラジウム−炭素触媒で処理し、パー装
置により初期圧5Qpsiで3時間水素化した。混合物
をセライトで濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗滌し
、ろ液を合し、蒸発乾固する。fifflヲ水4cトリ
、AG−5QW−X3 (Li”)カラム(沈降容積7
5−)に付し、水で溶離する。
所望生成物を含む両分を合し、凍結乾燥して白色固体粗
生成物1,2りを得た。この物質をHP −20カラム
(沈降容積200.J)を用いて連続濃度勾配の水(1
00%)・・・アセトニトリル(100%)で溶離して
精製する。所望生成物を含む画分を合し、濾過し、凍結
乾燥して無色固体の1−[N−〔ヒドロキシ(3−フェ
ニルプロピル)ホスフィニル]−L−アラニル’)−L
−7”ロリ7 * シIJチウム塩500WIgを得た
。’TLC(インプロパツール/濃NH4OH/水、7
:2:1)単一スポットRf0.48゜ 元素分析、C,H23N205P−′2Li・1,5H
20として、計算値:C,50,24チ;H;6.44
%HN。
生成物1,2りを得た。この物質をHP −20カラム
(沈降容積200.J)を用いて連続濃度勾配の水(1
00%)・・・アセトニトリル(100%)で溶離して
精製する。所望生成物を含む画分を合し、濾過し、凍結
乾燥して無色固体の1−[N−〔ヒドロキシ(3−フェ
ニルプロピル)ホスフィニル]−L−アラニル’)−L
−7”ロリ7 * シIJチウム塩500WIgを得た
。’TLC(インプロパツール/濃NH4OH/水、7
:2:1)単一スポットRf0.48゜ 元素分析、C,H23N205P−′2Li・1,5H
20として、計算値:C,50,24チ;H;6.44
%HN。
6.89%;P、7.60%、実測値:C,50,24
チ:H,6,39%;N、6.46%;P、7.5チ。
チ:H,6,39%;N、6.46%;P、7.5チ。
実施例9
l−CN2−1:ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−L−リシル〕−t−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー a、N2− C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]−N6−C(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−リシンの製造ニー N6−[(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−リシ
ン(5,65’、20ミリモル)、トリエチルアミン(
4,2fnl、30ミリモル)、ジオキサン(50m/
)および水(20d)の混合物を2−(【−ブトキシカ
ルボニルオキシアミノ)−2−フェニルアセトニトリル
(5,45i、21.9ミリモ/L/)のジオキサン(
30m/)溶液で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で撹
拌する。不均質混合物は2時間後、透明黄色溶液になる
。4時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(100
m/)、次いで酢酸エチル(50rnl)−エーテル(
40rnlで抽出する。水相を5%クエン酸でpH4に
酸性化し、酢酸エチル(2X80m/)で2回抽出する
。抽出液を合し、水(2X50rnl)、塩水で順次洗
滌し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去して無色油状
のN2−El: (1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル〕−N6−CCフェニルメトキシ)カルボニル〕−
L−リシン7.5fIを得た。TLC(ジクロロメタン
/メタノール、5:1)単一スボッ1−Rf0.32゜
b、1− 〔N2− [: (1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル’:]−N6−((フェニルメト−1−
/)カルボニル] −L −Uシル〕−L−プロリン・
フェニルメチルエステルのVa: − 上記まで得た生成物(7g、18.4ミIJモル)の乾
燥クロロホルム(35m/)溶液を一15°Cに冷加し
、N−メチルモルホリン(2,06d)およびクロロ蟻
酸イソブチル(2,52m/、18.4ミリモル)で処
理し、アルゴン雰囲気下、15分間撹拌する。白色沈殿
物が徐々に形成される。L−プロリン・フェニルメチル
ニスデル・塩酸塩(4,446Si’、18.4ミ!J
モル〕、続いてN−メチルモルホリン(2,06mx)
を加える。得られた混合物を一15°Cで1時間撹拌し
た後、室温に加温し、−夜撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル(200rnl)で希釈し、濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルにとり、54硫酸水素カリウム(
2×100−)、水、塩水で順次洗滌し、Na 2 S
O4で乾燥し、溶媒を留去して淡黄色油状物12グを
得た。
スフィニル〕−L−リシル〕−t−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー a、N2− C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]−N6−C(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−リシンの製造ニー N6−[(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−リシ
ン(5,65’、20ミリモル)、トリエチルアミン(
4,2fnl、30ミリモル)、ジオキサン(50m/
)および水(20d)の混合物を2−(【−ブトキシカ
ルボニルオキシアミノ)−2−フェニルアセトニトリル
(5,45i、21.9ミリモ/L/)のジオキサン(
30m/)溶液で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で撹
拌する。不均質混合物は2時間後、透明黄色溶液になる
。4時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(100
m/)、次いで酢酸エチル(50rnl)−エーテル(
40rnlで抽出する。水相を5%クエン酸でpH4に
酸性化し、酢酸エチル(2X80m/)で2回抽出する
。抽出液を合し、水(2X50rnl)、塩水で順次洗
滌し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去して無色油状
のN2−El: (1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル〕−N6−CCフェニルメトキシ)カルボニル〕−
L−リシン7.5fIを得た。TLC(ジクロロメタン
/メタノール、5:1)単一スボッ1−Rf0.32゜
b、1− 〔N2− [: (1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル’:]−N6−((フェニルメト−1−
/)カルボニル] −L −Uシル〕−L−プロリン・
フェニルメチルエステルのVa: − 上記まで得た生成物(7g、18.4ミIJモル)の乾
燥クロロホルム(35m/)溶液を一15°Cに冷加し
、N−メチルモルホリン(2,06d)およびクロロ蟻
酸イソブチル(2,52m/、18.4ミリモル)で処
理し、アルゴン雰囲気下、15分間撹拌する。白色沈殿
物が徐々に形成される。L−プロリン・フェニルメチル
ニスデル・塩酸塩(4,446Si’、18.4ミ!J
モル〕、続いてN−メチルモルホリン(2,06mx)
を加える。得られた混合物を一15°Cで1時間撹拌し
た後、室温に加温し、−夜撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル(200rnl)で希釈し、濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルにとり、54硫酸水素カリウム(
2×100−)、水、塩水で順次洗滌し、Na 2 S
O4で乾燥し、溶媒を留去して淡黄色油状物12グを
得た。
この物質をシリカゲル(3501によるフラッシュクロ
マトグラフィに付し、酢酸エチル・ヘキサン(1:1)
で溶離して精製して無色油状の1−[N2−((1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル)−86−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニA、 ’] −L −+)シル]
−L−’ロリン・フェニルメチルエステル7.47を得
た。TLC(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)単一スポ
ットRfQ、2C,1−CN6−((フェニルメトキシ
)カルボニー pv 〕Q L −リシル:]−]l−
プロリンフェニルメチルエステル・塩酸塩の製造ニー 上記すで得たペプチド生成物(71,12,3ミリモル
)の希トリフルオロ酢酸(20,/)溶液をアルゴン雰
囲気下、室温で30分間撹拌する。過剰のトリフルオロ
酢酸を減圧下(0,15mHF)留去する。粗トリフル
オロ酢酸塩(7,25’)’I乾燥酢酸エチル(5−)
に溶解し、乾燥塩酸の酢酸エチル(50rnl)飽和溶
液で処理する。酢酸エチルを分離した油状物から傾しや
し、残渣を酢酸エチルでこする。残渣を減圧下(0,1
5囚H5’ ) 、2時間乾燥して無色吸湿性泡状物の
1−1mN6−((フェニルメトキシ)カルボニル]+
L+IJシル〕−L−プロリン令フェニルメチルエス
テル・塩酸塩4.91を得た。
マトグラフィに付し、酢酸エチル・ヘキサン(1:1)
で溶離して精製して無色油状の1−[N2−((1,1
−ジメチルエトキシ)カルボニル)−86−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニA、 ’] −L −+)シル]
−L−’ロリン・フェニルメチルエステル7.47を得
た。TLC(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)単一スポ
ットRfQ、2C,1−CN6−((フェニルメトキシ
)カルボニー pv 〕Q L −リシル:]−]l−
プロリンフェニルメチルエステル・塩酸塩の製造ニー 上記すで得たペプチド生成物(71,12,3ミリモル
)の希トリフルオロ酢酸(20,/)溶液をアルゴン雰
囲気下、室温で30分間撹拌する。過剰のトリフルオロ
酢酸を減圧下(0,15mHF)留去する。粗トリフル
オロ酢酸塩(7,25’)’I乾燥酢酸エチル(5−)
に溶解し、乾燥塩酸の酢酸エチル(50rnl)飽和溶
液で処理する。酢酸エチルを分離した油状物から傾しや
し、残渣を酢酸エチルでこする。残渣を減圧下(0,1
5囚H5’ ) 、2時間乾燥して無色吸湿性泡状物の
1−1mN6−((フェニルメトキシ)カルボニル]+
L+IJシル〕−L−プロリン令フェニルメチルエス
テル・塩酸塩4.91を得た。
元素分析、C26H340,N3Cl・0.7)L20
として、計算値:C,5Q、44チ;H,6,91%;
N 、 3゜13%;C/、6.86%、実測値:C
,60,41チ;H,6,93%;N、8.01チ;C
/、6.91%。
として、計算値:C,5Q、44チ;H,6,91%;
N 、 3゜13%;C/、6.86%、実測値:C
,60,41チ;H,6,93%;N、8.01チ;C
/、6.91%。
d、1−CN2−CC4−フェニルブチル)(フェニル
メトキシ)ホスフィニル’)−N6−[(フェニルメト
キシ)カルボニル′] + L + !Jシル〕−L−
プロリン・フェニルメトキシエステルの製造:乾燥塩素
の四塩化炭素半飽和溶液を、実施例1(C)で得た(4
−フェニルブチル)ホスフィン酸・フェニルメチルエス
テル(1,01i’、 3.47ミリモル)の乾燥四塩
化炭素(5−)溶液に、過剰塩素の黄色が残るまで、ア
ルゴン雰囲気下に注射器で滴加する。混合物を蒸発乾固
しく Q、15+o+HFり、残渣を乾燥テトラヒドロ
フラン5−にとり、1−[1:N6−[:フェニルメト
キシ〕カルボニル〕−L−リシル)−L−プロリン拳フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩(1,71’、3.4ミ
リモ/l/)で処理する。得られた懸濁液をアルゴン雰
囲気下、0°C(水浴)に冷却し、トリエチルアミン(
1,2t/)の乾燥テトラヒドロフラン6−溶液を15
分間にわたり滴加して処理する。滴加終了後、混合物を
Q’Cで15分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに
1時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し
、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルにとり5%硫酸水素
カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナト
リウムで順次洗滌し、N a 2 S O4で乾燥し、
蒸発させる。残渣(3,2F)をシリカゲル(120,
lによるフラッシュクロマトグラフィに付し、ジクロロ
メタン−ヘキサン(5:1)で溶離して精製して無色油
状の1−〔N2−C<4−フェニルブチル)(フェニル
メトキシ)ホスフィニル]−N6−1m(フェニルメト
キシ)カルボニル〕−L−リシル>L−7’ロリン・フ
ェニルメチルエステル1.621F ヲ4f:。TLC
(ジクロロメタン/アセトン、4:1)Jl−スポット
Rf0.42゜ e、1−(N2−[ヒドロキシ(4−フェニルブチ/L
/)ホスフィニル)−L−リシル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩の製造ニー 上記dで得たエステル生成物(1,55i’、2ミリモ
ル)のメタノ−fiv36−溶液を水12−、トリエチ
ルアミン(0,9Wl/、6.5ミリモル)および10
%パラジウム−炭素触媒(0,355’)により処理し
、パー装置により初期圧5Qpsiで3時間水素化する
。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを十分にメタ
ノールで洗滌し、P液を合して蒸発乾固する。残渣を水
にとり、AC−5QW−N8(Li+)カラム(沈降容
積65rnt)に適用し、水で溶離する。所望物質を含
む両分を合し、濾過し、凍結乾燥してジリチウム塩84
0■を得た。
メトキシ)ホスフィニル’)−N6−[(フェニルメト
キシ)カルボニル′] + L + !Jシル〕−L−
プロリン・フェニルメトキシエステルの製造:乾燥塩素
の四塩化炭素半飽和溶液を、実施例1(C)で得た(4
−フェニルブチル)ホスフィン酸・フェニルメチルエス
テル(1,01i’、 3.47ミリモル)の乾燥四塩
化炭素(5−)溶液に、過剰塩素の黄色が残るまで、ア
ルゴン雰囲気下に注射器で滴加する。混合物を蒸発乾固
しく Q、15+o+HFり、残渣を乾燥テトラヒドロ
フラン5−にとり、1−[1:N6−[:フェニルメト
キシ〕カルボニル〕−L−リシル)−L−プロリン拳フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩(1,71’、3.4ミ
リモ/l/)で処理する。得られた懸濁液をアルゴン雰
囲気下、0°C(水浴)に冷却し、トリエチルアミン(
1,2t/)の乾燥テトラヒドロフラン6−溶液を15
分間にわたり滴加して処理する。滴加終了後、混合物を
Q’Cで15分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに
1時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し
、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルにとり5%硫酸水素
カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナト
リウムで順次洗滌し、N a 2 S O4で乾燥し、
蒸発させる。残渣(3,2F)をシリカゲル(120,
lによるフラッシュクロマトグラフィに付し、ジクロロ
メタン−ヘキサン(5:1)で溶離して精製して無色油
状の1−〔N2−C<4−フェニルブチル)(フェニル
メトキシ)ホスフィニル]−N6−1m(フェニルメト
キシ)カルボニル〕−L−リシル>L−7’ロリン・フ
ェニルメチルエステル1.621F ヲ4f:。TLC
(ジクロロメタン/アセトン、4:1)Jl−スポット
Rf0.42゜ e、1−(N2−[ヒドロキシ(4−フェニルブチ/L
/)ホスフィニル)−L−リシル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩の製造ニー 上記dで得たエステル生成物(1,55i’、2ミリモ
ル)のメタノ−fiv36−溶液を水12−、トリエチ
ルアミン(0,9Wl/、6.5ミリモル)および10
%パラジウム−炭素触媒(0,355’)により処理し
、パー装置により初期圧5Qpsiで3時間水素化する
。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを十分にメタ
ノールで洗滌し、P液を合して蒸発乾固する。残渣を水
にとり、AC−5QW−N8(Li+)カラム(沈降容
積65rnt)に適用し、水で溶離する。所望物質を含
む両分を合し、濾過し、凍結乾燥してジリチウム塩84
0■を得た。
この物質をHP−20カラム(沈降容積20〇−)に適
用し、連続濃度勾配の水−アセトニトリルで溶離して精
製する。所望の両分を合し、濾過し、凍結乾燥して無色
固体の1−[N2−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル
〕ホスフイニ、xl−L−リシル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩、450rI9ヲ得り。T L C(イ”/
7” ot4/ −/l//濃N)(4oI(/水、7
:2:1)単一スポットRf0.24゜元素分析、C2
□H320sN3P・2Li・2.ON20として、計
算値:C,51,99チ、H,7,48%;N。
用し、連続濃度勾配の水−アセトニトリルで溶離して精
製する。所望の両分を合し、濾過し、凍結乾燥して無色
固体の1−[N2−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル
〕ホスフイニ、xl−L−リシル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩、450rI9ヲ得り。T L C(イ”/
7” ot4/ −/l//濃N)(4oI(/水、7
:2:1)単一スポットRf0.24゜元素分析、C2
□H320sN3P・2Li・2.ON20として、計
算値:C,51,99チ、H,7,48%;N。
863%:P、6.36%、実測値:C,51,99%
;H,7,6t%;N、8.67%;P、6.4%。
;H,7,6t%;N、8.67%;P、6.4%。
実施例10
(S)−7−CN−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル
)ホスフィニル〕−L−アラニル) −1,4−ジチア
−7−アザスピロC4,4’l]ノナン−8−カルボン
酸・ジリチウム塩の製造ニー a、(S) −1,4−ジチア−7−アザスピロ〔4,
4〕ノナン−8−カルボン酸・メチルエステル−塩酸塩
の製造ニー メタノール(100rn1.)を水浴で冷却し、塩化ア
セチル(5rnl)、続いて4.4− 〔エチレンビス
(チオ)]−]L−プロリン塩酸塩(9゜5グ、39ミ
リモル)で処理する。混合物を室温で一夜撹拌する。暗
褐色溶液を活性炭(8グ)で処理し、セライトで濾過し
、蒸発させ、酢酸エチルでこすった後に黄褐色固体を得
る。これをメタノールエーテル(2:3)から再結晶化
して淡黄色固体の(S) −1,4−ジチア−7−アザ
スピロC4,4]]ノナンー8−カルボン酸−メチルエ
ステル塩酸塩6.65Fを得た。融点158〜161°
00■LC(ジクロロメタン/メタノ−A//酢酸、8
:1:1)単一スポットRfO,57゜ b、(S)−7−[:N−((1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル〕−り一アラニル)−1,4−ジチア−
7−アザスピロC4,4Eノ・チン−8−カルボン酸−
メチルエステルのH造:1− N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L
−アラニン(2,48グ、13,1ミリモル)の乾燥ク
ロロホルム(25rnl)溶液を一15°CにおいてN
−メチ/l/ モ/l/ホリン(1,47rnl、 1
3.1ミリモル)、続いてクロロ蟻酸イソブチル(1,
8−113,1ミlJモル)で処理する。25分後、(
S) −1,4−ジチア−7−アザスピロ(:4.4’
:]]ノナンー8−カルボン酸メチルエステルΦ塩酸塩
(3,35グ、13.1ミリモル)およびN−メチルモ
ルホリン(1,47rnl、 13.1ミリモル)を加
える。気体の発生が見られる。混合物を一10°Cで1
時間保ち、次いで室温に加温し、アルゴン雰囲気下に一
夜撹拌する。混合物を酢酸で希釈し、濾過し、P液を蒸
発乾固する。残渣を酢酸エチルにとり、5%硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム
により順次洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸
発させる。残渣5゜6グをシリカゲル(200Fりによ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキ
サン(1:2)で溶離して精製して無色泡状の(S)−
7−1:N−C(1,4−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル’]−L−アラニル] −1,4−ジチア−7−アザ
スピロ[’4.4]ノナンー8−カルボン酸・メチルエ
ステル4.5F!を得た。TLC(酢酸エチル/ヘキサ
ン、1:1)単一スポットRf0.28゜C1(S)−
7−(L−アラニル) −1,4−ジチア−7−アザス
ピロ(4,4)ノナン−8−カルボン酸・メチルエステ
ル・塩酸塩の製造ニー上記すで得た生成物(4,5F、
11.5ミIJモル)の蒸留トリフルオロ酢酸(15m
/)溶液をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌する
。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下(0,15m+H5
’ )、2時間留去して無色油状物4.61を得た。こ
の油状物を酢酸エチル(5rnl)に溶解し、乾燥塩酸
の酢酸エチル(30rnl)飽和溶液で処理した。生成
した沈殿を集め、酢酸エチルで洗滌して無色結晶固体の
(s)−7−(L−アラニル)−1,4−ジチア−7−
アザスピロ〔4,4]ノナン−8−カルボン隆メチルエ
ステル・塩酸塩3.21を得た。融点205〜206°
CoTLC(ジクcioメタン/メタノール/酢酸、8
:に1)単一スホッ)Rfo、44゜d、(S)−7−
〔N−〔エトキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル
]−L−アラニル)−1,4−ジチア−7−アザスピロ
[4,4]ノナン−8−カルボン酸・メチルエステルの
製造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和溶液を、実施例1
(C)で得た(4−フェニルブチル〕ホスフィン酸・フ
ェニルメチルエステル(1,9F、8.4ミリモノリの
乾燥四塩化炭素6−溶液に、アルゴン雰囲気下、過剰塩
素の黄色が残るまで注射器で流加する。混合物を蒸発乾
固、J’ (0,15rranHfl ) 、無色残渣
を乾燥テトラヒドロフラン12−にとり、(S)−7−
(L−アラニル) −1,4−ジチアー7−アザスビロ
〔4,4〕ノナン−8−カルボン酸・メチルエステル・
塩酸−(2,74グ、8.4 ミIJモル)で処理する
。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下、0°C(水浴)
1こ冷却し、トリエチルアミン(2,7m1)の乾燥テ
トラヒドロフラン12i溶液を15分間にわたり流加し
て処理する。流加終了後、混合物をQ’Cで15分間撹
拌し、次いで室温に加温し、さらに45分間撹拌する。
)ホスフィニル〕−L−アラニル) −1,4−ジチア
−7−アザスピロC4,4’l]ノナン−8−カルボン
酸・ジリチウム塩の製造ニー a、(S) −1,4−ジチア−7−アザスピロ〔4,
4〕ノナン−8−カルボン酸・メチルエステル−塩酸塩
の製造ニー メタノール(100rn1.)を水浴で冷却し、塩化ア
セチル(5rnl)、続いて4.4− 〔エチレンビス
(チオ)]−]L−プロリン塩酸塩(9゜5グ、39ミ
リモル)で処理する。混合物を室温で一夜撹拌する。暗
褐色溶液を活性炭(8グ)で処理し、セライトで濾過し
、蒸発させ、酢酸エチルでこすった後に黄褐色固体を得
る。これをメタノールエーテル(2:3)から再結晶化
して淡黄色固体の(S) −1,4−ジチア−7−アザ
スピロC4,4]]ノナンー8−カルボン酸−メチルエ
ステル塩酸塩6.65Fを得た。融点158〜161°
00■LC(ジクロロメタン/メタノ−A//酢酸、8
:1:1)単一スポットRfO,57゜ b、(S)−7−[:N−((1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル〕−り一アラニル)−1,4−ジチア−
7−アザスピロC4,4Eノ・チン−8−カルボン酸−
メチルエステルのH造:1− N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L
−アラニン(2,48グ、13,1ミリモル)の乾燥ク
ロロホルム(25rnl)溶液を一15°CにおいてN
−メチ/l/ モ/l/ホリン(1,47rnl、 1
3.1ミリモル)、続いてクロロ蟻酸イソブチル(1,
8−113,1ミlJモル)で処理する。25分後、(
S) −1,4−ジチア−7−アザスピロ(:4.4’
:]]ノナンー8−カルボン酸メチルエステルΦ塩酸塩
(3,35グ、13.1ミリモル)およびN−メチルモ
ルホリン(1,47rnl、 13.1ミリモル)を加
える。気体の発生が見られる。混合物を一10°Cで1
時間保ち、次いで室温に加温し、アルゴン雰囲気下に一
夜撹拌する。混合物を酢酸で希釈し、濾過し、P液を蒸
発乾固する。残渣を酢酸エチルにとり、5%硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム
により順次洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸
発させる。残渣5゜6グをシリカゲル(200Fりによ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキ
サン(1:2)で溶離して精製して無色泡状の(S)−
7−1:N−C(1,4−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル’]−L−アラニル] −1,4−ジチア−7−アザ
スピロ[’4.4]ノナンー8−カルボン酸・メチルエ
ステル4.5F!を得た。TLC(酢酸エチル/ヘキサ
ン、1:1)単一スポットRf0.28゜C1(S)−
7−(L−アラニル) −1,4−ジチア−7−アザス
ピロ(4,4)ノナン−8−カルボン酸・メチルエステ
ル・塩酸塩の製造ニー上記すで得た生成物(4,5F、
11.5ミIJモル)の蒸留トリフルオロ酢酸(15m
/)溶液をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌する
。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下(0,15m+H5
’ )、2時間留去して無色油状物4.61を得た。こ
の油状物を酢酸エチル(5rnl)に溶解し、乾燥塩酸
の酢酸エチル(30rnl)飽和溶液で処理した。生成
した沈殿を集め、酢酸エチルで洗滌して無色結晶固体の
(s)−7−(L−アラニル)−1,4−ジチア−7−
アザスピロ〔4,4]ノナン−8−カルボン隆メチルエ
ステル・塩酸塩3.21を得た。融点205〜206°
CoTLC(ジクcioメタン/メタノール/酢酸、8
:に1)単一スホッ)Rfo、44゜d、(S)−7−
〔N−〔エトキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル
]−L−アラニル)−1,4−ジチア−7−アザスピロ
[4,4]ノナン−8−カルボン酸・メチルエステルの
製造ニー乾燥塩素の四塩化炭素半飽和溶液を、実施例1
(C)で得た(4−フェニルブチル〕ホスフィン酸・フ
ェニルメチルエステル(1,9F、8.4ミリモノリの
乾燥四塩化炭素6−溶液に、アルゴン雰囲気下、過剰塩
素の黄色が残るまで注射器で流加する。混合物を蒸発乾
固、J’ (0,15rranHfl ) 、無色残渣
を乾燥テトラヒドロフラン12−にとり、(S)−7−
(L−アラニル) −1,4−ジチアー7−アザスビロ
〔4,4〕ノナン−8−カルボン酸・メチルエステル・
塩酸−(2,74グ、8.4 ミIJモル)で処理する
。得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下、0°C(水浴)
1こ冷却し、トリエチルアミン(2,7m1)の乾燥テ
トラヒドロフラン12i溶液を15分間にわたり流加し
て処理する。流加終了後、混合物をQ’Cで15分間撹
拌し、次いで室温に加温し、さらに45分間撹拌する。
混合物を酢酸エチルで希釈し、湿過し、蒸発乾固する。
残渣を酢酸エチルζことり、5%硫酸水素カリウム、飽
和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣(4Si
’)をシリカゲル(1401によるフラッシュクロマト
グラフィに付し、ヘキサン−アセトン(5: 3)で溶
離して無色油状のC3)−7−CN−Cエトキシ(4−
フェニルブチル)ホスフィニル]−L−アラニル] −
1,4−ジチア−7−アザスピロ〔44〕ノナン−8−
カルボン酸・メチルエステル2.75’を得た。TLC
(ジクロロメタン/アセトン、3:2〕単一スポツトR
E Q、 48 。
和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗滌
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣(4Si
’)をシリカゲル(1401によるフラッシュクロマト
グラフィに付し、ヘキサン−アセトン(5: 3)で溶
離して無色油状のC3)−7−CN−Cエトキシ(4−
フェニルブチル)ホスフィニル]−L−アラニル] −
1,4−ジチア−7−アザスピロ〔44〕ノナン−8−
カルボン酸・メチルエステル2.75’を得た。TLC
(ジクロロメタン/アセトン、3:2〕単一スポツトR
E Q、 48 。
ブチル)ホスフィニル]−L−15二yl−1,4−ジ
チア−7−アザスピロ〔44〕ノナン−8−カルボン酸
の製造ニー 上記dで得たメチルエステル生成物(1,51F、29
ミリモル)のジオキサンぐ4rnl)溶液を水酸化リチ
ウム溶液(0,96N)9−で処理し、アルゴン雰囲気
下、室温で30分間撹拌する。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで洗滌する。水性相を10%クエン酸の添
加により声4に酸性化し、分離した油状物を酢酸エチ、
z(2X 150d)で抽出する。有機相を水、塩水で
洗滌し、Na2SO4で乾燥し、沖過し、溶媒を留去し
て(S)−7−1mN−〔エトキシ(4−フェニルブチ
ル)ホスフィニル]−L−アラニル) −1,4−ジチ
ア−7−アザスピロ(4,4]ノナン−8−カルボン酸
1.461ヲ得た。丁LC(ジクロロメタン/メタノー
ル、5:1)単一スポットafo、32゜ [、(S)−7−[N−[ヒドロキシ(4−フェニルブ
チル)ホスフィニル]−L−アラニル’:] −1゜4
−ジチア−7−アザスピロ[4,4]ノナン−8−カル
ボン酸・ジリチウム塩の製法ニー上記eで得た酸生成物
(1,1’、2.8ミIJモル)の乾燥ジクロロメタン
(10i)溶液をビス(トリメチルシリル)アセトアミ
ド(ld、4ミリモル)で処理し、アルゴン雰囲気下、
室温で1.5時間撹拌する。混合物を蒸発乾固しく 0
.15 wnH9)、乾燥ジクロロメタン(15rnl
)にとり、ブロモトリメチルシラン(0,9,d、6.
8ミリモル)で処理し、次いで、アルゴン雰囲気下、室
温で一夜撹拌する。混合物を再び蒸発乾固しく 0.1
5 m+#)、残渣をメタノ−# (8rnl )−水
(2m1)−トリエチルアミン(4ml)の混合物で処
理し、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌する。混
合物を蒸発乾固し、AG−5QW−X 8(Li+)カ
ラム(50rnt)に通し、水で溶離する。ジリチウム
塩生成物を含む両分を合し、凍結乾燥して白色固体粗生
成物1.41を得た。この物質をHP−20カラム(ベ
ッド容積200m1)に付し、連続濃度勾配の水(10
0%)−アセトニトリル(100%)により5rnl/
分の速度で溶離して各54の両分を得る。所望生成物を
含む両分を合し、濾過し、凍結乾燥して白色の自由に流
動する粉末の(リーフ−CN−(ヒドロキシ(4−フェ
ニルブチ/I/)ホスフィニル)−L−アラニルヨー1
.4−ジチアーフーアザスピロ[4,4]ノナン−8−
力)vボン酸・ジリチウム塩11を得た。TLC(イ゛
ノブロバノール/濃NH4OH/水、7:2:1)単一
スポットRf0,41゜ 元素分析・C2oH2705N2S2P・2Li・1.
2)(20として、計算値:C,47,57%;H,5
,86チ;N、5.55%;P、6.1%、実測値:
G 、 47゜57%: H+ 5.85チ;N、5.
83%;P、5,2チ。
チア−7−アザスピロ〔44〕ノナン−8−カルボン酸
の製造ニー 上記dで得たメチルエステル生成物(1,51F、29
ミリモル)のジオキサンぐ4rnl)溶液を水酸化リチ
ウム溶液(0,96N)9−で処理し、アルゴン雰囲気
下、室温で30分間撹拌する。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで洗滌する。水性相を10%クエン酸の添
加により声4に酸性化し、分離した油状物を酢酸エチ、
z(2X 150d)で抽出する。有機相を水、塩水で
洗滌し、Na2SO4で乾燥し、沖過し、溶媒を留去し
て(S)−7−1mN−〔エトキシ(4−フェニルブチ
ル)ホスフィニル]−L−アラニル) −1,4−ジチ
ア−7−アザスピロ(4,4]ノナン−8−カルボン酸
1.461ヲ得た。丁LC(ジクロロメタン/メタノー
ル、5:1)単一スポットafo、32゜ [、(S)−7−[N−[ヒドロキシ(4−フェニルブ
チル)ホスフィニル]−L−アラニル’:] −1゜4
−ジチア−7−アザスピロ[4,4]ノナン−8−カル
ボン酸・ジリチウム塩の製法ニー上記eで得た酸生成物
(1,1’、2.8ミIJモル)の乾燥ジクロロメタン
(10i)溶液をビス(トリメチルシリル)アセトアミ
ド(ld、4ミリモル)で処理し、アルゴン雰囲気下、
室温で1.5時間撹拌する。混合物を蒸発乾固しく 0
.15 wnH9)、乾燥ジクロロメタン(15rnl
)にとり、ブロモトリメチルシラン(0,9,d、6.
8ミリモル)で処理し、次いで、アルゴン雰囲気下、室
温で一夜撹拌する。混合物を再び蒸発乾固しく 0.1
5 m+#)、残渣をメタノ−# (8rnl )−水
(2m1)−トリエチルアミン(4ml)の混合物で処
理し、アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌する。混
合物を蒸発乾固し、AG−5QW−X 8(Li+)カ
ラム(50rnt)に通し、水で溶離する。ジリチウム
塩生成物を含む両分を合し、凍結乾燥して白色固体粗生
成物1.41を得た。この物質をHP−20カラム(ベ
ッド容積200m1)に付し、連続濃度勾配の水(10
0%)−アセトニトリル(100%)により5rnl/
分の速度で溶離して各54の両分を得る。所望生成物を
含む両分を合し、濾過し、凍結乾燥して白色の自由に流
動する粉末の(リーフ−CN−(ヒドロキシ(4−フェ
ニルブチ/I/)ホスフィニル)−L−アラニルヨー1
.4−ジチアーフーアザスピロ[4,4]ノナン−8−
力)vボン酸・ジリチウム塩11を得た。TLC(イ゛
ノブロバノール/濃NH4OH/水、7:2:1)単一
スポットRf0,41゜ 元素分析・C2oH2705N2S2P・2Li・1.
2)(20として、計算値:C,47,57%;H,5
,86チ;N、5.55%;P、6.1%、実測値:
G 、 47゜57%: H+ 5.85チ;N、5.
83%;P、5,2チ。
実施例11
x−CN−(ヒ″ドロキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル〕グリシル]−L−プロリン・ジリチウム塩の
製造ニー a、x−CN−C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル〕りIJシル’:]−L−7”ロリン・フェニルメ
チルエステルの製造ニー N−C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニルコグリ
シン(25グ、14,5ミリモル)、テトラヒドロフラ
ン(15m/)およびカルボニルジイミダゾールの混合
物をアルゴン雰囲気下、0°C(水浴)で1時間撹拌す
る。次いで、得られたイミダゾリドをトリエチルアミン
(4,nl、2 当ll ) オよびL−プロリン・フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩(3,5!i!、1当量
)で処理する。水浴をはずし、不均質混合物を6時間撹
拌する。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水(2回)
、飽和炭酸水素ナトリウム、5%硫酸水素カリウム(2
回)、塩水で順次洗滌し、Mg SO4で乾燥し、蒸発
させる。残液(4,6y)をシリカゲル(80fi’)
によるクロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離して
油状の1−(N−1:l、t−ジメチルエトキシ)カル
ボニル〕クリシル]−L−プロリン・フェニルメチルエ
ステA/4.3Fを得た。TLC(酢酸エチノリ単一ス
ポットRfQ、8゜ b、1−グリシル−L−フロリン・フェニルメチルエス
テル・塩酸塩の製造ニー 上記3で得た生成物(4,3Li、 9.9ミリモル)
のトリフルオロ酢酸(8d)溶液をアルゴン雰囲気下、
256Cで15分間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸
を留去し、残渣を飽和塩酸/エーテル溶液で処理する。
フィニル〕グリシル]−L−プロリン・ジリチウム塩の
製造ニー a、x−CN−C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル〕りIJシル’:]−L−7”ロリン・フェニルメ
チルエステルの製造ニー N−C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニルコグリ
シン(25グ、14,5ミリモル)、テトラヒドロフラ
ン(15m/)およびカルボニルジイミダゾールの混合
物をアルゴン雰囲気下、0°C(水浴)で1時間撹拌す
る。次いで、得られたイミダゾリドをトリエチルアミン
(4,nl、2 当ll ) オよびL−プロリン・フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩(3,5!i!、1当量
)で処理する。水浴をはずし、不均質混合物を6時間撹
拌する。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水(2回)
、飽和炭酸水素ナトリウム、5%硫酸水素カリウム(2
回)、塩水で順次洗滌し、Mg SO4で乾燥し、蒸発
させる。残液(4,6y)をシリカゲル(80fi’)
によるクロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離して
油状の1−(N−1:l、t−ジメチルエトキシ)カル
ボニル〕クリシル]−L−プロリン・フェニルメチルエ
ステA/4.3Fを得た。TLC(酢酸エチノリ単一ス
ポットRfQ、8゜ b、1−グリシル−L−フロリン・フェニルメチルエス
テル・塩酸塩の製造ニー 上記3で得た生成物(4,3Li、 9.9ミリモル)
のトリフルオロ酢酸(8d)溶液をアルゴン雰囲気下、
256Cで15分間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸
を留去し、残渣を飽和塩酸/エーテル溶液で処理する。
得られた油状物をエーテルで2回洗滌する。冷エーテル
で2市こすり、無定形固体を得る。これは室温で油状物
となる。残液を減圧下、72時間乾燥して泡状の1−グ
リシル−し−プロリン自フェニルメチルエステル・塩酸
塩2゜9yを得た。TLC(ジクロロメタン/メタノー
ル/酢酸、8 : 1 : 1 )単一スホッ)Rf
O,5゜元素分析、C□4H□9N203Cl−o、7
5H2oトシテ、計算値:C,53,84%:H,6,
62%;cz。
で2市こすり、無定形固体を得る。これは室温で油状物
となる。残液を減圧下、72時間乾燥して泡状の1−グ
リシル−し−プロリン自フェニルメチルエステル・塩酸
塩2゜9yを得た。TLC(ジクロロメタン/メタノー
ル/酢酸、8 : 1 : 1 )単一スホッ)Rf
O,5゜元素分析、C□4H□9N203Cl−o、7
5H2oトシテ、計算値:C,53,84%:H,6,
62%;cz。
11.35%、実測値:C,53,90%:H,6,6
1%;C/、11.05%。
1%;C/、11.05%。
c、1−1:N−C(i−フェニルブチル)(フェニル
メトキシ)ホスフィニルコグリシル−し一プロリン・フ
ェニルメチルエステルのg造ニー実施例1(c)で得た
(4−フェニルブチル)ホス7(ン酸・フェニルメチル
エステ# (1,2y、 4゜2ミリモル)の乾燥クロ
ロホルム(ioTnl)液に乾燥塩素の四塩化炭素(6
m1)半飽和溶液をアルゴン雰囲気下、256Cで滴加
して処理する。四塩化炭素および過剰の塩素を減圧下に
除去し、残渣ヲ乾燥ジクロロメタン(5−)にとる。1
−グリシル−L−7”ロリン中フェニルメチルエステル
・塩酸塩(1,2F、1当量)を添加した後、混合物に
トリエチルアミン(1,8w+j、3当量)のジクロロ
メタン(5rnl)液を0°Cで滴加して処理し、次い
て室温に昇温する。2時間撹拌後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和炭酸水素す) IJウム、5%
硫酸水素カリウム(2回)、飽和炭酸水素す) IJウ
ム、塩水で順次洗滌し、Mg SO,iで乾燥し、蒸発
させる。残渣(21)をシリカゲル(807)によるク
ロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離して油状の1
−CN−1m(4−フェニルブチル)(フェニルメトキ
シ)ホスフィニル〕クリシル〕−L−7’ロリン・フェ
ニルメチルエステヤ1. O、Fを得た。TLC(酢酸
エチル)単一スポットRfQJ。
メトキシ)ホスフィニルコグリシル−し一プロリン・フ
ェニルメチルエステルのg造ニー実施例1(c)で得た
(4−フェニルブチル)ホス7(ン酸・フェニルメチル
エステ# (1,2y、 4゜2ミリモル)の乾燥クロ
ロホルム(ioTnl)液に乾燥塩素の四塩化炭素(6
m1)半飽和溶液をアルゴン雰囲気下、256Cで滴加
して処理する。四塩化炭素および過剰の塩素を減圧下に
除去し、残渣ヲ乾燥ジクロロメタン(5−)にとる。1
−グリシル−L−7”ロリン中フェニルメチルエステル
・塩酸塩(1,2F、1当量)を添加した後、混合物に
トリエチルアミン(1,8w+j、3当量)のジクロロ
メタン(5rnl)液を0°Cで滴加して処理し、次い
て室温に昇温する。2時間撹拌後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和炭酸水素す) IJウム、5%
硫酸水素カリウム(2回)、飽和炭酸水素す) IJウ
ム、塩水で順次洗滌し、Mg SO,iで乾燥し、蒸発
させる。残渣(21)をシリカゲル(807)によるク
ロマトグラフィに付し、酢酸エチルで溶離して油状の1
−CN−1m(4−フェニルブチル)(フェニルメトキ
シ)ホスフィニル〕クリシル〕−L−7’ロリン・フェ
ニルメチルエステヤ1. O、Fを得た。TLC(酢酸
エチル)単一スポットRfQJ。
d、1−CN−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕グリシル]−L−プロリン・ジリチウム塩
の製造ニー 上記Cで得たジエステル生成物(1,O5i’、1.8
ミリモル)、メタノール(50m/)、水(10m/)
、トリエチルアミン(0,8rnl、3当量)および1
0%パラジウム−炭素触媒(200■)の四金物をパー
装置により初期圧50PSiで3時間水素化する。触媒
をセライト床で戸去し、溶媒を留去する。得られたトリ
エチルアンモニウム塩を水にとり、AC−50W−X
8(Li+ )カラム(60mシ)に通す。所望物質を
含む画分を合し、許過し、凍結乾燥して粗生成物700
wIgを得た。この物質をHP−20カラム(200m
Z)によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水
/アセトニトリル(0→90%)で溶離して精製する。
スフィニル〕グリシル]−L−プロリン・ジリチウム塩
の製造ニー 上記Cで得たジエステル生成物(1,O5i’、1.8
ミリモル)、メタノール(50m/)、水(10m/)
、トリエチルアミン(0,8rnl、3当量)および1
0%パラジウム−炭素触媒(200■)の四金物をパー
装置により初期圧50PSiで3時間水素化する。触媒
をセライト床で戸去し、溶媒を留去する。得られたトリ
エチルアンモニウム塩を水にとり、AC−50W−X
8(Li+ )カラム(60mシ)に通す。所望物質を
含む画分を合し、許過し、凍結乾燥して粗生成物700
wIgを得た。この物質をHP−20カラム(200m
Z)によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水
/アセトニトリル(0→90%)で溶離して精製する。
生成物を含む画分を合し、少量に濃縮し、瀘過し、凍結
乾燥して白色固体の1−CN−Cヒドロキシ(4−フェ
ニルブチル)ホスフィニル〕グリシル〕−L−プロリン
・ジリチウム塩400■を得た。TLC(インプロパノ
−fiv/濃NH4OH/水、7:2:1)RfO,7
゜ 元素分析、C□7H23N205P・2Li・2H20
として、計算値:C,49,05%:H,6,54%;
N。
乾燥して白色固体の1−CN−Cヒドロキシ(4−フェ
ニルブチル)ホスフィニル〕グリシル〕−L−プロリン
・ジリチウム塩400■を得た。TLC(インプロパノ
−fiv/濃NH4OH/水、7:2:1)RfO,7
゜ 元素分析、C□7H23N205P・2Li・2H20
として、計算値:C,49,05%:H,6,54%;
N。
673%、P、7.4%、実測値:C,49,10%、
H,6,53%;N、6.73%;P、7.3%。
H,6,53%;N、6.73%;P、7.3%。
実施例12
1−[IN−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル〕−N−メチルグリシル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩の製造−− a、N −C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル
〕−N−メチルグリシンの製造ニー サルコシン(1,5F、16.7ミリモル)、トリエチ
ルアミン(3,5d、1当量)および水(10−)の混
合物を2−(t−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−
2−フェニルアセトニトリル(452,1,1当量)の
ジオキサン(10m/)液により25°Cで処理する。
フィニル〕−N−メチルグリシル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩の製造−− a、N −C(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル
〕−N−メチルグリシンの製造ニー サルコシン(1,5F、16.7ミリモル)、トリエチ
ルアミン(3,5d、1当量)および水(10−)の混
合物を2−(t−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−
2−フェニルアセトニトリル(452,1,1当量)の
ジオキサン(10m/)液により25°Cで処理する。
3時間後、反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル
で2回洗滌する。水性相を10%クエン酸で声3.0に
酸性化し、得られた油状物を酢酸エチルで2回抽出する
。抽出物を合し、塩水で洗滌し、Mg SO4で乾燥し
、蒸発させて粘稠油状のN−((1,1−ジメチルエト
キシ)カルボニル〕−N−メチルグリシン3.01を得
た。これは放置すると結晶′化した。融点84〜85.
5°C%TLC(ジクロロメタン/メタノール/酢酸、
100:5:5)単一スポットRfQ、5゜元素分析、
CsH□5N04として、計算値:C250,59チ;
H,7,99%:N、7.40%、実測値:C,49,
94%;H,7,90%;N、7.25%。
で2回洗滌する。水性相を10%クエン酸で声3.0に
酸性化し、得られた油状物を酢酸エチルで2回抽出する
。抽出物を合し、塩水で洗滌し、Mg SO4で乾燥し
、蒸発させて粘稠油状のN−((1,1−ジメチルエト
キシ)カルボニル〕−N−メチルグリシン3.01を得
た。これは放置すると結晶′化した。融点84〜85.
5°C%TLC(ジクロロメタン/メタノール/酢酸、
100:5:5)単一スポットRfQ、5゜元素分析、
CsH□5N04として、計算値:C250,59チ;
H,7,99%:N、7.40%、実測値:C,49,
94%;H,7,90%;N、7.25%。
b、1−[N−1m(1,1−ジメチルエトキシ)カル
ボニルヨーN−メチルクリシル:]−]L−プロリンフ
ェニルメチルエステルの製造ニーN−”[:(1,1−
ジメチルエトキシ)カルボニル−N−メチルグリシン(
2,95i’、15.3ミリモル)、乾燥テトラヒドロ
フラン(15m/)およびカルボニルジイミダゾール(
2,5F、1.0当量)の混合物をアルゴン雰囲気下、
Q’C(水浴)で1時間撹拌する。次いで、得られたイ
ミダゾリドをトリエチルアミン(4,3mJ、2当量)
およびL−プロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩
(3,7グ、1当量〕で処理する。水浴をはずし、不均
質混合物をアルゴン雰囲気下、16時間撹拌する。
ボニルヨーN−メチルクリシル:]−]L−プロリンフ
ェニルメチルエステルの製造ニーN−”[:(1,1−
ジメチルエトキシ)カルボニル−N−メチルグリシン(
2,95i’、15.3ミリモル)、乾燥テトラヒドロ
フラン(15m/)およびカルボニルジイミダゾール(
2,5F、1.0当量)の混合物をアルゴン雰囲気下、
Q’C(水浴)で1時間撹拌する。次いで、得られたイ
ミダゾリドをトリエチルアミン(4,3mJ、2当量)
およびL−プロリン・フェニルメチルエステル・塩酸塩
(3,7グ、1当量〕で処理する。水浴をはずし、不均
質混合物をアルゴン雰囲気下、16時間撹拌する。
反応混合物を酢酸エチルにとり、水(2回)、5%硫酸
水素カリウム(4回)、飽和炭酸水素ナトリウムで順次
洗滌し、Mg5O+で乾燥し、蒸発させて粗残渣を得る
。残渣をシリカ(5g)に通し、酢酸エチルで溶離して
油状の1−CN−C(1゜1−ジメチルエトキシ)カル
ボ′ニル〕−N−メチルグリシル〕〜L−7”ロリン・
フェニルメチルエステル50gを得た。TLC(酢酸エ
チル)単一スポットRfQ、8゜ c、1−(N−メチルグリシル)−L−7”ロリン・フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩の製造ニー上記類で得た
プロリンエステル生成物(5,Og・133ミリモル)
をトリフルオロ酢酸(5mt)によりアルゴン雰囲気下
、25℃で1時間処理する。
水素カリウム(4回)、飽和炭酸水素ナトリウムで順次
洗滌し、Mg5O+で乾燥し、蒸発させて粗残渣を得る
。残渣をシリカ(5g)に通し、酢酸エチルで溶離して
油状の1−CN−C(1゜1−ジメチルエトキシ)カル
ボ′ニル〕−N−メチルグリシル〕〜L−7”ロリン・
フェニルメチルエステル50gを得た。TLC(酢酸エ
チル)単一スポットRfQ、8゜ c、1−(N−メチルグリシル)−L−7”ロリン・フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩の製造ニー上記類で得た
プロリンエステル生成物(5,Og・133ミリモル)
をトリフルオロ酢酸(5mt)によりアルゴン雰囲気下
、25℃で1時間処理する。
トリフルオロ酢酸を減圧下に留去し、残漬をエーテル(
smt)にとる。エーテル溶液を塩酸/エーテル飽和溶
液少量ずつで処理して塩酸塩を沈殿させる。エーテルを
傾しやし、残った油状物をエーテルで4回こすり、次い
で減圧下に24時間乾燥する。得られた油状物をトルエ
ンーエチル二一テルから結晶化し、P2O5により乾燥
して白色固体の1−(N−メチルグリシル)−L−プロ
リン・フェニルメチルエステル・塩酸塩4.1gを得た
。
smt)にとる。エーテル溶液を塩酸/エーテル飽和溶
液少量ずつで処理して塩酸塩を沈殿させる。エーテルを
傾しやし、残った油状物をエーテルで4回こすり、次い
で減圧下に24時間乾燥する。得られた油状物をトルエ
ンーエチル二一テルから結晶化し、P2O5により乾燥
して白色固体の1−(N−メチルグリシル)−L−プロ
リン・フェニルメチルエステル・塩酸塩4.1gを得た
。
融点113〜116℃(分解)。TLC(ジクロロメタ
ン/酢酸/メタノール、8:1:1)単一スポットRf
Q。7゜ 元素分析、C15[121N2O3CL・05H20と
して、計算値:C,55,97%; i−■、 6.8
9%;N、8.70%;Ct、11.02%、計算値:
C756,27%、H,6,69%;N、8.78%;
C411,21%。
ン/酢酸/メタノール、8:1:1)単一スポットRf
Q。7゜ 元素分析、C15[121N2O3CL・05H20と
して、計算値:C,55,97%; i−■、 6.8
9%;N、8.70%;Ct、11.02%、計算値:
C756,27%、H,6,69%;N、8.78%;
C411,21%。
d、l−(:N−〔エトキン(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−N−メfAtり1,1 ンル] −L
−フロリンーフェニルメチルエステルのia: 一実施
例6aの手順に従って(4−クロロブチル)ベンゼンお
よびトリエチル次亜リン酸塩から調WL?、−(4−フ
ェニルブチル)ホスホン酸・ジエチルエステル(1,7
g、 6.4 ミリモル)、ベンゼン(10ml)およ
び五塩化リン(1,3g、1当量)の混合物をアルゴン
雰囲気下、30分間還流する。ベンゼンおよび五塩化リ
ンを減圧下に除去する。残渣を乾燥ジクロロメタンにと
り、アルゴン雰囲気下、0℃(水浴)に冷却し、1−(
N−メチルグリシル) −L−7’ロリン・フェニルメ
チルエステル・塩酸塩(2,Og、1当量)で処理する
。
スフィニル〕−N−メfAtり1,1 ンル] −L
−フロリンーフェニルメチルエステルのia: 一実施
例6aの手順に従って(4−クロロブチル)ベンゼンお
よびトリエチル次亜リン酸塩から調WL?、−(4−フ
ェニルブチル)ホスホン酸・ジエチルエステル(1,7
g、 6.4 ミリモル)、ベンゼン(10ml)およ
び五塩化リン(1,3g、1当量)の混合物をアルゴン
雰囲気下、30分間還流する。ベンゼンおよび五塩化リ
ンを減圧下に除去する。残渣を乾燥ジクロロメタンにと
り、アルゴン雰囲気下、0℃(水浴)に冷却し、1−(
N−メチルグリシル) −L−7’ロリン・フェニルメ
チルエステル・塩酸塩(2,Og、1当量)で処理する
。
得られた懸濁液にトリエチルアミン(2,1m113当
量)のジクロロメタン(5mt)溶液を5分間にわたり
満願して処理する。水浴をはずし、反応混合物を40分
間攪拌する。反応混合物を酢酸停チルで希釈し、水(2
回)、5%硫酸水素カリウム、塩水で順次洗滌し、Mg
SO4で乾燥し、蒸発サセる。残ff1(3,3g)を
シリカによるクロマトグラフィに付し、ヘキサン/アセ
トン(5/3)で溶離して1−[:N−(エトキシ(4
−フェニルブチル)ホスフィニル]−N−メチルグリシ
ル−L−フロリン・フェニルメチルエステル2.0gを
得た。TLC(ヘキサン/アセトン、2:1)単一スポ
ットRfQ2゜ e、l−[N−(エトキン(4−フェニルブチル)ホス
フィニル)−N−メチルグリシル] −L−プロリンの
製造ニー 上記dで得たジエステル生成物(2,0g、4ミリモル
)、10%パラジウム−炭素触媒(350■)およびメ
タノール(40mt)の混合物をパー装置により5 Q
psiで1時間水素化する。触媒をセライト床でr去
し、P液を蒸発させて泡状の1−(N−[:エトキシ(
4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−N−メチルグリ
シル〕−L−プロリンを得た。TLC(メタノール/酢
酸/ジクロロメタン、5:5:100)主スポットRf
05゜f、x−CN−Cヒドロキシ(4−フェニルブチ
ル)ホスフィニル〕−N−メチルグリシル〕−L−プロ
リン・ジリチウム塩の製造ニー 上記eで得たモノエステル生成物(1,6g 、 4ミ
リモル)、乾燥ジクロロメタン(s mz)およびビス
(トリメチルシリル)アセトアミド” (1,3m41
.3当量)の混合物をアルゴン雰囲気下、25℃で1時
間攪拌する。ジクロロメタンおよび過剰のビス(トリメ
チルシリル)アセトアミドを減圧下に留去し、残渣を乾
燥ジクロロメタン(s mz)にとり、トリメチルシリ
ルプロミド責1.2ml、2当量)を気体緊密注射器で
加えて処理する。アルゴン雰囲気下、25℃で16時間
攪拌し、ジクロロメタンおよび過剰のトリメチルシリル
プロミドを減圧下に留去し、残渣をメタノール/水/ト
リエチルアミン(8mt /2 mt/3mt)にとり
、アルゴン雰囲気下、25℃で15分間攪拌する。メタ
ノール、水および過剰のトリエチルアミンを減圧下に留
去する。得られたトリエチルアンモニウム塩を水にとり
、AC−50W−X8(Ll )カフム(60ml)に
通す。所望の両分を合し、少量に濃縮し、HP−20カ
ラム(200mt)によるクロマトグラフィに付し、連
続濃度勾配の水/ア±トニトリル(0→90%)で溶離
する。所望画分を蒸発させ、残渣を水にとり、濾過し、
凍結乾燥して白色固体の1−(N−(ヒドロキシ(4−
フェニルブチル)ホスフィニル〕−N−メチルグリシル
’:1−L−プロリン・ジリチウム塩600rNjを得
た。TLC(イングロパノール/濃NH4OH/水、7
:2:1)主スポットRf(15゜元素分析、CIBH
25N205P・2Li・1H20として、計算値:C
,52,43%;H,6,60%:N、6.80%;P
、7.5%、実測値:C,52,40%:H,5,63
%;N、6.92%、P、7.6%。
量)のジクロロメタン(5mt)溶液を5分間にわたり
満願して処理する。水浴をはずし、反応混合物を40分
間攪拌する。反応混合物を酢酸停チルで希釈し、水(2
回)、5%硫酸水素カリウム、塩水で順次洗滌し、Mg
SO4で乾燥し、蒸発サセる。残ff1(3,3g)を
シリカによるクロマトグラフィに付し、ヘキサン/アセ
トン(5/3)で溶離して1−[:N−(エトキシ(4
−フェニルブチル)ホスフィニル]−N−メチルグリシ
ル−L−フロリン・フェニルメチルエステル2.0gを
得た。TLC(ヘキサン/アセトン、2:1)単一スポ
ットRfQ2゜ e、l−[N−(エトキン(4−フェニルブチル)ホス
フィニル)−N−メチルグリシル] −L−プロリンの
製造ニー 上記dで得たジエステル生成物(2,0g、4ミリモル
)、10%パラジウム−炭素触媒(350■)およびメ
タノール(40mt)の混合物をパー装置により5 Q
psiで1時間水素化する。触媒をセライト床でr去
し、P液を蒸発させて泡状の1−(N−[:エトキシ(
4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−N−メチルグリ
シル〕−L−プロリンを得た。TLC(メタノール/酢
酸/ジクロロメタン、5:5:100)主スポットRf
05゜f、x−CN−Cヒドロキシ(4−フェニルブチ
ル)ホスフィニル〕−N−メチルグリシル〕−L−プロ
リン・ジリチウム塩の製造ニー 上記eで得たモノエステル生成物(1,6g 、 4ミ
リモル)、乾燥ジクロロメタン(s mz)およびビス
(トリメチルシリル)アセトアミド” (1,3m41
.3当量)の混合物をアルゴン雰囲気下、25℃で1時
間攪拌する。ジクロロメタンおよび過剰のビス(トリメ
チルシリル)アセトアミドを減圧下に留去し、残渣を乾
燥ジクロロメタン(s mz)にとり、トリメチルシリ
ルプロミド責1.2ml、2当量)を気体緊密注射器で
加えて処理する。アルゴン雰囲気下、25℃で16時間
攪拌し、ジクロロメタンおよび過剰のトリメチルシリル
プロミドを減圧下に留去し、残渣をメタノール/水/ト
リエチルアミン(8mt /2 mt/3mt)にとり
、アルゴン雰囲気下、25℃で15分間攪拌する。メタ
ノール、水および過剰のトリエチルアミンを減圧下に留
去する。得られたトリエチルアンモニウム塩を水にとり
、AC−50W−X8(Ll )カフム(60ml)に
通す。所望の両分を合し、少量に濃縮し、HP−20カ
ラム(200mt)によるクロマトグラフィに付し、連
続濃度勾配の水/ア±トニトリル(0→90%)で溶離
する。所望画分を蒸発させ、残渣を水にとり、濾過し、
凍結乾燥して白色固体の1−(N−(ヒドロキシ(4−
フェニルブチル)ホスフィニル〕−N−メチルグリシル
’:1−L−プロリン・ジリチウム塩600rNjを得
た。TLC(イングロパノール/濃NH4OH/水、7
:2:1)主スポットRf(15゜元素分析、CIBH
25N205P・2Li・1H20として、計算値:C
,52,43%;H,6,60%:N、6.80%;P
、7.5%、実測値:C,52,40%:H,5,63
%;N、6.92%、P、7.6%。
実施例13
N−CI−[ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−L−プロリル〕グリ7ンージリチウム塩の製
造; a、N−(1−((1、1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル) −L −7’ロリル〕グリンノ・フェニルメチ
ルエステルの製造ニー 1−((1,1−ジメチルエトキ/)カルボニル)−L
−プロワ/(1,7g18ミリモル)およヒ乾燥クロロ
ホルム(15ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、−2
0℃(CCl2 /ドライアイス浴)でクロロ蟻酸イソ
ブチル(1,05mt )により処理する。混合物を2
0分間攪拌し、次いでN−メチルモルホリン(0,9m
t、1当量)およびグリ7ンΦフエニルメチルエステル
・4−トルエンスルホン酸塩(2,7g、1当量)によ
り処理する。
ィニル〕−L−プロリル〕グリ7ンージリチウム塩の製
造; a、N−(1−((1、1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル) −L −7’ロリル〕グリンノ・フェニルメチ
ルエステルの製造ニー 1−((1,1−ジメチルエトキ/)カルボニル)−L
−プロワ/(1,7g18ミリモル)およヒ乾燥クロロ
ホルム(15ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、−2
0℃(CCl2 /ドライアイス浴)でクロロ蟻酸イソ
ブチル(1,05mt )により処理する。混合物を2
0分間攪拌し、次いでN−メチルモルホリン(0,9m
t、1当量)およびグリ7ンΦフエニルメチルエステル
・4−トルエンスルホン酸塩(2,7g、1当量)によ
り処理する。
物を16時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水(2回)、5%硫酸水素カリウム(2回)、飽和
炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌し、MgSO4で
乾燥し、蒸発させて油状のN−[1−((1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニ/l/]−L−プロリル〕グリ
シン牽フェニルメチルエステル2.9gを得る。TLC
(酢酸エチル)単一スポットRf08゜ b、N−(L−プロリル)グリシン・フェニルメチルエ
ステルφ塩酸塩の製造ニー 上記aで得た生成物(2,3g、 6.3 ミリモル)
ヲトリフルオロ酢酸(smt)によりアルゴン雰囲気下
、25℃で1時間処理する。トリフルオロ酢酸を減圧下
に留去し、残渣をエーテル(i 5 mz)にとる。エ
ーテル溶液を塩酸/エーテル飽和溶液少量ずつで処理し
て塩酸塩を沈殿させる。エーテルを傾しやし、残渣をエ
ーテルで5回こすり、次いで減圧下に24時間乾燥して
吸湿性泡状(7>N−(L −7’ロリル)クリシン・
フェニルメチルエステル、塩酸塩1.9gを得た。TL
C(ジクロロメタン/メタノール/酢酸、8:1:1)
単一スボ゛ン ト Rf(15。
し、水(2回)、5%硫酸水素カリウム(2回)、飽和
炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌し、MgSO4で
乾燥し、蒸発させて油状のN−[1−((1,1−ジメ
チルエトキシ)カルボニ/l/]−L−プロリル〕グリ
シン牽フェニルメチルエステル2.9gを得る。TLC
(酢酸エチル)単一スポットRf08゜ b、N−(L−プロリル)グリシン・フェニルメチルエ
ステルφ塩酸塩の製造ニー 上記aで得た生成物(2,3g、 6.3 ミリモル)
ヲトリフルオロ酢酸(smt)によりアルゴン雰囲気下
、25℃で1時間処理する。トリフルオロ酢酸を減圧下
に留去し、残渣をエーテル(i 5 mz)にとる。エ
ーテル溶液を塩酸/エーテル飽和溶液少量ずつで処理し
て塩酸塩を沈殿させる。エーテルを傾しやし、残渣をエ
ーテルで5回こすり、次いで減圧下に24時間乾燥して
吸湿性泡状(7>N−(L −7’ロリル)クリシン・
フェニルメチルエステル、塩酸塩1.9gを得た。TL
C(ジクロロメタン/メタノール/酢酸、8:1:1)
単一スボ゛ン ト Rf(15。
c、N−[1−[エトキン(4−フェニルブチル)ホス
フィニル〕−L−プロリル]グリシン・フェニルメチル
エステルの’M 造’ (4−フェニルブチル)ホスホン酸、ジエチルエステル
(1,7g、 6.4ミリモル)、ベンゼン(1omz
)および五塩化リン(1,3g、’1当量)の混合物を
アルゴン雰囲気下、45分間還流する。
フィニル〕−L−プロリル]グリシン・フェニルメチル
エステルの’M 造’ (4−フェニルブチル)ホスホン酸、ジエチルエステル
(1,7g、 6.4ミリモル)、ベンゼン(1omz
)および五塩化リン(1,3g、’1当量)の混合物を
アルゴン雰囲気下、45分間還流する。
ベンゼンおよびオキシ塩化リンを減圧下に留去する。残
渣を乾燥ジクロロメタン(tomgにとり、0℃(水浴
)に冷却し、N−(L−プロリル)グリクン・フェニル
メチルエステル・塩酸t1m(1,9g、6.36ミリ
モル)で処理する。得られた懸濁液にトリエチルアミン
(2,7ml、3当量)のジクロロメタン(s mt
) 溶液をアルゴン雰囲気下で満願して処理する。水
浴をはずし、不均質混合物を1.5時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、5%硫酸水
素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌
し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。残渣(3g)を
シリカ(80g)によるクロマトグラフィに付し、ヘキ
サン/アセトン(5/2)、続(,1てヘキサン/アセ
トン(2/1)で溶離して黄色油状のN−〔1−エトキ
シ(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−L−プロリ
ル〕グリシ/・フェニルメチルエステル1.65 g
ヲ得f、−0TLC(ヘキサン/アセトン1.2:1)
2個のスポット(リン(こおける異性体)REO3,0
4゜ d、N−[1−[エトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル]ーLープロリル〕グリシンの製造ニー 上記Cで得たジエステル生成物( 1.6 5 g,3
.4ミリモル)、メタノール( 4 0 mt)および
10%パラジウム−炭素触媒の混合物をノ(−装置によ
り50psiで1,5時間水素化する。触媒をセライト
床で沢去し、メタノールを留去して油状のN−[1−〔
エトキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−
7”ロリル〕グリシン1. 2 g ヲm タ。
渣を乾燥ジクロロメタン(tomgにとり、0℃(水浴
)に冷却し、N−(L−プロリル)グリクン・フェニル
メチルエステル・塩酸t1m(1,9g、6.36ミリ
モル)で処理する。得られた懸濁液にトリエチルアミン
(2,7ml、3当量)のジクロロメタン(s mt
) 溶液をアルゴン雰囲気下で満願して処理する。水
浴をはずし、不均質混合物を1.5時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、5%硫酸水
素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌
し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。残渣(3g)を
シリカ(80g)によるクロマトグラフィに付し、ヘキ
サン/アセトン(5/2)、続(,1てヘキサン/アセ
トン(2/1)で溶離して黄色油状のN−〔1−エトキ
シ(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−L−プロリ
ル〕グリシ/・フェニルメチルエステル1.65 g
ヲ得f、−0TLC(ヘキサン/アセトン1.2:1)
2個のスポット(リン(こおける異性体)REO3,0
4゜ d、N−[1−[エトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル]ーLープロリル〕グリシンの製造ニー 上記Cで得たジエステル生成物( 1.6 5 g,3
.4ミリモル)、メタノール( 4 0 mt)および
10%パラジウム−炭素触媒の混合物をノ(−装置によ
り50psiで1,5時間水素化する。触媒をセライト
床で沢去し、メタノールを留去して油状のN−[1−〔
エトキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−
7”ロリル〕グリシン1. 2 g ヲm タ。
]”i、、c(メタノール/酢酸/ジクロロメタン、5
15/100 )主スポッ)RfQ、5゜e、N−[1
−〔ヒドロキシ(4−7エニルプチル)ホスフィニル)
−L−プロリルコーグリシン・ジリチウム塩の製造ニー 上記dで得たモノエステル生成物(1,2g、3ミリモ
ル)、乾燥ジクロロメタン(10mt)およびビス(ト
リメチルシリル)アセトアミ)” (1mz。
15/100 )主スポッ)RfQ、5゜e、N−[1
−〔ヒドロキシ(4−7エニルプチル)ホスフィニル)
−L−プロリルコーグリシン・ジリチウム塩の製造ニー 上記dで得たモノエステル生成物(1,2g、3ミリモ
ル)、乾燥ジクロロメタン(10mt)およびビス(ト
リメチルシリル)アセトアミ)” (1mz。
1.3当量)をアルゴン雰囲気下、25℃で1時間攪拌
する。ジクロロメタンおよび過剰のビス(トリメチルシ
リル)アセトアミドを減圧下に留去する。残渣をジクロ
ロメタン(10ml)にとり、トリメチルシリルブロミ
)” (1mt、 2.2当量)ヲカス緊密注射器によ
り添加して処理する。アルゴン雰囲気下、25℃で16
時間攪拌した後、ジクロロメタンおよび過剰のトリメチ
ルシリルプロミドを減圧下に留去する。残渣をメタノー
ル/水/トリエチルアミン(10ml/ 2 ml/
3 ml )の混合物で処理し、室温で1o分間攪拌す
る。メタノール、水および過剰のトリエチ・ルアミンを
減圧下に留去し、得られたトリエチルアンモニウム塩を
AC−50W−X8 (Ll )カフム(60mt)
に通す。所望の両分を合し、少量に濃縮し、HP−20
カラム(200mt )によるクロマトグラフイニ付シ
、連続濃度勾配の水/アセトニトリル(0→90%)に
より溶離する′。純両分を合し、溶媒を留去する。残渣
を水にとり、r過し、凍結乾燥して白色固体のN−[:
1−[ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル
]−L−7’ロリル〕グリシン・ジリチウム塩7701
1Igを得た。TLC(インプロパツール/濃NH4O
H/水、7:2:1)主スポットRfQ、7゜ 元素分析、C17H23N205P−2Li−IH20
として、計算値:C,51,26%;H,6,33%;
N、7.04%;p、’7.s%、C,50,99%;
H2O,28%;N、7.01%;P、7.8%。
する。ジクロロメタンおよび過剰のビス(トリメチルシ
リル)アセトアミドを減圧下に留去する。残渣をジクロ
ロメタン(10ml)にとり、トリメチルシリルブロミ
)” (1mt、 2.2当量)ヲカス緊密注射器によ
り添加して処理する。アルゴン雰囲気下、25℃で16
時間攪拌した後、ジクロロメタンおよび過剰のトリメチ
ルシリルプロミドを減圧下に留去する。残渣をメタノー
ル/水/トリエチルアミン(10ml/ 2 ml/
3 ml )の混合物で処理し、室温で1o分間攪拌す
る。メタノール、水および過剰のトリエチ・ルアミンを
減圧下に留去し、得られたトリエチルアンモニウム塩を
AC−50W−X8 (Ll )カフム(60mt)
に通す。所望の両分を合し、少量に濃縮し、HP−20
カラム(200mt )によるクロマトグラフイニ付シ
、連続濃度勾配の水/アセトニトリル(0→90%)に
より溶離する′。純両分を合し、溶媒を留去する。残渣
を水にとり、r過し、凍結乾燥して白色固体のN−[:
1−[ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル
]−L−7’ロリル〕グリシン・ジリチウム塩7701
1Igを得た。TLC(インプロパツール/濃NH4O
H/水、7:2:1)主スポットRfQ、7゜ 元素分析、C17H23N205P−2Li−IH20
として、計算値:C,51,26%;H,6,33%;
N、7.04%;p、’7.s%、C,50,99%;
H2O,28%;N、7.01%;P、7.8%。
実施例14
1− (N−(ヒドロキシ(メチル)ホスフィニル〕−
L−アラニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造ニ
ー a、メチルホスホン酸の製造ニー メチルホスホン酸ジメチル(12,4g、0.1モル)
および6N塩酸(xoomz)の混合物を5時間加熱還
流する。塩酸を低温で除去する。残漬を水(3X50m
l)でくり返し処理し、蒸発させて結晶固体を得る。こ
れをトルエン(2X 20 mt)き共に共沸蒸留して
水を除去してメチルホスホン酸10.95gを得た。融
点89〜91℃(1文献の値94℃)。
L−アラニル〕−L−プロリン・ジリチウム塩の製造ニ
ー a、メチルホスホン酸の製造ニー メチルホスホン酸ジメチル(12,4g、0.1モル)
および6N塩酸(xoomz)の混合物を5時間加熱還
流する。塩酸を低温で除去する。残漬を水(3X50m
l)でくり返し処理し、蒸発させて結晶固体を得る。こ
れをトルエン(2X 20 mt)き共に共沸蒸留して
水を除去してメチルホスホン酸10.95gを得た。融
点89〜91℃(1文献の値94℃)。
b、1−4:N−(ヒドロキシ(メチル)ホスフィ=ル
〕−L−75ニル−L−7’ロリンージ(フェニルメチ
ル)エステルノ製造ニー メチルホスホン酸(4801n?、5ミリモル)を五塩
化リン(2,08g、10j!、1モル)で処理する。
〕−L−75ニル−L−7’ロリンージ(フェニルメチ
ル)エステルノ製造ニー メチルホスホン酸(4801n?、5ミリモル)を五塩
化リン(2,08g、10j!、1モル)で処理する。
激しい反応が起こり、反応混合物は液状になる。トルエ
ン(2X 10 mt)を加え、オキシ塩化リンの痕跡
量を除くために減圧下に留去する。残渣を水中で冷却し
、ベンジルアルコール(540■、5ミリモル)および
トリエチルアミン(505η、5ミリモル)のジクロロ
メタ7 (5mt) 溶液の満願により処理し、室温
で15分間攪拌する。
ン(2X 10 mt)を加え、オキシ塩化リンの痕跡
量を除くために減圧下に留去する。残渣を水中で冷却し
、ベンジルアルコール(540■、5ミリモル)および
トリエチルアミン(505η、5ミリモル)のジクロロ
メタ7 (5mt) 溶液の満願により処理し、室温
で15分間攪拌する。
L−アラニル−L−7’ロリン・フェニルメチルエステ
ル・塩酸塩(1,56g15ミリモル)を加え、混合物
を水中で冷却し、トリエチルアミン(1mz)のジクロ
ロメタン溶液を徐々に加え、0℃で1時間、次いで室温
で1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
沢過し、溶媒を留去する。
ル・塩酸塩(1,56g15ミリモル)を加え、混合物
を水中で冷却し、トリエチルアミン(1mz)のジクロ
ロメタン溶液を徐々に加え、0℃で1時間、次いで室温
で1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
沢過し、溶媒を留去する。
残渣を再び酢酸エチル(75mt)にとり、水、10%
硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水
で順次洗滌し、Na2SO4で乾燥し1濾過し、濃縮す
る。残渣(1,25g)をシリカゲル(45g)による
フラッシュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキサ
ン(2:1)で溶離して精製して無色油状の1−CN−
Cヒドロキシ(メチル)ホスフィニル〕−L−7ラニル
] −I−−7’ロリン・シ(フェニルメチル)エステ
ル840ηを得た。TLC(アセトン−ヘキサン、3:
1)単一スポットRf0.23゜ c、1〜(N−(ヒドロキシ(メチル)ホスフィ二/l
/)−L−アラニル−L−7’ロリン・ジリチウム塩の
製造ニー 上記すで樽たジ(フェニルメチル)エステル(Ig、2
.25ミリモル)のメタノール(30mt)、水(s
mz)およびトリエチルアミン(1,smz)混合物溶
液を、10%パラジウム−炭素触媒(300■)を用い
、パー装置中、45 P” s室温において23.5時
間水素化する。混合物をセライト床で濾過し、床をメタ
ノールで洗い、溶媒を留去する。
硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水
で順次洗滌し、Na2SO4で乾燥し1濾過し、濃縮す
る。残渣(1,25g)をシリカゲル(45g)による
フラッシュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキサ
ン(2:1)で溶離して精製して無色油状の1−CN−
Cヒドロキシ(メチル)ホスフィニル〕−L−7ラニル
] −I−−7’ロリン・シ(フェニルメチル)エステ
ル840ηを得た。TLC(アセトン−ヘキサン、3:
1)単一スポットRf0.23゜ c、1〜(N−(ヒドロキシ(メチル)ホスフィ二/l
/)−L−アラニル−L−7’ロリン・ジリチウム塩の
製造ニー 上記すで樽たジ(フェニルメチル)エステル(Ig、2
.25ミリモル)のメタノール(30mt)、水(s
mz)およびトリエチルアミン(1,smz)混合物溶
液を、10%パラジウム−炭素触媒(300■)を用い
、パー装置中、45 P” s室温において23.5時
間水素化する。混合物をセライト床で濾過し、床をメタ
ノールで洗い、溶媒を留去する。
残渣を水にとり、AC−50W−X8 (Li+)カラ
ム樹脂(沈降容積40mt)に適用し、水で溶離する。
ム樹脂(沈降容積40mt)に適用し、水で溶離する。
所望の両分を合し、濾過し、凍結乾燥して無色固体(6
00■)を得た。これを、HP−20カラム(床容積2
00 mt)に付し、水で溶離して精製した。所望の両
分を合し、濾過し、2回凍結乾燥して無色固体の1−(
N−(ヒドロキシ(メチル)ホスフィニル〕−L−’7
;yニル]’ −L −7’ロリン・ジリチウム塩40
0■を得た。融点300℃((240℃付近でピンクに
変色)。TLC(インプロパツール/濃NH4OH/水
、7:2:1)単一スポットRfO,27゜ 元素分析、C<1H1505P L i・1.75H2
0として、計算値:C,35,13%;H,6,06%
;N、9.1%;P、10.1%、実測値:C,35,
13%; H。
00■)を得た。これを、HP−20カラム(床容積2
00 mt)に付し、水で溶離して精製した。所望の両
分を合し、濾過し、2回凍結乾燥して無色固体の1−(
N−(ヒドロキシ(メチル)ホスフィニル〕−L−’7
;yニル]’ −L −7’ロリン・ジリチウム塩40
0■を得た。融点300℃((240℃付近でピンクに
変色)。TLC(インプロパツール/濃NH4OH/水
、7:2:1)単一スポットRfO,27゜ 元素分析、C<1H1505P L i・1.75H2
0として、計算値:C,35,13%;H,6,06%
;N、9.1%;P、10.1%、実測値:C,35,
13%; H。
599%;N、8.97%;P、9.9%。
実施例15
1−[N2−(ヘキシル(ヒ下口キシ)ホスフィニル)
−L−リシル)−L−プロリ/@ジリチウム塩の製造ニ
ー a、ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステルの製造ニー 臭化n−ヘキシル(16,5g、 0.1モル)および
亜すン酸トリエチtLi (37,4ml、 0.18
モ/L/ )の混合物を油浴中、158℃に加熱し、
蒸留して無色液体のへキシルホスホン酸・ジエチルエス
テル14gを得た。沸点75℃/ 0.05 +m H
goTLC(酢酸エチル)単一スボッ)RfO,39゜
b、1−(N2−[エトキシ(ヘキシル)ホスフィニル
]−N6−((フェニルメチル/)カルボニル)−L−
リシル)−L−プロリン・フェニルメチルエステルの製
造ニー ヘキシルホスホン酸、ジエチルエステル(11g、5ミ
リモル)の乾燥ベンゼン(s mz) 溶液を五塩化
リン(1,1g、5.5ミリモル)で処理し、油浴上で
1時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去する。トルエ
ン(4mt)を残漬に加え、オキシ塩化リンの痕跡量を
除くために減圧下に蒸留する。
−L−リシル)−L−プロリ/@ジリチウム塩の製造ニ
ー a、ヘキシルホスホン酸・ジエチルエステルの製造ニー 臭化n−ヘキシル(16,5g、 0.1モル)および
亜すン酸トリエチtLi (37,4ml、 0.18
モ/L/ )の混合物を油浴中、158℃に加熱し、
蒸留して無色液体のへキシルホスホン酸・ジエチルエス
テル14gを得た。沸点75℃/ 0.05 +m H
goTLC(酢酸エチル)単一スボッ)RfO,39゜
b、1−(N2−[エトキシ(ヘキシル)ホスフィニル
]−N6−((フェニルメチル/)カルボニル)−L−
リシル)−L−プロリン・フェニルメチルエステルの製
造ニー ヘキシルホスホン酸、ジエチルエステル(11g、5ミ
リモル)の乾燥ベンゼン(s mz) 溶液を五塩化
リン(1,1g、5.5ミリモル)で処理し、油浴上で
1時間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去する。トルエ
ン(4mt)を残漬に加え、オキシ塩化リンの痕跡量を
除くために減圧下に蒸留する。
残渣を乾燥ジクロロメタン(12mt)に溶解し、1−
(N6−((フェニルメトキシ)カルボニル]−L−I
Jシル〕−L−プロリン・フェニルメチルエステル・塩
酸塩(2,51g、 5 ミリモル)〔実施例9(C)
の手順に従って調製〕で処理する。反応混合物を水中で
冷却し、トリエチルアミン(1,9mt、 l 5ミリ
モル)を10分間にわたり滴加して処理する。満願終了
後、冷却浴をはずし、混合物を室温で40分間攪拌する
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮する
。残渣を再び酢酸エチル(150mt)にとり、水、1
0%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
により順次洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。
(N6−((フェニルメトキシ)カルボニル]−L−I
Jシル〕−L−プロリン・フェニルメチルエステル・塩
酸塩(2,51g、 5 ミリモル)〔実施例9(C)
の手順に従って調製〕で処理する。反応混合物を水中で
冷却し、トリエチルアミン(1,9mt、 l 5ミリ
モル)を10分間にわたり滴加して処理する。満願終了
後、冷却浴をはずし、混合物を室温で40分間攪拌する
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮する
。残渣を再び酢酸エチル(150mt)にとり、水、1
0%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
により順次洗滌し、Na2SO4で乾燥し、濃縮する。
残?!(3,3g)をシリカゲル(95g)によるフラ
ッシュクロマトグラフィに付し、ヘキサン−アセトン(
3:2)で溶離して精製して無色油状のx−(:N2−
Cエトキシ(ヘキシル)ホスフィニル)−N6’ −(
(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−リシル〕−L
=、’ロリン・フェニルメチルエステル2.1gを得た
。TLC(アセトン−ヘキサン、2:1)単一スポット
FLf0.4゜c、1−(N2−[:ヘキシル(ヒドロ
キシ)ホスフィニル〕−L−リシル〕−L−プロリン・
ジリチウム塩の製造ニー 上記すで得たエステル生成物(1,6g、2.5 ミリ
モル)の乾燥ジクロロメタン(15mt)溶液をトリメ
チルシリルプロミド(o、 s mz)で処理し、室温
で一夜攪拌する。揮発性物質を減圧下(0,15mHg
)で留去する。残渣をメタノール(30mt)、水(5
mz>およびトリエチルアミ/(2mt)の混合物に溶
解し、10%パラジウム−炭素触媒(400■)で処理
し、パー装着により、室温で4 Q psiにおいて3
時間水素化する。混合物をセライト床で濾過し、床をメ
タノールで十分洗い、溶媒を留去する。残!(1,3g
)を水(3mt)にとり、AC−50W−X8 (Li
+) カラム(沈降容積60mz)に通し、水で溶離
する。所望画分を合し、1過し、凍結乾燥して無色固体
1.19gを得た。これをHP−20カラム(200m
t)に付し、連続濃度勾配の水−アセトニトリルで溶離
して精製する。所望画分を合し、を過し、凍結乾燥して
1−CN2−(ヘキシル(ヒドロキン)ホスフィニル−
1−−リシル]−L−プロリン・ジリチウム塩560m
2を得た。融点253℃(分解)。TLC(インフロパ
ノール/NH4OH/水、7:2:1)単一スポットR
fQ、24゜ 元素分析、C□7H32N30.PLi2.14II2
0として、計算値、C,47,72%:)1,8.19
%;N、9.82%;P、7.2%、実測値:C,47
,72%;H,8,36%;N、9.80%;P、7.
1%。
ッシュクロマトグラフィに付し、ヘキサン−アセトン(
3:2)で溶離して精製して無色油状のx−(:N2−
Cエトキシ(ヘキシル)ホスフィニル)−N6’ −(
(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−リシル〕−L
=、’ロリン・フェニルメチルエステル2.1gを得た
。TLC(アセトン−ヘキサン、2:1)単一スポット
FLf0.4゜c、1−(N2−[:ヘキシル(ヒドロ
キシ)ホスフィニル〕−L−リシル〕−L−プロリン・
ジリチウム塩の製造ニー 上記すで得たエステル生成物(1,6g、2.5 ミリ
モル)の乾燥ジクロロメタン(15mt)溶液をトリメ
チルシリルプロミド(o、 s mz)で処理し、室温
で一夜攪拌する。揮発性物質を減圧下(0,15mHg
)で留去する。残渣をメタノール(30mt)、水(5
mz>およびトリエチルアミ/(2mt)の混合物に溶
解し、10%パラジウム−炭素触媒(400■)で処理
し、パー装着により、室温で4 Q psiにおいて3
時間水素化する。混合物をセライト床で濾過し、床をメ
タノールで十分洗い、溶媒を留去する。残!(1,3g
)を水(3mt)にとり、AC−50W−X8 (Li
+) カラム(沈降容積60mz)に通し、水で溶離
する。所望画分を合し、1過し、凍結乾燥して無色固体
1.19gを得た。これをHP−20カラム(200m
t)に付し、連続濃度勾配の水−アセトニトリルで溶離
して精製する。所望画分を合し、を過し、凍結乾燥して
1−CN2−(ヘキシル(ヒドロキン)ホスフィニル−
1−−リシル]−L−プロリン・ジリチウム塩560m
2を得た。融点253℃(分解)。TLC(インフロパ
ノール/NH4OH/水、7:2:1)単一スポットR
fQ、24゜ 元素分析、C□7H32N30.PLi2.14II2
0として、計算値、C,47,72%:)1,8.19
%;N、9.82%;P、7.2%、実測値:C,47
,72%;H,8,36%;N、9.80%;P、7.
1%。
実施例16
N−[N−[ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル”J−N−メチルグリシン・ジ
リチウム塩の製造ニー a、N−メチルグリシン・エチルエステル・塩酸塩の製
造ニー N−メチルグリシン(10,Oglo、11モル)のエ
タノール(120mt)懸濁液を乾燥塩化水素ガスによ
り0℃(水浴)で飽和し、室温に加温し、16時間攪拌
する。窒素を透明溶液に通じて過剰の塩化水素を追い出
す。溶液編蒸発乾固し、残渣を乾燥エチルエーテルでく
り返しこする。得られた白色固体をr去し、エチルエー
テルで洗い、五酸化リン上、減圧下に乾燥して白色固体
のN−メチルグリシン・エチルエステル16.7 g
ヲmり。
ィニル〕−L−アラニル”J−N−メチルグリシン・ジ
リチウム塩の製造ニー a、N−メチルグリシン・エチルエステル・塩酸塩の製
造ニー N−メチルグリシン(10,Oglo、11モル)のエ
タノール(120mt)懸濁液を乾燥塩化水素ガスによ
り0℃(水浴)で飽和し、室温に加温し、16時間攪拌
する。窒素を透明溶液に通じて過剰の塩化水素を追い出
す。溶液編蒸発乾固し、残渣を乾燥エチルエーテルでく
り返しこする。得られた白色固体をr去し、エチルエー
テルで洗い、五酸化リン上、減圧下に乾燥して白色固体
のN−メチルグリシン・エチルエステル16.7 g
ヲmり。
119.5〜121℃(文献値122〜123℃)。
b、N−[N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル〕−L−アラニル〕−N−メチルグリシンエチルエ
ステル(D製造: − N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル)−L
−アラニン(2,48g、 13.1ミリモル)および
乾燥クロロホルム(20mt)の混合物をアルゴン雰囲
気1、−20℃でN−メチルモルホリン(1,47mz
11.0当量)およびクロロ蟻酸イソブチル(1,8m
tl、1.0当量)により処理し、20分間攪拌する。
ニル〕−L−アラニル〕−N−メチルグリシンエチルエ
ステル(D製造: − N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル)−L
−アラニン(2,48g、 13.1ミリモル)および
乾燥クロロホルム(20mt)の混合物をアルゴン雰囲
気1、−20℃でN−メチルモルホリン(1,47mz
11.0当量)およびクロロ蟻酸イソブチル(1,8m
tl、1.0当量)により処理し、20分間攪拌する。
N−メチルグリシ/・エチルエステル・塩酸塩(2,O
g、 1.0当量)およびN−メチルモルホリン(1
,47mt)を加える。1時間後、水浴をはずし、反応
混合物をさらに3時間攪拌する。次いで、混合物を酢酸
エチル15%硫酸水素カリウムの間に分配し、有機相を
5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムで洗滌
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて油状の粗N−(
N−(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L−
アラニル〕−N−メチルグリシン・エチルエステル3.
7gを得た。TLC(酢酸エチル/ヘキサン、1:2)
主スポットRr0,22゜c、N−(L−アラニル)−
N−メチルグリシン・エチルエステル・塩酸塩の製造ニ
ー 上記すで得た粗生成物(3,7g、 12.s ミ+)
モル)、ジクロロメタン(10rM)およびトリフルオ
ロ酢酸(10mt)の混合物を25℃で30分間攪拌す
る。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去し、
残った油状物をエチルエーテル(100mt)にとり、
飽和塩酸/エチルエーテル少量ずつで塩酸塩を沈殿させ
る。エチルエーテルを傾しやし、ゴム状残渣を酢酸エチ
ル/エチルエーテルでこすって白色結晶固体のN−(L
−アラニル)−N−メチルグリシン・エチルエーテル・
塩酸塩24gを得た。融点150〜15r℃(ガス放出
)。
g、 1.0当量)およびN−メチルモルホリン(1
,47mt)を加える。1時間後、水浴をはずし、反応
混合物をさらに3時間攪拌する。次いで、混合物を酢酸
エチル15%硫酸水素カリウムの間に分配し、有機相を
5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムで洗滌
し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて油状の粗N−(
N−(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L−
アラニル〕−N−メチルグリシン・エチルエステル3.
7gを得た。TLC(酢酸エチル/ヘキサン、1:2)
主スポットRr0,22゜c、N−(L−アラニル)−
N−メチルグリシン・エチルエステル・塩酸塩の製造ニ
ー 上記すで得た粗生成物(3,7g、 12.s ミ+)
モル)、ジクロロメタン(10rM)およびトリフルオ
ロ酢酸(10mt)の混合物を25℃で30分間攪拌す
る。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を留去し、
残った油状物をエチルエーテル(100mt)にとり、
飽和塩酸/エチルエーテル少量ずつで塩酸塩を沈殿させ
る。エチルエーテルを傾しやし、ゴム状残渣を酢酸エチ
ル/エチルエーテルでこすって白色結晶固体のN−(L
−アラニル)−N−メチルグリシン・エチルエーテル・
塩酸塩24gを得た。融点150〜15r℃(ガス放出
)。
TLC(酢酸/メタノール/ジクロロメタン、1:1:
8)単一スポットRfQ、20゜d、N −(N −(
エトキ・/(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−L
−アラニル〕−N−メチルクリシン・エチルエステルの
製造: −(4−フェニルブチル)ホスホン酸・ジエチ
ルエステル(0,97g、 3.6ミリモル)、乾燥ベ
ンゼン(10mt)および五塩化リン(0,75g、3
.6ミリモル)の混合物をアルゴン雰囲気下に20分間
還流する。オキシ塩化リンおよびベンゼンを減圧下こと
留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン(10mt)に
とり、N−(L−7う:/1z)−N−メチルグリシン
・エチルエステル”塩II[(0,67g、3.Oミ!
jモル)で処理する。得られた懸濁液を0℃(水浴)に
冷却し、トリエチルアミン(12ml、3.0当量)の
テトラヒドロフラン(s’mz)液をアルゴン雰囲気下
、2分間にわたり滴加して処理する。0℃で20分間攪
拌した後、水浴をはずし、反応混合物をさらに4時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水
素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌
し、M g S O4で乾燥し、蒸発させる。残渣(1
4g)をシリカゲル(60g)によるクロマトグラフィ
に付し、トルエン/アセトン(1:1)で溶離し、蒸発
後、油状のN(N −(エトキシ(4−フェニルブチル
)ホスフィニル〕−L−アラニル〕−N−1チルグリシ
ン・エチルエステル1.0Kを得た。TLC()、ルエ
ン/アセトン、1:1)単一スポットRfO,19゜ e、N−(N−(:ヒドロキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル〕−L−アラニル〕−N−メチルグリシン
・ジリチウム塩の製造ニー 上記dで得たジエステル生成物(1,、Og、 2.4
ミリモル)、トリメチルシリルプロミド(0,5mt。
8)単一スポットRfQ、20゜d、N −(N −(
エトキ・/(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−L
−アラニル〕−N−メチルクリシン・エチルエステルの
製造: −(4−フェニルブチル)ホスホン酸・ジエチ
ルエステル(0,97g、 3.6ミリモル)、乾燥ベ
ンゼン(10mt)および五塩化リン(0,75g、3
.6ミリモル)の混合物をアルゴン雰囲気下に20分間
還流する。オキシ塩化リンおよびベンゼンを減圧下こと
留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン(10mt)に
とり、N−(L−7う:/1z)−N−メチルグリシン
・エチルエステル”塩II[(0,67g、3.Oミ!
jモル)で処理する。得られた懸濁液を0℃(水浴)に
冷却し、トリエチルアミン(12ml、3.0当量)の
テトラヒドロフラン(s’mz)液をアルゴン雰囲気下
、2分間にわたり滴加して処理する。0℃で20分間攪
拌した後、水浴をはずし、反応混合物をさらに4時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水
素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で順次洗滌
し、M g S O4で乾燥し、蒸発させる。残渣(1
4g)をシリカゲル(60g)によるクロマトグラフィ
に付し、トルエン/アセトン(1:1)で溶離し、蒸発
後、油状のN(N −(エトキシ(4−フェニルブチル
)ホスフィニル〕−L−アラニル〕−N−1チルグリシ
ン・エチルエステル1.0Kを得た。TLC()、ルエ
ン/アセトン、1:1)単一スポットRfO,19゜ e、N−(N−(:ヒドロキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル〕−L−アラニル〕−N−メチルグリシン
・ジリチウム塩の製造ニー 上記dで得たジエステル生成物(1,、Og、 2.4
ミリモル)、トリメチルシリルプロミド(0,5mt。
1.5当量)および乾燥ジクロロメタン(5mt)の混
合物をアルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌する。ジ
クロロメタンおよび過剰のトリメチルシリルプロミドを
減圧下に留去し、得られた油状物を乾燥アセトニトリル
(10mA)にとり、IN水酸化リチウム(6,omz
、 2.5′当量)で処理し、室温で2時間攪拌する
。アセトニトリルを蒸発させ、溶液を沢過し、HP−2
0(200m/、)カラムによるクロマトグラフィに付
し、連続濃度勾配の水−アセトニトリル(0→90%ア
セトニトリル)で溶離する。所望の両分を合し、少量に
濃縮し、を過し、凍結乾燥して白色固体のN−(N−〔
ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L
−アラニルヨーN−メチルグリシン・ジリチウム塩68
0■を得た。208℃で黒化。TLC(インフロパノー
ル/濃NH4OH/水、7:2:1)単一スポットRf
’0.50゜元素分析、C16H25N205 PL
i 2−2H20(!: して、計算値:C,47,6
0%;H,6,73%;N。
合物をアルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌する。ジ
クロロメタンおよび過剰のトリメチルシリルプロミドを
減圧下に留去し、得られた油状物を乾燥アセトニトリル
(10mA)にとり、IN水酸化リチウム(6,omz
、 2.5′当量)で処理し、室温で2時間攪拌する
。アセトニトリルを蒸発させ、溶液を沢過し、HP−2
0(200m/、)カラムによるクロマトグラフィに付
し、連続濃度勾配の水−アセトニトリル(0→90%ア
セトニトリル)で溶離する。所望の両分を合し、少量に
濃縮し、を過し、凍結乾燥して白色固体のN−(N−〔
ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル)−L
−アラニルヨーN−メチルグリシン・ジリチウム塩68
0■を得た。208℃で黒化。TLC(インフロパノー
ル/濃NH4OH/水、7:2:1)単一スポットRf
’0.50゜元素分析、C16H25N205 PL
i 2−2H20(!: して、計算値:C,47,6
0%;H,6,73%;N。
694%:P、7.7%、実測値:C,47,60%、
II、6.44%;N、6.96%;P、7.8%0(
以下余白) 実施例17 N−[N、[ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル〕−N−フェニルグリシン・ジ
リチウム塩の製造ニー a、N −[N −((1,1−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−L−アラニル〕−N−フェニルクリシン・
エチルエステルの製造!− N −((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル)−
L−アラニン(2,48g、13.1ミリモル〕の乾燥
クロロホルム(20,nり溶液を一15℃てN−メチル
モルホリン(1,47,d、13.1ミリモル)、続い
てクロロ蟻酸イン、ブチル(1,8m/、13.1ミ!
Jモル)により処理する。20分後、N−フェニルグリ
シン・エチルエステル(2,35g、13.1ミ!7モ
ル〕を加える。混合物を一10℃以下に1時間保ち、次
いで室温にし、アルゴン雰囲気下、−夜攪拌する。混合
物を酢酸エチル−5%硫酸水素カリウム(各75rnl
)に分配し、有機相を5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸
水素す) IJウムおよび飽和塩化ナトリウムで順次洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリ
カゲル(85,!i’)によるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、まずジクロロメタン、次いで酢酸エチル/
ジクロロメタン(1:3)で溶離して精製して無色油状
のN 7 N −[(1,1−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル)−L−アラニル〕−N−フェニルグリシン−エ
チルエステル1.72 gヲ得り。TLC(酢酸エチル
/ヘキサン、1:2)単一スポットRf0.43゜ b、N−(L−アラニル)−N−フェニルグリシン−エ
チルエステル−塩酸塩の製造ニー1”、[:N−((1
,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L−アラニル
、)−N−フェニルグリシン・エチルエステル(1,7
,9,4,86ミリモル)を塩酸の酢酸エチル飽和溶液
(20rn!、0℃で乾燥塩化水素を飽和うで処理し、
0℃(水浴って50分間攪拌する。窒素気流を溶液に通
して過剰の塩酸を除き、溶液を蒸発乾固する。残渣を酢
酸エチル(約15−)にとり、再度蒸発させ、最後に減
圧下で乾燥して白色泡状のN−(L−アラニル)−N−
フェニルグリシン−エチルエステル1.4gを得た。T
LC(酢酸/メタノール/ジクロロメタン、1:1:8
)主スポットRfQ、5、少量の不純物(約10%)R
fo、26゜ c、N−[N−(エトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル)、L−アラニル]eN−フェニルグリシン・
エチルエステルのi造ニー(4−フェニルブチル)ホス
ホン酸、ジエチルエステル(1,08g、4.0ミリモ
ル〕の乾燥ベンゼン(8rnl)溶液を五塩化リン(0
゜85g、4.09ミリモル)で処理し、アルゴン雰囲
気下、50分間還流する。冷溶液を室温(0,5mmH
g )で蒸発乾固し、乾燥ベンゼン(約5m/)にとり
、再び蒸発させる。無色残渣を乾燥テトラヒドロフラン
(10,nりにとり、粗N−(L−アラニル)−N−フ
ェニルグリシンーエチルエステル・塩酸塩(1,2g、
4.19ミリモル)で処理する。得られた混合物を水浴
で冷却し、トリエチルアミン(1,7i、12.3ミリ
モル〕の乾燥テトラヒドロフラン(51nt)溶液を1
0分間にわたり滴加して処理する。0℃で15分間、室
温で1時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル−5%硫酸
水素カリウムの間で分配する。有機相を飽和炭酸水素す
l−IJウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、まずアセトン−
ヘキサン(1:3L次いでアセトン−ヘキサン(2:3
)で溶離して無色油状のN−[N−[エトキシ(4−フ
ェニルブチル)ホスフィニル〕−L−アラニル〕−N−
フェニルグリシン−エチルエステルi、oxgを得た。
II、6.44%;N、6.96%;P、7.8%0(
以下余白) 実施例17 N−[N、[ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル〕−N−フェニルグリシン・ジ
リチウム塩の製造ニー a、N −[N −((1,1−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−L−アラニル〕−N−フェニルクリシン・
エチルエステルの製造!− N −((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル)−
L−アラニン(2,48g、13.1ミリモル〕の乾燥
クロロホルム(20,nり溶液を一15℃てN−メチル
モルホリン(1,47,d、13.1ミリモル)、続い
てクロロ蟻酸イン、ブチル(1,8m/、13.1ミ!
Jモル)により処理する。20分後、N−フェニルグリ
シン・エチルエステル(2,35g、13.1ミ!7モ
ル〕を加える。混合物を一10℃以下に1時間保ち、次
いで室温にし、アルゴン雰囲気下、−夜攪拌する。混合
物を酢酸エチル−5%硫酸水素カリウム(各75rnl
)に分配し、有機相を5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸
水素す) IJウムおよび飽和塩化ナトリウムで順次洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリ
カゲル(85,!i’)によるフラッシュクロマトグラ
フィに付し、まずジクロロメタン、次いで酢酸エチル/
ジクロロメタン(1:3)で溶離して精製して無色油状
のN 7 N −[(1,1−ジメチルエトキシ〕カル
ボニル)−L−アラニル〕−N−フェニルグリシン−エ
チルエステル1.72 gヲ得り。TLC(酢酸エチル
/ヘキサン、1:2)単一スポットRf0.43゜ b、N−(L−アラニル)−N−フェニルグリシン−エ
チルエステル−塩酸塩の製造ニー1”、[:N−((1
,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L−アラニル
、)−N−フェニルグリシン・エチルエステル(1,7
,9,4,86ミリモル)を塩酸の酢酸エチル飽和溶液
(20rn!、0℃で乾燥塩化水素を飽和うで処理し、
0℃(水浴って50分間攪拌する。窒素気流を溶液に通
して過剰の塩酸を除き、溶液を蒸発乾固する。残渣を酢
酸エチル(約15−)にとり、再度蒸発させ、最後に減
圧下で乾燥して白色泡状のN−(L−アラニル)−N−
フェニルグリシン−エチルエステル1.4gを得た。T
LC(酢酸/メタノール/ジクロロメタン、1:1:8
)主スポットRfQ、5、少量の不純物(約10%)R
fo、26゜ c、N−[N−(エトキシ(4−フェニルブチル)ホス
フィニル)、L−アラニル]eN−フェニルグリシン・
エチルエステルのi造ニー(4−フェニルブチル)ホス
ホン酸、ジエチルエステル(1,08g、4.0ミリモ
ル〕の乾燥ベンゼン(8rnl)溶液を五塩化リン(0
゜85g、4.09ミリモル)で処理し、アルゴン雰囲
気下、50分間還流する。冷溶液を室温(0,5mmH
g )で蒸発乾固し、乾燥ベンゼン(約5m/)にとり
、再び蒸発させる。無色残渣を乾燥テトラヒドロフラン
(10,nりにとり、粗N−(L−アラニル)−N−フ
ェニルグリシンーエチルエステル・塩酸塩(1,2g、
4.19ミリモル)で処理する。得られた混合物を水浴
で冷却し、トリエチルアミン(1,7i、12.3ミリ
モル〕の乾燥テトラヒドロフラン(51nt)溶液を1
0分間にわたり滴加して処理する。0℃で15分間、室
温で1時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル−5%硫酸
水素カリウムの間で分配する。有機相を飽和炭酸水素す
l−IJウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、まずアセトン−
ヘキサン(1:3L次いでアセトン−ヘキサン(2:3
)で溶離して無色油状のN−[N−[エトキシ(4−フ
ェニルブチル)ホスフィニル〕−L−アラニル〕−N−
フェニルグリシン−エチルエステルi、oxgを得た。
TLC(アセトン−トルエン、1:1)単一スポットR
fO,35゜d、N−[N−(ヒドロキシ(4−フェニ
ルブチル)ホスフィニル]−L−アラニル)−N−フェ
ニルグリシン、ジリチウム塩の製造ニー上記Cで得たジ
エチルエステル生成物(1,01,9,2,13ミリモ
ル)の乾燥ジクロロメタン(3゜4.93ミ!Jモル〕
で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌する
。次いで、混合物を蒸発乾固しく0.5xHg〕、残渣
をIN水酸化リチウム(6,5m/、6.5ミリモル〕
およびジオキサン(4rnりで処理する。混合物を少量
に濃縮し、水にとり、濾過する。r液をHP−20カラ
ム(床容積200.d)によるクロマトグラフィに付し
、連続濃度勾配の水−アセトニトリル(0→100%ア
セトニトリル)により流速51−7分で溶離し、各画分
5−を採取する。所望生成物を含む両分を合し、蒸発さ
せ、濾過し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のN−(N−
[ヒドロキシ(4−フェニルブチル〕ホスフィニル〕−
L−アラニル〕・N−フェニルグリシン・ジリチウム塩
0.60gを得た。
fO,35゜d、N−[N−(ヒドロキシ(4−フェニ
ルブチル)ホスフィニル]−L−アラニル)−N−フェ
ニルグリシン、ジリチウム塩の製造ニー上記Cで得たジ
エチルエステル生成物(1,01,9,2,13ミリモ
ル)の乾燥ジクロロメタン(3゜4.93ミ!Jモル〕
で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌する
。次いで、混合物を蒸発乾固しく0.5xHg〕、残渣
をIN水酸化リチウム(6,5m/、6.5ミリモル〕
およびジオキサン(4rnりで処理する。混合物を少量
に濃縮し、水にとり、濾過する。r液をHP−20カラ
ム(床容積200.d)によるクロマトグラフィに付し
、連続濃度勾配の水−アセトニトリル(0→100%ア
セトニトリル)により流速51−7分で溶離し、各画分
5−を採取する。所望生成物を含む両分を合し、蒸発さ
せ、濾過し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のN−(N−
[ヒドロキシ(4−フェニルブチル〕ホスフィニル〕−
L−アラニル〕・N−フェニルグリシン・ジリチウム塩
0.60gを得た。
200℃で収縮、220℃で黒化、融点250℃以上。
TLC(インプロパツール/濃NF(40I(/水、7
:2:1)単一スポットRf0.51゜元素分析、C2
□H25N205PLi2.1.35H20として、計
算値:C,55,47%;H,6,14%;N、6.1
6%;P、6.81%、実測値: C、55゜47%;
H,5,86%、N、6.20%;P、6.7%。
:2:1)単一スポットRf0.51゜元素分析、C2
□H25N205PLi2.1.35H20として、計
算値:C,55,47%;H,6,14%;N、6.1
6%;P、6.81%、実測値: C、55゜47%;
H,5,86%、N、6.20%;P、6.7%。
実施例18
N−(N−(ヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル)=N−(フェニルメチルコグ
リシン祷ジリチウム塩の製造ニーa、N −[N −’
((1,1−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕−L・
アラニル)−N−(フェニルメチル)グリシン・エチル
エ・ステルの製造ニーN−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル〕−L−アラニン(2,48g、13.
1ミリモル)の乾燥クロロホルム(20,/)溶液を一
15℃でN−メチルモルホリン(1,47m/、13.
1ミリモル〕、続いてクロロ蟻酸イソブチル(1,8i
、+3.1ミ!Jモル)で処理する。20分後、N−(
フェニルメチル)クリシン−エチルエステル(2,53
g、13.1ミ!Jモル)を加える。混合物を一10℃
に1時間、室温に1.5時間保つ。混合物を酢酸エチル
−5%硫酸水素カリウム(各75−)の間に分配し、有
機相を5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム
、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル(110g)によ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、まず酢酸エチル
−ヘキサン(1:6L次いで酢酸エチル−ヘキサン(1
:3〕で溶離して精製して無色油状のN−[N−((1
,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−アラニル
)−N−(フェニルメチル)クリシン・エチルエステル
3.93gを得たdTLC(酢酸エチル−ヘキサン、1
:2〕単一スポットRf0.40゜b、N −(L−ア
ラニル)−N−(フェニルメチル)グリシン・エチルエ
ーテル・塩酸塩の製造ニーN−(N−[(1,1−ジメ
チルエトキシ〕カルボニル〕−L−アラニル] −N−
(フェニルメチル)グリシン・エチルエステル(3,5
g、9.6 ミリモル)を塩酸の酢酸エチル飽和溶液(
30rn!、乾燥塩化水素により0℃で飽和〕で処理し
、0℃(水浴)で45分間攪拌す°る。次いで、窒素気
流を溶液に通して過剰の塩酸を除き、溶液を蒸発乾固す
る。固体残渣をエチルエーテルでこすり、集め、減圧下
に乾燥してやや吸湿性で白色固体のN−(L−アラニル
)−N−(フェニルメチル)グリシン・エチルエステル
・塩酸塩2.62gを得た。
ィニル〕−L−アラニル)=N−(フェニルメチルコグ
リシン祷ジリチウム塩の製造ニーa、N −[N −’
((1,1−ジメチルエトキシ〕カルボニル〕−L・
アラニル)−N−(フェニルメチル)グリシン・エチル
エ・ステルの製造ニーN−[(1,1−ジメチルエトキ
シ)カルボニル〕−L−アラニン(2,48g、13.
1ミリモル)の乾燥クロロホルム(20,/)溶液を一
15℃でN−メチルモルホリン(1,47m/、13.
1ミリモル〕、続いてクロロ蟻酸イソブチル(1,8i
、+3.1ミ!Jモル)で処理する。20分後、N−(
フェニルメチル)クリシン−エチルエステル(2,53
g、13.1ミ!Jモル)を加える。混合物を一10℃
に1時間、室温に1.5時間保つ。混合物を酢酸エチル
−5%硫酸水素カリウム(各75−)の間に分配し、有
機相を5%硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム
、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル(110g)によ
るフラッシュクロマトグラフィに付し、まず酢酸エチル
−ヘキサン(1:6L次いで酢酸エチル−ヘキサン(1
:3〕で溶離して精製して無色油状のN−[N−((1
,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−アラニル
)−N−(フェニルメチル)クリシン・エチルエステル
3.93gを得たdTLC(酢酸エチル−ヘキサン、1
:2〕単一スポットRf0.40゜b、N −(L−ア
ラニル)−N−(フェニルメチル)グリシン・エチルエ
ーテル・塩酸塩の製造ニーN−(N−[(1,1−ジメ
チルエトキシ〕カルボニル〕−L−アラニル] −N−
(フェニルメチル)グリシン・エチルエステル(3,5
g、9.6 ミリモル)を塩酸の酢酸エチル飽和溶液(
30rn!、乾燥塩化水素により0℃で飽和〕で処理し
、0℃(水浴)で45分間攪拌す°る。次いで、窒素気
流を溶液に通して過剰の塩酸を除き、溶液を蒸発乾固す
る。固体残渣をエチルエーテルでこすり、集め、減圧下
に乾燥してやや吸湿性で白色固体のN−(L−アラニル
)−N−(フェニルメチル)グリシン・エチルエステル
・塩酸塩2.62gを得た。
融点140〜141℃。アセトニトリル−エチルエーテ
ルから再結晶化して純品を得た。141.5〜142℃
。TLC(酢酸/メタノール/ジクロロメタン、1:1
:8)単一スポットRfO,40゜c、N−[N−(、
エトキシ(411フエニルブチル)ホスフィニル〕11
L−アラニル)−N−(フェニルメチル)グリシン・エ
チルエステルの製造ニー(4−フェニルブチル)ホスホ
ン酸・ジエチルエステル(1,08g、4.0ミリモル
〕の乾燥ベンゼン(8−)溶液を五塩化リン(0,85
g、4.09ミリモルうで処理し、アルゴン雰囲気下、
45分間還流する。冷却した溶液を室温(0,5rrf
nHg)で蒸発乾固し、乾燥ベンゼン(約51nl)に
とり、再び蒸発させる。無色残渣を乾燥テトラヒドロフ
ラン(10i)にとり、N−(L−アラニル)−N−(
フェニルメチル)クリシン・エチルエステル・塩酸塩(
1,2g、4.16ミリモル)で処理する。得られた懸
濁液を水浴中で冷却し、トリエチルアミン(1,7rn
l、 12.3ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(
5rnl)溶液を10分間にわたり滴加して処理する。
ルから再結晶化して純品を得た。141.5〜142℃
。TLC(酢酸/メタノール/ジクロロメタン、1:1
:8)単一スポットRfO,40゜c、N−[N−(、
エトキシ(411フエニルブチル)ホスフィニル〕11
L−アラニル)−N−(フェニルメチル)グリシン・エ
チルエステルの製造ニー(4−フェニルブチル)ホスホ
ン酸・ジエチルエステル(1,08g、4.0ミリモル
〕の乾燥ベンゼン(8−)溶液を五塩化リン(0,85
g、4.09ミリモルうで処理し、アルゴン雰囲気下、
45分間還流する。冷却した溶液を室温(0,5rrf
nHg)で蒸発乾固し、乾燥ベンゼン(約51nl)に
とり、再び蒸発させる。無色残渣を乾燥テトラヒドロフ
ラン(10i)にとり、N−(L−アラニル)−N−(
フェニルメチル)クリシン・エチルエステル・塩酸塩(
1,2g、4.16ミリモル)で処理する。得られた懸
濁液を水浴中で冷却し、トリエチルアミン(1,7rn
l、 12.3ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(
5rnl)溶液を10分間にわたり滴加して処理する。
0℃で15分間、室温で1時間攪拌した後、混合物を酢
酸エチル−5%硫酸水素カリウムの間に分配する。有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順
次洗浄し、Na2 So 4で乾燥し、蒸発させる。残
渣をシリカ(95g)によるフラッシュクロマトグラフ
ィに付し、アセトン−ヘキサン(1:2)で溶離して無
色油状のN−(N−[エトキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル〕−L−アラニル]・N−(フェニルメチ
ルコグリシン・エチルエステル1.58gを得た。TL
C(アセトン−トルエン、1:1〕単一スポットRf0
.43゜ d、N−[N−(ヒドロキシ(4−フェニルブチル〕ホ
スフィニル〕−L−アラニル]−N−(フェニルメチル
コグリシン・ジリチウム塩の製造ニー上記Cで得なジエ
チルエステル生成物(1,139,2,32ミリモル)
の乾燥ジクロロメタン(3゜0 ml ) 溶液をトリ
メチルシリルプロミド(0,70i、5.3ミ’Jモル
〕で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌す
る。次いで、混合物を蒸発乾固しく 0.5 mm H
g)、残渣をIN水酸化リチウム(7,0mj、7.0
ミリモル)およびアセ尤トニトリル(5,0rnt)で
処理し、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間攪拌する
。混合物を少量に濃縮し、水(約5m/)で希釈し、沖
過する。r液をHP−20カラム(床容積200.d)
によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水−ア
セトニトリル(o−ioo%アセトニトリル)により流
速5−7分で溶離して各画分5−を採取する。所望生成
物を含む画分を合し、蒸発させ、水にとり、沖過し、凍
結乾燥して綿毛状白色固体のN−[N−[ヒドロキシ(
4−フェニルブチル〕ホスフィニル〕−L−アラニル]
−N−(フェニルメチル)グリシン・ジリチウム塩0.
82gを得た。融点208℃以上で徐々に黒化。TLC
(インプロパ/−ル/aNH40H/水、7:2:1)
単一スポットRfQ。
酸エチル−5%硫酸水素カリウムの間に分配する。有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで順
次洗浄し、Na2 So 4で乾燥し、蒸発させる。残
渣をシリカ(95g)によるフラッシュクロマトグラフ
ィに付し、アセトン−ヘキサン(1:2)で溶離して無
色油状のN−(N−[エトキシ(4−フェニルブチル)
ホスフィニル〕−L−アラニル]・N−(フェニルメチ
ルコグリシン・エチルエステル1.58gを得た。TL
C(アセトン−トルエン、1:1〕単一スポットRf0
.43゜ d、N−[N−(ヒドロキシ(4−フェニルブチル〕ホ
スフィニル〕−L−アラニル]−N−(フェニルメチル
コグリシン・ジリチウム塩の製造ニー上記Cで得なジエ
チルエステル生成物(1,139,2,32ミリモル)
の乾燥ジクロロメタン(3゜0 ml ) 溶液をトリ
メチルシリルプロミド(0,70i、5.3ミ’Jモル
〕で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌す
る。次いで、混合物を蒸発乾固しく 0.5 mm H
g)、残渣をIN水酸化リチウム(7,0mj、7.0
ミリモル)およびアセ尤トニトリル(5,0rnt)で
処理し、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間攪拌する
。混合物を少量に濃縮し、水(約5m/)で希釈し、沖
過する。r液をHP−20カラム(床容積200.d)
によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配の水−ア
セトニトリル(o−ioo%アセトニトリル)により流
速5−7分で溶離して各画分5−を採取する。所望生成
物を含む画分を合し、蒸発させ、水にとり、沖過し、凍
結乾燥して綿毛状白色固体のN−[N−[ヒドロキシ(
4−フェニルブチル〕ホスフィニル〕−L−アラニル]
−N−(フェニルメチル)グリシン・ジリチウム塩0.
82gを得た。融点208℃以上で徐々に黒化。TLC
(インプロパ/−ル/aNH40H/水、7:2:1)
単一スポットRfQ。
58゜
元素分析、C22H2□N2o5PLi2・o、5H2
oトシて、計算値:C,58,29%;H,6,23%
+IN。
oトシて、計算値:C,58,29%;H,6,23%
+IN。
6.18%;P、6.83%、実測値:C,58,23
%、H,6,24%iN、6.28%;P、6.8%。
%、H,6,24%iN、6.28%;P、6.8%。
実施例19
N−シクロへキシル−N−(N−(ヒドロキシ(4−フ
ェニルブチル〕ホスフィニル〕−L−アラニルコグリシ
ン・ジリチウム塩の製造ニーa、N−(シクロヘキシル
)グリシン・エチルエステルの製造ニー ブロモ酢酸エチル(11,1m/、0.10モル〕の乾
燥エーテル(40rnl)溶液をシクロヘキシルアミン
(11,OL 0.11モル〕およびトリエチルアミン
(17,0m/、0.12モル)の乾燥エーテル(80
rnl〕溶液にアルゴン雰囲気下、0℃(水浴)で30
分間にわたり滴加する。次いで、混合物を室温に昇温し
、16時間攪拌する。混合物を済過し、濃縮する。残渣
をジクロロメタンにとり、飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。得
られた茶色の液体(15,411)をショートパス蒸留
により精製して無色液状のN−(シクロヘキシル)グリ
シン・エチルエステル12.6gを得た。沸点70〜7
5℃10゜5mHgoTLC(10%メタノール/ジク
oaメタン)単一スポットRf0.61゜ b、N−シクロへキシル−N−[N−(1,1−ジメチ
ルエトキシ]カルボニル]−L−アラニルコグリシン−
エチルエステルの製造ニー N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル)−L
−アラニン(2,48g、13.1ミリモル)の乾燥ク
ロロホルム(20m/)溶液を一15℃でN−メチルモ
ルホリン(1,47mA’113.1ミリモル〕、続い
てクロロ蟻酸イソブチル(1,8m/、13.1ミlJ
モル〕で処理する。20分後、N−(シクロヘキシルコ
グリシン・エチルエステル(2,45g、13.2ミリ
モル〕を加える。混合物を一10℃以下で1時間保ち、
次いで室温番こ昇温し、アルゴン雰囲気下、−夜攪拌す
る。混合物を酢酸エチル−5%硫酸水素ナトリウム(各
75rnl)の間で分配する。有機相を5%硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素す1−IJウム、飽和塩化ナトリ
ウムで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる
。残渣(4,6g〕をシリカゲル(11051)による
フラッシュクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン(1:6)で溶離して無色粘稠油状のN−シクロへ
キシル−N−(N−(1,トジメチルエトキシ〕カルボ
ニル〕−L−アラニルコグリシン・エチルエステル3.
70.@を得た。TLC(酢酸エチルデヘキサン〕単一
スボ゛ン+Rf0.45゜c、N −(L−アラニル)
−N−(シクロヘキシルコグリシン・エチルエステル・
塩酸塩の製造ニーN−シクロヘキシル−N−[N−[(
1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L−アラニ
ル〕グリシン・エチルエステル(3,65L 10.3
ミリモル〕の酢酸エチル(5d)溶液を0°C(水浴1
時間攪拌する。次いで、窒素気流を溶液に通して過剰の
塩酸を除去し、溶液を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル
(約25−〕にとり、再び蒸発させ、最後に減圧下に乾
燥して白色泡状のN−(L−アラニル)−N−(シクロ
ヘキシルコグリシン・エチルエステル・塩酸塩3.0g
を得た。TLC(酢酸/メタノール/ジクロロメタン、
1:1:8)単一スポットRf0.48゜ d、N−シクロへキシル−N−[N−(エトキシ(4−
フェニルブチル)ホスフィニル〕・L−アラニルコグリ
シン・エチルエステルの製a: −(4−フェニルブチ
ル)ボスポン酸ジエチルエステル(1,08g、4.0
ミリモル]の乾燥ベンゼン(8−〕溶液を五塩化リン(
0,85、!i’、 4.09ミリモルつで処理し、ア
ルゴン雰囲気下、45分間還流する。冷却した溶液を室
温(0,5rIrInHg)で蒸発乾固し、乾燥ベンゼ
ン(約5rnりにとり、再び蒸発させる。無色残渣を乾
燥テトラヒドロフラン(10mZ)にとり、N−(L−
アラニル)−N−(シクロヘキシルコグリシン・エチル
エステル・塩酸塩(1,22g、4.17ミリモル〕で
処理する。得られた混合物を水浴で冷却し、トリエチル
アミン(1,7rn!、 12.3ミリモル)の乾燥テ
トラヒドロフラン(5rnl)溶液を1o分間にわたり
滴加して処理した。0℃で15分間、室温で1時間攪拌
した後、混合物を酢酸エチル−5%硫酸水素カリウムの
間で分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムで順次洗浄し、Na2so4乾燥し、蒸
発させる。残渣をシリカゲル(90,1によるフラッシ
ュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキサン(に2
)で溶離して精製して無色油状のN−シクロへキシル−
N−[N−〔エトキシ(4−フェニルブチル〕ホスフィ
ニル〕−L・アラニルコクリシン・エチルエステル1.
82.9を得た。TLC(アセトン−ヘキサン、1:1
〕単一スポットRfO,32゜ e、N−シクロへキシル−N−[N−(ヒドロキシ(4
−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−アラニルコグ
リシン・ジリチウム塩の製造ニー上記dで得たジエチル
エステル生成物(1,18p、2.46ミリモル〕の乾
燥ジクロロメタン(3゜0−〕溶液をトリメチルシリル
プロミド(0,75m/、5.69ミリモル〕で処理し
、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌する。次いで
混合物を蒸発乾固しく 0.5 mHg )、残渣をI
N水酸化リチウム(10,01n1110.0ミリモル
〕およびアセトニ) IJル(8rn!、うにより処理
し、室温で3時間攪拌する。混合物を少量に濃縮し、水
にとり、と過する。沖液をHP−20カラム(床容積2
0〇−)によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配
の水−アセトニトリル(0→100%アセトニトリル)
により5rnl/分の流速で溶離し、各画分5dを採取
した。所望生成物を含む画分を合し、蒸発させ、水にと
り、濾過し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のN−シクロ
へキシル−N−[N−[ヒドロキシ(4−フェニルブチ
ル)ホスフィニル〕−L−アラニル]グリシン・ジリチ
ウム塩0.78gを得た。230℃で黒化、融点280
℃く。TLC(インプロパツール/濃NH4OH/水、
7:2二1)単一スボ゛ントRf0.58゜ 元素分析・c21H31N2°5PLi2°1・6N(
2°トシて、計算値:C,54,22%;H,7,41
%;N。
ェニルブチル〕ホスフィニル〕−L−アラニルコグリシ
ン・ジリチウム塩の製造ニーa、N−(シクロヘキシル
)グリシン・エチルエステルの製造ニー ブロモ酢酸エチル(11,1m/、0.10モル〕の乾
燥エーテル(40rnl)溶液をシクロヘキシルアミン
(11,OL 0.11モル〕およびトリエチルアミン
(17,0m/、0.12モル)の乾燥エーテル(80
rnl〕溶液にアルゴン雰囲気下、0℃(水浴)で30
分間にわたり滴加する。次いで、混合物を室温に昇温し
、16時間攪拌する。混合物を済過し、濃縮する。残渣
をジクロロメタンにとり、飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。得
られた茶色の液体(15,411)をショートパス蒸留
により精製して無色液状のN−(シクロヘキシル)グリ
シン・エチルエステル12.6gを得た。沸点70〜7
5℃10゜5mHgoTLC(10%メタノール/ジク
oaメタン)単一スポットRf0.61゜ b、N−シクロへキシル−N−[N−(1,1−ジメチ
ルエトキシ]カルボニル]−L−アラニルコグリシン−
エチルエステルの製造ニー N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル)−L
−アラニン(2,48g、13.1ミリモル)の乾燥ク
ロロホルム(20m/)溶液を一15℃でN−メチルモ
ルホリン(1,47mA’113.1ミリモル〕、続い
てクロロ蟻酸イソブチル(1,8m/、13.1ミlJ
モル〕で処理する。20分後、N−(シクロヘキシルコ
グリシン・エチルエステル(2,45g、13.2ミリ
モル〕を加える。混合物を一10℃以下で1時間保ち、
次いで室温番こ昇温し、アルゴン雰囲気下、−夜攪拌す
る。混合物を酢酸エチル−5%硫酸水素ナトリウム(各
75rnl)の間で分配する。有機相を5%硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素す1−IJウム、飽和塩化ナトリ
ウムで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる
。残渣(4,6g〕をシリカゲル(11051)による
フラッシュクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン(1:6)で溶離して無色粘稠油状のN−シクロへ
キシル−N−(N−(1,トジメチルエトキシ〕カルボ
ニル〕−L−アラニルコグリシン・エチルエステル3.
70.@を得た。TLC(酢酸エチルデヘキサン〕単一
スボ゛ン+Rf0.45゜c、N −(L−アラニル)
−N−(シクロヘキシルコグリシン・エチルエステル・
塩酸塩の製造ニーN−シクロヘキシル−N−[N−[(
1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕−L−アラニ
ル〕グリシン・エチルエステル(3,65L 10.3
ミリモル〕の酢酸エチル(5d)溶液を0°C(水浴1
時間攪拌する。次いで、窒素気流を溶液に通して過剰の
塩酸を除去し、溶液を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル
(約25−〕にとり、再び蒸発させ、最後に減圧下に乾
燥して白色泡状のN−(L−アラニル)−N−(シクロ
ヘキシルコグリシン・エチルエステル・塩酸塩3.0g
を得た。TLC(酢酸/メタノール/ジクロロメタン、
1:1:8)単一スポットRf0.48゜ d、N−シクロへキシル−N−[N−(エトキシ(4−
フェニルブチル)ホスフィニル〕・L−アラニルコグリ
シン・エチルエステルの製a: −(4−フェニルブチ
ル)ボスポン酸ジエチルエステル(1,08g、4.0
ミリモル]の乾燥ベンゼン(8−〕溶液を五塩化リン(
0,85、!i’、 4.09ミリモルつで処理し、ア
ルゴン雰囲気下、45分間還流する。冷却した溶液を室
温(0,5rIrInHg)で蒸発乾固し、乾燥ベンゼ
ン(約5rnりにとり、再び蒸発させる。無色残渣を乾
燥テトラヒドロフラン(10mZ)にとり、N−(L−
アラニル)−N−(シクロヘキシルコグリシン・エチル
エステル・塩酸塩(1,22g、4.17ミリモル〕で
処理する。得られた混合物を水浴で冷却し、トリエチル
アミン(1,7rn!、 12.3ミリモル)の乾燥テ
トラヒドロフラン(5rnl)溶液を1o分間にわたり
滴加して処理した。0℃で15分間、室温で1時間攪拌
した後、混合物を酢酸エチル−5%硫酸水素カリウムの
間で分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムで順次洗浄し、Na2so4乾燥し、蒸
発させる。残渣をシリカゲル(90,1によるフラッシ
ュクロマトグラフィに付し、アセトン−ヘキサン(に2
)で溶離して精製して無色油状のN−シクロへキシル−
N−[N−〔エトキシ(4−フェニルブチル〕ホスフィ
ニル〕−L・アラニルコクリシン・エチルエステル1.
82.9を得た。TLC(アセトン−ヘキサン、1:1
〕単一スポットRfO,32゜ e、N−シクロへキシル−N−[N−(ヒドロキシ(4
−フェニルブチル)ホスフィニル)−L−アラニルコグ
リシン・ジリチウム塩の製造ニー上記dで得たジエチル
エステル生成物(1,18p、2.46ミリモル〕の乾
燥ジクロロメタン(3゜0−〕溶液をトリメチルシリル
プロミド(0,75m/、5.69ミリモル〕で処理し
、アルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌する。次いで
混合物を蒸発乾固しく 0.5 mHg )、残渣をI
N水酸化リチウム(10,01n1110.0ミリモル
〕およびアセトニ) IJル(8rn!、うにより処理
し、室温で3時間攪拌する。混合物を少量に濃縮し、水
にとり、と過する。沖液をHP−20カラム(床容積2
0〇−)によるクロマトグラフィに付し、連続濃度勾配
の水−アセトニトリル(0→100%アセトニトリル)
により5rnl/分の流速で溶離し、各画分5dを採取
した。所望生成物を含む画分を合し、蒸発させ、水にと
り、濾過し、凍結乾燥して綿毛状白色固体のN−シクロ
へキシル−N−[N−[ヒドロキシ(4−フェニルブチ
ル)ホスフィニル〕−L−アラニル]グリシン・ジリチ
ウム塩0.78gを得た。230℃で黒化、融点280
℃く。TLC(インプロパツール/濃NH4OH/水、
7:2二1)単一スボ゛ントRf0.58゜ 元素分析・c21H31N2°5PLi2°1・6N(
2°トシて、計算値:C,54,22%;H,7,41
%;N。
6.02%、P、6.66%、実測値:C,54,22
%、H,7,17%N、5.94%;P、6.7%。
%、H,7,17%N、5.94%;P、6.7%。
実施例20〜115
第1欄に示したホスホノクロリデートおよび第■欄に示
したジペプタイドエステルを用い、実施何重ないし19
にしたがって操作すると、第■欄に示したジエステル製
品が得られる。R3およびR6の両エステル基を実施例
1.(e)、3(f)等の記載のように除去して対応す
乞2価酸または塩を得ることができ、またに6のカルボ
ン酸エステル基のみを実施例2(1)の記載のように除
去することができ、さらに実施例110−115の場合
には、k3のエステル基のみを除去することができる。
したジペプタイドエステルを用い、実施何重ないし19
にしたがって操作すると、第■欄に示したジエステル製
品が得られる。R3およびR6の両エステル基を実施例
1.(e)、3(f)等の記載のように除去して対応す
乞2価酸または塩を得ることができ、またに6のカルボ
ン酸エステル基のみを実施例2(1)の記載のように除
去することができ、さらに実施例110−115の場合
には、k3のエステル基のみを除去することができる。
第■欄 第■欄
第■欄
R3
1
11 キ キ キ キ
、、rl :’r キ キ キ濶
′Ptn Co t−寸
寸 サ
寸Q 、、−1キ キ ・ 0: rr 翠 。 vs C4CQ楔
。 [F] 。
■、−II キ キ 〒 イ11
キ キ キ キ ll テ キ キ 〒 ? 、、rl キ イ キ 実施例46の生成物を還元すると、対応する4象1 生成物である4−ケト体を用いて種々の4−置換アミノ
化合物を得ることができる。実施例20.24.27.
61.95.96.98〜100.102および106
に示した保護基は、縮合反応の完了後に除去することが
できる。
′Ptn Co t−寸
寸 サ
寸Q 、、−1キ キ ・ 0: rr 翠 。 vs C4CQ楔
。 [F] 。
■、−II キ キ 〒 イ11
キ キ キ キ ll テ キ キ 〒 ? 、、rl キ イ キ 実施例46の生成物を還元すると、対応する4象1 生成物である4−ケト体を用いて種々の4−置換アミノ
化合物を得ることができる。実施例20.24.27.
61.95.96.98〜100.102および106
に示した保護基は、縮合反応の完了後に除去することが
できる。
実施例116
1−CN−1:(6−アミノヘキシル)ヒドロキシホス
フィニル’]−L−アラニル)−L−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造 a)N −(5−ブロモヘキシル)フタルイミドの製造 6−アミンヘキサノールの結晶(11,7F、0゜1モ
ル)およびフタル酸無水物(14,8F!、0.1モル
)の混合物を、アルゴン中170°Cで1.5時間加熱
する。発生した水を加熱とアルゴン気流により除去する
。反応混合物を100°Cまで冷却し、気密な注入管か
ら3臭化燐(7,2m/、0.086モル〕を少量づつ
混合物に加える。添加の度に、激しい反応が起る。添加
終了後、反応混合物を100℃でさらに30分間加熱す
る。冷却した反応混合物をエタノール(20i)で希釈
し、氷水上に注入し、−夜冷蔵する。黄色固体を戸数し
、P液が微酸性になるまで数回冷水で洗浄する。粗製の
固体をエタノールから再結晶すると、mp54〜550
Cの黄色固体として N−(5−ブロモヘキシル)フタ
ルイミド21.0!Fを得る。本島はTLC(ヘキサン
・酢酸エチル=1:1)でRf=0.8に主スポットを
示す。
フィニル’]−L−アラニル)−L−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造 a)N −(5−ブロモヘキシル)フタルイミドの製造 6−アミンヘキサノールの結晶(11,7F、0゜1モ
ル)およびフタル酸無水物(14,8F!、0.1モル
)の混合物を、アルゴン中170°Cで1.5時間加熱
する。発生した水を加熱とアルゴン気流により除去する
。反応混合物を100°Cまで冷却し、気密な注入管か
ら3臭化燐(7,2m/、0.086モル〕を少量づつ
混合物に加える。添加の度に、激しい反応が起る。添加
終了後、反応混合物を100℃でさらに30分間加熱す
る。冷却した反応混合物をエタノール(20i)で希釈
し、氷水上に注入し、−夜冷蔵する。黄色固体を戸数し
、P液が微酸性になるまで数回冷水で洗浄する。粗製の
固体をエタノールから再結晶すると、mp54〜550
Cの黄色固体として N−(5−ブロモヘキシル)フタ
ルイミド21.0!Fを得る。本島はTLC(ヘキサン
・酢酸エチル=1:1)でRf=0.8に主スポットを
示す。
b)(6−7タルイミドヘキシル)ホスホン酸ジエチル
エステルの製造 N−(6−ブロモヘキシル)フタルイミド(5゜55i
’、17.7ミリモル)およびトリエチルホスファイト
(10,0i、58.4ミリモル)の混合物を、アルゴ
ン中(浴温160〜165°C)で16時間還流する。
エステルの製造 N−(6−ブロモヘキシル)フタルイミド(5゜55i
’、17.7ミリモル)およびトリエチルホスファイト
(10,0i、58.4ミリモル)の混合物を、アルゴ
ン中(浴温160〜165°C)で16時間還流する。
揮発性物質を100°C(浴温)、0.5ranHfで
留去すると、淡黄色の粘稠な油状物が残留する。この粗
生成物を、シリカゲル(100!i’)を用いてフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、アセトン・ヘキサン(
1:2)で溶離することにより精製すると、無色粘稠油
状物として(6−フタルイミドヘキシル〕ホスホン酸ジ
エチルエステル6.00!i’を得る。本島はTLC(
アセトン・へ++ン=1 :1)でRf =0.40に
単一スボ’7 )を示す。
留去すると、淡黄色の粘稠な油状物が残留する。この粗
生成物を、シリカゲル(100!i’)を用いてフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、アセトン・ヘキサン(
1:2)で溶離することにより精製すると、無色粘稠油
状物として(6−フタルイミドヘキシル〕ホスホン酸ジ
エチルエステル6.00!i’を得る。本島はTLC(
アセトン・へ++ン=1 :1)でRf =0.40に
単一スボ’7 )を示す。
C)(6−フタルイミドヘキシル)ホスホン酸の製造
(b)で得たジエチルエステル(4,OF、10.9ミ
リモル)の乾燥ジクロロメタン(8,0rnl)溶液に
、トリメチルシリルブロマイド(3,6、/、 27.
3ミリモル)を添加し、アルゴン中室温で22時間撹拌
する。混合物を濃縮乾固(0,5rranHP )t、
、残留物をジクロロメタン(30,/)・水(5−)混
液中に取出し、これを15分間激しく撹拌する。有機層
を分取し、乾燥(N R2S O4) シ、濃縮する。
リモル)の乾燥ジクロロメタン(8,0rnl)溶液に
、トリメチルシリルブロマイド(3,6、/、 27.
3ミリモル)を添加し、アルゴン中室温で22時間撹拌
する。混合物を濃縮乾固(0,5rranHP )t、
、残留物をジクロロメタン(30,/)・水(5−)混
液中に取出し、これを15分間激しく撹拌する。有機層
を分取し、乾燥(N R2S O4) シ、濃縮する。
結晶性残留物をエチルエーテルと摩砕すると、叩159
〜160°Cの白色固体として、(6−フタルイミドヘ
キシル〕ホスフィン酸3.20グを得る。
〜160°Cの白色固体として、(6−フタルイミドヘ
キシル〕ホスフィン酸3.20グを得る。
本島はTLC(インプロパツール・濃NH4OH・水=
7:2:1)でRf=Q、20に単一スポットを示す。
7:2:1)でRf=Q、20に単一スポットを示す。
d)icN−C(フェニルメトキシ)(6−フタルイミ
ドヘキシル〕ホスフィニル〕−り一アラニル]−L−プ
ロリンフェニルメチルエステルの製造 (6−フタルイミドヘキシル)ホスホン酸(2,34グ
、7.52ミリモル)の乾燥ベンゼン(lO,+1)中
けんだく液に、5塩化燐(3,30F、159ミリモル
)を添加し、アルゴン中室温で45分間撹拌する。次に
、混合物を15分間還流し、冷却し、濃縮乾固(0,5
mmH5’ )する。残留物を乾燥テトラヒドロフラン
(10m/)で取出し、水浴中で冷却し、ベンジルアル
コール(0,81F、7.5ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(1,05−17,59ミリモル)の乾燥テト
ラヒドロフラン(5m/)溶液を20分間にわたって滴
下する。混合物を室温にもどし、30分間撹拌し、これ
にL−アラニル−L−プロリンフェニルメチルエステル
・塩酸塩(2,40y、7.68ミリモル)を添加する
。
ドヘキシル〕ホスフィニル〕−り一アラニル]−L−プ
ロリンフェニルメチルエステルの製造 (6−フタルイミドヘキシル)ホスホン酸(2,34グ
、7.52ミリモル)の乾燥ベンゼン(lO,+1)中
けんだく液に、5塩化燐(3,30F、159ミリモル
)を添加し、アルゴン中室温で45分間撹拌する。次に
、混合物を15分間還流し、冷却し、濃縮乾固(0,5
mmH5’ )する。残留物を乾燥テトラヒドロフラン
(10m/)で取出し、水浴中で冷却し、ベンジルアル
コール(0,81F、7.5ミリモル)およびトリエチ
ルアミン(1,05−17,59ミリモル)の乾燥テト
ラヒドロフラン(5m/)溶液を20分間にわたって滴
下する。混合物を室温にもどし、30分間撹拌し、これ
にL−アラニル−L−プロリンフェニルメチルエステル
・塩酸塩(2,40y、7.68ミリモル)を添加する
。
得られるけんだく液を水浴中で冷却し、これにトリエチ
ルアミン(4,5,d)のテトラヒドロフラン(8−)
溶液を添加する。混合物を室温にもどし、1.5時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈、湿過し、濃縮する。残留物を
酢酸エチルで取出し、5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸
ナト1ノウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥
(Na2SO4)し、濃縮する。残留物をシリカゲル(
1001を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し
、アセトン・ヘキサン(1:1)で溶離することにより
精製すると、無色ガラス状物として、1−CN−C(フ
ェニルメトキシ)(6−7タルイミドヘキシル)ホスフ
ィニル)−L−75ニル]−L−プロリンフェニルメチ
ルエステル1.75F14!る。本品はTLC(アセト
ン・トルエン=1:1)でRf=0.27に単一スポッ
トを示す。
ルアミン(4,5,d)のテトラヒドロフラン(8−)
溶液を添加する。混合物を室温にもどし、1.5時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈、湿過し、濃縮する。残留物を
酢酸エチルで取出し、5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸
ナト1ノウム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥
(Na2SO4)し、濃縮する。残留物をシリカゲル(
1001を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し
、アセトン・ヘキサン(1:1)で溶離することにより
精製すると、無色ガラス状物として、1−CN−C(フ
ェニルメトキシ)(6−7タルイミドヘキシル)ホスフ
ィニル)−L−75ニル]−L−プロリンフェニルメチ
ルエステル1.75F14!る。本品はTLC(アセト
ン・トルエン=1:1)でRf=0.27に単一スポッ
トを示す。
e)1−CN−C(フェニルメトキシ)〔6−(〔(フ
ェニルメトキシ〕カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホス
フィニル〕−L−アラニル]−L−プロリンフェニルメ
チルエステルの製造1−CN−1:(フェニルメトキシ
)(6−フタルイミドヘキシル)ホスフィニル〕−L−
アラニル]−L−プロリンフェニルメチルエステル(1
50グ、2.28ミリモル)のジオキサン(5ml)溶
液に、ヒドラジン水化物(0,35ml、 6.77ミ
リモル)を添加し、アルゴン中室温で撹拌する。
ェニルメトキシ〕カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホス
フィニル〕−L−アラニル]−L−プロリンフェニルメ
チルエステルの製造1−CN−1:(フェニルメトキシ
)(6−フタルイミドヘキシル)ホスフィニル〕−L−
アラニル]−L−プロリンフェニルメチルエステル(1
50グ、2.28ミリモル)のジオキサン(5ml)溶
液に、ヒドラジン水化物(0,35ml、 6.77ミ
リモル)を添加し、アルゴン中室温で撹拌する。
26時間後、混合物をトルエンで希釈し、傾斜して溶媒
を白色固体から除く。固体をジクロロメタンで摩砕し、
泥過する。P液を合わせて濃縮乾固し、残留物を乾燥テ
トラヒドロフラン(15m1)で溶出する。溶液を水浴
中で冷却し、これにトリエチルアミン(0,7i、5.
1ミリモル)および95%ベンジルクロロホルメート(
0,35m/、 2.3ミリモル)を添加する。混合
物をQ’Cで30分間撹拌し、酢酸エチル・5%重硫酸
カリウム間に分割する。酢酸エチル層を5%重硫酸カリ
ウム、飽和炭酸す) IJウム、飽和塩化す) IJウ
ムで順次洗浄し、乾燥(N a 2 S O4) シ、
濃縮する。残留物をシリカゲ/I/(100S’ )を
用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン・アセトン(2:1)で溶離することにより精製
すると、無色ガラス状物として、1−〔N−〔(フェニ
ルメトキシ)〔6−〔C(フェニルメトキシ)カルボニ
ルコアミノ〕へキシル〕ホスフィニル)−L−アラニル
)−L−プロリンフェニルメチルエステル0.75Fを
得る。本品はTLC(アセトン・トルエン=1:1)で
Rf、=0.32に単一スポットを示す。
を白色固体から除く。固体をジクロロメタンで摩砕し、
泥過する。P液を合わせて濃縮乾固し、残留物を乾燥テ
トラヒドロフラン(15m1)で溶出する。溶液を水浴
中で冷却し、これにトリエチルアミン(0,7i、5.
1ミリモル)および95%ベンジルクロロホルメート(
0,35m/、 2.3ミリモル)を添加する。混合
物をQ’Cで30分間撹拌し、酢酸エチル・5%重硫酸
カリウム間に分割する。酢酸エチル層を5%重硫酸カリ
ウム、飽和炭酸す) IJウム、飽和塩化す) IJウ
ムで順次洗浄し、乾燥(N a 2 S O4) シ、
濃縮する。残留物をシリカゲ/I/(100S’ )を
用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン・アセトン(2:1)で溶離することにより精製
すると、無色ガラス状物として、1−〔N−〔(フェニ
ルメトキシ)〔6−〔C(フェニルメトキシ)カルボニ
ルコアミノ〕へキシル〕ホスフィニル)−L−アラニル
)−L−プロリンフェニルメチルエステル0.75Fを
得る。本品はTLC(アセトン・トルエン=1:1)で
Rf、=0.32に単一スポットを示す。
f)1−[N−C(6−アミノヘキシル)ヒドロキシホ
スフィニル’]−L−アラニル]−L−プロリン・ジリ
チウム塩の製造 (e)で得タシ(フェニルメチル)エステル(0,75
グ、1.13ミリモル)およびトリエチルアミン(1,
Qrnl、 7.23ミリモル)のメタール(30m/
)・水(Iotnl)溶液に、パラジウム炭素触媒(0
,351を添加し、パールの装置中、初圧50ポンド/
平方インチで1時間水素添加する。混合物を許過(セラ
イト使用)し、濃縮乾固する。残留物を水で取出し、A
G−5QW−X8 (Li+)カラム(充填物30−〕
に通す。目的化合物を含むフラクションを合わせて凍結
乾燥する。粗生成物をHP−、,20カラム(充填物2
00m/)でクロマトグラフィーに付し、流速5fnl
/分の水で溶離して5−づつのフラクションに分ける。
スフィニル’]−L−アラニル]−L−プロリン・ジリ
チウム塩の製造 (e)で得タシ(フェニルメチル)エステル(0,75
グ、1.13ミリモル)およびトリエチルアミン(1,
Qrnl、 7.23ミリモル)のメタール(30m/
)・水(Iotnl)溶液に、パラジウム炭素触媒(0
,351を添加し、パールの装置中、初圧50ポンド/
平方インチで1時間水素添加する。混合物を許過(セラ
イト使用)し、濃縮乾固する。残留物を水で取出し、A
G−5QW−X8 (Li+)カラム(充填物30−〕
に通す。目的化合物を含むフラクションを合わせて凍結
乾燥する。粗生成物をHP−、,20カラム(充填物2
00m/)でクロマトグラフィーに付し、流速5fnl
/分の水で溶離して5−づつのフラクションに分ける。
目的化合物を含むフラクションを合わせ、涙過し、凍結
乾燥すると、mP:195°C以上で黒化の白色ガラス
状固体として、1−[:N−C(6−アミンへキシル)
ヒドロキシホスフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロ
リン・ジリチウム塩0.295’を得る。
乾燥すると、mP:195°C以上で黒化の白色ガラス
状固体として、1−[:N−C(6−アミンへキシル)
ヒドロキシホスフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロ
リン・ジリチウム塩0.295’を得る。
本品はTLC(インプロパツール・濃NH4oH0水=
7 : 2 + 1 ) テRf =0.23ニ単一ス
ホツトを示す。
7 : 2 + 1 ) テRf =0.23ニ単一ス
ホツトを示す。
元素分析:C04H26N305PLi2.o、3H2
゜計算値:C45,88、H7,32、N11.47、
P8.46 実験値:C45,88、H7,39、N11.31、P
8.5 実施例117〜120 第■欄に記載したアミノアルコールを使用シ、実施例1
16の方法にしたがって、第■欄に記載実施例 第
■欄 第■欄 −−−曜−−−―−−■−一−■−1−−陣−■―−同
様に、実施例9〜19の種々のジペプタイードおよび実
施例20〜115の第■欄に示した化合物を使用し、実
施例116−120の方法によりこの発明に属する他の
化合物が得られる。
゜計算値:C45,88、H7,32、N11.47、
P8.46 実験値:C45,88、H7,39、N11.31、P
8.5 実施例117〜120 第■欄に記載したアミノアルコールを使用シ、実施例1
16の方法にしたがって、第■欄に記載実施例 第
■欄 第■欄 −−−曜−−−―−−■−一−■−1−−陣−■―−同
様に、実施例9〜19の種々のジペプタイードおよび実
施例20〜115の第■欄に示した化合物を使用し、実
施例116−120の方法によりこの発明に属する他の
化合物が得られる。
実施例121
1−(N−[(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキ
シ)メトキシ]−(4−7エニルブチル)ホスフィニル
〕−L−アラニル〕−L−プロリン・リチウム塩の製造 a)1−1:N−〔C(2t2−ジylチル−1−オキ
ソプロポキシ)メトキシ]−(4−フェニルブチリンフ
ェニルエステルの製造 △ 実施例2で得た1−[:N−Cエトキシ(4−フェニル
フチル)ホスフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリ
ンフェニルメチルエステル(1,357,2,7ミリモ
ル)の乾燥ジクロロメタン(10rnl)溶液に、ブロ
モトリメチルシラン(0,9Tnl。
シ)メトキシ]−(4−7エニルブチル)ホスフィニル
〕−L−アラニル〕−L−プロリン・リチウム塩の製造 a)1−1:N−〔C(2t2−ジylチル−1−オキ
ソプロポキシ)メトキシ]−(4−フェニルブチリンフ
ェニルエステルの製造 △ 実施例2で得た1−[:N−Cエトキシ(4−フェニル
フチル)ホスフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリ
ンフェニルメチルエステル(1,357,2,7ミリモ
ル)の乾燥ジクロロメタン(10rnl)溶液に、ブロ
モトリメチルシラン(0,9Tnl。
ミリモル)を添加し、アルゴン中室温で9.5時間撹拌
する。溶液を濃縮乾固(0,5mHy)L、、残留物を
ジオキサン5rnlで取出し、これに重炭酸カリウム(
550■、5.5ミリモル)の水(4−)溶液を添加し
、室温で10分間撹拌し、濃縮乾固する。残留物を水で
取出し凍結乾燥する。本品はTLC(インプロパツール
、濃NH4OH・水=7:2:1)でRf=0.70に
主スポットを示す。
する。溶液を濃縮乾固(0,5mHy)L、、残留物を
ジオキサン5rnlで取出し、これに重炭酸カリウム(
550■、5.5ミリモル)の水(4−)溶液を添加し
、室温で10分間撹拌し、濃縮乾固する。残留物を水で
取出し凍結乾燥する。本品はTLC(インプロパツール
、濃NH4OH・水=7:2:1)でRf=0.70に
主スポットを示す。
凍結乾燥物を乾燥ジメチルホルムアミド1〇−にけんだ
くシ、クロロメチルピバレート(0,8rnl。
くシ、クロロメチルピバレート(0,8rnl。
5.51モル)を添加し、アルゴン中室温で撹拌する。
7時間後、さらにクロロメチルピバレート(0,4m/
)および無水炭酸カリウム(0,31を加え、得られる
混合物を一夜撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、
水、5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥(N a 2
S 04 ) l、、濃縮する。
)および無水炭酸カリウム(0,31を加え、得られる
混合物を一夜撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、
水、5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、乾燥(N a 2
S 04 ) l、、濃縮する。
残留物をシリカゲル(1005’)を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、アセトン・ヘキサン(3:
8)で溶離することにより精製すると、無色粘稠油状物
として、1−CN−〔[(2,2−ジ□メチルー1−オ
キソプロポキシ)メトキシ〕−(4−フェニルブチル)
ホスフィニル)−L−アラニル〕−L−プロリンフェニ
ルメチルエステルヲ得る。氷晶はTLC(アセトン・ジ
クロロメタン=1=4)でRf=0.52にシングルス
ボ、ットを示す。
クロマトグラフィーに付し、アセトン・ヘキサン(3:
8)で溶離することにより精製すると、無色粘稠油状物
として、1−CN−〔[(2,2−ジ□メチルー1−オ
キソプロポキシ)メトキシ〕−(4−フェニルブチル)
ホスフィニル)−L−アラニル〕−L−プロリンフェニ
ルメチルエステルヲ得る。氷晶はTLC(アセトン・ジ
クロロメタン=1=4)でRf=0.52にシングルス
ボ、ットを示す。
b)1−1:N−C〔(2,2−ジメチール−1−オキ
ソプロポキシ)メトキシ)(4−フェニルブチル)ホス
フィニル〕−り一アラニル〕−L−プロリン・リチウム
塩の製造 (a)で得タフェニルメチルエステル(0,525’、
0.89ミリモル)の酢酸エチル(30m1)溶液に、
10%パラジウム炭素触媒(300■)を添加し、パー
ルの装置中、初圧48ポンド/平方インチで2.5時間
水素添加する。混合物をセライトを用いて許過し、濃縮
乾固する。残留物をジクロロメタン5−で取出し、これ
にトリエチルアミン(0,15−11,08ミIJモル
)を添加し、濃縮乾固する。
ソプロポキシ)メトキシ)(4−フェニルブチル)ホス
フィニル〕−り一アラニル〕−L−プロリン・リチウム
塩の製造 (a)で得タフェニルメチルエステル(0,525’、
0.89ミリモル)の酢酸エチル(30m1)溶液に、
10%パラジウム炭素触媒(300■)を添加し、パー
ルの装置中、初圧48ポンド/平方インチで2.5時間
水素添加する。混合物をセライトを用いて許過し、濃縮
乾固する。残留物をジクロロメタン5−で取出し、これ
にトリエチルアミン(0,15−11,08ミIJモル
)を添加し、濃縮乾固する。
生成するトリエチルアンモニウム塩を水で取出し、AC
−50W−X8(Li+)カラム(充填物3゜rnl)
に通し、水で溶離する。生成物を含むフラクションを合
わせ、ミリポアー−過し、凍結乾燥すると、白色固体の
1−CN−[[:(2,2−ジメチル−1−オキソプロ
ポキシ〕メトキシ〕(4−フェニルブチル)ホスフィニ
ル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・リチウム塩を得
る。氷晶はTLC(10%メタノール・ジクロロメタン
)テRfO148に単一スポットを示す。
−50W−X8(Li+)カラム(充填物3゜rnl)
に通し、水で溶離する。生成物を含むフラクションを合
わせ、ミリポアー−過し、凍結乾燥すると、白色固体の
1−CN−[[:(2,2−ジメチル−1−オキソプロ
ポキシ〕メトキシ〕(4−フェニルブチル)ホスフィニ
ル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・リチウム塩を得
る。氷晶はTLC(10%メタノール・ジクロロメタン
)テRfO148に単一スポットを示す。
!Rスペクトル(KBr):
1750.1630011’(C=O)元素分析:CH
N0PLi、o、8H2゜24 36 2 7 計算値: C55,77、H7,33、N5.42、P
5.99 実験値:C55,77、H7,39、N5.43、P5
.82 実施例122 1− CN−CC(2,2−ジメチル−1−オキソプロ
ポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−アラ
ニ#)−L−プロリン・モノリチウム塩の製造 a)1−(N−Cエトキシ(ヘキシルホスフィニル)]
−]L−アラニル’:]−L−フロリンフェニルメチル
エステルの製造 前記実施例15(a)で製造したヘキシルホスホン酸ジ
エチルエステル(2,22ii’、10ミリモル)の乾
燥ベンゼン(15d)溶液に、5塩化燐(22グ、11
ミリモル)を添加し、アルゴン中で1時間還′流する。
N0PLi、o、8H2゜24 36 2 7 計算値: C55,77、H7,33、N5.42、P
5.99 実験値:C55,77、H7,39、N5.43、P5
.82 実施例122 1− CN−CC(2,2−ジメチル−1−オキソプロ
ポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−アラ
ニ#)−L−プロリン・モノリチウム塩の製造 a)1−(N−Cエトキシ(ヘキシルホスフィニル)]
−]L−アラニル’:]−L−フロリンフェニルメチル
エステルの製造 前記実施例15(a)で製造したヘキシルホスホン酸ジ
エチルエステル(2,22ii’、10ミリモル)の乾
燥ベンゼン(15d)溶液に、5塩化燐(22グ、11
ミリモル)を添加し、アルゴン中で1時間還′流する。
溶媒を減圧留去する。トルエン(5、nりを加え、濃縮
して痕跡量のオキシ塩化燐を除去する。残留物をジクロ
ロメタン(20rnりに溶かし、L−アラニル−L−7
”ロリンフェニルメチルエステル・塩酸塩(3,125
’、10ミリモル)を添加し、氷で冷却し、トリエチル
アミン(3゜75−)のジクロロメタン(5−)溶液を
10分間に滴下する。添加完了後、反応混合物は淡桃色
にな、る。反応混合物を室温で40分間撹拌し、酢酸エ
チルで希釈し、濾過し、溶媒を留去する。残留物を再び
酢酸エチル(120rnl)中に取出し、水、10%重
硫酸カリウム、飽和重炭酸す) IJウム、水、塩水で
順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残留
物(4,45’)をシリカゲル(135グ)を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン・アセト
ン(3:2)で溶離することにより精製すると、無色油
状物として、1−[N−1mエトキシ(ヘキシルホスフ
イニ/L=))−L−アラニル)−L−プロリンフェニ
ルメチルエステル3.07を得る。氷晶はTLC(酢酸
エチル)でR[=0.125に単一スポットを示す。
して痕跡量のオキシ塩化燐を除去する。残留物をジクロ
ロメタン(20rnりに溶かし、L−アラニル−L−7
”ロリンフェニルメチルエステル・塩酸塩(3,125
’、10ミリモル)を添加し、氷で冷却し、トリエチル
アミン(3゜75−)のジクロロメタン(5−)溶液を
10分間に滴下する。添加完了後、反応混合物は淡桃色
にな、る。反応混合物を室温で40分間撹拌し、酢酸エ
チルで希釈し、濾過し、溶媒を留去する。残留物を再び
酢酸エチル(120rnl)中に取出し、水、10%重
硫酸カリウム、飽和重炭酸す) IJウム、水、塩水で
順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残留
物(4,45’)をシリカゲル(135グ)を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン・アセト
ン(3:2)で溶離することにより精製すると、無色油
状物として、1−[N−1mエトキシ(ヘキシルホスフ
イニ/L=))−L−アラニル)−L−プロリンフェニ
ルメチルエステル3.07を得る。氷晶はTLC(酢酸
エチル)でR[=0.125に単一スポットを示す。
b)1−r:N−CC(2,2−ジメチル−1−オキソ
プロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−
アラニル]−L−プロリンフェニルメチルエステルの製
造 (a)で得たジエステル生成物(2,71,6ミリモル
)のジクロロメタン(25m/)溶液に、トリメチルシ
リルブロマイド(2−)を添加し、アルゴン中室温で撹
拌する。揮発性物質を減圧留去(0゜15咽Hp)する
。残留物にメタノール(30n/)、水C5n/)およ
びトリエチルアミン(5rn1.)の混合物を添加し、
10分間撹拌する。溶媒を減圧留去してトリエチルアン
モニウム塩(3,65i’)を得、これをAC−50W
−N2 (K+)カラム(充填物200、nl)に通し
水で溶離して対応するカリウム塩に変換する。目的とす
るフラクションを合わせ、凍結乾燥すると、1−(N−
[ヒドロキシ(ヘキシルホスフィニル)IL−Tう=ル
〕−L −7’ローリンフエニルメチルエステル・モノ
カリウム塩2637を得る。
プロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−
アラニル]−L−プロリンフェニルメチルエステルの製
造 (a)で得たジエステル生成物(2,71,6ミリモル
)のジクロロメタン(25m/)溶液に、トリメチルシ
リルブロマイド(2−)を添加し、アルゴン中室温で撹
拌する。揮発性物質を減圧留去(0゜15咽Hp)する
。残留物にメタノール(30n/)、水C5n/)およ
びトリエチルアミン(5rn1.)の混合物を添加し、
10分間撹拌する。溶媒を減圧留去してトリエチルアン
モニウム塩(3,65i’)を得、これをAC−50W
−N2 (K+)カラム(充填物200、nl)に通し
水で溶離して対応するカリウム塩に変換する。目的とす
るフラクションを合わせ、凍結乾燥すると、1−(N−
[ヒドロキシ(ヘキシルホスフィニル)IL−Tう=ル
〕−L −7’ローリンフエニルメチルエステル・モノ
カリウム塩2637を得る。
このカリウム塩26グの乾燥ジメチルホルムアミド(3
5rnl)中げんだく液と炭酸カリウム(151)にク
ロロメチルピバレート(1,75’)全添加し、−夜撹
拌する。さらに、クロロメチルビバレート(11および
炭酸カリウム(800■)を加え、36時間撹拌を続け
る。反応混合物を酢酸エチ/’(200m1.)で希釈
し、水(6×50rnり、10%重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウム、および塩水で順次洗浄し、乾燥(N
a 2 S O4)し、濃縮する。残留物(51)を
シリカゲル(140!iりを用いてフラッシュクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶離することにより精
製すると、無色油状物として、1−CN−[(2,2−
ジメチル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕へキシル
ホスフィニル〕−り一アラニル:]−L−プロリ/フェ
ニルメチルエステル1.9Fをiる。
5rnl)中げんだく液と炭酸カリウム(151)にク
ロロメチルピバレート(1,75’)全添加し、−夜撹
拌する。さらに、クロロメチルビバレート(11および
炭酸カリウム(800■)を加え、36時間撹拌を続け
る。反応混合物を酢酸エチ/’(200m1.)で希釈
し、水(6×50rnり、10%重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウム、および塩水で順次洗浄し、乾燥(N
a 2 S O4)し、濃縮する。残留物(51)を
シリカゲル(140!iりを用いてフラッシュクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶離することにより精
製すると、無色油状物として、1−CN−[(2,2−
ジメチル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕へキシル
ホスフィニル〕−り一アラニル:]−L−プロリ/フェ
ニルメチルエステル1.9Fをiる。
水晶は丁LC(ジクロロメタン・アセトン=4:1〕で
Rf=Q、28に単一スポットを示す。
Rf=Q、28に単一スポットを示す。
C)1−(N−CC(2,2−ジメチル−1−オキソプ
ロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−り一ア
ラニル]−L−プロリン・モノリチウム塩の製造 (b)で得たジエステル生成物(1,195’、2ミリ
モル)の酢酸エチル(45i)溶液に、10%パラジウ
ム炭素触媒(500IF)を添加し、パールの装置中4
5ポンド/平方インチ、室温で3時間水素添加する。反
応混合物を濾過(セライト使用)し、F床を酢酸エチル
で充分洗浄し、溶媒を留去すると、1−(N−CC(2
,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕へ
キシルホスフィニル]−L−アラニル’)l−L−プロ
リン920”9を得、これをトリエチルアミン(300
■)を含むジクロロメタン(5−)に溶かす。溶媒を留
去し、得られるトリエチルアンモニウム塩ヲAG −5
0W−X 8 (L i十)カラム(充填物50−)に
通し水で溶離する。目的物を含むフラクションを合わせ
、濾過し、凍結乾燥すると、無色固体として、1−(N
−CC(2,2−ジメチル−1−オキンプロボキシ〕メ
トキシ〕へキシルホスフィニル]−L−75ニル)−L
−プロリン・モノリチウム塩500TIt9を得る。水
晶はTLC(ジクロロメタン・メタノール・酢酸=20
:1:1)てに「=0.42にシングルスポットを示す
。
ロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−り一ア
ラニル]−L−プロリン・モノリチウム塩の製造 (b)で得たジエステル生成物(1,195’、2ミリ
モル)の酢酸エチル(45i)溶液に、10%パラジウ
ム炭素触媒(500IF)を添加し、パールの装置中4
5ポンド/平方インチ、室温で3時間水素添加する。反
応混合物を濾過(セライト使用)し、F床を酢酸エチル
で充分洗浄し、溶媒を留去すると、1−(N−CC(2
,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕へ
キシルホスフィニル]−L−アラニル’)l−L−プロ
リン920”9を得、これをトリエチルアミン(300
■)を含むジクロロメタン(5−)に溶かす。溶媒を留
去し、得られるトリエチルアンモニウム塩ヲAG −5
0W−X 8 (L i十)カラム(充填物50−)に
通し水で溶離する。目的物を含むフラクションを合わせ
、濾過し、凍結乾燥すると、無色固体として、1−(N
−CC(2,2−ジメチル−1−オキンプロボキシ〕メ
トキシ〕へキシルホスフィニル]−L−75ニル)−L
−プロリン・モノリチウム塩500TIt9を得る。水
晶はTLC(ジクロロメタン・メタノール・酢酸=20
:1:1)てに「=0.42にシングルスポットを示す
。
元素分析:C2oH36N207PLi計算値:C52
,84、H7,99、N6,16、P6.81 実験値:C52,60、H8,25、N6.10、P6
.6 実施例123 1−CN−!: C(2,2−ジメチル−1−オキソプ
ロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−I
Jジ#]−L−プロリン・モノリチウム塩の製造 a)1−〔N2−([(2,2−ジメチ#−1−オキソ
プロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−N
−C(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−IJジ
ル’:1−L−フロリンフェニルメチルエステルの製造 実施例15(b)で製造したl−〔N2−〔エトキシ(
ヘキシルホスフィニル−1−N −((フェニルメト
キシ)カルホニル〕−L−リジル〕−り一フロリ/フェ
ニルメチルエステル(3,51i’・ 5・4ミリモル
)の乾燥ジクロロメタン(25+nJ)溶液に、トリメ
チルシリルブロマイド(1,751nt)を添加し、ア
ルゴン中室温で一夜撹拌する。揮発性物質を減圧留去(
0,15mmHF) T、、残留物(4゜87)をメタ
ノール(30mA)・水(5n/)” トリエチルアミ
ン(5−)混合物中に取出し、室温−て10分間撹拌す
る。ロータリーエバーボレーター中で溶媒を留去し、残
留物を水(5−)に溶かし、AC−50W−X 2 (
K”)力5 ム(充填物75−)に通し、水で溶離する
。目的物を含むフラクションを合わせ、濾過し、凍結乾
燥すると、1−[N2−Clヒドロキシ(ヘキシル)ホ
スフィニル’:]−N6−C(フェニルメトキシ)カル
ボニル’] −L −IJ シル’]−L−プロリンフ
ェニルメチルエステル・モノカリウム塩3.74f!ヲ
得ル。
,84、H7,99、N6,16、P6.81 実験値:C52,60、H8,25、N6.10、P6
.6 実施例123 1−CN−!: C(2,2−ジメチル−1−オキソプ
ロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−I
Jジ#]−L−プロリン・モノリチウム塩の製造 a)1−〔N2−([(2,2−ジメチ#−1−オキソ
プロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−N
−C(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−IJジ
ル’:1−L−フロリンフェニルメチルエステルの製造 実施例15(b)で製造したl−〔N2−〔エトキシ(
ヘキシルホスフィニル−1−N −((フェニルメト
キシ)カルホニル〕−L−リジル〕−り一フロリ/フェ
ニルメチルエステル(3,51i’・ 5・4ミリモル
)の乾燥ジクロロメタン(25+nJ)溶液に、トリメ
チルシリルブロマイド(1,751nt)を添加し、ア
ルゴン中室温で一夜撹拌する。揮発性物質を減圧留去(
0,15mmHF) T、、残留物(4゜87)をメタ
ノール(30mA)・水(5n/)” トリエチルアミ
ン(5−)混合物中に取出し、室温−て10分間撹拌す
る。ロータリーエバーボレーター中で溶媒を留去し、残
留物を水(5−)に溶かし、AC−50W−X 2 (
K”)力5 ム(充填物75−)に通し、水で溶離する
。目的物を含むフラクションを合わせ、濾過し、凍結乾
燥すると、1−[N2−Clヒドロキシ(ヘキシル)ホ
スフィニル’:]−N6−C(フェニルメトキシ)カル
ボニル’] −L −IJ シル’]−L−プロリンフ
ェニルメチルエステル・モノカリウム塩3.74f!ヲ
得ル。
この粗製カリウム塩(3,74F)を無水炭酸カリウム
(1,56iを含む乾燥ジメチルホルムアミド(35n
/)にけんだくシ、クロロメチルビバレー? (1,7
、l、 11.3ミリモル)を添加し、混合物を室温で
一夜撹拌する。さらにクロロメチルピバレート(0,8
5n/)および無水炭酸カリウム(0,85’)を加え
、混合物を室温で48時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル(250,d)で希釈し、水、10%重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で順次洗浄し、
乾燥(Na 2 S 04)し、沖過し、濃縮する。残
留物(3,61をシリカゲル(120fi’)を用いて
フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
離することIこより精製すると、無色油状物として、1
−[N”−CC(2,2−ジメチル−1−オキソプロポ
キシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−φ−〔(フ
ェニルメトキシ)カルボニル’] −L−リジル〕−L
−プロリンフェニルメチルエステル1.79をiる。
(1,56iを含む乾燥ジメチルホルムアミド(35n
/)にけんだくシ、クロロメチルビバレー? (1,7
、l、 11.3ミリモル)を添加し、混合物を室温で
一夜撹拌する。さらにクロロメチルピバレート(0,8
5n/)および無水炭酸カリウム(0,85’)を加え
、混合物を室温で48時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル(250,d)で希釈し、水、10%重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で順次洗浄し、
乾燥(Na 2 S 04)し、沖過し、濃縮する。残
留物(3,61をシリカゲル(120fi’)を用いて
フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
離することIこより精製すると、無色油状物として、1
−[N”−CC(2,2−ジメチル−1−オキソプロポ
キシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−φ−〔(フ
ェニルメトキシ)カルボニル’] −L−リジル〕−L
−プロリンフェニルメチルエステル1.79をiる。
b)1−[N−(C(2,2−ジメチル−1−オキソプ
ロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−リ
ジル〕−L−プロリンモノリチウム塩の製造 (a)で得たジエステル(600哩、0.82ミリモル
)、メタノール(30n/)、水(3−)および19%
パラジウム炭素触媒(500rn9)の混合物を、パー
ルの装置中50ポンド/平方インチで25時間水素添加
する。触媒を沢去(セライト層使用)し、溶媒を留去す
る。残留物を酢酸エチル中に取出し、トリエチルアミン
(0,4n/、4.0当量)を添加し、過剰のトリエチ
ルアミンと酢酸エチルを留去する。生成するトリエチル
アンモニウム塩を水中11出t、、AG −5Q W−
X 3 (Li+)カラムに通し水で溶離する。目的物
を含むフラクションを合わせ、濃縮して少量にし、HP
−20カラム(200,Z)を用いてクロマトグラフィ
ーに付し、水・アセトニトリル(0→90%アセトニト
リル)の直線勾配液で溶離する。
ロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフィニル〕−L−リ
ジル〕−L−プロリンモノリチウム塩の製造 (a)で得たジエステル(600哩、0.82ミリモル
)、メタノール(30n/)、水(3−)および19%
パラジウム炭素触媒(500rn9)の混合物を、パー
ルの装置中50ポンド/平方インチで25時間水素添加
する。触媒を沢去(セライト層使用)し、溶媒を留去す
る。残留物を酢酸エチル中に取出し、トリエチルアミン
(0,4n/、4.0当量)を添加し、過剰のトリエチ
ルアミンと酢酸エチルを留去する。生成するトリエチル
アンモニウム塩を水中11出t、、AG −5Q W−
X 3 (Li+)カラムに通し水で溶離する。目的物
を含むフラクションを合わせ、濃縮して少量にし、HP
−20カラム(200,Z)を用いてクロマトグラフィ
ーに付し、水・アセトニトリル(0→90%アセトニト
リル)の直線勾配液で溶離する。
目的物を含むフラクションを合わせ、濃縮乾固し、水中
に取出し、濾過し、凍結乾燥すると、mp87〜90°
Cの白色固体として、1−CN−CC(2,2−ジメチ
ル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフ
ィニル]−L−+Jジル〕−L−プロリン・モノリチウ
ム塩195ηを得る。
に取出し、濾過し、凍結乾燥すると、mp87〜90°
Cの白色固体として、1−CN−CC(2,2−ジメチ
ル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕へキシルホスフ
ィニル]−L−+Jジル〕−L−プロリン・モノリチウ
ム塩195ηを得る。
本島はTLC(インプロパツール、濃NH4OH。
水= 7 : 2 : 1 ) テRE =0.7
+c単一スly lヲ示す。
+c単一スly lヲ示す。
元素分析:C23H43N30□PLi 、0.84H
20計算値:C52,4’6、H8,55、H7,98
、P5.9 実験値:C52,46、H868、H7,86、P6,
0 実施例124〜134 クロロメチルビバレートの代り番こ下言己第1欄1こ示
すアルキル化剤を用い、実施例121の方法(こより、
第■欄の生成物を得る。
20計算値:C52,4’6、H8,55、H7,98
、P5.9 実験値:C52,46、H868、H7,86、P6,
0 実施例124〜134 クロロメチルビバレートの代り番こ下言己第1欄1こ示
すアルキル化剤を用い、実施例121の方法(こより、
第■欄の生成物を得る。
(202)
−寸 14 − 寸 ■ も′+/
′+/ n コ Q2 ロ りl /−1歳 、
1 口 へ 。
′+/ n コ Q2 ロ りl /−1歳 、
1 口 へ 。
−・\ 11 八 −1、\ 11 八U 井
亨 り U 千 で 5 0ムヘロ U−L−ヘロ I 日 区 ’h II(K)。
亨 り U 千 で 5 0ムヘロ U−L−ヘロ I 日 区 ’h II(K)。
’;l/−Vモ! Zへ碧I
U、きヘー U−\へ−
一 茶 蚕 n −モ も n!
Qト
へへ
−−
一 寸 I +S ワ も
ト 八”
Qへ へ−− 六 ベ も へ b 東 ヘモ1 11東+1 へ^−モi +h J+ ζ 1 く Hト 胛
+q 蚕 n 朶 hl−4く °
b 金 、\ IJQも へ 1
1 千 寸 1 もや+l +ヘ
ム!nコ ト Hト JiJ 1−1n へ
・! へ l (w −、\ 11 へU
1 − い U+1− マ )U寸1蚕
U4−ヘロ l ! 門 コ 1 \ K ト’;i:/−
1へ 、’l−z 石 IU−\+l :’%
XJ、\凸− 1井 ! −S 1 + へ 1− ’
−1′1 0 vs ’w 4
1MOつ 〇− のの l +1−?コ 東トζ ’J−li)ヘー やへ14 」 へ ζ 1 余 1
− かベトもri i n l蚕 ! マ Hト 幻 U 4 f
’:>”z、 1−ePI 蚕Z ヘG I U>vnり U2人へ− 1井へζ・ 1−11−ζ1 − せ 、> +l へ ―
セ も nN
のの
の−− ^−%1 へ^− +1− へ 1 七 ′+ n へ °ヘ へ も り11 や 111へ ト Hト 云 !へ1−4 1 1 − a −寸 ! も U +J r) :き ul’mζ・ 1へ11八 +HKh = ○ 0−○ 同様に、実施例121ないし134のアルキル化剤と実
施例3ないし109および116ないし120のエステ
ルとを用いてこの発明の他の化合物を得ることができる
。
ト 八”
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− かベトもri i n l蚕 ! マ Hト 幻 U 4 f
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施例3ないし109および116ないし120のエステ
ルとを用いてこの発明の他の化合物を得ることができる
。
実施例135
1−(N−Cヒドロキシ(4−フェニルブチル)ホスフ
ィニル〕−L−アラニル)−L−7’ロリン・ジナトリ
ウム塩の製造 (e)におけるリチウム型樹脂の代りにAC,−5QW
−X 8(Na+)を用いる外は、実施例1の方法にし
たがって処理し、1−〔N−Cヒドロキシ(4−フェニ
ルブチル)ホスフィニル]−り一アラニル)−L−プロ
リン・ジナトリウム塩を得る。
ィニル〕−L−アラニル)−L−7’ロリン・ジナトリ
ウム塩の製造 (e)におけるリチウム型樹脂の代りにAC,−5QW
−X 8(Na+)を用いる外は、実施例1の方法にし
たがって処理し、1−〔N−Cヒドロキシ(4−フェニ
ルブチル)ホスフィニル]−り一アラニル)−L−プロ
リン・ジナトリウム塩を得る。
この方法を実施例2〜134に適用すると、対応するモ
ノまたはジナトリウム塩が得られる。同様に、カリウム
型樹脂を用いることにより、対応するモノまたはジカリ
ウム塩が得られる。
ノまたはジナトリウム塩が得られる。同様に、カリウム
型樹脂を用いることにより、対応するモノまたはジカリ
ウム塩が得られる。
実施例136
下記成分を含む錠剤1000錠を、充分な量のバルクか
ら製造する。
ら製造する。
1−(N−(ヒドロキシ(4−フ
ェニルブチル)ホスフィニル〕−
り一アラニル)−L−プロリン・
ジナトリウム塩 100m9コーン
スターチ 5011Igゼラチ
ン 7.5■アビセル(
微細結晶性セルロース) 25WIli’ステアリ
ン酸マグネシウム 2.5■85rn9 1−[N−[t−)’ロキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・ジナト
リウム塩とコーンスターチをゼラチン水溶液と混合する
。混合物を乾燥し、粉砕して微細粉末とする。アビセル
、次いでステアリン酸マグネシウムを混合して顆粒化す
る。この混合物を打錠して、それぞれ有効成分1100
rIIを含有する錠剤1000錠を得る。
スターチ 5011Igゼラチ
ン 7.5■アビセル(
微細結晶性セルロース) 25WIli’ステアリ
ン酸マグネシウム 2.5■85rn9 1−[N−[t−)’ロキシ(4−フェニルブチル)ホ
スフィニル〕−L−アラニル〕−L−プロリン・ジナト
リウム塩とコーンスターチをゼラチン水溶液と混合する
。混合物を乾燥し、粉砕して微細粉末とする。アビセル
、次いでステアリン酸マグネシウムを混合して顆粒化す
る。この混合物を打錠して、それぞれ有効成分1100
rIIを含有する錠剤1000錠を得る。
同様にして、実施例2ないし134の生成物100W9
を含有する錠剤を製造することができる。
を含有する錠剤を製造することができる。
実施例137
下記成分を含む錠剤1000錠を、充分な量のバルクか
ら製造する。
ら製造する。
1−1mN−[[(2,2−ジメチル
−1−オキソプロポキシ〕メトキ
シ〕(4−フェニルブチル)ホス
フィニル]−L−アラニル)−L
−プロリン・ナトリウム塩som9
乳糖 251n9アビ
セル 38〜コーンスタ
ーチ 15■ステアリン酸マグ
ネシウム 2■30mg 1−〔N−CC(2,2−ジメチル−1−オキソプロポ
キシ)メトキシ)(4−フェニルブチル)ホスフィニル
〕−L−アラニル〕−L−プロリン・ナトリウム塩、乳
糖およびアビセルを混合し、次いでコーンスターチを配
合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、この乾燥混
合物を打錠して、それぞれ有効成分50■を含有する錠
剤ioo。
セル 38〜コーンスタ
ーチ 15■ステアリン酸マグ
ネシウム 2■30mg 1−〔N−CC(2,2−ジメチル−1−オキソプロポ
キシ)メトキシ)(4−フェニルブチル)ホスフィニル
〕−L−アラニル〕−L−プロリン・ナトリウム塩、乳
糖およびアビセルを混合し、次いでコーンスターチを配
合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、この乾燥混
合物を打錠して、それぞれ有効成分50■を含有する錠
剤ioo。
錠を得る。
錠剤を、色素として黄色A6含有レーキを含んだメトセ
ルE15(メチルセルロース)溶液で被覆する。
ルE15(メチルセルロース)溶液で被覆する。
同様にして、実施何重ないし134の生成物50■を含
有する錠剤を製造することができる。
有する錠剤を製造することができる。
実施例138
下記成分からなる混合物を充填して、1−〔N−〔エト
キシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−L−アラ
ニル〕−L−プロワ・ン・ナトリウム塩100ηを含む
A1蓋付ゼラチンカプセルを得る。
キシ(4−フェニルブチル)ホスフィニル〕−L−アラ
ニル〕−L−プロワ・ン・ナトリウム塩100ηを含む
A1蓋付ゼラチンカプセルを得る。
1−[N−[エトキシ(4−フェ
ニルブチル〕ホスフィニル〕−L
−アラニル)−L−プロリン・ナ
トリウム塩 100■ステア
リン酸マグネシウム 7■乳糖
193■300 ■ 同様にして、実施例1.3〜134の生成物1ooqを
含むカプセルを製造することができる。
リン酸マグネシウム 7■乳糖
193■300 ■ 同様にして、実施例1.3〜134の生成物1ooqを
含むカプセルを製造することができる。
実施例139
次のようにして注射液を製造する。
1−[:N−[:ヒドロキ(2−フ
ェニルエチル)ホスフィニル〕−
L−アラニル]−L−プロリン・
ジナトリウム塩 5007メチルパ
ラベン 5グプロピルパラベン
ILi塩化ナトリウム
251注射用水
51!有効成分、防腐剤および塩化ナト
リウムを注射用水3リツトルに溶かし、全体を5リット
ルに調整する。溶液を滅菌フィルターで濾過し、滅菌バ
イアルに無菌的に充填し、滅菌したゴム栓で閉じる。各
バイアルは、注射液1−当り有効成分1゜O■の濃度の
溶液5−を含んでいる。
ラベン 5グプロピルパラベン
ILi塩化ナトリウム
251注射用水
51!有効成分、防腐剤および塩化ナト
リウムを注射用水3リツトルに溶かし、全体を5リット
ルに調整する。溶液を滅菌フィルターで濾過し、滅菌バ
イアルに無菌的に充填し、滅菌したゴム栓で閉じる。各
バイアルは、注射液1−当り有効成分1゜O■の濃度の
溶液5−を含んでいる。
同様にして、実施例1.2および4〜134の生成物に
ついて、1−当り有効成分100■を含む注射液を製造
することができる。
ついて、1−当り有効成分100■を含む注射液を製造
することができる。
実施例140
下記成分を含む錠剤1000錠を、充分な量のバルクか
ら製造する。
ら製造する。
1−1mN−1: ((2,2−ジメチル−1−オキソ
プロポキシ)メトキ シ〕(4−フェニルブチル)ホス フィニル]−L−アラニル〕−L −プロリン・ジナトリウム塩 100m9アビセ
ル 100m9ヒドロク
ロロチアジド 12.5m9乳糖
113Rgコーンスターチ
17.5■ステアリン酸
7■350■ 1− CN −CC(2,2−ジメチル−1−オキソプ
ロポキシ)メトキシ〕(4−フェニルブチ/I/)ホス
フィニル〕−L−アラニル〕−L−フロリン・ジナトリ
ウム塩、アビセルおよびステアリン酸の一部を塊状にす
る。塊を粉砕し、A2のスクリーンを通し、次にヒドロ
クロロチアジド、乳糖、コーンスターチおよびステアリ
ン酸の残りと混合する。混合物を錠剤機で350■のカ
プセル型錠剤に打錠する。錠剤は、2分割するための割
線を備えている。
プロポキシ)メトキ シ〕(4−フェニルブチル)ホス フィニル]−L−アラニル〕−L −プロリン・ジナトリウム塩 100m9アビセ
ル 100m9ヒドロク
ロロチアジド 12.5m9乳糖
113Rgコーンスターチ
17.5■ステアリン酸
7■350■ 1− CN −CC(2,2−ジメチル−1−オキソプ
ロポキシ)メトキシ〕(4−フェニルブチ/I/)ホス
フィニル〕−L−アラニル〕−L−フロリン・ジナトリ
ウム塩、アビセルおよびステアリン酸の一部を塊状にす
る。塊を粉砕し、A2のスクリーンを通し、次にヒドロ
クロロチアジド、乳糖、コーンスターチおよびステアリ
ン酸の残りと混合する。混合物を錠剤機で350■のカ
プセル型錠剤に打錠する。錠剤は、2分割するための割
線を備えている。
同様にして、実施例1ないし120および122ないし
134の生成物100■を含む錠剤を製造することがで
きる。
134の生成物100■を含む錠剤を製造することがで
きる。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド
・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 11式。 1″i H1 ドロキシ、−NH−C−低級アルキル、アジド、アで示
される1−または2−ナフチル、 −(CH2)m−で
示される1−または2−ナフチルオキシー−Sで示され
る1−または2−ナフチルチオ。 で示される1−または2−ナフチルオキシ、−8で示さ
れる1〜または2−ナフチルチオ。 Rloはハロゲンまたは−Y−R,6゜R14,R′1
4.R12およびR′12 は、水素および低R15
は水素、炭素数1ないし4の低級アルキル。 炭素数1ないし4の低級アルコキシ、炭素数1ないし4
の低級アルキIレチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ
、フェニルチオ、またはフェニルメチル、 R14は水素、炭素数1ないし4の低級アルキル。 炭素数1ないし4の低級アルコキシ、炭素数1ないし4
の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチル、またはヒドロキシ。 mは0.1.2または3゜ Pは1,2.または3であり、R45またはR14が水
素、メチル、メトキシ、クロロオたはフルオロの場合に
のみはlより大きいものとし。 R45は水素または炭素数1ないし4の低級アルキル。 Yは酸素捷たは硫黄。 非置換5員もしくは6員環、またはその1個またはそれ
以上の炭素が炭素数1ないし4の低級アルキルあるいは
ジ(炭素数1ないし4の低級アルキル)を置換分として
有する上記環を形成し。 R4は水素、低級アルキル、 −(CH2)m−シクロ
−(CH2)、−NH2,−(CH2)r−8H’、−
(CH,)r−または−(CH2) r−C−NH2。 rは1ないし4の整数。 R1け水素、低級アルキル、またはシクロアルキル。 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキH −(CH2)r−3−低級アルキル、 0また
はR1とR2が一緒になって−(CH2)n−(nは2
ないし4の整数)。 RおよびR6は、水素、アルカリ金属、低級アルキル、
ベンジル、ベンズヒドリル、マたは1 −CH−0−C−R18(R1,は水素、低級アルキル
。 17 シクロアルキル+またはフェニル+R181d水R。 低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルであるか、ま
たはR17とR18が一緒になって−(CH2)2−1
から独立に選ばれた基。 R19ハ低級アルキル、ベンジル、またはフエネチlし
。 R2oは水素、低級アルキル、ベンジM、またはフェネ
チル。 R2,は炭素数1ないし10のアルキル。 は0または1ないし7の整数、3は1ないし8の整数、
R15およびPは前記と同意義)である。]で示される
化合物、およびその医薬上許容される塩類。 2− R4カ水素、メチル、シクロヘキシル、フェニ
ルまたはベンジルであす。 −CH2−C−NH2,または−(CH2)2−C−N
H2であり。 R7が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数1
ないし4の低級アルキル、シクロヘキシlし。 アミノ、−〇−低級アルキル(低級アルキルハ炭ルオキ
シ、−s−低級アルキル(低級アルキルはまたは1−ま
たは2−ナフチルチオであり。 R8が−0−低級アルキル(低級アルキルld 炭素1
3 R7がフェニル、2−ヒドロキシフェニル、マたは4−
ヒドロキシフェニルであり。 Rloが共にフルオロ、クロロまタハ−Y −R16で
あり。 Yが酸素または硫黄であシ・、 R16が炭素数1ないし4の低級アルキルであるか、ま
たはR16基が結合して非置換5員もしくは6員環、ま
たはその1個またはそ五以上の炭素がメチルもしくはジ
メチルを置換分として有する上記環を形成し。 R11,R′11.R12およびR′12は全部が水素
で沸るか、またはR11がフェニル、2−ヒドロキシフ
ェニルもしくは4−ヒドロキシフェニルテR′11゜R
12およびR′12が水素であり。 mが0,1または2であシ、 R13が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ。 クロロ、ブロモ、フルオロ、マタはヒドロキシであり。 R4が水素または炭素数1ないし4の低級アルキルであ
シ。 R2が水素、炭素数1ないし4の低級アルキル、CF3
.または炭素数1ないし4のアミノ置換低級アルキルで
あるか、または馬とR2が一緒になって−(CH2)3
− であり。 ル(シクロアルキルは炭素数5またけ6)。 0またけ1ないし4の整数、Sは1ないし8の整数、R
13は前記と同意義)であり。 R5およびR6は、水素、アルカリ金属、炭素数1ない
し4の低級アルキル、または −CH−0−C−R18から独立に選ばれた基であ択1
7 R17は水素、炭素数1ないし4の直鎖または分枝鎖低
級アルキル、またはシクロヘキシルであり、R18は炭
素数1ないし4の直鎖または分枝鎖低級アルキル、また
はフェニルである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3、R21が炭素数1ないし、10のアルキルである特
許請求の範囲第1項または第2項記載の化合物。 4、R21がメチルである特許請求の範囲第3項記載の
化合物。 5、R21が−(CH2)5−CH3である特許請求の
範囲第8項記載の化合物。 6、R2,が−(CH2) 、 −CH3である特許請
求の範囲第3項記載の化合物。 1ないし4の整数、R5,は水素、メチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロマタはヒドロキ
シを示す)である特許請求の範囲第1項または第2項記
載の化合物。 8、R21がフェニルである特許請求の範囲第7項記載
の化合物。 9、R2,が−CH2−ぐ巨〉である特許請求の範囲第
7項記載の化合物。 10、R21が=(CH2)2−ぐ巨〉である特許請求
の範囲第7項記載の化合物。 11、R21が−(CH2)3−ぐ巨〉である特許請求
の範囲第7項記載の化合物。 12、 R21が−(CH2)4−ぐ巨〉である特許請
求の範囲第7項記載の化合物。 1B、 R2,が−(CH2) 、−NF2であり、S
が1ないし8の整数である特許請求の範囲第1項または
第2項記載の化合物。 14、R21が−(CH2)6−NF2である特許請求
の範囲第13項記載の化合物。 15、R1が水素である特許請求の範囲第1項ないし第
14項の何れかに記載の化合物。 16、R1がメチルである特許請求の範囲第1項ないし
第14項の何れかに記載の化合物。 17、R2が水素である特許請求の範囲第1項ないし第
16項の何れかに記載の化合物。 18、R2がメチルである特許請求の範囲第1項ないし
第16項の何れかに記載の化谷物。 19、R2が−(CH2)4−NF2 である特許請求
の範囲第1項ないし第16項の何れかに記載の化合物。 20、 R1とR2が一緒にな?て−(CH2)3−で
ある特許請求の範囲第1項ないし第14項の何れかに記
載の化合物。 であり、mが0,1または2であり、R43が水素、、
メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フル
オロ、またはヒドロキシであり、Yが酸素または硫黄で
あり、【が2または3である特許請求の範囲第1項な旨
し第20項の何れかに記載の化合物。 22、Xが、 7 であり、R7が水素である特許請求の範囲第21項記載
の化合物。 23、Xが。 である特許請求の範囲第21項記載の化合物。 24、Xが、 であす、R4が水素、メチル、シクロヘキシル、フェニ
ルまたはベンジルである特許請求の範囲第1項ないし第
20項の何れかに記載の化合物。 25、Xが−N−CH2−COOR6でtbる特許m求
(D盲 範囲第24項記載の化合物。 26、 R4が水素である特許請求の範囲第25項記載
の化合物。 27、 R4がメチルである特許請求の範囲第25項記
載の化合物。 28、 R4がフェニルである特許請求の範囲第25項
記載の化合物。 25項記載の化合物。 80、 R4がシクロヘキシルである特許請求の範囲第
25項記載の化合物。 31、RおよびR6が、水素、エチル。 0 0 111 −CH−0−C−C馬、 −CH2−O−C−C(CH
3)3゜H6 00 独立に選ばれた基である特許請求の範囲第1項ないし第
30項の何れかに記載の化合物・81 R5およびR6
が同一で、共に水素またはアルカリ金属である特許請求
の範囲第31項記載の化合物。 1 8:9.、 R3が−CH2−0−C−′C(CH6)
5であり、R6が水素またはアルカリ金属である特許請
求の範囲第31項記載の化合物。 84、 R3がエチルであfi、R6が水素またはアル
カリ金属である特許請求の範囲第31項記載の化合物。 35、特許請求の範囲第1項ないし第34項の何れかに
記載の化合物と、医薬上許容される担体から成ることを
特徴とする高血圧治療剤。 36、利尿剤−金も含む特許請求の範囲第35項記載の
治療剤。 37、特許請求の範囲第35項または第36項記載の治
療剤の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物種の
高血圧症を軽減する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28967181A | 1981-08-03 | 1981-08-03 | |
US289671 | 1981-08-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5838294A true JPS5838294A (ja) | 1983-03-05 |
JPH0354116B2 JPH0354116B2 (ja) | 1991-08-19 |
Family
ID=23112565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57136206A Granted JPS5838294A (ja) | 1981-08-03 | 1982-08-03 | ホスホンアミデ−ト化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0071544B1 (ja) |
JP (1) | JPS5838294A (ja) |
AT (1) | ATE22692T1 (ja) |
CA (1) | CA1276392C (ja) |
DE (1) | DE3273628D1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58217319A (ja) * | 1982-06-11 | 1983-12-17 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | 非極性合成樹脂フイルムの溶着方法 |
JP2000501079A (ja) * | 1995-11-23 | 2000-02-02 | ザンボン グループ エス.ピー.エー. | メタロペプチダーゼ阻害活性を有するホスホン酸誘導体 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK425482A (da) * | 1981-09-25 | 1983-03-26 | Wellcome Found | Fremgangsmaade til fremstilling af amider |
NZ225757A (en) * | 1987-09-10 | 1989-12-21 | Squibb & Sons Inc | Phosphonate and phosphonamide endopeptidase inhibitors |
US4849525A (en) * | 1987-09-21 | 1989-07-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides |
US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
CA2634743C (en) | 2005-12-23 | 2014-07-29 | Zealand Pharma A/S | Modified lysine-mimetic compounds |
EP2468724B1 (en) | 2006-12-21 | 2015-11-18 | Zealand Pharma A/S | Synthesis of pyrrolidine compounds |
US11324799B2 (en) | 2017-05-05 | 2022-05-10 | Zealand Pharma A/S | Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease |
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US4379146A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphonamides as antihypertensives |
-
1982
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- 1982-08-03 JP JP57136206A patent/JPS5838294A/ja active Granted
- 1982-08-03 DE DE8282401459T patent/DE3273628D1/de not_active Expired
- 1982-08-03 AT AT82401459T patent/ATE22692T1/de active
- 1982-08-03 EP EP82401459A patent/EP0071544B1/en not_active Expired
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JPH0134141B2 (ja) * | 1982-06-11 | 1989-07-18 | Idemitsu Petrochemical Co | |
JP2000501079A (ja) * | 1995-11-23 | 2000-02-02 | ザンボン グループ エス.ピー.エー. | メタロペプチダーゼ阻害活性を有するホスホン酸誘導体 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
EP0071544B1 (en) | 1986-10-08 |
EP0071544A1 (en) | 1983-02-09 |
CA1276392C (en) | 1990-11-13 |
JPH0354116B2 (ja) | 1991-08-19 |
DE3273628D1 (en) | 1986-11-13 |
ATE22692T1 (de) | 1986-10-15 |
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